Koninklijk besluit tot wijziging van het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik

10 SEPTEMBER 2009. - Koninklijk besluit tot wijziging van het koninklijk besluit van 14 december 2006Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 14/12/2006 pub. 22/12/2006 numac 2006023298 bron federale overheidsdienst volksgezondheid, veiligheid van de voedselketen en leefmilieu Koninklijk besluit betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik sluiten betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik ALBERT II, Koning der Belgen, Aan allen die nu zijn en hierna wezen zullen, Onze Groet. Gelet op de wet van 25 maart 1964Relevante gevonden documenten type wet prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 bron federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Wet op de geneesmiddelen - Bekendmaking overeenkomstig artikel 13bis, § 2quinquies, laatste lid, van de geïndexeerde bedragen van de heffingen en retributies type wet prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 bron federale overheidsdienst binnenlandse zaken Wet op de geneesmiddelen sluiten op de geneesmiddelen, artikel 6, § 1, derde lid, vervangen bij de wet van 1 mei 2006, en § 1quater, zesde lid, ingevoegd bij de wet van 1 mei 2006; Gelet op het koninklijk besluit van 14 december 2006Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 14/12/2006 pub. 22/12/2006 numac 2006023298 bron federale overheidsdienst volksgezondheid, veiligheid van de voedselketen en leefmilieu Koninklijk besluit betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik sluiten betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik; Gelet op de Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie van 24 november 2008 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik; Gelet op Richtlijn 2009/9/EG van de Commissie van 10 februari 2009 tot wijziging van Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik; Gelet op het advies nr. 46.992/1 van de Raad van State, gegeven op 2 juli 2009, met toepassing van artikel 84, § 1, eerste lid, 1°, van de wetten op de Raad van State gecoördineerd op 12 januari 1973; Op de voordracht van Onze Minister van Volksgezondheid, Hebben Wij besloten en besluiten Wij : Artikel 1.In artikel 2 van het koninklijk besluit van 14 december 2006Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 14/12/2006 pub. 22/12/2006 numac 2006023298 bron federale overheidsdienst volksgezondheid, veiligheid van de voedselketen en leefmilieu Koninklijk besluit betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik sluiten betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik, worden de volgende wijzigingen aangebracht : 1)in punt 16), worden de woorden « Verordening (EG) nr. 1084/2003 van de Commissie van 3 juni 2003 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een door een bevoegde instantie van een Lidstaat verleende VHB van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik » vervangen door de woorden « Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie van 24 november 2008 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik »; 2) in punt 17), worden de woorden « Verordening (EG) nr.1084/2003 van de Europese Commissie van 3 juni 2003 » vervangen door de woorden « Verordening (EG) nr. 1234/2008 ». Art. 2.In artikel 33 van hetzelfde besluit, worden de volgende wijzigingen aangebracht : 1) in § 2, worden de woorden « Verordening (EG) nr.1084/2003 van de Europese Commissie van 3 juni 2003 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een door een bevoegde instantie van een Lidstaat verleende VHB van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en diergeneeskundig gebruik » vervangen door de woorden « bovenvermelde Verordening (EG) nr. 1234/2008 »; 2) in § 3, worden de woorden « Verordening (EG) nr.1084/2003 » vervangen door de woorden « Verordening (EG) nr. 1234/2008 »; 3) in § 4, worden de woorden « Verordening (EG) nr.1084/2003 » vervangen door de woorden « Verordening (EG) nr. 1234/2008 ». Art. 3.In artikel 34, § 1, van hetzelfde besluit, worden de volgende wijzigingen aangebracht : 1) in het derde lid, wordt het cijffer « 10 » vervangen door het cijfer « 30 »;2) in het vierde lid, wordt het cijffer « 10 » vervangen door het cijfer « 30 ». Art. 4.In artikel 142 van hetzelfde besluit, worden de volgende wijzigingen aangebracht : 1) in punt 10), worden de woorden « Verordening (EG) nr.1084/2003 van de Commissie van 3 juni 2003 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een door een bevoegde instantie van een Lidstaat verleende VHB van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik » vervangen door de woorden « Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie van 24 november 2008 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik »; 2) in punt 11), worden de woorden « Verordening (EG) nr.1084/2003 » vervangen door de woorden « Verordening (EG) nr. 1234/2008 ». Art. 5.In artikel 168 van hetzelfde besluit, worden de volgende wijzigingen aangebracht : 1) in § 2, worden de woorden « Verordening (EG) nr.1084/2003 van de Europese Commissie van 3 juni 2003 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een door een bevoegde instantie van een Lidstaat verleende VHB van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en diergeneeskundig gebruik » vervangen door de woorden « bovenvermelde Verordening (EG) nr. 1234/2008 »; 2) in § 3, worden de woorden « Verordening (EG) nr.1084/2003 » vervangen door de woorden « Verordening (EG) nr. 1234/2008 »; 3) in § 4, worden de woorden « Verordening (EG) nr.1084/2003 » vervangen door de woorden « Verordening (EG) nr. 1234/2008 ». Art. 6.In artikel 169, § 1, van hetzelfde besluit, worden de volgende wijzigingen aangebracht : 1) in het derde lid, wordt het cijfer « 10 » vervangen door het cijfer « 30 »;2) in het vierde lid, wordt het cijfer « 10 » vervangen door het cijfer « 30 ». Art. 7.Bijlage II van hetzelfde besluit wordt vervangen door de tekst in de bijlage bij dit besluit. Art. 8.Artikelen 1 tot 6 van dit besluit treden in werking op 1 januari 2010. Artikel 7 van dit besluit treedt in werking de dag van de bekendmaking van dit besluit in het Belgisch Staatsblad. Art. 9.De Minister die de Volksgezondheid in zijn bevoegdheid heeft, is belast met de uitvoering van dit besluit. Gegeven te Châteauneuf-de-Grasse, 10 september 2009. ALBERT Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, Mevr. L. ONKELINX BIJLAGE II. - CHEMISCHE, FARMACEUTISCHE EN ANALYTISCHE NORMEN, VEILIGHEIDS- EN RESIDUONDERZOEK EN PREKLINISCHE EN KLINISCHE PROEVEN TEN BEHOEVE VAN ONDERZOEK NAAR GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK INHOUD INLEIDING EN ALGEMENE BEGINSELEN TITEL I. - VOORSCHRIFTEN VOOR ANDERE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK DAN IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK DEEL 1. - SAMENVATTING VAN HET DOSSIER A. ADMINISTRATIEVE INFORMATIE B. SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT, ETIKETTERING EN BIJSLUITER C. UITVOERIGE EN KRITISCHE SAMENVATTINGEN DEEL 2. - FARMACEUTISCHE (FYSISCH-CHEMISCHE, BIOLOGISCHE OF MICROBIOLOGISCHE) INFORMATIE (KWALITEIT) Basisbeginselen en eisen A. