Ministerieel besluit tot wijziging van het koninklijk besluit van 28 februari 1994 betreffende het bewaren, het op de markt brengen en het gebruiken v

18 FEBRUARI 2002. - Ministerieel besluit tot wijziging van het koninklijk besluit van 28 februari 1994 betreffende het bewaren, het op de markt brengen en het gebruiken van bestrijdingsmiddelen voor landbouwkundig gebruik De Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Economische Gemeenschap, ondertekend te Rome op 25 maart 1957 en goedgekeurd door de wet van 2 december 1957; Gelet op de Richtlijn 91/414/EEG van de Raad van de Europese Gemeenschappen van 15 juli 1991 betreffende het op de markt brengen van gewasbeschermingsmiddelen, gewijzigd bij de Richtlijnen 93/71/EEG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 27 juli 1993, 94/37/EG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 22 juli 1994, 94/79/EG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 21 december 1994, 95/35/EG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 14 juli 1995, 95/36/EG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 14 juli 1995, 96/12/EG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 8 maart 1996, 96/46/EG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 16 juli 1996, 96/68/EG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 21 oktober 1996, 97/57/EG van de Raad van de Europese Unie van 22 september 1997, 2000/80/EG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 4 december 2000, 2001/21/EG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 5 maart 2001, 2001/28/EG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 20 april 2001, 2001/36/EG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 16 mei 2001, 2001/47/EG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 25 juni 2001 en 2001/49/EG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 28 juni 2001; Gelet op de wet van 11 juli 1969 betreffende de bestrijdingsmiddelen en grondstoffen voor de landbouw, tuinbouw, bosbouw en veeteelt, gewijzigd bij de wetten van 21 december 1998 en 5 februari 1999; Gelet op het koninklijk besluit van 28 februari 1994 betreffende het bewaren, het op de markt brengen en het gebruiken van bestrijdings-middelen voor landbouwkundig gebruik, gewijzigd bij de ministeriële besluiten van 7 april 1995, 12 februari 1996, 11 april 1996, 26 mei 1997 en 8 december 1998; Gelet op de wetten op de Raad van State, gecoördineerd op 12 januari 1973, inzonderheid op artikel 3, § 1, vervangen door de wet van 4 juli 1989 en gewijzigd door de wet van 4 augustus 1996; Gelet op de dringende noodzakelijkheid; Overwegende dat de dringende noodzakelijkheid voortvloeit uit de verplichting zich binnen de voorgeschreven termijnen te schikken naar de Richtlijn 2001/36/EG, Besluit : Artikel 1.In bijlage VII van het koninklijk besluit van 28 februari 1994 betreffende het bewaren, het op de markt brengen en het gebruiken voor bestrijdingsmiddelen voor landbouwkundig gebruik, gewijzigd bij de ministeriële besluiten van 7 april 1995, 12 februari 1996, 11 april 1996, 26 mei 1997 en 8 december 1998, worden de volgende wijzigingen aangebracht : 1° de inleiding wordt aangevuld met het volgende punt : « 2.4 in afwijking van punt 2.1. mogen, voor werkzame stoffen bestaande uit micro-organismen of virussen, de proeven en analyses voor het verkrijgen van gegevens inzake de eigenschappen en/of de veiligheid met betrekking tot andere aspecten dan de gezondheid van de mens, worden uitgevoerd door officiële of officieel erkende stations of laboratoria; de in België verrichte proeven en analyses moeten uitgevoerd worden door stations of laboratoria die daartoe erkend zijn in toepassing van het ministerieel besluit van 7 april 1995 betreffende de erkenning van stations of laboratoria die bepaalde proeven en analyses verrichten met betrekking tot bestrijdingsmiddelen voor landbouwkundig gebruik; deze erkenning is niet verplicht voor de Rijksstations van het Ministerie van Middenstand en Landbouw voor zover de proeven en analyses uitgevoerd worden volgens de bepalingen van voornoemd ministerieel besluit en dit kan worden gecontroleerd door het Erkenningscomité en zijn afgevaardigden. »; 2° deel B wordt vervangen door de tekst in bijlage I bij dit besluit. Art. 2.In bijlage VIII van hetzelfde besluit worden de volgende wijzigingen aangebracht : 1° de inleiding wordt aangevuld met het volgende punt : « 2.5. in afwijking van het bepaalde in punt 2.1 geldt het bepaalde in punt 2.2. eveneens voor tests en analyses verricht met gewas-beschermingsmiddelen op basis van werkzame stoffen bestaande uit micro-organismen of virussen, voor zover deze tests en analyses worden uitgevoerd voor het verkrijgen van gegevens inzake de eigenschappen en/of de veiligheid met betrekking tot andere aspecten dan de gezondheid van de mens; » 2° deel B, met uitzondering van het punt 6 ervan, wordt vervangen door de tekst in bijlage II bij dit besluit. Mevr. M. AELVOET Bijlage I Inleiding (i) Werkzame stoffen zijn omschreven in artikel 1, 6°, en omvatten chemische stoffen en micro-organismen, met inbegrip van virussen. In dit deel worden de gegevens vastgesteld die vereist zijn voor werkzame stoffen bestaande uit micro-organismen, met inbegrip van virussen. In het kader van bijlage VII, deel B, wordt de term micro- organisme gebruikt, met de volgende omschrijving : « Een microbiologische eenheid, cellulair of niet-cellulair, die in staat is genetisch materiaal te vermeerderen of over te brengen. » Deze definitie is onder andere, maar niet uitsluitend, van toepassing op bacteriën, schimmels, protozöen, virussen en viroïden. (ii) Voor alle micro-organismen waarvoor een aanvraag wordt ingediend, moet alle in de literatuur beschikbare relevante kennis en informatie worden vermeld. De belangrijkste en meest dienstige informatie wordt verkregen uit de karakterisering en de identificatie van een micro-organisme. Die informatie is te vinden in de secties 1 tot en met 3 (identificatie, biologische kenmerken en verdere gegevens) en vormt de basis voor een evaluatie van de effecten op de gezondheid van de mens en op het milieu. Nieuwe gegevens die zijn verkregen bij conventionele toxicologische en/of pathologische experimenten met proefdieren zijn normaal vereist, tenzij de aanvrager, aan de hand van bovenbedoelde informatie kan verantwoorden dat het gebruik van het micro-organisme, onder de voorgestelde gebruiksvoorschriften, geen schadelijke effecten heeft op de gezondheid van mens en dier of voor het grondwater, en geen onaanvaardbare gevolgen heeft voor het milieu. (iii) In afwachting dat op internationaal niveau specifieke richtsnoeren worden vastgesteld, moet de vereiste informatie worden verkregen door toepassing van door de bevoegde autoriteit goedgekeurde richtsnoeren (bijv. richtsnoer USEPA (1)); indien nodig moeten de in bijlage VII, deel A, beschreven richtsnoeren zo worden aangepast dat zij geschikt zijn voor micro-organismen. De proeven moeten betrekking hebben op levensvatbare en, indien nodig, niet-levensvatbare micro-organismen, en moeten een blancocontrole omvatten. (iv) Wanneer proeven worden verricht, moet een gedetailleerde beschrijving (specificatie) worden gegeven van het gebruikte materiaal en de onzuiverheden ervan, overeenkomstig het bepaalde in sectie 1, punt 1.4. Het gebruikte materiaal moet overeenkomen met de specificatie die wordt gebruikt bij de vervaardiging van de toe te laten preparaten. Wanneer bij onderzoek gebruik wordt gemaakt van micro-organismen