{"html": "
1.Използването на технологията на изолаторите има за цел да намали влиянието на човека в зоните, в които се извършват операции, изискващи висока степен на чистота, и значително да намали риска от микробно замърсяване от околната среда на асептично приготвените ВМП. Изолационната технология позволява употребата на различни конструкции изолатори и свързващи звена. Изолаторите и фоновата среда трябва да са конструирани така, че да се достигне изискващото се качество на въздуха за съответните зони. Изолаторите са конструирани от различни материали, които в по-голяма или по-малка степен позволяват пробиви и изтичане, съответно замърсяване на продукта. Конструкциите за пренасяне могат да варират от устройства с единични и двойни врати до напълно херметизирани системи, включващи апарати за стерилизация. Пренасянето на материали във и извън изолатора е един от най-големите потенциални източници за замърсяване. По същество цялата вътрешна среда на изолатора представлява зона, в която се извършват манипулации, имащи най-голямо значение за качеството на крайния ВМП независимо дали е налице устройство, създаващо ламинарен въздушен поток. Класификацията на въздуха, необходим като фонова среда за изолатора, зависи както от конструкцията на изолатора, така и от вида на ВМП, произвеждани в него. Чистотата на въздуха се контролира, като за асептичните процеси трябва да е най-малко категория “D”.
\n
2.Всеки изолатор може да бъде въведен в експлоатация само след подходящо валидиране. При валидирането се вземат предвид всички критични фактори от технологията на изолатора, като качеството на въздуха във и извън (фона) изолатора, санирането на изолатора, процеса на пренасяне на суровини, материали и готови ВМП, целостта на изолатора.
\n
3.Трябва да се провежда рутинен мониторинг, включващ многократно изпитване за евентуални пробиви по конструкцията, както и на системата “ръкави/ръкавици”, използвана от персонала за осъществяване на всички манипулации в изолатора.
\n

IV. Технология “бластване, пълнене и запояване”

\n
1.Устройствата, използващи технологията “бластване, пълнене и запояване”, се конструират по начин, че да позволява един непрекъснат процес, състоящ се от формиране на опаковките от термопластичен гранулат, тяхното пълнене и впоследствие запояване, да се осъществява без пряка намеса на човека. Оборудването, което се използва при посочената технология, намира приложение при асептично производство на лекарства. Тези асептично приготвени лекарствени ВМП се произвеждат в работна среда с ефективен клас чистота “А”.
\n
2.Устройствата, използващи технологията “бластване, пълнене, запояване”, трябва да са разположени във фонова среда, отговаряща най-малко на категория “С”.
\n
3.Персоналът, обслужващ посоченото оборудване, носи задължително дрехи, предписвани за работа в помещения, отговарящи на категория “А” или “В”.
\n
4.Фоновата среда трябва да отговаря на определените граници за живи и мъртви микроорганизми “по време на почивка”, както и на определените граници за живи микроорганизми “по време на работа”.
\n
5.Оборудването за технологията “бластване, пълнене и запояване”, което намира приложение при производството на ВМП, подлежащи на окончателна стерилизация, е монтирано в околна среда, отговаряща най-малко на категория “D”.
\n
6.Използването на специална технология налага производителят да обърне специално внимание на следните моменти: конструкция на оборудването и квалификация; валидиране на самото оборудване, както и на процесите, извършвани с него; възпроизводимост на почистването и стерилизацията на вътрешността на оборудването; състояние на фоновата среда, в която оборудването е монтирано; обучение и квалификация на операторите, работещи с това оборудване; процедури по интервенция в критичните за качеството зони на оборудването, включващи всякакви асептични действия преди започване на пълнене.
\n

V. Окончателно стерилизиране на ВМП 1. Обработката на компонентите и самото изготвяне на лекарствени ВМП, подлежащи на окончателна стерилизация, трябва да се осъществяват в работна среда, отговаряща най-малко на категория “D”, за да се осигури ниско ниво на замърсяване с микроорганизми и частици, подходящо за последващо филтриране и стерилизация. Когато е налице висок или необичаен риск от замърсяване на ВМП с микроорганизми (например поради това, че самият ВМП е идеална среда за развитие на микроорганизми или когато е налице дълъг период между пълненето и стерилизацията или процесът не винаги протича в затворени съдове), производството трябва да се извършва в работна среда, отговаряща най-малко на категория “С”.

\n
2.Пълненето на лекарствените ВМП, подлежащи на окончателна стерилизация, се осъществява в работна среда, отговаряща най-малко на категория “С”.
\n
3.Когато ВМП е подложен на необичаен риск от замърсяване от околната среда, например когато операцията пълнене протича бавно или контейнерите са с широки гърла, или по необходимост в продължение на няколко секунди са изложени отворени на въздействието на околната среда, преди да бъдат запушени, е необходимо процесът пълнене да се осъществява в работна среда от категория “А” при фонова среда най-малко от категория “С”.
\n

VI. Асептично приготвяне 1. Обработката на компонентите, подложени на предварително измиване, се осъществява в работна среда, отговаряща най-малко на категория “D”. Манипулации със стерилни изходни материали или компоненти, които не са обект на последващо стерилизиране или стерилно филтриране, се провеждат в работна среда, отговаряща на категория “А”, и фонова среда, отговаряща на категория “В”.

\n
2.Изготвянето на разтвори, които ще бъдат подложени на стерилно филтриране, се осъществява в работна среда, отговаряща на категория “С”. Когато разтворът няма да бъде подлаган на стерилно филтриране, обработката на материалите и ВМП се осъществява в работна среда, отговаряща на категория “А”, и фонова среда, отговаряща на категория “В”.
\n
3.Обработката и пълненето на асептични ВМП се осъществяват в работна среда, отговаряща на категория “А”, и фонова среда, отговаряща на категория “В”.
\n
4.Пренасянето на частично затворени контейнери, използвани в процеса на лиофилизация, до момента на тяхното пълно затваряне може да се осъществява или в работна среда, отговаряща на категория “А”, и фонова среда, отговаряща на категория “В”, или в запоени контейнери във фонова среда от категория “В”.
\n
5.Изготвянето и пълненето на стерилни унгвенти, кремове, суспензии и емулсии се извършва в работна среда, отговаряща на категория “А”, при фонова среда, отговаряща на категория “В”, когато ВМП не подлежи на последващо стерилно филтриране.
\n
6.Обработката на компонентите, самото изготвяне и пълненето на лекарствени ВМП, принадлежащи към някоя от следните лекарствени форми - мази, кремове, суспензии и емулсии, подлежащи впоследствие на окончателна стерилизация, се осъществяват в работна среда, отговаряща най-малко на категория “С”.
\n

VII. Персонал 1. В чистите помещения присъства само най-необходимият персонал.Това е особено важно при асептичните процеси. Наблюдението и контролът се извършват, доколкото е възможно, извън чистите помещения.

\n
2.Целият персонал (включително и заетият в почистването и поддържането), работещ в такива зони, подлежи на първоначално и последващо обучение относно принципите на ДПП на стерилни ВМП. Производителят трябва да има изготвена специална програма за обучение на този персонал, в която да бъдат включени както общите, така и специфичните изисквания, отнасящи се до особеностите на производството на стерилни ВМП. Необходимо е да се отдели внимание на въпросите за общата хигиена, както и на основните принципи на микробиологията. Достъпът на външни лица, например персонал по поддръжката, както и на инспектиращи, които не са преминали необходимото обучение, се осъществява след инструктиране.
\n
3.В чистите помещения за стерилни ВМП не трябва да се допуска персонал, зает с производството на други ВМП от животински или микробиологичен произход, освен ако не се следват специално утвърдени процедури, уреждащи правилното влизане и поведение.
\n
4.За персонала, ангажиран в производството на стерилни лекарствени ВМП, трябва да има особено високи норми за лична хигиена и чистота. Този персонал трябва да бъде инструктиран да съобщава относно всички предпоставки за внасяне на неочакван брой или вид замърсители в чистите помещения. За този персонал са желателни периодични здравни прегледи. Действията, които трябва да се предприемат по отношение на персонала, който може да предизвика определена микробиологична опасност за ВМП, трябва да се определят и предприемат от определено компетентно лице.
\n
5.Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени стандартни оперативни процедури, определящи смяната, прането и стерилизирането на облеклото, предназначено за работа в чистите помещения.
\n
6.В чистите помещения не трябва да се носят ръчни часовници, козметика, бижута и други лични вещи.
\n
7.Облеклото и качеството на материята, от която е изработено то, трябва да са подходящи за производствените процеси и категорията на работната среда, в която се осъществяват тези процеси. Самото облекло да бъде облечено така, че да предпазва ВМП от замърсяване.
\n
8.Необходимото облекло за всяка категория на помещението е, както следва:
\n

Категория “D”: косата и брадата да са покрити; трябва да се носи обикновено предпазно облекло и подходящи обувки или покривни гамаши; да се предприемат подходящи мерки, за да се избегне всякакво замърсяване, идващо извън чистата площ.

\n

Категория “С”: косата, брадата и мустаците да са покрити; костюмът да е от една или две части; краищата на ръкавите и крачолите да завършват с ластични пристягания; високата яка да е пристегната по врата; работещите трябва да носят подходящи обувки или гамаши; облеклото не бива да отделя власинки и трябва да задържа генерираните от тялото частици и капки.

\n

Клас “А/В”: качулката, подпъхната под яката на костюма, трябва да покрива изцяло косата, брадата и мустаците; трябва да се носи лицева маска, за да се предпази ВМП от евентуално замърсяване с пръски; работещите в помещение от този клас носят стерилни неталкирани каучукови или пластмасови ръкавици, неотделящи частици в околната среда, които да обхващат ръкавите; носят се стерилни или дезинфекцирани чорапи и обувки; чорапите трябва да обхващат краищата на панталоните; работният костюм да е от една част, закопчаващ се с цип; материята, от която са изработени облеклото, ръкавиците, чорапите, маската и обувките, не трябва да отделя влакна; тя трябва да задържа частиците и капките, отделяни от човешкото тяло.

\n
9.Външното облекло не може да се внася в съблекалня, водеща към помещение от категории “В” и “С”. За всеки работник от категория “А/В” трябва да бъде осигурено работно стерилно или дезинфекцирано облекло за всеки работен цикъл или за не повече от един работен ден, ако провежданият мониторинг показва, че това не води до увреждане качеството на ВМП. Ръкавиците се дезинфекцират периодично по време на производството. Маските и ръкавиците се сменят на всеки работен цикъл.
\n
10.Облеклото, предназначено за работа в чисти помещения, се почиства и поддържа по начин, който да не предизвиква допълнително замърсяване с влакна и частици при следваща употреба. Изпирането и стерилизирането се извършват в съответствие с утвърдена писмена стандартна процедура. Пералните за облеклото за чистите помещения трябва да са отделни от пералните, предназначени за стандартното облекло. Неправилната обработка на облеклото води до увреждане на влакната и може да увеличи риска за отделяне на частици.
\n

VIII. Помещения 1. Повърхностите в чистите помещения, включително подовете, стените, таваните и работните повърхности, трябва да бъдат гладки, без пори и пукнатини и непромокаеми, за да се сведе до минимум възможността за отделяне или натрупване на частички или микроорганизми, както и да позволяват многократно използване на почистващи препарати и дезинфектанти.

\n
2.За да се намали натрупването на прах и да се улесни почистването, е необходимо в чистите помещения да няма трудни за почистване места. При проектирането на помещенията трябва да се избягват первази, издатини, гардероби и допълнителни съоръжения. Вратите на помещенията също трябва да отговарят на тези изисквания, което прави плъзгащите врати неподходящи.
\n
3.Висящите тавани трябва да са уплътнени, за да предпазват от замърсявания от пространството над тях.
\n
4.Тръбите, каналите и останалите съоръжения трябва да са инсталирани по такъв начин, че да се предотвратява генерирането на замърсители, наличието на отвори и повърхности, които са трудни за почистване.
\n
5.Забранено е наличието на мивки и канали в чистите помещения от категория “А/В”, които се използват за асептично производство. В помещенията от другите категории монтирането на мивки и канали се прави по начин, който намалява опасността от микробно замърсяване. Каналите върху пода трябва да са конструирани по начин, улесняващ тяхното почистване. Всеки сифон на каналите трябва да е конструиран така, че да се възпрепятства връщането на каналните газове или достъпът на инсекти в помещенията.
\n
6.Помещенията за смяна на облеклото са конструирани като въздушните шлюзове, което осигурява физическото разделяне на различните етапи от смяната. Те трябва да ограничават замърсяването на предпазното облекло с микроорганизми и частици. Предпазното облекло трябва да бъде продухвано ефективно с филтриран въздух. Помещението, в което се извършва последната смяна на облеклото “по време на почивка”, трябва да отговаря на показатели на чистото помещение, към което то принадлежи. При определени производства е необходимо да се изградят отделни помещения за смяна на облеклото при влизане и при излизане от чистото помещение. Като правило основното измиване на ръцете се извършва само в първия етап в съблекалните.
\n
7.Вратите на въздушните шлюзове не трябва да се отварят едновременно. За предотвратяване отварянето на повече от една врата трябва да функционира система за вътрешно заключване или за визуално и/или звуково предупреждение.
\n
8.Снабдяването с филтриран въздух трябва да поддържа положително налягане спрямо околните помещения при всички работни условия и трябва ефективно да продухва помещението. Свързаните помещения от различна категория трябва да имат разлика в наляганията най-малко 10 - 15 Pa при спазване на посоченото. Особено внимание се отделя за предпазването на зоните с най-висок риск, т. е. непосредствената обкръжаваща среда, в която се намират ВМП и чистите компоненти.
\n
9.Когато се отнася до производство на силнотоксични, радиоактивни, бактериални или други особено опасни лекарствени ВМП, може да бъдат променени изискванията по отношение снабдяването с въздух и разликите в налягането. В такива случаи трябва да се предприемат мерки за обработване на въздуха, който се изтегля от чистите помещения.
\n
10.Въздушният поток, постъпващ в чистите помещения, не трябва да представлява риск за замърсяване на ВМП. Трябва да бъдат предприети всички необходими мерки, за да се предотврати пренасянето с въздушния поток на частици, генерирани от оператори, машини или процеси, до зоната с най-голям риск относно качеството на ВМП.
\n
11.Производителят трябва да разполага със система, индикираща евентуални проблеми при снабдяването с въздух за чистите помещения. Между площите, за които разликата в налягането е от изключително значение, трябва да има монтирани индикатори, показващи стойностите на разликата. Води се дневник, в който разликата се регистрира всеки ден.
\n

IХ. Оборудване 1. Не се допуска конвейерната лента да свързва помещения от категории “А” или “В” с помещения от по-ниска категория или да преминава през тях освен в случаите, когато тя е стерилизирана непрекъснато, например през стерилизационен тунел.

