Arrêté royal modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire

10 SEPTEMBRE 2009. - Arrêté royal modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire ALBERT II, Roi des Belges, A tous, présents et à venir, Salut. Vu la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, l'article 6, § 1er, alinéa 3, remplacé par la loi du 1er mai 2006, et § 1erquater, alinéa 6, inséré par la loi du 1er mai 2006; Vu l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire; Vu le Règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires; Vu la Directive 2009/9/CE de la Commission du 10 février 2009 modifiant la Directive 2001/82/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires; Vu l'avis n° 46.992/1 du Conseil d'Etat, donné le 2 juillet 2009, en application de l'article 84, § 1er, alinéa 1er, 1°, des lois sur le Conseil d'Etat coordonnées le 12 janvier 1973; Sur la proposition de Notre Ministre de la Santé publique, Nous avons arrêté et arrêtons : Article 1er.A l'article 2 de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire, les modifications suivantes sont apportées : 1)au point 16), les mots « Règlement (CE) n° 1084/2003 de la Commission du 3 juin 2003 concernant l'examen des modifications des termes d'une AMM délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires » sont remplacés par les mots « Règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires »; 2) point 17), les mots « Règlement (CE) n° 1084/2003 de la Commission européenne du 3 juin 2003 » sont remplacés par les mots « Règlement (CE) n° 1234/2008 ». Art. 2.A l'article 33 du même arrêté, les modifications suivantes sont apportées : 1) au § 2, les mots « Règlement (CE) n° 1084/2003 de la Commission européenne du 3 juin 2003 concernant l'examen des modifications des termes d'une AMM délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires » sont remplacés par les mots « Règlement (CE) n° 1234/2008 susmentionné »;2) au § 3, les mots « Règlement (CE) n° 1084/2003 » sont remplacés par les mots « Règlement (CE) n° 1234/2008 »;3) au § 4, les mots « Règlement (CE) n° 1084/2003 » sont remplacés par les mots « Règlement (CE) n° 1234/2008 ». Art. 3.A l'article 34, § 1er, du même arrêté, les modifications suivantes sont apportées : 1) à l'alinéa 3, le chiffre « 10 » est remplacé par le chiffre « 30 »;2) à l'alinéa 4, le chiffre « 10 » est remplacé par le chiffre « 30 ». Art. 4.A l'article 142 du même arrêté, les modifications suivantes sont apportées : 1) au point 10), les mots « Règlement (CE) n° 1084/2003 de la Commission européenne du 3 juin 2003 concernant l'examen des modifications des termes d'une AMM délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires » sont remplacés par les mots « Règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires »;2) au point 11), les mots « Règlement (CE) n° 1084/2003 du 3 juin 2003 » sont remplacés par les mots « Règlement (CE) n° 1234/2008 ». Art. 5.A l'article 168 du même arrêté, les modifications suivantes sont apportées : 1) au § 2, les mots « Règlement (CE) n° 1084/2003 de la Commission européenne du 3 juin 2003 concernant l'examen des modifications des termes d'une AMM délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires » sont remplacés par les mots « Règlement (CE) n° 1234/2008 susmentionné »;2) au § 3, les mots « Règlement (CE) n° 1084/2003 » sont remplacés par les mots « Règlement (CE) n° 1234/2008 »;3) au § 4, les mots « Règlement (CE) n° 1084/2003 » sont remplacés par les mots « Règlement (CE) n° 1234/2008 ». Art. 6.A l'article 169, § 1er, du même arrêté, les modifications suivantes sont apportées : 1) à l'alinéa 3, le chiffre « 10 » est remplacé par le chiffre « 30 »;2) à l'alinéa 4, le chiffre « 10 » est remplacé par le chiffre « 30 ». Art. 7.L'annexe II du même arrêté est remplacée par le texte figurant à l'annexe du présent arrêté. Art. 8.Les articles 1 à 6 du présent arrêté entrent en vigueur le 1er janvier 2010. L'article 7 du présent arrêté entre en vigueur le jour de la publication du présent arrêté au Moniteur belge. Art. 9.La Ministre qui a la Santé publique dans ses attributions est chargée de l'exécution du présent arrêté. Donné à Châteauneuf-de-Grasse, le 10 septembre 2009. ALBERT Par le Roi : La Ministre de la Santé publique, Mme L. ONKELINX ANNEXE II. - NORMES CHIMIQUES, PHARMACEUTIQUES ET ANALYTIQUES, ESSAIS D'INNOCUITE ET ANALYSE DE RESIDUS, ESSAIS PRECLINIQUES ET CLINIQUES APPLICABLES AUX MEDICAMENTS VETERINAIRES TABLE DES MATIERES INTRODUCTION ET PRINCIPES GENERAUX TITRE Ier. - EXIGENCES RELATIVES AUX MEDICAMENTS VETERINAIRES AUTRES QUE LES MEDICAMENTS VETERINAIRES IMMUNOLOGIQUES PREMIERE PARTIE. - RESUME DU DOSSIER A. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS B. RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT, ETIQUETAGE ET NOTICE C. RESUMES DETAILLES ET CRITIQUES DEUXIEME PARTIE. - DONNEES PHARMACEUTIQUES (PHYSICO-CHIMIQUES, BIOLOGIQUES OU MICROBIOLOGIQUES) (QUALITE) Principes et exigences de base A. COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS 1. Composition qualitative 2.Termes usuels 3. Composition quantitative 4.Développement galénique B. DESCRIPTION DU MODE DE FABRICATION C. CONTROLE DES MATIERES PREMIERES 1. Prescriptions générales 1.1. Substances actives 1.1.1. Substances actives inscrites dans les pharmacopées 1.1.2. Substances actives non inscrites dans une pharmacopée 1.1.3. Caractéristiques physico-chimiques susceptibles d'affecter la biodisponibilité 1.2. Excipients 1.3. Système de fermeture du récipient 1.3.1. Substance active 1.3.2. Produit fini 1.4. Substances d'origine biologique D. CONTROLES SUR LES PRODUITS INTERMEDIAIRES DE LA FABRICATION E. CONTROLES DU PRODUIT FINI 1. Caractéristiques générales du produit fini 2.Identification et dosage de la ou des substances actives 3. Identification et dosage des composants de l'excipient 4.Essais d'innocuité F. ESSAIS DE STABILITE 1. Substance(s) active(s) 2.Produit fini G. AUTRES INFORMATIONS TROISIEME PARTIE. - ESSAIS D'INNOCUITE ET ETUDE DES RESIDUS A. Essais d'innocuité CHAPITRE Ier. - CONDUITE DES ESSAIS 1. Identification précise du produit et de sa ou ses substances actives 2.Pharmacologie 2.1. Pharmacodynamique 2.2. Pharmacocinétique 3. Toxicologie 3.1. Toxicité par administration unique 3.2. Toxicité par administration réitérée 3.3. Tolérance chez l'animal de destination 3.4. Toxicité au niveau de la reproduction, y compris toxicité pour le développement 3.4.1. Etude des effets au niveau de la reproduction 3.4.2. Etude de la toxicité pour le développement 3.5. Génotoxicité 3.6. Cancérogénéité 3.7. Dérogations 4. Autres exigences 4.1. Etudes particulières 4.2. Propriétés microbiologiques des résidus 4.2.1. Effets éventuels sur la flore intestinale humaine 4.2.2. Effets éventuels sur les micro-organismes utilisés dans la transformation industrielle des denrées alimentaires 4.3. Observations chez l'homme 4.4. Développement d'une résistance 5. Sécurité de l'utilisateur 6.Evaluation des risques pour l'environnement 6.1. Evaluation des risques pour l'environnement présentés par les médicaments vétérinaires ne contenant pas d'organismes génétiquement modifiés ou ne consistant pas en de tels organismes 6.2. Evaluation des risques pour l'environnement présentés par les médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés ou consistant en de tels organismes CHAPITRE II. - PRESENTATION DES RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS B. Etude des résidus CHAPITRE Ier. - CONDUITE DES ESSAIS 1. Introduction 2.Métabolisme et cinétique des résidus 2.1. Pharmacocinétique (absorption, distribution, métabolisme, excrétion) 2.2. Déplétion des résidus 3. Méthode d'analyse des résidus CHAPITRE II.