Arrêté royal modifiant l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments et modifiant l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif

4 MARS 2004. - Arrêté royal modifiant l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments et modifiant l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation ALBERT II, Roi des Belges, A tous, présents et à venir, Salut. Vu la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions fermer sur les médicaments, notamment l'article 6, § 1er, modifié par la loi du 20 octobre 1998; Vu l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, notamment l'article 1er, § 2, remplacé par l'arrêté royal du 23 juin 1999, l'article 2, remplacé par l'arrêté royal du 31 décembre 1992 et modifié par les arrêtés royaux des 1er février 1996, 16 novembre 1999, 12 mars 2002 et 19 juin 2002 et l'article 7ter, § 2, inséré par l'arrêté royal du 1er février 1996; Vu l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, notamment l'article 1er, 8°, remplacé par l'arrêté royal du 29 juin 1999 et modifié par l'arrêté royal du 8 novembre 2001; Vu l'arrêté royal du 16 septembre 1985 concernant les normes et protocoles applicables en matière d'essais de médicaments à usage humain, modifié par les arrêtés royaux des 6 juillet 1987, 22 septembre 1992, 20 octobre 1994 et 12 août 2000; Vu le directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, notamment l'article 5; Vu la directive 2003/63/CE de la Commission du 25 juin 2003 modifiant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain; Vu l'urgence motivée par les circonstances que : -la directive 2003/63/CE de la Commission du 25 juin 2003 modifiant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain doit être transposée en droit belge pour le 1er novembre 2003; - les mesures nécessaires doivent être prises sans délai; - cette directive 2003/63/CE détermine clairement quel genre de produits doivent être considérés comme médicaments de thérapie innovante; parmi ces derniers se trouvent des médicaments de thérapie cellulaire somatique; - les adaptations nécessaires doivent être apportées à la réglementation relative à l'enregistrement et à la fabrication de ces médicaments lorsqu'ils sont préparés au sein des banques de tissus agréées sur base de l'arrêté royal du 15 avril 1988 relatif aux banques de tissus et du prélèvement, de la conservation, de la préparation, de l'importation, du transport, de la distribution et de la délivrance de tissus; ceci en raison du fait que ces médicaments sont, comme les préparations magistrales, préparés selon une prescription médicale pour un patient déterminé; il est par conséquent indiqué de réglementer ces médicaments de la même façon en ce qui concerne les dispositions relatives à l'enregistrement et la fabrication des médicaments; - la possibilité pour les banques de tissus agréées de confier certaines opérations spécifiques en ce qui concerne ces médicaments à une autre banque de tissus agréée, sans que ce soit soumis aux conditions d'enregistrement et d'autorisation de fabrication de médicaments, doit être créée; ceci est nécessaire en raison de la nature spécialisée de certaines opérations; - ces mesures doivent être prises en même temps que la transposition de la directive 2003/63/CE pour qu'il ne surgisse pas de manque de ces médicaments préparés au sein des banques de tissus agréées, car ces dernières sont indispensables dans le cadre de la protection de la santé publique; - ces mesures doivent être prises le plus vite possible; Vu l'avis n° 36.427/3 du Conseil d'Etat, donné le 26 janvier 2004, en application de l'article 84, alinéa 1er, des lois coordonnées sur le Conseil d'Etat; Sur la proposition de Notre Ministre des Affaires sociales et de la Santé publique, Arrête : Article 1er.A l'article 1er, § 2 de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, remplacé par l'arrêté royal du 23 juin 1999, il est ajouté un point 10°), libellé comme suit : « 10°) les médicaments de thérapie cellulaire somatique préparés au sein d'une banque de tissus qui est agréée sur base de l'arrêté royal du 15 avril 1988 relatif aux banques de tissus et du prélèvement, de la conservation, de la préparation, de l'importation, du transport, de la distribution et de la délivrance de tissus et dispensés selon les conditions fixées à l'arrêté royal du 15 avril 1988; ainsi que les médicaments de thérapie cellulaire somatique préparés au sein d'une banque de tissus agréée sur base de l'arrêté royal du 15 avril 1988 qui sont dispensés par le directeur de cette banque de tissus ou son délégué au directeur d'une autre banque de tissus agréée sur base de l'arrêté royal du 15 avril 1988 ou son délégué selon les conditions de l'arrêté royal du 15 avril 1988. » Art. 2.A l'article 2 du même arrêté, remplacé par l'arrêté royal du 31 décembre 1992 et modifié par les arrêtés royaux des 1er février 1996, 16 novembre 1999, 12 mars 2002 et 19 juin 2002 il est inséré un alinéa 6, libellé comme suit : « Les données et documents prévus par cet article qui sont à joindre à la demande d'enregistrement, doivent être présentés conformément à l'annexe Ire du présent arrêté. » Art. 3.A l'article 7ter, § 2 du même arrêté, inséré par l'arrêté royal du 1er février 1996, l'alinéa 2 est remplacé comme suit : « Ces décisions exceptionelles ne peuvent être adoptées que pour des raisons objectives et vérifiables et, en ce qui concerne les médicaments à usage humain, doivent reposer sur l'un des motifs visés à la Partie II, point 6 de l'Annexe Ire du présent arrêté. » Art. 4.A l'article 1er, 8°, alinéa 3, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, remplacé par l'arrêté du 29 juin 1999 et modifié par l'arrêté royal du 8 novembre 2001, il est ajouté un point 4, libellé comme suit : « 4. les médicaments de thérapie cellulaire somatique préparés au sein d'une banque de tissus qui est agréée sur base de l'arrêté royal du 15 avril 1988 relatif aux banques de tissus et du prélèvement, de la conservation, de la préparation, de l'importation, du transport, de la distribution et de la délivrance de tissus et dispensés selon les conditions fixées à l'arrêté royal du 15 avril 1988; ainsi que les médicaments de thérapie cellulaire somatique préparés au sein d'une banque de tissus agréée sur base de l'arrêté royal du 15 avril 1988 qui sont dispensés par le directeur de cette banque de tissus ou son délégué au directeur d'une autre banque de tissus agréée sur base de l'arrêté royal du 15 avril 1988 ou son délégué selon les conditions de l'arrêté royal du 15 avril 1988. » Art. 5.L'annexe au présent arrêté est jointe comme Annexe Ire à l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments. Art. 6.L'arrêté royal du 16 septembre 1985 concernant les normes et protocoles applicables en matière d'essais de médicaments à usage