8.42. Поставянето на подходящи БИ на определени позиции се разглежда като допълнителен метод, който е от помощ за валидирането на стерилизационния процес. Съхраняването и използването на БИ следва да бъде съгласно утвърдени от производителя инструкции. В случай че БИ се използват за подпомагане на валидирането и/или за проследяване на процеса на стерилизация (напр. с етиленов оксид), позитивните контроли трябва да се проверяват след всеки цикъл на стерилизация. Ако се използват БИ, трябва да се осигурят стриктни мерки за сигурност, за да се избегне микробен пренос от тях в производството или в процесите по изпитване. Сами по себе си резултатите от БИ не следва да вземат превес над други критични параметри и елементи от дизайна на процеса.
\n8.43. Важно е БИ да бъдат надеждни. За да не се компрометира качеството на БИ, доставчиците им трябва да бъдат квалифицирани, а условията на съхранението им да се контролират. Преди да се премине към употреба на нова партида/серия, трябва да се установят популацията, чистотата и видът на индикаторния микроорганизъм на партидата/серията. По отношение на останалите параметри като D-стойност и Z-стойност обикновено може да се използва сертификатът за партидата, предоставен от одобрения доставчик.
\n8.44. Трябва да има ясни процедури за разграничаване на продуктите, оборудването и компонентите, които не са стерилизирани, от тези, които са преминали през стерилизация. Оборудване, като кутии или табли, използвани за пренос на продукт, друго оборудване и/или компоненти, трябва да се обозначава ясно с етикет (или да има възможност за електронно проследяване), върху който са посочени наименованието на продукта, партидният му номер и указание за това дали е стерилизиран, или не. Указанието за преминатия етап на стерилизация може да е запис от автоматичното устройство на автоклава или индикатор за радиация, за да се удостовери, че партидата (или материал от подпартида, компонент или оборудване) е преминала стерилизация. Тези индикатори обаче сочат само, че е извършен процес на стерилизация. Те не указват, че продуктът е стерилен, нито че е постигнато нужното ниво на осигуряване на стерилност.
\n8.45. Записи от процеса на стерилизация се водят за всеки стерилизационен цикъл. Всеки цикъл трябва да има уникален идентификационен номер. Стерилизационните цикли трябва да бъдат преглеждани и одобрявани като част от процедурата по сертифициране/освобождаване на партидата.
\n8.46. Когато е необходимо, материалите, оборудването и компонентите трябва да се стерилизират чрез валидиран метод, подходящ за съответния материал. След стерилизация трябва да се осигури адекватна защита, за да не се допуска повторно замърсяване. Когато стерилизираните елементи не се използват непосредствено след стерилизацията, те трябва да се съхраняват в добре затворена опаковка и да се определи максималното време на престой. Когато е обосновано, компонентите, опаковани с многослойна стерилна опаковка, не е задължително да се съхраняват в чисто помещение, при условие че целостта и изпълнението на стерилната опаковка позволяват компонентите да бъдат лесно дезинфекцирани при пренос от операторите към клас „А“ (напр. като се използват няколко стерилни покрития, които могат да се премахват при всеки пренос от помещение с по-нисък клас чистота към такова с по-висок). В случаите, в които защитата е осигурена чрез съхранение в запечатана опаковка, то въпросният опаковъчен процес трябва да се извърши преди стерилизацията.
\n8.47. В случаите, в които материалите, оборудването, компонентите и помощните елементи се стерилизират в запечатана опаковка и след това се пренасят в клас „А“, пренасянето следва да се извършва посредством подходящи валидирани методи (напр. през въздушни шлюзове или отвори за преминаване), като бъде съпроводено от дезинфекция на външната част на опаковката. Следва да се обмисли и използване на технология за бърз пренос. Трябва да бъде доказано, че тези методи ефективно намаляват потенциалния риск от замърсяване на зони от класове „А“ и „B“, както и че процедурата по дезинфекция ефективно понижава замърсяването по опаковката до приемливи нива за внасяне в зони от класове „В“ и „А“.
\n8.48. В случаите, в които материалите, оборудването, компонентите и помощните елементи се стерилизират в запечатани опаковки или контейнери, то опаковката следва да е изпитана за годност с цел свеждане до минимум на риска от замърсяване с частици, микроби, ендотоксини/пирогени или химическо замърсяване, както и да е изпитана за съответствие с избрания метод на стерилизация. Процесът на запечатване на опаковката трябва да се валидира. При валидирането трябва да се обърне внимание на целостта на стерилната защита, максималното време на престой преди стерилизация и максималния срок на годност, определен за стерилизираните елементи. Преди използване трябва да се проверява целостта на стерилната защита за всеки стерилизиран елемент.
\n8.49. Когато материали, оборудване, компоненти и помощни елементи не могат да бъдат стерилизирани, а са необходими за изпълнението на асептичния процес, без да влизат в пряк или косвен контакт с продукта, следва да е въведен ефективен и валидиран процес за дезинфекцията и преноса им. След дезинфекция тези елементи следва да бъдат защитени, за да се предотврати замърсяването им. Тези и други елементи, които представляват потенциален източник на замърсяване, следва да фигурират в програмата за мониторинг на средата.
\nТоплинна стерилизация 8.50. Всеки цикъл на топлинна стерилизация се записва електронно или на хартия, като се използват прибори с подходяща точност и прецизност. Инструментариумът за контрол и мониторинг на системата трябва да включва подходящи предпазни мерки и/или опция за функциониране без прекъсване, за да бъде в състояние да открива цикли, които не отговарят на валидираните параметри, и да отхвърля такива неуспешни цикли (напр. чрез използване на дуплекс/двойни сонди, свързани с независими системи за контрол и наблюдение).
\n8.51. Температурните сонди (датчици), използвани за отчитане и/или контрол на температурата, се поставят на местата, които са определени по време на валидирането на съоръженията, и трябва да бъдат подбрани въз основа на дизайна на системата и възможността правилно да отчитат и представят рутинните условия по време на стерилизационните цикли. Следва да се извърши валидиране, за да се докаже, че начинът на контролиране на системата и местоположението на сондите са удачни, които да включват верифициране на функцията и местоположението на тези сонди чрез използване по време на валидирането на независима сонда за мониторинг със същото местоположение.
\n8.52. Целият товар трябва да достигне желаната температура, преди да започне измерването на времевия период за стерилизация. При цикли за стерилизация, които се контролират с референтен датчик, поставен в материала, подлежащ на стерилизация, трябва да се осигури, че температурата на датчика в материала се контролира в рамките на зададения температурен диапазон преди началото на цикъла.
\n8.53. След приключване на високотемпературната фаза на топлинната стерилизация трябва да се вземат предпазни мерки срещу замърсяване на стерилизирания материал по време на цикъла на охлаждане. В случай че в контакт с продукта или стерилизирания материал влиза охлаждащ/а течност или газ, същите трябва да са стерилизирани.
\n8.54. Когато се прилага параметрично освобождаване на партиди, трябва да се прилага надеждна система за валидиране през целия жизнен цикъл на продукта, както и рутинен мониторинг на производствения процес. Системата трябва периодично да се подлага на преразглеждане. Допълнителни насоки относно параметрите за освобождаване са предоставени в глава трета, раздел XV.
\nВлажна стерилизация 8.55. Влажна стерилизация може да се постигне с пара (пряк или косвен контакт), но и чрез други системи като системи за свръхнагрята вода (каскадни или имерсионни цикли), които може да се използват за контейнери, при които е възможно да настъпи повреда при друг тип цикли (напр. контейнери по технологията „бластване, пълнене и запечатване“, полиетиленови пликове).
\n8.56. Елементите, подлежащи на стерилизация (различни от продукти в запечатани контейнери), трябва да бъдат сухи, опаковани в защитни бариерни системи, които позволяват отстраняване на въздуха и проникване на парата и не допускат повторно замърсяване след стерилизация. При изваждане от стерилизатора всички заредени елементи трябва да бъдат сухи. Сухотата на товара трябва да се потвърди чрез визуална инспекция като част от процеса по приемане на стерилизационния процес.
\n8.57. При порьозни цикли (твърди елементи) следва да се контролират и документират времето, температурата и налягането с цел проследяване на процеса. При изваждане от автоклава на всеки стерилизиран компонент трябва да се прави проверка за увреждания, цялост на опаковъчния материал и наличие на влага. Компонентите, за които е установено, че не са подходящи за целта, следва да се извеждат от производствената зона и да се извърши проверка.
\n8.58. При автоклавите, способни да извършват стерилизационни цикли с превакуум, е необходимо температурата при сифона да се записва през целия период на стерилизация. Когато е подходящо, може да се използват и датчици в заредения за стерилизация материал, но контролната система трябва да продължи да се отнася до валидирането на заредения материал като цяло. При системи за стерилизация с пара на място трябва да се записва температурата на подходящи места при сифоните за кондензация през целия период на стерилизация.
\n8.59. Валидирането на стерилизационни цикли за порьозни материали трябва да включва изчисляване на времето за уравновесяване, времето на експозиция, съотношението между налягане и температура и минималния/максималния температурен диапазон по време на експозиция. Валидирането на цикли с течни материали трябва да включва температура, време и/или F0. За критичните параметри при обработката трябва да се определят точни гранични стойности (включително подходящи толеранси), които да бъдат потвърдени като част от валидирането на стерилизацията и рутинните критерии за приемане на стерилизационните цикли.