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING VAN DE BESTANDDELEN 1. Kwalitatieve samenstelling 2.Algemeen gebruikelijke termen 3. Kwantitatieve samenstelling 4.Farmaceutisch onderzoek B. BESCHRIJVING VAN DE FABRICAGEWIJZE C. CONTROLE VAN DE GRONDSTOFFEN 1. Algemene voorschriften 1.1. Werkzame stoffen 1.1.1. In farmacopees opgenomen werkzame stoffen 1.1.2. Niet in farmacopees opgenomen werkzame stoffen 1.1.3. Fysisch-chemische eigenschappen die de biologische beschikbaarheid kunnen beïnvloeden 1.2. Excipiënten 1.3. Sluitsystemen van de recipiënt 1.3.1. Werkzame stof 1.3.2. Eindproduct 1.4. Stoffen van biologische herkomst D. CONTROLES OP DE TUSSENPRODUCTEN TIJDENS DE FABRICAGE E. CONTROLES OP HET EINDPRODUCT 1. Algemene eigenschappen van het eindproduct 2.Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de werkzame stof(fen) 3. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van excipiënten 4.Veiligheidstests F. HOUDBAARHEIDSPROEVEN 1. Werkzame stof(fen) 2.Eindproduct G. OVERIGE INFORMATIE DEEL 3. - VEILIGHEIDS- EN RESIDUONDERZOEK A. Veiligheidsonderzoek HOOFDSTUK I. - UITVOERING VAN ONDERZOEKEN 1. Een exacte beschrijving van het geneesmiddel en van de werkzame stof(fen) ervan 2.Farmacologie 2.1. Farmacodynamica 2.2. Farmacokinetica 3. Toxicologie 3.1. Toxiciteit bij eenmalige toediening 3.2. Toxiciteit bij herhaalde toediening 3.3. Tolerantie bij het doeldier 3.4. Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit 3.4.1. Onderzoek naar de uitwerking op de voortplanting 3.4.2. Onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit 3.5. Genotoxiciteit 3.6. Carcinogeniteit 3.7. Uitzonderingen 4. Overige voorschriften 4.1. Speciale studies 4.2. Microbiologische eigenschappen van residuen 4.2.1. Mogelijke uitwerking op de menselijke darmflora 4.2.2. Mogelijke uitwerking op micro-organismen die bij de industriële verwerking van levensmiddelen worden gebruikt 4.3. Waarnemingen bij de mens 4.4. Ontwikkeling van resistentie 5. Veiligheid van de toediener 6.Milieurisicobeoordeling 6.1. Milieurisicobeoordeling van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die niet geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaan 6.2. Milieurisicobeoordeling van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaan HOOFDSTUK II. - OVERLEGGING VAN DE GEGEVENS EN BESCHEIDEN B. Residuonderzoek HOOFDSTUK I. - UITVOERING VAN ONDERZOEKEN 1. Inleiding 2.Metabolisme en kinetiek van residuen 2.1. Farmacokinetica (absorptie, distributie, metabolisme, uitscheiding) 2.2. Depletie van residuen 3. Analysemethode voor residuen HOOFDSTUK II.- OVERLEGGING VAN DE GEGEVENS EN BESCHEIDEN 1. Beschrijving van het product DEEL 4.- PREKLINISCHE EN KLINISCHE PROEVEN HOOFDSTUK I. - PREKLINISCHE EISEN A. Farmacologie A. 1. Farmacodynamica A.2. Ontwikkeling van resistentie A.3. Farmacokinetica B. Tolerantie bij de doelsiersoort HOOFDSTUK II. - KLINISCHE EISEN 1. Algemene beginselen 2.Uitvoering van klinische proeven HOOFDSTUK III. - GEGEVENS EN BESCHEIDEN 1. Resultaten van preklinische onderzoeken 2.Resultaten van klinische onderzoeken TITEL II. - VOORSCHRIFTEN VOOR IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK DEEL 1. - SAMENVATTING VAN HET DOSSIER A. ADMINISTRATIEVE INFORMATIE B. SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT, ETIKETTERING EN BIJSLUITER C. UITVOERIGE EN KRITISCHE SAMENVATTINGEN DEEL 2. - CHEMISCHE, FARMACEUTISCHE, BIOLOGISCHE/ MICROBIOLOGISCHE INFORMATIE (KWALITEIT) A. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING VAN DE BESTANDDELEN 1. Kwalitatieve samenstelling 2."Algemeen gebruikelijke termen" 3. Kwantitatieve samenstelling 4.Productontwikkeling B. BESCHRIJVING VAN DE FABRICAGEWIJZE C. PRODUCTIE EN CONTROLE VAN DE GRONDSTOFFEN 1. In farmacopees opgenomen grondstoffen 2.Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen 2.1. Grondstoffen van biologische herkomst 2.2. Grondstoffen van niet-biologische herkomst D. CONTROLE TIJDENS HET FABRICAGEPROCEDE E. CONTROLE OP HET EINDPRODUCT 1. Algemene eigenschappen van het eindproduct 2.Kwalitatieve bepaling van de werkzame stof(fen) 3. Titer of potentie van de charge 4.Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van hulpstoffen 5. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de excipiënten 6.Veiligheidsonderzoek 7. Steriliteits- en zuiverheidstest 8.Vochtresiduen 9. Inactivering F.CONSTANTE SAMENSTELLING VAN DE VERSCHILLENDE CHARGES G. HOUDBAARHEIDSONDERZOEK H. OVERIGE INFORMATIE DEEL 3. - VEILIGHEIDSONDERZOEK A. INLEIDING EN ALGEMENE VOORSCHRIFTEN B. LABORATORIUMONDERZOEK 1. Veiligheid bij toediening van één dosis 2.Veiligheid bij een toediening van een overdosis 3. Veiligheid bij herhaalde toediening van een dosis 4.Onderzoek van de voortplantingsfunctie 5. Onderzoek van immunologische functies 6.Speciale voorschriften betreffende levende vaccins 6.1. Verspreiding van de vaccinstam 6.2. Verspreiding in het gevaccineerde dier 6.3. Terugkeer naar virulentie van verzwakte vaccins 6.4. Biologische eigenschappen van de vaccinstam 6.5. Recombinatie of genoom-herschikking van stammen 7. Veiligheid van de toediener 8.Onderzoek van residuen 9. Interacties C.PRAKTIJKONDERZOEK D. MILIEURISICOBEOORDELING E. BEOORDELING VAN GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK DIE GEHEEL OF GEDEELTELIJK UIT GENETISCH GEMODIFICEERDE ORGANISMEN BESTAAN DEEL 4. - WERKZAAMHEIDSTESTEN HOOFDSTUK I 1. Algemene beginselen 2.Uitvoering van het onderzoek HOOFDSTUK II A. Algemene voorschriften B. Laboratoriumproeven C. Praktijkonderzoek DEEL 5. - GEGEVENS EN BESCHEIDEN A. INLEIDING B. LABORATORIUMONDERZOEK C. PRAKTIJKONDERZOEK DEEL 6. - LITERATUUROPGAVE TITEL III. - VEREISTEN VOOR SPECIFIEKE AANVRAGEN VAN VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 1. Generieke geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik 2.Gelijkwaardige biologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik 3. Langdurig gebruik in de diergeneeskundige praktijk 4.Combinatiegeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik 5. Aanvragen voor toestemming op grond van informatie 6.Documentatie voor aanvragen in uitzonderlijke omstandigheden 7. Gemengde aanvragen TITEL IV.- VEREISTEN VOOR AANVRAGEN VAN VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN SPECIFIEKE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK 1. IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK 2.HOMEOPATHISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK INLEIDING EN ALGEMENE BEGINSELEN 1. De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 146 van dit besluit bij een aanvraag van een VHB (« VHB ») worden gevoegd, worden ingediend in overeenstemming met de vereisten van deze bijlage en met inachtneming van de richtsnoeren die de Commissie heeft gepubliceerd in The rules governing medicinal products in the European Union, deel 6 B, Notice to applicants, Veterinary medicinal products, Presentation and content of the dossier.2. Bij de samenstelling van het dossier voor een aanvraag van een VHB houdt de aanvrager ook rekening met de huidige stand van kennis op het gebied van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en de wetenschappelijke richtsnoeren ten aanzien van de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die door het Europees Geneesmiddelenbureau (hierna "de EMEA" genoemd) zijn gepubliceerd, alsook met de overige farmaceutische richtsnoeren van de Gemeenschap die door de Commissie in de verschillende delen van The rules governing medicinal products in the European Union zijn gepubliceerd.3. Voor andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dan immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik gelden voor het kwalitatieve (farmaceutische) gedeelte (fysisch-chemisch, biologisch en microbiologisch onderzoek) van het dossier alle relevante monografieën, met inbegrip van algemene monografieën en de algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee.Voor immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zijn voor de gedeelten van het dossier betreffende kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid alle relevante monografieën, met inbegrip van algemene monografieën en de algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee van toepassing. 