die in een laboratorium of in een proefinstallatie zijn aangemaakt, moet dat onderzoek worden herhaald met gebruikmaking van micro-organismen zoals die op grote schaal worden gefabriceerd, tenzij kan worden aangetoond dat het gebruikte testmateriaal grotendeels identiek is aan het materiaal dat wordt gebruikt voor toetsing en evaluatie. (v) Wanneer de micro-organismen genetisch zijn gemodificeerd als omschreven in Richtlijn 90/220/EEG van de Raad van 23 april 1990 inzake de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu, moet een kopie worden ingediend van de evaluatie van de gegevens betreffende de milieurisicobeoordeling. (vi) Als dit relevant is, moeten de gegevens worden geanalyseerd het behulp van geschikte statistische methoden. Alle details van de statistische analyse dienen te worden vermeld (zo moeten bijv. alle gemeten waarden worden gegeven met betrouwbaarheidsintervallen en volstaat het niet te vermelden "significant of niet significant" maar moeten de exacte p-waarden worden meegedeeld. (vii) Bij studies waarin de betreffende stof gedurende een langere periode wordt gebruikt moet bij voorkeur - als de stabiliteit dat toelaat - worden gewerkt met een en dezelfde batch van de werkzame stof. Indien de studies niet worden uitgevoerd met één enkele batch van het micro-organisme, moet worden verklaard dat de verschillende batches op elkaar lijken. Wanneer in een studie verschillende doseringen van een stof worden gebruikt, dient informatie te worden gegeven over de relatie tussen de dosis en de schadelijke effecten. (viii) Wanneer geweten is dat de werking van een gewasbeschermingsmiddel is toe te schrijven aan het residuele effect van een toxine/metaboliet of wanneer rekening moet worden gehouden met aanzienlijke residuen van toxines/metabolieten die niet in verhouding staan tot het effect van de werkzame stof, moet voor het toxine/de metaboliet een dossier worden ingediend overeenkomstig het bepaalde in bijlage VII, deel A. 1. IDENTIFICATIE VAN HET MICRO-ORGANISME De identificatie maakt, samen met de karakterisering van het micro-organisme, de belangrijkste informatie uit en is onmisbaar voor de besluitvorming. 1.1. Aanvrager De naam en het adres van de aanvrager (vast adres binnen de Gemeenschap) dienen te worden vermeld, evenals de naam, de functie, het telefoonnummer en het faxnummer van de contactpersoon. Indien de aanvrager bovendien een kantoor, agent of vertegenwoordiger heeft, hetzij in de lidstaat waar de aanvraag voor opneming in bijlage I bij de Richtlijn wordt ingediend, hetzij in de door de Commissie als rapporteur aangewezen lidstaat, dienen de naam en het adres van dit kantoor of van deze agent of vertegenwoordiger te worden vermeld, evenals de naam, de functie, het telefoonnummer en het faxnummer van de contactpersoon. 1.2. Fabrikant De naam en het adres van de fabrikant van het micro-organisme moeten worden vermeld, evenals de naam en het adres van elke fabriek waar het micro-organisme wordt geproduceerd. Er dient een contactpunt (bij voorkeur een centraal contactpunt, inclusief naam, telefoonnummer en faxnummer) te worden vermeld, met het oog op het verschaffen van aanvullende informatie en het beantwoorden van eventuele vragen over de productie-technologie, de productieprocessen en de kwaliteit van het product (waar relevant, ook voor afzonderlijke batches). Indien er na opneming van het micro-organisme in bijlage I bij de Richtlijn wijzigingen optreden in de fabriekslokaties of in het aantal fabrikanten, dienen de vereiste gegevens opnieuw te worden gemeld aan de Commissie en de lidstaten. 1.3. Naam en soortbeschrijving, stamkarakterisatie. (i) Het micro-organisme moet worden gedeponeerd bij een internationaal erkende cultuurcollectie en moet daar een volgnummer krijgen;deze gegevens moeten worden meegedeeld. (ii) Elk micro-organisme waarvoor de aanvraag wordt ingediend, moet worden geïdentificeerd en met de soortnaam worden vermeld. De wetenschappelijke naam en de taxonomische groep, d.i. familie, geslacht, soort, stam, serotype, pathovar en elke andere voor het micro-organisme relevante benaming, moeten worden vermeld. Aangegeven moet worden of het micro-organisme : - behoort tot een soort die inheems of niet-inheems is voor het gebied waar het zal worden toegepast, - een wild type is, - is verkregen door spontane of geïnduceerde mutatie, - is gemodificeerd met technieken als omschreven in bijlage IA, deel 2, en bijlage IB bij Richtlijn 90/220/EEG. In de laatste twee gevallen moeten alle gekende verschillen tussen het gemodificeerde micro-organisme en de wilde ouderstam worden vermeld. (iii) De stam van het micro-organisme moet worden geïdentificeerd en gekarakteriseerd met behulp van de beste technieken die daarvoor beschikbaar zijn. Melding moet worden gemaakt van de voor identificatie gebruikte testprocedures en criteria (bijv. morfologische, biochemische, serologische, moleculaire identificatie). (iv) De gebruikelijke benaming, de alternatieve en oudere benamingen en de codeaanduidingen die in de loop van de ontwikkeling zijn gebruikt, moeten worden vermeld. (v) Eventuele verwantschap met gekende pathogenen moet worden vermeld. 1.4. Specificatie van het materiaal dat wordt gebruikt bij de fabricage van het geformuleerde product 1.4.1. Identificatie van het micro-organisme Het minimum- en het maximumgehalte van het micro-organisme in het materiaal dat wordt gebruikt bij de fabricage van het geformuleerde product, moeten worden aangegeven. Het gehalte moet op adequate wijze worden uitgedrukt, bijv. het aantal actieve eenheden per volume of gewicht of een andere voor het micro-organisme bruikbare eenheid. Indien de verstrekte gegevens betrekking hebben op productie in een proefopstelling, dienen de vereiste gegevens opnieuw aan de Commissie en de lidstaten te worden verstrekt zodra er sprake is van duurzame productiemethoden en -procédés op industriële schaal, als wijzigingen in de productie leiden tot een andere specificatie van de zuiverheid. 1.4.2. Identiteit van en gehalte aan onzuiverheden, additieven, contaminerende micro-organismen Het is wenselijk dat een gewasbeschermingsmiddel, indien mogelijk, vrij is van contaminanten (ook van contaminerende micro-organismen). Het gehalte aan en de aard van aanvaardbare contaminanten moeten door de bevoegde autoriteiten worden beoordeeld in het kader van een risico-evaluatie. Indien mogelijk en dienstig, moeten de identiteit en het maximumgehalte van alle contaminerende micro-organismen, uitgedrukt in de adequate eenheid, worden vermeld. De informatie inzake de identiteit moet, indien nodig, worden vermeld als aangegeven in sectie 1, punt 1.3. Relevante metabolieten (d.i. voor zover verwacht wordt dat zij van belang kunnen zijn voor de gezondheid van de mens en/of voor het milieu) waarvan geweten is dat zij door het micro-organisme worden gevormd, moeten worden geïdentificeerd en gekarakteriseerd in diverse stadia of groeistadia van het micro-organisme (zie inleiding, onder viii)). Als dat relevant is, moet gedetailleerde informatie worden gegeven over alle componenten, bijv. condensaten, kweekmedium, enz. In het geval van chemische onzuiverheden die relevant zijn voor de gezondheid van de mens en/of voor het milieu, moeten de identiteit en het maximumgehalte, uitgedrukt in de adequate eenheid, worden vermeld. Voor additieven dient het gehalte in g/kg te worden vermeld. De gegevens inzake de identiteit van chemische stoffen zoals additieven, moeten worden vermeld zoals aangegeven in deel A, sectie 1, punt 1.10. 