\n8.60. Периодично (обикновено веднъж седмично) стерилизаторът трябва да се изпитва за изтичане, когато цикълът включва вакуумна фаза, или ако след стерилизация системата поддържа налягане, което е по-ниско от това на средата, заобикаляща стерилизатора.
\n8.61. Преди и по време на стерилизация следва да бъде гарантирано отстраняването на въздуха, когато стерилизационният процес включва отстраняване на въздуха (напр. порьозни товари в автоклава, камери на лиофилизатори). При автоклавите това трябва да включва и провеждане на пробен цикъл, за да се установи дали въздухът се отстранява (обикновено извършван ежедневно), или използване на система за установяване наличието на въздух. Материалите, подлежащи на стерилизация, трябва да се поставят по такъв начин, че да се способства ефективното отстраняване на въздуха и свободното отцеждане, за да се предотврати образуването на конденз.
\n8.62. Чрез надлежно проектиране и контрол на циклите (например чрез задаване на подходящи стойности за налягане, нагряване и охлаждане, както и модели на натоварване) следва да се предотвратява деформирането и увреждането на контейнери, които не са твърди и са крайно стерилизирани, например контейнери, получени чрез технологията „бластване, пълнене и запечатване“.
\n8.63. В случаите, в които за стерилизация се използват системи с пара на място (напр. при фиксирани тръбопроводи, съдове и камери за лиофилизация), системата трябва да бъде с подходящ дизайн и да е валидирана, за да се гарантира, че всички части от системата подлежат на желаната обработка. Температурата, налягането и времето на работа на системата трябва да се проследяват на подходящи места по време на рутинна употреба, за да се гарантира, че всички зони са ефективно стерилизирани, а процесът е възпроизводим. При първоначалното и рутинните валидирания трябва да бъде доказано, че избраните места за проследяване са представителни и са относими към онези зони, които се нагряват най-бавно. След като системата бъде стерилизирана на място с пара, целостта й трябва да бъде запазена, а когато операциите го налагат – да се поддържа под положително налягане или преди използване при отвора й да бъде поставен стерилизиращ филтър.
\n8.64. При циклите за стерилизация на течни материали, когато като среда за пренос на топлина се използва свръхзагрята вода, то нагрятата вода трябва постоянно да достига до всички необходими точки на контакт. Първоначалната квалификация трябва да включва изготвяне на температурна диаграма, обхващаща цялото количество зареден за стерилизация материал. Трябва да се провеждат рутинни проверки на оборудването, за да се гарантира, че дюзите (откъдето постъпва водата) не са блокирани, а при сифоните няма замърсявания.
\n8.65. Валидирането на процеса по стерилизиране на течни материали в автоклав със свръхзагрята вода трябва да включва изготвяне на температурна диаграма на цялото количество зареден материал, както и изследване на топлинното проникване и възпроизводимостта. Всички части на заредения материал трябва да се нагряват равномерно и да се постига желаната температура за посоченото време. Датчиците (сондите) за рутинно следене на температурата трябва да са поставени на най-критичните позиции, установени по време на квалификацията.
\nСуха стерилизация 8.66. При сухата стерилизация се използва въздух или газ с висока температура, за да се стерилизира продукт или материал. Сухата стерилизация е подходяща за топлинно премахване на трудни за елиминиране и устойчиви на топлина замърсители като ендотоксини/пирогени и често се използва при подготовката на компоненти за асептично пълнене. Комбинацията от време и температура, на която са изложени компонентите или оборудването, трябва да осигурява подходящо и възпроизводимо ниво на леталност и/или инактивиране/отстраняване на замърсителите при рутинно прилагане в рамките на установените параметри. Процесът може да се изпълни в сух стерилизатор или като непрекъснат процес в стерилизационен тунел, например за стерилизация и депирогенизация на стъклени контейнери.
\n8.67. Тунелите за суха стерилизация/депирогенизация трябва да бъдат конфигурирани по начин, който гарантира, че въздушният поток осигурява целостта и ефективността на зоната за стерилизация от клас „A“, като поддържа необходимата разлика в налягането и подходящ въздушен поток в целия тунел. Характеристиките по отношение на разликите в налягането трябва да се подложат на оценка. Въздействието на всяка промяна във въздушния поток трябва да се подложи на оценка, за да се гарантира, че характеристиките на процеса на нагряване остават непроменени. Цялото количество въздух, доставяно в тунела, трябва да преминава през HEPA филтър, като е необходимо да се провеждат периодични изпитвания (най-малко два пъти годишно), за да се демонстрира целостта на филтъра за въздух. Всички части на тунела, които влизат в контакт със стерилизираните компоненти, трябва да се стерилизират и дезинфекцират по подходящ начин. При валидирането и/или рутинните процеси трябва да се обърне внимание на критичните параметри на процеса, които включват най-малко:
\n8.67.1. скорост на лентата или време на престой в зоната за стерилизация;
\n8.67.2. температура – минимална и максимална температура;
\n8.67.3. проникване на топлина в материала/компонента;
\n8.67.4. разпределение/равномерност на топлината;
\n8.67.5. въздушни потоци, определяни от разликите във въздушното налягане, които са свързани с изследванията за разпределяне и проникване на топлината.
\n8.68. Когато като част от процеса по депирогенизация се използва топлинен процес за оборудване/материал, влизащи в контакт с продукта, е необходимо да се извърши валидиране, за да се демонстрира, че процесът осигурява подходяща стойност на Fh и води най-малкото до 3 log10 редукция в концентрацията на ендотоксини. Ако това е осъществено, няма допълнителни изисквания за демонстриране на извършената стерилизация.
\n8.69. По време на валидирането трябва да се използват контейнери с прибавени ендотоксини, като всички контейнери следва да се контролират внимателно до пълното приключване на процеса. Контейнерите трябва да бъдат представителни по отношение на материалите, които рутинно се стерилизират (по отношение на състав на опаковъчните материали, порьозност, размери, номинален обем). Трябва да се извърши количествено определяне на ендотоксините, както и да се демонстрира ефективността на отстраняването им.
\n8.70. Стерилизаторите със суха топлина обикновено се използват за стерилизация или депирогенизация на първични опаковъчни материали, изходни материали или активни вещества, но е възможно да се използват и в други процеси. При тези стерилизатори по време на цялата стерилизация и при процеса по престой след стерилизация трябва да се поддържа положително налягане спрямо чистото помещение от по-нисък клас, в което са разположени, освен в случаите, когато се използва напълно затворена опаковка.
\nЦялото количество въздух, което навлиза в стерилизатора, трябва да преминава през HEPA филтър. При квалификацията и/или рутинните процеси трябва да се вземат предвид критичните параметри на процеса, които включват най-малко:
\n8.70.1. температура;
\n8.70.2. период/време на експозиция;
\n8.70.3. налягане в камерата (поддържане на свръхналягане);
\n8.70.4. скорост на движение на въздуха;
\n8.70.5. качество на въздуха в стерилизатора;
\n8.70.6. проникване на топлина в материала/компонента (точките, които се нагряват бавно);
\n8.70.7. разпределение/равномерност на топлината;
\n8.70.8. начин на зареждане на стерилизатора и разполагане на материалите в него, които подлежат на стерилизация/депирогенизация, включително минимално и максимално зареждане.
\nСтерилизация чрез радиация 8.71. Стерилизацията чрез радиация се използва предимно за стерилизация на материали и продукти, които са чувствителни към топлина. Ултравиолетовото облъчване не се възприема като приемлив метод за стерилизация. Указания относно стерилизацията с йонизиращо лъчение са налични в глава трета, раздел XI.
\n8.72. Процедурите по валидиране трябва да отчитат варирането на плътността на продукта и опаковките му.
\nСтерилизация с етиленов оксид 8.73. Този метод се прилага само в случаите, когато е невъзможно използването на друг метод. По време на валидирането на процеса трябва да се докаже, че той няма вредно въздействие върху продукта и че условията и времето за отстраняване на газа са достатъчни за намаляване на остатъчния етиленов оксид (ЕО) и други вещества, получени в резултат на настъпили реакции, до приемливи граници за вида продукт или материал.
\n8.74. За ефективна стерилизация е съществен прекият контакт между газа и микробните клетки. Затова трябва да не се допуска попадането на микроорганизми, включени в материал, като кристали или изсъхнали протеини. Естеството, порьозността и количеството на опаковъчните материали могат значително да повлияят върху ефективността на процеса.
\n8.75. Преди излагане на въздействието на газа материалът трябва да е приведен в съответствие с необходимите за процеса влажност и температура. Когато за подготовка на материала, подлежащ на стерилизация, се използва пара, тя трябва да бъде с подходящо качество. Трябва да се намери баланс между времето, необходимо за тази подготовка, и нуждата да се сведе до минимум времето преди стерилизация.
\n8.76. Всеки цикъл на стерилизация трябва да се контролира с достатъчен брой подходящи биологични индикатори, поставени на определени места в материала, подлежащ на стерилизация, установени по време на валидирането като най-критични.
