1.Ако притежателят на разрешението за употреба, в случай на риск за общественото здраве, приложи спешни мерки за безопасност, трябва да информира регулаторните органи. Ако регулаторните органи нямат някакви възражения в рамките на 24 часа след получаване на информацията, се счита, че спешните мерки за безопасност са приети.
\n
Спешните мерки за безопасност трябва да бъдат въведени в сроковете, както са уточнени с регулаторните органи.
\n
Заявлението за промяна, отразяващо спешните мерки за безопасност, трябва да бъде подадено незабавно и във всеки случай не по-късно от 15 дни от въвеждането на спешните мерки за безопасност.
\n
2.Когато регулаторните органи наложат спешни мерки за безопасност на притежателя на разрешението за употреба, той се задължава да подаде заявление за промяна, вземайки предвид мерките за безопасност, наложени от регулаторните органи.
\n
Спешните мерки за безопасност трябва да бъдат въведени в сроковете, уточнени с регулаторните органи.
\n
Заявлението за промяна, отразяващо спешните мерки за безопасност, включително съответната документация в подкрепа на тази промяна, трябва да бъдат подадени незабавно и във всеки случай не по-късно от 15 дни от започване на спешните мерки за безопасност.”
\n
§ 19Приложение № 2.4 към чл. 10, ал. 1 и 2 се изменя така
\n
“Приложение № 2.4 към чл. 10, ал. 1 и 2 Административни данни I A Административни данни 1. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е представител на производителя по смисъла на чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ.
\n
2.Заявление за подновяване на разрешение за употреба.
\n
3.Разрешение за производство на произвежданите в страната лекарства, издадено по реда на глава втора от ЗЛАХМ, както и копия от договори с други производители за съвместно производство.
\n
4.Сертификат за лекарствен продукт, съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ, изготвен в съответствие със сертификационната схема на Световната здравна организация, издаден не по-късно от 3 години от датата на подаване на заявлението.
\n
4.1. Сертификати за съответствие с изискванията на Европейската фармакопея (при наличие).
\n
4.2. Качествен и количествен състав с обявяване на документите, на които отговарят лекарствените и помощните вещества в лекарствения продукт.
\n
4.3. Актуални спецификации за лекарствения продукт, включващи всички промени.
\n
5.Информация за разрешаването на лекарствения продукт в други държави в случаите, когато процедурата е прекъсната, прекратена или е получен отказ за разрешаване за употреба в други държави и посочване на мотивите.
\n
6.Писмено заявление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България.
\n
7.Мостри от лекарствения продукт и стандартни вещества в достатъчно количество, ако е необходимо, придружени от аналитични сертификати.
\n
8.Макет на опаковките съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовката на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия.
\n
9.Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ.
\n
I B I Кратка характеристика на продукта (КХП) в 3 екземпляра. При актуализиране на текст в КХП промените трябва да бъдат маркирани.
\n
За произвежданите в чужбина лекарствени продукти КХП се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод (3 копия) на български език.
\n
I B II Предложение за листовка съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовката на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия.
\n
За произвежданите в чужбина лекарствени продукти листовката се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод (2 копия) на български език.
\n
I C Експертна клинична оценка за лекарствения продукт, касаеща съотношението риск/полза за периода от последните 5 години.”
\n
§ 20Създава се приложение № 2.5
\n
“Приложение № 2.5 към чл. 4а, ал. 2, т. 1 Административни данни 1. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е представител на производителя по смисъла на чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ.
\n
2.Заявление за разрешение за употреба.
\n
3.Информация за разрешаването в други държави; в случаите, когато процедурата е прекъсната, прекратена или е получен отказ за разрешаване за употреба в други държави, е необходимо да се посочат мотивите, включително дата на първо разрешаване за употреба в Европейския съюз.
\n
4.Сертификат за лекарствен продукт от регулаторния орган на референтната страна, съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ, изготвен в съответствие със сертификационната схема на Световната здравна организация, включително валиден сертификат за Добра производствена практика и дата на последната инспекция.
\n
5.Сертификати за съответствие с изискванията на Европейската фармакопея (ако са налични).
\n
6.Писмено уведомление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България (в случай на оригинален лекарствен продукт).
\n
7.В случаите, когато лекарственият продукт, за който се иска разрешение за употреба, е първият съществено подобен продукт, при разрешен в страната оригинален, заявителят представя декларация, че оригиналният продукт не е под патентна защита на територията на България и че срокът на изключителността на данните е изтекъл.
\n
8.Мостри от лекарствения продукт (2 броя) и стандартни вещества в достатъчно количество, които са необходими за изпитванията в съответствие със спецификацията на крайния продукт, придружени от аналитични сертификати.
\n
9.Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ.
\n
10.Декларация от заявителя за идентичност на подаденото досие с последното осъвременено досие в Европейския съюз.
\n
11.Декларация от заявителя, че всички промени на разрешението за употреба, одобрени в ЕС, ще бъдат подадени в ИАЛ.
\n
12.Декларация от заявителя за незабавно съобщаване на всички спешни мерки за безопасност и своевременното им подаване в ИАЛ.
\n
13.Декларация от заявителя, че представената КХП е превод на последната одобрена КХП в Европейския съюз.