4. Het fabricageprocedé voldoet aan de eisen van bijlage IV van dit besluit inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen, of Richtlijn 91/412/EEG van de Commissie tot vastlegging van beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, alsook aan de beginselen en richtsnoeren voor goede manieren van produceren die de Commissie in The rules governing medicinal products in the European Union, deel 4, heeft gepubliceerd.5. Alle al dan niet gunstige informatie die van belang is voor de beoordeling van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt bij de aanvraag gevoegd.Met name worden alle relevante gegevens over onvoltooide of gestaakte onderzoeken of proeven met betrekking tot het geneesmiddel overgelegd. 6. Er wordt farmacologisch, toxicologisch, residu- en veiligheidsonderzoek verricht volgens de beginselen van goede laboratoriumpraktijken ("GLP") die zijn vastgesteld in koninklijk besluit van 6 maart 2002 tot vaststelling van de vergoedingen verschuldigd in het kader van het toezicht op de uitvoering van goede laboratoriumpraktijken bij proeven op scheikundige stoffen, of Richtl?n 2004/9/EG van het Europees Parlement en de Raad van 11 februari 2004 inzake de inspectie en de verificatie van de goede laboratoriumprakt?ken (GLP) en Richtl?n 2004/10/EG van het Europees Parlement en de Raad van 11 februari 2004 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettel?ke en bestuursrechtel?ke bepalingen inzake de toepassing van de beginselen van goede laboratoriumprakt?ken en het toezicht op de toepassing ervan voor tests op chemische stoffe.7. De lidstaten zien erop toe dat alle dierproeven worden uitgevoerd overeenkomstig Richtlijn 86/609/EEG van de Raad.8. Met het oog op het toezicht op de verhouding tussen risico's en voordelen worden alle nieuwe, niet in de oorspronkelijke aanvraag opgenomen gegevens en alle gegevens over de geneesmiddelenbewaking aan het FAGG, BCGV, verstrekt.Nadat een VHB is verleend, worden eventuele veranderingen van de gegevens in het dossier aan de Minister of zijn afgevaardigde overgelegd in overeenstemming met de Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie van 24 november 2008 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, voor zover het geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik betreft. 9. De beoordeling van het milieurisico in verband met de vrijgeving van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die geheel of gedeeltelijk bestaan uit gemodificeerde organismen ("ggo's") in de zin van Koninklijk besluit van 21 februari 2005Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 21/02/2005 pub. 24/02/2005 numac 2005022132 bron federale overheidsdienst volksgezondheid, veiligheid van de voedselketen en leefmilieu Koninklijk besluit tot reglementering van de doelbewuste introductie in het leefmilieu evenals van het in de handel brengen van genetisch gemodificeerde organismen of van producten die er bevatten sluiten tot reglementering van de doelbewuste introductie in het leefmilieu evenals van het in de handel brengen van genetisch gemodificeerde organismen of van producten die er bevatten, of Richtlijn 2001/18/EG van het Europees Parlement en de Raad van 12 maart 2001 inzake de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu en tot intrekking van Richtlijn 90/220/EEG van de Raad, wordt in het dossier opgenomen.De informatie wordt overeenkomstig bovenvermelde Koninklijk besluit van 21 februari 2005Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 21/02/2005 pub. 24/02/2005 numac 2005022132 bron federale overheidsdienst volksgezondheid, veiligheid van de voedselketen en leefmilieu Koninklijk besluit tot reglementering van de doelbewuste introductie in het leefmilieu evenals van het in de handel brengen van genetisch gemodificeerde organismen of van producten die er bevatten sluiten of Richtlijn 2001/18/EG, en Verordening (EG) nr. 726/2004 ingediend, waarbij rekening wordt gehouden met door de Commissie gepubliceerde richtsnoeren. 10. Bij aanvragen van een VHB van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die bestemd zijn voor bepaalde diersoorten en bij indicaties waarvoor weinig marktmogelijkheden bestaan, worden relevante wetenschappelijke richtsnoeren en/of wetenschappelijk advies in aanmerking genomen. Deze bijlage is verdeeld in vier titels : Titel I bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen van VHB van andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dan immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Titel II bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen voor immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Titel III bevat een beschrijving van specifieke soorten dossiers en de daarbij behorende vereisten voor VHB. Titel IV bevat een beschrijving van dossiervereisten voor bijzondere soorten geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. TITEL I. - VOORSCHRIFTEN VOOR ANDERE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK DAN IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK De volgende voorschriften gelden voor andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dan immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, behalve indien anders bepaald in titel III. DEEL 1. - SAMENVATTING VAN HET DOSSIER A. ADMINISTRATIEVE INFORMATIE Van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor de aanvraag wordt ingediend, wordt de naam en wordt (worden) de naam/namen van de werkzame stof(fen) vermeld, alsmede de dosering en de farmaceutische vorm ervan, de wijze van toediening en de wijze van gebruik wordt een beschrijving gegeven van de uiteindelijke aanbiedingsvorm van het geneesmiddel, met inbegrip van de verpakking, etikettering en bijsluiter. Verder worden de naam en het adres van de aanvrager vermeld, alsook de naam en het adres van de fabrikanten en van de locaties die betrokken zijn bij de verschillende fabricagestadia, proeven en het vrijgeven (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de werkzame stof(fen)), alsook, indien van toepassing, de naam en het adres van de importeur. De aanvrager vermeldt het aantal en de titels van de delen van de documentatie die ter ondersteuning van de aanvraag worden ingediend en geeft aan welke monsters eventueel tevens worden verstrekt. Bij de gegevens van administratieve aard wordt door de aanvrager een document gevoegd, waaruit blijkt dat de fabrikant vergunning heeft verkregen voor het vervaardigen van de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik in kwestie overeenkomstig artikel 44 van Richtlijn 2001/82/EG of artikel 12bis