\n8.77. Критичните параметри, на които трябва да се обърне внимание като част от валидирането на процеса по стерилизация, включват най-малко следното:
\n8.77.1. концентрация на ЕО;
\n8.77.2. налягане;
\n8.77.3. количество използван ЕО;
\n8.77.4. относителна влажност;
\n8.77.5. температура;
\n8.77.6. продължителност на експозицията.
\n8.78. След стерилизацията материалът трябва да бъде аериран, за да се осигури отделяне на остатъчния ЕО и/или други вещества, получени в резултат на настъпили реакции по опакования продукт до определените предварително граници. Аерирането може да се извърши в камерата на стерилизатора и/или в отделна камера за аериране или помещение за такава цел. Фазата на аериране трябва да бъде валидирана като част от цялостното валидиране на процеса по стерилизация с ЕО.
\nФилтърна стерилизация на продукти, които не могат да бъдат стерилизирани в крайната си опаковка 8.79. В случай че продуктът не може да бъде стерилизиран в крайната му опаковка, то разтворите и течностите трябва да се стерилизират чрез филтриране с помощта на стерилен филтър (с номинален размер на порите от максимум 0,22 µm, който е надлежно валидиран и е доказано, че с него се получава стерилен филтрат) и впоследствие асептично напълнени в стерилизирани преди това контейнери. Филтърът трябва да бъде така подбран, че да бъде напълно съвместим с продукта и да отговаря на посоченото в документацията към разрешението за търговия на продукта (вж. т. 8.135).
\n8.80. Допустимо е преди крайния стерилизиращ филтър да се използват подходящи предварителни филтри за редуциране на бионатоварването, разположени на няколко места в хода на производствения процес, за да се гарантира ниско и контролирано бионатоварване на течността преди стерилизацията. Поради потенциалните допълнителни рискове при процеса на филтърна стерилизация в сравнение с други стерилизационни методи като част от цялостната СКЗ трябва да се прецени необходимостта от извършването на допълнителна филтрация чрез стерилен стерилизиращ филтър, поставен възможно най-близо до точката на пълнене.
\n8.81. Изборът на компоненти на филтриращата система, начинът им на свързване и организация във филтриращата система, включително предварителните филтри, трябва да се основава на критичните характеристики за качество на продукта, като това бъде обосновано и документирано. Филтриращата система следва да свежда до минимум отделянето на влакна и частици, да не причинява или допринася за установяване на неприемливи нива на замърсяване, както и да няма характеристики, които по някакъв начин биха повлияли негативно на качеството и ефикасността на продукта. Характеристиките на филтъра трябва да бъдат съвместими с течността, а филтрираният продукт да не влияе негативно на филтъра. Адсорбцията на компоненти на продукта и извличането на филтърни компоненти трябва да се подложи на оценка (вж. т. 8.135).
\n8.82. Филтриращата система трябва да бъде така проектирана, че да:
\n8.82.1. позволява извършване на операции в рамките на валидираните за процеса параметри;
\n8.82.2. поддържа филтрата стерилен;
\n8.82.3. свежда до минимум броя на асептичните връзки, необходими между крайния стерилизиращ филтър и окончателното пълнене на продукта;
\n8.82.4. позволява извършване на процедурите по почистване по установения начин;
\n8.82.5. позволява извършване по установения начин на процедури по стерилизация, включително стерилизация на място;
\n8.82.6. позволява провеждане по установения начин на изпитване на място за цялост на крайния стерилизиращ филтър от 0,22 µm (за предпочитане като затворена система) както преди, така и след филтриране; методите за изпитване за цялост на място трябва да бъдат така подбрани, че да се избегне неблагоприятно въздействие върху качеството на продукта.
\n8.83. Стерилното филтриране на течности трябва да се валидира в съответствие с изискванията на съответната фармакопея. Валидирането може да се извърши групирано на база различни концентрации или варианти на продукта, но следва да се проведе чрез избор на „най-лошия случай“. Основанието за групиране трябва да се обоснове и документира.
\n8.84. При възможност по време на валидирането на процеса по филтриране изпитването за задържане на бактерии на стерилизиращия филтър трябва да се извършва с продукта, подлежащ на филтрация. В случай че подлежащият на филтриране продукт не е подходящ за изпитването за задържане на бактерии, следва да се обоснове използването на заместващ продукт за това изпитване. Изборът на микрорганизма, използван при изпитването за задържане на бактерии, следва да се обоснове.
\n8.85. Параметрите за филтриране, които трябва да се обсъдят и установят по време на валидирането, включват най-малко следното:
\n8.85.1. мокрещата течност, използвана за изпитване целостта на филтъра:
\n8.85.1.1. следва да се избира спрямо препоръката на производителя на филтъра или спрямо подлежащата на филтриране течност; стойностите при изпитването за цялост трябва да са посочени в изготвена за целта спецификация;
\n8.85.1.2. в случай че системата се промива с течност, различна от продукта, или такава се използва за изпитването за цялост на място (in-situ), следва да са взети необходимите мерки, за да се избегне вредно въздействие върху качеството на продукта;
\n8.85.2. условията на процеса по филтриране, включително:
\n8.85.2.1. времето на престой на течността преди филтриране и въздействие върху бионатоварването;
\n8.85.2.2. подготвяне на филтъра с течност, ако е необходимо;
\n8.85.2.3. максимално време на филтриране/общо време, в което филтърът е в контакт с течността;
\n8.85.2.4. максимална работна температура;
\n8.85.2.5. дебит;
\n8.85.2.6. максимален обем на филтриране;
\n8.85.2.7. температура;
\n8.85.2.8. времето, необходимо за филтриране на определено количество насипен разтвор, и разликите в налягането, които да се използват във филтъра.
\n8.86. Следва да се прилагат рутинни мерки за контрол на процеса, за да се гарантира спазване на валидираните параметри за филтриране. Резултатите по отношение на критичните параметри на процеса трябва да се отразят в партидната документация, включително, но не само, минималното време, необходимо за филтриране на определено количество насипен разтвор, и разликите в налягането в целия филтър. Всички разлики от критичните параметри по време на производствения процес следва да се документират и проверяват.
\n8.87. Целостта на стерилизираната филтърна установка трябва да се проверява преди употреба чрез изпитване на целостта (след стерилизационен тест за цялост преди употреба (PUPSIT), за да се установят евентуални повреди и нарушаване на целостта, причинени в процеса на подготвяне на филтъра преди употреба. Стерилизиращият филтър, който се използва за стерилизиране на течности, след използване и преди свалянето му от установката трябва да се подлага на изпитване за цялост без разрушаване. Начинът на провеждане на изпитването за цялост се валидира, а резултатите от изпитването трябва да отразяват способността за задържане на микроби на филтъра, установена по време на валидиране. Примерите за методи на изпитване, които се използват, включват „точка на кипене“, оценка на потока на дифузия, навлизане на вода и задържане на диференциално налягане. Невинаги е възможно да се проведе изпитване за цялост на филтъра след стерилизация поради ограниченията на самия процес на стерилизация (напр. филтриране на много малки обеми разтвор). В такива случаи е възможно да се възприеме алтернативен подход, при условие че е проведена цялостна оценка на риска и е постигнато съответствие чрез прилагане на подходящи контролни мерки за намаляване на риска от нарушаване целостта на системата за филтриране. Факторите, които трябва да се вземат предвид при въпросната оценка на риска, включват най-малко следното:
\n8.87.1. задълбочено познаване и контрол на процеса на филтърна стерилизация, за да се гарантира, че възможностите за повреждане на филтъра са сведени до минимум;
\n8.87.2. задълбочено познаване и контрол на веригата на доставките, което да включва:
\n8.87.2.1. съоръжения за стерилизация, използвани по договор;
\n8.87.2.2. ясно посочени начини за транспортиране;
\n8.87.2.3. опаковане на стерилизирания филтър по начин, който да не позволява повреждане на филтъра по време на транспорт и съхранение;
\n8.87.3. задълбочени познания относно:
\n8.87.3.1. конкретния тип продукт, включително натовареността му с частици, както и дали е налице риск от неблагоприятно въздействие върху целостта на филтъра, например вероятност за отклонения в стойностите от изпитването за цялост и по този начин да се затрудни установяването на нарушение в целостта на филтъра при изпитване за цялост след употребата му;
\n8.87.3.2. всички дейности преди филтрацията с крайния стерилизиращ филтър, чрез които би могло да се отстрани натоварването с частици на продукта и биха пречистили продукта в максимална степен преди стерилното филтриране.
\n8.88. Целостта на критични филтри за газове или въздух (които имат пряка връзка със стерилността на продукта) трябва да се проверява чрез изпитване след употребата им, като изпитваният филтър трябва да остане в установката или поставката.
\n8.89. Целостта на некритичните филтри за газове и за въздух следва да се потвърждава и документира на подходящи интервали. В случай че филтрите за газ се използват продължително време, при монтаж и преди подмяната им следва да се провежда изпитване за цялост. Максималната продължителност на използване трябва да се определи и проследява въз основа на риска (напр., като се вземат предвид максималният брой употреби и допустимият брой цикли на топлинна обработка/стерилизация – в зависимост от случая).
\n8.90. При филтрация на газ трябва да се избягва нежелано навлажняване или намокряне на филтъра или филтърното оборудване.