1.4.3. Analytisch profiel van batches Als dat relevant is, moeten dezelfde gegevens als vermeld in deel A, sectie 1, punt 1.11, worden verstrekt met gebruikmaking van de adequate eenheid. 2. BIOLOGISCHE KENMERKEN VAN HET MICRO-ORGANISME 2.1. Geschiedenis van het micro-organisme en het gebruik ervan. Natuurlijk voorkomen en geografische verspreiding De bekendheid, in de zin van beschikbaarheid van relevante kennis van het micro-organisme, moet worden aangegeven. 2.1.1. Historische achtergrond De historische achtergrond van het micro-organisme en het gebruik ervan (proeven/onderzoekprojecten of commercieel gebruik) moeten worden vermeld. 2.1.2. Oorsprong en natuurlijk voorkomen Het geografische gebied en de plaats in het ecosysteem (bijv. gastheerplant, gastheerdier, of grond waaruit het micro-organisme is geïsoleerd) moeten worden vermeld. De methode waarmee het micro-organisme is geïsoleerd, moet worden aangegeven. Het natuurlijke voorkomen van het micro-organisme in het relevante milieu moet worden vermeld, indien mogelijk voor de stam. In geval van een mutant of een genetisch gemodificeerd micro-organisme (als gedefinieerd in Richtlijn 90/220/EEG, bijlage IA, deel 2, en bijlage IB), moet gedetailleerde informatie worden verstrekt inzake de productie en de isolatie en inzake de middelen waarmee het duidelijk kan worden onderscheiden van de wilde ouderstam. 2.2. Gegevens over het doelorganisme 2.2.1. Beschrijving van het doelorganisme Als dat relevant is, dienen uitvoerige gegevens te worden verstrekt over de schadelijke organismen waartegen bescherming wordt geboden. 2.2.2. Werkingswijze De voornaamste werkingswijze moet worden aangegeven. Met betrekking tot de werkingswijze moet ook worden vermeld of het micro-organisme een toxine produceert met een residueel effect op het doelorganisme. In dat geval moet de werkingswijze van dat toxine worden beschreven. Als dat relevant is, moeten gegevens worden verstrekt over de plaats van infectie en de wijze van binnendringen in het doelorganisme en de gevoelige stadia. De resultaten van proefonderzoeken moeten worden gerapporteerd. Aangegeven moet worden op welke wijze het micro-organisme of de metabolieten ervan (vooral toxines) worden opgenomen (bijv. contact, maag, inademing). Ook moet worden vermeld of er sprake is van translocatie van het micro-organisme of de metabolieten ervan naar planten, en, voor zover relevant, op welke wijze die translocatie verloopt. In geval van pathogeen effect op het doelorganisme moeten de infectieuze dosis (de dosis die nodig is om infectie te veroorzaken met het beoogde effect bij de doelsoort) en de overdraagbaarheid (mogelijkheid van verspreiding van het micro-organisme in de doelpopulatie, maar ook van de ene doelsoort naar de andere) na toepassing overeenkomstig de voorgestelde gebruiksvoorschriften worden aangegeven. 2.3. Gastheerspecificiteit en effecten op andere soorten dan het schadelijke doelorganisme Alle beschikbare informatie inzake het effect op niet-doelorganismen in het gebied waar het micro-organisme wordt verspreid, moet worden vermeld. De aanwezigheid van niet-doelorganismen die ofwel nauw verwant zijn met de doelsoort, ofwel sterk zijn blootgesteld, moet worden aangegeven. Alle ervaringen met betrekking tot het toxische effect van de werkzame stof of metabolieten daarvan op mensen of dieren of met betrekking tot de vraag of het organisme in staat is mensen of dieren (ook individuen met immunosuppressie) te koloniseren of binnen te drinen, en of het pathogeen is, moeten worden vermeld. Voorts moet melding worden gemaakt van alle ervaringen op het gebied van irritatie van huid, ogen of ademhalingsorganen bij mensen of dieren ten gevolge van de werkzame stof of producten op basis daarvan, en of de werkzame stof allergeen is wanneer ze in contact komt met de huid of bij inademing. 2.4. Ontwikkelingsstadia/levenscyclus van het micro-organisme Er moeten gegevens worden verstrekt over de levenscyclus van het micro-organisme, de beschreven symbiose, parasitisme, concurrenten, predatoren, enz., inclusief gastheerorganismen, alsmede vectoren voor virussen. De voor ontwikkeling vereiste tijd en de wijze van reproductie van het micro-organisme moeten worden vermeld. Informatie over het voorkomen van restfasen en de overlevingstijd, de virulentie en het besmettingspotentieel daarvan moet worden vermeld. Het vermogen van het micro-organisme om metabolieten te produceren, inclusief toxines die gevolgen kunnen hebben voor de gezondheid van de mens en/of voor het milieu, in de verschillende ontwikkelingsstadia na de introductie, moet worden vermeld. 2.5. Infectiviteit, verspreiding en kolonisatievermogen De persistentie van het micro-organisme en gegevens over de levenscyclus wanneer de op de omgeving afgestemde gebruiksvoorschriften in acht worden genomen, moeten worden aangegeven. Ook de gevoeligheid van het micro-organisme voor bepaalde milieufactoren (bijv. UV-licht, grond, water) moet worden vermeld. De milieu-eisen (temperatuur, pH, vochtigheid, voedingseisen, enz.) voor overleving, reproductie, kolonisatie, beschadiging (inclusief menselijk weefsel) en werkzaamheid van het micro-organisme moeten worden aangegeven. De aanwezigheid van specifieke virulentiefactoren moet worden vermeld. De temperaturen waarbij het micro-organisme groeit, moeten worden vermeld, met name de minimumtemperatuur, maximumtemperatuur en optimale temperatuur. Deze informatie is van uitzonderlijk belang voor onderzoek naar de effecten op de gezondheid van de mens (sectie 5). Het mogelijke effect van bepaalde factoren, bijv. temperatuur, UV-licht, pH en de aanwezigheid van bepaalde stoffen, op de stabiliteit van relevante toxines moet eveneens worden vermeld. Informatie over mogelijke verspreidingsroutes van het micro-organisme (door de lucht als stofdeeltjes of aërosols, via gastheerorganismen als vectoren, enz.), onder typische milieuomstandigheden die relevant zijn voor het gebruik, moet worden vermeld. 2.6. Verwantschap met gekende pathogenen voor planten, dieren of mensen De mogelijke aanwezigheid van een of meer soorten van het genus van het actieve en/of, voor zover relevant, verontreinigende micro-organisme waarvan geweten is dat het pathogeen is voor mensen, dieren, gewassen of andere niet-doelsoorten, en het type ziekte dat erdoor wordt veroorzaakt, moeten worden vermeld. Ook moet worden aangegeven of het mogelijk is om een duidelijk onderscheid te maken tussen het actieve micro-organisme en de pathogene soort, en zo ja op welke wijze. 2.7. Genetische stabiliteit en factoren die daarop van invloed zijn Waar nodig, moet informatie over de genetische stabiliteit (bijv. het mutatiepercentage van kenmerken in verband met de werkingswijze of de opname van exogeen genetisch materiaal) onder de aan het beoogde gebruik verbonden milieuomstandigheden worden vermeld. Ook moet informatie worden verstrekt over de capaciteit van het micro-organisme om genetisch materiaal op andere organismen over te brengen en over de potentiële pathogeniteit voor planten, dieren of mensen. Indien het micro-organisme drager is van relevante aanvullende genetische elementen, moet de stabiliteit van de gecodeerde kenmerken worden vermeld. 