Koninklijk besluit tot wijziging van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen en tot wijziging van het kon

4 MAART 2004. - Koninklijk besluit tot wijziging van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen en tot wijziging van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen ALBERT II, Koning der Belgen, Aan allen die nu zijn en hierna wezen zullen, Onze Groet. Gelet op de wet van 25 maart 1964Relevante gevonden documenten type wet prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 bron federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Wet op de geneesmiddelen - Bekendmaking overeenkomstig artikel 13bis, § 2quinquies, laatste lid, van de geïndexeerde bedragen van de heffingen en retributies type wet prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 bron federale overheidsdienst binnenlandse zaken Wet op de geneesmiddelen sluiten op de geneesmiddelen, inzonderheid op artikel 6, § 1, tweede lid, gewijzigd bij de wet van 20 oktober 1998; Gelet op het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, inzonderheid op artikel 1, § 2, vervangen bij het koninklijk besluit van 23 juni 1999, artikel 2, vervangen bij het koninklijk besluit van 31 december 1992Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 31/12/1992 pub. 28/09/2015 numac 2015000506 bron federaal agentschap voor de veiligheid van de voedselketen Koninklijk besluit betreffende de veterinaire controles voor dieren en bepaalde produkten van dierlijke oorsprong, ingevoerd uit derde landen. - Officieuze coördinatie in het Duits sluiten en gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 1 februari 1996, 16 november 1999, 12 maart 2002 en 19 juni 2002 en artikel 7ter, § 2, ingevoegd bij het koninklijk besluit van 1 februari 1996; Gelet op het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, inzonderheid op artikel 1, 8°, vervangen bij het koninklijk besluit van 29 juni 1999 en gewijzigd bij het koninklijk besluit van 8 november 2001; Gelet op het koninklijk besluit van 16 september 1985 betreffende de normen en protocollen van toepassing op proeven inzake geneesmiddelen voor menselijk gebruik, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 6 juli 1987, 22 september 1992, 20 oktober 1994 en 12 augustus 2000; Gelet op de richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik, inzonderheid op artikel 5; Gelet op de richtlijn 2003/63/EG van de Commissie van 25 juni 2003 tot wijziging van richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik; Gelet op de hoogdringendheid gemotiveerd door het feit dat : -de richtlijn 2003/63/EG van de Commissie van 25 juni 2003 tot wijziging van richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik in Belgisch recht dient omgezet te zijn op 1 november 2003; - de nodige maatregelen zonder verwijl dienen genomen te worden; - deze richtlijn 2003/63/EG duidelijk bepaalt welk soort producten dient beschouwd te worden als geneesmiddelen voor geavanceerde therapie; hieronder bevinden zich de geneesmiddelen voor somatische celtherapie; - de nodige aanpassingen dienen aangebracht te worden aan de regelgeving betreffende de registratie en fabricage van geneesmiddelen t.a.v. deze geneesmiddelen wanneer zij bereid worden in weefselbanken erkend op basis van het koninklijk besluit van 15 april 1988 betreffende de weefselbanken en het wegnemen, bewaren, bereiden, invoeren, vervoeren, distribueren en afleveren van weefsels; dit omdat deze geneesmiddelen zoals magistrale bereidingen bereid worden volgens een medisch voorschrift voor een bepaalde patiënt; het bijgevolg aangewezen is deze geneesmiddelen op dezelfde wijze te reglementeren voor wat betreft de bepalingen inzake registratie en fabricage van geneesmiddelen; - de mogelijkheid moet gecreëerd worden om erkende weefselbanken toe te laten bepaalde specifieke bewerkingen i.v.m. deze geneesmiddelen toe te vertrouwen aan een andere erkende weefselbank zonder dat dit onderworpen is aan de voorwaarden van registratie en vergunning voor fabricage van geneesmiddelen; dit nodig is gelet op de gespecialiseerde aard van bepaalde bewerkingen; - deze maatregelen dienen genomen te worden tegelijkertijd met de omzetting van de richtlijn 2003/63/EG zodat geen gebrek zou ontstaan aan deze geneesmiddelen bereid in erkende weefselbanken die onontbeerlijk zijn in het kader van de bescherming van de volksgezondheid; - deze maatregelen zo spoedig mogelijk dienen genomen te worden; Gelet op het advies nr. 36.427/3 van de Raad van State, gegeven op 26 januari 2004, met toepassing van artikel 84, eerste lid, 2° van de gecoördineerde wetten op de Raad van State; Op de voordracht van Onze Minister van Sociale Zaken en Volksgezondheid, Besluit : Artikel 1.In artikel 1, § 2 van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, vervangen bij het koninklijk besluit van 23 juni 1999, wordt een punt 10°) toegevoegd, luidend als volgt : « 10°) de geneesmiddelen voor somatische celtherapie bereid in een weefselbank die erkend is op basis van het koninklijk besluit van 15 april 1988 betreffende de weefselbanken en het wegnemen, bewaren, bereiden, invoeren, vervoeren, distribueren en afleveren van weefsels en terhandgesteld overeenkomstig de voorwaarden bepaald in het koninklijk besluit van 15 april 1988; alsook de geneesmiddelen voor somatische celtherapie bereid in een weefselbank erkend op basis van het koninklijk besluit van 15 april 1988 die door de directeur van deze weefselbank of zijn afgevaardigde ter hand worden gesteld aan de directeur van een andere weefselbank erkend op basis van het koninklijk besluit van 15 april 1988 of zijn afgevaardigde overeenkomstig de voorwaarden bepaald in het koninklijk besluit van 15 april 1988. » Art. 2.In artikel 2 van hetzelfde besluit, vervangen bij het koninklijk besluit van 31 december 1992Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 31/12/1992 pub. 28/09/2015 numac 2015000506 bron federaal agentschap voor de veiligheid van de voedselketen Koninklijk besluit betreffende de veterinaire controles voor dieren en bepaalde produkten van dierlijke oorsprong, ingevoerd uit derde landen. - Officieuze coördinatie in het Duits sluiten en gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 1 februari 1996, 16 november 1999, 12 maart 2002 en 19 juni 2002 wordt een zesde lid toegevoegd, luidend als volgt : « De gegevens en bescheiden bedoeld in dit artikel die bij de registratieaanvraag dienen te worden gevoegd, moeten gepresenteerd worden overeenkomstig bijlage I bij dit besluit. » Art. 3.In artikel 7ter, § 2 van hetzelfde besluit, ingevoegd bij het koninklijk besluit van 1 februari 1996, wordt het tweede lid vervangen als volgt : « Deze uitzonderlijke beslissingen kunnen slechts op objectieve en controleerbare gronden worden genomen en dienen, voor wat betreft geneesmiddelen voor menselijk gebruik, te berusten op één van de motieven bedoeld in Deel II, punt 6 van Bijlage I bij dit besluit. » Art. 4.In artikel 1, 8°, derde lid, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, vervangen bij het koninklijk besluit van 29 juni 1999 en gewijzigd bij het koninklijk besluit van 8 november 2001 wordt een punt 4 toegevoegd, luidend als volgt : « 4. de geneesmiddelen voor somatische celtherapie bereid in een weefselbank die erkend is op basis van het koninklijk besluit van 15 april 1988 betreffende de weefselbanken en het wegnemen, bewaren, bereiden, invoeren, vervoeren, distribueren en afleveren van weefsels en terhandgesteld overeenkomstig de voorwaarden bepaald in het koninklijk besluit van 15 april 1988; alsook de geneesmiddelen voor somatische celtherapie bereid in een weefselbank erkend op basis van het koninklijk besluit van 15 april 1988 die door de directeur van deze weefselbank of zijn afgevaardigde ter hand worden gesteld aan de directeur van een andere weefselbank erkend op basis van het koninklijk besluit van 15 april 1988 of zijn afgevaardigde overeenkomstig de voorwaarden bepaald in het koninklijk besluit van 15 april 1988. » Art. 5.De bijlage bij dit besluit wordt gevoegd als Bijlage I bij het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen. Art. 6.Het koninklijk besluit van 16 september 1985 betreffende de normen en voorschriften van toepassing op proeven inzake geneesmiddelen voor menselijk gebruik, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 6 juli 1987, 22 september 1992, 20 oktober 1994 en 12 augustus 2000, wordt opgeheven. Art. 7.Dit besluit treedt in werking de dag waarop het in het Belgisch Staatsblad wordt bekendgemaakt. Art. 8.Onze Minister van Sociale Zaken en Volksgezondheid is belast met de uitvoering van dit besluit. Gegeven te Brussel, 4 maart 2004. ALBERT Van Koningswege : De Minister van Sociale Zaken en Volksgezondheid, R. DEMOTTE Bijlage I Analytische, farmacologisch-toxicologische en klinische normen en protocollen voor de controle van geneesmiddelen Inhoudsopgave Inleiding en algemene beginselen DEEL I : Eisen voor gestandaardiseerde dossiers van vergunningen voor het in de handel brengen 1. Module 1 : Administratieve informatie 1.1. Inhoudsopgave 1.2. Aanvraagformulier 1.3. Samenvatting van de kenmerken van het product, etikettering en bijsluiter 1.3.1. Samenvatting van de kenmerken van het product 1.3.2. Etikettering en bijsluiter 1.3.3. Model en monsters 1.3.4. Samenvattingen van de kenmerken van het product die al in de Lidstaten zijn goedgekeurd 1.4. Informatie over deskundigen 1.5. Specifieke eisen voor andere soorten aanvragen 1.6. Milieurisicobeoordeling 2. Module 2 : Samenvattingen 2.1. Algemene Inhoudsopgave 2.2. Inleiding 2.3. Algemene samenvatting betreffende de kwaliteit 2.4. Niet-klinisch overzicht 2.5. Klinisch overzicht 2.6. Niet-klinische samenvatting 2.7. Klinische samenvatting 3. Module 3 : Chemische, farmaceutische en biologische informatie over geneesmiddelen die chemische en/of biologische werkzame stoffen bevatten 3.1. Vorm en indeling 3.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen 3.2.1. Werkzame stoffen 3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en basismaterialen 3.2.1.2. Fabricageprocédé van de werkzame stof(fen) 3.2.1.3. Typering van de werkzame stoffen 3.2.1.4. Controle van de werkzame stoffen 3.2.1.5. Referentienormen of -materialen 3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de werkzame stof 3.2.1.7. Houdbaarheid van de werkzame stoffen 3.2.2. Eindproduct 3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct 3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling 3.2.2.3. Fabricageprocédé van het eindproduct 3.2.2.4. Controle van de hulpstoffen 3.2.2.5. Controle van het eindproduct 3.2.2.6. Referentienormen of -materialen 3.2.2.7. Verpakking en sluitsysteem van het eindproduct 3.2.2.8. Houdbaarheid van het eindproduct 4. Module 4 : Verslagen van niet-klinische onderzoeken 4.1. Vorm en indeling 4.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen 4.2.1. Farmacologie 4.2.2. Farmacokinetiek 4.2.3. Toxicologie 5. Module 5 : Verslagen van klinische onderzoeken 5.1. Vorm en indeling 5.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen 5.2.1. Biofarmaceutische onderzoeken 5.2.2. Farmacokinetisch relevante onderzoeken waarbij menselijk biologisch materiaal is gebruikt 5.2.3. Farmacokinetische onderzoeken bij mensen 5.2.4. Farmacodynamische onderzoeken bij mensen 5.2.5. Onderzoeken naar werkzaamheid en veiligheid 5.2.5.1. Klinische onderzoeken met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag vermelde indicatie 5.2.5.2. Klinische onderzoeken zonder controlegroep, analyses van gegevens van meer dan een onderzoek en overige klinische onderzoeken 5.2.6. Ervaringen na het in de handel brengen 5.2.7. Statussen en lijsten van individuele patiënten DEEL II : Specifieke dossiers en eisen voor vergunningen voor het in de handel brengen 1. Langdurig gebruik in de medische praktijk 2.In wezen gelijkwaardige geneesmiddelen 3. Aanvullende gegevens die in bijzondere situaties vereist zijn 4.Gelijkwaardige biologische geneesmiddelen 5. Combinatiegeneesmiddelen 6.Documentatie voor aanvragen in uitzonderlijke omstandigheden 7. Gemengde aanvragen DEEL III : Bijzondere geneesmiddelen 1.Biologische geneesmiddelen 1.1. Uit plasma bereide geneesmiddelen 1.2. Vaccins 2. Radiofarmaceutica en uitgangsstoffen 2.1. Radiofarmaceutica 2.2. Radiofarmaceutische uitgangsstoffen voor radioactieve labeling 3. Homeopathische geneesmiddelen 4.Kruidengeneesmiddelen 5. Weesgeneesmiddelen DEEL IV : Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie 1.Geneesmiddelen voor gentherapie (met menselijke en xenogene cellen) 1.1. Diversiteit van geneesmiddelen voor gentherapie 1.2. Specifieke eisen ten aanzien van module 3 2. Geneesmiddelen voor somatische celtherapie (met menselijke en xenogene cellen) 3.Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie (met menselijke en xenogene cellen) ten aanzien van de modules 4 en 5 3.1. Module 4 3.2. Module 5 3.2.1. Humane farmacologische onderzoeken en onderzoeken naar werkzaamheid 3.2.2. Veiligheid 4. Specifieke verklaring over geneesmiddelen voor xenotransplantatie Inleiding en algemene beginselen (1) De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 2 van dit besluit bij een aanvraag tot registratie worden gevoegd, worden ingediend in overeenstemming met de in deze bijlage beschreven eisen en volgen de richtsnoeren die de Commissie heeft gepubliceerd in « The rules governing medicinal products in the European Community », deel 2B, Notice to applicants, Medicinal products for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD).(2) De gegevens en bescheiden worden in vijf modules ingediend : module 1 bevat administratieve gegevens die specifiek zijn voor de Europese Gemeenschap, module 2 bevat kwalitatieve, niet-klinische en klinische samenvattingen, module 3 bevat chemische, farmaceutische en biologische informatie, module 4 bevat verslagen van niet-klinische onderzoeken en module 5 bevat verslagen van klinische onderzoeken. Deze indeling komt overeen met een gemeenschappelijk model voor alle ICH (1)-regio's (Europese Gemeenschap, Verenigde Staten, Japan). De vijf modules volgen strikt de vorm, de inhoud en de nummering die uitvoerig zijn beschreven in deel 2B van de bovengenoemde Notice to applicants. (2) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use.