humain, modifié par les arrêtés royaux des 6 juillet 1987, 22 septembre 1992, 20 octobre 1994 et 12 août 2000, est abrogé. Art. 7.Le présent arrêté entre en vigueur le jour de sa publication au Moniteur belge . Art. 8.Notre Ministre des Affaires sociales et de la Santé publique est chargé de l'exécution du présent arrêté. Donné à Bruxelles, le 4 mars 2004. ALBERT Par le Roi : Le Ministre des Affaires sociales et de la Santé publique, R. DEMOTTE Annexe Ire Normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments Table des matières Introduction et principes généraux PARTIE I : Exigences du dossier standardisé de demande d'autorisation de mise sur le marché 1. Module 1 : renseignements d'ordre administratif 1.1. Table des matières 1.2. Formulaire de la demande 1.3. Résumé des caractéristiques du produit, étiquetage et notice 1.3.1. Résumé des caractéristiques du produit 1.3.2. Etiquetage et notice 1.3.3. Maquettes et échantillons 1.3.4. Résumés des caractéristiques du produit déjà approuvés dans les Etats membres 1.4. Informations concernant les experts 1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes 1.6. Evaluation du risque pour l'environnement 2. Module 2 : Résumés 2.1. Table globale des matières 2.2. Introduction 2.3. Résumé global de la qualité 2.4. Résumé détaillé non-clinique 2.5. Résumé détaillé clinique 2.6. Résumé non-clinique 2.7. Résumé clinique 3. Module 3 : Information chimique, pharmaceutique et biologique pour les médicaments contenant des substances chimiques et/ou biologiques actives 3.1. Format et présentation 3.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux 3.2.1. Substance(s) active(s) 3.2.1.1. Information générale et information relative aux matières de départ et aux matières premières 3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substances actives 3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives 3.2.1.4. Contrôle de la ou des substances actives 3.2.1.5. Normes ou substances de référence 3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeture de la substance active 3.2.1.7. Stabilité de la ou des substances actives 3.2.2. Produit fini 3.2.2.1. Description et composition du produit fini 3.2.2.2. Développement pharmaceutique 3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini 3.2.2.4. Contrôle des excipients 3.2.2.5. Contrôle du produit fini 3.2.2.6. Normes ou substances de référence 3.2.2.7. Conditionnement et fermeture du produit fini 3.2.2.8. Stabilité du produit fini 4. Module 4 : Rapports non-cliniques 4.1. Format et présentation 4.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux 4.2.1. Pharmacologie 4.2.2. Pharmacocinétique 4.2.3. Toxicité 5. Module 5 : Rapports d'études cliniques 5.1. Format et présentation 5.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux 5.2.1. Rapports d'études biopharmaceutiques 5.2.2. Rapports d'études relatives à la pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains 5.2.3. Rapports d'études pharmacocinétiques chez l'homme 5.2.4. Rapports d'études de pharmacodynamie chez l'homme 5.2.5. Rapports d'études d'efficacité et de sécurité 5.2.5.1. Rapports d'études cliniques contrôlées relatives à l'indication invoquée 5.2.5.2. Rapports d'études cliniques non contrôlées, rapports d'analyses de données issues de plus d'une étude et autres rapports d'études cliniques 5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché 5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients PARTIE II : Dossiers d'autorisation de mise sur le marché et exigences spécifiques 1. Usage médical bien établi 2.Médicament essentiellement similaires 3. Données supplémentaires exigées dans des situations spécifiques 4.Médicaments biologiques similaires 5. Associations médicamenteuses fixes 6.Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles 7. Demandes mixtes d'autorisation de mise sur le marché PARTIE III : Médicaments particuliers 1.Médicaments biologiques 1.1. Médicaments dérivés du plasma 1.2. Vaccins 2. Radiopharmaceutiques et précurseurs 2.1. Radiopharmaceutiques 2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage 3. Médicaments homéopathiques 4.Médicaments à base de plantes 5. Médicaments orphelins PARTIE IV : Médicaments de thérapie innovante 1.Médicaments de thérapie génique (humains et xénogéniques) 1.1. Diversité des médicaments de thérapie génique 1.2. Exigences spécifiques concernant le module 3 2. Médicaments de thérapie cellulaire somatique (humains et xénogéniques) 3.Exigences spécifiques pour les médicaments (humains et xénogéniques) de thérapie cellulaire somatique et de thérapie génique concernant les modules 4 et 5 3.1. Module 4 3.2. Module 5 3.2.1. Etudes de pharmacologie humaine et efficacité 3.2.2. Sécurité 4. Déclaration spécifique concernant les médicaments de xénotransplantation Introduction et principes généraux (1) Les renseignements et les documents qui doivent être joints à la demande d'enregistrement en vertu de l'article 2 du présent arrêté sont présentés conformément aux exigences de la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices publiées par la Commission dans "La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne", volume B, avis aux demandeurs, médicaments à usage humain, présentation et contenu du dossier, document technique commun (DTC).(2) Les renseignements et documents sont présentés en cinq modules : le module 1 fournit les données administratives spécifiques communautaires;le module 2 fournit des résumés de qualité, non-cliniques et cliniques, le module 3 fournit des informations chimiques, pharmaceutiques et biologiques, le module 4 fournit des rapports non-cliniques et le module 5 fournit des rapports d'études cliniques. Cette présentation met en oeuvre un format commun pour toutes les régions CIH (1) (Communauté européenne, Etats Unis d'Amérique, Japon).Ces cinq modules sont présentés en respectant strictement le format, le contenu et le système de numérotation défini en détail dans le volume 2B de l'avis aux demandeurs précité. (2) Conférence internationale d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement de produits pharmaceutiques à usage humain.(3) La présentation du DTC communautaire est applicable à tous les types de demandes d'enregistrement, indépendamment de la procédure à appliquer (à savoir procédure centralisée, procédure de reconnaissance mutuelle ou procédure nationale) ou du fait de savoir s'il s'agit d'une demande complète ou abrégée.Cette présentation est aussi applicable à tous les types de produits, notamment les nouvelles entités chimiques (NEC), les médicaments radiopharmaceutiques, les dérivés du plasma, les vaccins, les médicaments à base de plantes etc. (4) Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'enregistrement, les demandeurs tiennent aussi compte des lignes directrices/notes explicatives scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments à usage humain adoptées par le Comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) et publiées par l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (AEEM) et des autres lignes directrices communautaires pharmaceutiques publiées par la Commission dans les différents volumes de "La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne".(5) Concernant la partie qualité (chimique, pharmaceutique et biologique) du dossier, toutes les monographies, y compris les monographies générales, et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne sont applicables.(6) Le processus de fabrication est conforme aux exigences de l'annexe II de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, relatif aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments/Directive 91/356/CEE de la Commission établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments à usage humain et aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication, publiés par la Commission dans "La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne", volume 4.(7) Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit.Notamment, les renseignements pertinents sur chaque essai clinique ou toxicopharmacologique incomplet ou interrompu relatif au médicament et/ou les essais menés à bien concernant des indications thérapeutiques non couvertes par la demande sont à fournir. (8) Tous les essais cliniques réalisés dans la Communauté européenne doivent se conformer aux exigences de la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain.Pour être pris en compte au cours de l'évaluation d'une demande, les essais cliniques réalisés en dehors de la Communauté européenne qui concernent des médicaments destinés à être utilisés dans la Communauté européenne sont conçus, mis en oeuvre et donnent lieu à un rapport conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux principes éthiques applicables, sur la base de principes équivalents aux dispositions de la directive 2001/20/CE. Ils sont réalisés conformément aux principes éthiques évoqués, par exemple, dans la déclaration d'Helsinki. (9) Les études (toxico-pharmacologiques) non-cliniques sont réalisées conformément aux dispositions en matière de bonnes pratiques de laboratoire établies dans l'arrêté royal du 6 mars 2002 fixant les principes de bonnes pratiques de laboratoire et la vérification de leur mise en application pour les essais effectués sur les substances chimiques/Directive 87/18/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques et 88/320/CEE concernant l'inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire (BPL).(10) Tous les essais sur les animaux doivent être réalisés conformément à l'arrêté royal du 14 novembre 1993 relatif à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales/Directive 86/609/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques.(11) Pour suivre l'évaluation bénéfice/risque, toute nouvelle information ne figurant pas dans la demande d'origine et toute information de pharmacovigilance sont soumises à la DG Médicaments, CBPH.Après l'octroi d'un enregistrement, toute modification des données du dossier est soumise à la DG Médicaments ou, si d'application, à l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, conformément aux exigences des articles 10, 10bis et 11 du présent arrêté/Règlements (CE) N° 1084/2003 et (CE) N° 1085/2003 de la Commission et aux exigences figurant dans le volume 9 publié par la Commission dans "La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne". La présente annexe se divise en quatre parties : - La partie I décrit le format de la demande, le résumé des caractéristiques du produit, l'étiquetage, la notice et les exigences de présentation pour les demandes standards (modules 1 à 5). - La partie II prévoit une dérogation pour les "demandes spécifiques" à savoir l'usage médical bien établi, les médicaments essentiellement similaires, les associations fixes, les produits biologiques similaires, les circonstances exceptionnelles et les demandes mixtes (en partie bibliographique et en partie études propres). - La partie III traite des "demandes particulières" pour les médicaments biologiques (dossier permanent du plasma; dossier permanent de l'antigène vaccinant), radiopharmaceutiques, homéopathiques, à base de plantes, et les médicaments orphelins. - La partie IV traite des "médicaments de thérapie innovante" et concerne les exigences spécifiques de médicaments pour thérapie génique (utilisant le système humain autologue ou allogénique, ou le système xénogénique) et les médicaments de thérapie cellulaire d'origines, tant humaine qu'animale, et les médicaments de transplantation xénogénique. PARTIE I. - Exigences du dossier standardisé de demande d'autorisation de mise sur le marché 1. MODULE 1 : Renseignements d'ordre administratif 1.1. Table des matières Il y a lieu de présenter une table des matières exhaustive des modules 1 à 5 du dossier soumis au titre de la demande d'une autorisation de mise sur le marché. 1.2. Formulaire de demande Le médicament qui fait l'objet de la demande est à identifier par son nom et le nom de la ou des substance(s) active(s), ainsi que par la forme pharmaceutique, la voie d'administration, le dosage et la présentation, y compris l'emballage. Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives) et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur. Le demandeur indique le type de demande et, le cas échéant, quels échantillons sont aussi fournis. Des copies de l'autorisation de fabrication définie à l'article 2 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, ainsi qu'une liste des pays où une autorisation a été accordée, des copies de tous les résumés des caractéristiques du produit conformément à l'article 2quater du présent arrêté tels qu'approuvés par les Etats membres et une liste des pays où une demande d'autorisation a été présentée sont à annexer aux renseignements administratifs. Conformément aux indications du formulaire de demande, les demandeurs fournissent, notamment, des renseignements relatifs au médicament faisant l'objet de la demande, la base juridique de la demande, le titulaire et le ou les fabricants proposés pour l'autorisation de mise sur le marché, des informations sur le statut de médicament orphelin, les avis scientifiques et le programme de développement pédiatrique. 1.3. Résumé des caractéristiques du produit, étiquetage et notice 1.3.1. Résumé des caractéristiques du produit Le demandeur propose un résumé des caractéristiques du produit, conformément à l'article 2quater du présent arrêté. 1.3.2. Etiquetage et notice Une proposition de texte pour l'étiquetage du conditionnement primaire, de l'emballage extérieur et de la notice est à fournir. Ce texte comporte tous les renseignements obligatoires énumérés aux articles 2bis et 2sexies du présent arrêté concernant l'étiquetage des médicaments à usage humain et la notice. 