\n
2.Оборудването, свръзките и съоръженията по поддръжката се проектират и инсталират по такъв начин, че операциите, поддръжката и ремонтът да се извършват извън чистите помещения. Когато е необходима стерилизация на оборудването, тя трябва да бъде извършена, доколкото е възможно, само след пълното му разглобяване.
\n
3.Когато се налага да се извърши операция по поддръжката на оборудването в чистото помещение, след приключване на всички дейности то трябва да се почисти, дезинфекцира и/или стерилизира. След извършването на тези дейности производството може да се възобнови само след пълна проверка за съответствие с изискванията за дадената категория помещения, когато необходимите норми за чистота и/или асептика не са били спазвани по време на работата по съоръженията.
\n
4.Оборудването за обработка на водата трябва да е проектирано, конструирано и поддържано така, че да осигурява получаването на вода с необходимото качество. Съоръженията не трябва да работят над проектния си капацитет. Водата за инжекции трябва да се получава, съхранява и разпределя по начин, който предотвратява микробния растеж, например чрез постоянна циркулация при температура около 70 °С.
\n
5.Цялото оборудване (стерилизатори, системи за доставка на филтриран въздух, самите филтри за чист и отработен въздух, системите за обработване на водата, системите за производство, съхранение и разпределяне) е обект на валидиране и планирана поддръжка. Преди въвеждане в експлоатация то се одобрява от отдел КК.
\n

Х. Почистване 1. Почистването на помещенията е от особена важност. Те се почистват често и основно в съответствие с писмена програма, одобрена от отдел КК. При употребата на дезинфектанти трябва да се използват повече от един тип, които да бъдат заменяни в съответствие с писмени стандартни оперативни процедури. Редовно трябва да се извършва микробиологичен контрол с оглед евентуалното възникване на резистентност към използваните дезинфектанти.

\n
2.Дезинфектантите и детергентите трябва да бъдат проверявавани за микробно замърсяване. Техните разтвори трябва да се съхраняват в чисти съдове за точно определен период от време, освен ако не бъдат стерилизирани. Дезинфектантите и детергентите, които се използват в помещения от категории “А” и “В”, трябва да са подходящи за постигане на необходимия ефект.
\n
3.Фумигацията на чистите помещения може да се използва за намаляване на микробното замърсяване, което може да се появи вследствие недоброто почистване на труднодостъпните места.
\n

ХI. Производствени операции 1. На всеки етап от производствения процес, както и преди стерилизация трябва да се вземат всички предпазни мерки за свеждане до минимум на замърсяването.

\n
2.Препаратите от микробиологичен произход не се приготвят и пълнят в помещения, използвани за производство на други лекарствени ВМП. Допуска се пълненето в същите помещения на ваксини, съдържащи убити микроорганизми или бактериални екстракти, само след като е установено инактивирането им.
\n
3.Валидирането на асептичните процеси включва симулиране на процеса, като се използват хранителни среди. Изборът на хранителната среда трябва да е такъв, че формата й да е еквивалентна на лекарствената форма на ВМП, от една страна, а от друга, тя трябва да е подбрана така, че да е подходяща за стерилизация. Формата на хранителната среда трябва да е еквивалентна на лекарствената форма на ВМП. Процесът на симулация трябва да имитира в най-голяма степен, доколкото е възможно, рутинен асептичен производствен процес, като включва всички критични стъпки в тяхната последователност. Процесът на симулация се повтаря през определени интервали от време, както и след всяка по-значителна промяна на оборудването или производствения процес. Броят на напълнените с хранителна среда контейнери трябва да е достатъчен, за да бъде достоверно изпитването. За малки партиди броят на контейнерите, напълнени с хранителна среда, трябва да е най-малко равен на размера на партидата на ВМП. Целта е показателят за растеж да е нула, но се допуска степен на замърсяване по-малък от 0,1 %. Броят на показалите растеж контейнери трябва да бъде по-малък от 0,1 % от общия при 95 % достоверност.
\n
4.Трябва да бъдат взети мерки валидирането на асептичния процес да не се отразява неблагоприятно върху самия производствен процес.
\n
5.Водоизточниците, съоръженията за обработване на водата и обработената вода трябва да се контролират редовно за химично и биологично замърсяване, а когато е необходимо, и за ендотоксини. Резултатите от контрола и взетите мерки се документират.
\n
6.Дейностите в чистите помещения, и особено когато в тях се извършват асептични операции, трябва да се свеждат до минимум, а движението на персонала предварително да се уточнява и контролира, за да се избегне излишното разпръскване на частици и микроорганизми вследствие повишената активност. Околната температура и влажност трябва да осигуряват комфортни условия на труд, като се има предвид носеното предпазно облекло.
\n
7.Микробиологичното замърсяване на изходните материали трябва да е минимално. Спецификациите на материалите трябва да включват изисквания за микробиологично качество, когато е необходимо то да се наблюдава.
\n
8.В чистите площи трябва да се ограничава наличието на материали, които отделят влакна в околната среда.
\n
9.Трябва да се вземат всички мерки за предотвратяване риска от замърсяване на крайния ВМП с частици.
\n
10.Компонентите, контейнерите и оборудването трябва да бъдат така обработвани и транспортирани, че след крайните процеси на пречистване те да не бъдат повторно замърсени.
\n
11.Интервалът от време между измиването и изсушаването, от една страна, и стерилизирането на компонентите, контейнерите и оборудването, от друга, както и между тяхната стерилизация и използване трябва да бъде колкото е възможно по-кратък и да е съобразен и със стабилността на неопакования ВМП.
\n
12.Времето между началото на приготвянето на разтвора и неговото стерилизиране или филтриране през бактериални филтри трябва да е възможно най-кратко. Трябва да се определи също така и максимално допустимото време за съхранение на всеки ВМП, след като се отчете съставът на продукта и предписаните условия на съхранение.
\n
13.Преди стерилизация се провежда мониторинг относно замърсяването на насипния ВМП с микроорганизми. Трябва да има установени работни граници за микробното замърсяване, които да бъдат отчитани незабавно след стерилизацията, като се взема предвид ефикасността на използвания метод. Когато е необходимо, се провежда мониторинг относно наличието на пирогени. Всички разтвори и в частност тези, които се прилагат в голям обем, се филтрират през бактериални филтри непосредствено преди пълнене.
\n
14.Компонентите, контейнерите, оборудването и всички други материали, необходими в чистите помещения, където се осъществяват асептични процеси, се стерилизират през автоклави, монтирани в стените, или като се следва процедура, чрез която се постига същият ефект. Работните газове следва също да се филтрират през бактериални филтри.
\n
15.Ефективността на всяка нова производствена операция се валидира и валидността й се проверява периодично или когато се извършват значими промени на производствения процес или съоръженията.
\n

ХII. Стерилизация 1. Общи изисквания: а) всички процеси на стерилизация се валидират; специално внимание се обръща, когато възприетият метод на стерилизация не е описан в действащото издание на Европейската фармакопея или когато той се прилага по отношение на ВМП, които не са изцяло водни или маслени разтвори; винаги когато е възможно, се използва топлинна стерилизация; във всички случаи стерилизацията се извършва в съответствие с лиценза за производство и лиценза за употреба на ВМП; б) преди да се възприеме определен процес на стерилизация, се доказва неговата пригодност за съответния ВМП и способността му за постигане на стерилизация във всички части на ВМП, който се подлага на стерилизация; доказателствата за пригодност на стерилизационния процес трябва да бъдат демонстрирани както чрез физични методи, така и чрез биологични индикатори (когато това е възможно); валидността на процеса се проверява през точно определени интервали от време (не по-малко от веднъж годишно) или когато са извършени значителни промени в съоръженията, използвани за стерилизация; всички резултати от валидирането и ревалидирането на процеса за стерилизация се документират и съхраняват; в) за да се постигне ефективна стерилизация, цялата партида се подлага на процеса на стерилизация, който трябва да бъде проектиран по такъв начин, че всяка част от партидата да отговаря на изискванията за стерилност; г) на изпитвания за валидност се подлагат всички етапи от процеса на стерилизация; д) биологичните индикатори се разглеждат само като допълнителен метод за контрол на процеса на стерилизация; те трябва да се съхраняват и използват в съответствие с производствените инструкции и тяхното качество се проверява чрез позитивен контрол; ако се използват биологични индикатори, се осигуряват стриктни мерки за сигурност, за да се избегне микробиологичното замърсяване на ВМП; е) трябва да е налице ясен начин за разграничаване ВМП, които не са стерилизирани от тези, които са претърпели стерилизация; всеки контейнер с ВМП или материали се обозначава ясно с етикет, върху който са посочени наименованието на ВМП, партидният му номер и указание за това, дали е стерилизиран, или не е; указанието за преминалия етап на стерилизация може да е запис от автоматичното устройство на автоклава, когато е подходящо, за да се удостовери, че партидата или подпартидата е претърпяла стерилизация, обаче този запис не дава сигурна индикация, че цялото количество е стерилно; ж) записите от процеса на стерилизация се водят за всеки стерилизационен цикъл, за всяка партида; те се одобряват като част от процедурата по освобождаване на партидата.