\n
14.Копие от декларация, с която се уведомява регулаторният орган на референтната страна, че в ИАЛ е подадено заявление (име на продукта, лекарствена форма, количество на лекарственото вещество за дозова единица, количество в една опаковка и предлаганият притежател на разрешението за употреба за България).
\n
15.Копие от декларация, удостоверяваща съгласие на притежателя на разрешението за употреба за предоставяне от референтната страна на всяка информация относно качество, безопасност и ефективност на лекарствения продукт.
\n
16.История на процедурата по взаимно признаване, списък на заинтересованите страни, протокол от сесиите (ако е приложимо), информация относно причините за оттегляне на разрешението за употреба (ако тази информация не е част от представения оценъчен доклад на референтната страна).
\n
17.Обобщен списък на въпросите на заинтересованите страни и съответните отговори.
\n
18.Оценъчен доклад на референтната страна - начален и краен (включващ хармонизираната КХП).
\n
19.Списък на всички одобрени промени след приключване на процедурата в Европейския съюз, придружени от съответната документация, приложена към пълното досие.
\n
20.Оценъчни доклади за одобрените промени в Европейския съюз, ако са налични.
\n
21.Списък на наложените задължения след разрешаването на продукта от референтната и засегнатите страни и статусът на изпълнението им (ако има такива).
\n
22.Последният PSUR (когато заявлението е подадено 6 месеца след датата на разрешаване за употреба в референтната страна и касае ново лекарствено вещество).
\n
23.Химико-фармацевтичен експертен доклад.
\n
24.Фармако-токсикологичен експертен доклад.
\n
25.Клиничен експертен доклад.
\n
26.Последна одобрена в Европейския съюз оригинална кратка характеристика на продукта, на английски език - 1 екземпляр.
\n
27.Преведена на български език кратка характеристика на продукта - 4 екземпляра.
\n
28.Оригинална листовка, на английски език - 1 екземпляр.
\n
29.Преведена на български език листовка - 4 екземпляра.
\n
30.Макет на опаковките - 4 цветни екземпляра, съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия.”
\n
§ 21В Приложение № 3, част II С “Контрол на изходните материали”, т. 2 се създава точка 2.3 със следното съдържание
\n
“2.3. Разрешени за фармацевтични цели са следните оцветители 1 Е № 2 CI № Общоприето име Цвят Е 100 75 300 Куркумин E 101 Lactoflavin Рибофлавин, Лактофлавин Рибофлавин-5?- Жълт фосфат E 102* 19 140 Тартразин E 104 47 005 Хинолиново жълто E 110* 15 985 Оранжево жълто S, Сънсет жълто Оранжев FCF E 120 75 470 Кохинил, Карминова киселина, Кармин E 122* 14 720 Азорубин, Кармоизин Е 123* 16 185 Амарант Червен E 124* 16 255 Кохинил червено А, Понсо 4R Е 127 45 430 Еритрозин E 129 16 035 Алура червено AC E 131 42 051 Патент синьо V E 132 73 015 Индиготин, Индигокармин Син E 133 42 090 Брилянтно синьо FCF E 140 75 810 Хлорофили и хлорофилини Зелен E 141 75 810 Медни комплек- си на хлорофили- те и хлорофили- ните E 142 44 090 Кисело брилянт- но зелено BS, Зелено S E 150 a Caramel Карамел, обик- новен Кафяв E 150 b - Карамел, осно- вен сулфит E 150 c - Карамел, амониев E 150 d - Карамел, амониев сулфит E 151* 28 440 Брилянтно черно BN, Черно PN E 153 77 266 Растителен меди- цински въглен, Въглен E 155 20 285 Кафяво HT E 160 a 75 130 Алфа-, бета- и Различни гама-каротини нюанси Е 160 b 75 120 Биксин, Норбик- син, Анато E 160 c Capsanthin Капсантин, Кап- сорубин, екстракт от чушки E 160 d 75 125 Ликопен, Нату- рално жълто 27 E 160 e 40 820 Бета-апо-8?-каро- тенал (С 30) E 160 f 40 825 Етилов естер на бета-апо-8?-каро- теновата кисе- лина (С 30) E 161 b - Лутеин Е 161 g 40 850 Кантаксантин E 162 Beetroot red Оцветител от червено цвекло, Бетанин E 163 Anthocyans Антоцианини E 170 77 220 Калциев карбонат E 171 77 891 Титанов диоксид E 172 77 489 Железен оксид, оранжев 77 491 Железен оксид, червен 77 492 Железен оксид, жълт 77 499 Железен оксид, черен E 173 77 000 Алуминий E 174 77 820 Сребро E 175 77 480 Злато 1 E № - идентификационен номер в Европейския съюз, чрез който се доказва, че посоченият оцветител отговаря на критериите в спецификациите на Joint WHO/FAO Expert Committee on Food Additives (JECFA).
\n
2 CI № - идентификационен номер на оцветителя съгласно “Color Index”, Society of Dyers and Colorists, Bradford, Yorkshire (England); American Association of Textile Chemists and Colorists, Lowell (Mass.), USA. * Отбелязаните оцветители се обявяват винаги върху опаковката, тъй като могат да причинят алергичен тип реакции.”