\n8.91. В случай че процесът по стерилизация чрез филтриране е валидиран като система, която се състои от множество филтри, необходими за постигане стерилност на дадена течност, то системата за филтриране трябва да се третира като единен стерилизиращ компонент, а всички филтри в системата следва да дават удовлетворителен резултат при изпитването за цялост след употреба.
\n8.92. Ако са налични резервни филтриращи системи (когато е наличен втори резервен стерилизиращ филтър, но процесът е валидиран само с един филтър), следва да се провежда изпитване за цялост след употреба на основния стерилизиращ филтър и ако се установи, че целостта му е запазена, то не е необходимо да се провежда изпитване за цялост на резервния филтър. Ако обаче резултатите от изпитването за цялост след употреба на основния стерилизиращ филтър не са успешни, трябва да се извърши изпитване за цялост след употреба на втория (резервен) филтър, както и разследване и оценка на риска, за да се установи причината за неуспешните резултати при изпитването на основния филтър.
\n8.93. Проби за установяване степента на бионатоварване се вземат от насипния продукт и непосредствено преди окончателното стерилно филтриране. В случай че се използва установка с резервно филтриране, то пробата се взема преди първия филтър. Системите за вземане на проби трябва да са така проектирани, че да не се допуска замърсяване.
\n8.94. След всяка партида филтрите за стерилизиране на течности се отстраняват, като един и същ филтър не трябва да се използва непрекъснато повече от един работен ден, освен ако такава употреба не е валидирана.
\n8.95. В случай че в СКЗ за даден продукт е обосновано и валидирано производство на кампаниен принцип, то използването на филтъра трябва да се основава на:
\n8.95.1. оценка и документиране на рисковете, свързани с продължителността на използване на филтъра в процеса по стерилно филтриране на дадена течност;
\n8.95.2. провеждане и документиране на ефективни изпитвания за валидиране и квалификация, за да се докаже, че продължителността на употреба на филтъра за определен процес на стерилно филтриране и за дадена течност не компрометира ефективността на крайния стерилизиращ филтър или качеството на филтрата;
\n8.95.3. документиране на максималната валидирана продължителност на ползване на филтъра и прилагане на мерки за контрол, за да се гарантира, че филтрите не се използват след валидираната максимална продължителност; трябва да се поддържа документация за приложените мерки за контрол;
\n8.95.4. прилагане на мерки за контрол, за да се гарантира, че замърсените с течност или остатъци от почистващи агенти филтри, както и считаните за дефектни по друга причина се изваждат от употреба.
\nФормоване/пълнене/запечатване (ФПЗ) 8.96. Експлоатационните условия за машини за ФПЗ, използвани за крайно стерилизирани продукти, трябва да отговарят на изискванията относно средата, посочени в т. 8.3 и 8.4. Експлоатационните условия за машини за ФПЗ, използвани при асептичното производство, трябва да отговарят на изискванията относно средата, посочени в т. 8.10.
\n8.97. Замърсяването на използваното в процеса на ФПЗ опаковъчно фолио трябва да се сведе до минимум чрез подходящи мерки за контрол по време на производството на компонентите за фолиото, тяхното доставяне и работата с тях. Поради критичното естество на опаковъчните фолиа следва да се прилагат процедури, които да гарантират, че доставяните фолиа отговарят на определените спецификации и са с подходящо качество, включително по отношение на плътност и устойчивост на материала, замърсяване с микроби и частици, цялост и начин на изработка на материала – в зависимост от приложимото. Честотата на вземане на проби, бионатоварването и когато е приложимо, нивата на ендотоксини/пирогени на опаковъчните фолиа и свързаните компоненти трябва да се контролират в рамките на ФСК и да бъдат разгледани в СКЗ.
\n8.98. Разбирането в детайли на начина на функциониране на оборудването, включително настройките и процесите, свързани с пълнене, запечатване и нарязване, е от основно значение, за да се гарантира, че критичните параметри на процеса ще бъдат надлежно идентифицирани, валидирани, контролирани и проследявани.
\n8.99. В случай че с продукта влизат в контакт газове, например за раздуване на контейнера или за допълване на контейнера с продукта, газовете трябва да бъдат филтрирани възможно най-близо до точката на използването им. Качеството на използваните газове и ефективността на системите за филтрирането им трябва периодично да се валидират в съответствие с т. 6.18 и 6.19.
\n8.100. Необходимите мерки за контрол, установени при квалификацията на ФПЗ, трябва да бъдат в съответствие със СКЗ. Аспектите, на които следва да се обърне внимание, включват най-малко следното:
\n8.100.1. определяне на границите на критичната зона;
\n8.100.2. контрол и мониторинг както на машината, така и на фоновата среда;
\n8.100.3. изискванията за работно облекло на персонала;
\n8.100.4. изпитване за цялост на линиите за пълнене на продукта и системите за филтриране (в зависимост от приложимото);
\n8.100.5. продължителност на производството на партида или на кампанията за дозиране;
\n8.100.6. контрол на опаковъчните фолиа, включително изисквания за обеззаразяване и стерилизация на фолиата;
\n8.100.7. почистване на място и стерилизация на място на оборудването – в зависимост от необходимото;
\n8.100.8. функциониране на машината, настройките и системата й за предупреждения (в зависимост от приложимото);
\n8.101. Критичните параметри на процеса при ФПЗ следва да се определят по време на квалификацията и включват най-малко:
\n8.101.1. настройки за постигане на еднакви размери на опаковките и нарязване в съответствие с валидираните параметри;
\n8.101.2. задаване, поддържане и следене на валидираната температура на формоване (включително преди нагряване и при охлаждане), времето на формоване и налягането – в зависимост от приложимото;
\n8.101.3. задаване, поддържане и следене на валидираната температура на запечатване, поддържане на една и съща температура по цялата линия на запечатване, времето на запечатване и налягането – в зависимост от приложимото;
\n8.101.4. температура на средата и на продукта;
\n8.101.5. специфични за партидата изпитвания за здравина и еднаквост на запечатването;
\n8.101.6. задаване на правилни обеми, скорост на пълнене и повторяемост на процеса;
\n8.101.7. подходящи настройки при задаване на допълнително печатане (кодове на партидата), вдлъбнато или изпъкнало щамповане, за да се гарантира, че целостта на контейнера няма да бъде нарушена;
\n8.101.8. методи и параметри за изпитване за цялост на напълнените контейнери (вж. т. 8.22).
\n8.102. В хода на производството чрез ФПЗ трябва да се прилагат подходящи процедури за проверка, мониторинг и документиране на критичните параметри на процеса и функционирането на оборудването.
\n8.103. Процедурите следва да описват начина за откриване и коригиране на проблеми при формоването и запечатването. Отхвърлените компоненти и проблемите със запечатването трябва да се документират и разследват.
\n8.104. Следва да са налични основани на риска процедури за поддръжка, включващи планове за поддръжка и проверка на критичното за запечатването на контейнерите оборудване. Всички установени проблеми с потенциално въздействие върху качеството на продукта трябва да се документират и проучват.
\nБластване/пълнене/запечатване 8.105. Оборудването за технологията „бластване, пълнене, запечатване“ (БПЗ), което намира приложение при производството на продукти, подлежащи на крайна стерилизация, трябва да бъде монтирано в среда, отговаряща най-малко на клас „D“. Условията при точката на пълнене трябва да отговарят на условията за среда, посочени в т. 8.3 и 8.4.
\n8.106. Технологии за бластване, пълнене, запечатване, използвани при асептични процеси:
\n8.106.1. при оборудване от тип „отиване –връщане“, използвано за асептично пълнене, екструдираната първична полимерна тръба е открита към околната среда и следователно площите, в които се извършва екструдирането, оформянето чрез бластване и запечатването в критичните зони, трябва да отговарят на условията на клас „A“. Средата на пълнене трябва да бъде така проектирана и управлявана, че да отговаря на условията на клас „A“ по отношение на граничните стойности за жизнеспособни и общи частици, както в „почивен“, така и в „работен“ режим;
\n8.106.2. при оборудване от въртящ се тип, използвано за асептично пълнене, екструдираната първична полимерна тръба по правило е закрита от околната среда след формоването, в тази връзка средата за пълнене при отвора за екструдиране трябва да бъде така проектирана и управлявана, че да отговаря на условията на клас „A“ по отношение на граничните стойности за жизнеспособни и общи частици, както в „почивен“, така и в „работен“ режим;
\n8.106.3. оборудването следва да се инсталира най-малко в среда, отговаряща на клас „C“, като се използва облекло за клас „A“/„B“. Микробиологичният мониторинг на операторите, които носят облекло за клас „A“/„B“ в зона от клас „C“, следва да се извършва в съответствие с принципите за управление на риска, като граничните стойности и честотата на мониторинга се определят, като се вземат предвид дейностите, извършвани от тези оператори.
\n8.107. Поради генерирането на частици по време на екструдирането на полимери и нарязването им по време на работа, както и ограничения размер на критичната зона за пълнене на оборудването за БПЗ, в този случай не се очаква да бъде извършван мониторинг на общото количество частици по време на работа. Въпреки това трябва да са налице данни, които да демонстрират, че дизайнът на оборудването гарантира, че критичната зона, в която се осъществява процесът на пълнене, ще отговаря на клас „A“ по време на работа.