\n
2.Топлинна стерилизация: а) всеки цикъл на топлинна стерилизация се записва в диаграма с координати време/температура при подходящ мащаб, като се допуска използването и на други способи, които имат подходяща прецизност и достоверност; температурните датчици, използвани за отчитане и контрол на температурата, трябва да се поставят на местата в автоклава, които са определени по време на валидирането на съоръженията; необходимо е да се предвидят контролни измервания от втори независим температурен датчик, поставен в същата позиция; б) химическите и биологичните индикатори също могат да се използват, но те не заместват изцяло физичните измервания; в) преди да започне измерване на времето за стерилизация, трябва да се осигури достатъчно време за достигане на изискваната температура от целия стерилизиран обект; това време трябва да се определи за всеки тип ВМП, който се подлага на стерилизация; г) трябва да се вземат предпазни мерки за предотвратяване на замърсяването на ВМП по време на охлаждането след високотемпературната фаза на стерилизационния процес; охлаждащите течности или газове, които влизат в контакт с ВМП, трябва да бъдат стерилизирани, освен ако има достатъчно доказателства, че опаковките, които са пропуснали охлаждащата течност, няма да бъдат допуснати за употреба.
\n
3.Влажна стерилизация: а) процесът влажна стерилизация се контролира както по отношение на температурата, така и по отношение на налягането; оборудването за контрол на стерилизационния процес трябва да е независимо (да не се влияе) от това, което се използва за наблюдение и отчитане на параметрите; когато за контрол и наблюдение на стерилизационния процес се използва автоматична система, то тя трябва да се валидира така, че да има достатъчно данни за достигането и поддържането на критичните параметри; грешките в оборудването, както и при самия процес на стерилизация се регистрират от системата и внимателно се проучват от оператора; всички данни за температурата по време на стерилизационния процес се сверяват с такива, подадени от независим индикатор, по отношение на диаграмата време/температура; за автоклави, които разполагат със сифони за отработената вода на дъното, е необходимо температурата по време на стерилизационния процес да се записва от датчик, поставен в тази зона; необходимо е да се провеждат по-често тестове за установяване на течове и пробиви през време на вакуумната фаза на стерилизационния процес; б) всички продукти, подлежащи на стерилизация, с изключение на ВМП, който се намира в запечатани контейнери, трябва да се опаковат с материал, който позволява отстраняването на въздуха и улеснява разпределянето на парата, но същевременно предотвратява повторното замърсяване след стерилизацията; всички части на материала трябва да са в контакт със стерилизиращия агент за изискваното време при необходимите температура и налягане; в) трябва да се вземат всички мерки, за да се осигури парата, използвана за стерилизация, да е с необходимото качество и да не съдържа допълнителни съставки в количество, което може да предизвика замърсяване на ВМП или оборудването.
\n
4.Суха стерилизация: Процесът на суха стерилизация включва въздушна циркулация във вътрешното пространство на стерилизатора, което е заето с ВМП. При тази циркулация трябва да се поддържа положително налягане с цел предотвратяване навлизане на нестерилизиран въздух. Цялото количество въздух, което се допуска в стерилизатора, трябва да преминава през НЕРА филтри. Когато процесът е предназначен за отстраняване на пирогени, към тестовете за валидиране се включват и изпитвания за липса на ендотоксини.
\n
5.Стерилизация чрез радиация: а) радиационната стерилизация се използва за обработка на материали и ВМП, които са чувствителни към топлина; редица лекарствени ВМП и опаковъчни материали са чувствителни към радиация и затова този метод може да се използва само при условие, че експериментално е доказана липсата на вредно въздействие върху ВМП; ултравиолетовото облъчване не се възприема като приемлив метод за стерилизация; б) по време на процеса на стерилизация радиационната доза трябва да се измерва; поради тази причина се използват дозиметрични индикатори, които са независими от нивото на радиация; отчитаната доза радиация трябва да е еквивалентна на погълнатата доза от ВМП; дозиметрите трябва да са разположени в пространството, в което се намира ВМП, да са в достатъчно количество и близо до ВМП така, че да са налице гаранции, че те ще отчитат адекватно радиацията; когато се използват пластмасови дозиметри, то това да се осъществява в ограниченото време на тяхното калибриране; дозиметричните поглъщатели трябва да се отчитат непосредствено след радиационното излагане; в) биологичните индикатори могат да се използват само за целите на допълнителния контрол; г) процедурите по валидиране трябва да отчитат варирането на плътността на опаковките, които подлежат на стерилизация; д) процедурите за управление на материалите трябва да предотвратяват смесването на облъчените и необлъчените материали и ВМП; за тази цел може също да се използва цветен радиационно чувствителен диск към всяка опаковка, който да показва дали тя е облъчена; е) общата радиационна доза трябва да бъде утвърдена за определен период от време, който е уточнен за лекарствения ВМП по време на регистрация.
\n
6.Стерилизация с етиленов оксид: а) този метод се прилага само в случаите, когато е невъзможно използването на друг метод; по време на валидирането на процеса се доказва, че той няма вредно въздействие върху ВМП и че условията и времето за дегазиране са достатъчни за намаляване на остатъчния газ и реакционните продукти до приемливи граници, посочени в спецификацията на ВМП или материала; б) съществен за ефективната стерилизация е прекият контакт между газа и микробните клетки; затова трябва да се вземат предпазни мерки за избягване включването на микроорганизми вътре в материала, както и на кристали или изсушени протеини; естеството и качеството на опаковъчния материал могат значително да се отразят върху ефективността на стерилизационния процес; в) преди въздействието с газ се установява равновесие между материала и средата по отношение на изискваната за процеса влажност и температура; при това трябва да се намери баланс между времето, необходимо за установяване на равновесието, и необходимостта да се сведе до минимум времето преди стерилизация; г) всеки цикъл на стерилизация трябва да се контролира с достатъчен брой подходящи биологични индикатори, поставени на различни места в камерата; информацията, получена от индикаторите, е част от партидната документация; д) за всеки стерилизационен цикъл се документират времето за цялостното му протичане, налягането, температурата и влажността в камерата по време на процеса, както и концентрацията и цялото използвано количество етиленов окис; налягането и температурата се записват по време на процеса във вид на диаграма; записите са част от партидната документация; е) след стерилизацията материалът се оставя да се проветри при определени вентилационни условия, за да се осигури намаляването на остатъчния газ и реакционните му продукти до определени граници; този процес трябва да се валидира.
\n
7.Филтрация на медицинските ВМП, които не могат да бъдат стерилизирани в тяхната крайна опаковка: а) не е желателно да се предприема стерилно филтриране, когато е възможно да се приложи стерилизиране в крайната опаковка; отчитайки всички позитивни и негативни страни на изложените методи, стерилизацията с водна пара е за предпочитане пред всички останали; когато ВМП не може да се стерилизира в крайния контейнер, разтворите или течностите се филтрират през стерилен филтър с размер на порите 0,22 m (или по-малък) в предварително стерилизиран контейнер; тези филтри задържат бактериите и плесените, но не и вирусите и микоплазмите, поради което е необходимо филтрирането да се допълва и с известно нагряване; б) отчитайки, че методът на филтрирането не е достатъчно сигурен колкото другите методи на стерилизация, е необходимо да се извърши повторно филтриране през задържащ микроорганизмите филтър непосредствено преди пълненето; последното филтриране се извършва възможно най-близо до точката на пълнене; в) използването на филтри, отделящи влакна, трябва да е минимално; г) преди употреба целостта на филтрите трябва да се проверява; те подлежат на проверка и след завършване на филтрирането; необходимо е да се подбере подходящ метод за проверка, като “точка на кипене”, оценка на потока на дифузия и диференциално налягане; времето за филтриране и необходимата разлика в налягането се определят при валидирането на метода; те също така подлежат на преоценка, когато при прилагането бъдат констатирани значителни различия по време на рутинното производство; различията се изследват и отбелязват; резултатите от проверките се включват в партидната документация; целостта на филтрите, използвани за филтриране на критични газове и въздух, се проверява след употребата им; целостта на всички останали филтри се потвърждава през определени интервали от време; д) един и същ филтър не трябва да се използва повече от един работен ден, освен ако чрез валидиране не е доказана друга възможност; е) филтърът не трябва да променя ВМП чрез задържане на съставни части или чрез отделяне на вещества от самия филтър във ВМП.
\n

ХIII. Крайни стерилни ВМП 1. Контейнерите трябва да се затварят, като се използват подходящи валидирани методи. Контейнери, затворени чрез топлина (запояване), например от стъкло или пластмаса, се подлагат на тестове за 100 % цялост; проби от други контейнери трябва да се проверяват за цялост съгласно подходящи процедури.

\n
2.Контейнери, затворени под вакуум, трябва да се проверяват за наличие на микропукнатини. Тази проверка трябва да се прави на определен период, който се утвърждава предварително.
\n
3.Напълнените контейнери с ВМП за парентерално приложение се изпитват индивидуално за външно замърсяване или други дефекти. Когато инспекцията се извършва визуално, необходимо е да се осигурят подходящи и контролирани условия, като осветление и специален екран. Операторите с очила, които осъществяват визуалния контрол, преминават редовни очни прегледи. Операторите, които носят очила, ползват чести почивки. Когато се използват други методи за проверка, те се валидират. Състоянието на оборудването, което се използва, също се проверява периодично. Всички резултати от проверките се документират.
\n

ХIV. Контрол на качеството на ВМП 1. Изпитването за стерилност на крайния ВМП се разглежда само като последна от серията мерки за контрол, чрез които се осигурява стерилността. Тестът за стерилност се валидира по отношение на лекарствения ВМП, за който се отнася.

\n
2.Когато са налице утвърдени параметри за освобождаване на партидите ВМП за употреба, специално внимание трябва да се отделя на валидирането и контрола на цялостния производствен процес.
\n
3.Пробите, взети за провеждане на изпитването за стерилност, трябва да са представителни за цялата партида, като се обърне внимание пробите да бъдат взети от тези части на партидата, за които се счита, че могат да носят риск от замърсяване, а именно: а) за ВМП, които се пълнят асептично, пробите включват опаковки, напълнени в началото и в края на партидата, а също така и след по-значителна интервенция по време на производствения процес; б) за ВМП, които се стерилизират чрез нагряване в крайните си опаковки, се вземат проби от предполагаемата най-хладна част на стерилизатора (автоклава).
\n

Раздел II

\n

Допълнителни изисквания към производството на радиоактивни ВМП I. Принцип Производството и работата с радиоактивни ВМП е много рискова и опасна дейност. Нивото на риск зависи от радиацията, която се излъчва, и от времето на полуразпад на радиоактивните изотопи. Специално внимание трябва да се обърне на предпазването от кръстосано замърсяване, от радионуклeидни замърсявания и от голямото излъчване. При работа с малки и редовно произвеждани партиди от редица радиоактивни продукти са необходими специални мерки. Поради краткия им период на полуразпад някои радиоактивни ВМП се пускат в употреба, преди да са завършени някои тестове от качествения контрол. В този случай става изключително важна непрекъснатата оценка на ефективността на системата за контрол на качеството.

\n

Забележка. Производителят трябва да се съобразява с изискванията на Директивите на EURATOM - Договор за създаване на Европейска общност за атомна енергия, които поставят стандарти за защита здравето на обществото и работещите с йонизираща радиация, както и да се съобразява с принципите на Закона за безопасно използване на ядрената енергия.

\n

II. Персонал Целият персонал (включително и този, отговорен за почистването и поддръжката), зает в зоната, където се произвеждат радиоактивни ВМП, трябва да бъде допълнително обучен за работа с тези ВМП; в частност трябва да бъде обучен и специално информиран за радиоактивната защита.

\n

III. Помещения и оборудване 1. Радиоактивните ВМП се съхраняват, обработват, опаковат и контролират в самостоятелни, специално определени за целта помещения. Използваното оборудване трябва да е предназначено само за производство на радиоактивни ВМП.

\n
2.За избягване разпръскването на радиоактивни частици се поддържа по-ниско налягане в зоните на работа. Необходимо е също така ВМП да се предпазва от замърсяване от околната среда.
\n
3.Изискванията за работната зона, където се излагат и обработват стерилни радиоактивни ВМП, трябва да бъдат съобразени с изискванията към заобикалящата среда, описани в раздел I “Производство на стерилни ВМП” на тази глава. Тези изисквания се постигат, като на работните места се монтират устройства, осигуряващи ламинарен поток на въздуха, филтриран през НЕРА филтри и подходящи херметични входове. За спазване на тези изисквания трябва да бъдат определени работни помещения със строго ограничен достъп до тях. Стерилните радиоактивни ВМП се обработват в зона с категория на чистота най-малко “D”.
\n
4.Излизащият въздух от зоната на обработка на радиоактивни ВМП не подлежи на рециркулация: въздушните отвори се проектират така, че да се избегне евентуално замърсяване на околната среда с радиоактивни частици и газове. Изходните вентилационни тръбопроводи се снабдяват със система, препятстваща навлизането на въздух отвън в случаите, когато вентилаторите не работят.
\n

IV. Производство 1. С цел да се намали рискът от кръстосано замърсяване и объркване трябва да се избягва производството на различни радиоактивни ВМП в едни и същи работни зони и по едно и също време.

\n
2.В случаите, когато е необходимо да се вземе решение за реализация или отхвърляне на партидата или ВМП, преди да са извършени всички изпитвания, особено значение имат процесите на валидиране, междинните контроли и наблюдението на параметрите на заобикалящата среда.
\n

V. Контрол на качеството 1. В случаите, когато е необходимо ВМП да бъде пуснат на пазара, преди да са завършили всички изпитвания, задължително се изисква официално писмено разрешение за реализация на партидата от квалифицираното лице. В този случай е необходимо да има писмена процедура, в която се посочват всички необходими данни от производството и от качествения контрол, които трябва да се вземат предвид, преди партидата да бъде пусната на пазара. Друга процедура трябва да описва мерките, които е наложително да се вземат от отговорното лице, в случай че се получи незадоволителен резултат от анализите, приключени след освобождаване на партидата.

\n
2.Освен ако не е указано друго в лиценза за употреба, трябва да се запазят и референтните проби от всяка една партида.
\n

VI. Освобождаване и изтегляне на ВМП Водят се подробни протоколи относно освобождаването на ВМП. Производителят трябва да разполага с утвърдени процедури за блокиране и изтегляне от пазара на радиоактивни ВМП, показали отклонение в качеството. Действията по рекламацията и изтеглянето на партидата се извършват за възможно най-кратко време.

\n

Раздел III

\n

Допълнителни изисквания към производството на ВМП, различни от имунологичните ВМП Този раздел се отнася до всички ВМП, използвани във ветеринарната медицина, с изключение на имунологичните ВМП.

\n

I. Производство на премикси за медикаментозни фуражи 1. Производството на медикаментозни премикси изисква употребата на голямо количество растителна маса, която привлича инсекти и гризачи. Ето защо помещенията трябва да са конструирани, оборудвани и използвани така, че да се сведе до минимум този риск (виж глава първа, раздел III, точка II, подточка 1, буква “г”). Те трябва да са обект на програма за постоянна борба с вредителите.

\n
2.Поради голямото количество прах, отделян по време на производството на насипни продукти за медикаментозните премикси, се вземат специални мерки за предотвратяване на кръстосано замърсяване и за улесняване на почистването (виж глава първа, раздел III, точка II, подточка 2, буква “и”), като се осигуряват закрити транспортни инсталации и прахоуловители, когато това е възможно. Инсталирането на такива системи не отменя необходимостта от редовно почистване на производствените зони.
\n
3.Част от производствените процеси оказват неблагоприятно влияние върху стабилността на активната(ите) съставка(и) (например използването на пара при производството на пелети). Ето защо тези процеси трябва да протичат по един и същ начин за всяка партида.
\n
4.Производството на медикаментозни премикси трябва да се извършва в определена за целта зона, която при възможност да не представлява част от основното производствено предприятие; или пък обособената зона трябва да е заобиколена от буферна зона с цел да се намали рискът от замърсяване на другите производствени зони.
\n

II. Производство на ектопаразитоциди 1. Съгласно глава първа, раздел III, точка II, подточка 2, буква “а” противопаразитни средства за външна употреба при животни, които са ВМП и са обект на лиценз за употреба, могат да се произвеждат и пълнят на кампаниен принцип в специално обособени пестицидни зони. Други категории ВМП не трябва да се произвеждат в тези зони.

\n
2.Трябва да се въведат съответни валидирани почистващи процедури с цел предпазване от кръстосано замърсяване и да се предприемат съответни мерки за осигуряване на надеждно съхранение на ВМП.
\n

III. Производство на ВМП, съдържащи пеницилини Употребата на антибиотици от групата на пеницилина във ветеринарната медицина не представлява такъв риск за хиперсенсибилизация при животните, какъвто е рискът при хората. Въпреки това случаи на хиперсенсибилизация са отбелязани при коне и кучета, т.е. съществуват вещества, които са токсични за някои животински видове, например йонофорните антибиотици за конете. Макар че е желателно производството на тези ВМП да се обособи в специални самостоятелни помещения съгласно глава първа, раздел III, точка II, подточка 2, буква “а”, изискванията могат да се сведат до използване на помещения, предназначени само за производство на ВМП. Трябва да се вземат всички необходими мерки за осигуряване здравето на работещите и за избягване на кръстосано замърсяване. При тези обстоятелства пеницилинсъдържащите ВМП могат да се произвеждат на кампаниен принцип при спазване на съответните валидирани процедури за хигиенизиране и предпазване от замърсяване.

\n

IV. Вземане и съхранение на проби съгласно глава първа, раздел I, точка IV, подточка 2, буква “з” и раздел VI, точка V, подточка 4 1. Поради големия обем на някои ВМП при тяхното крайно опаковане, в частност премиксите, не е възможно да се вземат музейни проби от всяка партида на етап крайна опаковка. Въпреки това производителите трябва да осигуряват достатъчно количество представителни проби от всяка партида, запазени и съхранени в съответствие с това приложение.