1.3.3. Maquettes et échantillons Le demandeur fournit un échantillon et/ou des maquettes du conditionnement primaire, de l'emballage extérieur, des étiquetages et des notices pour le médicament concerné. 1.3.4. Résumés des caractéristiques du produit déjà approuvés dans les Etats membres Sont soumises en annexe aux renseignements administratifs du formulaire de demande, des copies de tous les résumés des caractéristiques du produit visés aux articles 11 et 21 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain approuvés par des Etats membres, le cas échéant, et une liste des pays où une demande a été présentée. 1.4. Informations concernant les experts Conformément aux dispositions de l'article 2, alinéa 2 jusqu'à 5 du présent arrêté, les experts doivent fournir des rapports détaillés de leurs observations sur les documents et les renseignements qui constituent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché et en particulier concernant les modules 3, 4 et 5 (respectivement documentation chimique, pharmaceutique et biologique, documentation non-clinique et documentation clinique). Les experts sont tenus de procéder à une évaluation critique de la qualité du médicament et des essais réalisés sur l'animal et sur l'homme et de mettre en évidence toutes les données pertinentes pour l'évaluation. Pour répondre à ces exigences, un résumé global de la qualité, un résumé détaillé non-clinique (données d'essais réalisés sur l'animal) et un résumé détaillé clinique inséré dans le module 2 du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché sont à fournir. Une déclaration signée par les experts et une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles sont à présenter dans le module 1. Les experts possèdent des qualifications techniques ou professionnelles adéquates. Les liens professionnels de l'expert avec le demandeur sont à déclarer. 1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes Les exigences spécifiques pour différents types de demandes sont traitées dans la partie II de la présente annexe. 1.6. Evaluation du risque pour l'environnement Le cas échéant, les demandes d'autorisations de mise sur le marché comportent, sous forme de résumé détaillé, une évaluation des risques portant sur les risques éventuels que présentent pour l'environnement l'utilisation et/ou l'élimination du médicament et comportant des propositions pour des modalités d'étiquetage approprié. Le risque pour l'environnement lié à la dissémination de médicaments consistant en OGM (organismes génétiquement modifiés) ou en contenant au sens de l'article 2 de la directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil relative à la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement et abrogeant la directive 90/220/CEE du Conseil est traité. L'information concernant le risque pour l'environnement apparaît sous forme d'annexe au module 1. L'information est présentée conformément aux dispositions de la directive 2001/18/CE, en tenant compte de tous documents d'orientation publiés par la Commission en relation avec la mise en oeuvre de la directive précitée. L'information comprend : - une introduction; - une copie de toute autorisation écrite pour la dissémination volontaire dans l'environnement de l'OGM ou des OGM à des fins de recherche et de développement conformément à la partie B de la directive 2001/18/CE; - l'information requise dans les annexes II à IV de la directive 2001/18/CE, notamment les méthodes de détection et d'identification et le code unique de l'OGM, plus toute information supplémentaire sur l'OGM ou le produit concerné pour évaluer le risque pour l'environnement; - un rapport d'évaluation du risque pour l'environnement établi sur la base de l'information spécifiée dans les annexes III et IV de la directive 2001/18/CE et conformément à l'annexe II de la directive 2001/18/CE; - la prise en compte de l'information qui précède et de l'évaluation des risques pour l'environnement, une conclusion proposant une stratégie appropriée de gestion des risques comportant, pour ce qui concerne l'OGM et le produit en question, un plan de suivi post-commercialisation et l'identification de tous renseignements spécifiques devant apparaître dans le résumé des caractéristiques du produit, l'étiquetage et la notice; - des mesures appropriées pour informer le public. Doivent figurer également une signature datée de l'auteur, la description de ses diplômes, de sa formation et de ses activités professionnelles, ainsi qu'une déclaration concernant ses liens avec le demandeur. 2. MODULE 2 : Résumés Ce module a pour objet de résumer les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données non-cliniques et les données cliniques présentées dans les modules 3, 4 et 5 du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, et de fournir les rapports/résumés détaillés décrits à l'article 2, alinéa 2 jusqu'à 5 du présent arrêté. Les points critiques sont traités et analysés. Des résumés factuels comportant des formats tabulaires sont fournis. Ces rapports fournissent des références croisées aux formats tabulaires ou à l'information contenue dans la documentation principale présentée dans le module 3 (documentation chimique, pharmaceutique et biologique), le module 4 (documentation non-clinique) et le module 5 (documentation clinique). L'information contenue dans le module 2 est présentée conformément au format, au contenu et au système de numérotation définis dans le volume 2 de l'avis aux demandeurs. Ces résumés détaillés et résumés respectent les principes et exigences fondamentaux établis ci-dessous : 2.1. Table globale des matières Le module 2 contient une table des matières de la documentation scientifique soumise dans les modules 2 à 5. 2.2. Introduction L'information sur la classe pharmacologique, le mode d'action et l'utilisation clinique proposée du médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marché est demandée est fournie. 2.3. Résumé global de la qualité Un résumé global de la qualité passe en revue l'information liée aux données chimiques, pharmaceutiques et biologiques. Les paramètres et les points critiques essentiels relatifs aux aspects de la qualité sont mis en évidence, et les cas où les lignes directrices pertinentes ne sont pas suivies font l'objet d'une justification. La portée et les contours de ce document reflètent ceux des données détaillées correspondantes présentées dans le module 3. 