- PRESENTATION DES RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS 1. Identification du produit QUATRIEME PARTIE.- ESSAIS PRECLINIQUES ET CLINIQUES CHAPITRE Ier. - EXIGENCES D'ORDRE PRECLINIQUE A. Pharmacologie A. 1. Pharmacodynamique A.2. Développement d'une résistance A.3. Pharmacocinétique B. Tolérance chez l'animal de destination CHAPITRE II. - EXIGENCES D'ORDRE CLINIQUE 1. Principes généraux 2.Conduite des essais cliniques CHAPITRE III. - RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS 1. Résultats des essais précliniques 2.Résultats des essais cliniques TITRE II. - EXIGENCES RELATIVES AUX MEDICAMENTS VETERINAIRES IMMUNOLOGIQUES PREMIERE PARTIE. - RESUME DU DOSSIER A. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS B. RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT, ETIQUETAGE ET NOTICE C. RESUMES DETAILLES ET CRITIQUES DEUXIEME PARTIE. - DONNEES CHIMIQUES, PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES/ MICROBIOLOGIQUES (QUALITE) A. COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS 1. Composition qualitative 2."Termes usuels" 3. Composition quantitative 4.Développement du produit B. DESCRIPTION DU MODE DE FABRICATION C. PRODUCTION ET CONTROLE DES MATIERES PREMIERES 1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées 2.Matières premières non inscrites dans une pharmacopée 2.1. Matières premières d'origine biologique 2.2. Matières premières d'origine non biologique D. CONTROLES EN COURS DE FABRICATION E. CONTROLES DU PRODUIT FINI 1. Caractéristiques générales du produit fini 2.Identification de la ou des substances actives 3. Titre ou teneur des lots 4.Identification et dosage des adjuvants 5. Identification et dosage des composants de l'excipient 6.Essais d'innocuité 7. Essais de stérilité et de pureté 8.Humidité résiduelle 9. Inactivation F.CONFORMITE DES LOTS G. ESSAIS DE STABILITE H. AUTRES INFORMATIONS TROISIEME PARTIE. - ESSAIS D'INNOCUITE A. INTRODUCTION ET EXIGENCES GENERALES B. ESSAIS DE LABORATOIRE 1. Innocuité de l'administration d'une dose 2.Innocuité de l'administration d'une surdose 3. Innocuité de l'administration réitérée d'une dose 4.Etude de la fonction reproductrice 5. Examen des fonctions immunologiques 6.Exigences spécifiques relatives aux vaccins vivants 6.1. Diffusibilité de la souche vaccinale 6.2. Dissémination dans le corps de l'animal vacciné 6.3. Réversion vers l'état de virulence des vaccins atténués 6.4. Propriétés biologiques de la souche vaccinale 6.5. Recombinaison ou réarrangement génomique des souches 7. Sécurité de l'utilisateur 8.Etude des résidus 9. Interactions C.ETUDES SUR LE TERRAIN D. EVALUATION DES RISQUES POUR L'ENVIRONNEMENT E. EVALUATION REQUISE POUR LES MEDICAMENTS VETERINAIRES CONTENANT DES ORGANISMES GENETIQUEMENT MODIFIES OU CONSISTANT EN DE TELS ORGANISMES QUATRIEME PARTIE. - ESSAIS D'EFFICACITE CHAPITRE Ier 1. Principes généraux 2.Conduite des essais CHAPITRE II A. Exigences générales B. Essais de laboratoire C. Etudes sur le terrain CINQUIEME PARTIE. - RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS A. INTRODUCTION B. ETUDES DE LABORATOIRE C. ETUDES SUR LE TERRAIN SIXIEME PARTIE. - REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES TITRE III. - EXIGENCES RELATIVES AUX DEMANDES SPECIFIQUES D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 1. Médicaments vétérinaires génériques 2.Médicaments vétérinaires biologiques similaires 3. Usage vétérinaire bien établi 4.Médicaments vétérinaires contenant une association de substances actives 5. Demandes avec consentement éclairé 6.Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles 7. Demandes mixtes d'autorisation de mise sur le marché TITRE IV.- EXIGENCES RELATIVES AUX DEMANDES D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE DE MEDICAMENTS VETERINAIRES PARTICULIERS 1. MEDICAMENTS VETERINAIRES IMMUNOLOGIQUES 2.MEDICAMENTS HOMEOPATHIQUES VETERINAIRES INTRODUCTION ET PRINCIPES GENERAUX 1. Les renseignements et les documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché (« AMM ») en vertu de l'article 146 du présent arrêté sont présentés conformément aux exigences de la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices publiées par la Commission européenne dans « La réglementation des médicaments dans l'Union européenne », volume 6 B (The rules governing medicinal products in the European Union, Volume 6 B, Notice to applicants, Veterinary medicinal products, Presentation and Contents of the Dossier), ci-après dénommé « NTA ».2. Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'AMM, les demandeurs prennent également en considération l'état actuel des connaissances sur les médicaments vétérinaires et les lignes directrices scientifiques relatives à la qualité, à la sécurité et à l'efficacité des médicaments vétérinaires adoptées par l'Agence européenne des médicaments (ci-après dénommée « EMEA »), ainsi que les autres lignes directrices communautaires en matière pharmaceutique publiées dans le NTA.3. S'agissant des médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires immunologiques, toutes les monographies pertinentes, y compris les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne, sont applicables en ce qui concerne la partie (pharmaceutique) du dossier relative à la qualité (essais physico-chimiques, biologiques et microbiologiques).S'agissant des médicaments vétérinaires immunologiques, toutes les monographies pertinentes, y compris les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne, sont applicables en ce qui concerne les parties du dossier consacrées à la qualité, à l'innocuité et à l'efficacité. 