(3) De CTD-indeling van de Europese Gemeenschap is van toepassing op alle soorten aanvragen tot registratie, ongeacht de toe te passen procedure (gecentraliseerde procedure, procedure inzake wederzijdse erkenning of nationale procedure) en ongeacht of het een volledige of een verkorte aanvraag betreft.Ook is de indeling van toepassing op alle soorten producten, met inbegrip van nieuwe chemische entiteiten (NCE's), radiofarmaceutica, plasmaderivaten, vaccins, kruidengeneesmiddelen enz. (4) Bij de samenstelling van het dossier voor een aanvraag tot registratie houdt de aanvrager ook rekening met de wetenschappelijke richtsnoeren ten aanzien van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van geneesmiddelen voor menselijk gebruik die door het Comité voor farmaceutische specialiteiten zijn goedgekeurd en door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling zijn gepubliceerd en met de overige farmaceutische richtsnoeren van de Gemeenschap die door de Commissie zijn gepubliceerd in de verschillende delen van « The rules governing medicinal products in the European Community ».(5) Op het kwalitatieve deel van het dossier (de chemische, farmaceutische en biologische informatie) zijn alle monografieën, met inbegrip van de algemene monografieën, en de algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee van toepassing.(6) Het fabricageprocédé moet voldoen aan de eisen van bijlage II van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen/Richtlijn 91/356/EEG van de Commissie tot vastlegging van beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor toepassing bij de mens, alsook aan de beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken van produceren die de Commissie in « The rules governing medicinal products in the European Community », deel 4, heeft gepubliceerd.(7) Alle informatie die van belang is voor de beoordeling van het betrokken geneesmiddel wordt bij de aanvraag gevoegd, ongeacht of deze voor het geneesmiddel gunstig dan wel ongunstig is.In het bijzonder worden alle relevante bijzonderheden vermeld van alle onvolledige of gestaakte farmacologisch-toxicologische of klinische proeven of onderzoeken met betrekking tot het geneesmiddel en/of van volledige onderzoeken betreffende therapeutische indicaties waarop de aanvraag geen betrekking heeft. (8) Alle in de Europese Gemeenschap uitgevoerde klinische onderzoeken moeten voldoen aan de eisen van Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik.Buiten de Europese Gemeenschap uitgevoerde klinische onderzoeken in verband met geneesmiddelen die bedoeld zijn om in de Europese Gemeenschap te worden gebruikt moeten, om bij de beoordeling van een aanvraag in aanmerking te worden genomen, ten aanzien van goede klinische praktijken en ethische beginselen zijn opgezet, uitgevoerd en beschreven op basis van beginselen die gelijkwaardig zijn aan de bepalingen van Richtlijn 2001/20/EG. Zij moeten bijvoorbeeld volgens de ethische beginselen van de Verklaring van Helsinki zijn uitgevoerd. (9) Niet-klinische (farmacologisch-toxicologische) onderzoeken moeten worden uitgevoerd overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 6 maart 2002Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 06/03/2002 pub. 12/03/2002 numac 2002022200 bron ministerie van sociale zaken, volksgezondheid en leefmilieu Koninklijk besluit tot vaststelling van de beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de uitvoering ervan bij proeven op scheikundige stoffen sluiten tot vaststelling van de beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de uitvoering ervan bij proeven op scheikundige stoffen/Richtlijn 87/18/EEG van de Raad betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake de toepassing van de beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de toepassing ervan voor tests op chemische stoffen en Richtlijn 88/320/EEG van de Raad inzake de inspectie en de verificatie van de goede laboratoriumpraktijken (GLP).(10) Alle dierproeven moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de bepalingen van het koninklijk besluit van 14 november 1993 betreffende de bescherming van proefdieren/Richtlijn 86/609/EEG van de Raad van 24 november 1986 inzake de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt.(11) Om toezicht te houden op de verhouding van voordelen en risico's worden alle nieuwe, niet in de oorspronkelijke aanvraag opgenomen gegevens en alle gegevens over de geneesmiddelenbewaking aan het DG Geneesmiddelen, BCGH verstrekt.Nadat een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, worden alle veranderingen van de gegevens in het dossier overeenkomstig de bepalingen van de artikelen 10, 10bis en 11 van dit besluit/Verordeningen (EG) Nr. 1084/2003 en (EG) Nr. 1085/2003 van de Commissie alsook overeenkomstig de eisen van deel 9 van de publicatie « The rules governing medicinal products in the European Community » van de Commissie, aan het DG Geneesmiddelen, BCGH of, indien van toepassing, aan het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling meegedeeld. Deze bijlage bestaat uit vier delen : - deel I beschrijft de eisen ten aanzien van de vorm van de aanvraag, de samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering, de bijsluiter en de indeling voor standaardaanvragen (de modules 1 tot en met 5); - deel II beschrijft de uitzonderingen voor « specifieke aanvragen », d.w.z. aanvragen betreffende langdurig gebruik in de medische praktijk, in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen, combinatiegeneesmiddelen, gelijkwaardige biologische geneesmiddelen, uitzonderlijke omstandigheden en gemengde aanvragen (gedeeltelijk bibliografisch en gedeeltelijk eigen onderzoek); - deel III betreft « bijzondere eisen voor aanvragen » voor biologische geneesmiddelen (plasmabasisdossier; vaccinantigeenbasisdossier), radiofarmaceutica, homeopathische geneesmiddelen, kruidengeneesmiddelen en weesgeneesmiddelen; - deel IV betreft « geneesmiddelen voor geavanceerde therapie » en bevat specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie (met gebruikmaking van een menselijk autoloog of allogeen systeem, of een xenogeen systeem) en voor geneesmiddelen voor celtherapie van zowel menselijke als dierlijke oorsprong, alsook voor geneesmiddelen voor xenogene transplantatie. DEEL I. - Eisen voor gestandaardiseerde dossiers van vergunningen voor het in de handel brengen 1. MODULE 1 : Administratieve informatie 1.1. Inhoudsopgave Er wordt een volledige inhoudsopgave opgenomen van de modules 1 tot en met 5 van het dossier voor een vergunning voor het in de handel brengen. 