8.2. За разглеждане на постъпилите сигнали и за предприемане на необходимите мерки трябва да бъде назначен служител, който да е отговорен за тази дейност и който да бъде подпомаган в своята работа от необходимия за целта персонал. Ако този служител не изпълнява функциите на квалифицирано лице, квалифицираното лице трябва да бъде запознато със сигналите, проучванията във връзка с тях и изтеглянето на лекарствени продукти.
\n8.3. Трябва да са налице писмени процедури за действията, които се предприемат, при получен сигнал за лекарствен продукт с отклонение в качеството. В процедурите трябва да е предвидено разглеждане на необходимостта от изтегляне.
\n8.4. Всеки сигнал за лекарствен продукт с отклонения в качеството трябва да бъде цялостно проучен и документиран с всички първоначални данни. Ръководителят на отдел “Качествения контрол” трябва да вземе участие при разглеждането на тези въпроси.
\n8.5. Ако в дадена партида е открит лекарствен продукт с отклонения в качеството или има съмнения за наличие на такъв, трябва да бъдат проверени и останалите партиди. Партиди, които съдържат преработени лекарствени продукти от партида с отклонения в качеството, също трябва да бъдат проверени.
\n8.6. Всички решения и предприети мерки в резултат на сигнали трябва да бъдат документирани, при което да се направи препратка към съответната партидна документация.
\n8.7. Документацията за сигналите трябва да се преразглежда периодично за наличие на специфични или повтарящи се проблеми, изискващи специално внимание и възможно изтегляне на лекарствени продукти, пуснати на пазара.
\n8.8. Специално внимание трябва да бъде отделено за изясняване дали оплакванията се дължат на фалшифициран лекарствен продукт.
\n8.9. Регулаторните органи трябва да бъдат уведомени в случаите, в които производителят възнамерява да предприеме действия в резултат на некачествено производство, отклонения в качеството, установяване на фалшифициране или друг сериозен проблем, свързан с качеството на лекарствените продукти.
\nИзтегляне 8.10. Необходимо е да бъде назначен служител, отговорен за изпълнението и съгласуването на изтеглянето на лекарствени продукти, който да бъде подпомаган в своята работа от достатъчен на брой персонал, за извършване на своевременно изтегляне. Този служител трябва да бъде независим от отделите за продажба и пускане на пазара/маркетинг. Ако този служител не изпълнява функциите на квалифицирано лице, квалифицираното лице трябва да бъде уведомявано за дейностите по изтеглянето.
\n8.11. Трябва да са налице утвърдени писмени процедури за изтегляне, които да се проверяват и актуализират при необходимост.
\n8.12. Дейностите по изтеглянето трябва да се предприемат незабавно и по всяко време.
\n8.13. Компетентните органи на всички страни, в които са разпространени лекарствени продукти, подлежащи на изтегляне поради съмнения за отклонения в качеството, трябва да бъдат незабавно уведомени.
\n8.14. Документацията за разпространението на партиди от лекарствени продукти трябва да бъде на разположение на лицата, отговорни за изтеглянето им, и да съдържа достатъчно информация за търговеца на едро и преките му клиенти (включително адрес, телефон и факс през работно и извънработно време, номер на партидите и количества). Документацията за изнесените лекарствени продукти и медицинските проби трябва да е също на разположение.
\n8.15. Изтеглените лекарствени продукти трябва да бъдат идентифицирани и съхранявани отделно в зона с ограничен достъп, докато се вземе решение за тяхното направление.
\n8.16. Предприетите действия за изтегляне на лекарствени продукти трябва да се документират и да се изготви окончателен доклад, който да съдържа информация за доставените и изтеглените количества.
\n8.17. Ефективността на действията по изтеглянето трябва да се оценява периодично.
\nIХ. Самоинспекции Общи положения 9.1. За контрол на изпълнението и съответствието с принципите за Добра производствена практика, както и за предприемане на необходимите мерки за отстраняване на установените несъответствия, производителят на лекарствени продукти трябва да провежда самоинспекции.
\n9.2. Въпросите, свързани с персонала, помещенията, оборудването, документацията, производството, качествения контрол, разпространението на лекарствени продукти, обработването на сигнали, изтеглянето и самоинспекциите, трябва да се преразглеждат на определени интервали от време съгласно програма за установяване съответствието с принципите за осигуряване на качеството.
\n9.3. Самоинспекциите трябва да се провеждат от упълномощено от дружеството лице. Могат да се провеждат и независими проверки от външни експерти.
\n9.4. Всички самоинспекции трябва да се документират. Докладите трябва да съдържат констатациите, направени по време на проверката, и където е необходимо, препоръки за предприемане на мерки за отстраняване на несъответствията.
\nХ. Допълнителни изисквания при производство на стерилни лекарствени продукти Общи положения 10.1. Към производството на стерилни лекарствени продукти се поставят специални изисквания, за да се сведе до минимум опасността от замърсяване с механични частици, пирогенни вещества и микроорганизми. Производството на стерилни лекарствени продукти зависи до голяма степен от уменията, квалификацията и съзнанието на персонала. Осигуряването на качеството е от решаващо значение, затова при този вид производство трябва стриктно да се следват добре разработени и валидирани методики и процедури, които обхващат всички етапи на производствения процес.
\n10.2. В този раздел не се посочват методи за определяне качеството на въздуха, повърхностите и др., по отношение на микробиологично замърсяване и съдържание на механични частици. За целта трябва да се направи справка в други документи като стандартите EN/ISO.
\nОсновни изисквания 10.3. Производството на стерилни лекарствени продукти трябва да се провежда в чисти помещения, достъпът до които се осъществява през отделни въздушни шлюзове за персонала и оборудването и материалите. Чистите помещения трябва да се поддържат в съответствие с необходимите стандарти и да бъдат снабдени с въздух, преминал през филтри със съответната ефективност.
\n10.4. Дейностите по подготовка на изходните материали, производството на продукта и пълненето трябва да бъдат извършвани в отделни помещения в рамките на чистата зона.
\n10.5. Производствените дейности се разделят на две категории. Такива, при които лекарственият продукт се стерилизира в крайната си опаковка, и такива, при които лекарственият продукт се изготвя при асептични условия по време на цялото производство или някои от етапите.
\n10.6. Чистите помещения за производство на стерилни лекарствени продукти се класифицират съгласно необходимите характеристики на околната среда. За минимизиране на риска от замърсяване на лекарствения продукт или използваните материали с микроорганизми или механични частици за всяка производствена дейност се изисква съответната степен на чистота в режим на работа.
\n10.7. За да се осигурят условия “по време на работа”, тези зони трябва да бъдат така проектирани, че да се постигне определена степен на чистота на въздуха в режим “по време на почивка”. Режим “по време на почивка” е налице, когато инсталациите са изградени, цялото производствено оборудване е монтирано и функционира, но персоналът е извън помещенията. Режим “по време на работа” е налице, когато инсталациите функционират в определения технологичен режим с необходимия брой персонал.
\n10.8. Режимите “по време на работа” и “по време на почивка” трябва да бъдат определени за всяко чисто помещение.
\n10.9. При производството на стерилни лекарствени продукти в зависимост от производствените операции се определят четири категории:
\n10.9.1. Категория “А”: Локална зона, предназначена за операции, при които е налице висок риск за качеството на продукта, например зона за пълнене в първична опаковка, затваряне на флакони, операции с отворени ампули и флакони, монтиране на асептични връзки. Обикновено такива условия се осигуряват чрез оборудване, снабдено с ламинарен поток въздух. Системите за ламинарен поток трябва да осигуряват въздух с еднаква скорост в границите 0,36 - 0,54 m/sec на мястото на работа в случаите, когато ламинарният бокс е отворена система. Поддържането на ламинарния поток трябва да бъде доказано и валидирано. При затворени системи (изолатори и боксове, снабдени с монтирани работни ръкавици) може да бъде използван ламинарен въздушен поток с по-ниска скорост.
\n10.9.2. Категория “В”: Асептични операции и пълнене на стерилни продукти се извършват в атмосферна среда от категория “А”.
\n10.9.3. Категории “С” и “D”: Чиста зона за провеждане на технологичните етапи, свързани с по-малък риск за качеството при производството на стерилни лекарствени продукти.
\nКатегория Максимално допустим брой помещения на частици в м 3 (а) “по време на “по време почивка”(б) на работа”(б) 0.5 mт (г) 5 mт 0.5 mт (г) 5 mт “А” 3500 1 (д) 3500 1 (д) “В” (в) 3500 1 (д) 350000 2000 “С” (в) 350 000 2 000 3 500 000 20 000 “D” (в) 3 500 000 20 000 не се опре- не се опре- деля (е) деля (е) Забележки: (a) Измерванията за определяне концентрацията на частици с размер, равен или по-голям от посочената гранична стойност, чрез използване на брояч за механичните частици във въздуха. За проследяване концентрацията на механични частици в помещения от категория “А” трябва да бъде използвана система за непрекъснато измерване. Последната се препоръчва и за помещения от категория “В”, служещи за фон на категория “А”.
\nЗа рутинни измервания целият обем на взетата проба не трябва да е по-малък от 1 m 3 за помещения от категория “А” и “В”, което се препоръчва и за помещения от категория “С”. (б) Условията по отношение на механични частици, посочени в таблицата за режим “по време на почивка”, трябва да бъдат постигнати след кратък интервал на почистване от 15 - 20 min в отсъствие на персонала след приключване на операциите. Условията по отношение на механични частици за категория “А” в режим “по време на работа”, посочени в таблицата, трябва да бъдат поддържани в зоната, с която продуктът е в непосредствен контакт винаги когато продуктът или първичната опаковка са изложени на обкръжаващата среда. Приема се, че невинаги е възможно да се постигне съответствие със стандартите за механични частици в мястото и момента на пълнене поради отделянето на частици или капки от самия продукт. (в) За постигане на категории на въздуха “В”, “С” и “D” кратността на обмен на въздуха трябва да е съобразена с големината на помещението, оборудването и персонала, намиращ се в него. Системата за осигуряване на въздух трябва да е снабдена с подходящи крайни филтри като НЕРА за категории “А”, “В” и “С”. (г) Дадените указания за максимално допустим брой механични частици в режим “по време на почивка” и “по време на работа” трябва да съответстват приблизително на класовете чистота според EN/ISO 14644 за частици с големина 0,5 mm. (д) В тези помещения не трябва да има частици с размер, по-голям или равен на 5 mm. За допустима граница е приета стойността 1 частица/m 3 , тъй като отсъствието на механични частици не е възможно да бъде доказано с достатъчна статистическа достоверност. По време на квалифицирането на чистите помещения трябва да бъде доказано, че условията могат да бъдат поддържани в определените граници. (е) Изискванията и допустимите стойности зависят от вида на извършваните дейности.
\nДругите показатели като температура и относителна влажност зависят от лекарствения продукт и вида на извършваните дейности. Тези параметри не трябва да зависят от определените стандарти за клас на чистота.
\n10.10. В таблиците по-долу са дадени примери за дейностите, които могат да бъдат извършвани в зависимост от съответната категория.
\nКатегория Примери за вида на производствените дейности за лекарства, подлежащи на термично стерилизиране “А” пълнене на продукти, намиращи се във висока степен на риск “С” изготвяне на разтвори, намиращи се във висока степен на риск; пълнене на продукти “D” изготвяне на разтвори и отделни операции, необходими за последващото пълнене Категория Примери за вида на производствените дейности за лекарства, изготвяни при асептични условия “A” асептично изготвяне на разтвори и пълнене “С” изготвяне на разтвори, подлежащи на последващо асептично филтруване “D” боравене с компоненти след измиване с вода за инжекции 10.11. За осъществяване на контрол върху съдържанието на механични частици във въздуха в помещенията от съответната категория трябва да се извършва мониторинг на помещенията в “работен режим”.
\n10.12. В помещенията, в които се извършват дейности при асептични условия, мониторингът трябва да се осъществява с необходимата честота при използване на съответните методи (седиментационен, измерване на обем въздух и вземане на проби от повърхности (като промивни води и контактни петрита). Използваните методи за вземане на проби не трябва да оказват влияние върху предприетите превантивни мерки. Резултатите от мониторинга трябва да бъдат вземани предвид при оценката на партидната документация за освобождаване на готовия лекарствен продукт. След приключване на критичните операции трябва да бъде извършван мониторинг на повърхностите и персонала.
\n10.13. Допълнителен микробиологичен мониторинг е необходим и след валидиране на системите, почистването и хигиенизирането.
\n10.14. Препоръчвани граници за микробиологичен мониторинг на чистите помещения в режим на работа.
\nПрепоръчвани граници за микробно замърсяване (а) кате- проби от петрита контактни намазка гория въздуха (диам. петрита от ръка- cfu/m 3 90 mm) (диам. вици с пет cfu/4 45 mm) пръста час (б) cfu/петри cfu/ръка- вица А < 1 < 1 < 1 < 1 В 10 5 5 5 С 100 50 25 - D 200 100 50 - 10.15. С буква (а) са дадени средните стойности, а с буква (б) са дадени стойностите, при които отделните петрита могат да бъдат изложени на въздействие за по-малко от 4 часа.
\n10.16. Съответните граници за предупреждение и предприемане на действия трябва да бъдат определени за резултатите от мониторинга на механични частици и микробно замърсяване. В стандартните оперативни процедури трябва да са описани мерките, които се предприемат, ако тези стойности бъдат превишени.
\nИзолаторна технология 10.17. Използването на изолаторна технология за свеждане до минимум на човешка намеса в зоните на производство може да доведе до значително намаляване на риска от микробно замърсяване на асептично произведените лекарствени продукти от заобикалящата среда. Съществуват разнообразни конструкции на изолатори и оборудване за транспортиране. Изолаторите и заобикалящата среда трябва да бъдат така проектирани, че в съответните помещения да бъде постигнато изискваното качество на въздуха. Изолаторите се изработват от материали, които са повече или по-малко устойчиви на пробив и пропускане на течност. Оборудването за транспортиране може да бъде с различна конструкция, варираща от една или две врати до напълно затворени системи, включващи механизми за стерилизиране.