4. Le procédé de fabrication est conforme aux exigences de l'annexe IV du présent arrêté relative aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments, ou de la Directive 91/412/CEE de la Commission établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments vétérinaires, ainsi qu'aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication (BPF), publiés par la Commission dans « La réglementation des médicaments dans l'Union européenne », volume 4.5. Toute information utile pour l'évaluation du médicament vétérinaire concerné, qu'elle soit favorable ou défavorable, doit être jointe à la demande.Il convient notamment de fournir tous les détails pertinents concernant tout contrôle ou essai incomplet ou abandonné, relatif au médicament vétérinaire. 6. Les essais pharmacologiques et toxicologiques ainsi que les analyses de résidus et les essais d'innocuité sont réalisés conformément aux dispositions relatives aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) définies dans l'arrêté royal du 6 mars 2002 fixant les principes de bonnes pratiques de laboratoire et la vérification de leur mise en application pour les essais effectues sur les substances chimiques, ou dans la Directive 2004/10/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques et la Directive 2004/9/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant l'inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire (BPL).7. Toutes les expériences sur les animaux soient effectuées conformément à l'arrêté royal du 14 novembre 1993 relatif à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à la Directive 86/609/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques.8. Aux fins du suivi de l'évaluation des risques/bénéfices, toute nouvelle information ne figurant pas dans la demande d'origine et toute information de pharmacovigilance doivent être soumises à l'AFMPS, CBPV.Après l'octroi d'une AMM, toute modification des données du dossier est soumise à l'AFMPS conformément aux exigences des articles 168 à 171 du présent arrêté, ou, si d'application, à l'EMEA, conformément aux exigences du Règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires, en ce qui concerne les médicaments vétérinaires autorisés. 9. L'évaluation des risques pour l'environnement liés à la dissémination de médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés (OGM) ou consistant en de tels organismes au sens de l'arrêté royal du 21 février 2005 réglementant la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement ou de la Directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil relative à la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement et abrogeant la Directive 90/220/CEE du Conseil, est fournie dans le dossier.Les informations sont présentées conformément aux dispositions de l'arrêté royal du 21 février 2005 ou de la Directive 2001/18/CE précités, et du Règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil, en tenant compte des documents d'orientation publiés par la Commission. 10. Dans le cas des demandes d'AMM de médicaments vétérinaires préconisés pour des espèces animales ou des indications représentant des créneaux de marché plus limités, il convient de prendre en considération les lignes directrices et/ou les avis scientifiques pertinents. La présente annexe se divise en quatre titres : Le titre I décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires immunologiques. Le titre II décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires immunologiques. Le titre III décrit les types spécifiques de dossiers d'AMM et les exigences correspondantes. Le titre IV décrit les exigences applicables aux dossiers de certains types de médicaments vétérinaires. TITRE Ier. - EXIGENCES RELATIVES AUX MEDICAMENTS VETERINAIRES AUTRES QUE LES MEDICAMENTS VETERINAIRES IMMUNOLOGIQUES Les exigences suivantes s'appliquent aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires immunologiques, sauf dispositions contraires du titre III. PREMIERE PARTIE. - RESUME DU DOSSIER A. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS Le médicament vétérinaire faisant l'objet de la demande est identifié par son nom et par le nom de la ou des substances actives, ainsi que par le dosage et la forme pharmaceutique, le mode et la voie d'administration et par une description de la présentation finale du médicament, y compris l'emballage, l'étiquetage et la notice. Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production, des essais et de la libération (y compris le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives) et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur. Le demandeur doit préciser le nombre et les titres des volumes de documentation soumis à l'appui de la demande et mentionner, le cas échéant, la nature des échantillons fournis. Le demandeur joint aux renseignements d'ordre administratif un document prouvant que le fabricant est autorisé à produire des médicaments vétérinaires en question, tel que défini à l'article 44 de la Directive 2001/82/CE ou à l'article 12bis de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, ainsi que la liste des pays où une telle autorisation a été délivrée, une copie de tous les RCP tels qu'approuvés par les Etats membres selon l'article 14 de la Directive 2001/82/CE, et la liste des pays dans lesquels une demande a été présentée ou refusée. B. RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT, ETIQUETAGE ET NOTICE Le demandeur doit proposer un RCP, conformément à l'article 147 du présent arrêté. Le demandeur doit fournir une proposition de texte pour l'étiquetage du conditionnement primaire et de l'emballage extérieur, ainsi qu'une notice. En outre, il incombe au demandeur de fournir un ou plusieurs échantillons ou maquettes de la ou des présentations finales du médicament vétérinaire; la maquette peut être fournie en noir et blanc et en format électronique, sous réserve d'un accord préalable du ministre ou de son délégué. C. RESUMES DETAILLES ET CRITIQUES Conformément à l'article 146 du présent arrêté, il convient de fournir des résumés critiques et détaillés concernant les résultats des essais pharmaceutiques (physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques), des essais d'innocuité et des études de résidus, des essais précliniques et cliniques, ainsi que des tests évaluant les risques que le médicament vétérinaire pourrait présenter pour l'environnement. Chaque résumé détaillé et critique est rédigé en fonction de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande. Il contient une évaluation des divers contrôles et essais, qui constituent le dossier d'AMM, et aborde tous les points pertinents pour l'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité du médicament vétérinaire. Il fournit les résultats détaillés des contrôles et essais effectués et des références bibliographiques exactes. Toutes les données importantes sont résumées