2.8. Informatie inzake de productie van metabolieten (vooral toxines) Wanneer van andere stammen die behoren tot dezelfde microbiële soort als de stam waarop de aanvraag betrekking heeft, bekend is dat zij metabolieten (vooral toxines) produceren die een onaanvaardbaar effect hebben op de volksgezondheid en/of het milieu tijdens of na de toepassing, moeten de aard en de structuur van die stof, de aanwezigheid ervan in of buiten de cel en de stabiliteit, de werkingswijze (inclusief externe en interne factoren van het micro-organisme die nodig zijn voor de werking) alsmede het effect op mensen, dieren en andere niet-doelsoorten worden vermeld. De omstandigheden waaronder het micro-organisme de metabolieten (vooral toxines) produceert, moeten worden beschreven. Alle beschikbare informatie over de wijze waarop het micro-organisme de productie van de metabolieten reguleert, moet worden vermeld. Alle beschikbare informatie over de invloed van de geproduceerde metabolieten op de werkingswijze van het micro-organisme moet worden vermeld. 2.9. Antibiotica en andere antimicrobiële agentia Vele micro-organismen produceren antibiotica. Interferentie met het gebruik van antibiotica in de humane of de veterinaire geneeskunde moet worden vermeden in elk stadium van de ontwikkeling van een microbieel gewasbeschermingsmiddel. Informatie over de resistentie van het micro-organisme tegen of zijn gevoeligheid voor antibiotica of andere antimicrobiële agentia, vooral de stabiliteit van de genen die coderen voor de antibioticumresistentie, moet worden vermeld, tenzij kan worden aangetoond dat het micro-organisme geen schadelijke gevolgen heeft voor de gezondheid van mens of dier of dat het zijn eigen resistentie tegen antibiotica of andere antimicrobiële agentia niet kan overdragen. 3. VERDERE GEGEVENS OVER HET MICRO-ORGANISME Inleiding (i) In de verstrekte gegevens dienen te worden vermeld : het doel waarvoor preparaten met het micro-organisme worden gebruikt of zullen worden gebruikt, de dosering en de wijze van gebruik of beoogd gebruik. (ii) In de verstrekte gegevens dient te worden gespecificeerd welke de normale methoden en voorzorgsmaatregelen zijn bij de hantering, de opslag en het vervoer van het micro-organisme. (iii) Uit de ingediende studies, gegevens en informatie moet blijken dat de voorgestelde maatregelen geschikt zijn om te worden gebruikt in noodsituaties. (iv) De bedoelde informatie en gegevens moeten worden verstrekt voor alle micro-organismen, tenzij anders is aangegeven. 3.1. Functie De biologische functie moet als volgt worden beschreven : - bestrijding van bacteriën, - bestrijding van schimmels, - bestrijding van nematoden, - bestrijding van mijten, - bestrijding van insecten, - bestrijding van weekdieren, - bestrijding van onkruid, - overige (specificeren). 3.2. Beoogd gebruik Het gebruik, bestaand en beoogd, van preparaten met het micro-organisme, dient als volgt te worden gespecificeerd : - veldtoepassing, bijv. landbouw, tuinbouw, bosbouw en wijnbouw, - bedekte teelten (bijv. in kassen) - openbare groenvoorzieningen, - onkruidbestrijding op onbeteelde percelen, - moestuinen, - kamerplanten, - opslag van plantaardige producten, - overige (specificeren). 3.3. Beschermde of behandelde gewassen en producten Er dienen uitvoerige gegevens te worden verstrekt over het bestaande of beoogde gebruik, met name de te beschermen gewassen, groepen van gewassen, planten en plantaardige producten. 3.4. Productiemethode en kwaliteitscontrole Volledige informatie over de wijze waarop het micro-organisme in bulk wordt geproduceerd moet worden verstrekt. Zowel de productiemethode/het productieproces als het product zelf moeten door de aanvrager voortdurend aan een kwaliteitscontrole worden onderworpen. Vooral het voorkomen van spontane wijzigingen in de belangrijkste kenmerken van het micro-organisme en van de aanwezigheid/afwezigheid van belangrijke contaminanten moet worden bewaakt. De met betrekking tot de productie gehanteerde criteria inzake kwaliteitsborging moeten worden voorgelegd. De technieken die worden gebruikt om een uniform product te garanderen en de testmethoden inzake normalisering, instandhouding en zuiverheid van het micro-organisme, moeten worden beschreven en gespecificeerd (bijv. HACCP). 3.5. Informatie over het voorkomen of het mogelijke voorkomen van resistentieontwikkeling bij het doelorganisme Beschikbare informatie over het mogelijk ontstaan van resistentie of kruisresistentie bij het doelorganisme moet worden verstrekt. Indien mogelijk moeten adequate beheersstrategieën worden beschreven. 3.6. Methoden om verlies aan virulentie bij het uitgangsmateriaal van het micro-organisme te voorkomen Methoden om verlies aan virulentie bij startcultures te voorkomen, moeten worden vermeld. Voorts moet ook de methode, voor zover die beschikbaar is, waarmee kan worden voorkomen dat het micro-organisme zijn effect op de doelsoort verliest, worden beschreven. 3.7. Aanbevolen methoden en voorzorgsmaatregelen bij hantering, opslag, vervoer en brand Voor elk micro-organisme moet worden voorzien in een inlichtingenblad aangaande de veiligheid, zoals dat vereist is voor chemisch werkzame stoffen op grond van artikel 27 van Richtlijn 68/548/EEG van de Raad (2). 3.8. Methoden voor vernietiging of decontaminatie In vele gevallen is gecontroleerde verbranding in een erkende verbrandingsoven de te prefereren of zelfs de enige manier om micro-organismen, verontreinigde materialen of verontreinigd verpakkingsmateriaal veilig te verwijderen. Methoden om micro-organismen veilig te verwijderen of, indien nodig, te doden voordat ze worden verwijderd, en methoden om verontreinigd verpakkingsmateriaal en verontreinigde materialen te verwijderen, moeten volledig worden beschreven. Er dienen gegevens te worden verstrekt waarmee de effectiviteit en de veiligheid van dergelijke methoden worden aangetoond. 3.9. Maatregelen bij een ongeval De nodige informatie moet worden verstrekt over de methoden om, bij een ongeval, de micro-organismen in het milieu (bijv. water of grond) onschadelijk te maken. 4. ANALYSEMETHODEN Inleiding Deze sectie heeft uitsluitend betrekking op de analysemethoden die vereist zijn voor controle en monitoring na de toelating Monitoring na de toelating kan worden overwogen voor alle aspecten van de risico-evaluatie.Dat geldt vooral met betrekking tot de toelating van (stammen van) micro-organismen die niet inheems zijn voor het gebied waar zij zullen worden toegepast. Voor analysemethoden die worden gebruikt voor het verkrijgen van de op grond van deze richtlijn te verstrekken gegevens of voor andere doeleinden moet de aanvrager de toegepaste methode verantwoorden; zo nodig zullen voor dergelijke methoden specifieke richtsnoeren worden vastgesteld op basis van de eisen die gelden voor de methoden die worden toegepast voor controle en monitoring na de toelating. In de beschrijving van de toegepaste methoden moeten nadere bijzonderheden worden gegeven van de apparatuur, de materialen en de omstandigheden. De toepasbaarheid van internationaal erkende methoden moet worden gerapporteerd. Voor zover mogelijk dienen bij deze methoden de volgende uitgangspunten te gelden : een zo eenvoudig mogelijke aanpak, zo laag mogelijke kosten en het gebruik van algemeen beschikbare uitrusting en apparatuur. Gegevens inzake specificiteit, lineariteit, nauwkeurigheid en herhaalbaarheid, als omschreven in deel A, punten 4.1 en 4.2, zijn eveneens vereist met betrekking tot de methoden die worden gebruikt voor het analyseren van micro-organismen en residuen daarvan. In deze sectie wordt verstaan onder : Onzuiverheden : bij de bereiding of door afbraak tijdens de opslag verkregen componenten (inclusief contaminerende micro-organismen en/of chemische