\n8.108. Проследяването за наличие на живи микроорганизми при процеса на БПЗ трябва да се основава на риска и да бъде разработено в съответствие с т. 9. Проследяването за наличие на живи микроорганизми по време на работа трябва да се извършва през цялото време на критичните процеси, включително по време на сглобяване на оборудването. При БПЗ от въртящ се тип се приема, че мониторингът на критичната зона за пълнене невинаги е възможен.
\n8.109. Програмата за контрол и мониторинг на средата трябва да отчита движението на машинни части и пътищата на движение на въздуха, както и въздействието на високата температура, генерирани при процеса по БПЗ (напр. чрез използване на изследвания с онагледяване на въздушния поток и/или други еквивалентни проучвания). Програмите за мониторинг на средата трябва да отчитат фактори като конфигурация и цялост на филтрите за въздух, цялост на охлаждащите системи (вж. т. 6.21), дизайн и квалификация на оборудването.
\n8.110. Въздухът и други газове, които влизат в контакт с критични повърхности на контейнера по време на екструдиране, формоване или запечатване на оформения контейнер, следва да преминават подходяща филтрация. Качеството на използвания газ и ефективността на системите за филтрирането му трябва периодично да се валидират в съответствие с т. 6.18 и 6.19.
\n8.111. Замърсяването на полимерния гранулат с частици и микроби трябва да се предотвратява посредством правилно проектиране, контрол и поддръжка на системите за съхранение, вземане на проби и разпределение на полимерния гранулат.
\n8.112. Способността на системата за екструдиране да осигури достатъчна гаранция за стерилност на оформения контейнер трябва да се анализира и валидира. Честотата на вземане на проби, бионатоварването и когато е приложимо, нивата на ендотоксини/пирогени на необработения полимер трябва да се контролират в рамките на ФСК и да бъдат разгледани в СКЗ.
\n8.113. Интервенциите, които налагат спиране на процеса по пълнене и/или екструдиране, оформяне и запечатване и когато е необходимо, повторна стерилизация на пълнещата машина, трябва да бъдат ясно определени и разписани в процедурата за пълнене, както и да бъдат включени в симулациите на асептичен процес, в зависимост от необходимото (вж. т. 9.34, 9.35 и 9.36).
\n8.114. Необходимите мерки за контрол, установени при квалификацията на оборудването за БПЗ, трябва да бъдат в съответствие със СКЗ на обекта. Вземат се предвид най-малко следните аспекти:
\n8.114.1. определяне на границите на критичната зона;
\n8.114.2. контрол и мониторинг както на самата машина, така и на фоновата среда;
\n8.114.3. изискванията за работно облекло на персонала;
\n8.114.4. изпитване за цялост на линиите за пълнене на продукта и системите за филтриране (в зависимост от приложимото);
\n8.114.5. продължителност на производството на партида или на кампанията за дозиране;
\n8.114.6. контрол на полимерния гранулат, включително на системите за разпределение и критични отклонения в температурата;
\n8.114.7. почистване на място и стерилизация на място на оборудването – в зависимост от приложимото;
\n8.114.8. функциониране на машината, настройките и системата й за предупреждения (в зависимост от приложимото).
\n8.115. Критичните параметри на процеса при БПЗ следва да се определят по време на квалификацията на оборудването и включват най-малко:
\n8.115.1. почистване на място и стерилизация на място на тръбопроводите, през които минава продуктът, и дозиращите игли;
\n8.115.2. определяне, поддържане и мониторинг на параметрите на екструдиране, включително температура, скорост и настройки за задаване на дебелина на екструдираната първична полимерна тръба;
\n8.115.3. определяне, поддържане и мониторинг на температура на формоване, включително честота на охлаждане, когато е необходимо с оглед стабилност на продукта;
\n8.115.4. подготовка и стерилизация на помощни компоненти, добавяни към формования материал, например запушалки за бутилки;
\n8.115.5. контрол на среда, почистване, стерилизация и мониторинг на критични зони за екструдиране, пренос и пълнене – в зависимост от необходимото;
\n8.115.6. изпитване за плътност на критични точки от стената на контейнера в зависимост от изискванията за конкретната партида;
\n8.115.7. задаване на правилни обеми, скорост на пълнене и повторяемост на процеса;
\n8.115.8. подходящи настройки при задаване на допълнително печатане (кодове на партидата), вдлъбнато или изпъкнало щамповане, за да се гарантира, че целостта на контейнера няма да бъде нарушена;
\n8.115.9. методи и параметри за изпитване за цялост на 100 % от всички напълнени контейнери (вж. т. 8.22);
\n8.115.10. поставяне на резци или перфоратори, използвани за отстраняване на пластмасови отпадъци от напълнените елементи (премахване на ръбове).
\n8.116. В хода на производството чрез БПЗ трябва да се прилагат подходящи процедури за проверка, мониторинг и документиране на критичните параметри на процеса и функционирането на оборудването.
\n8.117. Процедурите следва да описват начина за откриване и коригиране на проблеми при формоването и запечатването. Отхвърлените компоненти и проблемите със запечатването трябва да се документират и разследват.
\n8.118. Когато процесът по БПЗ включва добавяне на компоненти към оформените контейнери (напр. добавяне на капачки към големи по обем бутилки с ВМП за парентерално приложение), тези компоненти трябва да са предварително обеззаразени и да се добавят чрез чист и контролиран процес.
\n8.118.1. При асептичните процеси добавянето на компоненти следва да се извършва при условия от клас „A“, за да се гарантира стерилност на критичните повърхности, като се използват предварително стерилизирани компоненти.
\n8.118.2. При крайно стерилизираните продукти, при валидиране на процеса по крайна стерилизация трябва да се гарантира стерилността на всички критични пътища на продукта между компонента и формования контейнер, включително зоните, които не се навлажняват по време на стерилизация.
\n8.118.3. Трябва да се изготвят и валидират процедури по изпитване, за да се гарантира ефективното запечатване на компонентите и оформените контейнери.
\n8.119. Следва да са налични основани на риска процедури за поддръжка, включващи планове за поддръжка и проверка на критичното за запечатването, целостта и стерилността на контейнерите оборудване.
\n8.120. Форматните части, използвани за оформяне на контейнери, се считат за оборудване от критично значение и при всяка промяна и модификация в тях следва да се провежда оценка на целостта на крайния контейнер за продукта с последващо валидиране, ако резултатите от оценката налагат това. Всички установени проблеми с потенциално въздействие върху качеството на продукта трябва да се документират и проучват.
\nЛиофилизация 8.121. Лиофилизацията е критичен производствен етап и всички дейности, които може да се отразят на стерилността на продукта или материала, се считат за продължение на асептичната обработка на стерилизирания продукт. Оборудването за лиофилизация и процесите, които се извършват с него, се проектират по начин, който гарантира, че стерилността на продукта или материала се запазва по време на лиофилизация, като се предотвратява замърсяването с частици или микроби в интервала между пълнене на продуктите за лиофилизация и завършване на процеса по лиофилизация. Всички възприети мерки за контрол се посочват в СКЗ на обекта.
\n8.122. Стерилизацията на лиофилизатора и свързаното с него оборудване (напр. контейнери, пръстени за придържане на флакони) трябва да се валидира, а времето на престой между цикъла на стерилизация и използването да се подложи на съответната проверка по време на симулация на асептичен процес (вж. т. 9.33). Лиофилизаторът трябва да се стерилизира редовно в зависимост от дизайна на самата система. След поддръжка или почистване се извършва повторна стерилизация. След стерилизация лиофилизаторите и свързаното с тях оборудване трябва да се предпазват от замърсяване.
\n8.123. Лиофилизаторите и свързаните с тях зони за пренос и зареждане/разтоварване на продукт трябва да бъдат така проектирани, че, доколкото е възможно, да свеждат до минимум интервенциите от оператори. Честотата на стерилизиране на лиофилизаторите се определя в зависимост от дизайна им и рисковете, свързани със замърсяването на системата по време на ползване. Лиофилизаторите, които се зареждат или разтоварват ръчно без наличие на разделяща бариерна технология, следва да се стерилизират преди всяко натоварване. При лиофилизаторите, които се зареждат и разтоварват с автоматизирани системи или са защитени посредством затворени бариерни системи, честотата на стерилизация следва да се обоснове и документира като част от СКЗ.
\n8.124. Целостта на лиофилизатора трябва да се поддържа след стерилизацията му и по време на лиофилизация. Филтърът, използван за поддържане целостта на лиофилизатора, трябва да се стерилизира преди всяка употреба на системата, а резултатите от изпитването на целостта му трябва да бъдат част от сертифицирането/освобождаването на партидата. Изпитването на камерата за поддържане на вакуум/проникване на въздух трябва да се документира, а максималното допустимо навлизане на въздух в лиофилизатора следва да се определи и проверява преди началото на всеки цикъл.
\n8.125. Контейнерите за лиофилизация трябва редовно да се проверяват, за да се гарантира, че не са деформирани или повредени.