\n10.18. Движението на материали във или извън системата е един от най-големите източници на потенциално замърсяване. Най-общо вътрешността на изолатора е локална зона за извършване на манипулации, свързани с висок риск за качеството на продукта, въпреки че се приема, че не трябва да има ламинарен въздушен поток в работната зона на всички такива устройства.
\n10.19. Класифицирането на въздуха на заобикалящата среда зависи от конструкцията на изолатора и неговото приложение. Въздухът трябва да бъде контролиран и за асептични производства трябва да е най-малко клас “D”.
\n10.20. Изолаторите трябва да бъдат пуснати в експлоатация само след съответното валидиране. При валидирането трябва да се вземат предвид всички критични фактори за изолаторната технология като качеството на въздуха във и извън (заобикаляща среда) изолатора, почистване на изолатора, движението на материалите и целостта на изолатора.
\n10.21. Мониторингът трябва да се извършва рутинно и да включва периодично изпитване за целостта на изолатора и системите за работа с монтирани работни ръкавици.
\nТехнология за формуване, пълнене и затваряне на първичната опаковка 10.22. Оборудването за формуване, пълнене и затваряне на първичната опаковка включва специално предназначени за целта автоматични машини, които в рамките на един непрекъснат процес формуват първичната опаковка от термопластични гранули, пълнят я с продукта и я затварят. Оборудването за формуване, пълнене и затваряне, използвано за асептични производства, което е снабдено с ефективен поток въздух с характеристики на категория “А”, може да бъде инсталирано в помещения, чиито характеристики отговарят най-малко на категория “С” при условие, че се използва облекло, предназначено за работа в категория “А”/“В”. Характеристиките на средата трябва да отговарят на изискванията за съдържание на жизнеспособни и нежизнеспособни остатъци в режим на почивка и само на жизнеспособни по време на работа. Оборудването за формуване, пълнене и затваряне, използвано за производство на продукти, които се стерилизират в крайната си опаковка, трябва да бъде инсталирано в помещения, отговарящи на категория “D”.
\n10.23. Поради специфичните особености на тази технология трябва да се обърне особено внимание най-малко на следното: конструкцията на оборудването и неговата квалификация; валидиране и възпроизводимост на почистването и стерилизирането на място; околната среда в чистите помещения, в които е разположено оборудването; обучението и облеклото на персонала; работа с оборудването в зоната, в която съществува риск за качеството, включващо сглобяване при асептични условия преди започване на пълненето.
\nЛекарствени продукти, стерилизирани в крайната си опаковка 10.24. Подготовката на компонентите и производството на повечето продукти трябва да се извършват в околна среда поне от категория “D”, за да се намали рискът от замърсяване с механични частици и микроорганизми, подходящи за филтриране и стерилизация. Продукти, при които съществува висок или необичаен риск от микробно замърсяване (например, когато продуктът предразполага към микробен растеж; или трябва да се съхранява продължително време преди стерилизиране; или поради особеностите на процеса е невъзможно да се произвежда в затворени системи), трябва да се произвеждат в помещения от категория “С”.
\n10.25. Пълненето на продуктите, подлежащи на стерилизиране в крайната си опаковка, трябва да се извършва в помещения, отговарящи най-малко на категория “С”.
\n10.26. В случаите, в които е налице необичаен риск от замърсяване на продукта от околната среда (например, ако процесът на пълнене е бавен или първичните опаковки се пълнят през отвор с голям диаметър или е необходимо да останат открити повече от няколко секунди преди затваряне), пълненето трябва да бъде извършено в зона от категория “А” с околна среда, отговаряща най-малко на категория “С”. Изготвянето и пълненето на гелове, кремове, суспензии и емулсии, подлежащи на стерилизиране в крайната си опаковка, трябва да бъде извършвано основно в помещения от категория “С”.
\nАсептично изготвяне/производство 10.27. След първоначална обработка и почистване на изходните материали те трябва да се съхраняват в помещения, отговарящи най-малко на категория “D”. Работата със стерилни изходни материали и компоненти, които не подлежат на по-нататъшно стерилизиране или филтриране през филтри, задържащи микроорганизмите, трябва да се извършва в зона, отговарящи на категория “А”, разположена в околна среда от категория “В”.
\n10.28. Изготвянето на разтвори, подлежащи на стерилно филтриране по време на производството, трябва да се извършва в помещения, отговарящи на категория “С”. Ако не се извършва филтриране, подготовката на материалите и производството на продуктите трябва да се провежда в зона, отговаряща на категория “А” с околна среда категория “В”.
\n10.29. Подготовката и пълненето на асептично изготвени продукти трябва да се извършва в зона от категория “А” с околна среда категория “В”.
\n10.30. Преди да завърши поставянето на капачките, пренасянето на частично затворените първични опаковки за лиофилно сушене трябва да се извършва в зона от категория “А” с околна среда категория “В” или в затворени транспортни контейнери в околна среда от категория “В”.
\n10.31. Изготвянето и пълненето на стерилни гелове, кремове, суспензии и емулсии трябва да се извършва в зони от категория “А” с околна среда категория “В”, ако продуктът е изложен пряко на въздействието на околната среда и не се подлага на по-нататъшно филтриране.
\nПерсонал 10.32. Само необходимият персонал работи в чистата зона. Това е изключително важно по време на асептичното производство. Проверките и контролът трябва да се провеждат извън чистата зона колкото е възможно по-далече.
\n10.33. Целият персонал, зает в тези зони (включително и персоналът по почистването и поддръжката), трябва да бъде редовно обучаван по въпросите, свързани с правилното производство на стерилни лекарствени продукти. Това обучение трябва да включва запознаване с хигиенните норми и основните принципи на микробиологията. Когато е необходимо външен персонал, който не е получил такова обучение (например изпълнители по договори за строителство или поддръжка), да бъде ангажиран в чистата зона, трябва да бъде обърнато специално внимание на неговото инструктиране и контролиране.
\n10.34. Персоналът, който е зает в производства, използващи материали от животински тъкани или клетъчни култури от микроорганизми, различни от тези, използвани в провеждания производствен процес, не трябва да бъде допускан в зоната на стерилните продукти, освен ако не се следват стриктни и ясно определени процедури за достъп.
\n10.35. От особено значение е поддържането на високи стандарти за лична хигиена и чистота. Персоналът, зает в производството на стерилни продукти, трябва да бъде инструктиран да докладва при наличие на условия за отделяне на необичайни по количество и вид замърсители. Желателно е да се провеждат периодични здравни прегледи за такива условия. Решение за необходимите мерки по отношение на персонал, който е потенциален източник на микробиологично замърсяване, трябва да бъде взето от определено компетентно лице.
\n10.36. Смяната на облеклото и измиването на ръцете трябва да се извършват съгласно писмени процедури, предназначени да сведат до минимум замърсяването на облеклото за чистата зона или пренасянето на замърсители в чистата зона.
\n10.37. В чистата зона не трябва да се носят ръчни часовници, грим и накити.
\n10.38. Облеклото и неговото качество трябва да са подходящи за процесите и категорията на помещенията за производство. Облеклото трябва да се носи така, че лекарственият продукт да се предпази от замърсяване.
\n10.39. Облеклото, което трябва да бъде носено в отделните категории помещения, е посочено по-долу, както следва: а) Категория “D”: Косата и брадата (ако има такава) трябва да бъдат покрити. Трябва да се носи цял защитен костюм и подходящи обувки или калцуни. Трябва да бъдат предприети необходимите мерки за предотвратяване проникването на замърсители, идващи извън чистата зона. б) Категория “С”: Косата, брадата и мустаците (ако има такива) трябва да бъдат покрити. Трябва да се използва предпазно облекло от две части (с панталон) или гащеризон, с ластици около китките, с висока яка и подходящи обувки или калцуни. Облеклото не трябва да отделя влакна или частици. в) Категория “А/В”: Тази част от предпазното облекло, която е предназначена за главата, трябва напълно да покрива косата, брадата и мустаците, ако има такива; трябва да бъде покрита от яката на костюма. За предотвратяване отделянето на пръски трябва да се използва маска за лицето. Трябва да бъдат носени подходящи стерилизирани, неопудрени латексови или найлонови ръкавици и стерилизирани или дезинфекцирани обувки. Крачолите трябва да бъдат обхванати от обувките, а ръкавите на облеклото - от ръкавиците. Предпазното облекло не трябва да отделя влакна или частици и трябва да задържа тези, отделени от тялото.
\n10.40. Личното облекло не трябва да бъде внасяно в съблекалните, водещи към помещения от категории “В” и “С”. За всеки работник, намиращ се в зона от категория “А/В”, трябва да бъде осигурено чисто и стерилно (стерилизирано или добре почистено) предпазно облекло за всеки работен цикъл. Ръкавиците трябва да бъдат периодично дезинфекцирани по време на производството. Маските и ръкавиците трябва да бъдат сменяни поне за всеки работен цикъл.
\n10.41. Облеклото за чистата зона трябва да бъде почиствано и използвано по такъв начин, че да не събира допълнителни замърсявания, които впоследствие биха могли да бъдат отделени. Тези дейности трябва да се извършват съгласно писмени процедури. За облеклото е желателно използването на отделни перални помещения. Неправилното третиране на облеклото може да увреди тъканите му и да увеличи риска от отделяне на частици.
\nПомещения 10.42. В чистата зона всички открити повърхности трябва да бъдат гладки, неабсорбиращи и без пукнатини, за да се сведе до минимум отделянето или натрупването на частици или микроорганизми и да позволяват многократно използване на почистващи препарати и дезинфектанти при употребата на такива.
\n10.43. За да се намали натрупването на прах и за да се улесни почистването, не трябва да има места, които не са достъпни за почистване, и наличието на ръбове, полици, шкафове и оборудване. Вратите трябва да бъдат така проектирани, че да не се образуват места, недостъпни за почистване, затова плъзгащите се врати не са подходящи за тази цел.
\n10.44. Окачените тавани трябва да бъдат изолирани, за да се предотврати замърсяване от пространството над тях.
\n10.45. Тръбопроводите и каналите трябва да бъдат монтирани по такъв начин, че да не се допуска връщане на течности. Не се допуска и наличие на незапечатани отвори и повърхности, които са трудни за почистване.
\n10.46. Забранено е да се използват мивки и отводнителни системи в зони от категория “А/В”, в които се извършва асептично производство. В останалите зони трябва да бъдат монтирани пневматични спирачки между машината или мивката и отводнителните системи. Отводнителните системи на пода в помещенията от по-нисък клас трябва да бъдат осигурени със сифони или водни затвори за предотвратяване на връщане на потока в обратната посока.
\n10.47. Помещенията за смяна на облеклото трябва да бъдат проектирани и изпълнени като въздушни шлюзове и да бъдат използвани за физическо разделяне на различните етапи на преобличането и по този начин да се сведе до минимум замърсяването на предпазното облекло с микроби или механични частици. Те трябва да бъдат ефективно почиствани с филтриран въздух. Последният преход в помещенията за смяна на облеклото в режим “по време на почивка” трябва да бъде от същата категория като зоната, към която води. В някои случаи е желателно използването на отделни помещения съответно за влизане и излизане от чистите зони. Обикновено мивки трябва да бъдат осигурени само в първия преход към помещенията за смяна на облеклото.
\n10.48. Не трябва да се допуска вратите на въздушните шлюзове да се отварят едновременно. За предотвратяване отварянето на повече от една врата по едно и също време трябва да е осигурена система за блокиране/заключване или светлинна и/или звукова система за предупреждение.
\n10.49. Доставяният филтриран въздух трябва да поддържа положително налягане и въздушeн поток спрямо заобикалящата зона от по-нисък клас при работни условия и трябва да почиства зоната ефективно. Между съседни помещения от различна категория трябва да се поддържа разлика в налягането от 10 - 15 паскала. Особено внимание трябва да се обърне на предпазването на зоната с най-висок риск, която е непосредствената околна среда, на която са изложени продуктът и чистите компоненти, влизащи в контакт с продукта. Може да се наложи препоръките по отношение на снабдяването с въздух и разликите в налягането да бъдат променени, когато е необходимо да се предотврати разпространението на някои патогенни, силно токсични и радиоактивни материали или продукти, както и такива, съдържащи живи вируси или бактерии. При извършването на някои дейности може да е необходима деконтаминация на помещенията и обработване на въздуха, напускащ чистата зона.
\n10.50. Трябва да бъде доказано, че въздушният поток не представлява опасност за замърсяване. В тази връзка трябва да се предприемат мерки за осигуряване на условия, при които въздушните потоци не предизвикват разпространение на частици от операторите, дейностите или оборудването към зона с по-висок риск за качеството на продукта.
\n10.51. Трябва да бъде осигурена система за предупреждение, която да известява за смущения или спиране доставянето на въздух. Между зоните, в които разликата в налягането е от значение, трябва да се поставят уреди за проследяването й. Разликата в налягането трябва писмено да се отчита редовно или да се документира по друг начин.
\nОборудване 10.52. Конвейерните линии не трябва да свързват зони от категория “А” или “В” и работна зона от по-нисък клас на чистота на въздуха освен в случаите, в които линията се стерилизира непрекъснато, например през стерилизационен тунел.
\n10.53. Оборудването, приспособленията и обслужването им трябва да бъдат проектирани и инсталирани така, че производството, поддръжката и ремонтните дейности да бъдат извършвани извън чистата зона, доколкото това е възможно. Ако е необходимо стерилизиране, то трябва да бъде извършвано винаги когато е възможно след пълно демонтиране.
\n10.54. Когато поддръжката на оборудването се извършва в чистата зона, последната трябва да бъде почистена, дезинфекцирана и/или стерилизирана, ако това е възможно, преди подновяване на производството, ако изискваните стандарти за чистота и/или асептични условия не са били поддържани по време на работа.