\n
2.Във всички случаи опаковките, използвани за съхранение на музейните проби, трябва да са от същия материал както и оригиналните първични опаковки, в които ВМП е пуснат на пазара.
\n

V. Стерилни ВМП След одобрение от органите на НВМС окончателно стерилизирани ВМП могат да се произвеждат в чисти зони с категория за чистота, по-ниска от изискваната в глава втора, раздел I на това приложение, но не по-ниска от категория “D” за заобикалящата среда.

\n

Раздел IV

\n

Допълнителни изисквания при производство на имунологични ВМП I. Принцип 1. Производството на имунологични ВМП има специални характеристики, които се вземат предвид при прилагането и оценката на системата за осигуряване на качеството.

\n
2.Поради големия брой животински видове и свързаните с тях патогенни агенти разнообразието от произвежданите имунологични ВМП е много голямо, а обемът на производство - нисък. Следователно работата на кампаниен принцип е присъща за тяхното производство. Също така поради спецификата на това производство (култивиране, крайна стерилизация и др.) се изисква ВМП да са много добре защитени от замърсяване и кръстосана контаминация. Заобикалящата среда трябва да е добре защитена, особено когато производството включва употребата на патогенни и непознати биологични агенти, както и персоналът, когато производството включва употребата на патогенни за човека агенти.
\n
3.Тези фактори в съчетание с присъщото разнообразие на имунологичните ВМП и относителната невъзможност чрез крайния контролен тест за контрол на качеството на ВМП да се осигури адекватна информация за ВМП определят изключителното значение на системата за контрол на качеството.Трябва да се поддържа контрол по отношение на всички аспекти на ДПП. Информацията, получена при наблюдението на различни аспекти на ДПП (оборудване, помещения, ВМП), се преценява внимателно и взетите решения, които водят до съответните действия, се записват.
\n

II. Персонал 1. Целият персонал (включително и този, отговорен за хигиенизирането и поддръжката), зает в зоната за производство на имунологични продукти, подлежи на обучение и допълнително информиране относно изискванията за хигиена, както и допълнително запознаване с основите на микробиологията. Работещите в тази сфера трябва да са допълнително обучени по отношение спецификата на ВМП, с които работят.

\n
2.Лицата, отговорни за производството и контрола на качеството, трябва да притежават необходимата квалификация в съответните научни дисциплини, като например бактериология, биология, биометрия, химия, имунология, медицина, фармация, фармакология, вирусология, ветеринарна медицина, паразитология, и да имат достатъчни знания относно мерките за предпазване от странични замърсявания.
\n
3.Персоналът трябва да бъде предпазван от евентуални инфекции, причинени от биологични агенти по време на производствената дейност. В случаите, когато биологичните агенти причиняват болести при човека, се вземат мерки, за да се предотврати заразяването на персонала, който работи с тези агенти или с експерименталните животни. Когато е нужно, персоналът се имунизира и се подлага на редовни медицински прегледи.
\n
4.Вземат се адекватни мерки за предотвратяване изнасянето на биологични агенти извън производственото предприятие от персонала, който в случая може да бъде техен преносител. В зависимост от вида на биологичните агенти тези мерки включват смяна на облеклото и задължително къпане преди напускане на производствената зона.
\n
5.За имунологичните ВМП предотвратяването на замърсяване или кръстосано замърсяване има голямо значение. Предпазването от замърсяване на персонала се постига чрез комплекс от мерки и инструкции и осигуряване използването на предпазни облекла по време на различните етапи на производствения процес. Предотвратяването на кръстосано замърсяване, причинено от персонала, се осъществява чрез програма от мерки и инструкции, които възпрепятстват преминаването на работещите от една работна зона в друга, освен ако не са взети мерки за избягване на риска от замърсяване. През време на работния ден персоналът не преминава през зони, където е възможна експозиция на живи организми или животни, в зони, където се работи с други продукти или организми. Ако такъв преход е неизбежен, се прилагат строго процедурите за предпазване от контаминация, включително смяна на облеклото и обувките, а там, където е наложително, и дезинфекционен душ. Персоналът, влизащ в зона, където организмите не са били подложени на цикъл от операции в последните дванадесет часа за проверка на херметичното затваряне или за обеззаразяване на повърхността на флаконите, не трябва да се счита за опасност от заразяване, освен ако организмът, с който се работи, е непознат.
\n

III. Помещения 1. Помещенията трябва да са конструирани по начин, който да не представлява риск както за ВМП, така и за околната среда. Това се постига чрез специално определени чисти или ограничени или контролирани зони.

\n
2.С живи биологични агенти трябва да се работи в специално ограничени за целта зони. Нивото на ограничение зависи от патогенността на микроорганизмите и от това, дали те са квалифицирани като непознати.
\n
3.С инактивирани биологични агенти трябва да се работи в чисти зони. Чистите зони се използват, когато се разработват някои неинфекциозни клетки, изолирани от многоклетъчни организми, а също и при някои стерилизирани чрез филтриране среди.
\n
4.Отворени циклични операции, които включват ВМП или компоненти, които не подлежат на последваща стерилизация, трябва да се извършват в зони, осигурени с ламинарен поток на филтриран въздух (категория “А”) и заобикаляща среда (категория “В”).
\n
5.Други операции, при които се използват живи биологични агенти (контрол на качеството, изследвания, диагностика и т.н.), трябва да се извършват в ограничени и отделени зони, в случай че заедно с производствените операции се провеждат в една и съща сграда. Нивото на замърсеност зависи от патогеността на биологичните агенти и от това, дали се квалифицират като непознати. Ако въпреки всичко се извършват диагностични действия, съществува риск от въвеждане на силнопатогенни организми. Ето защо нивото на замърсеност трябва да се контролира, за да се избегнат подобни рискове. Помещенията трябва да се отделят и в случаите, когато контролът на качеството или други действия се провеждат в сградите, които са в непосредствена близост до производствените помещения.
\n
6.Обособените (ограничени) помещения трябва да могат лесно да се дезинфекцират и да имат следните характеристики: а) липса на непосредствен достъп до външната среда; б) вентилация с въздух с ниско налягане; въздухът трябва да преминава през НЕРА филтри и да не подлежи на рециркулация освен за същата зона (обикновено това условие се осигурява чрез преминаване на рециркулиран въздух през нормално поддържаща се система от НЕРА филтри за тази зона); при рециркулирането на въздуха между различни зони се осигурява преминаването на въздуха през два изсмукващи НЕРА филтри, първият от които е под постоянен контрол за изправност, и едновременно с това се вземат мерки за сигурност - изпускане на изсмукания въздух в случай на повреда на единия от филтрите; в) въздухът от производствените зони, използвани за работа с непознати организми, трябва да преминава през две мрежи от НЕРА филтри в серии и при спазване на изискването, че въздухът от производствените зони не подлежи на рециркулация; г) система за събиране и дезинфекция на отточните течности, включително заразени кондензати от стерилизаторите, биогенератори и др.; твърдите остатъци, в т. ч. и трупове на опитни животни, трябва да се дезинфекцират, стерилизират и изгарят; замърсените филтри да се сменят по безопасен начин; д) проектирането на стаите за преобличане на персонала включва използването на херметични врати и приспособления за миене и къпане; системата за поддържане на определено налягане в помещенията трябва да осигурява такава разлика, че да не се допуска обмен на въздух между работната и околната среда, както и замърсяване на оборудването при липса на херметично затваряне или риск от външно контаминиране чрез облеклото; е) системата за въздушно ограничаване (въздушен шлюз) на помещенията трябва да е така проектирана и конструирана, че да възпрепятства проникване на контаминиран въздух между производствената зона и външната среда, както и да разполага с място за ефективна деконтаминация на повърхностното замърсяване на материалите, преминаващи през нея; особено внимание се отделя на синхронизирането на момента на отваряне на двете врати, така че да има достатъчно време за извършване на ефективни обеззаразителни процеси; ж) в много случаи за безопасното изнасяне на отпадъци или внасяне на стерилни материали се използва автоклав с двойна врата.
\n
7.Входовете за суровини и помещенията за смяна на облеклото трябва да са снабдени със заключващ механизъм или друга система, която предотвратява едновременното отваряне на вратите на въздушните шлюзове. Помещенията за смяна на облеклото да са снабдени с филтриран въздух, чиито параметри са идентични с тези на въздуха в работната зона. Те трябва да са оборудвани с подходящи устройства за въздушна екстракция, които осигуряват необходимата циркулация на въздуха, независима от тази на работната зона. Входовете за суровини трябва да бъдат вентилирани по същия начин, въпреки че е допустимо използването на невентилирани входове или пък на входове, снабдени само с обикновен въздух.
\n
8.Производствени операции, като клетъчно поддържане, изготвяне на хранителни среди и на вирусни култури, при които е известно, че могат да предизвикат замърсяване, трябва да се извършват в отделни зони. При работа с животни и животински продукти трябва да се прилагат определени предпазни мерки.
\n
9.Производствените помещения, в които се работи с биологични агенти, устойчиви на дезинфекция (например спорообразуващи бактерии), трябва да са пригодени за целта и отделени от другите помещения, докато не се извърши инактивиране на агентите.
\n
10.Не се допуска едновременно работа с повече от един биологичен агент по едно и също време в работната зона с изключение на дейности, свързани със смесване и последващо пълнене.
\n
11.Производствените зони трябва да са проектирани по начин, който позволява извършването на дезинфекция между отделните кампанийни производства, като се използват валидирани методи.
\n
12.Производството на биологични агенти става в контролирани зони, осигурени със затворено и стерилизирано с топлина оборудване, връзките към което се подлагат също на стерилизация с топлина преди и след всяко производство. Възможно е връзките да се осъществят под устройства, които осигуряват локален ламинарен поток на въздух, при условие че са малко на брой и се използват асептични технологии и при липса на риск от пробив. Използваните параметри за стерилизация преди прекъсване на връзките между съоръженията трябва да са валидирани съобразно организмите, за които се прилагат. При условие че не съществува риск от кръстосано замърсяване, различни продукти могат да се поставят в различни биогенератори, разположени в една и съща производствена зона. Организмите, които са обект на специални изисквания за контрол на замърсяване, се разполагат в отделни помещения.
\n
13.Помещенията за животни, използвани при производството на имунологични продукти, трябва да бъдат отделени от зоните за производство и трябва да са предвидени специални мерки за чистота.
\n
14.Помещенията за животни, използвани за контрол на качеството, който включва употреба на патогенни биологични агенти, се поддържат по съответния начин.
\n
15.Достъпът до производствените зони е ограничен само до точно определен персонал. Това се определя с писмени процедури.
\n
16.Документацията, която се отнася за помещенията, е част от основния документ на предприятието. Производствените помещения и сгради трябва да са детайлно описани (имат се предвид планове и писмени записки), така че предназначението и използването на всички стаи да е точно определено, както и биологичните агенти, които се обработват в тях. Движението на продукти и хора трябва да е ясно обозначено. Местата за животните в помещенията да са пригодени за съответния вид и обозначени. Дейностите, които се извършват около зоната, също се обозначават.
\n
17.В плановете на специалните зони за производство и/или на чистите помещения трябва да бъде обозначена вентилационната система, включително входовете и изходите, филтрите и техните спецификации, количеството въздушен обмен за час, показателите за налягането и други. Указва се кои параметри на налягане се регистрират от уредите.
\n

IV. Оборудване 1. Оборудването трябва да е проектирано и конструирано така, че да удовлетворява изискванията за производство на всеки отделен ВМП. Преди започване на производствената операция оборудването се валидира и непрекъснато се наблюдава.

\n
2.Оборудването трябва да осигурява задоволително ниво на първичното съдържание на биологичните агенти там, където това е възможно. Оборудването трябва да е така проектирано и конструирано, че да позволява лесно и ефективно почистване и стерилизиране.
\n
3.Затвореното оборудване, предназначено за първичната форма на биологичните агенти, трябва да е проектирано и конструирано така, че да предотвратява всякакво изтичане или образуване на капки или аерозоли. Входовете и изходите на газопроводите да са защитени чрез стерилизирани хидрофобни филтри. Въвеждането или отвеждането на материали трябва да протича в затворена стерилизираща система или в система, която осигурява ламинарен поток на въздуха.
\n
4.Оборудването се стерилизира чрез използване на суха пара под налягане. Използването на други методи се допуска при условие, че стерилизацията с пара е неприложима поради по-особеното естество на оборудването. Центрофугите и водните бани също се стерилизират. Оборудването, използвано за пречистване, стерилизация, концентриране и сепариране, се стерилизира и дезинфекцира след всяка употреба. Влиянието на стерилизационните методи върху ефективността и валидността на оборудването се преценява в зависимост от въздействието им върху продължителността на живот на оборудването. Всички стерилизационни процедури трябва да се валидират.
\n
5.Оборудването трябва да е проектирано така, че да се предотвратява смесване между различни организми и продукти. Водопроводите, помпите и филтрите да отговарят на изискванията на производствения процес. Използват се различни инкубатори за инфекциозни и неинфекциозни контейнери и за различни организми или клетки. Използването на един инкубатор за повече от един вид организми или клетки е допустимо само при условие, че са взети мерки за предотвратяване на повърхностно замърсяване и смесване. Съдовете за съхранение на среди трябва да са надписани. Почистването и дезинфекцирането на пособията може да са особено трудни и затова им се отделя специално внимание. Оборудването, предназначено за съхранение на биологични агенти или продукти, трябва да е така проектирано и използвано, че да се предотвратява евентуално смесване. Всички съдове за съхранение трябва да са надеждно и недвусмислено обозначени и да са изпитани за течове. Различните клетъчни и микробни щамове трябва да се съхраняват в различни съоръжения.
\n
6.Оборудването, което е свързано с изискване за температура и контрол, трябва да е осигурено със записващо и/или алармено устройство. С цел избягване на пропуски се прилага система за превантивно поддържане заедно с текущи анализи на записаните данни.
\n
7.Използването на лиофилизатори предполага наличието на чисти и определени за целта помещения. Неподдържаните лиофилизатори замърсяват околната среда. Ето защо за единични лиофилизатори се подготвя чиста стая преди въвеждане на всяка производствена партида в зоната освен в случаите, когато там се намират едни и същи организми. Двойната врата на лиофилизаторите се стерилизира след всеки цикъл освен отварянето й към чистата зона. Стерилизацията на лиофилизаторите се извършва в съответствие с т. 4. В случай на кампанийна работа тя се провежда след всяко кампанийно производство.
\n

V. Животни и помещения за животни 1. Основните изисквания са животните да се отглеждат и използват по начин, който съответства на тяхното развитие и предназначение, съобразен с физиологичните им нужди и екологичните изисквания.