\n
§ 22Приложение № 3.2 към чл. 7, ал. 2, т. 2 се изменя така
\n
“Приложение № 3.2 към чл. 7, ал. 2, т. 2 Химико-фармацевтични данни за разрешаване за употреба на растителни лекарствени продукти
\n
Част II. A: Състав
\n
1.Състав на лекарствения продукт Имена на Коли- Функция Стандарти съставките чества (фармако- (за дозова пейни единица и/или и/или в фирмени) проценти) Лекарствено(и) вещество(а) Помощни вещества 2. Опаковка (кратко описание на опаковката, вид на опаковъчните материали; качествен състав; начин на затваряне; начин на отваряне).
\n
3.Състав(и), използван(и) при клиничните проучвания.
\n
4.Фармацевтично разработване.
\n
Обосноваване избора на лекарствената форма, нейните съставки и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване и описание на изпитванията, напр. in vitro изпитвания за степен на разтваряне на твърди лекарствени форми; посочване и обосноваване на излишъка от лекарственото вещество.
\n
Част II. B. Начин на производство
\n
1.Производствена рецепта (за партида с типична големина).
\n
2.Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството и цялостно описание на фармацевтичния процес).
\n
Ако като изходен материал се използва препарат от растителни вещества, описанието на процеса на производството и контролът му се дават в раздел II. С.
\n
3.Валидиране на процесите (особено когато са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт или когато се използват нестандартни начини на производство; представяне на експериментални данни, показващи, че производственият процес при използването на изходни материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество).
\n
Част II. C. Контрол на изходните материали
\n
1.Лекарствени вещества 1.1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1.1. лекарствени вещества, описани във фармакопея За растителен препарат може да бъде изискана допълнителна спецификация съгласно т. 1.1.2.
\n
1.1.2. лекарствени вещества, неописани във фармакопея:
\n
-характеристики;
\n
-изпитвания за идентичност;
\n
-изпитвания за чистота - замърсяване с микроорганизми и техните продукти, пестициди, дезинфектанти, токсични метали, радиоактивност и др.;
\n
-други изпитвания;
\n
-количествено определяне на терапевтично активните съставки или на маркери.
\n
В случай на растителен препарат е необходимо да бъде представена монография за растителното вещество.
\n
1.2. Научни данни 1.2.1. номенклатура - научно име (на латински език) на лечебното растение; вид, семейство, род, хемотип; части от растението, които са използвани; количество или съотношение растително вещество/растителен препарат; използвани разтворители за екстракция; други имена; лабораторен код.
\n
1.2.2. описание:
\n
-физично състояние;
\n
-терапевтично активни съставки - структурна формула (включително структурни данни за макромолекули); относителна молекулна маса; хиралност;
\n
-други вещества.
\n
1.2.3. производство:
\n
-произход на лечебното растение - географски район на източника;
\n
-начин на производство - име и адрес на производителя, описание на производствените процеси; използвани разтворители и реагенти, етапи на пречистване;
\n
-стандартизация.
\n
1.2.4. контрол по време на производството - на изходните материали; на междинните продукти 1.2.5. разработване (за растителни вещества) 1.2.5.1. растително вещество:
\n
-описание на растителното вещество - макроскопско; микроскопско; допълнителни изпитвания;
\n
-състав, аналитично проучване за съставките, физични характеристики;
\n
-изследвания за фалшифициране с примеси с известна токсичност;
\n
-аналитично разработване и валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и спецификациите.
\n
1.2.5.2. растителен препарат:
\n
-аналитичен химичен профил (качествен и количествен);
\n
-изпитвания за съставки с известна токсичност (напр. пиролизидинови алкалоиди, естрагол, туйон) и за примеси, с които се фалшифицира;
\n
-аналитично разработване и валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и спецификациите.
\n
1.2.6. примеси:
\n
-потенциални примеси от култивиране, събиране и съхранение;
\n
-потенциални примеси от получаване и пречистване, остатъчни разтворители;
\n
-методи за откриване на потенциално замърсяване на растителното вещество с микроорганизми и техни продукти, пестициди, токсични метали, дезинфектанти, радиоактивност и др.
\n
-потенциални примеси и примеси, с които се фалшифицира.
\n
1.2.7. анализ на партиди:
\n
-изпитвани партиди (дата и място на производство, големина на партидата, предназначение на партидата, вкл. партидите, използвани при фармако-токсикологични и клинични изпитвания);
\n
-резултати от изпитванията;
\n
-резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни образци и стандартни вещества.
\n
2.Помощни вещества За помощни вещества от животински произход - представяне на доказателства, че производството им е в съответствие с изискванията на Европейската фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии.
\n
2.1. Спецификации и рутинни изпитвания 2.1.1. помощни вещества, описани във фармакопеи;
\n
2.1.2. помощни вещества, неописани във фармакопеи:
\n
-характеристики;
\n
-изпитвания за идентичност;
\n
-изпитвания за чистота, включващи граници за съдържание на идентифицирани и неидентифицирани примеси (поотделно и общо);
\n
-други изпитвания;
\n
-количествено определяне и/или охарактеризиране (където е необходимо).
\n
2.2. Научни данни (където е необходимо, напр. за помощни съставки, които се използват за първи път в състава на лекарствени продукти (вж. II.C).
\n
3.Опаковъчни материали (първична опаковка) 3.1. Спецификации и рутинни изпитвания:
\n
-вид на материала и конструкция на опаковката;
\n
-спецификация за качеството и методики за изпитване.