stoffen), andere dan het gespecificeerde micro-organisme. Relevante onzuiverheden : onzuiverheden, als hierboven beschreven, die gevolgen kunnen hebben voor de gezondheid van mens of dier en/of voor het milieu. Metabolieten : metabolieten omvatten producten die zijn verkregen door afbraakreacties of biosynthetische reacties in het micro-organisme of andere organismen die gebruikt worden bij de productie van het betrokken micro-organisme. Relevante metabolieten : metabolieten die gevolgen kunnen hebben voor de gezondheid van mens of dier en/of voor het milieu. Residuen : levensvatbare micro-organismen en stoffen die in aanzienlijke hoeveelheden door de micro-organismen worden geproduceerd, die overblijven nadat de micro-organismen zijn verdwenen en die gevolgen kunnen hebben voor de gezondheid van mens of dier en/of voor het milieu. Op verzoek moeten de volgende monsters ter beschikking worden gesteld : (i) monsters van het bereide micro-organisme, (ii) standaardmonsters van relevante metabolieten (vooral toxines) en van alle andere componenten die onder de definitie van "residu" vallen; (iii) indien beschikbaar, monsters van referentiestoffen voor de relevante onzuiverheden. 4.1. Methoden voor de analyse van het bereide micro-organisme - methoden voor de identificatie van het micro-organisme; - methoden die informatie moeten opleveren over de mogelijke variabiliteit van het uitgangsmateriaal/het actieve micro-organisme; - methoden om een mutant van het micro-organisme en de wilde ouderstam van elkaar te kunnen onderscheiden; - methoden voor het bepalen van de zuiverheid van het uitgangsmateriaal waarmee de batches worden geproduceerd, en methoden om die zuiverheid te controleren; - methoden voor de bepaling van het gehalte aan het micro-organisme in het bereide materiaal dat wordt gebruikt voor de vervaardiging van geformuleerde producten, en methoden om aan te tonen dat gecontamineerde micro-organismen tot een aanvaardbaar niveau worden beperkt; - methoden voor het bepalen van relevante onzuiverheden in het bereide materiaal; - methoden voor controle op en kwantificering (met adequate bepaalbaarheidsgrenzen) van eventuele pathogenen voor mensen of zoogdieren; - methoden voor de bepaling van de houdbaarheid van het micro-organisme, indien nodig. 4.2. Methoden voor het bepalen en kwantificeren van residuen (zowel levensvatbare als niet-levensvatbare) van : - het actieve micro-organisme, - relevante metabolieten (vooral toxines) op en/of in gewassen, levensmiddelen en diervoeders, lichaamsweefsel en -vloeistoffen van mensen en dieren, grond, water (inclusief drinkwater, grondwater en oppervlaktewater) en de lucht. Ook moet worden voorzien in analysemethoden voor de bepaling van de hoeveelheid of de werking van eiwithoudende producten, bijv. door het testen van exponentieel groeiende culturen en supernatant van cultuur in een bioassay met dierlijke cellen. 5. EFFECTEN OP DE GEZONDHEID VAN DE MENS Inleiding (i) De beschikbare gegevens die zijn gebaseerd op de eigenschappen van het micro-organisme en overeenkomstige organismen (de secties 1-3), inclusief de gezondheidsrapporten en medische verslagen, kunnen volstaan om te besluiten of het micro-organisme al dan niet gevolgen (infectieus/pathogeen/toxisch) heeft voor de gezondheid van de mens. (ii) De verstrekte gegevens dienen, samen met de gegevens over een of meer preparaten die het micro-organisme bevatten, toereikend te zijn om een beoordeling mogelijk te maken van de risico's voor de mens die rechtstreeks en/of onrechtstreeks verbonden zijn aan de hantering en het gebruik van gewasbeschermingsmiddelen die het micro-organisme bevatten, de risico's voor de mens die behandelde producten hanteert, en de risico's voor de mens die verband houden met de residuen of contaminanten in levensmiddelen en in water. Bovendien moeten de verstrekte gegevens toereikend zijn om : - te beslissen of het micro-organisme al dan niet kan worden opgenomen in bijlage I bij de Richtlijn; - te bepalen welke voorwaarden of beperkingen moeten worden verbonden aan de opneming in bijlage I bij de Richtlijn; - te bepalen welke vermeldingen inzake risico's en veiligheid op de verpakking (containers) moeten worden opgenomen met het oog op de bescherming van mensen, dieren en het milieu; - te bepalen welke maatregelen op het gebied van eerste hulp en op het gebied van diagnose en behandeling kunnen worden toegepast in geval van besmetting of van een ander schadelijk effect voor de mens. (iii) Alle in het kader van het onderzoek gevonden effecten moeten worden gerapporteerd. Eventueel onderzoek dat nodig is voor de evaluatie van het betrokken mechanisme en voor de beoordeling van de relevantie van deze effecten, moet ook worden uitgevoerd. (iv) Bij alle studies moet melding worden gemaakt van de werkelijke dosis, uitgedrukt in kolonievormende eenheden per kilogram lichaamsgewicht (kve/kg), of in een andere eenheid. (v) Evaluatie van het micro-organisme moet worden uitgevoerd in diverse fasen. De eerste fase (FASE I) omvat de beschikbare basisinformatie en basisonderzoeken, die moeten worden uitgevoerd bij alle micro-organismen. Het advies van deskundigen is vereist om in elk geval afzonderlijk te bepalen welk testprogramma het meest geschikt is. Nieuwe gegevens, verkregen uit conventionele toxicologische en/of pathologische experimenten met proefdieren, zijn normaal gezien vereist, tenzij de aanvrager, op basis van bestaande informatie, kan aantonen dat, wanneer het micro-organisme met inachtneming van de voorgestelde gebruiksvoorschriften wordt gebruikt, dat geen schadelijke gevolgen heeft voor de gezondheid van mens of dier. In afwachting dat op internationaal niveau specifieke richtsnoeren worden vastgesteld, moet de vereiste informatie worden verkregen door toepassing van de voor elke proef beschikbare richtsnoeren (bijv. USEPA OPPTS Guidelines). Fase II-onderzoeken moeten worden uitgevoerd wanneer fase I schadelijke gevolgen voor de gezondheid aan het licht heeft gebracht. De aard van de onderzoeken kan verschillen naar gelang van de in de fase I geconstateerde effecten. Voordat met het onderzoek wordt begonnen, moet de aanvrager met de bevoegde autoriteiten overeenkomen welk type onderzoek zal worden uitgevoerd. FASE I 5.1. Basisinformatie Basisinformatie is vereist over de mate waarin micro-organismen schadelijke effecten kunnen hebben (bijv. kolonisering), schade kunnen veroorzaken en toxines en andere relevante metabolieten kunnen produceren. 