\n
2.Помещенията за животни трябва да са отделени от производствените помещения и да са подходящо проектирани.
\n
3.Здравното състояние на животните, използвани при производството, да бъде точно дефинирано, наблюдавано и записвано. Работата с някои животни е точно описана в съответни монографии (например Свободни от специфично патогенни организми стада - SPF).
\n
4.Въвежда се система за идентификация на животни, биологични агенти и провеждани тестове с цел предотвратяване на грешки и контрол върху възможни рискове.
\n

VI. Дезинфекция (обработка) на отпадъците Дезинфекцията и/или обработването на отпадъците са особено важни при производството на имунологични ВМП. Особено внимание се отделя на процедурите и оборудването, които имат за цел предотвратяване на замърсяването на околната среда, както и на тяхното валидиране и определяне.

\n

VII. Производство Особено голямо внимание при производство на имунологични ВМП се отделя на въвеждането на валидирани оперативни процедури, постоянно наблюдение на производството на всеки етап и междинен контрол поради голямото разнообразие на имунологични ВМП и големия брой производствени етапи. В допълнение на това специално внимание се обръща и на изходните материали, на средите и на използваните посевни системи.

\n

VIII. Изходни материали 1. Изискванията за изходните материали, съответстващи на прилагането им, се дефинират ясно в писмени спецификации. Те трябва да включват данни за доставчика, метода на производство, географски произход и вида животни, от които материалите са добити. Трябва да се прилага контрол на изходните материали, като особено важен е микробиологичният контрол.

\n
2.Резултатите от изпитванията на изходните материали трябва да отговарят на спецификациите. Там, където анализите отнемат много време (например яйца от SPF стада), материалите могат да се вложат в производството, преди да са излезли данните от анализите. В тези случаи качеството на крайния ВМП зависи от това, дали са задоволителни резултатите от анализите на изходните суровини.
\n
3.Специално внимание трябва да се отделя на системата за осигуряване на качеството при производителя на суровини, пригодността на източника на материали за производството и съответствието на суровините с изискванията за изпитване при контрол на качеството.
\n
4.Желателно е използването на топлина за стерилизация на изходните материали, когато това е възможно. При необходимост се използват и други валидирани методи, като облъчване с радиация и др.
\n

IХ. Хранителни среди 1. Способността на хранителните среди да поддържат желания растеж на организмите трябва да се валидира предварително.

\n
2.Желателно е хранителните среди да бъдат стерилизирани на място или по линията, като предпочитан метод е топлинната обработка. Газове, среди, киселини, алкални съединения, пеногасители и други материали, които се въвеждат в стерилните биогенератори, трябва предварително да се стерилизират.
\n

Х. Посевни щамове и банки клетъчни култури 1. Производството на имунологични ВМП, получени от микробни или тъканни култури или размножени в ембриони на животни, трябва да се базира на система посевни щамове или клетъчни банки с цел да се предотврати неочаквано отклонение, което може да произлезе от повтарящи се субкултури и възпроизведени поколения.

\n
2.Броят на поколенията (дублирани или пасажи) между посевния щам или клетъчната банка и крайния продукт трябва да отговаря на броя, посочен в досието на лицензирания за употреба ВМП.
\n
3.Посевните щамове и клетъчните банки се характеризират и тестват за замърсяване. Установяват се подходящи критерии за създаване на нов посевен щам. Посевните щамове и клетъчните банки се създават, съхраняват и използват по такъв начин, че да се намали рискът от замърсяване или други изменения в тях. По време на създаване на посевния щам и клетъчната банка не трябва никакъв друг жив или инфекциозен материал (например вируси или клетъчни линии) да се разполага едновременно в същата зона или с него да работи същото лице.
\n
4.Създаването на посевен щам и клетъчна банка се осъществява в подходяща среда с цел предпазването им и ако е нужно, едновременно предпазване на персонала, работещ с тях, както и на околната среда.
\n
5.Пълно и точно се описват произходът, формата и условията за съхранение на посевния материал. Подходящото прилагане и възпроизводство на посевните щамове и клетки трябва да са ясно доказани. Съдовете за съхранение да са херметично затворени, ясно надписани и да се съхраняват при подходяща температура. Условията за съхранение постоянно се контролират. Държи се строг отчет за всеки контейнер и не се допуска объркване.
\n
6.Само на упълномощен персонал се позволява да работи с материала и тази работа се извършва под контрола на отговорно лице. Различните посевни щамове и клетъчни банки трябва да се съхраняват по такъв начин, че да се избегнат евентуални грешки, като кръстосано замърсяване или объркване. С цел намаляване на риска от тотална загуба се препоръчва клетъчните банки и посевните щамове да бъдат разделени и да се съхраняват на различни места.
\n

ХI. Принципи на действие 1. По време на производствения процес трябва да се предотвратява или намалява възможността за образуване на капки или пяна. За да се избегне пренасянето на живи организми, центрофугирането и смесването, които могат да предизвикат образуване на капки, се провеждат в подходящи или чисти, определени за целта помещения.

\n
2.Персоналът трябва да се справя бързо и ефективно при случаи на разсипвания, особено на живи организми. Необходимо е валидираните методи за обеззаразяване да са подходящи за всеки организъм. Там, където се използват различни щамове от даден вид бактерии или вируси, процесите се валидират само за един от тях, освен ако няма причина да се смята, че те могат да изменят своята чувствителност спрямо използвания агент.
\n
3.Използването на предварително стерилизирана система е желателно там, където се провеждат операции по пренос на материали, например при стерилни среди и култури. Там, където това е невъзможно, операциите по преноса се осъществяват на работни места, снабдени с устройства, които осигуряват ламинарен поток на въздуха.
\n
4.Прибавянето на среди и култури към биогенераторите и другите съдове се провежда внимателно, за да се избегне замърсяване. Специално внимание се отделя на осигуряването на коректно свързване при прибавянето на средите.
\n
5.При необходимост, например когато два или повече биогенератора са разположени в една и съща зона, входовете за вземане на проби и за добавяне, както и свързващите устройства се стерилизират с пара (след свързване преди потичане на ВМП и след разпадане на връзките). В други случаи е възможна химична дезинфекция за предпазване на връзките.
\n
6.Преди пренос на материали от замърсената зона оборудването, стъкларията, външната повърхност на съдовете или други подобни съоръжения се дезинфекцират чрез подходящи валидирани методи (вж. т. 2). Особен проблем би могла да бъде партидната документация. На възможно най-малкия брой оторизиран персонал за извършване на производствените операции по ДПП се позволява да влиза в производствената зона. В случай на очевидно замърсяване при разливане, от аерозоли или в случай, че се използват непознати микроорганизми, изнасянето на хартиен носител на информация се извършва след неговата адекватна дезинфекция чрез съоръжението за деконтаминация през въздушния шлюз или информацията се изпраща чрез фотокопие или факс.
\n
7.Течните и твърдите остатъци, като парчетата от яйца, използвани за размножаване, свободните банки от култури, нежеланите култури от биологични агенти, се стерилизират или дезинфекцират преди пренасянето им в съответната зона. Позволено е и използването на някои алтернативни методи, като херметично използвани системи и тръбопроводи.
\n
8.Принадлежности и материали, включително и документация, която влиза в производствената зона, се подлагат на внимателен контрол, за да се осигури внасянето само на свързаните с производството на ВМП. Необходима е система, която да осигурява съгласуването на влизащите и излизащите принадлежности и материали с цел избягване натрупването им в производствената зона.
\n
9.Топлинно устойчивите принадлежности и материали, които влизат в чистата зона или в определената за тях зона, трябва да преминават през автоклавна система с две врати или през пещ. Топлинно неустойчивите материали трябва да влизат през херметичен въздушен шлюз с междинно заключващо се пространство, където да се подлагат на дезинфекция. Стерилизация на принадлежности и материали, там където е възможно, се извършва при условие, че те са в двойна опаковка и не влизат във въздушен шлюз, като са взети съответните мерки за сигурност.
\n
10.Вземат се предпазни мерки срещу замърсяване по време на инкубацията. Създават се инструкции за почистване на инкубаторите. Контейнерите в инкубаторите се етикетират ясно.
\n
11.В една производствена стая, по едно и също време се работи само с един жив биологичен агент, с изключение на пълненето и някои последващи операции, при които се използват изцяло затворени системи. Производствените стаи се почистват и дезинфекцират между операциите с живи биологични агенти.
\n
12.Ветеринарномедицинските имунологични продукти се инактивират чрез прибавяне на инактивиращ агент. След това сместа се прехвърля в друг стерилен съд освен в случаите, когато контейнерът е с такива размери и форма, че да позволява по-лесното въвеждане и разклащане, така че вътрешните повърхности да се облеят с крайната култура/инактивирана смес.
\n
13.Съдовете, които съдържат инактивирани продукти, не се отварят и се вземат проби в зони, които съдържат живи биологични агенти. Всички последващи етапи от работата с инактивирани продукти се провеждат в чисти области в категория на чистота “А/В” или чрез използване на затворени системи, предназначени за инактивирани продукти.
\n
14.Особено внимание се отделя на валидирането на методите за стерилизация, дезинфекция, вирусно отстраняване и инактивиране.
\n
15.Пълненето да следва непосредствено производството. Съдовете с насипния продукт, предназначен за пълнене, да са херметично затворени, надлежно надписани и съхранявани при съответната температура.
\n
16.Установява се система за надеждното затваряне и осигуряване целостта на контейнерите след затварянето им.
\n
17.Запушването на флаконите, които съдържат живи биологични агенти, се извършва така, че да се осигури предпазване от евентуално замърсяване с други ВМП или пък излизане на живи агенти в зони или в околната среда.
\n
18.Поради различни причини може да има забавяне между напълването на крайните опаковки и тяхното етикетиране и пакетиране. Затова трябва да се изработват специални инструкции за складирането на ненадписани флакони с цел избягване на объркване и осигуряване на необходимите условия за съхранение. Специално внимание се обръща на съхранението на чувствителните към топлина и светлина ВМП. Температурата на съхранение се прецизира.
\n
19.На всеки етап от производството количеството на получения ВМП се съгласува с очакваното количество за този процес. Всички значителни различия или отклонения се проучват.
\n

ХII. Контрол на качеството 1. Междинният контрол има важна роля за осигуряване на качеството на имунологичните ВМП. Анализите, отговарящи за качеството (например вирусното отстраняване), но които не могат да се извършват при крайния ВМП, се извършват през подходящ етап от производството.

\n
2.За осигуряване на повторение или потвърждение на резултатите от контрола на качеството се вземат музейни проби от междинните ВМП в достатъчни количества и те се съхраняват при необходимите условия.
\n
3.Може да съществуват и изисквания за непрекъснат контрол на данните по време на производствения процес, например контрол на физичните параметри по време на ферментацията.
\n
4.Използването на постоянни култури от биологични продукти е често срещана практика, поради което специално внимание се отделя на изискванията на контрола на качеството, произтичащи от този тип производствен метод.
\n

Раздел V

\n

Допълнителни изисквания при производство на медицински газове I. Принцип Производството на медицински газове е специализиран производствен процес, извършван от фармацевтичните фирми. Производителите невинаги са запознати с принципите за управление на фармацевтичната индустрия. Въпреки това медицинските газове се класифицират като ВМП и тяхното производство съответства на принципите на ДПП.

\n

II. Персонал Квалифицираното лице, отговорно за освобождаване на партидите, трябва да познава производството и контрола на медицинските газове, както и да има съответния практически опит. Целият персонал трябва да е запознат с принципите на ДПП, съответно за медицински газове, и трябва да е осведомен за критичните и важни аспекти и възможните рискове за пациентите.

\n

III. Помещения 1. Производството на медицински газове се извършва в затворени системи от съоръжения, които свеждат до минимум замърсяването на околната среда. Съществува обаче риск от кръстосано замърсяване с други газове.

\n
2.Медицинските газове трябва да се пълнят в помещения, отделни от помещенията за пълнене на немедицински газове. Изключения се правят само в случаите на кампанийно производство, при условие че са взети всички предпазни мерки и е извършено необходимото валидиране.
\n
3.Помещенията да разполагат с достатъчно пространство за производство, пълнене, изпитване с цел избягване риска от смесване. Помещенията трябва да са чисти и подредени и да осигуряват условия за систематизирана работа.
\n
4.Зоната на пълнене трябва да е с достатъчни размери и да е проектирана така, че да осигурява: а) обособяване на маркирани зони за различни газове и цилиндри с различни размери; б) ясно означаване с цел разделяне на празните от пълните цилиндри; в) ясно разграничаване на всеки етап от процеса, до който е достигнал всеки цилиндър (чакащи пълнене, пълни, чакащи изпитване, освободени).
\n

Методът за достигането на тези различни нива на разделяне зависи от естеството на газа, продължителността и сложността на общите операции. Маркираните зони на пода, преградите, бариерите, етикетите и знаците се използват според предназначението им.