\n
3.2. Научни данни:
\n
-изследвания при разработването на опаковъчния материал;
\n
-анализ на партиди и резултати от анализа.
\n
Част II.D. Изпитвания за контрол на междинни продукти (ако има такива)
\n
Необходимо е да се разграничи контролът в процеса на производството (II.B) от контрола на междинните продукти.
\n
Част II.E. Изпитвания за контрол на крайния продукт
\n
1.Спецификации и рутинни изпитвания 1.1. Спецификации на продукта и изпитвания за освобождаването му при производството - общи характеристики, специфични изисквания 1.2. Методи за контрол 1.2.1. методики за идентифициране и количествено определяне на терапевтично активните съставки или на маркери. Тези методики (вкл. биологични и микробиологични, където е уместно) трябва подробно да са описани, заедно с другите изпитвания, които се изискват за съответната лекарствена форма, в обща фармакопейна монография:
\n
-изпитвания за идентичност;
\n
-количествено определяне на лекарствените вещества; допълнително за растителното вещество и за растителния препарат - определяне на съдържанието на терапевтично активните съставки или на маркери;
\n
-изпитвания за чистота;
\n
-фармацевтични изпитвания (напр. степен на разтваряне).
\n
1.2.2. Идентифициране и определяне на помощните вещества:
\n
-изпитвания за идентичност на разрешени оцветители;
\n
-определяне на антимикробни вещества, антиоксиданти и др. (със съответните граници);
\n
-други добавки.
\n
2.Научни данни 2.1. Валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и на работните сравнителни вещества 2.2. Анализ на партиди:
\n
-изпитвани партиди (дата и място на производство, големина на партидата, предназначение на партидите);
\n
-резултати от изпитванията;
\n
-резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни вещества.
\n
Част II.F. Стабилност
\n
1.Изпитвания за стабилност на лекарствените вещества:
\n
-изпитвани партиди;
\n
-обща методология на изпитване (при реални и ускорени условия на съхранение при изпитването);
\n
-аналитични методики за изпитване (за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти/хроматографски профил);
\n
-валидиране на методиките за изпитване и граници за откриване на примеси, съпоставка с първоначалните резултати;
\n
-резултати от изпитванията;
\n
-заключение.
\n
Данни за стабилност на лекарствените вещества не се изискват, ако заявителят на регистрацията представи доказателства, че лекарственото вещество непосредствено след произвеждането му се влага в крайния продукт.
\n
2.Изпитвания за стабилност на крайния продукт:
\n
-спецификации за качество в предлагания срок на годност;
\n
-изпитвани партиди с описание на опаковката;
\n
-методология на изпитването (при реални и други условия на съхранение при изпитването);
\n
-изпитвани характеристики (физични, химични, хроматографски, микробиологични, взаимодействие на опаковката/устройството за затваряне с продукта);
\n
-методики за изпитване - описание и валидиране;
\n
-резултати от изпитванията (вкл. за съдържанието на разпадни продукти, сравнено с първоначалните стойности);
\n
-заключение, обосноваващо срока на годност и условията на съхранение (а когато е необходимо, и за периода на използване след прибавяне на разтворителя и/или след първото отваряне на опаковката);
\n
-продължаващи изследвания за стабилност.
\n
Част II. G. Бионаличност/биоеквивалентност
\n
Да се направи отпратка към съответните раздели от клиничната част на документацията.
\n
Част II Q: Друга информация
\n
Да се даде информация, която не е представена в предишните раздели, например за аналитичните изпитвания, използвани при фармацевтичното разработване на продукта, при изследването на метаболизма, бионаличността и др.”
\n
§ 23Заглавието на приложение 4 към чл. 3, ал. 2, т. 3; чл. 7, ал. 2, т. 3 се изменя така
\n
“Приложение 4 към чл. 3, ал. 2, т. 3; чл. 4а, ал. 2, т. 3; чл. 7, ал. 2, т. 3”.
\n
§ 24Заглавието на приложение 5 към чл. 3, ал. 2, т. 4; чл. 7, ал. 3 се изменя така: “приложение 5 към чл. 3, ал. 2, т. 4; чл. 4а, ал. 2, т. 4; чл. 7, ал. 3”
\n
§ 25Приложение № 6 към чл. 5, ал. 2, т. 3 и към чл. 4а, ал. 3 се изменя така
\n
“Приложение № 6 към чл. 4а, ал. 3, чл. 5, ал. 2, т. 4 Изисквания за изследвания за биоеквивалентност на лекарствени продукти 1. Лекарствени продукти, разрешени за употреба в Република България, които съдържат едно и също лекарствено вещество в еднакво количество, в една и съща лекарствена форма, трябва задължително да осигуряват практически еднакъв терапевтичен ефект. Това трябва да бъде обективно доказано от производителя при искане на разрешение за употреба на лекарствен продукт, чието лекарствено вещество вече е разрешено за употреба в страната. В зависимост от особеностите на лекарственото вещество и лекарствената форма доказателствата могат да бъдат:
\n
-резултати от клинични изпитвания, доказващи наличието на терапевтична еквивалентност;
\n
-резултати от клинични изпитвания, доказващи наличието на биологична еквивалентност (биоеквивалентност);
\n
-резултати от изследвания за степен на разтваряне in vitro, когато за конкретно лекарствено вещество и лекарствена форма не се изисква терапевтична или биологична еквивалентност.