1.2. Aanvraagformulier Van het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, worden de naam en de naam/namen van de werkzame stof(fen) vermeld, alsook de farmaceutische vorm, de wijze van toediening, de dosering en de uiteindelijke aanbiedingsvorm, met inbegrip van de verpakking. Verder worden de naam en het adres van de aanvrager vermeld, alsook de naam en het adres van de fabrikanten en van de locaties die betrokken zijn bij de verschillende fabricagefasen (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de werkzame stof(fen)), alsook, in voorkomend geval, de naam en het adres van de invoerder. De aanvrager vermeldt ook het soort aanvraag en welke monsters eventueel zijn verstrekt. Bij de administratieve gegevens voegt de aanvrager kopieën van de vergunning voor de vervaardiging, zoals gedefinieerd in artikel 2 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, alsmede een lijst van landen waar een vergunning is verleend, kopieën van alle samenvattingen van de kenmerken van het product gedefinieerd in artikel 2quater van dit besluit, zoals die door de lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend. Zoals op het aanvraagformulier is aangegeven, verstrekken de aanvragers onder meer bijzonderheden over het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, over de rechtsgrond van de aanvraag, over de voorgestelde houder van de vergunning voor het in de handel brengen en de fabrikant(en), over de status van weesgeneesmiddelen, over wetenschappelijk advies en over kindergeneeskundige ontwikkelingsprogramma's. 1.3. Samenvatting van de kenmerken van het product, etikettering en bijsluiter 1.3.1. Samenvatting van de kenmerken van het product De aanvrager stelt een samenvatting van de kenmerken van het product overeenkomstig artikel 2quater van dit besluit voor. 1.3.2. Etikettering en bijsluiter De aanvrager stelt een tekst voor de etikettering van de primaire verpakking en de buitenverpakking, alsook voor de bijsluiter voor. Hierin worden alle verplichte elementen opgenomen die in de artikelen 2bis en 2sexies van dit besluit voor de etikettering van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en voor de bijsluiter zijn vermeld. 1.3.3. Model en monsters De aanvrager verstrekt monsters en/of modellen van de primaire verpakking, van de buitenverpakking, van de etikettering en van de bijsluiters voor het betrokken geneesmiddel. 1.3.4. Samenvattingen van de kenmerken van het product die al in de Lid-Staten zijn goedgekeurd Bij de administratieve gegevens van het aanvraagformulier voegt de aanvrager in voorkomend geval kopieën van alle samenvattingen van de kenmerken van het product overeenkomstig de artikelen 11 en 21 van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik, zoals die door de lid-Staten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend. 1.4. Informatie over de deskundigen Overeenkomstig artikel 2, tweede tot en met vijfde lid van dit besluit, moeten deskundigen uitvoerige verslagen verstrekken over hun bevindingen ten aanzien van de bescheiden en gegevens die het dossier voor een vergunning voor het in de handel brengen vormen, en in het bijzonder ten aanzien van de modules 3, 4 en 5 (respectievelijk chemische, farmaceutische en biologische documentatie, niet-klinische documentatie en klinische documentatie). De deskundigen stellen de cruciale punten in verband met de kwaliteit van het geneesmiddel en het onderzoek dat bij mensen en dieren is uitgevoerd aan de orde, waarbij alle voor de beoordeling relevante gegevens worden vermeld. Aan deze eisen wordt voldaan door een algemene samenvatting betreffende de kwaliteit, een niet-klinisch overzicht (gegevens van bij dieren uitgevoerd onderzoek) en een klinisch overzicht te verstrekken, die in module 2 van het dossier van de aanvraag worden gevoegd. In module 1 wordt een door de deskundigen ondertekende verklaring opgenomen en wordt beknopte informatie gegeven over hun diploma's, opleiding en werkervaring. De deskundigen moeten beschikken over passende technische kwalificaties of beroepskwalificaties. Beroepsmatige banden tussen de deskundige en de aanvrager moeten worden vermeld. 1.5. Specifieke eisen voor andere soorten aanvragen In deel II van deze bijlage zijn specifieke eisen voor andere soorten aanvragen opgenomen. 1.6. Milieurisicobeoordeling Indien van toepassing, bevatten aanvragen tot vergunningen voor het in de handel brengen een risicobeoordelingsoverzicht waarin de mogelijke risico's voor het milieu als gevolg van het gebruik en/of de verwijdering van het geneesmiddel worden beoordeeld en worden voorstellen voor passende etiketteringsbepalingen gedaan. Ook wordt aandacht besteed aan het milieurisico dat verbonden is aan het vrijkomen van geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen (GGO's) bevatten of daaruit bestaan in de zin van artikel 2 van Richtlijn 2001/18/EG van het Europees Parlement en de Raad inzake de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu en tot intrekking van Richtlijn 90/220/EEG van de Raad. Informatie over het milieurisico wordt als aanhangsel bij module 1 gevoegd. De informatie wordt overeenkomstig Richtlijn 2001/18/EG weergegeven, waarbij rekening wordt gehouden met door de Commissie over de tenuitvoerlegging van die richtlijn gepubliceerde richtsnoeren. De informatie bestaat uit : - een inleiding; - een kopie van elke schriftelijke toestemming om voor onderzoeks- en ontwikkelingsdoeleinden doelbewust GGO's in het milieu te introduceren, overeenkomstig deel B van Richtlijn 2001/18/EG; - de uit hoofde van de bijlagen II tot en met IV bij Richtlijn 2001/18/EG vereiste informatie, met inbegrip van de detectie- en bepalingstechnieken en de unieke code van het GGO, plus alle aanvullende informatie over het GGO of het geneesmiddel die voor de beoordeling van het milieurisico van belang is; - een milieurisicobeoordelingsrapport op grond van de in de bijlagen III en IV bij Richtlijn 2001/18/EG genoemde informatie en overeenkomstig bijlage II bij Richtlijn 2001/18/EG; - een conclusie waarin, rekening houdend met de bovenstaande informatie en de milieurisicobeoordeling, een passende strategie voor risicobeheersing wordt voorgesteld met inbegrip van een plan voor toezicht na het in de handel brengen en bijzondere gegevens die in de samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering en de bijsluiter moeten worden opgenomen, voorzover relevant voor het GGO en voor het geneesmiddel; - passende maatregelen om het publiek te informeren. Tot slot worden een handtekening van de auteur met dagtekening, informatie over de diploma's, de opleiding en de werkervaring van de auteur en een verklaring over de band tussen de auteur en de aanvrager opgenomen. 2. MODULE 2 : Samenvattingen In deze module worden de in de modules 3, 4 en 5 van het dossier gepresenteerde chemische, farmaceutische en biologische gegevens, niet-klinische gegevens en klinische gegevens samengevat en worden de in artikel 2, tweede tot en met vijfde lid van dit besluit beschreven verslagen en overzichten opgenomen. Cruciale punten worden aan de orde gesteld en geanalyseerd. Er worden feitelijke samenvattingen met tabellen gegeven. Deze verslagen bevatten verwijzingen naar de tabellen of de informatie in de uitgebreide documentatie van module 3 (chemische, farmaceutische en biologische documentatie), module 4 (niet-klinische documentatie) en module 5 (klinische documentatie). De informatie in module 2 volgt de vorm, de inhoud en de nummering die in deel 2 van de Notice to Applicants zijn beschreven. De overzichten en samenvattingen moeten voldoen aan de onderstaande basisbeginselen en eisen : 2.1. Algemene inhoudsopgave Module 2 bevat een inhoudsopgave van de wetenschappelijke documentatie die in de modules 2 tot en met 5 is opgenomen. 