\n8.126. Факторите, на които следва да се обърне внимание при проектиране на начина на зареждане (и разтоварване, когато лиофилизираният материал все още не е запечатан и е незащитен), са най-малко следните:
\n8.126.1. определяне и документиране на начините за зареждане на лиофилизатора;
\n8.126.2. преносът на частично затворени контейнери в лиофилизатора следва винаги да се извършва при условия от клас „A“, а боравенето трябва да е такова, че да се свежда до минимум прякото участие на оператор; следва да се използват технологии като конвейерни системи или мобилни системи за пренос (напр. колички за пренос с чист въздух, преносими работни станции с еднопосочен въздушен поток), за да се гарантира поддържане на чистотата на системата, използвана за пренос на частично затворени контейнери; като друга възможност и ако е налице съответното валидиране, за пренос може да се използват контейнери, които са затворени в условия от клас „A“ и не се отварят, докато са в зона от клас „B“, с оглед предпазване на частично затворените флакони (напр. подходящо затворени кутии);
\n8.126.3. използваните средства за транспорт и вентилирането на зоната за зареждане не трябва да повлияват негативно движението на въздушните потоци;
\n8.126.4. незапечатаните контейнери (напр. частично затворени флакони) трябва да се съхраняват в условия от клас „A“ и да бъдат отделени от операторите посредством бариерна технология за физическо разделяне или други подходящи мерки;
\n8.126.5. когато запушалките на контейнерите не са плътно поставени преди отварянето на камерата на лиофилизатора, изваденият от лиофилизатора продукт трябва да остане в условия от клас „A“ по време на по-нататъшната обработка;
\n8.126.6. приборите, използвани за зареждане и разтоварване на лиофилизатора (контейнери, торби, инструменти за поставяне, пинсети), трябва да са стерилни.
\nЗатворени системи 8.127. Използването на затворени системи може да намали риска от замърсяване с микроби, частици и химични вещества с произход от съседна среда. Затворените системи трябва да са проектирани така, че да намаляват потребността от ръчни манипулации и свързания с това риск.
\n8.128. При асептичните процеси от съществено значение е гарантирането на стерилността на всички повърхности в затворената система, които влизат в контакт с продукта. Затворените системи, използвани при асептични процеси, трябва да се проектират и подбират така, че да се осигури поддържането на стерилност. Връзките между стерилно оборудване (напр. тръби/тръбопроводи) и пътя на стерилизирания продукт след крайния стерилизиращ филтър трябва да бъдат така проектирани, че да се осъществяват по асептичен начин (напр. чрез същински стерилни конектори).
\n8.129. Целостта на компонентите, използвани за асептични връзки, трябва да бъде подсигурена чрез подходящи мерки, посочени в СКЗ. Когато е налице риск от компрометиране стерилността на продукта, следва да се извършат подходящи изпитвания за цялост на системата. При оценяването на доставчиците трябва да се вземат предвид и събраните данни за потенциални неизправности, които биха довели до загуба на стерилността на системата.
\n8.130. Фоновата среда, в която се разполагат затворените системи, трябва да е в съответствие с дизайна на системите и на изпълняваните процеси. При асептична обработка, когато са налице рискове от компрометиране целостта на системата, същата следва да бъде разположена в среда от клас „A“. Когато е доказано, че системата запазва целостта си при всяка употреба (напр. чрез изпитване на налягането и/или мониторинг), в такъв случай може да се използва и среда от по-нисък клас. Всяко пренасяне между зони от различен клас трябва да се подложи на цялостна оценка (вж. т. 4.10). Когато при необходимост затворената система трябва да се отвори (напр. за дейности по поддръжка на производствена линия за насипен продукт), това се осъществява в подходяща класифицирана среда (напр. клас „C“ при процеси с крайна стерилизация или клас „A“ при асептично дозиране) или се извършва в комбинация с допълнителни мерки за почистване и дезинфекция (и стерилизация при асептичните процеси).
\nСистеми за еднократна употреба (СЕУ) 8.131. Системите за еднократна употреба са технологии, използвани в производството на стерилни ВМП, които служат като алтернатива на оборудването за многократна употреба. Системите за еднократна употреба може да представляват отделни компоненти или да се състоят от множество такива, като торби, филтри, тръбопроводи, конектори, клапани, бутилки за съхранение и сензори. Системите за еднократна употреба трябва да бъдат така проектирани, че да намаляват необходимостта от манипулации и сложността на ръчните интервенции.
\n8.132. С използването на СЕУ са свързани определени рискове, които трябва да се оценят като част от СКЗ, включващи най-малко:
\n8.132.1. взаимодействие между продукта и повърхността, която влиза в контакт с него (напр. адсорбция или тестове за миграция на химични вещества от повърхността в продукта);
\n8.132.2. устойчивост на системата в сравнение с фиксираните системи за многократна употреба;
\n8.132.3. повишаване на броя и сложността на ръчно извършваните операции (включително инспектиране на системата и боравене с нея) и свързванията;
\n8.132.4. сложност на монтажа;
\n8.132.5. резултати от изпитванията за цялост на стерилизиращите филтри преди и след употреба (вж. т. 8.87);
\n8.132.6. риск от пробиване и изтичане;
\n8.132.7. възможност за компрометиране на системата при точката на отваряне на външната опаковка;
\n8.132.8. риск от замърсяване с частици.
\n8.133. Процесите на стерилизиране на СЕУ се валидират, като трябва да се докаже, че стерилизацията не оказва негативно въздействие върху ефективността на системата.
\n8.134. Оценката на доставчиците на СЕУ, включително стерилизирането на системите, е от съществено значение за подбора и използването им. При стерилните СЕУ проверката за стерилност трябва да бъде част от квалификацията на доставчика, като доказателствата за извършена стерилизация на всеки компонент трябва да се проверяват при получаването им.
\n8.135. Адсорбцията и реактивността на продукта с повърхностите, които влизат в контакт с него, трябва да се оценят в действителните условия на процеса.
\n8.136. Профилът на СЕУ по отношение на миграцията на химични вещества в продукта, както и евентуалното въздействие на този процес върху качеството на продукта трябва да бъдат оценени, особено когато системата е изработена от материали на основата на полимери. Оценката трябва да се извърши за всеки компонент, за да се прецени доколко приложими са данните за профила по отношение на миграцията на химични вещества. За компонентите, за които се счита, че има висок риск от миграция на химични вещества, включително такива, които може да абсорбират части от продукта или които влизат в контакт с продукта за по-продължително време, трябва да се разгледа възможността за провеждане на изследвания, касаещи профила по отношение на миграцията на химични вещества в продукта, включително по отношение на безопасността на продукта. В случай че се осъществява симулиран процес, същият трябва да отразява действителните условия на работа и да е научно обоснован.
\n8.137. Системите за еднократна употреба трябва да бъдат така проектирани, че да запазват целостта си през цялата продължителност на процеса при установените условия на работа. Необходимо е да се проследява структурната цялост на компонентите за еднократна употреба, когато се излагат на необичайни условия (напр. замразяване и размразяване), както при рутинен производствен процес, така и при транспортирането им. Същинските стерилни конектори (както топлинно, така и механично запечатаните) също трябва да бъдат проверени за запазване на целостта им при такива условия.
\n8.138. Трябва да се определят и прилагат критерии за приемане на СЕУ въз основа на рисковете или степента на критичност на продуктите и процесите. След получаване всяка СЕУ трябва да се подложи на проверка за потвърждаване, че е произведена, транспортирана и доставена в съответствие с одобрената спецификация. Преди употреба на СЕУ се извършва и визуална проверка на външната опаковка (напр. вид на външната картонена опаковка и на опаковките за продукта), отпечатаното на етикета, както и проверка на приложените документи (напр. удостоверение за съответствие и доказателство за стерилизация), като резултатите от проверките се документират.
\n8.139. Критичните, ръчно извършвани операции, като монтаж и свързване на СЕУ, се подлагат на подходящ контрол и тези операции трябва да бъдат потвърдени при симулирането на асептичния процес.
\n9.2. Основните елементи на програмата за мониторинг са:
\n9.2.1. мониторинг на средата – общо количество частици;
\n9.2.2. мониторинг на средата и персонала – жизнеспособни частици;
\n9.2.3. температура, относителна влажност и други специфични характеристики;
\n9.2.4. симулиране на асептичен процес (само за асептично произвеждани продукти).
\n9.3. Информацията от системите за мониторинг трябва да се използва за рутинните дейности по сертифициране/освобождаване на партиди, както и при извършването на периодичен преглед на процесите и проучване на отклонения. Това се отнася както за процеси с крайна стерилизация, така и за асептични процеси, като критичността на въздействието на получените резултати може да е различна в зависимост от вида на продукта и процеса.
\nМониторинг на средата и процесите 9.4. Трябва да е налична документирана програма за мониторинг на средата. Целта на програмата е да:
\n9.4.1. гарантира, че чистите помещения и оборудването за чист въздух продължават да осигуряват околна среда с подходяща чистота на въздуха в съответствие с изискванията на дизайна и регулаторните изисквания;
\n9.4.2. установява по ефективен начин отклонения от граничните стойности в параметрите на средата, с последващо проучване и оценка на риска за качеството на продукта.
\nПри изготвяне на програмата за мониторинг на средата трябва да се извърши оценка на риска, като се определят местата за вземане на проби, честотата на мониторинга, методите за осъществяване на мониторинг и условията на инкубация на микробиологичните проби (напр. продължителност, температура(и), аеробна и/или анаеробна среда).