\n
2.Изпитвания за биоеквивалентност се провеждат, като новият продукт (тест-продукт) се сравнява с лекарствен продукт-стандарт.
\n
2.1. При докладване на резултати от изпитване за биоеквивалентност трябва да бъдат представени стойностите на следните биофармацевтични параметри (за всеки отделен доброволец), определени без използване на методите на фармакокинетичното моделиране:
\n
-основни: площ под кривата плазмени концентрации/време от момента на прилагане до последната взета проба за анализ (AUCo-t), изчислена по метода на трапеците, площ по кривата плазмени концентрации/време от момента на прилагане до безкрайност (AUCo-oo), максималните плазмени нива (Cmax), време за достигане на максималните плазмени нива (Tmax);
\n
-допълнителни: време на полуелиминиране (t1/2), средно време на престой на лекарствените молекули в организма (MRT).
\n
2.2. Статистическата обработка на стойностите на биофармацевтичните параметри по точка 2.1 трябва да се извърши с използване на параметрични, непараметрични и статистически методи без и с предварителна логаритмична трансформация и доверителен интервал от 90 %. Средните стойности на съотношенията между тест-продукта и продукта-стандарт на основните биофармацевтични параметри трябва да се намират в интервала 80 - 120 %.
\n
2.4. Изпитванията за доказване на биоеквивалентност се провеждат с проби, произлизащи от партида от най-малко 100 000 единици.
\n
3.Изследвания на бионаличност на лекарствени форми в условията на многократно прилагане (“steady state”) могат да се изискват при лекарствени форми за ентерално приложение с модифицирано освобождаване на лекарственото вещество (в допълнение на изпитване с еднократно прилагане). Отделните продукти могат да се прилагат със или без период на очистване между прилаганията. Освен посочените в т. 2.2, е необходимо е да се представят допълнително и следните биофармацевтични параметри:
\n
-време за задържане на плазмените концентрации на 50 % от Cmax (HVD);
\n
-флуктуации между Cmax и Cmin (%PTF и %Swing);
\n
-флуктуации в AUC (AUCfl).
\n
3.1. Освен при лекарствени форми с модифицирано освобождаване на лекарственото вещество изследвания за биоеквивалентност в условията на многократно прилагане се провеждат в случаите, когато:
\n
-лекарственото вещество се характеризира с нелинейна фармакокинетика;
\n
-лекарственото вещество подлежи на метаболизъм при “първо преминаване през черния дроб” (“first pass” effect) над 70 %;
\n
-наличие на значими разлики между субектите по отношение на концентрациите на лекарственото вещество.
\n
4.Не се изисква изследване за биоеквивалентност при лекарствени продукти:
\n
4.1. предназначени за венозно приложение под формата на водни разтвори, съдържащи същото лекарствено вещество в същата концентрация като вече разрешения за употреба продукт;
\n
4.2. предназначени за друго парентерално приложение (мускулно или подкожно), ако продуктите представляват един и същ тип разтвор - воден или маслен; съдържат едни и същи концентрации на същото(ите) лекарствено(и) вещество(а) и едни и същи помощни вещества), като продукта-стандарт;
\n
4.3. предназначени за перорално приложение под формата на воден разтвор (или твърди лекарствени ефервесцентни форми) и които съдържат същите концентрации на същото(ите) лекарствено(и) вещество(а) като продукта-стандарт, и помощните вещества не повлияват скоростта на преминаване през стомашно-чревния тракт, резорбцията или стабилността in vivo на лекарственото(ите) вещество(а);
\n
4.4. различаващи се само по количеството на лекарственото вещество, когато има данни за биоеквивалентността им, фармацевтичната им наличност е идентична, производителят е един и технологията на производство е идентична, съотношението между лекарственото и помощното вещество е идентично, кинетиката е линейна при прилагане на терапевтични дози;
\n
4.5. минимални промени в производствената технология при непроменена бионаличност (цвят, форма);
\n
4.6. Когато лекарствените продукти по т. 4 съдържат различни помощни вещества, трябва да се представят данни за терапевтична еквивалентност;
\n
4.7. Не се изисква изследване за биоеквивалентност при лекарствени продукти с незабавно освобождаване, когато лекарственото вещество е с висока степен на разтворимост във вода и доказана висока степен на резорбция при хора (над 90 % абсолютна бионаличност). Лекарственото вещество се счита за силно разтворимо, когато количеството, съдържащо се в най-високата доза, се разтваря в обем не по-голям от 250 мл от всеки от три буфера в границите на рН 1 - 7,5 при 37 °С (за предпочитане при рН 1,0, 4,6 и 6,8):
\n
-в случаи на продукти по т. 5 трябва да се представят данни от изследвания за степен на разтваряне in vitro.
\n
5.Не се изисква изследване за биоеквивалентност при лекарствени продукти за локално приложение без системна резорбция и газове за инхалиране. В такива случаи се представят данни за терапевтична еквивалентност:
\n
-при лекарства за локално приложение със системно действие трябва да се представят данни за биоеквивалентност.