van de wet van 25 maart 1964Relevante gevonden documenten type wet prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 bron federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Wet op de geneesmiddelen - Bekendmaking overeenkomstig artikel 13bis, § 2quinquies, laatste lid, van de geïndexeerde bedragen van de heffingen en retributies type wet prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 bron federale overheidsdienst binnenlandse zaken Wet op de geneesmiddelen sluiten op geneesmiddelen, alsmede een lijst van landen waar een vergunning is verleend, kopieën van alle door de lidstaten goedgekeurde samenvattingen van de kenmerken van het product overeenkomstig artikel 14 van Richtlijn 2001/82/EG en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend of geweigerd. B. SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT, ETIKETTERING EN BIJSLUITER De aanvrager legt overeenkomstig artikel 147 van dit besluit een samenvatting van de kenmerken van het product over. De aanvrager stelt een tekst voor de etikettering van de primaire en de buitenverpakking, alsook een bijsluiter, voor. Voorts verstrekt de aanvrager een of meer monsters of imitaties van de uiteindelijke aanbiedingsvorm(en) van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik; indien de Minister of zijn afgevaardigde hiervoor vooraf toestemming heeft gegeven, mag de imitatie in zwart-wit en langs elektronische weg worden aangeboden. C. UITVOERIGE EN KRITISCHE SAMENVATTINGEN Krachtens artikel 146 van dit besluit, worden er uitvoerige, kritische samenvattingen verstrekt over de resultaten van het farmaceutisch (fysisch-chemisch, biologisch of microbiologisch) onderzoek, het veiligheids- en residuonderzoek, de preklinische en klinische proeven en de evaluatie van de risico's die het geneesmiddel voor het milieu inhoudt. Elke uitvoerige, kritische samenvatting wordt opgesteld in het licht van de stand van de wetenschap op het tijdstip van de indiening van de aanvraag. De samenvatting bevat een evaluatie van de verschillende proeven en onderzoeken die het dossier van de VHB vormen, waarbij wordt ingegaan op alle aspecten die voor de beoordeling van de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik van belang zijn. Ook bevat de samenvatting gedetailleerde resultaten van de overgelegde proeven en onderzoeken en een nauwkeurige literatuuropgave. Alle belangrijke gegevens worden in een bijlage beknopt, indien mogelijk in tabellen of grafieken, samengevat. De uitvoerige, kritische samenvattingen en de bijlagen bevatten exacte verwijzingen naar de informatie in de hoofddocumentatie. De uitvoerige, kritische samenvattingen worden ondertekend en gedateerd en gaan vergezeld van informatie omtrent de opleiding, scholing en beroepservaring van de auteur. Vermeld wordt of er beroepshalve een relatie bestaat tussen de auteur en de aanvrager. Wanneer de werkzame stof is opgenomen in een geneesmiddel voor menselijk gebruik dat is toegelaten overeenkomstig bijlage I van dit besluit, kan de algemene samenvatting betreffende de kwaliteit van module 2, punt 2.3, van die bijlage de samenvatting betreffende de documentatie inzake de werkzame stof respectievelijk het geneesmiddel vervangen, als dat relevant is. Bij een aanvraag voor een bepaalde diersoort of voor indicaties waarvoor weinig marktmogelijkheden bestaan, kan het formaat van de algemene samenvatting betreffende de kwaliteit worden gebruikt. DEEL 2. - FARMACEUTISCHE (FYSISCH-CHEMISCHE, BIOLOGISCHE OF MICROBIOLOGISCHE) INFORMATIE (KWALITEIT) Basisbeginselen en eisen De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag om een VHB worden gevoegd, voldoen aan de voorschriften hieronder. De farmaceutische (fysisch-chemische, biologische en microbiologische) gegevens omvatten voor de werkzame stof(fen) en voor het eindproduct onder meer informatie over het fabricageprocedé, de kenmerken en eigenschappen, de procedures en eisen betreffende de kwaliteitscontrole, de houdbaarheid, een beschrijving van de samenstelling en de ontwikkeling en de aanbiedingsvorm van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik. Alle monografieën, met inbegrip van algemene monografieën en de algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee, of, bij het ontbreken hiervan, van een lidstaat, zijn van toepassing. Alle onderzoeksprocedures voldoen aan de criteria voor de analyse en de controle van de kwaliteit van de grondstoffen en het eindproduct, met inachtneming van bestaande richtsnoeren en vereisten. De resultaten van het validatieonderzoek worden vermeld. Alle onderzoeksprocedures worden dusdanig uitvoerig beschreven dat zij bij op verzoek van het FAGG verrichte controles reproduceerbaar zijn; bijzondere apparatuur die daarbij mogelijkerwijs wordt gebruikt, wordt nauwkeurig beschreven, indien mogelijk met toevoeging van een schema. De formules van de in het laboratorium gebruikte reagentia worden zo nodig aangevuld met een beschrijving van de bereidingswijze. Voor onderzoeksprocedures die zijn opgenomen in de Europese Farmacopee of de farmacopee van een lidstaat, kan deze beschrijving worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee. In voorkomend geval wordt chemisch en biologisch referentiemateriaal van de Europese Farmacopee gebruikt. Wanneer andere referentiepreparaten en -standaarden worden gebruikt, worden deze gedetailleerd aangeduid en beschreven. Wanneer de werkzame stof is opgenomen in een geneesmiddel voor menselijk gebruik dat is toegelaten overeenkomstig de voorschriften van bijlage I van dit besluit, kan de in module 3 van die richtlijn bedoelde chemische, farmaceutische en biologische/microbiologische informatie de documentatie over de werkzame stof respectievelijk het eindproduct vervangen, als dat van toepassing is. Bij een aanvraag voor een diersoort of voor indicaties waarvoor weinig marktmogelijkheden bestaan, kan het CTD-formaat worden gebruikt. A. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING VAN DE BESTANDDELEN 1. Kwalitatieve samenstelling Onder "kwalitatieve samenstelling" van alle bestanddelen van het geneesmiddel wordt verstaan de benaming of de beschrijving van : - de werkzame stof(fen); - de bestanddelen van de excipiënten, ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, hulpstoffen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaakverbeterende en aromatische stoffen; - de bestanddelen die aan de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zijn farmaceutische vorm geven en die met het middel worden ingenomen of anderszins aan dieren worden toegediend, zoals capsules en gelatinecapsules. Deze gegevens worden aangevuld met alle relevante gegevens over de primaire verpakking en, indien van toepassing, de secundaire verpakking en eventueel over de wijze van sluiten, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden geleverd. 