dans une annexe et, dans la mesure du possible, présentées sous forme de tableaux ou de graphiques. Les résumés détaillés et critiques ainsi que les annexes doivent comporter des références précises aux informations figurant dans la documentation principale. Les résumés détaillés et critiques doivent être signés et datés, et accompagnés d'informations sur les titres, la formation et l'expérience professionnelle de l'auteur. Les liens professionnels de l'auteur avec le demandeur doivent être précisés. Lorsque la substance active a été incluse dans un médicament à usage humain autorisé conformément aux exigences de l'annexe I du présent arrêté, le résumé global de la qualité prévu par le module 2, section 2.3, de ladite annexe peut, le cas échéant, remplacer le résumé concernant la documentation relative à la substance active ou au produit. Dans le cas d'une demande qui concerne une espèce animale ou des indications représentant des créneaux de marché plus limités, le format du résumé global de la qualité peut être utilisé. DEUXIEME PARTIE. - DONNEES PHARMACEUTIQUES (PHYSICO-CHIMIQUES, BIOLOGIQUES OU MICROBIOLOGIQUES) (QUALITE) Principes et exigences de base Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM en vertu de l'article 146 du présent arrêté sont présentés conformément aux exigences définies ci-après. Les données pharmaceutiques (chimiques, biologiques ou microbiologiques) comportent pour la ou les substances actives et pour le médicament vétérinaire fini des informations concernant le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les procédures et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu'une description de la composition, du développement et de la présentation du médicament vétérinaire. Toutes les monographies, y compris les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne, ou, à défaut, d'un Etat membre, sont applicables. Toutes les procédures d'essai respectent les critères d'analyse et de contrôle de la qualité des matières premières et du produit fini et prennent en considération les lignes directrices et les exigences établies. Les résultats des études de validation sont fournis. La ou les procédures d'essai doivent être détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande du ministre ou de son délégué; le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffisante, avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de préparation. Pour des procédures d'essai figurant dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d'un Etat membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question. Le cas échéant, il y a lieu d'utiliser les références chimiques et biologiques de la Pharmacopée européenne. Si d'autres préparations et normes de référence sont utilisées, elles sont identifiées et décrites en détail. Lorsque la substance active a été incluse dans un médicament à usage humain autorisé conformément aux exigences de l'annexe I du présent arrêté, les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques/microbiologiques prévues par le module 3 de ladite annexe peuvent, le cas échéant, remplacer la documentation relative à la substance active ou au produit fini. Dans le cas d'une demande qui concerne une espèce animale ou des indications représentant des créneaux de marché plus limités, le format DTC peut être utilisé. A. COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS 1. Composition qualitative Par "composition qualitative" de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description : -de la ou des substances actives, - des composants des excipients, quelle qu'en soit la nature ou la quantité mise en oeuvre, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, correcteurs du goût, aromatisants, - des éléments de mise en forme pharmaceutique - capsules, gélules - destinés à être ingérés par des animaux ou, plus généralement, à leur être administrés. Ces indications sont complétées par tout renseignement utile sur le conditionnement primaire et, éventuellement, le conditionnement secondaire et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, ainsi que sur les dispositifs avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront fournis avec le médicament. 2. Termes usuels Par "termes usuels" destinés à désigner les composants des médicaments vétérinaires, il faut entendre, sans préjudice de l'application des autres dispositions prévues à l'article 146 du présent arrêté : - pour les composants figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l'un des Etats membres, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée, - pour les autres composants, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé, pouvant être accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte;les composants dépourvus de dénomination commune internationale ou de désignation scientifique exacte seront désignés par l'indication de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles, - pour les matières colorantes, la désignation par le numéro "E" qui leur est affecté par l'arrêté royal du 9 octobre 1996 concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires ou la Directive 78/25/CEE du Conseil, du 12 décembre 1977, relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration. 3. Composition quantitative 3.1. Pour donner la "composition quantitative" de toutes les substances actives du médicament vétérinaire, il faut selon la forme pharmaceutique préciser, pour chaque substance active, la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume. Les unités d'activité biologique sont utilisées pour les substances qui ne peuvent être définies chimiquement. Lorsque l'Organisation mondiale de la santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est utilisée. Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'activité biologique sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne. Chaque fois que possible, l'activité biologique par unité de masse ou de volume est indiquée. Ces indications sont complétées : - pour les préparations destinées à une administration unique, par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque substance active contenue dans le récipient unitaire, compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution, - pour les médicaments vétérinaires devant être administrés par gouttes, par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque substance active contenue par goutte ou contenue dans le nombre de gouttes correspondant à 1 ml ou à 1 g de la préparation, - pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques devant être administrés selon des mesures, par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque substance active par mesure. 