2.4. Résumé détaillé non-clinique Il est exigé une évaluation intégrée et critique de l'évaluation non-clinique du médicament chez l'animal/in vitro. Ce résumé détaillé comprend une discussion et une justification de la stratégie des essais et de toute divergence par rapport aux lignes directrices pertinentes. Sauf pour les médicaments biologiques, le document comporte une évaluation des impuretés et des produits de dégradation et de leurs effets pharmacologiques et toxicologiques potentiels. Les implications de toutes différences dans le pouvoir rotatoire, la forme chimique et le profil d'impureté entre le composé utilisé dans les études non-cliniques et le produit destiné à être mis sur le marché sont discutées. Pour les médicaments biologiques, la comparabilité du matériel utilisé dans les études non-cliniques, les études cliniques et le médicament destiné à être mis sur le marché fait l'objet d'une évaluation. Tout excipient nouveau fait l'objet d'une évaluation spécifique au regard de la sécurité. Les caractéristiques du médicament démontrées par les études non-cliniques sont définies et les implications des résultats pour la sécurité du médicament au regard de l'usage en clinique proposé chez l'homme sont discutées. 2.5. Résumé détaillé clinique Le résumé détaillé clinique a pour objet de fournir une analyse critique des données cliniques figurant dans le résumé clinique et le module 5. La démarche par rapport au développement clinique du médicament, y compris la conception de l'étude critique, les décisions relatives aux études et la réalisation de ces dernières est présentée. Il est fourni un bref résumé des observations cliniques, y compris des limitations importantes et une évaluation des bénéfices et risques sur la base des conclusions des études cliniques. Il est exigé une interprétation de la façon dont les observations relatives à l'efficacité et à la sécurité justifient la posologie proposée et les indications visées ainsi qu'une évaluation de la façon dont le résumé des caractéristiques du produit et d'autres démarches sont de nature à optimiser les bénéfices et gérer les risques. Les questions d'efficacité ou de sécurité rencontrées dans le développement et les questions restées sans solution sont expliquées. 2.6. Résumé non-clinique Les résultats des études de pharmacologie, de pharmacocinétique et de toxicologie réalisées chez l'animal/in vitro sont fournis sous forme de résumés factuels écrits et tabulaires présentés dans l'ordre suivant : - Introduction - Résumé écrit de pharmacologie - Résumé de pharmacologie sous forme de tableau - Résumé écrit de pharmacocinétique - Résumé de pharmacocinétique sous forme de tableau - Résumé écrit de toxicologie - Résumé de toxicologie sous forme de tableau. 2.7. Résumé clinique Il est fourni un résumé factuel détaillé de l'information clinique sur le médicament incluse dans le module 5. Ce résumé comporte les résultats de toutes les études biopharmaceutiques, des études cliniques de pharmacologie et des études cliniques d'efficacité et de sécurité. Il est exigé un résumé de chaque étude. L'information clinique résumée est présentée dans l'ordre suivant : - Résumé des études biopharmaceutiques et des méthodes analytiques associées - Résumé des études de pharmacologie clinique - Résumé de l'efficacité clinique - Résumé de la sécurité clinique - Résumés des différentes études. 3. MODULE 3 : Information chimique, pharmaceutique et biologique pour les médicaments contenant des substances chimiques et/ou biologiques actives 3.1. Format et présentation Le plan général du module 3 se présente comme suit : - Table des matières; - Corps de données; - Substance active; Information générale : - Nomenclature; - Structure; - Propriétés générales; Fabrication : - Fabricant(s); - Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours; - Contrôle des matières; - Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires; - Validation et/ou évaluation de procédé; - Développement du procédé de fabrication; Caractérisation : - Elucidation de la structure et d'autres caractéristiques; - Impuretés; Contrôle de la substance active : - Spécification; - Procédures analytiques; - Validation de procédures analytiques; - Analyses de lots; - Justification de la spécification; Normes ou substances de référence; Système de fermeture du conditionnement; Stabilité : - Résumé et conclusions concernant la stabilité; - Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilité; - Données sur la stabilité; - Produit fini : Description et composition du produit fini; Développement pharmaceutique : - Constituants du produit fini : - Substance active; - Excipients; - Formulation : - Développement de la formulation; - Surdosages; - Propriétés physico-chimiques et biologiques; - Développement du procédé de fabrication; - Système de fermeture du conditionnement; - Attributs de la qualité microbiologique; - Compatibilité; Fabrication : - Fabricant(s); - Composition; - Description du procédé de fabrication et des contrôles des opérations; - Contrôles des étapes critiques et des intermédiaires; - Validation et/ou évaluation de procédé; Contrôle des excipients : - Spécifications; - Procédures analytiques; - Validation des procédures analytiques; - Justification des spécifications; - Excipients d'origine humaine ou animale; - Excipients nouveaux; Contrôle du produit fini : - Spécification(s); - Procédures analytiques; - Validation des procédures analytiques; - Analyses de lots; - Caractérisation des impuretés; - Justification de spécification(s); Normes ou substances de référence; Système de fermeture du conditionnement; Stabilité : - Résumé et conclusion en matière de stabilité; - Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilité; - Données concernant la stabilité; - Annexes : - Installations et équipements (médicaments biologiques uniquement); - Evaluation des agents adventices au regard de la sécurité; - Excipients; - Informations communautaires supplémentaires : - Programme de validation des procédés pour le médicament - Dispositif médical - Certificat(s) de conformité - Médicaments contenant ou utilisant, dans le procédé de fabrication, des matières d'origine animale et/ou humaine (procédure EST - encéphalopathies spongiformes transmissibles) - Références dans la littérature 3.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux (1) Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques qui sont fournies comportent pour la ou les substances actives et pour le produit fini toutes les informations pertinentes concernant : le développement, le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les opérations et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu'une description de la composition et de la présentation du produit fini.(2) Il est demandé deux ensembles d'informations traitant, respectivement, de la ou des substances actives et du produit fini.(3) Le présent module fournit en outre des informations détaillées sur les matières de départ et les matières premières utilisées au cours des opérations de fabrication de la ou des substances actives et concernant les excipients incorporés dans la formulation du médicament.