2. Algemeen gebruikelijke termen Onder algemeen gebruikelijke termen ter aanduiding van de bestanddelen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden, niettegenstaande de overige bepalingen in artikel 146 van dit besluit verstaan : - voor bestanddelen die voorkomen in de Europese Farmacopee of, indien dit niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de lidstaten : de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende monografie, waarbij wordt verwezen naar de betrokken farmacopee, - voor de overige bestanddelen : de door de Wereldgezondheidsorganisatie ("WHO") aanbevolen algemene internationale benaming ("INN"), die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming;bestanddelen zonder algemene internationale of exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van bereiding, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden, - voor kleurstoffen : het "E-nummer", zoals dat aan deze stoffen is toegekend in Koninklijk besluit van 9 oktober 1996 betreffende kleurstoffen de in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt, of Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december 1977 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de Lidstaten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegd aan geneesmiddelen om deze te kleuren. 3. Kwantitatieve samenstelling 3.1. Ter aanduiding van de "kwantitatieve samenstelling" van alle werkzame stoffen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik wordt, al naargelang van de farmaceutische vorm, voor elke werkzame stof de massa of het aantal eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij per eenheid van dosering hetzij per massa- of volume-eenheid. Eenheden van biologische activiteit worden gebruikt voor stoffen die niet chemisch kunnen worden gedefinieerd. Wanneer de Wereldgezondheidsorganisatie een internationale eenheid van biologische activiteit heeft gedefinieerd, wordt deze gebruikt. Wanneer geen internationale eenheid is gedefinieerd, worden de eenheden van biologische activiteit zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de activiteit van de stoffen door eventueel de eenheden van de Europese Farmacopee te gebruiken. De biologische activiteit wordt zoveel mogelijk per massa- of volume-eenheid vermeld. Deze gegevens worden aangevuld : - bij preparaten voor eenmalige toediening : met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per recipiënt, rekening houdend met het volume van het product dat, eventueel na reconstitutie e.d., kan worden gebruikt, - bij geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die in druppelvorm worden toegediend : met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per druppel of corresponderend met het aantal druppels per milliliter of per gram van de bereiding, - bij siropen, emulsies, granula en andere farmaceutische vormen van geneesmiddelen die volgens een bepaalde maat worden toegediend : met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per maateenheid. 3.2. Werkzame stoffen in de vorm van verbindingen of van derivaten worden kwantitatief aangegeven met hun totale massa en, indien zulks noodzakelijk of belangrijk is, met de massa van het werkzame molecuulgedeelte of van de werkzame molecuulgedeelten. 3.3. Voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die een werkzame stof bevatten waarvoor in een lidstaat voor het eerst een aanvraag om een VHB wordt ingediend, wordt de kwantitatieve opgave van een werkzame stof die een zout of hydraat is, systematisch uitgedrukt in termen van de massa van het werkzame deel of de werkzame delen in het molecuul. Voor alle geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik waarvoor later in de lidstaten een VHB wordt verleend, wordt de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde werkzame stof op dezelfde wijze aangegeven. 4. Farmaceutisch onderzoek Op de keuze van samenstelling, bestanddelen, de primaire verpakking, eventuele verdere verpakking, indien van toepassing de buitenverpakking, de beoogde functie van de excipiënten van het eindproduct en de fabricagewijze van het eindproduct wordt een toelichting verstrekt.Deze toelichting is gebaseerd op wetenschappelijke gegevens uit farmaceutisch onderzoek. Een overdosering wordt vermeld en gemotiveerd. Bewezen moet zijn dat de microbiologische eigenschappen (de microbiologische zuiverheid en de antimicrobiële werking) en de gebruiksaanwijzing geschikt zijn voor het beoogde gebruik van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, zoals aangegeven in het aanvraagdossier van een VHB. B. BESCHRIJVING VAN DE FABRICAGEWIJZE Van elke fabrikant worden de naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle voorgestelde productielocaties en -faciliteiten vermeld die bij de fabricage en de controles zijn betrokken. In de krachtens artikel 146 van dit besluit, bij de aanvraag om een vergunning gevoegde beschrijving van de fabricagewijze wordt een adequaat inzicht gegeven in de aard van de verrichte handelingen. Hiertoe bevat de beschrijving ten minste : - de verschillende fabricagestadia, zodat kan worden nagegaan of de voor de farmaceutische vorm gebruikte methoden niet kunnen leiden tot verandering van de bestanddelen, - in geval van continuproductie, alle inlichtingen over de waarborgen betreffende de homogeniteit van het eindproduct, - het daadwerkelijk gebruikte fabricagevoorschrift, met kwantitatieve opgaven van alle gebruikte stoffen, waarbij de hoeveelheden excipiënten evenwel bij benadering kunnen worden opgegeven, voor zover de farmaceutische vorm dit nodig maakt; stoffen die gedurende de fabricage verdwijnen, worden vermeld; overdosering wordt vermeld en gemotiveerd, - de opgave van de fabricagestadia waarin monsternemingen plaatsvinden met het oog op procesbewaking en grenswaarden, wanneer dit blijkens andere gegevens uit het dossier noodzakelijk is voor kwaliteitscontrole van het eindproduct, - experimentele studies die de juistheid van het fabricageproces aantonen en, indien nodig, een procesvalidatieschema voor charges op productieschaal, - voor steriele geneesmiddelen worden, indien er sprake is van niet in een farmacopee opgenomen normale sterilisatiecondities, bijzonderheden vermeld ten aanzien van de gebruikte sterilisatieprocedés en/of aseptische procedures. C. CONTROLE VAN DE GRONDSTOFFEN 1. Algemene voorschriften In de zin van dit hoofdstuk wordt onder "grondstoffen" verstaan : alle bestanddelen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik en, indien nodig, van de recipiënt, met inbegrip van de afsluiting daarvan, zoals vermeld in rubriek A, punt 1. Het dossier bevat de specificaties en informatie over de tests die ten behoeve van de kwaliteitscontrole op alle charges van grondstoffen worden uitgevoerd. De op elke charge grondstoffen uit te voeren routinetests worden vermeld in de aanvraag voor een VHB. Als van andere tests dan de in de farmacopee vermelde gebruik wordt gemaakt, wordt dit gerechtvaardigd door aan te tonen dat de grondstoffen voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee. Wanneer het European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare een goedkeuringscertificaat voor een grondstof, werkzame stof of excipiëns heeft afgegeven, vormt dit certificaat de verwijzing naar de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee. Wanneer er naar een goedkeuringscertificaat wordt verwezen, geeft de fabrikant de aanvrager schriftelijk een verzekering dat het fabricageprocedé niet is gewijzigd sinds het verlenen van het goedkeuringscertificaat door het European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare. Er worden voor de grondstoffen analysecertificaten overgelegd om aan te tonen dat aan de vastgestelde specificatie wordt voldaan. 