\n10.55. Инсталациите за обработка/пречистване на водата и системите за доставянето й трябва да бъдат проектирани, изпълнени и поддържани така, че да се осигури надежден източник на вода със съответното качество. При тяхната експлоатация не трябва да се превишава проектният им капацитет. Водата за инжекции трябва да се произвежда, съхранява и доставя по такъв начин, че да се предотврати микробен растеж, например чрез постоянна циркулация при температура над 70 °С.
\n10.56. Цялото оборудване, като стерилизатори, системи за транспортиране и филтриране на въздух, въздушни и газови филтри, системи за генериране, съхранение, доставяне и обработка на вода, трябва да бъдат подлагани на валидиране и планирана поддръжка. Тяхното повторно въвеждане в експлоатация трябва да бъде одобрено.
\nХигиенизиране 10.57. Хигиенизирането на чистите зони е особено важно. Те трябва да бъдат почиствани цялостно в съответствие с писмена програма. При употреба на дезинфектанти трябва да се използва повече от един вид. За установяване развитието на резистентни щамове трябва редовно да се провежда микробиологичен мониторинг.
\n10.58. Дезинфектантите и детергентите трябва да бъдат контролирани за микробно замърсяване. Разтворите на дезинфектантите трябва да се съхраняват в предварително почистени контейнери за определен период от време, освен ако не са стерилизирани. Дезинфектантите и детергентите, използвани в зони от категории “А” и “В”, трябва да бъдат стерилни преди употреба.
\n10.59. Фумигацията на чистите зони може да бъде полезна за намаляване на микробиологичното замърсяване в местата, до които няма достъп.
\nПроизводство 10.60. По време на всички етапи на производство, включително и тези преди стерилизацията, трябва да бъдат предприети мерки за свеждане на замърсяването до минимум.
\n10.61. Продукти от микробиологичен произход не трябва да бъдат изготвяни или пълнени в зоните за производство, предназначени за производство на други лекарствени продукти. Въпреки това ваксини от убити микроорганизми или бактериални екстракти могат да бъдат пълнени след тяхното инактивиране в същите помещения, използвани за други стерилни лекарствени продукти.
\n10.62. Валидирането на асептичните производства трябва да включва изпитвания за симулиране на процеса при използване на хранителна среда (пълнене на хранителни среди). Избирането на хранителната среда трябва да бъде съобразено с лекарствената форма на продукта и селективността, бистротата, концентрацията на хранителната среда и дали последната е подходяща за стерилизиране. Изпитването за симулиране на процеса трябва да възпроизвежда възможно най-точно рутинния асептичен производствен процес и да включва всички следващи производствени етапи, които са критични за качеството на лекарствения продукт. Трябва да се вземат предвид действията, които се извършват при нормални условия на производство, както и най-лошите възможни случаи.
\nИзпитванията за симулиране на процеса трябва се извършват като първоначално валидиране с три последователни успешни изпитвания за смяна, повтаряни през определени интервали и след всяка съществена промяна на климатичната система (HVAC), оборудването, процеса и броя на смените. Обикновено изпитванията за симулиране на процесите трябва се извършват два пъти годишно за всяка смяна и процес. Броят на първичните опаковки, използвани при пълненето на хранителната среда, трябва да бъде достатъчен за постигане на правилна оценка. За малки партиди броят на първичните опаковки при пълненето на хранителната среда трябва да отговаря най-малко на големината на произвежданата партида. Целта трябва да бъде отсъствие на растеж, но се допуска замърсяване, по-малко от 0,1 % с 95 % доверителен интервал.
\nПроизводителят трябва да определи границите за предупреждение и предприемане на действия. Всяко замърсяване трябва да бъде проучено за установяване на причините.
\n10.63. Трябва да се предприемат мерки валидирането да не окаже отрицателно влияние върху процесите.
\n10.64. Източниците на вода, оборудването за пречистване на вода и пречистената вода трябва редовно да бъдат подлагани на мониторинг за химично и биологично замърсяване и, ако е необходимо, за наличие на ендотоксини. Трябва да се поддържа документацията на резултатите от мониторинга и предприетите действия.
\n10.65. Дейностите в чистите помещения трябва да са сведени до минимум, като движението на персонала следва да бъде контролирано и строго определено, особено когато се извършват асептични производства, за да се предотврати наднормено отделяне на частици и микроорганизми, дължащо се на твърде резки движения. Температурата и влажността на средата не трябва да бъдат неподходящо високи с оглед на естеството на използваното облекло.
\n10.66. Микробиологичното замърсяване на изходните материали трябва да бъде сведено до минимум. Спецификациите трябва да включват изисквания за микробиологично качество, когато това е посочено като необходимо в резултат на мониторинга.
\n10.67. Използването на контейнери и материали, отделящи влакна, трябва се избягва в чистите зони.
\n10.68. При необходимост трябва да бъдат предприети мерки за свеждане до минимум на замърсяването на готовия лекарствен продукт с механични частици.
\n10.69. Компонентите, контейнерите и оборудването трябва да бъдат използвани след крайното почистване по такъв начин, че да не бъдат замърсени отново.
\n10.70. Интервалът от време между измиването, сушенето и стерилизирането на компонентите, контейнерите и оборудването, както и интервалът между стерилизирането и употребата им, трябва да бъде сведен до минимум и определен в зависимост от условията на съхранение.
\n10.71. Времето между началото на приготвяне на даден разтвор и неговото стерилизиране или филтриране през задържащ микроорганизмите филтър трябва да бъде сведено до минимум. Максимално допустимият срок за това следва да бъде определен за всеки продукт, като се вземе предвид неговият състав и препоръчаният начин на съхранение.
\n10.72. Микробното натоварване трябва да се проследява преди стерилизация. Трябва да са определени работните граници за замърсяване непосредствено преди стерилизация, които да бъдат съобразени с ефективността на метода, който ще се използва. При необходимост трябва да се проследява за отсъствие на пирогенни вещества. Всички разтвори и по-специално инфузионните разтвори с голям обем трябва да са преминали през задържащ микроорганизмите филтър, разположен (ако е възможно) непосредствено преди пълненето.
\n10.73. Компонентите, контейнерите, оборудването и останалият инвентар, необходим в чистата зона, в която се извършва асептично производство, трябва да се стерилизират и транспортират в зоната през двупроходен стерилизатор, вграден в стената, или съгласно процедура, при която се постига същата цел - предотвратяване на замърсяване. Негоримите газове трябва да преминат през задържащ микроорганизмите филтър.
\n10.74. Ефективността на всяка нова процедура трябва да се валидира, а валидирането да се потвърждава на планирани интервали от време, определени въз основа на минал опит, или при извършване на съществена промяна на процесите или оборудването.
\nСтерилизация 10.75. Всички стерилизационни процеси трябва да бъдат валидирани. Трябва да се обърне специално внимание, ако използваният метод за стерилизация не е описан в последното издание на Европейската фармакопея или ако се използва за продукт, който не е обикновен воден или маслен разтвор. Където е приложимо, термичната стерилизация е предпочитаният метод. При всички случаи процесът на стерилизация трябва да е в съответствие с разрешението за производство и разрешението за употреба.
\n10.76. Преди да бъде избран даден метод за стерилизация, неговата приложимост за продукта и неговата ефективност за постигане на желаните условия на стерилизация във всички части на всеки вид материал, подлежащ на стерилизация, трябва да бъдат доказани чрез измерване на физичните показатели или чрез биологични индикатори, когато това е необходимо. Процесът трябва да се ревалидира на определени интервали от време, най-малко веднъж годишно, и когато са извършени съществени промени на оборудването. Резултатите трябва да се документират и съхраняват.
\n10.77. За осъществяване на ефективна стерилизация целият обем от материала трябва да бъде подложен на необходимата обработка. Процесът трябва да е проектиран така, че да се осигури постигането й.
\n10.78. За всички процеси на стерилизация трябва да се определят валидирани модели на зареждане на материала.
\n10.79. Биологичните индикатори трябва да се разглеждат като допълнителен метод за мониторинг на стерилизацията. Те трябва да се съхраняват и използват съгласно инструкциите на производителя и тяхното качество да се проверява чрез положителни контроли.
\n10.80. При използване на биологични индикатори трябва да се вземат стриктни превантивни мерки за предотвратяване разпространението на замърсяване от тях.
\n10.81. Трябва да са налице ясни начини за разграничаване на продуктите, които не са били стерилизирани, и тези, които са. Всеки инвентар за зареждане на продуктите или материалите трябва да бъде ясно означен с наименованието на материала, неговия партиден номер и обозначение дали е стерилизиран или не. Индикатори като тест-ленти за автоклав могат да се използват, когато е подходящо, за да се установи дали партидата (или подпартидата) е преминала процес на стерилизация, но те не дават достоверна информация дали партидата е действително стерилна.
\n10.82. Трябва да има данни за всеки стерилизационен цикъл. Те трябва да бъдат одобрени като част от процедурата за освобождаване на партидите.
\nТермична стерилизация 10.83. Всеки цикъл на термична стерилизация трябва да бъде записван под формата на диаграма температура/време на записващо устройство с достатъчно голям обхват или чрез друго подходящо оборудване с необходимата прецизност и точност. Разположението на датчиците за температурата, използвани за контролиране и/или записване, трябва да бъде определено по време на валидирането и при необходимост да бъдат сравнявани с допълнителни независими температурни датчици, поставени на същото място.
\n10.84. Химични и биологични индикатори също могат да се използват, но те не трябва да заместват физичните измервания.
\n10.85. Преди да започне измерването на продължителността на стерилизацията, трябва се осигури достатъчно време цялата зарядка, подлежаща на стерилизация, да достигне необходимата температура. Тази продължителност трябва да бъде определена за всеки вид материал.
\n10.86. След високотемпературния етап на цикъла на термична стерилизация трябва да бъдат взети мерки срещу замърсяване на стерилизираната зарядка по време на охлаждането. Всяка охлаждаща течност или газ, които са в контакт с продукта, трябва да са стерилизирани, освен ако се докаже, че няма да се използва контейнер, при който има теч.
\nСтерилизация с водна пара 10.87. За наблюдение на процеса трябва да се проследяват едновременно температурата и налягането. Контролните прибори обикновено трябва да са независими от приборите за наблюдение и записващите устройства. Ако се използват автоматичен контрол и системи за наблюдение, те трябва да са валидирани, за да се докаже, че изискванията за критичните процеси са изпълнени. Грешките в системата и отклоненията от процеса трябва да бъдат записвани от системата и оценявани от оператора. Показанията на независимия температурен индикатор трябва да бъдат редовно сравнявани с диаграмата по време на стерилизацията. За стерилизатори, снабдени с отводнител на дъното на камерата, може да се наложи проследяване на температурата в тази точка по време на стерилизацията. Ако цикълът на стерилизация включва етап, по време на който се създава вакуум, трябва редовно да се провеждат изпитвания за теч от камерата.
\n10.88. Обектът на стерилизация с изключение на продуктите в запечатани контейнери трябва да бъдe обвит с материал, който позволява отстраняването на въздуха и проникването на парата, но който предотвратява ново замърсяване след стерилизацията. Целият обем от обекта на стерилизация трябва да бъде в контакт със стерилизиращия агент с необходимата температура за необходимото време.
\n10.89. Трябва да се осигурят условия, при които парата, използвана за стерилизация, е с необходимото качество и не съдържа добавки в количества, които могат да доведат до замърсяване на продукта или оборудването.
\nСуха стерилизация 10.90. Използваните процеси трябва да включват циркулация на въздуха в камерата и поддържане на положително налягане за предотвратяване навлизането на нестерилен въздух. Въздухът, който се пропуска, трябва да е преминал през НЕРА филтри. Ако процесът е предназначен за отстраняване на пирогенни вещества, трябва да се предвидят изпитвания с ендотоксини като част от валидирането.
\nСтерилизация чрез облъчване 10.91. Стерилизацията чрез облъчване се използва основно за стерилизиране на материали и продукти, чувствителни към топлина. Редица лекарствени продукти и някои опаковъчни материали са чувствителни към облъчване, поради което този метод е допустим само ако експериментално е потвърдено, че не оказва нежелани ефекти върху продукта. Използване на ултравиолетови лъчи не е приемлив метод за стерилизация.
\n10.92. По време на стерилизационната процедура трябва да се измерва дозата радиация. За тази цел следва да се използват дозиметрични индикатори, които са независими от интензивността на облъчването, измерващи количеството радиация, погълнато от продукта. Дозиметрите трябва да се поставят във вътрешността на обекта на стерилизация, да са достатъчно на брой и да са достатъчно близо един до друг, за да се осигури наличието на дозиметър в излъчвателя. При употребата на пластмасови дозиметри те трябва да бъдат използвани в срока на калибриране. Абсорбираните от дозиметрите количества трябва да се отчитат в кратък период от време след излагането им на облъчването.
\n10.93. Биологичните индикатори могат да бъдат използвани като допълнителен контрол.
\n10.94. Процедурите за валидирането трябва да включват и отчитане на промените в плътността на опаковките.
\n10.95. Процедурите за работа с материалите не трябва да допускат смесване между облъчени и необлъчени материали. За различаване на опаковките, които са подложени на облъчване, и тези, които не са, трябва да бъдат използвани цветни индикаторни дискове, чувствителни към лъчения.
\n10.96. Цялото количество радиация трябва да бъде осигурено в рамките на предварително определен период от време.
\nСтерилизация с етиленов оксид 10.97. Този метод трябва да бъде използван само ако други такива не са приложими. По време на валидирането трябва да бъде доказано, че върху продукта не се оказва вредно въздействие и че условията и времето за отстраняването му са достатъчни за намаляване на остатъчното количество газ и реакционни продукти до определени пределно допустими граници в зависимост от продукта или материала.
\n10.98. Прекият контакт между газа и микробните клетки е особено важен. Трябва да бъдат взети превантивни мерки за недопускане на наличието на микроорганизми, които е възможно да бъдат включени в кристали или сух протеин. Видът и количеството на опаковъчните материали могат значително да повлияят на процеса.