2.2. Inleiding Er wordt informatie gegeven over de farmacologische klasse, de werkingswijze en het voorgestelde klinische gebruik van het geneesmiddel waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen wordt aangevraagd. 2.3. Algemene samenvatting betreffende de kwaliteit In deze samenvatting wordt een overzicht gegeven van de chemische, farmaceutische en biologische informatie. Belangrijke cruciale parameters en aangelegenheden in verband met kwalitatieve aspecten worden benadrukt en indien van de toepasselijke richtsnoeren is afgeweken, wordt dit gemotiveerd. Dit document volgt het onderzoeksterrein en de hoofdlijnen van de desbetreffende gedetailleerde gegevens van module 3. 2.4. Niet-klinisch overzicht Er wordt een geïntegreerde en kritische beoordeling van de niet-klinische evaluatie van het geneesmiddel bij dieren/in vitro gegeven. Ook worden de controlestrategie en de afwijkingen van de toepasselijke richtsnoeren besproken en gemotiveerd. Behalve bij biologische geneesmiddelen, wordt een beoordeling van de onzuiverheden en afbraakproducten met hun potentiële farmacologische en toxicologische effecten gegeven. Besproken wordt wat de gevolgen kunnen zijn van verschillen in chiraliteit, chemische vorm en onzuiverheidsprofielen tussen de bij het niet-klinische onderzoek gebruikte stof en het product dat in de handel wordt gebracht. Bij biologische geneesmiddelen wordt beoordeeld in hoeverre het bij het niet-klinische en het klinische onderzoek gebruikte materiaal en het geneesmiddel dat in de handel wordt gebracht vergelijkbaar zijn. Van nieuwe hulpstoffen wordt een specifieke veiligheidsbeoordeling gemaakt. De met niet-klinisch onderzoek aangetoonde kenmerken van het geneesmiddel worden gedefinieerd en besproken wordt wat de gevolgen zijn van de bevindingen voor de veiligheid van het geneesmiddel voor het beoogde klinische gebruik bij mensen. 2.5. Klinisch overzicht Het klinische overzicht geeft een kritische analyse van de klinische gegevens die in de klinische samenvatting en in module 5 zijn opgenomen. Er wordt ingegaan op de aanpak van de klinische ontwikkeling van het geneesmiddel, inclusief kritische opzet van het onderzoek, op beslissingen in verband met het onderzoek en op de onderzoeksresultaten. Er wordt een beknopt overzicht gegeven van de klinische bevindingen, inclusief belangrijke beperkingen en een beoordeling van de voordelen en risico's op basis van de conclusies van het klinische onderzoek. Er wordt een interpretatie gegeven van de wijze waarop de bevindingen ten aanzien van de werkzaamheid en veiligheid de voorgestelde dosis- en doelgroepaanduidingen ondersteunen, alsook een beoordeling van de wijze waarop de samenvatting van de kenmerken van het product en andere methodes de voordelen optimaliseren en de risico's beheersen. Vraagstukken in verband met de werkzaamheid of veiligheid die zich bij de ontwikkeling hebben voorgedaan en onopgeloste vraagstukken worden uiteengezet. 2.6. Niet-klinische samenvatting De resultaten van de bij dieren/in vitro uitgevoerde farmacologische, farmacokinetische en toxicologische onderzoeken worden als feitelijke uitgeschreven samenvattingen en in tabelvorm in de volgende volgorde weergegeven : - inleiding; - farmacologische samenvatting (uitgeschreven); - farmacologische samenvatting (tabel); - farmacokinetische samenvatting (uitgeschreven); - farmacokinetische samenvatting (tabel); - toxicologische samenvatting (uitgeschreven); - toxicologische samenvatting (tabel). 2.7. Klinische samenvatting Er wordt een gedetailleerde, feitelijke samenvatting gegeven van de in module 5 opgenomen klinische informatie over het geneesmiddel. De resultaten van alle biofarmaceutische onderzoeken, van klinische farmacologische onderzoeken en van klinische onderzoeken naar de werkzaamheid en de veiligheid worden erin opgenomen. Een synopsis van de afzonderlijke onderzoeken is vereist. De samengevatte klinische informatie wordt in de volgende volgorde weergegeven : - samenvatting van het biofarmaceutische onderzoek en de betrokken analysemethoden; - samenvatting van de klinische farmacologische onderzoeken; - samenvatting van de klinische onderzoeken naar de werkzaamheid; - samenvatting van de klinische onderzoeken naar de veiligheid; - synopsissen van de afzonderlijke onderzoeken. 3. MODULE 3 : Chemische, farmaceutische en biologische informatie over geneesmiddelen die chemische en/of biologische werkzame stoffen bevatten 3.1. Vorm en indeling De algemene structuur van module 3 is als volgt : - inhoudsopgave; - gegevens; - werkzame stof; algemene informatie : - nomenclatuur; - structuur; - algemene eigenschappen; fabricage : - fabrikant(en); - beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking; - controle van materialen; - controle van cruciale stappen en tussenproducten; - procesvalidatie en/of -evaluatie; - ontwikkeling van het fabricageprocédé; typering : - opheldering van de structuur en van andere kenmerken; - verontreinigingen; controle van de werkzame stof : - specificatie; - analyseprocedures; - validatie van analyseprocedures; - analyses van fabricagepartijen; - motivering van specificatie; referentienormen of -materialen; sluitsysteem van de verpakking; houdbaarheid : - samenvatting en conclusies over de houdbaarheid; - houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsverbintenis; - gegevens over de houdbaarheid; - eindproduct : beschrijving en samenstelling van het geneesmiddel; farmaceutische ontwikkeling : - bestanddelen van het geneesmiddel : - werkzame stof; - hulpstoffen; - geneesmiddel : - ontwikkeling van de formulering; - overmaten; - fysisch-chemische en biologische kenmerken; - ontwikkeling van het fabricageprocédé; - sluitsysteem van de verpakking; - microbiologische eigenschappen; - verenigbaarheid; fabricage : - fabrikant(en); - formule van fabricagepartij; - beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking; - controle van cruciale stappen en tussenproducten; - procesvalidatie en/of -evaluatie; controle van de hulpstoffen : - specificaties; - analyseprocedures; - validatie van analyseprocedures; - motivering van specificaties; - hulpstoffen van menselijke of dierlijke oorsprong; - nieuwe hulpstoffen; controle van eindproduct : - specificatie(s); - analyseprocedures; - validatie van analyseprocedures; - analyses van fabricagepartijen; - typering van verontreinigingen; - motivering van specificatie(s); referentienormen of -materialen; sluitsysteem van de verpakking; houdbaarheid : - samenvatting en conclusie over de houdbaarheid; - houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsverbintenis; - gegevens over de houdbaarheid; - aanhangsels : - faciliteiten en uitrusting (uitsluitend voor biologische geneesmiddelen); - veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal; - hulpstoffen; - aanvullende informatie Europese Gemeenschap : - procesvalidatieschema voor het geneesmiddel; - medische instrumenten; - geschiktheidscertificaat of -certificaten; - geneesmiddelen die materialen van dierlijke en/of menselijke oorsprong bevatten of in het fabricageprocédé waarvan deze worden gebruikt (TSE-procedure); - literatuurverwijzingen. 3.