1.1. Werkzame stoffen Van elke fabrikant worden de naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle voorgestelde productielocaties en -faciliteiten vermeld die bij de fabricage en de controles zijn betrokken. Voor een duidelijk omschreven werkzame stof kan de fabrikant van de werkzame stof of de aanvrager ervoor zorgen dat de fabrikant van de werkzame stof de Minister of zijn afgevaardigde de volgende informatie rechtstreeks in een afzonderlijk document als basisdossier werkzame stof toezendt : a) een gedetailleerde beschrijving van het fabricageprocedé;b) een beschrijving van de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage;c) een beschrijving van de procesvalidatie. In dit geval verstrekt de fabrikant de aanvrager echter alle gegevens die voor laatstgenoemde nodig kunnen zijn om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik op zich te nemen. De fabrikant bevestigt de aanvrager schriftelijk dat hij ervoor zal zorgen dat de verschillende charges een constante samenstelling hebben en dat hij het fabricageprocedé of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen. Er worden bescheiden en gegevens ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke verandering aan de Minister of zijn afgevaardigde verstrekt, alsook aan de aanvrager, voor zover deze bescheiden en gegevens betrekking hebben op zijn gedeelte van het basisdossier werkzame stoffen. Bovendien wordt informatie over de fabricagewijze, de kwaliteitscontrole, verontreinigingen en bewijsstukken betreffende de molecuulstructuur verstrekt indien het goedkeuringscertificaat voor de werkzame stof niet beschikbaar is. 1. De informatie over het fabricageprocedé van de werkzame stof omvat een beschrijving van het fabricageprocedé dat de verbintenis van de aanvrager voor de vervaardiging van de werkzame stof vormt.Alle voor de vervaardiging van de werkzame stof(fen) benodigde materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de controle van die materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik ervan. 2. De informatie betreffende de kwaliteitscontrole omvat bij elke cruciale stap uitgevoerde proeven (met inbegrip van acceptatiecriteria), gegevens over de kwaliteit en de controle van tussenproducten en over procesvalidatie en/of beoordelingsonderzoeken. Ook kunnen validatiegegevens voor de bij de werkzame stof toegepaste analysemethoden ertoe behoren. 3. Bij de informatie over verontreinigingen worden de te verwachten verontreinigingen en de gehalten aan en de aard van verontreinigingen aangegeven.Eveneens wordt zo nodig informatie over de veiligheid van deze verontreinigingen gegeven. 4. Voor biotechnologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden als bewijs van de molecuulstructuur ook de schematische aminozuursequentie en de relatieve molecuulmassa vermeld. 1.1.1. In farmacopees opgenomen werkzame stoffen De algemene en de specifieke monografieën van de Europese Farmacopee zijn bindend voor alle daarin voorkomende werkzame stoffen. Voor toepassing van het bepaalde in artikel 146 van dit besluit, is het voldoende dat de bestanddelen in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Europese Farmacopee of van de farmacopee van een van de lidstaten. In dit geval kan de beschrijving van de analysemethoden en -procedures in elke relevante rubriek worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee. Wanneer de specificatie in een monografie van de Europese Farmacopee of in de nationale farmacopee van een lidstaat onvoldoende mocht zijn om de kwaliteit van het product te waarborgen, kan de Minister of zijn afgevaardigde van de aanvrager adequater specificaties verlangen, waaronder met door middel van gevalideerde testprocedures bepaalde grenswaarden voor specifieke verontreinigingen. De Minister of zijn afgevaardigde stelt de voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke autoriteiten hiervan op de hoogte. De houder van de VHB verstrekt de autoriteiten van die farmacopee de bijzonderheden van de gesignaleerde ontoereikendheid alsmede de aangebrachte aanvullende specificaties. Wanneer er geen monografie van de Europese Farmacopee voor een werkzame stof bestaat en deze stof in de farmacopee van een lidstaat wordt beschreven, kan deze worden gebruikt. Wanneer een werkzame stof noch in de Europese Farmacopee noch in de farmacopee van een lidstaat wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn dat de monografie van een farmacopee van een derde land wordt gevolgd indien de deugdelijkheid ervan is aangetoond; in dat geval legt de aanvrager een kopie van de monografie over, zo nodig vergezeld van een vertaling die onder zijn eigen verantwoordelijkheid wordt verricht. Voor werkzame stoffen wordt de mogelijkheid van adequate controle van de kwaliteit ervan via de monografie aan de hand van gegevens aangetoond. 1.1.2. Niet in farmacopees opgenomen werkzame stoffen Bestanddelen die in geen enkele farmacopee voorkomen, worden beschreven in een monografie met de volgende rubrieken : a) de benaming van het bestanddeel, overeenkomstig rubriek A, punt 2, wordt aangevuld met de handelsnaam of de wetenschappelijke synoniemen;b) de definitie van de stof, op dezelfde wijze opgesteld als in de Europese Farmacopee, gaat vergezeld van alle nodige bewijsstukken, met name betreffende de molecuulstructuur.Bij stoffen die slechts door hun fabricagewijze kunnen worden gedefinieerd, wordt deze zo nauwkeurig beschreven dat een in samenstelling en werking constante stof kan worden gekarakteriseerd; c) de identificatietests kunnen worden beschreven als volledige technieken, zoals deze werden gebezigd voor de vervaardiging van de werkzame stof, of als testen die routinematig worden verricht;d) de zuiverheidstests worden beschreven in relatie tot alle afzonderlijke te verwachten verontreinigingen, met name verontreinigingen die een schadelijke werking kunnen hebben, en, zo nodig, verontreinigingen die, gezien de samenstelling van het geneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft, de stabiliteit van het geneesmiddel of de resultaten van het analytisch onderzoek ongunstig kunnen beïnvloeden;e) tests en grenswaarden om de parameters te bewaken die van belang zijn voor het eindproduct, zoals deeltjesgrootte en steriliteit, worden beschreven en, indien van toepassing, gevalideerd;f) bij samengestelde stoffen van plantaardige of dierlijke oorsprong wordt onderscheid gemaakt tussen het geval waarin een meervoudige farmacologische werking een chemische, fysische of biologische controle van de voornaamste bestanddelen nodig maakt, en het geval van stoffen die een of meer groepen van bestanddelen met soortgelijke werking bevatten die als één geheel mogen worden bepaald. Aan de hand van deze gegevens wordt aangetoond dat de voorgestelde reeks onderzoeksprocedures voldoende is om de kwaliteit van de werkzame stof vanaf de omschreven bron te bewaken. 1.1.3. Fysisch-chemische eigenschappen die de biologische beschikbaarheid kunnen beïnvloeden Onderstaande gegevens met betrekking tot al dan niet in een farmacopee opgenomen werkzame stoffen worden als onderdeel van de algemene beschrijving van de werkzame stoffen vermeld, indien de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik daarvan afhankelijk is : - kristalvormen en oplosbaarheidscoëfficiënten, - deeltjesgrootte, eventueel na verpulvering, - hydratatietoestand, - verdelingscoëfficiënt voor olie/water, - de pK/pH-waarden. De eerste drie streepjes zijn niet van toepassing op stoffen die uitsluitend in opgeloste vorm worden gebruikt. 