\n10.99. Преди да бъдат подложени на въздействието на газа, материалите трябва да се приведат в равновесие с необходимите за процеса влажност и температура. Времето, необходимо за това, трябва да бъде съобразено с изискването за съкращаване продължителността на времето преди стерилизация.
\n10.100. Всеки стерилизационен цикъл трябва да бъде проследяван с помощта на подходящи биологични индикатори и използване на необходимия им брой, разпределен в целия обем на зарядката. Събраната по този начин информация трябва да бъде част от партидната документация.
\n10.101. За всеки стерилизационен цикъл трябва да се води документация за времето, необходимо за завършване на цикъла, налягането, температурата и влажността в камерата по време на процеса, както и концентрацията и цялото използвано количество газ. Налягането и температурата трябва да бъдат записвани по време на целия процес под формата на диаграма. Тези данни трябва да бъдат част от партидната документация.
\n10.102. След завършване на процеса стерилизираното количество трябва да се съхранява при контролирани условия с осигурена вентилация, за да се намали количеството на остатъчния газ и реакционните продукти до определената граница. Процесът трябва да бъде валидиран.
\nФилтриране на лекарствени продукти, които не могат да бъдат стерилизирани в тяхната крайна опаковка 10.103. Извършването само на филтриране не се счита за достатъчно, ако е възможно стерилизиране в крайната опаковка. С оглед на методите, които съществуват в момента, стерилизирането с пара е за предпочитане. Ако продуктът не може да бъде стерилизиран в крайната си опаковка, разтворите и течностите могат да бъдат филтрирани през стерилен филтър с размер на порите 0,22 микрона (или по-малко) или такъв със същата способност за задържане в предварително стерилизиран контейнер. Такива филтри могат да отстраняват повечето бактерии и плесени, но не всички щамове вируси или микоплазми. Допълването на процеса на филтриране с определена термична обработка трябва да бъде обмислено.
\n10.104. Поради съществуващите допълнителни рискове, свързани с метода на филтриране в сравнение с останалите процеси на стерилизиране, се препоръчва повторно филтриране през допълнително стерилизиран задържащ микроорганизмите филтър непосредствено преди пълненето. Крайното стерилно филтриране трябва да бъде извършено възможно най-близо до мястото на пълнене.
\n10.105. Възможността за отделянето на влакна от филтрите трябва да бъде сведена до минимум.
\n10.106. Целостта на стерилизираните филтри трябва да бъде проверена преди употреба и потвърдена непосредствено след използването им чрез съответния метод като точка на кипене, дифузен поток или тест за устойчивост към налягане. Времето, необходимо за филтриране на известен обем от неопакован разтвор, и приложената върху филтъра разлика в налягането трябва да бъде определена по време на валидирането и всяко съществено отклонение от нея по време на рутинното производство трябва да бъде отразена и проучена. Резултатите от проверките трябва да бъдат включени в партидното досие. Целостта на газовите и въздушните филтри, свързани с повишен риск за процесите, трябва да бъде потвърдена след употреба. Целостта на останалите филтри трябва да се проверява през съответни интервали от време.
\n10.107. Един и същ филтър не трябва да се използва по-продължително от един работен ден, освен ако тази употреба не е валидирана.
\n10.108. Филтърът не трябва да оказва влияние върху продукта чрез отстраняване на негови компоненти или чрез внасяне на вещества в него.
\nКрайна обработка на стерилни продукти 10.109. Първичните опаковки трябва да бъдат затваряни чрез валидирани по подходящ начин методи. Първични опаковки, затваряни чрез запояване, трябва да бъдат подложени на пълно изпитване за цялост (например стъклени или пластмасови ампули). Проби от други опаковки трябва да бъдат проверявани за цялост съгласно съответните процедури.
\n10.110. Първичните опаковки, затваряни под вакуум, трябва да бъдат изпитвани за поддържане на вакуума след съответния предварително определен период.
\n10.111. Напълнените първични опаковки с парентерални продукти трябва да бъдат проверявани индивидуално за външно замърсяване или други дефекти. Когато контролът се извършва визуално, това трябва да става при подходящи и проследявани условия по отношение на осветеност и фон. Операторите, извършващи контрола, трябва да преминават редовни прегледи на зрението с очила, ако носят такива, и да разполагат с чести междинни почивки. При използване на други методи на контрол те трябва да бъдат валидирани, а работата на оборудването - проверявана на определени интервали. Резултатите трябва да бъдат документирани.
\nКачествен контрол 10.112. Изпитването за стерилност на готовия лекарствен продукт е последният етап от поредицата контролни измервания за доказване на стерилността. Изпитванията за отделните продукти трябва да бъдат валидирани.
\n10.113. В случаите на параметрично освобождаване на партиди трябва да се обърне специално внимание на валидрането и наблюдението на целия производствен процес.
\n10.114. Пробите за изпитване за стерилност трябва да са представителни за цялата партида и да бъдат взети от местата, за които се счита, че е налице най-висок риск от замърсяване: а) проби от продукти, които се пълнят асептично, трябва да се вземат от опаковките, напълнени в началото и края на производството на партидата, и след всяка съществена намеса в процеса; б) проби от продукти, които се стерилизират термично в техните крайни опаковки, трябва да се вземат от местата, където температурата е най-ниска.
\nХI. Допълнителни изисквания при производство на биологични лекарствени продукти за хуманната медицина Обхват 11.1. Методите, използвани в производството на биологични лекарствени продукти, са критичен фактор при изграждането на подходящ регулаторен контрол. Биологичните лекарствени продукти могат да се дефинират спрямо съответния метод на тяхното производство.
\n11.2. Обект на този раздел са биологични лекарствени продукти, произведени съгласно някой от следните методи: а) микробиологични култури с изключение на такива, получени чрез рекомбинантна ДНК технология; б) микробиологични и клетъчни култури, включително такива, получени от рекомбинантна ДНК и хибридни клетки; в) екстракти от биологични тъкани; г) пропагация на живи биологични агенти в ембриони или животни.
\n11.3. Не всички аспекти на този раздел се прилагат задължително за продуктите от буква “а” на предходната точка.
\n11.4. Биологичните лекарствени продукти включват: ваксини, серуми, антигени, хормони, цитокини, ензими и други ферментационни продукти (включително моноклонални антитела и продукти, получени от рекомбинантна ДНК).
\nПринципи 11.5. Производството на биологични лекарствени продукти включва някои специфични аспекти, произлизащи от природата на продуктите и процесите. Начинът, по който се произвеждат, контролират и прилагат биологичните лекарствени продукти, налага вземането на някои специални предпазни мерки. За разлика от конвенционалните лекарствени продукти при производството на които се използват лесновъзпроизводими химични и физични методи с висока степен на повторяемост на резултатите, производството на биологични лекарствени продукти, включва биологични процеси и материали, като: култивиране на клетки или екстракция от живи микроорганизми. Тези биологични процеси могат да проявяват висока изменчивост на резултатите. Освен това изходните материали, използвани при тези процеси, създават благоприятна среда за развитие на микроорганизми.
\n11.6. Качественият контрол на биологичните лекарствени продукти обикновено включва аналитични техники, които показват висока степен на променливост в сравнение с класическите физико-химични методи. По тези причини ин-процес контролът има изключително значение.
\nПерсонал 11.7. Целият персонал (включително този, ангажиран с почистване, поддръжка и качествен контрол), обслужващ зони за производство на биологични лекарствени продукти, трябва да преминава допълнително обучение, съответстващо на спецификата на производството. Персоналът трябва да преминава задължително през обучение, свързано със спазване на хигиената и поддържане на познанията по микробиология.
\n11.8. Лицата, отговорни за производството и качествения контрол на тези продукти, трябва да имат съответната подготовка в следните дисциплини: бактериология, биология, биометрия, химия, медицина, фармация, фармакология, вирусология, имунология, ветеринарна медицина, заедно с необходимия практически опит.
\n11.9. Имунологичният статус на персонала трябва да се взема предвид по отношение на безопасността на продуктите. Персоналът, свързан с производството, поддръжката, извършването на опити и грижите за опитните животни (както и инспекторите), трябва да преминава през съответните ваксинации и редовни здравни прегледи. Освен потенциалния риск от експозицията на персонала на инфекциозни агенти, токсини или алергени е необходимо да се избягва контаминацията на самите продукти с тези инфекциозни агенти. По принцип посетителите трябва да се намират извън производствените зони.
\n11.10. Всяка промяна в имунологичния статус на персонала, която може да повлияе върху качеството на продукта, трябва да води до отстраняване на съответния служител от работното му място. Производството на БЦЖ ваксина и туберкулин трябва да се извършва от персонал, строго контролиран за имунологичния си статус, включително и с рентгенови снимки.
\n11.11. В течение на работния ден персоналът не трябва да преминава от зони за работа с живи микроорганизми или опитни животни в зони за производство на други лекарствени продукти. Ако такъв преход е неизбежен, следва да се изготвят детайлни процедури за смяна на предпазното облекло и ако е необходимо, вземане на душ.
\nПомещения и оборудване 11.12. Степента на контрол при мониторинга на средата по отношение замърсяване с частици и микроорганизми трябва да е адаптирана към конкретния продукт и конкретния етап на производство при отчитане нивото на контаминация на изходните материали и преценка на риска за готовия продукт.
\n11.13. Рискът от кръстосано замърсяване между биологични лекарствени продукти, особено през фазата на обработка на живи микроорганизми, може да изисква допълнителни предпазни мерки по отношение на мощностите и оборудването - използване на специално предназначени за конкретния продукт мощности и оборудване; производство на кампаниен принцип; използване на затворени системи. Природата на продукта, както и използваното оборудване определят степента на изолация, необходима за избягване на кръстосано замърсяване.
\n11.14. По принцип специално предназначени за конкретния продукт мощности и оборудване трябва да се използват за производство на БЦЖ ваксина, за обработка на живи микроорганизми при получаване на туберкулин.
\n11.15. Специално предназначени мощности и оборудване трябва да се използват при обработка на Bacillus anthracis, Clostridium tetani и Clostridium botulinum до приключване на инактивацията.
\n11.16. Кампаниен принцип за останалите спорообразуващи микроорганизми е допустим, ако производствените мощности и оборудване се използват само за определената група продукти при условие, че не се произвежда повече от един продукт по едно и също време.
\n11.17. Едновременно производство в една и съща зона при използване на затворени системи - биоферментатори, е допустимо за продукти като моноклонални антитела и продукти, получени чрез ДНК технологии.
\n11.18. Производствените етапи след събиране на културите може да се извършват едновременно в една и съща зона след вземане на мерки срещу кръстосано замърсяване. За убити ваксини и токсоиди такива паралелни манипулации са допустими само след инактивация или детоксификация.
\n11.19. Зони с положително налягане следва да се използват при производството на стерилни продукти, но в определени области (вътре в тези зони, на мястото на експозиция на патогени) се създава отрицателно налягане за избягване на разпространение на патогени. Когато налягането в зоните за асептична работа с патогени е отрицателно, тези зони или боксове трябва да са заобиколени от области с положително налягане, изисквани при производство на стерилни продукти.
\n11.20. Системите за филтриране на въздуха трябва да са съобразени с производствената зона по отношение на рециркулацията - не се допуска рециркулация на въздух от области, в които се извършва обработка на живи патогенни микроорганизми.
\n11.21. Проектирането и изграждането на производствените зони и оборудването трябва да позволяват ефективно почистване и деконтаминация (например фумигация). Методите и процедурите за почистване следва да бъдат валидирани.
\n11.22. Оборудването, използвано при обработка на живи микроорганизми, следва да е конструирано така, че да предпазва културите от външна контаминация по време на работа.
\n11.23. Тръбните системи, вентилите и вента филтрите трябва да са конструирани така, че да улесняват почистването и стерилизацията. Желателно е използване на системи за “почистване на място” и “стерилизация на място”. Вентилите на ферментационните съдове трябва да могат да се стерилизират с пара. Вента филтрите трябва да са хидрофобни и валидирани по отношение продължителността на употребата им.
\n11.24. Херметичността (отсъствието на риск от теч) на основното оборудване трябва да е конструктивно осигурена и да се доказва с изпитване.
\n11.25. Отпадъчните води, които могат да съдържат патогенни микрорганизми, трябва да се деконтаминират ефективно.
\n11.26. Поради спецификата на продуктите и процесите някои помощни вещества или реактиви се налага да се измерват/претеглят по време на работа (например буфери). В тези случаи е допустимо малки запаси от тях да се съхраняват в производствените зони.
\nВивариум и грижи за опитните животни 11.27. При производството на редица биологични продукти се използват опитни животни. За производството на полиомиелитна ваксина се използват маймуни; за противозмийски серум - коне и кози; за противобясна ваксина - зайци, мишки и хамстери; за серумен гонадотропин - коне. Освен това животни се използват и в качествения контрол на повечето серуми и ваксини, например за ваксина против коклюш - мишки; при тест за пирогенност - зайци; за БЦЖ ваксина - морски свинчета.
\n11.28. Общите изисквания за вивариумите, грижата за опитните животни и карантинирането им са описани в Наредба № 15 от 2006 г. за минималните изисквания за защита и хуманно отношение към опитните животни и изискванията към обектите за използването, отглеждането и/или доставката им (ДВ, бр. 17 от 2006 г.). Помещенията за животните при производството и контрола на биологични лекарствени продукти трябва да бъдат отделени от зоните за производство и контрол. Здравният статус на животните, които се използват за получаване на някои от изходните материали за производството, както и тези за качествен контрол трябва да се подлагат на постоянен мониторинг. Този мониторинг следва да се документира. Персоналът в тези зони трябва да използва специално предпазно облекло, както и специални съблекални и санитарни помещения. Изискванията към дейностите по производство и качествен контрол, за които се използват маймуни, са дефинирани в Изискванията за биологични материали № 7 на СЗО.
\nДокументация 11.29. Спецификациите за биологични изходни материали могат да изискват допълнителна документация за произхода, източника, методите на производство и контрол. В особена степен това важи за микробиологичния контрол.