5.1.1. Medische gegevens Voor zover beschikbaar en onverminderd het bepaalde in artikel 5 van Richtlijn 80/1107/EEG van de Raad van 27 november 1980 betreffende de bescherming van werknemers tegen de risico's van blootstelling aan chemische, fysische en biologische agentia op het werk en de artikelen 5 tot en met 17 van Richtlijn 90/679/EEG van de Raad van 26 november 1990 betreffende de bescherming van werknemers tegen de risico's van blootstelling aan biologische agentia op het werk, moeten de praktische gegevens en informatie betreffende het herkennen van symptomen van infectie of pathogeniteit en inzake de doeltreffendheid van eerste hulp en van therapeutische maatregelen, worden gerapporteerd. Indien relevant, dient de werkzaamheid van potentiële vergiftigingsantagonisten te worden onderzocht en gerapporteerd. Indien relevant moet ook worden aangegeven met welke technieken het micro-organisme kan worden gedood of geïnactiveerd (zie sectie 3, punt 3.8). Gegevens en informatie over de effecten van blootstelling van de mens, indien beschikbaar en van de vereiste kwaliteit, zijn uiterst nuttig voor de bevestiging van de geldigheid van extrapolaties en conclusies met betrekking tot doelorganen, virulentie, en de omkeerheid van nadelige effecten. Dergelijke gegevens kunnen worden verkregen na accidentele blootstelling of blootstelling tijdens het werk. 5.1.2. Medisch toezicht op het personeel van productiebedrijven Beschikbare verslagen inzake programma's voor de bewaking van de gezondheid tijdens het werk, vergezeld van gedetailleerde informatie over de opzet van het programma en de blootstelling aan het micro-organisme, moeten worden overgelegd. Dergelijke verslagen dienen, indien mogelijk, gegevens te bevatten over het werkingsmechanisme van het micro-organisme. Deze verslagen dienen, voor zover zij beschikbaar zijn, ook gegevens te bevatten over personen die in fabrieken of na toepassing van het micro-organisme (bijv. bij werkzaamheidsproeven) aan het micro-organisme zijn blootgesteld. Speciale aandacht moet worden besteed aan die gevallen waarin er sprake kan zijn van verhoogde gevoeligheid, bijv. bestaande ziekte, medicatie, aangetaste immuniteit, zwangerschap of borstvoeding. 5.1.3. Opmerkingen inzake sensibilisering/allergeniteit, indien dienstig Beschikbare informatie inzake sensibilisering en allergene reacties van werknemers, inclusief werknemers in productiebedrijven, in de landbouw en in het onderzoek, en al wie aan het micro-organisme wordt blootgesteld, moet worden vermeld, en moet, voor zover dat relevant is, ook details bevatten over gevallen van overgevoeligheid en chronische sensibilisering. De verstrekte gegevens moeten betrekking hebben op bijzonderheden als frequentie, niveau en duur van de blootstelling, geconstateerde symptomen en andere relevante klinische waarnemingen. Ook moet worden vermeld of werknemers allergietests hebben ondergaan of zijn ondervraagd over eventuele symptomen van allergie. 5.1.4. Directe observatie, bijv. klinische gevallen In de literatuur beschikbare verslagen inzake micro-organismen of daaraan verwante leden van dezelfde taxonomische groep (voor zover ze betrekking hebben op klinische gevallen), afkomstig uit tijdschriften of officiële verslagen, moeten worden overgelegd samen met rapporten over eventueel follow-up-onderzoek. Dergelijke rapporten zijn bijzonder waardevol en dienen volledige beschrijvingen te bevatten van de aard, het niveau en de duur van de blootstelling, klinische symptomen, maatregelen voor eerste hulp en therapeutische maatregelen, alsmede de verrichte metingen en gedane waarnemingen. Samenvattingen en uittreksels zijn in dit verband slechts van geringe waarde. Indien dierproeven zijn uitgevoerd, kunnen verslagen inzake klinische gevallen van bijzonder belang zijn met betrekking tot de bevestiging dat bij dieren verkregen gegevens ook geldig zijn voor de mens, en de identificatie van onverwachte schadelijke effecten die specifiek zijn voor de mens. 5.2. Basisonderzoek Teneinde de verkregen resultaten correct te kunnen interpreteren moeten de voorgestelde testmethoden relevant zijn uit een oogpunt van soortgevoeligheid, toedieningsroute, enz., en ook relevant uit biologisch en toxicologisch oogpunt. De wijze waarop het onderzochte micro-organisme wordt toegediend, verschilt naar gelang van de belangrijkste blootstellingsroutes voor de mens. Om de effecten op middellange en op lange termijn na acute, subacute of semi-chronische blootstelling aan micro-organismen te kunnen evalueren, moet gebruik worden gemaakt van de in de meeste OESO-richtsnoeren vastgelegde opties, namelijk dat op elk onderzoek een herstelperiode moet volgen (waarna een volledig macroscopisch en microscopisch pathologisch onderzoek wordt uitgevoerd, inclusief opsporing van micro-organismen in weefsels en organen). Dit vergemakkelijkt de interpretatie van bepaalde effecten, en maakt ht mogelijk infectiviteit en/of pathogeniteit te herkennen, wat dan weer een hulp is bij het nemen van besluiten over andere aangelegeheden zoals de behoefte aan onderzoek op lange termijn (carcinogeniteit, enz., zie punt 5.3), en het al dan niet verrichten van residuonderzoek (zie punt 6.2). 5.2.1. Sensibilisering (3) Doel van de proef De proef heeft ten doel voldoende informatie op te leveren voor een beoordeling van de mate waarin micro-organismen sensibilisatiereacties kunnen opwekken door inhalatie of door dermale blootstelling. De test moet grootschalig worden uitgevoerd. Gevallen waarin de proef vereist is (4) Gegevens inzake sensibilisatie moeten worden gerapporteerd. 5.2.2. Acute toxiciteit, pathogeniteit en infectiviteit De te verstrekken en te evalueren onderzoeken, gegevens en informatie moeten toereikend te zijn om te bepalen welke effecten optreden na eenmalige blootstelling aan het micro-organisme en om in het bijzonder het volgende te kunnen vaststellen of aangeven : - de toxiciteit, pathogeniteit en infectiviteit van het micro-organisme; - het tijdsverloop en de kenmerken van de effecten met volledige gegevens inzake gedragsveranderingen en eventuele algemene pathologische bevindingen bij autopsie; - waar mogelijk de toxische werking; - het aan de verschillende blootstellingsroutes verbonden gevaar. en - bloedanalyses in het kader van de onderzoeken, teneinde de klaring van het micro-organisme te kunnen evalueren. Acute toxische/pathogene effecten kunnen vergezeld gaan van infectiviteit en/of effecten op een langere termijn die niet altijd onmiddellijk worden waargenomen. Om de gezondheid te kunnen beoordelen, moet bijgevolg onderzoek worden verricht naar de mate waarin infectie bij de te onderzoeken zoogdieren optreedt ten gevolge van orale inname, inhalatie en intraperitioneale/subcutane injectie. In het kader van onderzoek inzake acute toxiciteit, pathogeniteit en infectiviteit, moet een raming worden verricht van de klaring van het micro-organisme en het actieve toxine in de organen die als relevant worden beschouwd met betrekking tot het microbiologisch onderzoek (bijv. lever, nieren, milt, longen, hersenen, bloed en toedieningsplaats). De opmerkingen moeten in overeenstemming zijn met het wetenschappelijk oordeel van deskundigen terzake en moeten betrekking hebben op de berekening van het aantal micro-organismen in alle weefsels die kunnen worden aangetast (bijv. die lesies vertonen) en in de belangrijkste organen : nieren, hersenen, lever, longen, milt, blaas, bloed, lymfeklieren, maagdarmkanaal, thymusklier en lesies op de plaats van inoculatie bij dode of stervende dieren en bij geslachte dieren. De informatie die wordt verkregen door onderzoek inzake acute toxiciteit, pathogeniteit en infectiviteit is van uitzonderlijk belang bij de beoordeling van de gevaren die zich bij ongevallen kunnen voordoen en van het risico voor de consument in verband met blootstelling aan mogelijke residuen. 5.2.2.1. Acute orale toxiciteit, pathogeniteit en infectiviteit Gevallen waarin de proef vereist is De acute orale toxiciteit, pathogeniteit en infectiviteit van het micro-organisme moeten worden gerapporteerd. 5.2.2.2. Acute toxiciteit, pathogeniteit en infectiviteit bij inhalatie Gevallen waarin de proef vereist is : De toxiciteit, pathogeniteit en infectiviteit van het micro-organisme bij inhalatie moeten worden gerapporteerd. Een inhalatieonderzoek kan worden vervangen door een intratracheaal onderzoek. 