\n
6.Лекарствени продукти, при които се установява свръхбионаличност с референтния продукт, не се считат за терапевтично еквивалентни.”
\n
§ 26Създава се приложение № 7 към чл. 11, ал. 2
\n
“Приложение № 7 към чл. 11, ал. 2 Химико-фармацевтични, предклинични и клинични данни за разрешаване за употреба на радионуклидни генератори, китове, радионуклидни прекурсори и промишлено произведени радиоактивни лекарствени продукти Химико-фармацевтични данни Радиоактивността се изразява в бекерели (Bq) към определена дата, а ако е необходимо - и час. Ако е посочен час на калибриране, той трябва да е съобразен с българската часова зона.
\n
Досието за разрешаване употребата на радионуклиден генератор трябва да съдържа следната допълнителна информация:
\n
1.Общо описание на системата заедно с подробно описание на компонентите й, които могат да повлияят на състава или на качеството на дъщерните радионуклиди.
\n
2.Качествени и количествени особености на елуата или на сублимата.
\n
IIA. Състав 1. Състав на лекарствения продукт Наименование Единица Функция Стандарти на съставките и/или (фармако- процент пейни и/или фирмени) Активно вещество(а) Помощно вещество(а) В състава на радиофармацевтичен кит, който ще бъде радиомаркиран след доставката му от производителя, за активно вещество се счита тази част от състава, която е предназначена да носи или да свърже радионуклида.
\n
При генератори за активни вещества се считат както матерният, така и дъщерният радионуклид 2. Опаковка (кратко описание) Естество на опаковъчните материали, качествен състав, метод на затваряне, метод на отваряне.
\n
3.Състав(и), използван при клиничните изпитвания 4. Фармацевтично разработване Обосноваване избора на производствената рецепта, състава, съставките и опаковката, придружено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване. Обосноваване на излишъка, ако се добавя за някои от съставките. Изпитванията, проведени по време на фармацевтичното разработване, трябва да бъдат подробно описани (напр. ин витро изпитвания за степен на разтваряне на твърди лекарствени форми).
\n
За китове трябва да се докаже пригодността на предлаганите процедури за радиоактивно маркиране при използване на препоръчваните максимални и минимални обеми и радиоактивности, както и стабилността на маркирания продукт при условия, наподобяващи тези на реалната им употреба. Трябва да бъдат представени данни за химичната и радиохимичната чистота, както и от проучванията за възможното влияние на примесите върху биоразпределението на радиоактивния продукт. При генератори трябва да бъде доказана адекватността на указанията за употреба, както и да се обсъди пригодността на типични елуенти. Трябва да се представи спецификация на радиоактивните материали, необходими за маркиране на китовете (както и препратки, при необходимост).
\n
IIB. Метод за получаване 1. Производствена рецепта (включително данни за големината на партидата) 2. Производствен процес (включително контрола по време на производството и процеса на комплектоване на продукта) За радионуклиди в експертните доклади трябва да бъдат описани начините за получаването им, включително ядрените реакции, както и всички последващи обработки до получаване на радиоактивния лекарствен продукт. За китовете освен обичайните данни за производството трябва да се представи и информация за крайната процедура, необходима за получаване на радиоактивния лекарствен продукт.
\n
3.Валидиране на процеса Когато се прилага нестандартен начин за производство или когато той е критичен за продукта, това се описва в спецификацията на крайния продукт (с експериментални данни се доказва, че производственият процес, при използване на материали със заявеното качество и на производствено оборудване от посочения вид, е подходящ за възпроизводимо получаване на продукт с желаното качество).
\n
IIC. Контрол на изходните материали 1. Активно вещество(а) 1.1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1.1. активно вещество(а), описано във фармакопея;
\n
1.1.2. Активно вещество(а), неописано във фармакопея:
\n
-характеристики;
\n
-изпитвания за идентичност;
\n
-изпитвания за чистота (включително граници за съдържание на специфицирани примеси, общо съдържание на примеси, други примеси поотделно, неидентифицирани примеси - поотделно и общо):
\n
•физични;
\n
•химични;
\n
-други изпитвания.
\n
За радионуклиди трябва да бъдат описани спецификацията и методите за контрол на мишенните материали за облъчване. Необходимо е да се посочи видът на радионуклида, дали е без или с прибавен изотопен носител, специфичната радиоактивност, радионуклидните примеси.
\n
1.2. Научни данни 1.2.1. номенклатура:
\n
-международно непатентно наименование За радионуклиди: идентичност на радионуклида(ите), като се прилагат стандартните номенклатурни конвенции.
\n
-химично наименование;
\n
-друго наименование;
\n
-лабораторен код.
\n
1.2.2. Описание:
\n
-физична форма;
\n
-структурна формула (включително конформационни данни при макромолекули).
\n
За китовете, структурна формула на лиганда преди и след радиоактивно маркиране:
\n
-молекулна формула;
\n
-относителна молекулна маса;
\n
-хиралност;
\n
1.2.3. производство:
\n
-име(на) и адрес(и) на производителя(ите);
\n
За радионуклиди трябва да се посочат източникът на всеки от мишенните материали за облъчване и местата, където е осъществено облъчването;
\n
-начин на синтез или производствена схема;
\n
-описание на процеса;
\n
-катализатори;
\n
-етапи на пречистване.