3.2. Les substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont désignées quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule. 3.3. Pour les médicaments vétérinaires contenant une substance active qui fait l'objet d'une demande d'AMM dans l'un des Etats membres pour la première fois, la composition quantitative d'une substance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement exprimée en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments vétérinaires autorisés dans les Etats membres sera exprimée de la même manière que pour cette même substance active. 4. Développement galénique Le choix de la composition, des composants, du conditionnement primaire, d'un éventuel conditionnement supplémentaire et de l'emballage extérieur le cas échéant, de même que la fonction prévue des excipients dans le produit fini et le mode de fabrication du produit fini doivent être expliqués et justifiés par des données scientifiques relatives au développement galénique.Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués. Il convient de démontrer que les caractéristiques microbiologiques (pureté microbiologique et activité antimicrobienne) et les instructions d'utilisation sont appropriées pour l'utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d'AMM. B. DESCRIPTION DU MODE DE FABRICATION Il y a lieu d'indiquer le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant ainsi que chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais. La description du mode de fabrication, jointe à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 146 du présent arrêté, est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre. ÷ cet effet, cette description comprend au minimum : - la mention des diverses étapes de la fabrication permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer d'altération des composants, - en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini, - la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées, les quantités d'excipients pouvant toutefois être données de manière approximative, dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite; il sera fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication; tout surdosage doit être indiqué et justifié, - la désignation des stades de la fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication et les limites appliquées, lorsque ces essais apparaissent, de par les autres éléments du dossier, nécessaires au contrôle de la qualité du produit fini, - des études expérimentales de validation du procédé de fabrication et, le cas échéant, un programme de validation des procédés pour les lots à l'échelle de production, - pour les médicaments stériles, lorsque des conditions de stérilisation ne correspondant pas à la pharmacopée sont utilisées, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en oeuvre. C. CONTROLE DES MATIERES PREMIERES 1. Prescriptions générales Pour l'application de la présente section, il faut entendre par "matières premières" tous les composants du médicament vétérinaire et, si besoin est, le récipient y compris son dispositif de fermeture, tels qu'ils sont visés à la section A, point 1. Le dossier inclut les spécifications et les informations concernant les essais à mener pour le contrôle de la qualité de l'ensemble des lots de matière première. Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matière première doivent être déclarés dans la demande d'AMM. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans une pharmacopée sont utilisés, il convient de le justifier en fournissant la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée. Lorsqu'un certificat de conformité a été délivré par la direction européenne de la qualité des médicaments pour une matière première, une substance active ou un excipient, ce certificat constitue la référence à la monographie pertinente de la Pharmacopée européenne. Lorsqu'il est fait référence à un certificat de conformité, le fabricant fournit, par écrit, au demandeur l'assurance que le procédé de fabrication n'a pas été modifié depuis la délivrance du certificat de conformité par la direction européenne pour la qualité des médicaments. En vue de prouver que les matières premières sont conformes à la spécification définie, il y a lieu de présenter des certificats d'analyse. 1.1. Substances actives Il y a lieu d'indiquer le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, ainsi que chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais d'une substance active. Pour une substance active bien définie, le fabricant de la substance active, ou le demandeur, peut faire en sorte que les informations suivantes soient adressées directement au ministre ou à son délégué par le fabricant de la substance active, dans un document séparé appelé dossier permanent de la substance active : a) une description détaillée du procédé de fabrication;b) une description du contrôle de la qualité en cours de fabrication;c) une description de la validation des procédés. Dans ce cas, le fabricant doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce dernier d'assumer sa propre responsabilité relative au médicament vétérinaire. Le fabricant doit s'engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d'un lot à l'autre et à s'abstenir de modifier le procédé de fabrication ou les spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements à l'appui d'une telle modification sont fournis au ministre ou à son délégué; ces documents et renseignements sont également fournis au demandeur lorsqu'ils concernent sa partie du dossier permanent de la substance active. En outre, lorsque l'on ne dispose pas de certificat de conformité pour la substance active, il y a lieu de fournir des informations sur le mode de fabrication, le contrôle de la qualité et les impuretés, accompagnées d'une démonstration de la structure moléculaire : 1) Les informations relatives au procédé de fabrication incluent une description du procédé de fabrication de la substance active qui représente l'engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active.Il convient d'énumérer toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substances actives, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque matière est utilisée dans le procédé. Des informations sur la qualité et le contrôle de ces matières sont fournies. Des données démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l'usage prévu sont présentées. 2) Les informations relatives au contrôle de la qualité mentionnent les essais (y compris les critères d'acceptation) réalisés à chaque étape critique et comprennent des données concernant la qualité et le contrôle des produits intermédiaires, la validation du procédé et/ou les études d'évaluation, le cas échéant.Elles incluent également les données de validation des méthodes d'analyse appliquées à la substance active, le cas échéant. 