\n

IV. Оборудване 1. Цялото оборудване за производство и анализ трябва да се определи и периодично да се калибрира.

\n
2.Осигуряват се условия, при които всеки газ да бъде поставен в съответния съд (контейнер). Не се допуска съществуването на връзка между газопроводите, носещи различни газове. Газопроводите трябва да са снабдени с пломбирани връзки, които да съответстват само на клапата на дадения специален газ или смес от газове, така че да не може да бъде прикрепен към тях неправилен контейнер (изграждането на газопроводи и връзки е обект на международни или национални стандарти).
\n
3.Поддръжката и възстановяването не трябва да влияят на качеството на медицинските газове.
\n
4.Пълненето на медицинските газове се извършва в зона, отделна от тази на немедицинските газове, и не се допуска размяна на цилиндри между тези зони.
\n
5.Допуска се пълненето на немедицински и медицински газове в цилиндри да се извършва на една и съща линия, но в различни зони, ако газовете с немедицинско предназначение са близки по качество с медицинските газове. Цилиндрите се приготвят в съответствие със специфичните изисквания, споменати в тези допълнителни изисквания към производството на медицински газове. Не се допуска връщане на клапата по линията, която доставя газ, в зоната на пълненето на немедицински газове, за да се предотврати замърсяването.
\n
6.Цилиндрите за медицински газове трябва да имат подходящи технически характеристики. Отдушниците на цилиндрите да са снабдени с херметизиращо устройство.
\n
7.Течните охладени медицински газове могат да бъдат транспортирани в същите резервоари, както и немедицинските газове, ако двата вида газ са близки по качество.
\n

V. Документация Данните, включени в партидната документация на всяка партида напълнени цилиндри, трябва да позволяват проследяване на всеки напълнен цилиндър по отношение значимите аспекти на съответните операции на пълнене. Трябва да се включат следните данни: а) наименование на продукта; б) дата и време на операциите на пълнене; в) използвано оборудване; г) наименование и препратка към спецификациите на газа или смесите от газ; д) извършените предварителни операции; е) количество и размер на цилиндрите преди и след пълнене; ж) име на лицето, извършило пълненето; з) имена на операторите, извършили всяка една операция (почистване на линията, получаване на цилиндрите, изпразване на цилиндрите и др.); и) основни параметри, необходими за правилното пълнене при стандартизираните условия; й) резултатите от изпитванията за контрол на качеството и място на провеждане на теста за калибриране на оборудването, проведен преди всяко изпитване, спецификация на референтния газ и резултата от проверката за калибриране; к) резултати от проверки за удостоверяване, че контейнерите са напълнени; л) мостра от всяка партида опаковки; м) данни относно проблеми или неочаквани събития и съответно подписани от оторизирано лице записи на всички отклонения от инструкциите за пълнене; н) дата и подпис на лицето, отговорно за операциите на пълнене.

\n

VI. Производство и контрол на качеството 1. Производството на медицински газ трябва да бъде непрекъснато контролирано за качество и степен на замърсяване.

\n
2.Всички операции по преместването на течните охладени газове от първоначалното място за съхранение се осъществява в съответствие с утвърдени писмени инструкции с цел избягване на всякакво замърсяване.
\n
3.Доставените количества газ могат да бъдат прибавени към резервоарите, които съдържат същия газ от предишни доставки. В този случай: а) представителна мостра от новото количество се изпитва и се доказва нейното качество; б) когато крайният ВМП е единичен газ, мострата може да бъде взета или от смесената доставка от общия резервоар, или от първия напълнен цилиндър, като се проследява линията за пълнене да бъде почистена след добавянето на новата пратка към насипния резервоар; в) когато крайният ВМП е смес от газове, всеки компонент се изпитва отделно.
\n
4.Медицински газове, които са смес от много съставки, се разглеждат като единичен газ или като смес от газове.
\n
5.Почистването на съоръженията за пълнене и газопроводите трябва да става съгласно писмени инструкции. Проверява се за наличие на почистващи агенти или други замърсители. Почистването се извършва, преди линията да бъде освободена за използване.
\n
6.Новите цилиндри и цилиндрите за повторно използване се употребяват след тест за налягане и след вътрешен оглед.
\n
7.Проверките се извършват преди пълнене и включват: а) външен оглед на всяка клапа и на всеки съд за наличието на масло или смазка, вдлъбнатини, обгаряния или други повреди; б) проверка на всеки цилиндър или на връзката на клапата на съда с охладителната смес, за да се докаже, че това е подходящият вид за отделния медицински газ; в) проверка, която да определи, че хидростатичният тест е проведен според изискванията; всеки цилиндър трябва да е маркиран с код, който да показва датата на последния хидростатичен тест; г) проверка за установяване, че всеки съд има цветен код и е етикетиран.
\n
8.Цилиндрите, които са върнати за повторно пълнене, се приготвят, като всеки газ, оставен в цилиндрите, се отстранява чрез: а) продухване, последвано от почистване (частична херметизация и след това продухване); б) изпомпване на газа от съда и след това продухване; в) изпразване на съда (поне 63,5 mm Hg, т. е. пълно налягане под 150 mbar).
\n

Като алтернатива за всеки отделен съд се провежда пълен анализ за остатъчен газ. Извършва се обръщане на съда, докато продухването подпомага отстраняването на какъвто и да е течен замърсител.

\n
9.Извършват се проверки, които да докажат, че съдовете са напълнени.
\n
10.Когато единичен медицински газ е пълнен през многоцилиндров газопровод, поне един цилиндър с ВМП от всяко пълнене се изпитва за идентичност и чистота по всяко време, когато се сменят цилиндрите в газопровода.
\n
11.Ако единичен медицински газ се слага в цилиндър по време на отделна операция за пълнене, поне един цилиндър от всеки непрекъснат цикъл на пълнене се изпитва за идентичност и количествено съдържание. Пример за непрекъснат цикъл на пълнене е процесът на пълнене с един ВМП на смяна, от един и същ персонал, съоръжения и партиден номер на насипния газ.
\n
12.Когато крайният ВМП е произведен чрез смесване на два различни газа в един цилиндър, всеки цилиндър се изпитва за идентичност и количествено съдържание на един от двата газа и поне един цилиндър от всяко пълнене се изпитва за идентичност на всеки газ в сместа.
\n
13.Когато крайният медицински газ е произведен чрез смесване на три различни газа в един цилиндър, всеки цилиндър се изпитва за идентичност и количествено съдържание на два от газовете и поне един цилиндър от всяко пълнене се изпитва за идентичност и на трите газа в сместа. Когато газовете са смесени в линията преди пълненето (двуазотен окис/кислород - смес), анализът на сместа след пълненето е задължителен.
\n
14.Когато цилиндърът се пълни с повече от един газ, процесът на пълнене трябва да осигурява правилното смесване на газовете във всеки цилиндър и пълното хомогенизиране на сместа.
\n
15.Всеки напълнен цилиндър се изпитва за изтичане, като се използва подходящ метод (например за откриване на цепнатини).
\n
16.Когато ВМП е охладен течен газ, напълнен в охладен съд, за доставяне на потребителя, всеки съд се изпитва за идентичност и количествено съдържание.
\n
17.Съдовете с охладителна смес, които са задържани от клиенти и повторно напълнени на място от подвижни резервоари, не се изпробват след пълнене от фирмата производител, извършваща пълненето на резервоарите - тя представя сертификат за анализ на мостра, взета от техния резервоар.
\n
18.Не се изисква задържане на мострите, освен ако не е определено точно.
\n

VII. Етикетиране Всеки цилиндър трябва да има етикет и цветен код. Партидният номер може да бъде и на отделен етикет.

\n

VIII. Съхранение и освобождаване 1. След пълнене всички цилиндри се поставят в карантинна зона, докато не бъдат освободени от квалифицираното лице.

\n
2.Цилиндрите с газове трябва да бъдат складирани в покрити складови помещения и да не бъдат излагани на резки температурни колебания. Зоната за съхранение да бъде чиста, суха, добре вентилирана и освободена от лесно запалими материали.
\n
3.Подготовката за съхранение трябва да осигурява наличие на отделения за различните газове, за пълни и празни цилиндри и да позволява спазване на принципа пръв влязъл - пръв излязъл.
\n
4.По време на транспортиране цилиндрите с газове трябва да бъдат предпазвани от неблагоприятните атмосферни влияния. Специални условия за съхранение и транспортиране трябва да бъдат определени за газовите смеси, при които при замразяване се наблюдават фази на разлагане.
\n

Раздел VI

\n

Допълнителни изисквания при производство на лекарствени ВМП на растителна основа I. Принцип Поради обстоятелството, че ВМП на растителна основа са разнообразни по природа и съдържат множество активни съставки в малки количества, контролът на изходните материали, съхранението и допълнителните процеси са особено важни при производството им.

\n

II. Складове 1. Сурови (необработени) растения се съхраняват в отделни помещения. Помещенията трябва да са добре вентилирани и оборудвани така, че да не се допуска попадане на инсекти и други животни, особено гризачи. Вземат се ефективни мерки за предпазване от такива вредители, а също така и микроорганизми, внесени заедно със суровините, както и за предотвратяване на кръстосано замърсяване. Контейнерите се разполагат на такива места, че да се осигури свободно движение на въздуха.

\n
2.Обръща се специално внимание на поддържането на чистота в помещенията за съхраняване и недопускане на прах и разпрашаване.
\n
3.Съхранението на растения, екстракти, тинктури и други препарати изисква специални условия на съхранение - влажност, температура и предпазване от пряка светлина. Тези условия се осигуряват и контролират.
\n

III. Производствени зони Специални мерки се изискват при вземането на пробите, размерването, смесването и другите производствени операции на суровите растения за недопускане на образуване на прах, като например се осигури вентилация или специални помещения, избягване на кръстосано замърсяване и улесняване на почистването.

\n

IV. Документация 1. Спецификации на изходните материали:

\n
a)освен данните, описани в глава първа, раздел IV, точка II, подточка 1, буква “а”, в спецификациите за ВМП на билкова основа се включват:
\n
-ботаническото наименование на растението (с посочване на авторите);
\n
-подробности за произхода на растението (страната или региона, а където е необходимо, и култивиране, време и начин на събиране, използване на възможни пестициди и т. н.);
\n
-дали се използва цялото растение, или части от него;
\n
-когато се купува изсушено растение, се посочва начинът на изсушаване;
\n
-описание на растението и неговата макро- и микроскопска характеристика;
\n
-подходящ тест за идентификация, който включва идентификационен тест за познати активни ингредиенти или маркери, както и референтен автентичен спесимен;
\n
-където е възможно, проби от конституенти от позната терапевтична активност или на маркери;
\n
-подходящи методи за доказване на възможна пестицидна контаминация, както и допустимите стойности;
\n
-тест за доказване на гъбична или бактериална контаминация, включваща афлатоксини и наличие на вредители и допустими стойности;
\n
-тест за токсични метали, замърсяване и възможни примеси;
\n
-тест за чужди материали; б) всяко третиране, използвано за намаляване на гъбична и микробна контаминация, се отбелязва и документира; спецификациите за тези процедури включват всички детайли от процеси, тестове и допустими граници за остатъци от тях.
\n
2.Производствени инструкции: Производствените инструкции описват различните операции за суровото растение, като сушене, раздробяване, пресяване, и включват време на сушене и температурен режим и методи, използвани за контролиране размера на фрагменти или частици. Описват се и методи за пресяване или за отстраняване на чужди частици.
\n

За продукция на зеленчукови ВМП инструкциите включват детайли от основата или разтворителя, време и температура на екстракция, детайли за всеки от етапите на концентрация и използваните методи.

\n

V. Взимане на проби Поради факта, че суровите дроги представляват смес от отделни растения и са хетерогенни, взимането на проби се извършва от персонал със специални познания.

\n

VI. Контрол на качеството Персоналът от структурата за контрол на качеството трябва да притежава необходимите познания за ВМП на растителна основа, за да е в състояние да провежда тестове за идентификация и да разпознава примесите, присъствието и растежа на гъбички, наличието на вредители и нееднородност на пратката от сурови растения. Идентификацията и качеството на ВМП на растителна основа и крайни ВМП се изпитват съгласно изискванията за растителни ВМП.

\n

Раздел VII

\n

Взимане на проби от изходни и опаковъчни материали I. Принцип Взимането на проби е важна операция, при която се взема само малка част от партидата. За качеството на цялата партида не може да се съди по резултата от изпитванията, които са били проведени върху непредставителни проби. Правилното вземане на проби е съществена част от системата за осигуряване на качеството.

\n

Забележка. Взимането на проби е разгледано в раздел VI, точка V. В този раздел се дава допълнителна информация за вземането на проби от изходните и опаковъчните материали.

\n

II. Персонал Персоналът, който извършва вземането на проби, получава начално и периодично обучение по дейностите, свързани с правилното вземане на проби. Обучението включва: а) план за вземане на проби; б) писмени процедури за вземане на проби; в) техника и оборудване за вземане на проби; г) рискове от кръстосано замърсяване; д) необходими предпазни мерки по отношение на неустойчивите и/или стерилните субстанции; е) значение на външния вид на материалите, опаковките и етикетите; ж) важността от записване на неочаквани и необичайни обстоятелства.

\n

III. Изходни материали 1. Идентичността на цялата партида от изходни материали може да бъде осигурена, ако отделните проби се вземат от всички опаковки и изпитванията за идентичност са извършени за всяка проба. Допустимо е да се изпитват само част от опаковките, когато чрез валидирана процедура е установено, че нито една опаковка с изходен материал не е етикетирана неправилно.