\n
1.2.4. качествен контрол по време на производството:
\n
-изходни материали;
\n
В случай на радионуклиди трябва да бъдат включени и мишенните материали за облъчване.
\n
-контролни изпитвания на междинните продукти, когато е необходимо.
\n
1.2.5. Разработване за радионуклиди:
\n
-доказателства за химична структура (чрез начин на синтез, основни междинни продукти, елементен анализ, инфрачервена, ултравиолетова, ЯМР, мас- спектрометрия и други);
\n
-възможна изомерия;
\n
-физико-химични характеристики (разтворимост, физични характеристики, полиморфизъм, рКа и рН стойности и други);
\n
-пълно охарактеризиране на първичния стандартен материал;
\n
-валидиране на аналитичните методики и обосноваване на избора на рутинните изпитвания и стандартите (например работен стандарт);
\n
-ядрено превръщане, включително нежелани превръщания, които могат да се получат при условията на облъчване поради наличие на изотопни примеси в мишенния материал;
\n
-условия на облъчване, включително влиянието на промените в условията върху ядрените реакции;
\n
-процеси на разделяне (описание и валидиране).
\n
1.2.6. примеси:
\n
-възможни примеси, произлизащи от начина на синтез;
\n
-възможни примеси, образуващи се при производството и пречистването;
\n
-за радиоактивни лекарствени продукти трябва да бъдат посочени данни за радионуклидните и радиохимичните примеси. Да се оцени възможността за пробив на матерния радионуклид при генераторните системи.
\n
1.2.7. анализ на партиди:
\n
-изпитани партиди (дата и място на производство, партиден номер, големина на партидата и предназначение, включително за предклинични и клинични изпитвания);
\n
-резултати от изпитвания;
\n
-стандартен материал (резултати от анализа), първичен и други стандартни материали.
\n
2.Помощни вещества.
\n
2.1. Спецификации и рутинни изпитвания:
\n
2.1.1. помощни вещества, описани във фармакопея;
\n
2.1.2. помощни вещества, неописани във фармакопея:
\n
-характеристики;
\n
-изпитвания за идентичност;
\n
-изпитвания за чистота (включително граници за съдържание на специфицирани примеси, общо съдържание на примеси, други примеси поотделно, неидентифицирани примеси - поотделно и общо):
\n
•физични;
\n
•химични;
\n
-други изпитвания;
\n
-количествени определяния и/или оценки, когато е необходимо.
\n
2.2. Научни данни.
\n
Данни, където е приложимо, например за помощни вещества, използвани за първи път в лекарствени продукти.
\n
3.Опаковъчни материали (първична опаковка).
\n
3.1. Спецификации и рутинни изпитвания:
\n
-вид на материала;
\n
-конструкция на опаковката;
\n
-спецификации за качеството (рутинни изпитвания) и методики за изпитване.
\n
3.2. Научни данни:
\n
-изследвания при разработване на опаковъчните материали;
\n
-анализ на партиди, резултати от анализа.
\n
IID. Изпитвания за контрол на междинни продукти, ако е необходимо Изпитванията за контрол на междинните продукти трябва да се разграничат от изпитванията за контрол в процеса на производство (Част IIB).
\n
IIE. Изпитвания за контрол на крайния продукт 1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1. Спецификации на продукта и изпитвания за освобождаването му по време на производството (основни характеристики, специфични стандарти) 1.2. Методи за контрол Методики за идентифициране и количествено определяне на активното вещество/а.
\n
Те трябва да бъдат подробно описани (включително биологични и микробиологични методи, където е приложимо) заедно с други изпитвания, включително тези в общата монография за съответната лекарствена форма в Европейската фармакопея.
\n
Спецификациите на радионуклиди трябва да бъдат в съответствие, където е приложимо, с общата монография за радиоактивни лекарствени продукти или със съответните специфични монографии на Европейската фармакопея.
\n
За радиоактивни лекарствени продукти се изисква идентифициране и количествено определяне на:
\n
-радионуклиди (включително специфична радиоактивност)
\n
-радионуклидни примеси, които биха могли да присъстват, и промените в техните количества през периода на използване на продукта
\n
-основни помощни вещества (например редуциращи агенти в продуктите за радиоактивно маркиране с технеций)
\n
-радиохимични примеси
\n
-наличие на матерни и дъщерни радионуклиди в елуатите от генераторите (когато е приложимо, се посочват данни и за другите компоненти в елуата).
\n
Трябва да се включи подходяща процедура за качествен контрол на китовете след радиоактивно маркиране.
\n
Трябва да се посочи кои изпитвания обикновено се извършват преди освобождаване на продукта за употреба и кои се извършват след освобождаването. Последните трябва да се обосноват.
\n
2.Научни данни 2.1. Аналитично валидиране на методите и обосновка на избора на рутинни изпитвания и стандарти (например работни стандарти) 2.2. Анализи на партиди:
\n
-изпитани партиди, дата на производство, място на производство, големина на партидата и предназначение на партидите;
\n
-получени резултати;
\n
-стандартен материал (резултати от анализ), първичен и други материали за сравнение.