3) Les informations relatives aux impuretés indiquent les impuretés prévisibles, ainsi que les niveaux et la nature des impuretés observées.Elles contiennent également, le cas échéant, des données sur l'innocuité de ces impuretés. 4) Pour les médicaments vétérinaires biotechnologiques, la démonstration de la structure moléculaire inclut la séquence schématique en aminoacides et la masse moléculaire relative. 1.1.1. Substances actives inscrites dans les pharmacopées Les monographies générales et spécifiques de la Pharmacopée européenne s'imposent pour toutes les substances actives y figurant. La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée d'un Etat membre est suffisante pour l'application des dispositions de l'article 146 du présent arrêté. Dans ce cas, la description des méthodes et des procédures analytiques peut être remplacée dans chaque section concernée par une référence appropriée à la pharmacopée en question. Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée d'un Etat membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, le ministre ou son délégué peut exiger du demandeur des spécifications plus appropriées, y compris les limites, déterminées à l'aide de procédures d'analyse validées, qui s'appliquent à des impuretés spécifiques. Le ministre ou son délégué en informe les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l'AMM fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et les spécifications supplémentaires qui ont été appliquées. Lorsque, pour une substance active, il n'existe pas de monographie dans la Pharmacopée européenne, mais que cette substance est décrite dans la pharmacopée d'un Etat membre, cette monographie peut être utilisée. Lorsqu'une substance active n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée d'un Etat membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée, si sa conformité est attestée; dans ce cas, le demandeur soumet une copie de la monographie, accompagnée, le cas échéant, d'une traduction faite sous sa propre responsabilité. Il convient de présenter des données permettant de démontrer l'aptitude de la monographie à contrôler de manière appropriée la qualité de la substance active. 1.1.2. Substances actives non inscrites dans une pharmacopée Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes : a) la dénomination du composant, répondant aux exigences de la section A, point 2, est complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques;b) la définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la Pharmacopée européenne est accompagnée de toutes les justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire.En ce qui concerne les substances ne pouvant être définies que par leur mode de fabrication, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser une substance constante quant à sa composition et à ses effets; c) les moyens d'identification peuvent être ventilés en techniques complètes, telles qu'elles ont été employées à l'occasion de la mise au point de la substance, et en essais devant être pratiqués de routine;d) les essais de pureté sont décrits en fonction de chacune des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association de substances faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques;e) les analyses et les limites utilisées afin de contrôler les paramètres importants pour le produit fini, tels que la taille des particules et la stérilité, sont décrites et les méthodes sont validées le cas échéant;f) en ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale ou animale, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique et biologique des principaux composants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d'activité analogue, pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage. Ces données démontrent que l'ensemble de procédures d'essai proposé est suffisant pour contrôler la qualité de la substance active provenant de la source définie. 1.1.3. Caractéristiques physico-chimiques susceptibles d'affecter la biodisponibilité Les informations ci-après, concernant les substances actives inscrites ou non dans les pharmacopées, sont fournies, en tant qu'éléments de la description générale des substances actives, lorsqu'elles conditionnent la biodisponibilité du médicament vétérinaire : - forme cristalline et coefficients de solubilité, - taille des particules, le cas échéant après pulvérisation, - état d'hydratation, - coefficient de partage huile/eau, - valeurs pK/pH. Les trois premiers tirets ne s'appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution. 1.2. Excipients Les monographies générales et spécifiques de la Pharmacopée européenne s'imposent pour toutes les substances y figurant. Les excipients sont conformes aux exigences de la monographie appropriée de la Pharmacopée européenne. Lorsqu'une telle monographie n'existe pas, il est possible de faire référence à la pharmacopée d'un Etat membre. En l'absence d'une telle monographie, il est possible de faire référence à la pharmacopée d'un pays tiers. Dans ce cas, la conformité de cette monographie doit être attestée. Le cas échéant, des analyses additionnelles visant à contrôler les paramètres tels que la taille des particules, la stérilité et les solvants résiduels complètent les exigences de la monographie. En l'absence de toute monographie figurant dans une pharmacopée, une spécification est proposée et justifiée. Il y a lieu de respecter les exigences relatives aux spécifications, telles qu'elles sont décrites dans la section 1.1.2, points a) à e), concernant les substances actives. Les méthodes proposées et les données de validation qui les étayent sont présentées. Les matières colorantes destinées à être incorporées dans des médicaments vétérinaires doivent satisfaire aux exigences de l'arrêté royal du 9 octobre 1996 ou de la Directive 78/25/CEE précités, à l'exception de certains médicaments vétérinaires à usage topique, tels que les colliers insecticides et les marques auriculaires, où l'utilisation d'autres matières colorantes est justifiée. Les matières colorantes respectent les critères de pureté définis dans l'arrêté royal du 14 juillet 1997 relatif aux critères de pureté des additifs pouvant être utilisés dans les denrées alimentaires ou la Directive 95/45/CE de la Commission du 26 juillet 1995, établissant des critères de pureté spécifiques pour les colorants pouvant être utilisés dans les denrées alimentaires. Pour les excipients nouveaux, à savoir l'excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans un médicament vétérinaire ou suivant une nouvelle voie d'administration, il y a lieu de fournir les détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôles, en les accompagnant de références aux données d'innocuité cliniques et non cliniques. 