5.2.2.3. Intraperitoneale/subcutane eenmalige dosis De intraperitoneale/subcutane test wordt beschouwd als een zeer gevoelige proef om vooral infectiviteit uit te lokken. Gevallen waarin de proef vereist is De intraperitoneale injectie is steeds voor alle micro-organismen vereist; het oordeel van een deskundige kan evenwel gevraagd worden om uit te maken of subcutane injectie moet worden verkozen boven intraperitoneale inectie, indien de maximumtemperatuur voor groei en vermeerdering lager ligt dan 37 °C. 5.2.3. Genotoxiciteitsonderzoek Gevallen waarin de proef vereist is Indien het micro-organisme ecotoxines produceert overeenkomstig punt 2.8, moeten deze toxines en andere relevante metabolieten in het kweekmedium eveneens op hun genotoxiciteit worden getest. Dergelijke tests inzake toxines en metabolieten moeten worden uitgevoerd met gezuiverde chemische stoffen, voor zover dat mogelijk is. Wanneer uit basisonderzoek niet blijkt dat toxische metabolieten worden gevormd, moet onderzoek van de micro-organismen zelf worden overwogen naar gelang van het oordeel van de deskundigen inzake de relevantie en de geldigheid van de basisgegevens. Wanneer het gaat om een virus, moet het risico dat mutagenese in de cellen van zoogdieren wordt binnengebracht of het risico van carcinogeniteit worden besproken. Doel van de proef Een dergelijk onderzoek is van nut bij : - het voorspellen van mogelijke genotoxische werking; - het in een vroeg stadium identificeren van genotoxische carcinogene agentia; - de opheldering van het werkingsmechanisme van bepaalde carcinogene agentia. Het is belangrijk dat de aanpak flexibel is, en dat de verder uit te voeren tests worden gekozen naar gelang van de interpretatie van de resultaten in elk stadium. Testomstandigheden (5) Genotoxiciteit van cellulaire micro-organismen dient, indien mogelijk, te worden bestudeerd na de celdeling. De bij het voorbewerken van de monsters gebruikte methode moet worden verantwoord. De genotoxiciteit van virussen moet worden bestudeerd bij besmette isolaten. 5.2.3.1. In vitro onderzoek Gevallen waarin de proef vereist is De resultaten van in vitro mutageniteitsproeven (bacteriële test voor genmutatie, test inzake clastogeniteit in zoogdiercellen en test inzake genmutatie in zoogdiercellen) dienen altijd te worden vermeld. 5.2.4. Celkweekonderzoek Deze informatie moet worden gerapporteerd voor intracellulair vermeerderende micro-organismen, bijv. virussen, viroïden of specifieke bacteriën en protozoën, tenzij uit de informatie in de secties 1 tot en met 3 duidelijk blijkt dat het micro-organisme zich niet vermeerdert in warmbloedige organismen. Een celkweekonderzoek moet worden uitgevoerd met cel- of weefselcultures van diverse menselijke organen. Deze keuze kan worden gebaeerd op de waarschijnlijke doelorganen na infectie. Wanneer geen cel- of weefselcultures van specifieke menselijke organen beschikbaar zijn, mogen cel- en weefselcultures van andere zoogdieren worden gebruikt. Voor virussen moet vooral aandacht worden besteed aan het vermogen tot interactie met het menselijke genoom. 5.2.5. Informatie over toxiciteit en pathogeniteit op de korte termijn Doel van de proef Onderzoeken inzake toxiciteit op de korte termijn moeten zo worden opgezet dat gegevens worden verkregen over de hoeveelheid micro-organismen die kan worden verdragen zonder dat er toxische effecten optreden onder de onderzoekomstandigheden. Dergelijk onderzoek levert bruikbare gegevens op over de risico's voor degenen die omgaan met en gebruik maken van preparaten die micro-organismen bevatten. Meer in het bijzonder verschaft kortetermijnonderzoek essentiële inzichten in de mogelijke cumulatieve werking van het micro-organisme, alsmede in de risico's voor werknemers die mogelijk te maken hebben gehad met intensieve blootstelling. Bovendien leveren kortetermijnonderzoeken nuttige informatie op met betrekking tot het opzetten van onderzoek inzake chronische toxiciteit. De te verstrekken en te evalueren onderzoeken, gegevens en informatie moeten toereikend zijn om te bepalen welke effecten optreden na herhaalde blootstelling aan het micro-organisme en in het bijzonder om het volgende te kunnen bepalen of aangeven : - het verband tussen dosis en nadelige effecten; - de toxiciteit van het micro-organisme, eventueel met inbegrip van het NOAEL (no observed adverse effect level) van de toxines; - de doelorganen, waar relevant; - het tijdsverloop en de kenmerken van de effecten met volledige gegevens inzake gedragsveranderingen en eventuele algemene pathologische bevindingen bij autopsie; - specifieke toxische effecten en pathologische veranderingen; - waar relevant, persistentie en reversibiliteit van bepaalde geconstateerde toxische effecten, na stopzetting van de toediening; - waar mogelijk de toxische werking, en - het aan de verschillende blootstellingsroutes verbonden gevaar. In het kader van het onderzoek inzake de toxiciteit op korte termijn moet een raming worden gemaakt van de clearance van het micro-organisme in de belangrijkste organen. Ook moet onderzoek worden verricht inzake eindpunten van pathogeniteit en infectiviteit. Gevallen waarin de proef vereist is Toxiciteit op korte termijn (ten minste 28 dagen) van het micro-organisme moet worden gerapporteerd. De keuze van de bij het onderzoek gebruikte soort moet worden verantwoord. De duur van het onderzoek is afhankelijk van de acute toxiciteit en de gegevens inzake de klaring. Het oordeel van deskundigen is vereist om te bepalen voor welke toedieningsroute moet worden gekozen. 5.2.5.1. Effecten op de gezondheid na herhaalde inhalatoire blootstelling Informatie over de effecten op de gezondheid na herhaalde inhalatoire blootstelling wordt noodzakelijk geacht, vooral met betrekking tot de risicobeoordeling van de werkomgeving. Herhaalde blootstelling kan invloed hebben op het verloop van de klaring (bijv. resistentie) bij de gastheer (mens). Voorts is een degelijke risicobeoordeling slechts mogelijk wanneer aandacht wordt besteed aan de toxiciteit na herhaalde blootstelling aan contaminanten, groeimedium, co-formuleringshulpstoffen en het micro-organisme. Hierbij mag niet uit het oog worden verloren dat de formuleringshulpstoffen in het gewasbeschermingsmiddel invloed kunnen hebben op de toxiciteit en de infectiviteit van een micro-organisme. Gevallen waarin de proef vereist is Informatie over de infectiviteit, de pathogeniteit en de toxiciteit (inhalatoire route) van een micro-organisme op de korte termijn is noodzakelijk, tenzij de reeds beschikbare informatie volstaat om het effect voor de gezondheid van de mens te evalueren. Dit kan bijv. het geval zijn wanneer wordt aangetoond dat het testmateriaal geen enkele inhaleerbare fractie heeft en/of dat geen herhaalde blootstelling wordt verwacht. 5.2.6. Voorgestelde behandeling : maatregelen voor eerste hulp, medische behandeling De maatregelen voor eerste hulp in geval van een infectie en bij verontreiniging van de ogen moeten worden gemeld.. Therapeutische voorschriften voor het gebruik in geval van ingestie of verontreiniging van ogen en huid moeten volledig worden beschreven. Informatie (op basis van praktische ervaring, voor zover die bestaat en beschikbaar is, en anders op theoretische gronden) met betrekking tot de doeltreffendheid van andere behandelingsmogelijkheden, moeten worden gemeld, voor zover ze relevant zijn. Informatie aangaande resistentie tegen antibiotica moet worden meegedeeld. EINDE VAN FASE I FASE II 5.3. Onderzoek inzake specifieke toxiciteit, pathogeniteit en infectiviteit In bepaalde gevallen kan aanvullend onderzoek noodzakelijk zijn om meer duidelijkheid te brengen in de schadelijke effecten voor de mens. Vooral wanneer uit de resultaten van eerder onderzoek blijkt dat het micro-organisme op lange termijn gezondheidsproblemen kan veroorzaken, is onderzoek inzake chronische toxiciteit, pathogeniteit en infectiviteit, inzake carcinogeniteit en inzake reproductietoxiciteit vereist. Voorts moet, wanneer een toxine wordt geproduceerd, kinetisch onderzoek worden verricht. De vereiste onderzoeken moeten op individuele basis worden opgezet, in het licht van de specifieke, te onderzoeken parameters en de te bereiken doelstellingen. Voordat met het onderzoek wordt begonnen, moet de aanvrager met de bevoegde autoriteiten overeenkomen welk type onderzoek zal worden uitgevoerd. 