1.2. Excipiënten De algemene en de specifieke monografieën van de Europese Farmacopee zijn bindend voor alle daarin voorkomende stoffen. De excipiënten voldoen aan de vereisten van de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee. Wanneer een dergelijke monografie niet bestaat, mag worden verwezen naar de farmacopee van een lidstaat. Mocht een dergelijke monografie niet bestaan, dan kan worden verwezen naar de farmacopee van een derde land. In dit geval wordt de deugdelijkheid van deze monografie aangetoond. Zo nodig worden de voorschriften van de monografie door extra tests aangevuld om parameters, als deeltjesgrootte, steriliteit en oplosmiddelresten te bewaken. Als er geen monografie van een farmacopee bestaat, wordt een specificatie voorgesteld en gemotiveerd. Hierbij worden de specificaties van rubriek 1.1.2 (onder a) tot en met e)) gevolgd. De voorgestelde methoden en de ondersteunende validatiegegevens ervan worden overgelegd. Kleurstoffen die bestemd zijn om aan geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te worden toegevoegd voldoen aan de voorschriften van bovenvermeld(e) Koninklijk besluit van 9 oktober 1996 of Richtlijn 78/25/EEG, met uitzondering van voor lokale toepassing bestemde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, zoals vlooienbanden en vliegenoormerken, wanneer het gebruik van andere kleurstoffen gerechtvaardigd is. De kleurstoffen voldoen aan de zuiverheidseisen van Koninklijk besluit van 14 juli 1997Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 14/07/1997 pub. 23/10/1997 numac 1997022659 bron ministerie van sociale zaken, volksgezondheid en leefmilieu Koninklijk besluit betreffende zuiverheidseisen voor additieven die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt sluiten betreffende zuiverheidseisen voor additieven die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt of Richtlijn 95/45/EG van de Commissie van 26 juli 1995 houdende vaststelling van bijzondere zuiverheidseisen voor kleurstoffen die in levensmiddelen mogen worden gebruikt. Van nieuwe excipiënten, d.w.z. excipiënten die voor de eerste keer in een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik of via een nieuwe wijze van toediening worden gebruikt, worden alle bijzonderheden betreffende de fabricage, de typering en de controles overgelegd, waarbij wordt verwezen naar niet-klinische en klinische ondersteunende gegevens over de veiligheid. 1.3. Sluitsystemen van de recipiënt 1.3.1. Werkzame stof Er wordt informatie verstrekt over het sluitsysteem van de recipiënt van de werkzame stof. De benodigde hoeveelheid informatie wordt bepaald door de fysische toestand (vloeibaar, vast) van de werkzame stof. 1.3.2. Eindproduct Er wordt informatie verstrekt over het sluitsysteem van de recipiënt van het eindproduct. De benodigde hoeveelheid informatie wordt bepaald door de wijze van toediening van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik en de fysische toestand (vloeibaar, vast) van de doseringsvormen. De verpakkingsmaterialen voldoen aan de voorschriften van de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee. Wanneer een dergelijke monografie niet bestaat, mag worden verwezen naar de farmacopee van een lidstaat. Mocht een dergelijke monografie niet bestaan, dan kan worden verwezen naar de farmacopee van een derde land. In dit geval wordt de deugdelijkheid van deze monografie aangetoond. Als er geen monografie van een farmacopee bestaat, wordt een specificatie voor het verpakkingsmateriaal voorgesteld en gemotiveerd. De wetenschappelijke gegevens betreffende de keuze en geschiktheid van het verpakkingsmateriaal worden overgelegd. Voor nieuwe verpakkingsmaterialen die in aanraking komen met het product, wordt informatie over de samenstelling, de fabricage en de veiligheid ervan overgelegd. Er worden specificaties en, zo nodig, prestatiegegevens verstrekt voor elk bij het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik geleverde doserings- en toedieningshulpmiddel. 1.4. Stoffen van biologische herkomst Wanneer uitgangsstoffen zoals micro-organismen, weefsels van plantaardige of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed) van menselijke of dierlijke oorsprong of biotechnologische celpreparaten bij de fabricage van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden gebruikt, worden de herkomst en bewerking van de grondstoffen beschreven en gedocumenteerd. Bij de beschrijving van de grondstoffen wordt het fabricageprocedé vermeld, alsmede procedures voor zuivering/inactivering met de validatie daarvan en alle procedures voor procesbewaking die zijn bedoeld om de kwaliteit, de veiligheid en de constante samenstelling van de verschillende charges van het eindproduct te garanderen. Wanneer celbanken zijn gebruikt, wordt aangetoond dat de celkarakteristieken van de bij de productie en ook daarna gebruikte celpassage onveranderd zijn gebleven. Seed-materiaal, celbanken, serumpools en, indien mogelijk, de uitgangsstoffen waaruit deze zijn verkregen, dienen te worden onderzocht op extern materiaal. Wanneer grondstoffen van menselijke of dierlijke oorsprong wordt gebruikt, worden maatregelen beschreven om de afwezigheid van mogelijk pathogeen materiaal te garanderen. Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen extern materiaal onvermijdelijk is, wordt het materiaal alleen gebruikt wanneer verwijdering en/of inactivering ervan bij de verdere bewerking ervan gewaarborgd is, en dit wordt aangetoond. Er wordt documentatie verstrekt aan de hand waarvan wordt aangetoond dat het seed-materiaal, de celbanken, serumloten en ander materiaal dat afkomstig is van diersoorten die TSE kunnen overdragen in overeenstemming zijn met de Richtsnoeren om het risico van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken en met de corresponderende monografie van de Europese Farmacopee. Door het European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare afgegeven goedkeuringscertificaten waarin wordt verwezen naar de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee kunnen worden gebruikt om aan te tonen dat de voorschriften worden nageleefd. D. CONTROLES OP DE TUSSENPRODUCTEN TIJDENS DE FABRICAGE Het dossier bevat gegevens over de controles van tussenproducten die tijdens het fabricageprocedé kunnen worden verricht om de bestendigheid van de technologische eigenschappen en het regelmatige verloop van de fabricage te waarborgen. Deze tests zijn noodzakelijk om de controle op de overeenstemming van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik met de formule mogelijk te maken, wanneer de aanvrager, bij wijze van uitzondering, voor het eindproduct een analysemethode indient die niet de kwantitatieve analyse van alle werkzame stoffen (of van alle bestanddelen van het excipiëns waarvoor dezelfde eisen gelden als voor de werkzame stoffen) omvat. Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwaliteitscontrole van het eindproduct, met name wanneer het geneesmiddel in belangrijke mate wordt bepaald door de wijze van vervaardiging. Wanneer een tussenproduct mag worden opgeslagen voor verdere verwerking of primaire assemblage, wordt de houdbaarheidstermijn voor het tussenproduct vastgesteld aan de hand van de gegevens van houdbaarheidsstudies. E. CONTROLES OP HET EINDPRODUCT Voor de controle van het eindproduct omvat een charge van een eindproduct alle eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm, die zijn vervaardigd van dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde reeks fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval van een continuproductieproces, alle eenheden die in een bepaald tijdsbestek zijn vervaardigd. In de aanvraag voor de VHB wordt vermeld welke onderzoeken routinematig bij elke charge van het eindproduct worden uitgevoerd. Voor onderzoeken die niet bij elke charge worden uitgevoerd, wordt de frequentie aangegeven. Tijdslimieten voor vrijgeving worden vermeld. Het dossier bevat gegevens over de controles op het eindproduct bij vrijgeving. Zij worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd. De bepalingen van de relevante monografieën en de algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee of, bij het ontbreken hiervan, van de farmacopee van een lidstaat zijn van toepassing op alle daarin gedefinieerde geneesmiddelen. Wanneer andere onderzoeksprocedures en grenswaarden worden gebruikt dan zijn vermeld in de relevante monografieën en algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee of, bij het ontbreken hiervan, in de farmacopee van een lidstaat, wordt dit gerechtvaardigd door aan te tonen dat het eindproduct, als het volgens die monografieën zou worden onderzocht, zou voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee voor de betrokken farmaceutische vorm. 1. Algemene eigenschappen van het eindproduct Bepaalde controles op algemene eigenschappen zijn een verplicht onderdeel van het onderzoek naar het eindproduct.Deze controles hebben, telkens wanneer dit nodig is, betrekking op de bepaling van de gemiddelde massa en de toegelaten spreiding, op mechanische, fysische of microbiologische tests, op organoleptische eigenschappen, op fysische eigenschappen zoals dichtheid, pH en brekingsindex. Voor elk van deze eigenschappen worden door de aanvrager in elk afzonderlijk geval kenmerken, normen en aanvaardbaarheidsgrenzen omschreven. De testomstandigheden, de gebruikte apparatuur en de normen worden, indien nodig, nauwkeurig beschreven wanneer zij niet voorkomen in de Europese Farmacopee of de farmacopees van de lidstaten; dit geldt ook voor de gevallen waarin de in dergelijke farmacopees voorgeschreven methoden niet van toepassing zijn. Bovendien worden de langs orale weg toe te dienen farmaceutische vormen in vaste vorm onderworpen aan onderzoek in vitro naar het vrijkomen en de oplossnelheid van de werkzame stof(fen), tenzij gemotiveerd wordt waarom dit op een andere manier wordt gedaan. Dit onderzoek wordt ook uitgevoerd in geval van toediening langs een andere weg, indien de Minister of zijn afgevaardigde dit nodig acht. 2. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de werkzame stof(fen) De kwalitatieve en kwantitatieve analyses van de werkzame stof(fen) worden uitgevoerd bij een voor de fabricagecharge representatief monster of bij een aantal afzonderlijk geanalyseerde doseringseenheden. De maximaal toelaatbare afwijkingen van het gehalte van de werkzame stoffen in het eindproduct mogen op het tijdstip van de fabricage niet groter zijn dan + 5 %, tenzij hiervoor een acceptabele reden bestaat. Op basis van houdbaarheidsproeven dient de fabrikant de maximaal toelaatbare tolerantiegrenzen van het gehalte aan werkzame stoffen in het eindproduct, die van kracht zijn tot aan het einde van de voorgestelde houdbaarheidstermijn, voor te stellen en te rechtvaardigen. In bepaalde gevallen van uitzonderlijk ingewikkelde mengsels, waarbij de gehaltebepaling van de werkzame stoffen, doordat er veel zijn of hun gehalte gering is, een gecompliceerd onderzoek vereist, dat bezwaarlijk voor elke charge uitvoerbaar is, wordt toegestaan dat een of meer werkzame stoffen niet in het eindproduct worden bepaald, onder de uitdrukkelijke voorwaarde echter dat deze gehaltebepalingen plaatsvinden in tussenproducten tijdens de vervaardiging. Deze vereenvoudigde methode mag niet worden uitgebreid tot de typering van genoemde stoffen. Deze methode wordt in dat geval aangevuld met een methode voor kwantitatieve beoordeling, die de Minister of zijn afgevaardigde in staat stelt na te gaan of het in de handel gebrachte geneesmiddel overeenstemt met de formule. Een biologische bepaling in vivo of in vitro is verplicht, wanneer met fysisch-chemische methoden geen afdoende informatie over de kwaliteit van het geneesmiddel kan worden verkregen. Bij een dergelijke bepaling worden zo mogelijk referentiematerialen gebruikt en statistische analyses uitgevoerd, zodat berekening van de betrouwbaarheidsgrenzen mogelijk is. Indien deze bepalingen niet bij het eindproduct kunnen worden gedaan, kunnen zij bij een tussenstap, zo laat mogelijk in het fabricageproces, worden uitgevoerd. Wanneer zich afbraak voordoet tijdens de vervaardiging van het eindproduct, worden de maximaal aanvaardbare gehalten van de afzonderlijke en de totale afbraakproducten onmiddellijk na de vervaardiging aangegeven. Wanneer uit de in rubriek B vermelde gegevens blijkt dat bij de vervaardiging van het geneesmiddel een aanzienlijke overmaat van een werkzame stof wordt gebruikt of wanneer uit de houdbaarheidsgegevens blijkt dat de kwantitatieve analyse van de werkzame stof bij opslag vermindert, is in de beschrijving van de methoden voor de controle op het eindproduct eventueel een chemisch onderzoek of zelfs een toxicologisch-farmacologisch onderzoek opgenomen naar de verandering die de werkzame stof heeft ondergaan, eventueel vergezeld van een kwalitatieve en/of kwantitatieve analyse van de afbraakproducten. 3. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van excipiënten Een kwalitatieve bepaling en een controle van de onderste en bovenste grenswaarde zijn verplicht voor elk afzonderlijk antimicrobiologisch conserveermiddel en voor elk excipiëns dat de biologische beschikbaarheid van een werkzame stof kan beïnvloeden, tenzij de biologische beschikbaarheid door andere in aanmerking komende proeven wordt gewaarborgd.Een kwalitatieve bepaling en een controle van de bovenste grenswaarde zijn verplicht voor elke antioxidant en voor elk excipiëns die fysiologische functies ongunstig kunnen beïnvloeden, waarbij ook een controle verplicht is van de onderste grenswaarde voor antioxidanten op het tijdstip dat zij vrijkomen. 4. Veiligheidstests Afgezien van de toxicologisch-farmacologische tests die met de aanvraag voor een VHB worden overgelegd, zijn in het analytische gedeelte van het dossier de controles opgenomen die zijn verricht inzake veiligheid, zoals steriliteit en bacteriële endotoxinen, wanneer deze tests als routinetests nodig zijn ter controle van de kwaliteit van het geneesmiddel. F. HOUDBAARHEIDSPROEVEN 1. Werkzame stof(fen) Een heronderzoekstermijn en de opslagcondities voor de werkzame stof worden vermeld, behalve wanneer de werkzame stof wordt behandeld in een monografie van de Europese Farmacopee en wanneer de fabrikant van het eindproduct de werkzame stof onmiddellijk voorafgaand aan het gebruik ervan bij de vervaardiging van het eindproduct aan een volledig heronderzoek onderwerpt. Houdbaarheidsgegevens worden overgelegd om de vastgelegde heronderzoekstermijn en de opslagcondities te beve …