\nОценката на риска трябва да се извършва на базата на задълбочени познания за суровините и крайния продукт, съоръженията, оборудването, степента на критичност на определени процеси и етапи, извършваните операции, данните от рутинния мониторинг, данни от мониторинг, получени по време на квалификацията, както и познания за микробната флора, която обичайно се изолира от средата.
\nОценката на риска следва да включва определяне на критичните места за мониторинг, при които наличието на микроорганизми по време на работа може да се отрази на качеството на продукта (напр. среда от клас „A“, зони за асептична обработка и зони от клас „B“, които пряко взаимодействат със зоната от клас „A“). За тези критични места следва да се вземат предвид и данните от други изследвания, например онагледяване движението на въздуха. Резултатите от оценката на риска трябва редовно да се преглеждат, за да се потвърди ефективността на програмата за мониторинг на средата в обекта. Програмата за мониторинг трябва да отчита и анализа на тенденциите в контекста на СКЗ за целия обект.
\n9.5. По време на работа трябва да се извършва рутинен мониторинг на чистите помещения, оборудването за чист въздух и персонала във всички критични фази на процесите, включително при монтажа на оборудването.
\n9.6. Други характеристики като температура и относителна влажност трябва да се поддържат в допустимите граници съобразно изискванията за конкретния продукт/процес/персонал и да допринасят за поддържане на определените стандарти за чистота (напр. клас „A“ или „B“).
\n9.7. При мониторинга на среда от клас „A“ трябва да се демонстрира, че по време на критичните операции се поддържат асептични условия на работа. Мониторингът трябва да се извършва на места с най-висок риск от замърсяване на повърхностите на стерилното оборудване, контейнерите, средствата за затваряне на продукта и самия продукт. Изборът на места за мониторинг, както и ориентацията и разположението на уредите за пробовземане, трябва да бъдат обосновани и подходящи, за да се осигури достоверността на получените данни за критичните зони.
\n9.8. Използваните методи за пробовземане не трябва да пораждат риск от замърсяване на производствените операции.
\n9.9. Трябва да се определят подходящи нива на предупреждение и граници за предприемане на действие във връзка с резултатите от мониторинга на количеството на жизнеспособните частици и общото количество частици. Границите за предприемане на действия по отношение на максималното общо количество частици са посочени в таблица 5, а границите за предприемане на действия по отношение на максималното количество жизнеспособни частици са посочени в таблица 6. Възможно е да се определят и по-тесни граници на стойностите, изискващи предприемане на действие въз основа на наличните данни за тенденциите, естеството на процесите или съгласно предвиденото в СКЗ. Нивата на предупреждение по отношение на получените резултати за количеството на жизнеспособните и за общото количество частици се определят на базата на резултатите от квалификацията на чистите помещения и периодично трябва да се преразглеждат спрямо текущите данни за тенденциите.
\n9.10. Нивата на предупреждение за клас „A“ (само по отношение на общото количество частици), клас „B“, клас „C“ и клас „D“ трябва да се определят по такъв начин, че негативните тенденции (напр. брой събития или изолирани събития, които сочат влошаване контрола на средата) да могат да се установяват и отстраняват.
\n9.11. В процедурите за извършване на мониторинг трябва да е посочен начинът за проследяване на тенденциите в получените резултати по отношение най-малко на:
\n9.11.1. увеличаване на броя регистрирани отклонения от установените граници за предприемане на действия или от нивата на предупреждение;
\n9.11.2. установяване на няколко последователни отклонения от нивата на предупреждение;
\n9.11.3. изолирани, периодични отклонения от установените граници за предприемане на действия, които може да се дължат на една и съща причина (напр. единични отклонения, които винаги настъпват след извършване на планирана превантивна поддръжка).
\n9.11.4. промени във вида на микробната флора, както и в количеството и преобладаването на определени микроорганизми; особено внимание трябва да се отделя при установяване на организми, насочващи към пропуски в извършения контрол или в почистването, както и на организми, които трудно се поддават на контрол, като спорообразуващи микроорганизми и плесени.
\n9.12. Мониторингът по време на работа на чисти помещения от класове „C“ и „D“ трябва да се извършва въз основа на данни, получени при извършване на квалификацията, както и на рутинни данни, за да се осигури ефективен анализ на тенденциите. Изискванията, свързани с нивата на предупреждение и границите за предприемане на действия, зависят от естеството на извършваните операции. Стойностите, изискващи предприемане на действия, могат да бъдат и в по-тесни граници от изброените в таблица 5 и таблица 6.
\n9.13. Когато бъдат надвишени границите за предприемане на действия, съгласно утвърдени процедури трябва да се проведе проучване на първопричината, оценка на потенциалното въздействие върху продукта (включително за партиди, произведени в периода между мониторинга и получаването на резултатите). Процедурите трябва да посочват и изискванията за предприемане на коригиращи и превантивни действия. Когато бъдат надвишени границите на предупреждение, съгласно процедурите трябва да се извърши оценка и проследяване, както и евентуално проучване на причините и/или предприемане на коригиращи действия с цел недопускане на допълнително негативно въздействие върху средата.
\nМониторинг на средата – общо количество частици 9.14. С цел оценка на потенциалните рискове от замърсяване и гарантиране поддържането на квалификационния статус на средата за извършване на стерилни операции е необходимо да се прилага програма за мониторинг на общото количество частици.
\n9.15. Приложимите за мониторинга на средата гранични стойности на концентрацията на частици във въздуха за зоните от всеки клас са посочени в таблица 5.
\nТаблица 5. Максимална допустима обща концентрация на частици за целите на мониторинга Клас Максимален общ допустим брой ≥ 0,5 µm/m 3 Максимален общ допустим брой ≥ 5 µm/m 3 в „почивен“ режим в „работен“ режим в „почивен“ режим в „работен“ режим „А“ 3 520 3 520 „В“ 3 520 352 000 2 930 „С“ 352 000 3 520 000 2 930 29 300 „D“ 3 520 000 Не се определя а) 29 300 Не се определя а) а) При клас „D“ не са зададени предварително гранични стойности в „работен“ режим. Когато е приложимо, производителят следва да определи гранични стойности в „работен“ режим въз основа на оценката на риска и данните, получени при рутинни дейности.
\nЗабележка 1. Граничните стойности за частиците, посочени в таблицата за „почивен“ режим, трябва да се постигнат след кратък период на „изчистване“ (препоръчителното време е под 20 минути) при режим без присъствие на хора и след завършване на производствените операции (вж. т. 4.29), като продължителността на този период се определя по време на квалификацията.
\nЗабележка 2. Случайното установяване на големи частици, особено ≥ 5 µм в зони от клас „A“ може да се дължи на погрешно отчитане поради електронен шум, разсеяна светлина, несъвпадане и т.н. От друга страна, последователното или периодичното измерване на ниски нива е признак за възможно замърсяване и трябва да бъде проучено. Такива резултати може да са признак за ранна неизправност в системата за филтриране на доставяния въздух, в оборудването или да насочват към неправилни практики при монтиране на машината или при рутинните операции.
\n9.16. Мониторингът за частици в зони от клас „A“ трябва да се осъществява през цялото време, докато се извършват критичните етапи от производствения процес, включително сглобяването на оборудването.
\n9.17. Зоните от клас „А“ трябва да бъдат постоянно мониторирани (за частици с размер ≥ 0,5 и ≥ 5 µm), като обемът на пробите е такъв (не по-малко от 28 литра (1ft 3 ) на минута), че всички намеси, случайни инциденти и нарушения в системата да бъдат установявани. Системата трябва да бъде в състояние на определена честота да съпоставя резултатите от отделните проби с определените граници на предупреждение и граници за предприемане на действие, така че да се гарантира своевременното установяване на потенциалните отклонения и предприемане на действия. Трябва да бъде осигурено задействането на аларма при надвишаване на границите за предупреждение. Процедурите трябва да описват действията, които се предприемат при аларма, включително необходимостта от провеждането на допълнителен микробиологичен мониторинг.
\n9.18. Препоръчително е подобна система да се използва и за зоната от клас „B“, като честотата на пробовземане може да се намали. Зоните от клас „B“ трябва да бъдат мониторирани с подходяща честота и размер на пробите, така че да бъде установявано всяко повишаване в нивото на замърсяване и нарушения в системата. При надвишаване на границите на предупреждение следва да се задейства аларма.
\n9.19. При подбора на системата за мониторинг трябва да се отчете рискът, свързан с материалите, използвани в производствените операции (напр. съдържащите живи организми, прахообразните или радиофармацевтичните продукти), които могат да породят биологична, химична и радиационна опасност.
\n9.20. В случай че самите производствени процеси биха могли да породят замърсяване, което потенциално би могло да увреди броячите на частици или представляват друга опасност (напр. процеси, свързани с живи организми, прахообразни или радиофармацевтични продукти), възприетата стратегия и честота на пробовземане трябва да бъдат такива, че да се гарантира запазването на класификационните характеристики на средата както преди, така и след излагането й на риска. Следва да се разгледа възможността за разширяване на мониторинга за жизнеспособни частици, за да се гарантира цялостно проследяване на процеса. Мониторинг трябва да се извършва и по време на симулираните операции. Такива операции трябва да се извършват на подходящи интервали. Подходът трябва да бъде разписан в СКЗ.