\n
IIF. Стабилност 1. Изпитвания за стабилност на активното вещество(а):
\n
-механизъм на радиоактивните превръщания;
\n
-за генератори трябва да бъде обсъдено влиянието на стареенето и честотата на елуиране върху качеството на елуата;
\n
-изпитани партиди;
\n
-обща методология на изпитване:
\n
•изпитвания при ускорени условия на съхранение;
\n
•изпитвания при реални условия на съхранение;
\n
-аналитични методики за изпитване:
\n
•за количествено определяне;
\n
•за определяне на разпадните продукти;
\n
-валидиране на всички методики за изпитване, включително за граници на откриванe (включващи началните резултати);
\n
-резултати от изпитванията;
\n
-заключения.
\n
2.Изпитвания за стабилност на крайния продукт:
\n
-спецификация за качество в предлагания срок на годност;
\n
При радионуклиден прекурсор, предназначен единствено за целите на радиомаркиране, се представя информация относно възможните последствия от ниската ефективност на радиомаркиране или ин виво дисоцииране на радиомаркирания препарат, например ефекти при пациента, дължащи се на свободен радионуклид.
\n
При китовете трябва да се представят данни за стабилността (включително възможните последствия от ниската ефективност на радиомаркирането и последващото биоразпределение) в неотворена опаковка (за определяне срока на годност); на маркираните продукти при използване на максималните и минималните количества радионуклид и обем на средата за разреждане, разтваряне и суспендиране (за установяване на максималния срок на годност на радиоактивно маркирания продукт); при многодозови флакони след наподобяване на условията за употреба (за установяване границите на броя дози, които могат да се вземат от приготвен флакон).
\n
-изпитани партиди с описание на опаковката;
\n
-методология на изпитването:
\n
•изпитвания при реални условия на съхранение;
\n
•изпитвания при други условия;
\n
-изпитвани характеристики:
\n
•физични характеристики;
\n
•микробиологични характеристики;
\n
•химични характеристики;
\n
•хроматографски характеристики;
\n
•характеристики на опаковката (взаимодействие на опаковка/запушалка с продукта).
\n
-методики за изпитване - описание и валидиране;
\n
-резултати от изпитването (включително първоначалните резултати, както и данни за разпадните продукти);
\n
-заключения;
\n
•срок на годност и условия на съхранение;
\n
•срок на годност след маркиране и/или след първо отваряне на опаковката;
\n
-продължаващи изпитвания за стабилност.
\n
IIG. Бионаличност/биоеквивалентност.
\n
Пренасочва се към съответния раздел с клинични данни.
\n
IIQ. Друга информация Тази част се отнася за информация, която не е включена в никоя от предходните части, например аналитичните изпитвания, използвани за фармацевтично разработване на лекарствения продукт, изследвания за метаболизма и бионаличността и т. н.
\n
-дата на производство;
\n
-дата на калибриране;
\n
-дата на използване.
\n
Връзката между тези дати и влиянието им върху спецификацията на продукта (например радионуклидна чистота) и характеристиките му трябва да бъде посочена.
\n
-калибриране на радионуклидния детектор.
\n
Трябва да се представят данни за първичния стандартен материал, спрямо който са калибрирани детекторите.
\n
Предклинични данни При оценката на безопасността и ефективността на радиоактивни продукти се вземат предвид изискванията към лекарствени продукти, съгласно приложение № 4, и на радиационната дозиметрия. Документира се органното/тъканното облъчване. Изчислява се абсорбираната радиационна доза чрез посочена международно призната система, при съответния път на въвеждане.
\n
Предклиничните данни на радиоактивните прекурсори за целите на радиомаркиране трябва да отговарят и на следното:
\n
•По отношение на остра и хронична токсичност се представят данни в съответствие с изискванията на добрата лабораторна практика, липсата им се обосновава;
\n
•Проучвания за мутагенност не се считат за необходими;
\n
•Представят се данни относно химичната токсичност и биоразпределение на съответния нерадиоактивен изотоп/и.
\n
Допълнително се представя информация за професионалния риск, свързан с облъчването на болничния персонал, и за замърсяването на околната среда.
\n
Клинични данни Където е приложимо, се представят резултати от клинични проучвания, съгласно изискванията на приложение № 5; липсата им се обосновава.
\n
Клинична информация, получена от клинични проучвания с използване на радиоактивните прекурсори за целите на радиомаркиране, не се счита за уместна в специфичния случай на радиоактивен прекурсор, предназначен единствено за целите на радиомаркиране. Представя се обаче информация, доказваща клиничната полза на радиоактивния прекурсор при прикрепването му към съответни носещи молекули.”
\n
Допълнителна разпоредба
\n
§ 27Навсякъде в наредбата думите “Комитета за оценка на патентовани лекарствени продукти” се заменят с “Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина”
\n
Преходни разпоредби
\n
§ 28
\n
Издадените разрешения по реда на Наредба № 27 от 1995 г. за внос на стоки, имащи значение за здравето на населението (ДВ, бр. 75 от 1995 г.) на лекарствени продукти по чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ са валидни до 31.12.2006 г
\n
§ 29
\n
Продуктите по чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ, които разполагат с издадени разрешения по реда на Наредба № 27 за внос на стоки, имащи значение за здравето на населението, се привеждат в съответствие с изискванията на тази наредба в срок до 31.12.2006 г.”
\n
Министър: Р. Гайдарски 126176 Забележка на редакцията: виж този материал в PDF-а на броя