\n11.30. Спецификациите са рутинно изискване и за междинни и насипни лекарствени продукти.
\nПроизводство Изходни материали 11.31. Източниците, произходът и пригодността на изходните материали трябва да са ясно дефинирани. В случаите, когато входящият контрол изисква продължително време, е допустимо включването на изходните материали в производството преди излизане на резултатите от анализа. В тези случаи освобождаването на готовия продукт зависи от тези резултати.
\n11.32. Когато се изисква стерилизация на изходните материали, тя следва, когато е възможно, да се извърши с топлинен метод. Ако е необходимо, се допускат други подходящи методи за инактивация на биологичните материали (например облъчване).
\nОсновен посевен щам и клетъчни банки 11.33. В резултат на многократно генериране на субкултури могат да настъпят нежелани промени в основния щам. С цел да се избегнат такива производството на биологични лекарствени продукти (получени от микробиологични култури, клетъчни култури или чрез пропагация в ембриони и животни) трябва да се основава на система, включваща основни щамове, работни щамове и/или клетъчни банки.
\n11.34. Броят на поколенията, пасажите между основния щам или клетъчната банка и готовия продукт, трябва да съответства на досието за разрешаване за употреба. Повишаване интензивността на процеса не бива да нарушава тази взаимовръзка.
\n11.35. Основните щамове и клетъчните банки трябва да се охарактеризират и изследват за контаминация. Пригодността им се доказва практически с поддържане на постоянни показатели за качеството на готовия продукт. Основните щамове и клетъчните банки трябва да се получават, съхраняват и употребяват по начин, предотвратяващ контаминация или промяна в характеристиките.
\n11.36. Получаването на основни щамове и клетъчни банки трябва да се извършва в подходящо контролирана среда с цел предпазване както на биологичните материали, така и на персонала. По време на получаване на основния щам и клетъчната банка не се допуска обработка на други живи микроорганизми или инфекциозни материали (например вируси, клетъчни линии или клетъчни щамове) в същата зона от същия персонал.
\n11.37. Резултатите от стабилността и възпроизводимостта на щамовете и банките трябва да се протоколира. Контейнерите за съхранение трябва да са запечатани херметически, ясно етикетирани и съхранявани при подходяща температура. Описите на съхраняваните щамове и банки трябва да са точни. Температурата на съхранение трябва постоянно да се записва за фризерите и правилно да се мониторира за течния азот. Всяко отклонение от допустимите граници и предприемането на корективни мерки следва да се документира.
\n11.38. Само упълномощен персонал трябва да работи с биологичните материали и това трябва да се извършва под ръководство на отговорно длъжностно лице. Достъпът до съхраняваните материали трябва да се контролира. Различните основни щамове и клетъчни банки трябва да се съхраняват по начин, предотвратяващ кръстосано замърсяване и размяна на материалите. Желателно е основните щамове и клетъчните банки да се съхраняват отделно в различни зони за предотвратяване на загуба на щама.
\n11.39. Всички контейнери с щамове трябва да се съхраняват по идентичен начин. След като веднъж са напуснали складовото помещение, контейнерите не трябва да се връщат обратно.
\nПроизводствени принципи 11.40. Свойствата на хранителната среда за стимулиране на растежа на щама трябва да са доказани.
\n11.41. Добавянето на материали или култури във ферментаторите, както и вземането на проби, трябва да се извършва при строго контролирани условия за предотвратяване на контаминация. При това е необходимо да се гарантира правилното свързване на ферментаторите.
\n11.42. Центрофугирането и смесването на продуктите може да доведе до образуване на аерозоли. За предотвратяване преноса на живи микроорганизми тези дейности трябва да се избягват.
\n11.43. Ако е възможно, хранителната среда трябва да се стерилизира “на място”. Където е възможно, е препоръчителна употребата на редов (“in-line”) стерилизиращ филтър за рутинно добавяне на газове, хранителни среди, киселини или основи, обезпенители и други към ферментатора.
\n11.44. Когато е необходимо отстраняване или инактивация на вируси, е необходимо извършваните процеси да бъдат валидирани.
\n11.45. Когато е необходимо отстраняването или инактивацията на вируси да се извърши по време на производството, трябва да се вземат мерки за предотвратяване на повторно замърсяване на обработените продукти с необработен материал.
\n11.46. За извършване на хроматографски анализ се използва широк спектър от оборудване. По принцип това оборудване трябва да е специално предназначено за пречистване само на един продукт и е необходимо да се стерилизира и санира между отделните партиди. Не е желателно използването на едно и също оборудване за различни производствени етапи. Допустимите граници, продължителността на употреба, методите за саниране и стерилизиране на хроматографските колони трябва да са дефинирани.
\nКачествен контрол 11.47. “Ин-процес” контролът има изключително значение при осигуряване на качеството на биологичните лекарствени продукти. Контролните изпитвания, които са критични за качеството на продукта (например отстраняване на вируси), но които не могат да бъдат проведени върху готовия продукт, следва да се извършват на най-подходящия етап от производството.
\n11.48. Възможно е да се наложи съхраняване на музейни мостри от междинни продукти в достатъчни количества и при подходящи условия на съхранение, което да позволява възпроизвеждане на качествения контрол или потвърждаване на резултатите от него.
\n11.49. При някои производствени процеси (например ферментация) е необходим продължителен мониторинг. Резултатите от този мониторинг са част от партидната документация.
\n11.50. Когато се използва една и съща култура продължително време, специално внимание трябва да се обърне на изискванията за качествен контрол, обусловени от този тип производствен метод.
\nХII. Допълнителни изисквания при производство на радиофармацевтични продукти Принципи 12.1. Производството и работата с радиофармацевтични продукти е потенциално опасно. Нивото на риск зависи в частност от типа на радиацията, която се излъчва, и от времето на полуразпад на радиоактивните изотопи. Специално внимание трябва да се обърне на предотвратяването на кръстосано замърсяване, на възпрепятстването на замърсяване с радионуклиди и на изхвърлянето на отпадъците. Специални грижи са необходими по отношение на малките, често произвеждани партиди от редица радиофармацевтични продукти. Поради техния кратък период на полуразпад някои радиофармацевтични продукти се освобождават, преди да са завършени някои изпитвания по линия на качествения контрол. В този случай от изключително значение е постоянната оценка на ефективността на системата за осигуряване на качеството.
\n12.2. Производството трябва да отговаря на изискванията на EURATOM директивите, основаващи се на стандартите за защита на здравето на обществото и работниците от отрицателното въздействие на йонизиращата радиация, съобразени със съответните национални стандарти.
\nПерсонал 12.3. Целият персонал (включително този, ангажиран с почистването и поддръжката), работещ в зоните, където се произвеждат радиоактивни продукти, трябва да получава допълнително обучение, специфично за този клас продукти. В частност трябва да бъде подробно информиран и подходящо обучен за защита от радиация.
\nПомещения и оборудване 12.4. Радиоактивните продукти трябва да се съхраняват, обработват, опаковат и подлагат на контрол в специално определени и обособени за целта помещения. Оборудването, използвано за производствените операции, трябва да е предназначено единствено за радиофармацевтични продукти.
\n12.5. С цел контролирането на радиоактивните частици е необходимо налягането на въздуха да бъде по-ниско в помещенията, в които продуктите са открити, в сравнение с налягането в съседните зони. Необходимо е продуктът да бъде предпазен от замърсяване от околната среда.
\n12.6. Работната зона, в която стерилните продукти или контейнерите могат да бъдат открити (изложени на влиянието на средата), трябва да бъде в съответствие с изискванията за съответния клас чистота, описан в приложението за стерилни продукти. Това може да се постигне, като на работното място се осигури ламинарен въздушен поток, преминаващ през HEPA филтри, както и подходящи въздушни шлюзове към преддверията. Всички работни места трябва да бъдат съобразени с тези изисквания. Стерилните радиофармацевтични продукти трябва да се обработват в околна среда, отговаряща минимум на клас “D”.
\n12.7. Въздухът, добит от местата, където се обработват радиоактивните продукти, не трябва да се рециркулира. Въздушните шлюзове трябва да са проектирани така, че да се предотврати контаминация на околната среда с радиоактивни частици и газове.
\n12.8. Трябва да има система за предотвратяване навлизането на въздух в чистите помещения през изходните вентилационни тръбопроводи, например, когато изходният вентилатор не работи.
\nПроизводство 12.9. Производството на различни радиоактивни продукти в едни и същи работни зони и по едно и също време трябва да се избягва с цел да се намали рискът от кръстосано замърсяване или смесване.
\n12.10. В случаите, когато е необходимо да се вземе решение за освобождаване или бракуване на партида или продукт, преди да са приключили всички изпитвания, голямо значение имат процесът на валидиране, “in-process” контролът и мониторингът на параметрите на процеса и заобикалящата среда.
\nКачествен контрол 12.11. Когато продуктите трябва да се експедират, преди всички изпитвания да са завършили, също трябва да се вземе официално писмено решение от квалифицираното лице по отношение на съответствието на партидата. В този случай трябва да има писмена процедура, която описва подробно всички данни от производството и от качествения контрол, които трябва да се вземат предвид, преди партидата да бъде експедирана. Процедурата трябва също така да описва мерките, които да се вземат от квалифицираното лице, в случай че се получи незадоволителен резултат от анализите след експедицията.
\n12.12. Освен всички анализи, указани в разрешението за продажба, трябва да се запазят и сравнителни проби от всяка партида.
\nРазпространение и изтегляне 12.13. Трябва да се води подробна документация за разпространението и дистрибуцията на продуктите и трябва да има процедури, описващи мерките, които ще се предприемат за спиране употребата на радиофармацевтични продукти, показали отклонение в качеството. Операциите по изтеглянето на партидите от пазара трябва да се извършат за много кратко време.
\nХIII. Допълнителни изисквания при производство на медицински газове Основни принципи 13.1. Този раздел се отнася за промишленото производство на медицински газове. Този тип производство е специализиран индустриален процес, който в повечето случаи не е обект на дейност на фармацевтични компании. Този раздел не обхваща производството и работата с медицински газове в лечебните заведения за болнична помощ. Въпреки това съответни части от този раздел могат да бъдат използвани като основа за такива дейности.
\n13.2. Производството на медицински газове се осъществява основно в затворена система от съоръжения. В резултат на това рискът от замърсяване на продукта от околната среда е минимален. Въпреки това съществува риск от кръстосано замърсяване от други газове.
\n13.3. Производството на медицински газове трябва да отговаря на основните изисквания на добрата производствена практика, на фармакопейните стандарти и на посочените по-долу указания.
\nПерсонал 13.4. “Квалифицираното лице”, отговорно за освобождаване на партидите медицински газове, трябва да има задълбочени познания, свързани с производството и контрола на медицински газове.
\n13.5. Целият персонал, зает в производството на медицински газове, трябва да е запознат с изискванията на добрата производствена практика, отнасящи се за медицинските газове. Трябва да осъзнава най-критичните аспекти и потенциалните рискове за пациента от продукти, които са под формата на медицински газове.
\nПомещения и оборудване Помещения 13.6. Трябва да бъдат обособени отделни зони за пълнене на медицински газове, които да са различни от тези, използвани за пълнене на немедицински газове. Не трябва да се допуска размяна на контейнери между двете обособени зони (използването на едни и същи контейнери в двете зони). По изключение може да бъде приет и кампаниен принцип на работа (на пълнене) в една и съща зона при положение, че е доказано, че са предприети съответните предпазни мерки и е направено необходимото валидиране.
\n13.7. Помещенията трябва да разполагат с достатъчно пространство за извършване на дейностите по производство, контрол и съхранение с цел да се предотврати рискът от смесване на технологичните потоци. Помещенията трябва да бъдат поддържани чисти и подредени, за да се осигуряват условия за системна работа и адекватно съхранение.
\n13.8. Зоните за пълнене трябва да разполагат с достатъчно площ и подходящо разпределение, за да бъдат осигурени: а) отделни обозначени зони за различни газове; б) ясна идентификация и разделяне на празните бутилки и бутилките на различни етапи от процеса, например “чакащи пълнене”, “напълнени”, “карантина”, “одобрено”, “брак” и др.
\n13.9. Методът, използван за достигане на тези различни нива на разделяне, зависи от естеството, продължителността и сложността на целия процес. Могат да бъдат използвани обозначени зони по пода, преграждения, бариери и означения или други подходящи начини.
\nОборудване 13.10. Необходимо е цялото оборудване, използвано за производство и анализ на медицински газове, да бъде квалифицирано и калибрирано.
\n13.11. Необходимо е да се осигурят условия произвежданият газ да бъде напълнен в съответната бутилка. Не трябва да се допуска да съществува връзка между тръбопроводи, по които се транспортират различни газове, което не важи за валидирани процеси на автоматично пълнене. Тръбопроводите трябва да бъдат оборудвани с пълначни съединения, които да кореспондират само с вентила за един определен газ или определена смес от газове, като по този начин се гарантира само точно определени контейнери да бъдат свързани с това съединение. (Използването на клапанни съединения за тръбопроводите и бутилките може да е обект на международни или национални стандарти.) 13.12. Поддръжката и възстановяването не трябва да повлияват на качеството на медицинските газове.
\n13.13. Трябва да бъде избягвано пълненето на немедицински газове в помещения и с оборудване, предназначени за производство на медицински газове.
\n13.14. Изключенията са приемливи в случай, че качеството на съответния газ, използван за немедицински цели, е най-малко еквивалентно на качеството на медицинския газ и че се поддържат съответните стандарти за Добра производствена практика. С цел да се предотврати замърсяването на медицинския газ трябва да бъде разработен и валидиран метод за предотвратяване връщането на немедицинския газ в линията, снабдяваща зоната за пълнене.
\n13.15. Резервоарите за съхранение и доставка трябва бъдат предназначени за един газ и да са с необходимото качество за този газ (да имат подходящи технически характеристики).