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen (1) De te verstrekken chemische, farmaceutische en biologische gegevens bevatten voor de werkzame stof(fen) en voor het eindproduct alle relevante informatie over de ontwikkeling, het fabricageprocédé, de typering en kenmerken, de verrichtingen en eisen betreffende de kwaliteitscontrole en de houdbaarheid, en bevatten een beschrijving van de samenstelling en de aanbiedingsvorm van het eindproduct.(2) Er worden twee belangrijke informatiereeksen verstrekt, de ene betreffende de werkzame stof(fen) en de andere betreffende het eindproduct.(3) In deze module wordt bovendien uitvoerige informatie gegeven over de grondstoffen en basismaterialen die bij de verrichtingen voor de vervaardiging van de werkzame stof(fen) worden gebruikt en over de hulpstoffen die in de formulering van het eindproduct zijn opgenomen.(4) Alle procedures en methoden die worden toegepast om de werkzame stof en het eindproduct te vervaardigen en te controleren worden uitvoerig genoeg beschreven om bij op verzoek van de bevoegde autoriteit uitgevoerde controles te kunnen worden herhaald.Alle onderzoeksprocedures zijn in overeenstemming met de stand van de wetenschappelijke vooruitgang op dat moment en zijn gevalideerd. Er worden resultaten van validatieonderzoek verstrekt. Indien de onderzoeksprocedures in de Europese Farmacopee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar één of meer monografieën en algemene hoofdstukken. (5) De monografieën van de Europese Farmacopee zijn toepasselijk voor alle daarin voorkomende substanties, preparaten en farmaceutische vormen.Voor de overige substanties kan elke lidstaat de naleving van zijn nationale farmacopee voorschrijven. Indien echter een materiaal in de Europese Farmacopee of in de nationale farmacopee van een lidstaat is bereid volgens een methode die verontreinigingen kan achterlaten die in de monografie van de farmacopee niet worden gecontroleerd, moeten deze verontreinigingen en hun maximale tolerantiewaarden worden vermeld en moet een geschikte testprocedure worden beschreven. In gevallen waarin een specificatie in een monografie van de Europese Farmacopee of in de nationale farmacopee van een lidstaat ontoereikend zou kunnen zijn om de kwaliteit van de stof te garanderen, kan het DG Geneesmiddelen adequatere specificaties van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verlangen. Het DG Geneesmiddelen brengt de voor de farmacopee in kwestie verantwoordelijke autoriteiten op de hoogte. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekt de autoriteiten van die farmacopee de bijzonderheden van de aangewezen ontoereikendheid alsmede de aangebrachte aanvullende specificaties. Indien de analyseprocedures in de Europese Farmacopee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving in elke relevante rubriek vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar één of meer monografieën en algemene hoofdstukken. (6) Indien grondstoffen en basismaterialen, één of meer werkzame stoffen of een of meer hulpstoffen noch in de Europese Farmacopee noch in de nationale farmacopee van een lidstaat worden beschreven, kan worden aanvaard dat de monografie van een officiële farmacopee van een derde land wordt gevolgd.In dat geval legt de aanvrager een kopie van de monografie over, vergezeld van de validatie van de analyseprocedures in de monografie en, indien van toepassing, van een vertaling. (7) Indien over de werkzame stof en/of een basismateriaal en grondstof of een of meer hulpstoffen een monografie van de Europese Farmacopee is opgesteld, kan de aanvrager een geschiktheidscertificaat aanvragen dat, indien het door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit wordt verleend, in de desbetreffende rubriek van deze module wordt opgenomen.Deze goedkeuringscertificaten inzake de monografie van de Europese Farmacopee worden geacht de relevante gegevens van de in deze module beschreven corresponderende rubrieken te vervangen. De fabrikant geeft de aanvrager schriftelijk de verzekering dat het fabricageprocédé niet is gewijzigd sinds het verlenen van het goedkeuringscertificaat door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit. (8) Voor een duidelijk omschreven werkzame stof kan de fabrikant van de werkzame stof of de aanvrager ervoor zorgen dat de fabrikant van de werkzame stof : i) een gedetailleerde beschrijving van het fabricageprocédé, ii) de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage en iii) de procesvalidatie als basisdossier werkzame stof rechtstreeks, in een afzonderlijk document aan het DG Geneesmiddelen zendt.In dat geval verstrekt de fabrikant de aanvrager alle gegevens die laatstgenoemde nodig kan hebben om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich te nemen. De fabrikant bevestigt de aanvrager schriftelijk dat hij waarborgt dat de verschillende fabricagepartijen een constante samenstelling zullen hebben en dat hij het fabricageprocédé of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen. Documenten en gegevens ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke verandering worden aan het DG Geneesmiddelen verstrekt; deze documenten en gegevens worden ook aan de aanvrager verstrekt wanneer zij het open gedeelte van het basisdossier betreffen. (9) Specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën (materiaal afkomstig van herkauwers) : bij elke stap van het fabricageprocédé toont de aanvrager aan dat het gebruikte materiaal in overeenstemming is met de door de Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan.Dat aan genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aangetoond door (bij voorkeur) een door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit verleend geschiktheidscertificaat inzake de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee te verstrekken of door wetenschappelijke gegevens te verstrekken die dit bewijzen. (10) Voor vreemd materiaal wordt informatie verstrekt waarin het risico van de potentiële besmetting met vreemd materiaal wordt beoordeeld, ongeacht of dit niet-viraal of viraal is, overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren en de desbetreffende algemene monografie en het algemene hoofdstuk van de Europese Farmacopee.(11) Bijzondere apparatuur die mogelijkerwijs in een fase van het fabricageprocédé en bij de controleverrichtingen voor het geneesmiddel wordt gebruikt, wordt voldoende nauwkeurig beschreven.(12) Indien van toepassing en indien noodzakelijk, wordt een CE-markering verstrekt die uit hoofde van communautaire wetgeving inzake medische hulpmiddelen vereist is. Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed : 3.2.1. Werkzame stoffen 3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en basismaterialen a) Er wordt informatie gegeven over de nomenclatuur van de werkzame stof, waaronder de aanbevolen algemene internationale benaming (International Non-proprietary Name, INN), de naam in de Europese Farmacopee (indien van belang) en de chemische naam of namen. De structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de molecuulformule en de relatieve molecuulmassa worden vermeld. Voor biotechnologische geneesmiddelen worden in voorkomend geval de schematische aminozuursequentie en de relatieve molecuulmassa vermeld. Er wordt een lijst verstrekt van de fysisch-chemische kenmerken en andere relevante kenmerken van de werkzame stof, met inbegrip van de biologische activiteit van biologische geneesmiddelen. b) In deze bijlage worden onder « grondstoffen » verstaan alle materialen waaruit de werkzame stof wordt vervaardigd of geëxtraheerd. Voor biologische geneesmiddelen worden onder « grondstoffen » verstaan alle substanties van biologische oorsprong, zoals micro-organismen, organen en weefsels van plantaardige of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed of plasma) van menselijke of dierlijke oorsprong, en biotechnologische celpreparaten (celsubstraten, ongeacht of zij recombinant zijn of niet, met inbegrip van primaire cellen). Een biologisch geneesmiddel is een geneesmiddel waarvan de werkzame stof een biologische substantie is. Een biologische substantie is een substantie die geproduceerd wordt door of geëxtraheerd wordt uit een biologische bron en waarvan de typering en de bepaling van de kwaliteit alleen kan plaatsvinden aan de hand van een combinatie van fysisch-chemisch-biologische proeven, gecombineerd met het productieprocédé en de beheersing ervan. De volgende geneesmiddelen moeten als biologische geneesmiddelen worden beschouwd : immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed of van menselijk plasma bereide geneesmiddelen, als gedefinieerd in respectievelijk artikel 27 en artikel 28quinquies van dit besluit; geneesmiddelen waarop deel A van de bijlage bij Verordening (EEG) nr. 2309/93 betrekking heeft; geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, als gedefinieerd in deel IV van deze bijlage. Alle andere substanties die voor de vervaardiging of extractie van de werkzame stof(fen) worden gebruikt maar waarvan deze werkzame stoffen niet rechtstreeks worden afgeleid, zoals reagentia, kweekmedia, serum van kalverfoetussen, additieven, buffers ten behoeve van chromatografie enz., worden « basismaterialen » genoemd. 3.2.1.2. Fabricageprocédé van de werkzame stof(fen) a) De beschrijving van het fabricageprocédé van de werkzame stof vormt de verplichting van de aanvrager voor de vervaardiging van de werkzame stof.Om het fabricageprocédé en de procesbewaking doeltreffend te beschrijven, wordt passende informatie verstrekt overeenkomstig de door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling gepubliceerde richtsnoeren. b) Alle voor de vervaardiging van de werkzame stoffen benodigde materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt.Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik ervan. De basismaterialen worden vermeld en hun kwaliteit en de controle erop wordt eveneens gedocumenteerd. Van elke fabrikant, met inbegrip van loonfabrikanten, worden de naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle bij de fabricage en de controles betrokken voorgestelde productielocaties en faciliteiten vermeld. c) Voor biologische geneesmiddelen gelden de volgende aanvullende eisen : De herkomst en de bewerking van de grondstoffen wordt beschreven en gedocumenteerd. Met betrekking tot de specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën moet de aanvrager aantonen dat de werkzame stof in overeenstemming is met de door de Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan. Wanneer celbanken worden gebruikt, wordt aangetoond dat de celkarakteristieken bij de overgang naar het productieprocédé en daarna onveranderd zijn gebleven. De entmaterialen, celbanken, serum- of plasmapools en andere materialen van biologische oorsprong en, indien mogelijk, de materialen waaruit deze zijn verkregen, worden onderzocht op vreemd materiaal. Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is, mag het betrokken materiaal alleen worden gebruikt wanneer de verdere behandeling van het product de verwijdering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit moet worden aangetoond. Indien mogelijk vindt de productie van vaccins plaats met behulp van een zaailotsysteem en op basis van bekende celbanken. Voor bacteriële en virale vaccins worden de kenmerken van het infectieuze materiaal bij het entmateriaal aangetoond. Daarnaast wordt voor levende vaccins de stabiliteit van de verzwakkingskarakteristieken bij het entmateriaal aangetoond; als dit niet afdoende kan gebeuren, worden de verzwakkingskarakteristieken ook tijdens de productiefase aangetoond. Voor uit menselijk bloed of uit menselijk plasma bereide geneesmiddelen worden de herkomst en de criteria en procedures voor verzameling, vervoer en bewaring van de grondstof overeenkomstig deel III van deze bijlage beschreven en gedocumenteerd. De fabricagefaciliteiten en -uitrusting worden beschreven. d) In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over bij elke cruciale stap uitgevoerde controles en acceptatiecriteria, over de kwaliteit en de controle van tussenproducten en over procesvalidatie en/of beoordelingsonderzoeken.e) Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is, mag het betrokken materiaal alleen worden gebruikt wanneer de verdere behandeling van het product de verwijdering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt;dit wordt aangetoond in de rubriek betreffende de virale veiligheidsbeoordeling. f) De belangrijke wijzigingen van het fabricageprocédé tijdens de ontwikkeling en/of de vervaardiging op de fabricagelocatie van de werkzame stof worden beschreven en besproken. 3.2.1.3. Typering van de werkzame stoffen Er worden gegevens verstrekt waaruit de structuur en andere kenmerken van de werkzame stof(fen) blijken. Ook wordt de structuur van de werkzame stof(fen) bevestigd op basis van fysisch-chemische en/of immunochemische en/of biologische methoden, en wordt informatie verstrekt over verontreinigingen. 3.2.1.4. Controle van de werkzame stoffen Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties die gebruikt worden voor de routinecontrole van de werkzame stoffen, alsook een motivering van de keuze voor deze specificaties, analysemethoden en hun validatie. Ook worden de resultaten gegeven van controles van afzonderlijke partijen die tijdens de ontwikkeling zijn gefabriceerd. 3.2.1.5. Referentienormen of - materialen De referentiepreparaten en -normen worden gedetailleerd aangeduid en beschreven. In voorkomend geval wordt chemisch en biologisch referentiemateriaal van de Europese Farmacopee gebruikt. 3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de werkzame stof De verpakking en het sluitsysteem of de sluitsystemen worden beschreven, waarbij hun specificaties worden vermeld. 3.2.1.7. Houdbaarheid van de werkzame stoffen a) De soorten onderzoeken die zijn uitgevoerd, de gebruikte protocollen en de onderzoeksresultaten worden samengevat.b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsonderzoeken, met inbegrip van informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn om de gegevens te verkrijgen en de validatie van deze procedures, worden in een passende vorm weergegeven.c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsverbintenis worden verstrekt. 