1.3. Système de fermeture du récipient 1.3.1. Substance active Il convient de fournir des informations sur le système de fermeture du récipient de la substance active. Le niveau d'information requis est déterminé par l'état physique (liquide, solide) de la substance active. 1.3.2. Produit fini Il convient de fournir des informations sur le système de fermeture du récipient du produit fini. Le niveau d'information requis est déterminé par la voie d'administration du médicament vétérinaire et par l'état physique (liquide, solide) de la forme de dosage. Les matériaux d'emballage sont conformes aux exigences de la monographie appropriée de la Pharmacopée européenne. Lorsqu'une telle monographie n'existe pas, il est possible de faire référence à la pharmacopée d'un Etat membre. En l'absence d'une telle monographie, il est possible de faire référence à la pharmacopée d'un pays tiers. Dans ce cas, la conformité de cette monographie doit être attestée. En l'absence de toute monographie figurant dans une pharmacopée, une spécification est proposée et justifiée pour les matériaux d'emballage. Il y a lieu de fournir des données scientifiques sur le choix et la conformité des matériaux d'emballage. Pour les nouveaux matériaux d'emballage en contact avec le produit, il convient de présenter des informations sur leur composition, leur fabrication et leur innocuité. Des spécifications et, le cas échéant, des données de performances sont présentées pour tout dispositif de dosage ou d'administration fourni avec le médicament vétérinaire. 1.4. Substances d'origine biologique Lorsque des matières de départ telles que des micro-organismes, des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules ou des liquides biologiques (y compris le sang) d'origine humaine ou animale, ou des constructions cellulaires biotechnologiques, sont utilisées dans la fabrication du médicament vétérinaire, l'origine et l'historique des matières premières doivent être décrits et documentés. La description des matières premières doit couvrir la stratégie de production, les procédés de purification/d'inactivation, avec leur validation, et toutes les procédures de contrôle en cours de fabrication destinées à assurer la qualité, la sécurité et la conformité des lots du produit fini. Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà. Il y a lieu de rechercher la présence d'agents étrangers dans le matériel souche, les banques de cellules, les mélanges de sérums et, chaque fois que possible, dans les matières de départ dont ils sont dérivés. Lorsque des matières premières d'origine animale ou humaine sont utilisées, les mesures destinées à garantir l'absence d'agents potentiellement pathogènes doivent être décrites. Si la présence d'agents étrangers potentiellement pathogènes est inévitable, la matière correspondante n'est utilisée que dans le cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou inactivation; cela doit être validé. Il convient de fournir une documentation attestant que le matériel souche, les banques de cellules, les lots de sérum et les autres matières d'origine animale jouant un rôle dans la transmission des EST sont conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire, ainsi qu'à la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne. Les certificats de conformité délivrés par la direction européenne de la qualité des médicaments, assortis d'un renvoi à la monographie concernée de la Pharmacopée européenne, peuvent être utilisés pour prouver la conformité. D. CONTROLES SUR LES PRODUITS INTERMEDIAIRES DE LA FABRICATION Le dossier inclut des renseignements concernant les contrôles du produit qui peuvent être réalisés à un stade intermédiaire du procédé de fabrication, en vue de garantir la cohérence des caractéristiques techniques et du processus de production. Ces contrôles sont indispensables pour vérifier la conformité du médicament vétérinaire à la formule, lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l'excipient soumis aux mêmes exigences que les substances actives). Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication. Lorsqu'un produit intermédiaire peut être stocké avant transformation ultérieure ou assemblage primaire, une durée de conservation doit être définie sur la base des données résultant des études de stabilité. E. CONTROLES DU PRODUIT FINI Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication et/ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé. La demande d'AMM énumère les essais qui sont pratiqués en routine sur chaque lot de produit fini. La fréquence des essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée. Les limites à la libération doivent être indiquées. Le dossier comprend des renseignements relatifs aux contrôles effectués sur le produit fini à la libération. Ceux-ci sont présentés conformément aux prescriptions énumérées ci-après. Les dispositions des monographies pertinentes et des chapitres généraux de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d'un Etat membre, s'appliquent à tous les produits qui y sont définis. Si les procédures et les limites utilisées pour les essais ne sont pas celles qui figurent dans les monographies pertinentes et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne ni, à défaut, dans la pharmacopée d'un Etat membre, il convient de fournir la preuve que le produit fini sous la forme pharmaceutique concernée répondrait aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s'il était contrôlé conformément à ces monographies. 1. Caractéristiques générales du produit fini Certains contrôles des caractéristiques générales d'un produit figurent obligatoirement parmi les essais pratiqués sur le produit fini.Ces contrôles portent, chaque fois que cela est possible, sur la détermination des masses moyennes et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques, physiques, chimiques ou microbiologiques, sur les caractéristiques organoleptiques et sur les caractéristiques physiques telles que la densité, le pH, et l'indice de réfraction. Pour chacune de ces caractéristiques, des normes et limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur. Les conditions de l'expérience, le cas échéant l'appareillage et le matériel utilisés et les normes sont décrits avec précision, lorsqu'ils ne figurent pas dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée nationale des Etats membres; il en est de même dans les cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables. En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par voie orale, sont soumises à des études in vitro de la libération et de la vitesse de dissolution de la ou des substances actives, sauf justification contraire. Ces études sont effectuées également en cas d'administration par une autre voie, si le ministre ou son délégué l'estime nécessaire. 