\n13.16. Все пак втечнен медицински газ може да бъде съхраняван или транспортиран в резервоарите, използвани за същия немедицински газ, в случай че е доказано че качеството на последния е най-малко еквивалентно на качеството на медицинския газ.
\nДокументация 13.17. Данните, включени в партидната документация на всяка партида напълнени бутилки, трябва да осигуряват проследяването на всички важни показатели, свързани със съответните операции на пълнене. Трябва да бъде включена информация по отношение на следното: а) наименование на продукта; б) дата и час на операциите по пълненето; в) справка за използваната пълначна станция (оборудване); г) използваното оборудване; д) наименование и препратка към спецификацията на съответния газ или на всеки газ от сместа; е) извършените операции преди пълненето; ж) количеството и размера на бутилките преди и след пълненето; з) името на служителя, извършил операциите по пълненето; и) инициалите на операторите за всеки важен етап (почистване на линията, получаване на бутилките, изпразване на бутилките и др.); й) ключовите параметри, необходими за коректно напълване при стандартни условия; к) резултати от тестовете на “Качествен контрол”; в случай че съответното оборудване е било калибрирано преди провеждането на теста, трябва да бъде включена информация за съответната спецификация на газа, както и резултатите от калибрирането; л) резултатите от съответните проверки, проведени за удостоверяване на напълването; м) мостра от етикета с нанесен партиден номер; н) детайли за установени нарушения при производството и отклонения в качеството на продукта, както и подписано обяснение за всяко отклонение от инструкцията за пълнене; о) трябва да бъдат вписани съгласието, датата и подписът на контрольора, отговорен за съответните операции по пълнене.
\nПроизводство 13.18. Всички критични етапи от различните производствени процеси трябва да бъдат обект на валидиране.
\nПроизводство на газове “in bulk”
\n13.19. Газовете “in bulk”, предназначени за медицински цели, могат да бъдат получени чрез химичен синтез или добити от природни източници с последващ етап на пречистване, в случай че е необходимо (като например с помощта на инсталация за сепариране на въздуха). Тези газове могат да бъдат разглеждани като активни вещества (API) или като фармацевтичен продукт (“in bulk”), както е определено от компетентната национална институция.
\n13.20. Трябва да има документация, която да специфицира чистотата, други компоненти и евентуални онечиствания, които е възможно да присъстват в източника на съответния газ, както и на етапа на пречистване. Трябва да има схема на потоците за всеки различен процес.
\n13.21. Всеки етап на сепариране и пречистване трябва да бъде планиран така, че да функционира максимално ефективно. Например онечиствания, които могат да навредят сериозно на етапа на пречистване, трябва да бъдат отстранени, преди да се достигне до този етап.
\n13.22. Етапите на сепарация и пречистване трябва да бъдат валидирани по отношение на ефективност и мониторирани в съответствие с резултатите от валидирането. При необходимост “in-process” контролът трябва да включва постоянен анализ с цел мониториране на процеса. Поддръжката и подмяната на консумативи на оборудването, например пречистващи филтри, трябва да бъдат базирани на резултати от мониторинг и валидиране.
\n13.23. Когато е необходимо, допустимите стойности на температурата на процеса трябва да бъдат документирани и “in-process” контролът трябва да включва измерване на температурата.
\n13.24. Компютърните системи, използвани за контрол или мониторинг на процеса, трябва да бъдат валидирани.
\n13.25. При непрекъснати процеси големината на партидата трябва да бъде дефинирана, документирана и съобразена с анализа на газа “in bulk”.
\n13.26. Производството на газ трябва непрекъснато да бъде мониторирано по отношение на качество и онечиствания.
\n13.27. Трябва да се извършва мониторинг на микробиологичното качество на водата, използвана за охлаждане по време на процеса на компресиране на въздуха, в случай че тя има контакт с медицинския газ.
\n13.28. Всички операции, свързани с преноса на втечнени газове от момента на първоначалното съхранение, включително и контролът (изпитванията) преди пренасянето, трябва да бъдат в съответствие с писмени процедури, изготвени по начин, който да предотвратява всякакво замърсяване. Транспортните линии трябва да бъдат снабдени с еднопосочни вентили или други подходящи приспособления. Специално внимание трябва да се обърне на методите за почистване на меките връзки и на свързващите маркучи и свръзки.
\n13.29. Доставените количества газ могат да бъдат добавени в резервоарите, в които се съхранява същият газ от предишни доставки. Резултатите от анализа на пробата трябва да показват, че качеството на доставения газ е задоволително. Такава проба може да бъде взета от: а) доставения газ преди добавянето му в резервоара; б) резервоара за съхранение след добавяне и смесване.
\n13.30. Газовете “in bulk”, предназначени за медицински цели, трябва да бъдат дефинирани като партида, подложена на изпитвания съгласно съответната фармакопейна монография и освободена за пълнене.
\nПълнене и етикетиране 13.31. При пълненето на медицински газове партидата трябва да бъде определена.
\n13.32. Контейнерите за медицински газове трябва да отговарят на съответните технически спецификации. Изводите на вентилите трябва да бъдат снабдени с пломби за защита от отваряне след пълненето. За предпочитане е бутилките да имат минимум спирателни кранове, за да се осигури адекватна защита срещу замърсяване.
\n13.33. За пълненето на всеки газ или смес от газове следва да има специално предназначен за това тръбопровод и бутилки. Трябва да бъде разработена система, осигуряваща проследяемостта на бутилките и вентилите.
\n13.34. Почистването и продухването на пълначното оборудване и тръбопроводите трябва да се извършват в съответствие с писмени процедури. Това е особено важно след извършване на дейности по поддръжката или пробив в целостта на системата. Проверките за отсъствие на замърсители трябва да бъдат извършвани преди линията да бъде разрешена за използване. Извършваните дейности трябва да бъдат документирани.
\n13.35. Бутилките трябва да бъдат обект на вътрешна визуална проверка, когато: а) са нови; б) е необходимо провеждането на каквито и да е тестове за хидростатично налягане или еквивалентни тестове.
\n13.36. След монтиране на вентила той трябва да остане в затворено положение, за да се предотврати проникване на замърсяване в бутилката.
\n13.37. Проверките, които е необходимо да бъдат проведени преди пълнене, трябва да включват: а) проверка, която да установи остатъчното налягане (>3 до 5 бара), за да е сигурно, че бутилката не е празна; б) удостоверяване, че всички етикети на партидата и други етикети, които са били повредени, са били отстранени; в) външен визуален оглед на всеки вентил и контейнер за наличие на вдлъбнатини, обгаряне, механични частици или други повреди и замърсявания с масло или грес; г) проверка на всяка свръзка на вентилите на бутилка или криогенен съд, за да се установи дали е подходящият тип за съответния медицински газ; д) проверка на “датата на изпитване” с цел да се установи дали е бил проведен тест за хидростатичното налягане или друг еквивалентен тест и дали той все още е валиден съгласно изискванията в национални или международни указания; е) проверка с цел установяване, че всеки контейнер има цветен код в съответствие със съответните стандарти.
\n13.38. Бутилки без остатъчно налягане трябва да бъдат отделени и подложени на допълнителни измервания, които следва да докажат, че бутилките не са замърсени с вода или други замърсители. Това може да включва почистване по валидирани методи или визуална проверка.
\n13.39. Бутилките, върнати за повторно напълване, трябва да бъдат подготвяни с особено внимание с цел да се сведе до минимум рискът от замърсяване. При пълнене на сгъстени газове при налягане 200 бара е определен максимум за регистрирани теоретични онечиствания от 500 ppm об./об. (еквивалентно и за пълнене при друго налягане).
\n13.40. Бутилките могат да бъдат подготвени, както следва: а) всички остатъчни газове трябва да бъдат отстранени чрез изпразване на бутилката (най-малко до остатъчно абсолютно налягане 150 милибара) или б) чрез намаляване на налягането на всеки контейнер до атмосферно налягане с последващо прочистване посредством валидирани методи (частично херметизиране до най-малко 7 бара и след това намаляване на налягането до атмосферно налягане).
\n13.41. За бутилки, снабдени с вентили за остатъчно (положително) налягане, едно изпразване под вакуум до 150 милибара е достатъчно, в случай че налягането е положително. Като алтернативен вариант трябва да бъде направен пълен анализ на остатъчния газ за всяка отделна бутилка.
\n13.42. Трябва да бъдат провеждани подходящи изпитвания, за да се гарантира, че бутилките са напълнени. Ако външната страна на бутилката е топла при леко докосване на повърхността по време на пълнене, това може да бъде показател, че бутилката се пълни правилно.
\n13.43. На всяка бутилка трябва да бъде поставен етикет и цветен код. Партидният номер и/или датата на пълнене и датата на изтичане срока на годност могат да бъдат обозначени на отделен етикет.
\nКачествен контрол 13.44. Водата, използвана за провеждане на теста за хидростатичното налягане, трябва да бъде поне с качеството на питейна вода и рутинно да се проследява за микробиологично замърсяване.
\n13.45. Всеки медицински газ трябва да бъде изпитван и освобождаван в съответствие с неговата спецификация. Необходимо е всеки медицински газ да бъде изпитван и по съответните фармакопейни изисквания на определен интервал от време, за да се удостовери текущото съответствие.
\n13.46. Доставяното количество газ “in bulk” трябва да бъде освободено за пълнене.
\n13.47. Когато еднокомпонентен медицински газ се пълни едновременно в няколко бутилки посредством няколко тръбопровода, поне една бутилка с продукт от всеки пълначен тръбопровод трябва да бъде подлагана на изпитване за идентичност, количествено съдържание и при необходимост - за съдържание на вода всеки път, когато е извършвана смяна на бутилките на съответния тръбопровод.
\n13.48. Когато еднокомпонентен медицински газ се пълни само в една бутилка с индивидуални пълначни операции, поне една бутилка от всеки непрекъснат цикъл на пълнене трябва да бъде подлагана на изпитване за идентичност и определяне на количествено съдържание. Пример за непрекъснат цикъл на пълнене е продукцията от една смяна при използването на един и същ персонал, оборудване и партида газ “in bulk”.
\n13.49. Когато медицинският газ се произвежда при смесването на два или повече различни газа от един и същ тръбопровод, поне една бутилка от всеки различен цикъл на пълнене трябва да бъде подлагана на изпитване за идентичност, за количествено съдържание и при необходимост за съдържанието на вода на всеки отделен газ от сместа и за идентичност на преобладаващия газ в сместа. Когато бутилките са пълнени индивидуално, всяка бутилка трябва да бъде проверена за идентичност и количествено съдържание на всеки отделен газ от сместа и поне една бутилка от всеки непрекъснат пълначен цикъл трябва да бъде подложена на изпитване за идентичност на преобладаващия газ в сместа.
\n13.50. Когато газовете се смесват в тръбопровода преди пълненето (например азотен оксид/ кислородна смес), е необходимо напълваната смес непрекъснато да бъде анализирана.
\n13.51. Когато бутилката се пълни с повече от един газ, пълненето трябва да се извършва по начин, който да гарантира, че газовете са коректно смесени във всяка бутилка и напълно хомогенизирани.
\n13.52. Всяка напълнена бутилка трябва да бъде тествана за течове посредством подходящ метод, преди да се постави пломбата. След като са взети проби и са анализирани, трябва да бъде завършен и тестът за теч.
\n13.53. В случаите, когато криогенен газ се пълни в криогенен съд за доставка до потребителя, всеки отделен съд трябва да бъде подложен на изпитване за идентичност и количествено съдържание.
\n13.54. В случаите, когато криогенните съдове остават при клиента и медицинският газ се пълни повторно на място от предназначени за това цистерни, не е необходимо да се вземат проби за анализ след пълненето, ако фирмата доставчик осигурява сертификат за анализ на мостра, взета от цистерната. Криогенните съдове, ангажирани от клиента, трябва периодично да бъдат анализирани за съответствие на съдържанието с фармакопейните изисквания.
\n13.55. Съхраняването на музейни мостри не е задължително, освен ако не е посочено изрично в стандартна процедура или спецификация.
\nСъхранение и освобождаване 13.56. Напълнените бутилки трябва да бъдат съхранявани под карантина, докато не бъдат освободени от квалифицираното лице.
\n13.57. Газовите бутилки трябва да бъдат съхранявани на закрито място и да не бъдат подлагани на екстремни температурни условия. Зоните за съхранение трябва да бъдат поддържани чисти, сухи и добре вентилирани без наличие на леснозапалими материали, за да се осигури до момента на употребата бутилките да останат чисти.
\n13.58. Условията на съхранение трябва да позволяват разделянето на различните газове, на пълни/празни бутилки, както и да позволява движението на складовите наличности съгласно принципа “първи влязъл - първи излязъл”.
\n13.59. Газовите бутилки трябва да бъдат защитени от неблагоприятни атмосферни условия по време на транспортирането им. Трябва да се спазват специални условия за съхранение и транспортиране на газови смеси, при които настъпва сепариране на газовете при замръзване.
\nОпределения 13.60. Инсталация за сепариране на въздуха - инсталацията за сепариране на въздуха взема атмосферен въздух и посредством пречистване, компресиране, охлаждане, втечняване и дестилация разделя газовете от въздуха на кислород, азот и аргон.
\n13.61. Зона - част от помещенията, която е специфична за производството на медицински газове.
\n13.62. Намаляване на налягането - намаляване на налягането до атмосферното налягане.
\n13.63. Газ “in bulk” - всеки газ, предназначен за медицински цели, който е преминал през всички производствени етапи без крайната опаковка.
\n13.64. Компресиран газ - газ, който, когато е затворен под налягане, е изцяло газообразен при температура -50 °С (ISO 10286).
\n13.65. Контейнер - контейнер е криогенен съд, резервоар, цистерна, бутилка или друг тип опаковка, която е в директен контакт с медицинския газ.
\n13.66. Криогенен газ - газ, който се втечнява при 1,013 бара при температура, по-ниска от -150 °С.
\n13.67. Криогенен съд - неподвижен или подвижен термично изолиран контейнер, предназначен за съхранение на втечнен или криогенен газ. Газът е в газообразна или течна форма.