(4) Toutes les procédures et méthodes utilisées pour la fabrication et le contrôle de la substance active et du produit fini doivent être suffisamment détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles réalisés à la demande de l'autorité compétente.Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifiques du moment et sont des procédures qui ont été validées. Les résultats des études de validation sont fournis. Dans le cas de procédures d'essais incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographies et au chapitre général ou aux chapitres généraux. (5) Les monographies de la Pharmacopée européenne sont applicables à toutes les substances, préparations et formes pharmaceutiques y figurant.S'agissant d'autres substances, chaque Etat membre peut exiger le respect de sa propre pharmacopée. Toutefois, lorsqu'une matière inscrite à la Pharmacopée européenne ou à la pharmacopée d'un Etat membre a été préparée suivant une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite. Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d'un Etat membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des spécifications plus appropriées. Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées. Dans le cas de procédures analytiques incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée dans chaque section concernée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographies et au chapitre général ou aux chapitres généraux. (6) Lorsque des matières de départ et des matières premières, des substances actives ou des excipients ne sont décrits ni dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d'un Etat membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée.Dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction. (7) Lorsque la substance active et/ou une matière première et une matière de départ ou un ou plusieurs excipients font l'objet d'une monographie de la Pharmacopée européenne, le demandeur peut demander un certificat de conformité qui, lorsqu'il est accordé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments, est présenté dans la section pertinente du module.Ces certificats de conformité à la monographie de la Pharmacopée européenne sont réputés remplacer les données pertinentes des sections correspondantes décrites dans le présent module. Le fabricant fournit, par écrit, au demandeur l'assurance que le procédé de fabrication n'a pas été modifié depuis la délivrance du certificat de conformité par la Direction européenne pour la qualité des médicaments. (8) Pour une substance active bien définie, le fabricant de la substance active ou le demandeur est autorisé à transmettre : (i) la description détaillée du procédé de fabrication, (ii) le contrôle de qualité au cours de la fabrication, et (iii) la validation du procédé dans un document séparé (partie fermée), adressé directement à la DG Médicaments par le fabricant de la substance active, appelé dossier permanent de la substance active (DPSA).Dans ce cas toutefois, le fabricant fournit au demandeur toutes les données qui peuvent être nécessaires à ce dernier pour qu'il assume la responsabilité du médicament. Le fabricant confirme par écrit au demandeur qu'il garantit la reproductibilité d'un lot à l'autre et ne modifie pas le procédé de fabrication ou ses spécifications sans en informer le demandeur. Les documents et les renseignements à l'appui de la demande d'une telle modification sont fournis à la DG Médicaments; ces documents et ces renseignements sont aussi fournis au demandeur lorsqu'ils concernent la partie ouverte du DPSA. (9) Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales (matériels provenant de ruminants) : à chaque étape du processus de fabrication, le demandeur doit démontrer la conformité des matériels utilisés avec la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses révisions publiées par la Commission au Journal officiel de l'Union européenne.Il est possible de démontrer la conformité avec ladite note explicative en présentant de préférence un certificat de conformité à la monographie pertinente de la Pharmacopée européenne délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament, ou bien, en fournissant des données scientifiques justifiant cette conformité. (10) Pour les agents adventices, il est fourni une information évaluant le risque au regard d'une contamination potentielle par ces agents, qu'ils soient viraux ou non-viraux, conformément aux lignes directrices pertinentes et à la monographie générale et au chapitre général pertinent de la Pharmacopée européenne.(11) Tout appareil et équipement spécial qui peut être utilisé à tout stade du procédé de fabrication et des opérations de contrôle du médicament est décrit avec les détails adéquats.(12) Le cas échéant, et au besoin, un marquage CE qui est exigé par la législation communautaire sur les dispositifs médicaux est fourni. Il est accordé une attention particulière au choix d'éléments suivants : 3.2.1. Substance(s) active(s) 3.2.1.1. Information générale et information relative aux matières de départ et aux matières premières a) Une information sur la nomenclature de la substance active, et notamment la dénomination commune internationale (DCI) recommandée, la dénomination de la Pharmacopée européenne le cas échéant, la dénomination chimique est à fournir. La formule développée, y compris la stéréochimie relative et absolue, la structure moléculaire, et la masse moléculaire relative sont à fournir. Pour les médicaments biotechnologiques, le cas échéant, la séquence schématique en aminoacides et la masse moléculaire relative sont à indiquer. Une liste des propriétés physicochimiques et des autres propriétés pertinentes de la substance active est à fournir, y compris l'activité biologique pour les médicaments biologiques. b) Aux fins de la présente annexe, on entend par matières de départ toutes les matières à partir desquelles la substance active est fabriquée ou extraite. Pour les médicaments biologiques, on entend par matières de départ toute substance d'origine biologique telle que des micro-organismes, des organes et des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules ou liquides biologiques (dont le sang ou le plasma) d'origine humaine ou animale, et des constructions cellulaires biotechnologiques (substrats cellulaires, qu'ils soient recombinants ou non, y compris des cellules souches). Un médicament biologique est un produit dont la substance active est une substance biologique. Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d'essais physico-chimico-biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle. Sont considérés comme médicaments biologiques : les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang et du plasma humains définis respectivement à l'article 27 et à l'article 28quinquies du présent arrêté; les médicaments entrant dans le champ d'application de la partie A de l'annexe du règlement (CEE) n° 2309/93; les médicaments de thérapie innovante définis dans la partie IV de la présente annexe. Toute autre substance utilisée pour la fabrication ou l'extraction de la ou des substances actives mais dont cette substance active n'est pas directement dérivée, comme les réactifs, les milieux de culture, le sérum de veau foetal, les additifs, et les tampons utilisés en chromatographie, etc. sont réputées être des matières premières. 3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substances actives a) La description du procédé de fabrication de la substance active représente l'engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active.Pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication et les contrôles du procédé, une information appropriée établie dans les lignes directrices publiées par l'Agence est à fournir. b) Toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substances actives sont à énumérer, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque matière est utilisée dans le procédé.Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démontrant que les matières sont conformes aux normes appropriées pour l'usage auquel elles sont destinées est à fournir. Les matières premières sont à énumérer et, leurs qualités et leurs contrôles sont aussi à documenter. Sont à indiquer le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les contractants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais. c) Pour les médicaments biologiques, les exigences supplémentaires suivantes s'appliquent : L'origine et l'historique des matières de départ sont à décrire et à documenter. Concernant les mesures spécifiques pour la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer que la substance active respecte la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses révisions publiées par la Commission au Journal officiel de l'Union européenne. Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà. Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérum ou de plasma et d'autres matières d'origine biologique et, lorsque c'est possible, les matières brutes dont elles sont dérivées font l'objet d'essais pour détecter des agents adventices. Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, la matière correspondante n'est utilisée que lorsque la transformation ultérieure garantit leur élimination et/ou leur inactivation, ceci faisant l'objet d'une validation. Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de lots de semences et de banques de cellules établies. Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent être démontrées sur la semence. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence doit être démontrée; si la preuve n'en est pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation sont aussi démontrées au stade de la production. Pour les médicaments dérivés de sang ou de plasma humains, l'origine et les critères et procédures de collecte, de transport et de conservation de la matière de départ doivent être décrits et documentés conformément aux dispositions de la partie III de la présente annexe. Les installations et les équipements de fabrication sont décrits. d) Les essais et les critères d'acceptation pour chaque étape critique, l'information sur la qualité et le contrôle des produits intermédiaires et la validation du processus et/ou les études d'évaluation sont à indiquer le cas échéant.e) Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé que dans les cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou leur inactivation, ceci étant validé dans la section traitant de l'évaluation de la sécurité virale.f) Une description et une discussion des changements importants apportés au processus de fabrication au cours du développement et/ou à la fabrication sur le site de fabrication de la substance active est à fournir. 3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives Des données mettant en lumière la structure et d'autres caractéristiques de la ou des substances actives sont à fournir. La structure de la ou des substances actives sur la base de toutes méthodes physicochimiques et/ou immunochimiques et/ou biologiques est à confirmer et une information sur les impuretés est à fournir. 3.2.1.4. Contrôle de la ou des substances actives Une information détaillée sur les spécifications utilisées pour le contrôle de routine de la ou des substances actives, avec une justification du choix de ces spécifications, les méthodes analytiques et leur validation est à fournir. Les résultats des contrôles réalisés sur les divers lots fabriqués au cours du développement sont à présenter. 3.2.1.5. Normes ou substances de référence Les préparations et normes de référence sont à identifier et à décrire en détail. Le cas échéant, la substance de référence chimique et biologique de la Pharmacopée européenne est à utiliser. 3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeture de la substance active Une description du conditionnement et du ou des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau du conditionnement primaire et leurs spécifications sont à fournir. 3.2.1.7. Stabilité de la ou des substances actives a) Les types d'études réalisées, les protocoles utilisés et les résultats des études sont à exposer.b) Les résultats détaillés des études de stabilité, y compris l'information sur les procédures analytiques utilisées pour obtenir les données et la validation de ces procédures, sont à exposer suivant un format approprié.c) Le protocole de stabilité après autorisation et l'engagement de stabilité sont fournis. 3.2.2. Produit fini 3.2.2.1. Description et composition du produit fini Une description du produit fini et de sa composition est à fournir. Cette information comprend la description de la forme pharmaceutique et de la composition avec tous les composants du produit fini, leur quantité par unité, la fonction des composants de : - la ou les substances actives, - du ou des composants de l'excipient, quelle que soit la nature ou la quantité utilisée, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, aromatisants et correcteurs de goût, etc., - les éléments de mise en forme pharmaceutique, destinés à être ingérés ou en général administrés au malade, (capsules dures, capsules molles, capsules rectales, dragées, comprimés pelliculés, pastilles, etc.), - ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le conditionnement et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament. On entend par "termes usuels", pour désigner les composants des médicaments, sans préjudice de l'application des autres précisions prévues à l'article 2, alinéa 