\n
2.Това валидиране се съобразява със следните аспекти: а) естеството и положението на производителя и доставчика и техните познания по принципите на ДПП за фармацевтичната индустрия; б) системата за осигуряване на качеството, която се поддържа от производителя на изходните материали; в) производствените условия, в които изходните материали се произвеждат и контролират; г) естеството на изходните материали и на ВМП, за които те ще бъдат използвани.
\n
3.При такава система е възможно да се приеме валидирана процедура за освобождаване чрез тест за идентичност на всеки постъпващ контейнер с изходен материал, който се приема за: а) изходен материал, който идва от производител на единствен продукт или растение; б) изходен материал, който идва директно от производителя в запечатан контейнер, върху който са отбелязани историята на производството и степента на сигурност, както и проверки на системата за осигуряване на качеството, на производителя на изходни материали и на производителя на ВМП (извършени от купувача или от специално упълномощена организация).
\n
4.Невъзможно е процедурите да бъдат задоволително валидирани за: а) изходен материал, доставен от посредници комисионери, където източникът на производство е непознат или не е проверяван; б) изходен материал за производство на парентерални ВМП.
\n
5.Качеството на партида от изходни материали може да бъде оценено чрез вземане и изпитване на представителна проба. Пробите, взети за изпитване за идентичност, биха могли да се използват за тази цел. Броят на пробите, взети за изготвяне на представителната проба, се определя статистически и се отразява точно в плана за вземане на проба. Определя се броят на единичните проби, които могат да бъдат смесени, за да оформят смесена проба, като се имат предвид естеството на материалите, познанията на доставчика и хомогенността на смесената проба.
\n

IV. Опаковъчен материал Планът за вземане на проби от опаковъчни материали включва следното: а) количеството на получените опаковъчни материали; б) изискваното качество; в) естеството на материалите (т. е. първоначални опаковъчни материали и/или печатни опаковъчни материали); г) производствените методи и какво е известно за системата за осигуряване на качеството при производство на опаковъчни материали.

\n

Броят на взетите проби се определя статистически и се отразява в плана за вземане на проби.

\n

Раздел VIII

\n

Допълнителни изисквания при производство на разтвори, кремове и унгвенти I. Принцип Разтворите, кремовете и унгвентите са особено податливи към микробно и друго замърсяване по време на производство. Поради тази причина се изискват специални мерки за предотвратяване на всякакво замърсяване.

\n

II. Помещения и оборудване 1. Използването на затворени системи за обработването и преместването е препоръчително с цел да се предпази ВМП от замърсяване. Зоната на производство, където ВМП или почистените отворени контейнери са изложени, се проветрява ефективно с филтриран въздух.

\n
2.Резервоарите, контейнерите, тръбопроводите и помпите трябва да са конструирани и инсталирани така, че да могат лесно да се почистват и дезинфекцират. В частност планът на съоръженията трябва да включва минимум труднодостъпни места или места, където могат да се натрупват остатъци, които да се превърнат в благоприятна среда за развитие на микроорганизми.
\n
3.Използването на стъклена апаратура се избягва винаги, когато е възможно. Висококачествената стомана (неръждаема) е един от най-често предпочитаните материали за частите, които влизат в пряк контакт с ВМП.
\n

III. Производство 1. Химическите и микробиологичните показатели на водата, използвана в производството, се определят и контролират. Обръща се особено внимание на поддръжката на системата на водата с цел да се избегне рискът от развитие на микроорганизми. След всяка дезинфекция на водната система се прилага валидирана процедура за измиване, която гарантира, че дезинфекциращият агент е ефективно отстранен.

\n
2.Качеството на материалите, получени насипно в резервоари, се проверява, преди да бъдат преместени в определеното място за съхраняване.
\n
3.Особено внимание се обръща на пренасянето на материалите през тръбопроводите с цел те да бъдат доставени до тяхното точно местоназначение.
\n
4.Материали, които има вероятност да се ронят, да отделят влакна или други замърсители, като картонени или дървени палети, не се разполагат в зоните, където се съхраняват ВМП и чистите контейнери.
\n
5.Особено внимание се обръща на поддържането на хомогенността на смесите, суспензиите и други по време на пълненето. Процесите на смесване и пълнене се валидират. Специално внимание се обръща в началото на пълненето, след престой и в края на процеса, за да се осигури поддържането на хомогенността.
\n
6.Когато крайният ВМП не се опакова веднага, максималният период на съхранение и необходимите условия на съхранение се определят и точно се спазват.
\n

Раздел IХ Допълнителни изисквания при производство на аерозолни ВМП, предназначени за инхалация I. Принцип Производството на ВМП за инхалация с дозиращо устройство изисква специално внимание поради особеното естество на тази лекарствена форма. Производството се извършва при условия, които намаляват микробното и праховото замърсяване. Качеството на клапата, а при суспензиите еднородността е от особено значение.

\n

II. Основни положения Съществуват два основни метода за производство и пълнене: а) “двойно изстрелваща” система (пълнене чрез налягане) - активната съставна част се суспендира в носител с висока точка на кипене, дозата се слага във флакона, клапата се завива и носителят с по-ниска точка на кипене се инжектира през клапата за оформяне на крайния ВМП; получената суспензия на активната съставна част се държи на хладно с цел да се намали загубата при изпаряване; б) “единично изстрелваща” система (студено пълнене) - активната съставна част се суспендира в смес от носители и се държи под високо налягане или при ниска температура или и при двете; суспензията след това се пълни директно в контейнера с един изстрел.

\n

III. Помещения и оборудване 1. Производството и пълненето се провеждат винаги в затворена система.

\n
2.Зоната с ВМП или чистите контейнери се осигурява с филтриран въздух, отговаря на изискванията на категория “D” за чистота и в нея се влиза през въздушен шлюз.
\n

IV. Производство и контрол на качеството 1. Дозиращите устройства на аерозолите са технически сложни части в сравнение с повечето детайли, използвани във фармацевтичното производство. Това се взема под внимание при техните спецификации, изпробване и изпитване. Проверката на системата, която осигурява качеството на клапите, е от особено значение.

\n
2.Всички течни и газообразни носители се филтрират, за да се отстранят частиците, по-големи от 0,2 микрометра. Желателно е да се извършва едно допълнително филтриране непосредствено преди пълненето, винаги когато е възможно.
\n
3.Контейнерите и клапите се почистват, като се използва валидирана процедура, подходяща за съответния ВМП. Процедурата осигурява липса на каквито и да са замърсители, микроби или спомагателни вещества, използвани в производството (например смазка или др.). След почистването клапите се съхраняват в чисти, затворени контейнери и се вземат предпазни мерки, за да се избегне замърсяване по време на последващото боравене с тях (вземане на проби). Контейнерите се доставят до линията на пълнене в чисто състояние или се почистват на линията непосредствено преди пълненето.
\n
4.Осигурява се еднородност на суспензията през целия процес на пълнене.
\n
5.Когато се използва двойно изстрелващият процес на пълнене, е необходимо да се осигури и двата изстрела да са с точно тегло, за да се достигне точният състав. За тази цел е желателно да се провежда 100 % проверка на теглото на всеки етап.
\n
6.Контролът след пълненето трябва да доказва, че няма нежелано пропускане. Изпитването се извършва по начин, който не допуска микробно замърсяване или остатъчна влажност.
\n

Раздел Х Компютризирани системи I. Принцип Въвеждането на компютризираните системи в производството, което включва съхранение, разпределение и контрол на качеството, не променя необходимостта от спазване на принципите, дадени в другите раздели. Където компютърните системи заместват ръчните операции, не трябва да се наблюдава влошаване на качеството на ВМП или условията, които осигуряват качеството. Обръща се особено внимание на риска от загубване на определени характеристики на предишната система, който може да произтече от намаляване на броя на операторите.

\n

II. Персонал Много важно е сътрудничеството между ръководния персонал и работещия с компютърната система. Тези, които заемат ръководни позиции, трябва да имат подходящ ценз за заемане на ръководни длъжности и да могат да използват компютърните системи. Това включва умение за провеждане на необходимите експертизи и компетентност относно оформянето, валидирането, инсталирането и оперирането с компютърни системи.

\n

III. Валидиране Степента на валидирането зависи от такива фактори като предназначението на системата, дали валидацията е предстояща или е проведена и дали има въведени нови елементи. Валидацията се възприема като част от цялостния работен цикъл на една компютърна система. Този цикъл включва фазите на планиране, специфициране, програмиране, тестиране, възлагане, документиране, опериране, мониторинг и изменение.

\n

IV. Системи 1. Особено внимание се обръща на мястото и условията, при които ще се постави оборудването, така че външни фактори да не повлияят неблагоприятно на системата.

\n
2.Прави се писмено детайлно описание на системата (включващо диаграми) и системно се обновява. То включва принципите, целите, мерките за сигурност, сферата на действие на системата и основните възможности за използване на компютъра, както и как той взаимодейства с други системи и процедури.
\n
3.Програмният продукт е критичен компонент от компютърната система. Потребителят на този продукт трябва да е сигурен в съответствието му със системата за осигуряване на качеството.
\n
4.Компютърната система трябва да включва, където е подходящо, проверка на правилното изписване и използване на данните.
\n
5.Преди използване на компютърната система тя се привежда в състояние за работа и се тества изцяло, за да бъдат достоверни всички резултати. Ако се използва ръчна система, и двете системи трябва да работят паралелно за известно време като част от валидирането и тестирането.
\n
6.Данните се въвеждат или променят само от лица, които са оторизирани за това. Подходящи методи за предотвратяване въвеждането на данни от неоторизирани лица включват използване на ключове, карти, лични кодове и ограничаване на достъпа до компютърните терминали. Дефинира се процедура за пускане, отменяне и изменение на оторизацията за вкарване и промяна на данни, включително за промяна на личната парола. Особено внимание се обръща на системите, които позволяват записване на опити за достъп от неоторизирано лице.
\n
7.Когато критичните данни се въвеждат ръчно (например тегло, партиден номер на съставка по време на разпределение), това се извършва при допълнителна проверка на точността на направения запис. Тази проверка се извършва от втори оператор или от валидирани електронни средства.
\n
8.Системата трябва да записва идентичността на оператора, който въвежда или потвърждава критичните данни. Правото за изменяне на данните се предоставя на упълномощени за това лица. Всяка промяна на въвеждане на критични данни трябва да бъде разрешена и да бъде записана причината за промяната. Обръща се внимание на създаване в системата на пълен запис на всички въвеждания и поправки.
\n
9.Поправките в системата или в програмния ВМП се извършват съгласно определената процедура, която включва възможност за валидиране, проверка, одобряване и осъществяване на промяната. Такава поправка се извършва само със съгласие на лицето, отговорно за частта, която касае системата, и промяната се записва. Всяко обозначено видоизменение се валидира.
\n
10.Осигуряват се чисти печатни копия от електронно съхраняваните данни за проверка на качеството.
\n
11.Данните се осигуряват чрез физични или електронни средства срещу преднамерени или случайни повреди съгласно глава първа, раздел IV. Съхраняваните данни се проверяват за достъпност, трайност и точност. Ако промените са предложени за компютърното оборудване или за неговите програми, споменатите проверки се извършват с честота, отговаряща на средството за съхранение, което се използва.
\n
12.На данните се правят копия на редовни интервали. Копията се съхраняват на отделно и обезопасено място.
\n
13.Осигурява се адекватна алтернативна организация на системите, която да действа в случай на авария. Необходимото време за въвеждане в действие на алтернативна система е съобразно вероятната неотложност за използването й. Например информацията, необходима за извършване на изтегляне от пазара, трябва да бъде достъпна в най-кратък срок.
\n
14.Процедурите, които се следват, ако системата се повреди, да бъдат точно определени и валидирани. Всякакви повреди и предприети действия се записват.
\n
15.Създава се процедура за записване и анализиране на грешки и за предприемане на коригиращи действия.
\n
16.Когато външна агенция обслужва компютърния сервиз, е необходимо споразумение за точните и ясни отговорности (глава първа, раздел VII).
\n
17.Всяка партида се освобождава за продажба или снабдяване само от отговорното лице. Компютърна система трябва само точно да идентифицира и записва лицето, освободило партидата.
\n

Раздел ХI Използване на йонизираща радиация при производството на ВМП I. Въведение 1. Йонизиращата радиация може да се използва по време на производствения процес за различни цели, като намаляване на биологичното замърсяване и стерилизация на изходните материали, опаковъчни материали или ВМП и третиране на кръвни ВМП.

\n
2.Има два типа на радиационни процеси: а) гама-радиация от радиоактивен източник и високоенергийна електронна радиация (бета-радиация) от ускорител; гама-радиацията има два различни начина на обработване:
\n
-дозиращ начин: ВМП е поставен на определено място около източника на радиация и не може да се товари и разтоварва, докато източникът на радиация действа;
\n
-непрекъснат начин: автоматична система пренася ВМП в радиационната клетка покрай радиационния източник по определен път и с определена скорост и накрая излиза от нея; б) електронна радиация: ВМП се пренася покрай постоянен или пулсиращ лъч на високоенергийни електрони (бета-радиация), която се сканира назад и напред през пътя на ВМП.
\n

II. Отговорности 1. Обработка чрез радиация може да се провежда от фармацевтичен производител или от оператор, с когото има сключен договор (производител по договор). Двамата трябва да са оторизирани като производители.

\n
2.Фармацевтичният производител носи отговорност за качеството на ВМП, включително и за нивото на необходимата радиация. Операторът, с който е сключен договор, носи отговорност за дозата на радиация, препоръчана от производителя и разпределена в радиационен контейнер (да е доставена в съда, в който ВМП се облъчват).
\n
3.Препоръчаната доза, която включва определени параметри, е посочена в лиценза за употреба на ВМП.
\n

III. Дозиметрия 1. Дозиметрирането е метод за определяне на адсорбирана доза чрез използване на дозиметър. Познаването и коректното използване на техниката е необходимо за валидация и за извършване на контрола върху процеса.

\n
2.Калибрирането на всяка доза на рутинните дозиметри трябва да отговаря на национален или международен стандарт. Периодът на валидност на калибрирането се посочва и стриктно се спазва.
\n
3.Един и същ инструмент обикновено се използва за установяване на калибрационната крива на рутинните дозиметри и измерва промяната на поглъщането след радиация. Ако се използват различни инструменти, абсолютната поглъщаемост на всеки се установява.
\n
4.В зависимост от вида на дозиметъра, който се използва, при отчитане на резултатите се взема предвид възможността от някаква неточност, която може да възникне поради промяна на влагата, промяна в температурата, изтеклото време между облъчването и измерването и размера на дозата.
\n
5.Дължината на вълната на инструмента, използван за измерване на промяната на поглъщаемостта на дозиметрите, и на инструмента, който се използва за измерване на тяхната плътност, се проверява чрез калибриране на интервали, базирани на стабилност, цел и употреба.
\n

IV. Валидиране на процеса 1. Валидирането е дейност, която доказва, че чрез процесите ще се постигнат очакваните резултати.