\n13.68. Бутилка - транспортируем контейнер под налягане с вместимост за вода не повече от 150l. Когато в този документ се използва думата бутилка, това включва и определен брой бутилки, които са скрепени заедно и свързани помежду си с тръбопровод, транспортирани и използвани като единица.
\n13.69. Комплект бутилки - сбор от определен брой бутилки, които са скрепени заедно и свързани помежду си с тръбопровод, транспортирани и използвани като единица.
\n13.70. Изпразване - действия по отстраняване на остатъчния газ от контейнера посредством вакуум.
\n13.71. Газ - субстанция или смес от субстанции, които са напълно газообразни при 1,013 бара (101,325 Ра) и +15 °С или имат парно налягане, по-високо от 3 бара (300 kPa) при +50 °С (ISO 10286).
\n13.72. Тест за хидростатично налягане - тест, провеждан от гледна точка на безопасността в зависимост от националните или международните изисквания с цел да се гарантира, че бутилките или резервоарите могат да издържат високо налягане.
\n13.73. Втечнен газ - газ, който, затворен под налягане, е практически течен при -50 °С.
\n13.74. Тръбопровод - оборудване от апарати, конструирано да пълни или изпразва един или повече контейнера за газ едновременно.
\n13.75. Максимално количество теоретични остатъчни онечиствания - газообразни онечиствания от евентуално остатъчно замърсяване в резултат от предварителната обработка на бутилките преди пълненето. Изчисляването на максималното количество теоретично онечистване е приложимо само за компресирани газове и предполага, че тези газове се държат като идеални газове.
\n13.76. Медицински газ - всеки газ или смес от газове, предназначени за прилагане на пациенти с цел терапия, диагностика или профилактика, като се използва тяхното фармакологично действие, и класифицирани като медицински продукт.
\n13.77. Вентил за поддържане на минимално налягане - вентил, оборудван със система, която поддържа определено налягане (около 3 до 5 бара над атмосферното налягане) с цел да се предотврати замърсяване по време на употреба.
\n13.78. Еднопосочен вентил - вентил, който допуска движение на флуида само в едната посока.
\n13.79. Прочистване - изпразване и почистване на бутилка посредством: а) намаляване на налягането до атмосферно налягане и изпразване, или б) намаляване на налягането до атмосферно налягане, частично херметизиране с въпросния газ и след това отново намаляване на налягането до атмосферно налягане.
\n13.80. Резервоар - статичен контейнер за съхранение на втечнен или криогенен газ.
\n13.81. Цистерна - контейнер, инсталиран на превозно средство за транспорт на втечнен или криогенен газ.
\n13.82. Вентил - средство за отваряне и затваряне на контейнери.
\nХIV. Допълнителни изисквания при производство на растителни лекарствени продукти Принцип 14.1. Поради често комплексната им и променлива природа, големия брой активни съставки и ниско количествено съдържание на активните съставки контролът на изходните материали, съхранението и обработката са от особена важност при производството на растителните лекарствени продукти.
\nПомещения Зони за съхранение 14.2. Изходните растителни дроги трябва да се съхраняват в отделни помещения. Тези помещения трябва да са добре вентилирани и оборудвани по начин, предотвратяващ навлизането на насекоми и гризачи. Специални ефективни мерки трябва да се вземат за предотвратяване на развитието на насекоми и микроорганизми, попаднали заедно с растителните дроги, както и да не се допуска кръстосано замърсяване. Контейнерите трябва да са подредени така, че да позволяват добра вентилация.
\n14.3. Специално внимание трябва да се отдели на почистването и поддръжката на помещенията, когато се генерира прах.
\n14.4. Съхранението на растителни дроги, екстракти, тинктури и други препарати може да изисква специални условия, като: относителна влажност, температура или защита от светлина. Тези условия трябва да са подсигурени и да се мониторират.
\nПроизводствени зони 14.5. Специални изисквания трябва да се съблюдават при вземането на проби, претеглянето, смесването и обработката на изходните растителни дроги, когато се генерира прах, с цел да се улесни почистването и да се избегне кръстосано замърсяване.
\nДокументация Спецификации за изходни материали 14.6. Освен информацията по точка 4.15 спецификациите за изходните растителни дроги за медицински цели трябва да включват: а) ботаническо наименование; б) данни за произхода на растението (страна или регион и ако е приложимо, информация за култивирането, време и начини за събиране, възможни пестициди и др.); в) дали се използва цялото растение или част от растението; г) информация за начина на сушене, когато се използва изсушена част от растението; д) описание на растението и неговите макро- и микроскопски характеристики; е) подходящи идентификационни тестове, включително такива за известни активни вещества или маркери; необходимо е да се изготвят сравнителни образци за идентификационни цели; ж) съдържанието на активни вещества с доказана терапевтична активност или маркери; з) методите за определяне съдържанието на пестициди и допустимите граници; и) тестове за определяне на замърсяване с гъбички или микроорганизми, включително афлатоксини и паразити, и допустимите граници; й) тестове за токсични метали и възможни замърсители и примеси; к) тестове за чужди примеси.
\n14.7. Всяка манипулация, предназначена да редуцира замърсяване с микроорганизми (бактерии, гъбички и др.), трябва да се документира. Необходимо е да се изготвят спецификации за такива процедури, като те трябва да включват подробности за процеса, контролните изпитвания и допустимите граници за подобни замърсявания.
\nИнструкции за обработка 14.8. Инструкциите за обработка трябва да описват различните операции, на които е подложена изходната растителна дрога, като сушене, смилане и пресяване, както и време на сушене, температура на сушене, методи за контрол на размера на отделните растителни части и методи за контрол на големината на частиците. Инструкциите също така трябва включват описание на фино пресяване или други методи за отстраняване на чужди примеси.
\n14.9. За производството на лекарствени продукти от зеленчукови растения инструкциите трябва да включват описание за основата или разтворителя, които се използват, както и времето и температурата на екстракция, етапите на концентриране и описание на използваните методи.
\nВземане на проби 14.10. Като се има предвид фактът, че изходните части от растението са сбор от отделни растения и представляват хетерогенна маса, вземането на проби трябва да се осъществява с изключителна прецизност от висококвалифициран персонал. Всяка партида трябва да бъде идентифицирана и придружена от собствена документация.
\nКачествен контрол 14.11. Персоналът по качествен контрол трябва да има достатъчно опит за работа с растителни лекарствени продукти, за да е в състояние да провежда идентификационни тестове и да разпознава фалшификати, наличие на микроорганизми, разнородност на изходната дрога и др.
\nХV. Вземане на проби от изходни и опаковъчни материали Принципи 15.1. Вземането на проби е важен процес, при който се взема само малка част от партидата. Заключението относно качеството на цялата партида не може да се основава на изпитвания, проведени с проба, която не е представителна за партидата. Правилното вземане на проби е съществена част от системата за осигуряване на качеството.
\n15.2. Раздел VI от приложението разглежда вземането на проби и тяхното изпитване. Текстовете по-долу дават допълнителни насоки за вземането на проби от изходни суровини и опаковъчни материали.
\nПерсонал 15.3. Персоналът, който взема пробите, трябва да подлежи на първоначално и последващо специфично обучение, свързано с правилното вземане на проби. Обучението трябва да включва: а) план за вземане на проби; б) утвърдени писмени процедури за вземане на проби; в) техниката и оборудването за вземане на проби; г) риск от кръстосано замърсяване; д) предпазните мерки, които трябва да бъдат взети, по отношение на нестабилни и/или стерилни субстанции; е) значението на външния вид на материалите, контейнерите и етикетите; ж) необходимостта от документиране на каквито и да било неочаквани или необичайни обстоятелства.
\nИзходни суровини 15.4. Идентичността на дадена партида изходна суровина може да бъде гарантирана само като се вземат отделни проби от всеки контейнер и всяка от тях се подложи на тест за идентичност. Допустимо е да бъдат взети проби само от част от контейнерите от дадена партида, ако е утвърдена валидирана процедура за гарантиране коректността на етикетиране на контейнерите.
\n15.5. При валидирането трябва да бъдат взети предвид най-малко следните аспекти: а) естеството и статутът на производителя и на доставчика и тяхното схващане по отношение на изискванията за ДПП във фармацевтичното производство; б) системата за осигуряване на качеството на производителя на изходния материал; в) условията, при които е произведен и контролиран изходният материал; г) природата на изходния материал, както и на лекарствения продукт, за производството на който ще бъде използван.
\n15.6. При такава система е възможно съгласно валидирана процедура не всеки контейнер от дадена партида да бъде подлаган на тест за идентичност при условие, че: а) изходните суровини са произведени от един и същ производител или завод; б) изходните материали се доставят директно от производителя или в контейнери, пломбирани от него; в този случай трябва да са налични данни относно надеждността на системата за осигуряване на качеството на производителя, както и резултати от проведени инспекции за оценка на тази система от страна на купувача (производителя на лекарствения продукт) или от акредитираната за това институция.
\n15.7. Не е удачно валидиране на подобна процедура за: а) изходни материали, доставяни от посредници, при условие че производителят е неизвестен или не е инспектиран; б) изходни материали, предвидени за влагане в парентерални лекарствени продукти.
\n15.8. Качеството на партида изходни материали може да бъде оценено, като се вземе и анализира представителна проба. За целта могат да бъдат използвани и пробите, взети за теста за идентичност. Представителна проба трябва да бъде изготвена от определен брой проби, установен статистически и посочен в плана за вземане на проби. Броят на отделните проби, които могат да бъдат смесени, за да се получи представителната проба, също трябва да бъде точно определен, като се вземе предвид и природата на материала, данните за доставчика и хомогенността на съставната проба.
\nОпаковъчни материали 15.9. При изготвяне на плана за вземане на проби от опаковъчни материали трябва да бъде взето предвид най-малко следното: полученото количество, исканото качество, видът на материала (например първичен и/или вторичен опаковъчен материал), производствените методи, както и какво е известно за системата за осигуряване на качеството на производителя на опаковъчните материали като резултат от извършени инспекции на място. Броят на вземаните проби трябва да бъде статистически установен и посочен в плана за вземане на проби.
\nXVI. Допълнителни изисквания при производство на течности, кремове и унгвенти Основен принцип 16.1. Течностите, кремовете и унгвентите могат да бъдат особено податливи към микробиологично и други видове замърсяванe по време на производството. По тази причина трябва да бъдат предприети специални мерки за избягване на каквото и да било замърсяване.
\nПомещения и оборудване 16.2. Препоръчително е използването на затворени системи за производство и прехвърляне с цел предпазване на продукта от контаминация. Зоните за производство, в които продуктите или отворените чисти контейнери са изложени на въздействието на околната среда, трябва да бъдат снабдени с ефективна вентилация с филтриран въздух.
\n16.3. Резервоарите, контейнерите, тръбопроводите и помпите трябва да бъдат конструирани и инсталирани по начин, който да позволява лесно почистване и при необходимост дезинфекция. Дизайнът на оборудването трябва да включва възможно най-малко мъртви зони или места, където могат да се задържат остатъци, които да станат причина за развитие на микроорганизми.
\n16.4. При възможност трябва да бъде избягвано използването на стъклена апаратура. Най-често предпочитаният материал за изработка на частите на оборудването, влизащи в пряк контакт с продукта, е висококачествена неръждаема стомана.
\nПроизводство 16.5. Химичното и микробиологичното качество на водата, използвана в производството, трябва да бъде точно определено и мониторирано. Трябва да бъдат предприети мерки за поддръжка на системата за вода, които да свеждат до минимум риска от развитие на микроорганизми. След всяка химическа дезинфекция на системата за вода трябва да бъде следвана валидирана процедура за промиване, която да гарантира ефективното отстраняване на дезинфекционното средство.
\n16.6. Качеството на материали, доставени в контейнери в насипно състояние, трябва да бъде изпитвано, преди да бъдат прехвърлени в резервоарите за съхранение на насипен материал.
\n16.7. При пренос на насипните материали посредством тръбопроводи трябва да бъдат предприети мерки да се гарантира, че материалите се транспортират по предназначение.
\n16.8. Материали, отделящи власинки или други замърсители, като картон и дървени палети, не трябва да постъпват в помещенията, в които продукти или чисти контейнери са изложени на влиянието на околната среда.
\n16.9. Трябва да бъдат предприети мерки за поддържане хомогенността на смесите, суспензиите и други по време на пълненето. Процесите на смесване и пълнене трябва да бъдат валидирани. Специално внимание по отношение на поддържането на хомогенност трябва да бъде обърнато в началото на процеса на пълнене, след спиране, както и в крайния етап.
\n16.10. Когато крайният продукт не се опакова веднага, максималният период на съхранение, както и условията на съхранение трябва да бъдат точно определени и спазвани.
\nXVII. Допълнителни изисквания при производство на дозирани аерозолни лекарствени продукти под налягане за инхалаторно приложение Основен принцип 17.1. Производството на аерозолни лекарствени форми под налягане с дозиращо устройство изисква специално внимание заради спецификата на този тип продукти. То трябва да се извършва при условия, свеждащи до минимум риска от микробно замърсяване, както и от механични онечиствания. Особено важно е осигуряването на качеството на съставните части на дозиращото устройство, а в случаите на суспензии за инхалиране - на еднородност на масата.
\nОбща информация 17.2. Съществуват два принципни метода за производство и пълнене, както следва: а) двустепенен процес (пълнене под налягане); активното вещество се суспендира в пропелант с висока точка на кипене, дозата се въвежда в контейнера, вентилът се обкатва и пропелантът с по-ниска точка на кипене се инжектира през вентила за получаване на крайния продукт; суспензията на активното вещесто в пропеланта се поддържа охладена, за да се предотвратят загубите вследствие на изпаряване; б) едностепенен процес (студено пълнене); активното вещество се суспендира в смес от пропеланти, като това става или под налягане, или при ниска температура, или и при двете условия; след това суспензията се пълни директно в контейнера наведнъж.