1er, 3°) du présent arrêté : - pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l'un des Etats membres, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée, - pour les autres produits, la dénomination commune internationale (DCI) recommandée par l'Organisation mondiale de la Santé ou, à défaut, la désignation scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de désignation scientifique exacte seront désignés par l'indication de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles, - pour les matières colorantes, la désignation par le code E qui leur est affecté suivant l'arrêté royal du 9 octobre 1996 concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires/la directive 78/25/CEE du Conseil, du 12 décembre 1977, relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration et/ou la directive 94/36/CE du Parlement européen et du Conseil, du 30 juin 1994, concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires. Pour donner la "composition quantitative" de toutes les substances actives du médicament, il est nécessaire, selon la forme pharmaceutique de préciser pour chaque substance active la masse, ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume. Les substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont à désigner quantitativement par leur masse globale, et si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule. Pour les médicaments contenant une substance active qui fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché dans l'un des Etats membres pour la première fois, la composition quantitative d'une substance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement à exprimer en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les Etats membres sera exprimée de la même manière que pour cette même substance active. Les unités d'activité biologique sont à utiliser pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement. Lorsque l'Organisation mondiale de la Santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est à utiliser. Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'activité biologique sont à exprimer de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne. 3.2.2.2. Développement pharmaceutique Le présent chapitre est consacré à l'information sur les études de développement réalisées pour établir que la composition, la forme pharmaceutique, le procédé de fabrication, le système de fermeture des conditionnements, les attributs de la qualité microbiologique et les instructions d'utilisation sont appropriés pour l'utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché. Les études décrites dans le présent chapitre se distinguent des essais de contrôle de routine réalisés en fonction des spécifications. Les paramètres critiques de la formulation et des attributs du procédé susceptibles d'influencer la reproductibilité des lots, les performances du médicament et la qualité du médicament sont à identifier et à décrire. Les données supplémentaires d'appui, le cas échéant, sont à indiquer par référence aux chapitres pertinents du module 4 (rapports d'études non-cliniques) et du module 5 (rapports d'études cliniques) du dossier de demande de mise sur le marché. a) La compatibilité de la substance active avec des excipients et des caractéristiques physico-chimiques essentielles de la substance active susceptibles d'influencer la performance du produit fini ou la compatibilité de différentes substances actives les unes avec les autres dans le cas d'associations, est documentée.b) Le choix des excipients, pour ce qui concerne plus particulièrement leurs fonctions et concentrations respectives, est à documenter.c) Une description du développement du produit fini, en tenant compte de la voie proposée pour l'administration et l'utilisation est à fournir.d) Tout surdosage de la ou des formulations est à justifier.e) Concernant les propriétés physiochimiques et biologiques, tout paramètre pertinent pour la performance du produit fini est à traiter et à documenter.f) La sélection et l'optimisation du procédé de fabrication ainsi que les différences entre le(s) procédé(s) de fabrication utilisé(s) pour produire des lots cliniques essentiels et le procédé utilisé pour la fabrication du produit fini proposé sont à indiquer.g) Le caractère approprié du conditionnement et du système de fermeture utilisé pour la conservation, le transport et l'utilisation du produit fini est à documenter.Il peut être nécessaire d'envisager une éventuelle interaction entre le médicament et l'emballage. h) Les attributs microbiologiques de la composition par rapport à des produits stériles et non stériles doivent être conformes aux prescriptions de la Pharmacopée européenne, et sont à documenter en conséquence.i) Pour fournir les informations d'appui appropriées pour l'étiquetage, la compatibilité du produit fini avec un ou des diluants de reconstitution ou des dispositifs de concentration est à documenter. 3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini a) La description du mode de fabrication jointe à la demande d'autorisation de mise sur le marché en vertu de l'article 2, alinéa 1er, 4°) du présent arrêté est à présenter de manière à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre. A cet effet, cette description comprend au minimum : - la mention des diverses étapes de la fabrication, y compris des contrôles des opérations et des critères d'acceptation correspondants, permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants, - en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini, - les études expérimentales de validation du procédé de fabrication, lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit, - pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou des procédés de stérilisation mis en oeuvre, - une composition détaillée. Le nom, l'adresse, et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les sous-traitants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais sont à indiquer. b) Les renseignements concernant les essais de contrôle du produit qui peuvent être réalisés à un stade intermédiaire du procédé de fabrication, en vue de garantir la cohérence du procédé de production sont à indiquer. Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l'excipient soumis aux même exigences que les substances actives). Il en va de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication. c) Une description, une documentation et des résultats des études de validation pour les étapes critiques ou les dosages critiques utilisés dans le procédé de fabrication sont à fournir. 3.2.2.4. Contrôle des excipients a) Toutes les matières nécessaires pour fabriquer l'excipient ou les excipients sont énumérées en identifiant le stade auquel chaque matière est utilisée dans le procédé.Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l …