2. Identification et dosage de la ou des substances actives L'identification et le dosage de la ou des substances actives seront réalisés, soit sur un échantillon moyen du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément. Sauf justification appropriée, les écarts maximaux acceptables pour la teneur en substance active ne peuvent dépasser + 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication. Sur la base des essais de stabilité, le fabricant propose et justifie les limites maximales d'écart pour la teneur en substance active dans le produit fini valables jusqu'à la fin de la durée de conservation proposée. Dans certains cas de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de substances actives, nombreuses ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu'une ou plusieurs substances actives ne soient pas dosées dans le produit fini à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication. Cette technique simplifiée ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Elle est complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant au ministre ou à son délégué de faire vérifier la conformité aux spécifications du médicament commercialisé. Un essai d'activité biologique in vitro ou in vivo est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela sera possible, un tel essai comprendra des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le processus de fabrication. Lorsqu'il se produit une dégradation au cours de la fabrication du produit fini, il convient d'indiquer les taux maximaux acceptables en produits de dégradation, pour chaque produit et pour la totalité, immédiatement après la fabrication. Lorsque les indications fournies à la section B font apparaître un surdosage important en substance active pour la fabrication du médicament, ou lorsque les données de stabilité montrent que le dosage de la substance active diminue au stockage, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l'étude chimique, voire toxico-pharmacologique de l'altération subie par cette substance avec, éventuellement, caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation. 3. Identification et dosage des composants de l'excipient Font obligatoirement l'objet d'un essai d'identification et d'un essai limite supérieur et inférieur chaque conservateur antimicrobien individuel et tout excipient susceptible d'affecter la biodisponibilité de la substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d'autres essais appropriés.Font obligatoirement l'objet d'un essai d'identification et d'un essai limite supérieur tout antioxygène et tout excipient susceptibles d'avoir une action défavorable sur les fonctions organiques; les antioxygènes sont également soumis à un essai limite inférieur à la libération. 4. Essais d'innocuité Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d'AMM, des essais d'innocuité, tels que des essais de stérilité et d'endotoxine bactérienne, figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit. F. ESSAIS DE STABILITE 1. Substance(s) active(s) Il y a lieu de définir une date de recontrôle et les conditions de conservation de la substance active, sauf lorsque cette substance fait l'objet d'une monographie dans la Pharmacopée européenne et que le fabricant du produit fini soumet la substance active à une nouvelle série complète de contrôles, immédiatement avant son utilisation dans la fabrication du produit fini. La date de recontrôle et les conditions de conservation définies doivent être justifiées par des données de stabilité. Il convient de présenter le type d'études de stabilité réalisées, les protocoles utilisés, les procédures analytiques employées et leur validation, en les accompagnant de résultats détaillés. L'engagement en matière de stabilité et un résumé du protocole doivent être fournis. Toutefois, lorsqu'il existe, pour la substance active provenant de la source proposée, un certificat de conformité et que ce dernier prévoit une date de recontrôle et les conditions de conservation, les données sur la stabilité de la substance active provenant de cette source ne sont pas nécessaires. 2. Produit fini Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de conservation proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fin de la durée de conservation. Il convient de présenter le type d'études de stabilité réalisées, les protocoles utilisés, les procédures analytiques employées et leur validation, en les accompagnant de résultats détaillés. Lorsqu'un produit fini doit être reconstitué ou dilué avant administration, il convient de préciser la durée de conservation proposée et la spécification du produit reconstitué/dilué, en fournissant à l'appui les données de stabilité appropriées. Pour les récipients contenant plusieurs doses, la durée de conservation du produit après une première ouverture doit être justifiée, le cas échéant, par des données de stabilité et des spécifications d'utilisation doivent être définies. Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes d'identification et les procédures d'analyse. Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de conservation proposée et, s'il y a lieu, la durée d'utilisation, dans les conditions de conservation recommandées, ainsi que les spécifications du produit fini à l'issue de la durée de conservation, et de la durée d'utilisation, s'il y a lieu, du produit fini, dans les conditions de conservation préconisées. Il convient d'indiquer le taux maximal acceptable en produits de dégradation, pour chaque produit et pour la totalité, à l'issue de la durée de conservation. Une étude sur l'interaction du produit et du récipient est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de préparations injectables. L'engagement en matière de stabilité et un résumé du protocole sont fournis. G. AUTRES INFORMATIONS Les informations relatives à la qualité du médicament vétérinaire non couvertes dans les sections précédentes peuvent être incluses dans le dossier. Dans le cas des prémélanges médicamenteux (produits destinés à être incorporés dans des aliments médicamenteux pour animaux), il convient de présenter des informations concernant les taux d'inclusion, les modalités d'incorporation, l'homogénéité, la compatibilité et la stabilité des aliments, ainsi que la durée de conservation proposée. Il est également nécessaire de fournir des spécifications en ce qui concerne les aliments médicamenteux pour animaux, fabriqués à partir de prémélanges conformément au mode d'emploi préconisé. TROISIEME PARTIE. - ESSAIS D'INNO …