5.4. In vivo onderzoek bij somatische cellen Gevallen waarin de proef vereist is Wanneer de resultaten van het in vitro onderzoek allemaal negatief zijn, is verder onderzoek vereist, waarbij andere beschikbare relevante informatie in aanmerking moet worden genomen. De proef kan bestaan uit een in vivo onderzoek of een in vitro onderzoek, met gebruikmaking van een ander dan het voordien gebruikte metaboliseringssysteem. Wanneer de in vitro cytogenetische proef positief is, moet een in vivo proef met gebruikmaking van somatische cellen (metafaseonderzoek gericht op beenmerg van knaagdieren of micronucleustest bij knaagdieren) worden verricht. Indien één van de in vitro genmutatieproeven positief is, dient een in vivo proef naar DNA-herstelsynthese of een vlekkenproef bij muizen te worden uitgevoerd. 5.5. Genotoxiciteit - In vivo onderzoek bij geslachtscellen Doel van de proef en proefomstandigheden Zie punt 5.4. Gevallen waarin de proef vereist is Indien een van de resultaten van het in vivo onderzoek bij somatische cellen positief is, zijn in vivo proeven naar het effect op geslachtscellen wellicht op hun plaats. Of deze proeven moeten worden uitgevoerd, dient van geval tot geval te worden bekeken, waarbij onder meer wordt uitgegaan van andere relevante gegevens, met name inzake gebruik en verwachte blootstelling. Bij de proeven moet worden gekeken naar de interactie met DNA (bijv. onderzoek naar de dominante letale factor) en de mogelijk overgeërfde effecten, en moet waar mogelijk een kwantitatieve beoordeling plaatsvinden van erfelijke effecten. De noodzaak tot het uitvoeren van kwantitatief onderzoek dient nadrukkelijk te worden aangetoond, gezien het complexe karakter ervan. EINDE VAN FASE II 5.6. Samenvatting van toxiciteit, pathogeniteit en infectiviteit bij zoogdieren en algemene evaluatie Er dient een overzicht te worden overgelegd van alle in het kader van de punten 5.1 tot en met 5.5 verstrekte gegevens en informatie, samen met een gedetailleerde en kritische beoordeling van die gegevens in het kader van de relevante voor evaluatie en besluitvorming geldende criteria en richtsnoeren, met specifieke verwijzing naar de risico's voor mens en dier die zich kunnen of zullen voordoen en de omvang, de kwaliteit en de betrouwbaarheid van het gegevensbestand. Ook moet worden toegelicht of blootstelling van mens of dier gevolgen heeft voor vaccinatie of serologische monitoring. 6. RESIDUEN IN OF OP BEHANDELDE PRODUKTEN, LEVENSMIDDELEN EN DIERVOEDERS Inleiding (i) De verstrekte gegevens dienen, samen met de gegevens over een of meer preparaten die het micro-organisme bevatten, toereikend te zijn om een beoordeling mogelijk te maken van het risico voor mens en/of dier als gevolg van blootstelling aan het micro-organisme en aan restsporen en metabolieten (toxines) daarvan in of op planten en plantaardige producten. (ii) Bovendien moeten de verstrekte gegevens toereikend zijn om : - te beslissen of het micro-organisme al dan niet kan worden opgenomen in bijlage I bij de Richtlijn; - te bepalen welke voorwaarden of beperkingen moeten worden verbonden aan de opneming in bijlage I bij de Richtlijn; - indien relevant, maximumresidugehalten te bepalen, alsmede de wachttermijnen tot de oogst ter bescherming van de consument en de wachttijden ter bescherming van de werknemers die met behandelde gewassen en producten omgaan. (iii) Voor de evaluatie van het aan residuen verbonden risico zijn wellicht geen proefgegevens inzake de mate van blootstelling aan het residu vereist, wanneer kan worden aangetoond dat het micro-organisme en de metabolieten ervan niet gevaarlijk zijn voor de mens in de concentraties die bij het toegelaten gebruik kunnen voorkomen. Daarbij kan worden uitgegaan van de beschikbare literatuur, de praktische ervaring en de informatie die is vermeld in de secties 1 tot en met 3 en sectie 5. 6.1. Persistentie en waarschijnlijke vermeerdering in of op gewassen, levensmiddelen of diervoeders Een terdege onderbouwde raming van de persistentie/het concurrentievermogen van het micro-organisme en relevante secundaire metabolieten (vooral toxines) daarvan in en op het gewas bij de normaal gangbare milieusituatie tijdens en na het beoogde gebruik, met inachtneming van vooral de in sectie 2 verstrekte informatie, moet eveneens worden verstrekt. Voorts moet in de aanvraag ook worden aangegeven in welke mate en op welke basis ervan wordt uitgegaan dat het micro-organisme zich kan (of niet kan) vermenigvuldigen in of op de plant of het plantaardig product of tijdens de verwerking van de grondstoffen. 6.2. Verdere vereiste informatie De consument kan gedurende lange tijd aan micro-organismen worden blootgesteld ten gevolge van de consumptie van behandelde levensmiddelen; potentiële effecten voor de consument moeten bijgevolg worden afgeleid van chronische of semi-chronische studies, zodat een toxicologisch eindpunt, bijv. de ADI, kan worden bepaald ten behoeve van het risicobeheer. 6.2.1. Niet-levensvatbare residuen Een niet-levensvatbaar micro-organisme is een micro-organisme dat niet in staat is tot vermenigvuldiging of tot overdracht van genetisch materiaal. Wanneer in sectie 2, de punten 2.4 en 2.5, is gebleken dat aanzienlijke hoeveelheden van het micro-organisme of van de geproduceerde metabolieten, vooral toxines, persisteren, zijn alle gegevens inzake het residuonderzoek als bedoeld in deel A, sectie 6, vereist, wanneer wordt verwacht dat het micro-organisme en/of toxines ervan in of op de behandelde levensmiddelen of diervoeders zullen voorkomen in concentraties die hoger liggen dan onder natuurlijke omstandigheden, of in een andere verschijningsnorm. De conclusie inzake het verschil tussen natuurlijke concentraties en een verhoogde concentratie als gevolg van een behandeling met het micro-organisme, moet worden gebaseerd op de bij de proeven verkregen gegevens en niet op extrapolaties of berekeningen aan de hand van modellen. Voordat met het onderzoek wordt begonnen, moet de aanvrager met de bevoegde autoriteiten overeenkomen welk type onderzoek zal worden uitgevoerd. 6.2.2. Levensvatbare residuen Wanneer uit de op grond van punt 6.1 verstrekte informatie zou kunnen worden afgeleid dat relevante hoeveelheden van het micro-organisme persisteren in of op behandelde producten, levensmiddelen of diervoeders, moet het mogelijke effect voor mens en/of dier worden onderzocht, tenzij kan worden aangetoond, (in het kader van sectie 5) dat het micro-organisme en zijn metabolieten en/of afbraakproducten geen gevaar opleveren voor de mens in de concentraties en de vorm die samengaan met een toegelaten gebruik. De conclusie inzake het verschil tussen natuurlijke concentraties en een verhoogde concentratie als gevolg van een behandeling met het micro-organisme, moet worden gebas …