\nПомещения и оборудване 17.3. Производството и пълненето трябва да се извършват по възможност в затворена система.
\n17.4. Ако се наложи продуктите или чистите компоненти да са изложени на въздействието на околната среда, тя трябва да е снабдена с филтриран въздух, осигуряващ чистота най-малко клас D, като постъпването в чистите помещения трябва да се извършва през въздушни шлюзове.
\nПроизводство и качествен контрол 17.5. Дозиращите вентили за аерозолите са най-сложното устройство, използвано във фармацевтичното производство. Техните спецификации, вземане на мостри и тестване трябва да са съобразени с комплексния им характер. Оценката на системата за осигуряване на качеството на производителя на вентили е от съществено значение.
\n17.6. Всички флуиди (включително течни и газообразни пропеланти) трябва да се филтрират за отстраняване на механични частици, по-големи от 0,2 микрометра. Непосредствено преди пълненето по възможност е желателно да се извърши допълнително филтриране.
\n17.7. Контейнерите и вентилите трябва да се почистват съгласно одобрена процедура за гарантиране отсъствието на замърсители, чийто източник е самото производство (например лубриканти), или за гарантиране на микробна чистота. След почистване вентилите трябва да се съхраняват в чисти, затворени съдове и да се вземат всички мерки за избягване на замърсяване при последваща работа (например при вземане на проби). Напълването на контейнерите до обозначената линия трябва да се извършва в чисто състояние или е необходимо те да бъдат почистени непосредствено преди пълнене.
\n17.8. Необходимо е да се осигури еднородност на суспензиите в точката на пълнене по време на целия процес на пълнене.
\n17.9. Когато се използва двустепенният процес на пълнене, е необходимо да се осигури точно тегло на компонентите и на двата етапа с цел постигане на желания състав. За целта е желателно да се извърши 100 % проверка на теглото на всеки етап от пълненето.
\n17.10. Контролът, извършван непосредствено след края на процеса на пълнене, трябва да гарантира отсъствието на теч. Всички тестове за теч трябва да се извършват по начин, изключващ микробно замърсяване или остатъчна влага.
\nXVIII. Компютризирани системи, използвани при производството на лекарствени продукти Основни принципи 18.1. Въвеждането на компютризирани системи във фармацевтичното производство, включително съхранението, дистрибуцията и качественият контрол, не променя необходимостта да се съблюдават съответните принципи, посочени на други места в приложението. Когато компютризирана система се въвежда за да замени ръчна операция, това не бива да води до понижаване на качеството на продукта или влошаване на осигуряването на качеството. Трябва да се има предвид рискът от понижаване на качеството на продукта в резултат от промяната на системата и намаляване броя на заетия персонал.
\nПерсонал 18.2. От особено значение е максимално доброто сътрудничество между ключовия персонал и работещите с компютризираните системи. Лицата, заемащи отговорни длъжности, трябва да имат съответната квалификация за ръководене и употреба на компютърните системи в рамките на техните задължения и отговорности. Това трябва да включва осигуряване на съответни експерти за консултации по отношение на проектирането, валидирането, инсталирането и работата на компютризираните системи.
\nВалидиране 18.3. Обхватът на валидирането зависи от редица фактори, включващи предназначението на съответната компютризирана система, както и дали валидирането трябва да бъде проспективно или ретроспективно и дали се внедряват нови компоненти чрез нея. Валидирането се счита като част от целия жизнен цикъл на компютризираната система. Този цикъл включва планиране, спецификация, програмиране, тестване, пускане в действие, документиране, опериране, мониториране и модифициране.
\nСистема 18.4. От особено значение е апаратурата да бъде монтирана при подходящи условия, така че да няма влияние на външни фактори.
\n18.5. Необходимо е да се изготвя и да се актуализира писмено детайлно описание на системата (включително диаграми). Това описание включва принципите, целите, мерките за сигурност и обхвата на системата, както и основните начини, по които се използва компютърът и взаимодействието му с други системи и процедури.
\n18.6. Софтуерът е критична съставна част на компютризираната система. Персоналът, който ще го използва, трябва да предприеме всички необходими мерки, за да гарантира, че е изготвен в съответствие със системата за осигуряване на качеството.
\n18.7. Системата трябва да включва, където е подходящо, вградени механизми за проверка с цел правилно въвеждане и обработка на данните.
\n18.8. Преди компютризираната система да се пусне в експлоатация, е необходимо тя да бъде тествана и да се потвърди, че е в състояние да даде желаните резултати. Ако компютризираната система заменя предшестваща я ръчна система, необходимо е двете да функционират паралелно известно време като част от тестването и валидирането.
\n18.9. Когато се въвеждат или променят данни, това се извършва само от упълномощени за това лица. За да се избегне достъп на неупълномощени лица до системата, е необходимо да се използват пароли, карти за достъп, персонални кодове и ограничен достъп до компютърните терминали. Необходимо е да има одобрена процедура за издаване, отказ или промяна в разрешението за достъп и промяна на данни, включително смяната на персонални пароли. От значение е въвеждането на системи, позволяващи записването на опитите за достъп на неупълномощени лица.
\n18.10. Когато данни от решаващо значение са въведени ръчно (например теглото и партидният номер на съставка по време на претеглянето), е необходимо да се извърши допълнителна проверка на точността на въведената информация. Това може да стане или чрез втори оператор, или чрез валидиран компютърен метод.
\n18.11. Системата трябва да регистрира идентичността на операторите, въвеждащи или потвърждаващи данни. Право за промяна на въведена информация трябва да се дава на ограничен брой определени за това лица. Всяка промяна на въведени данни от решаващо значение трябва да се извършва от упълномощено лице, а причината за промяната да се регистрира. От значение е въвеждането на системи, позволяващи проследяване на всеки осъществен достъп до системата и на всяка извършена промяна.
\n18.12. Промените в система или в компютърна програма трябва да се извършват само в съответствие с утвърдена процедура, включваща валидиране, проверка, одобряване и внедряване на промяната. Такава промяна трябва да се извърши само с одобрението на лицето, отговорно за съответната част от системата, а промяната трябва да бъде регистрирана. Всяка значима промяна трябва да бъде валидирана.
\n18.13. За целите на проверка на качеството трябва да е възможно получаването на четливи разпечатки от съхранената по електронен път информация.
\n18.14. Данните трябва да бъдат защитени посредством физически или електронни методи от умишлено или случайно повреждане в съответствие с точка 4.13 от приложението. Съхраняваната информация трябва да бъде проверявана за достъпност, трайност и точност. Ако се налагат промени в компютърното оборудване или програмите, посочените проверки трябва да се изпълняват с честота, зависеща от вида на електронния носител, върху който се съхранява информацията.
\n18.15. Данните трябва да бъдат защитени и чрез архивиране на определен интервал от време. Архивираните данни трябва да се съхраняват, колкото е необходимо, на отделно и сигурно място.
\n18.16. При повреда на системата следва да има разработени процедури за действие. Времето за включване на алтернативна система зависи от спешността и неотложността в използването на съответната система (например информацията при блокиране и изтегляне на лекарствени продукти от мрежата трябва да е достъпна максимално бързо).
\n18.17. Процедурите за действие при повреда на системата трябва да са утвърдени и валидирани. Всички случаи на повреди и съответните действия за отстраняване трябва да се протоколират.
\n18.18. Необходимо е да се утвърди процедура за записване и анализиране на грешките, както и за предприемането на корективни мерки.
\n18.19. Ако се използват външни организации за осигуряване на компютърни услуги, необходимо е да се сключи официално споразумение, включващо точно и ясно описание на отговорностите на тази организация.
\n18.20. Когато освобождаването на партидите за продажба или доставка се осъществява с помощта на компютризирана система, тя трябва да позволява само квалифицираното лице да освобождава партидите, като ясно го идентифицира и регистрира.
\nXIХ. Употреба на йонизиращо лъчение при производството на лекарствени продукти Общи принципи 19.1. Йонизиращо лъчение може да се използва при производствените процеси за различни цели, включително за намаляване на биологичните замърсявания и за стерилизация на изходни вещества, опаковъчни материали или продукти, както и за обработка на кръвни продукти.
\n19.2. Съществуват два основни метода за обработка на лекарствени продукти с йонизиращи лъчи: с гама-лъчи от радиоактивен източник и с бета-частици (високоенергийна електронна емисия) от ускорител.
\n19.3. При облъчване с гама-лъчи съществуват два подхода: а) групов метод: продуктът се поставя в контейнери на фиксирани места около източника на лъчение; по време на облъчването контейнерите не могат да се зареждат или изваждат; б) продължителен метод: автоматична система транспортира продукта до камерата за облъчване, придвижва го по определена траектория с подходяща скорост около източника на лъчение и го транспортира обратно извън камерата.
\n19.4. При облъчване с бета-частици: продуктът се придвижва по определена траектория покрай постоянен или пулсиращ поток от високоенергийни електрони, като потокът се мести и обхваща цялата траектория на движение на лекарствения продукт.
\nОтгoворности 19.5. Обработката с йонизиращо лъчение може да се извърши както от производителя на лекарствени продукти, така и по възлагателен договор. Във всички случаи както производителят, така и подизпълнителят трябва да имат съответно разрешение за производство.
\n19.6. Производителят на лекарствените продукти носи отговорност за качеството на продукта, включително и за постигане на крайната цел на облъчването. Подизпълнителят носи отговорност за осигуряване на радиационната доза, изисквана от производителя, в контейнера за облъчване (т.е. най-външния контейнер, в който продуктът се облъчва).
\n19.7. Необходимата доза йонизиращо лъчение, както и допустимите граници се посочват в разрешението за употреба.
\nДозиметрия 19.8. Дозиметрията се дефинира като измерване на абсорбираната доза чрез използване на дозиметри. Разбирането и правилното прилагане на техниката са от особено значение за валидирането, възлагането и контрола на процеса.
\n19.9. Калибрирането на всяка партида рутинни дозиметри трябва да е проследим процес спрямо национален и международен стандарт. Периодът на валидност на калибрирането трябва да е точно определен, обоснован и да се спазва.
\n19.10. За изготвяне на калибрационна крива за използваните дозиметри и определяне промяната в тяхната абсорбция след облъчване трябва да се използва един и същ измервателен уред. Ако се използват различни уреди, необходимо е да се определи абсолютната абсорбция на всеки един от тях.
\n19.11. В зависимост от вида на използвания дозиметър трябва да се вземат предвид възможните причини за отчетена грешка, като: съдържание на влага, промени в температурата, време между облъчването и измерването и интензивност на облъчване.
\n19.12. Дължината на вълната на уреда, използван за измерване на промяната в абсорбцията на дозиметрите, както и инструментите, използвани за определяне на тяхната дебелина, трябва да се подлагат на периодични калибрационни проверки през интервали, определени по критерии, като стабилност, цел и употреба.
\nВалидиране на процеса 19.13. Валидирането е дейност за доказване, че процесът (облъчване на продукта с необходимата доза йонизиращи лъчи) ще доведе до желания резултат.
\n19.14. Валидирането трябва да включва и графичното разпределение (схема) на дозите, за да се установи разпределението на абсорбираната доза в радиационния контейнер при опаковането на продукт в определена конфигурация.
\n19.15. Спецификацията на процесите на облъчване трябва да включва най-малко следните параметри: а) данни за опаковането на продукта; б) вида на продукта в контейнера за облъчване; с особено внимание трябва да се подходи при смесването на няколко продукта в контейнера по време на облъчване; трябва да се гарантира, че продуктът с най-висока плътност не е облъчен с доза, по-ниска от необходимата, както и че останалите продукти не са “засенчени” от продукта с най-висока плътност; всяко смесване на продукти трябва да се специфицира и валидира; в) модел на разпределение на облъчваните контейнери около източника (групов метод) или траекторията на контейнера през камерата (продължителен метод); г) максималната и минималната граница на абсорбираната доза от продукта (и свързаната с това дозиметрия); д) максималната и минималната граница на абсорбирана доза от контейнера и свързаната с това дозиметрия за мониториране на погълнатата доза; е) други параметри на процеса, включително интензивност на облъчване, максимално време на експозиция, брой на експозициите и др.
\n19.16. Когато облъчването се извършва съгласно възлагателен договор, в него трябва да се уточнят задължително изискванията по букви “г” и “д” от предходната точка.
\nПодготовка на инсталацията Обща информация 19.17. Подготовката на инсталацията е процес на получаване и документиране на доказателства, че инсталацията за облъчване ще функционира в предварително определените граници, когато работи съгласно спецификациите на процеса. В контекста на това приложение предварително определените граници са максималните и минималните дози, които ще бъдат абсорбирани от облъчвания контейнер. Не трябва да има отклонения в операциите по облъчване на контейнера с определената доза без знанието на оператора.
\n19.18. Подготовката на инсталацията трябва да включва следните елементи: а) конструкция; б) схема на абсорбираните дози; в) документация; г) дефиниране на условията, изискващи повторна подготовка на инсталацията.
\nИзлъчватели на гама-лъчи Постановка 19.19. Абсорбираната доза, получена в точно определена точка от контейнера от точно определена точка на излъчвателя, зависи от следните фактори: а) активност и геометрия на източника; б) разстояние от контейнера до източника на лъчението; в) продължителност на облъчването, регулирана чрез таймер или от скоростта на транспортиращото контейнера устройство; г) състав и плътност на материалите, включително и на други продукти, намиращи се между източника и определена точка от контейнер.
\n19.20. Общата абсорбирана доза освен това зависи и от пътя на контейнера при метода на продължително облъчване или от модела на разпределение при метода на групово облъчване, както и от броя на циклите на експозиция.
\n19.21. За уредите с фиксирана траектория (по метода на продължително облъчване) и с фиксиран модел на разпределение около източника (по метода на групово облъчване) при равни други условия, като точно определени интензитет на лъчите и тип продукт, ключовият параметър е скоростта на транспортиращото устройство или настройката на таймера. Тези ключови параметри се контролират от оператора.
\nСхема на дозирането