\n
2.Валидирането включва картиране на дозата за установяване на разпределението на поглъщаната доза в рамките на облъчващия контейнер, където пакетът от ВМП е в определено състояние.
\n
3.Спецификациите на процесите за облъчване включват минимум следното: а) подробности за пакетирането на ВМП; б) заредените мостри в съда за облъчване; взема се предвид при случай, че смеси от ВМП в контейнера могат да бъдат облъчени по-слабо или да бъдат засенчени от други ВМП; всеки смесен ВМП точно се определя и валидира; в) заредения еталон в съда за облъчване; схемата на облъчване в контейнера около източника или пътя през клетката (непрекъснат начин); г) максимални и минимални параметри на поглъщаната доза от ВМП (асоциирана с рутинната дозиметрия); д) максимални и минимални параметри на поглъщаната доза от съда за облъчване, асоциирано с рутинната дозиметрия за контрол на дозата; е) други параметри на процеса, който включва размера на дозата, максималното време на експозиция, брой на същите и т. н.
\n

Когато облъчвател се доставя по сключен договор, се имат предвид букви “г” и “д” от спецификацията на радиационния процес в договора.

\n

V. Извършване на процеса - общи положения 1. Извършването на процеса представлява получаване и документиране на факта, че облъчването се извършва непрекъснато в съответствие с определените параметри съобразно със спецификациите. В контекста на това приложение определените параметри са максимумът и минимумът дози, обозначени за поглъщане в контейнера. Не трябва да има възможност за вариране на подаваната доза в контейнера извън определените параметри без знанието на оператора.

\n
2.Пускането трябва да включва следните елементи: а) план; б) картирана доза; в) документация; г) изисквания за реинсталация.
\n

VI. Гама-лъчение 1. План: а) погълнатата доза, получена от всяка част на облъчващия контейнер, зависи от следните фактори:

\n
-активност и геометрия на източника;
\n
-разстояние между източника и съда;
\n
-времетраене на облъчването, контролирано от специално часовниково устройство или от скоростта на пренасяне;
\n
-състав и плътност на материала, който включва други ВМП, между източника и всяка част на контейнера; б) цялата погълната доза ще зависи и от пътя на контейнера през непрекъснатия излъчвател или от заредените мостри и от циклите на облъчване; в) за облъчвател с непрекъснато действие и фиксирана честотна лента или типов облъчвател с фиксиран модел на натоварване при дадена сила на източника и тип на ВМП ключовият производствен параметър, контролиран от оператора, е или скоростта на конвейера, или настройките на времезадаващото устройство.
\n
2.Картиране на дозата: а) за картиране на дозите облъчвателят трябва да е пълен със съдове, които съдържат имитация на ВМП със същата плътност; дозиметрите се поставят в минимум три контейнера, които минават през облъчвателите, и да са обградени със сходни съдове или ВМП; ако ВМП не е пакетиран еднакво, дозиметрите се поставят в по-голям брой съдове; б) позициите на дозиметрите ще зависят от размера на контейнера; например за контейнери с размери 1 ґ 1 ґ 0,5 m дозиметрите са на разстояние с радиус 20 сm през целия контейнер, като се отчита и външната стена; ако очакваната позиция на максималната и минималната доза са познати, някои дозиметри могат да се местят от област на средна доза в област с разстояние 10 сm за екстремна доза; в) резултатите от тези процедури ще дадат минималната и максималната поглъщана доза във ВМП и на повърхността на контейнерите за подадените параметри, плътността на същия и количеството на заредените мостри; г) в идеалния случай се използват еталонни дозиметри за съставяне на карта на дозите поради тяхната по-голяма прецизност и точност; рутинните дозиметри са позволени, но е препоръчително да се поставят до тях и еталонни дозиметри на очакваните позиции на минимална и максимална доза и на рутинните наблюдавани позиции на всеки от съответните облъчвани контейнери; наблюдаваните стойности на дозите ще имат известна неточност, която може да се прецени според вариациите на повторението; д) минималната доза, измерена от рутинните дозиметри, необходима, за да се осигури получаването на минимална изисквана доза от всички контейнери, се определя, като се има предвид известната неточност на използваните рутинни дозиметри; е) параметрите на облъчвателите трябва да са постоянни, контролирани и записвани по време на картирането на дозите; записите заедно с резултатите от дозиметрията и всички други записи се запазват.
\n

VII. Електронни източници на йонизиращи лъчения 1. План: а) погълнатата доза, получена чрез частични порции върху ВМП, зависи от следните фактори:

\n
-характеристиката на лъча: електронна енергия, средна струя на лъча, ширина и постоянство на сканирането;
\n
-скорост на конвейера;
\n
-състав и плътност на ВМП;
\n
-състав, плътност и дебелина на материала между прозореца за готовата продукция и порцията от ВМП;
\n
-разстояние от прозореца до контейнера; б) ключовите параметри се контролират от оператор и те са характеристиките за лъча и конвейерната скорост.
\n
2.Картиране на дозата: а) за картиране на дозата дозиметрите се поставят между пластовете на хомогенните абсорбционни листове, които правят макет на ВМП, или между пластовете на представените ВМП с еднаква плътност с разчет, че поне десет измервания могат да бъдат извършени на максималния обсег на електроните; да се направи справка и с точка VI, подточка 2, букви “б - д” на този раздел; б) параметрите на облъчвателите трябва да са постоянни, контролирани и записвани по време на картирането на дозата; записите заедно с дозиметричните резултати и всички други записи се запазват.
\n

VIII. Повторно облъчване Повторно облъчване се извършва, ако има промяна в процеса или в облъчвателя, която би могла да въздейства върху разпределението на дозата в облъчвателя контейнер (т. е. промяна на източника). Степента на повторното облъчване е в зависимост от промяната в облъчвателя. При съмнение се повтаря.

\n

IХ. Помещения Помещенията трябва да са конструирани и използвани така, че да отделят облъчените от необлъчените контейнери, за да се избегне тяхното кръстосано замърсяване. Когато материалите се намират в затворени контейнери, които ще се облъчват, не е необходимо разделянето на фармацевтични от нефармацевтични материали, като се приема, че няма риск на по-късен етап от замърсяване. Всяка възможност от замърсяване на ВМП с радионуклиди от източника трябва да бъде изключена.

\n

Х. Процеси 1. Контейнерите, които ще се облъчват, се опаковат съгласно специфичните зарядни стандарти, установени по време на валидирането.

\n
2.По време на процеса радиационната доза в облъчваните контейнери се контролира, като се използват валидирани дозиметрични процедури. Връзката между тази доза и погълнатата доза от ВМП в контейнера се установява по време на процеса на валидиране и пускане на оборудването.
\n
3.Използват се радиационни индикатори за отделяне на облъчените от необлъчените контейнери. Те не се използват като единствени средства за индикация на задоволително обработване.
\n
4.Обработването на серия от смесени контейнери заедно в облъчвателната клетка се извършва, когато е известно от опити при пускането или от друго доказателство, че радиационната доза, получена от всеки контейнер, е в определени параметри.
\n
5.Когато изискваната радиационна доза се даде чрез повече от едно излагане, това става със съгласието на притежателя на лиценза за употреба и се осъществява за определен период от време. Непланираните прекъсвания по време на облъчването се отбелязват и съобщават на притежателя на лиценза за употреба, ако те увеличат времето на процеса извън уговорените рамки.
\n
6.Постоянно се отделят необлъчените ВМП от облъчените. Методът включва използването на радиационни индикатори (подточка 3) и осигуряването на подходящо разпределение в помещенията (т. IХ от този раздел).
\n

ХI. Източници на гама-лъчения 1. За непрекъснат процес на обработване на дозиметрите те се поставят така, че поне два от тях да са изложени през цялото време на облъчване.

\n
2.За дозирания метод на работа поне два дозиметъра са разполагат така, че да отговарят на минималната доза.
\n
3.При непрекъснатия метод на работа е необходимо да има положителен знак за точното положение на източника, както и за отношението между положението на източника и движението на конвейера. Скоростта на конвейера се контролира и записва непрекъснато.
\n
4.Във връзка с процеса на дозиране движението на източника и продължителността на облъчване за всяка партида се контролира.
\n
5.За подаване на желаната доза при промяна на източника е необходимо настройване на таймерното устройство и скоростта на конвейера. Периодът на валидност на настройката или скоростта се спазва и записва.
\n

ХII. Източници на електронно лъчение 1. Всеки контейнер трябва да притежава дозиметър.

\n
2.Непрекъснато се записва средният поток на лъча, електронната енергия, ширината и скоростта на конвейера. Тези променливи величини с изключение на скоростта на конвейера се контролират в рамките на уточнените параметри по време на включване на облъчвателите.
\n

ХIII. Документация 1. Броят на получените, облъчените и изпратените контейнери се съгласува със съответната документация. Всяка разлика се докладва и отстранява.

\n
2.Операторът на облъчвателя удостоверява в писмен вид дозите, получени от всеки контейнер в партидата или доставката.
\n
3.Записите за процесите и контролът на всяка партида се проверяват и подписват от упълномощено за това лице и се съхраняват. Начинът и мястото за съхранение се съгласуват между оператора и притежателя на лиценза за употреба.
\n
4.Документацията, свързана с валидирането и пускането на инсталацията, се съхранява в продължение на една година след изтичане срока й на годност или поне пет години след освобождаване на последния обработен от нея ВМП - от двата срока се спазва по-дългият.
\n

ХIV. Микробиологично наблюдение Микробиологичният контрол е задължителен за фармацевтичния производител. Той включва контрол на околната среда, където е произведен ВМП, както и контрола му преди облъчването, съобразно лиценза за употреба на ВМП.

\n

Раздел ХII Вземане и съхраняване на референтна проба от изходните материали, опаковъчните материали и крайните ВМП и на крайна проба от крайни ВМП I. Основни принципи 1. Основната цел при вземане на проби от ВМП е да се извърши аналитично изпитване на продукта, от една страна, и да се направи цялостен спесимент на крайния продукт.

\n

За целите на това приложение пробите се определят в две категории: а) референтна проба е проба от партида от изходните материали, опаковъчните материали или крайния продукт, която се съхранява с цел аналитично изследване по време на срока на годност на съответната партида; в случаите, когато стабилността на продукта позволява, се вземат и проби от критичните междинни етапи (например при процеси, при които се изисква аналитично изпитване и освобождаване) или от междинни процеси, които се извършват извън контрола на производителя; б) крайна проба е пробата от ВМП, който е в крайната си опаковка и е от крайна партида; съхранява се с оглед определяне на идентичността, като например опаковане, етикетиране, указание за употреба, партиден номер, срок на годност, които са необходими през оставащо време до изтичане срока на годност на съответната партида; при определени условия може да се допуснат изключения, като посочените изисквания се изпълнят, без да се запазва двойната проба; отнася се за случаи, при които са опаковани малки количества партиди за различни пазари или при производството на много скъпи ВМП.

\n

В много случаи по отношение на крайните ВМП референтната проба и крайната проба са идентични. В тези случаи референтната проба и крайната проба са взаимно заменяеми.

\n
2.Производителят или вносителят трябва да съхраняват на мястото на освобождаване на партидата референтната и/или крайната проба от всяка партида от крайния ВМП; производителят съхранява референтна проба от партида от изходните материали с изключенията и/или от междинния продукт. На мястото на опаковане на ВМП се съхраняват референтни проби от всяка партида първоначални и напечатани опаковъчни материали. Наличието на напечатани опаковъчни материали може да се приеме като част от референтната и/или крайната проба на крайния ВМП.
\n
3.Референтните и/или крайните проби се включват към партидната документация на крайния ВМП или на изходния материал и може да бъдат изследвани в случаи на оплаквания относно качеството на ВМП, оплаквания, свързани с пускането на пазара на ВМП, с етикетирането/опаковането на ВМП или при изготвяне на доклада за фармакологична безопасност.
\n
4.Трябва да са налице записи, които дават възможност за проследяване на пробите, като тези записи се съхраняват и представят на контролните органи на НВМС за проверка.
\n

II. Продължителност на съхранение 1. Референтните и крайните проби от всяка партида краен ВМП се съхраняват най-малко една година след изтичане на срока на годност на продукта. Референтната проба трябва да съдържа крайните първоначални опаковъчни материали или опаковъчни материали от същия материал на първоначалния контейнер, в който ВМП е пуснат на пазара.

\n
2.Пробите от изходните материали, с изключение на разтворителите, газовете или водата, които са използвани в процеса на производство, трябва да се съхраняват най-малко две години след пускането на пазара на ВМП. Този период може да бъде скъсен в случаите, когато периодът на стабилност на материала, посочен в съответни спецификации, е по-кратък.
\n

III. Размер на референтните и крайните проби 1. Референтната проба трябва да е с достатъчен размер, позволяващ да се извършат поне две пълни аналитични изпитвания на партидата в съответствие с досието на лиценз за употреба на ВМП. За провеждане на всеки един анализ трябва да се използва неразпечатана опаковка. За всяко предложение за изключение от това трябва да има съгласие от НВМС със съответно обяснение.

\n
2.Референтната проба трябва да е представителна за партидата по отношение на изходните материали, междинния продукт и крайния продукт, от които са взети. Могат да се вземат и други проби за мониторинг на най-значимите части от производствения процес (например началото и края). В случаите, когато партидата е опакована при две или повече опаковъчни операции, трябва да се вземе поне една крайна проба от всяка опаковъчна операция. Всяко изключение от това трябва да се обясни и съгласува с НВМС.
", "next": 238960}