3.2.2. Eindproduct 3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct Het eindproduct en de samenstelling ervan worden beschreven. Deze informatie omvat een beschrijving van de farmaceutische vorm en samenstelling, met alle bestanddelen van het eindproduct, de hoeveelheden ervan per eenheid en de functie van de bestanddelen, van : - de werkzame stof(fen), - het bestanddeel of de bestanddelen van de hulpstoffen, ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, hulpstoffen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaak- en geurstoffen enz., - de bestanddelen van het omhulsel van het geneesmiddel die met het middel worden ingenomen of anderszins aan de patiënt worden toegediend (harde capsules, zachte capsules, capsules voor rectale toediening, dragees, met films omhulde dragees enz.) - deze gegevens worden aangevuld met alle relevante gegevens over het soort verpakking en, in voorkomend geval, over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden verstrekt. Onder « algemeen gebruikelijke termen » ter aanduiding van de bestanddelen van geneesmiddelen worden, onverminderd de overige gegevens bedoeld in artikel 2, eerste lid, 3°) van dit besluit verstaan : - bij substanties die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de lid-Staten voorkomen : de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende monografie, waarbij naar de betrokken farmacopee wordt verwezen, - bij andere substanties : de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene internationale benaming (INN) of, zo deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; substanties zonder algemene internationale benaming en zonder exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden, - bij kleurstoffen : het « E-nummer », zoals dat aan deze stoffen is toegekend bij koninklijk besluit van 9 oktober 1996 betreffende kleurstoffen die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt/Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december 1977 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegd aan geneesmiddelen om deze te kleuren en/of Richtlijn 94/36/EG van het Europees Parlement en de Raad van 30 juni 1994 inzake kleurstoffen die in levensmiddelen mogen worden gebruikt. Ter aanduiding van de « kwantitatieve samenstelling » van de werkzame stof(fen) van de eindproducten wordt, naargelang van de farmaceutische vorm, voor elke werkzame stof het gewicht of het aantal eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij per doseringseenheid hetzij per gewichts- of volume-eenheid. Werkzame stoffen die aanwezig zijn in de vorm van verbindingen of derivaten, worden kwantitatief aangeduid volgens hun totale gewicht, en indien nodig of relevant, volgens het gewicht van het werkzame deel of de werkzame delen van het molecule. Voor geneesmiddelen die een werkzame stof bevatten waarvoor voor het eerst een aanvraag tot vergunning voor het in de handel brengen wordt ingediend, wordt de kwantitatieve opgave van een werkzame stof die een zout of hydraat is, systematisch uitgedrukt in termen van het gewicht van het werkzame deel of de werkzame delen in het molecule. Voor alle geneesmiddelen waarvoor later een registratie wordt verleend, wordt de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde werkzame stof op dezelfde wijze aangegeven. Voor substanties die niet moleculair kunnen worden gedefinieerd, worden eenheden van biologische activiteit gebruikt. Indien de Wereldgezondheidsorganisatie een internationale eenheid van biologische activiteit heeft gedefinieerd, wordt deze gebruikt. Indien geen internationale eenheid is gedefinieerd, worden de eenheden van biologische activiteit zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de activiteit van de substanties door, in voorkomend geval, de eenheden van de Europese Farmacopee te gebruiken. 3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling In deze rubriek wordt informatie gegeven over onderzoeken die in de ontwikkelingsfase zijn uitgevoerd om vast te stellen dat de doseringsvorm, de formulering, het fabricageprocédé, het sluitsysteem van de verpakking, de microbiologische eigenschappen en de gebruiksaanwijzingen passend zijn voor het in het aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel brengen vermelde beoogde gebruik. In deze rubriek worden niet de overeenkomstig de specificaties uitgevoerde routinecontroles beschreven. De cruciale parameters van de formulering en de eigenschappen van het procédé die de reproduceerbaarheid van fabricagepartijen, de prestaties van het geneesmiddel en de kwaliteit van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden, worden aangeduid en beschreven. Voor aanvullende ondersteunende gegevens wordt in voorkomend geval verwezen naar de desbetreffende rubrieken van module 4 (verslagen van niet klinische onderzoeken) en module 5 (klinische onderzoeken) van het aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel brengen. a) Er wordt documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van de werkzame stof met hulpstoffen en de van wezenlijk belang zijnde fysisch-chemische kenmerken van de werkzame stof die de prestaties van het eindproduct kunnen beïnvloeden of de onderlinge verenigbaarheid van verschillende werkzame stoffen in geval van combinatieproducten.b) Er wordt documentatie opgenomen over de keuze van de hulpstoffen, in het bijzonder in verband met de functies en de concentratie van de verschillende hulpstoffen.c) De ontwikkeling van het eindproduct wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik.d) Eventuele overmaten in de formulering(en) moeten worden gerechtvaardigd.e) Ten aanzien van de fysisch-chemische en biologische kenmerken wordt elke parameter die van belang is voor de prestatie van het eindproduct behandeld en gedocumenteerd.f) Er wordt informatie verstrekt over de selectie en de optimalisering van het fabricageprocédé en over verschillen tussen de fabricageprocédés die zijn gebruikt voor de vervaardiging van cruciale klinische fabricagepartijen en het procédé dat wordt gebruikt voor de vervaardiging van het voorgestelde eindproduct.g) Er wordt documentatie opgenomen over de geschiktheid van de voor opslag, verzending en gebruik van het eindproduct gebruikte verpakking en het sluitsysteem ervan.Mogelijk moet ook aandacht worden besteed aan een mogelijke interactie tussen het geneesmiddel en de verpakking. h) De microbiologische eigenschappen van de doseringsvorm in verband met niet-steriele en steriele producten moeten in overeenstemming zijn met de Europese Farmacopee en worden volgens de voorschriften ervan gedocumenteerd.i) Om passende en ondersteunende informatie voor de etikettering te verstrekken, wordt documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van het eindproduct met oplosmiddelen voor reconstitutie of met toedieningshulpmiddelen. 3.2.2.3. Fabricageprocédé van het eindproduct a) De krachtens artikel 2, eerste lid, 4°) van dit besluit bij de aanvraag tot registratie gevoegde beschrijving van de fabricagewijze geeft een adequate synopsis van de aard van de verrichte handelingen. Hiertoe bevat de beschrijving ten minste het volgende : - een vermelding van de verschillende fabricagestappen, met inbegrip van de procesbewaking en de daarbij geldende acceptatiecriteria, zodat beoordeeld kan worden of de voor de vervaardiging van de farmaceutische vorm ge …