\n9.21. Количествата на пробите за мониторинг, взети чрез автоматични системи, обикновено са функция на честотата на вземане на проби на използваната система. Не е необходимо обемът на пробите да бъде еднакъв с този на пробите, използвани при официалната класификация на чистите помещения и оборудването за чист въздух. Обемът на пробите за мониторинг трябва да бъде обоснован.
\nМониторинг на средата и персонала – жизнеспособни частици 9.22. При извършване на асептични операции микробиологичният мониторинг трябва да е с необходимата честота и да включва комбинация от методи, като седиментни частици от въздуха, волуметрични проби от въздуха и вземане на проби от ръкавици, облекло и повърхности (напр. чрез натривки и контактни петрита). Методът на вземане на проби трябва да бъде обоснован в СКЗ и трябва да е доказано, че не оказва вредно въздействие върху начина на движение на въздуха в зони от класове „A“ и „B“. Повърхностите в чистите помещения и на оборудването трябва да се проверяват след приключване на дадена операция.
\n9.23. Мониторинг за жизнеспособни частици трябва да се извършва в чистите помещения и когато не се осъществяват обичайни производствени операции (напр. след дезинфекция, преди започване на производство, след приключване на партидата и след период на спиране на производството), както и в съседни неизползвани помещения, за да се установят потенциални рискове от замърсяване на чистите помещения. При възникване на непредвидено събитие може да се включат допълнителни места за вземане на проби с цел проверка ефективността на предприетото коригиращо действие (напр. почистване и дезинфекция).
\n9.24. В помещенията от клас „A“ по време на целия критичен процес, включително монтажа на оборудването (асептичен монтаж), трябва да се извършва постоянен мониторинг на въздуха за жизнеспособни частици (напр. чрез активно пробовземане от въздуха или седиментационен микробиологичен метод). В помещенията от клас „B“, въз основа на риска от негативно въздействие върху асептичния процес, трябва да се прецени нуждата от прилагане на същия подход. Мониторингът се осъществява по такъв начин, че всички интервенции, кратковременни неочаквани събития и нарушения в системата като цяло да бъдат установявани своевременно и да не се допуска риск, породен от интервенциите, извършени във връзка с мониторинга.
\n9.25. На база оценка на риска трябва да се определят местата, типът и честотата на мониторинг на лицата от персонала съобразно изпълняваните от тях дейности и близостта им до критичните зони. Мониторингът трябва да включва вземане на проби от персонала през определени интервали по време на производствения процес. Вземането на проби от персонала трябва да се осъществява по начин, който да не компрометира асептичния процес. Особено внимание трябва да се обръща на мониторинга на персонала след участие в критични интервенции (най-малко на ръкавиците, но може да се наложи мониторинг и на части от работното облекло, в зависимост от относимото към съответния производствен процес), както и при всяко излизане на оператора от чистото помещение клас „B“ (проби от ръкавици и работно облекло). Когато след критични интервенции се извършва мониторинг на ръкавиците, външните ръкавици на оператора трябва да се подменят, преди дейността да продължи. Когато след критични интервенции се извършва мониторинг на работното облекло, работното облекло на оператора трябва да се подмени, преди дейността да продължи.
\n9.26. Персоналът, работещ в зоните от клас „A“ и „B“, подлежи на мониторинг за микробно замърсяване. Когато операциите се извършват ръчно (напр. асептично смесване или пълнене) и произтичащият от това риск, микробиологичният мониторинг на работното облекло трябва да бъде надлежно обоснован в СКЗ.
\n9.27. Когато мониторингът рутинно се извършва от персонал, изпълняващ дейности в производството, персоналът и изпълняваните от него дейности по мониторинга трябва да бъдат обект на регулярен надзор от страна на звеното за контрол на качество на производствения обект (вж. т. 8.19).
\n9.28. Производителите могат да въвеждат алтернативни системи за мониторинг, като ускорени методи, с оглед съкращаване времето за установяване на проблеми, свързани с микробиологично замърсяване и намаляване на риска за продукта. Такива ускорени и автоматизирани методи за осъществяване на мониторинг за микробно замърсяване могат да бъдат въведени след проведено валидиране, което да демонстрира, че тези методи са еквивалентни на установените или ги превъзхождат.
\n9.29. Методите и оборудването за пробовземане трябва да бъдат подробно описани, както и да са налични процедури за правилното извършване на пробовземането и тълкуване на получените резултати. Ефективността на избраните методи за пробовземане трябва да е подкрепена с подходящи данни.
\n9.30. В таблица 6 са посочени граници за предприемане на действие при замърсяване с жизнеспособни частици.
\nТаблица 6. Максимални граници за предприемане на действие при замърсяване с жизнеспособни частици Клас Проби от въздуха CFU/m 3 Петрита за седиментни частици от въздуха (диаметър 90 мм) CFU/4 часа а) Контактни петрита (диаметър 55 мм) CFU/петри б) Отпечатъци от ръкавици, включително с пет пръста на двете ръце CFU/ръкавица „А“ Без растеж в) „B“ „C“ – „D“ – а) Петритата за седиментни частици от въздуха трябва да бъдат поставени в зони от класове „A“ и „B“ по време на операциите (включително по време на монтажа на оборудването) и да се сменят съгласно изискванията, но след не повече от 4 часа (времето на експозиция следва да се базира на валидирането, включително на изследванията за степента на микробно наличие след почистване и дезинфекция, и не трябва да оказва никакво отрицателно въздействие върху пригодността на използваната среда).
\nЗабележка 1. Посочените в таблицата по-горе методи за мониторинг са примерни, като може да се прилагат и други, при условие че са в състояние да предоставят информация за целия критичен процес, при който има възможност от замърсяване на продукта (напр. монтаж на асептична линия, асептична обработка, пълнене и зареждане на лиофилизатора).
\nЗабележка 2. Посочените гранични стойности са в CFU (колонообразуващи единици). В случай че се използват различни или нови технологии, при които резултатите не се посочват в CFU, производителят следва научно да обоснове следваните гранични стойности и когато е възможно, да ги приравни и към CFU.
\n9.31. Видът на установените в зоните от клас „A“ и „B“ микроорганизми трябва да се определи, както и да се оцени потенциалното им въздействие върху качеството на продукта (за всяка засегната партида), като на оценка следва да се подложи и цялостното състояние на системата за контрол. Определянето на вида на установените в зоните от клас „C“ и „D“ микроорганизми също е необходимо, например при превишаване на границите за предприемане на действия или границите за предупреждение, като такова определяне трябва да се извърши и ако бъдат изолирани организми, насочващи към пропуски в системата за контрол или в почистването, както и при организми, които трудно се поддават на контрол, например спорообразуващи микроорганизми и плесени. Такива дейности трябва да се извършват достатъчно често, за да е налице ясна представа за флората, която обичайно се среща в тези зони.
\nСимулиране на асептичен процес (САП) (познато още като „media fill“) 9.32. Периодичната проверка на ефективността на прилаганите при асептичната обработка мерки за контрол трябва да включва провеждане на САП при използване на стерилна хранителна среда и/или заместител на продукта. Симулирането на асептичния процес не трябва да се възприема като основен метод за валидиране на асептичния процес или на негови аспекти. Ефективността на асептичния процес трябва да бъде осигурена чрез подходящо проектиране на самия процес, придържане към ФСК и мерките за контрол на асептичния процес, обучението и оценката на данните от провеждания мониторинг. Изборът на подходящи хранителна среда и/или заместител на продукта трябва да се основава на способността на средата и/или заместителя на продукта да имитира физическите характеристики на продукта, за които е установено, че представляват риск за стерилността по време на асептичния процес. Когато етапите на процеса могат пряко да засегнат жизнеспособността на попадналите като замърсители микроорганизми (напр. асептично произведени полутвърди продукти, прахообразни продукти, твърди материали, микросфери, липозоми и други фармацевтични форми, при които продуктът преминава през процеси по охлаждане, загряване или лиофилизация), е необходимо да се разработят алтернативни процедури, които възможно най-точно възпроизвеждат операциите. Когато в част от САП се използват заместващи материали като буфери, заместващият материал не трябва да инхибира растежа на потенциалните микробни замърсители.
\n9.33. Симулирането на асептичния процес трябва възможно най-точно да имитира рутинния процес на асептично производство и да включва всички критични етапи на производството и по-конкретно:
\n9.33.1. при провеждане на САП трябва да се подлагат на оценка всички асептични операции, извършвани след циклите на стерилизация и обеззаразяване на вложените в процеса материали до момента, в който контейнерът се запечатва;
\n9.33.2. при фармацевтичните форми, неподлежащи на филтриране, на оценка трябва да се подложат всички допълнителни асептични етапи;
\n9.33.3. когато асептичното производство се осъществява в инертна среда, инертният газ трябва да бъде заменен с въздух по време на симулацията, освен ако целта не е симулацията да бъде при анаеробни условия;
\n9.33.4. при процесите, при които е необходимо добавяне на стерилни прахообразни продукти, трябва да се използва подходящ заместващ материал, който да е поставен в контейнери, еднакви с използваните в реалния производствен процес;
\n9.33.5. трябва да се избягва изолираното симулиране на отделни операции (напр. процеси, включващи сушене, смесване, смилане и разделяне на стерилен прахообразен продукт); извършването на отделни симулации трябва да бъде документирано и обосновано, като се гарантира, че съвкупността от отделните симулации обхваща целия производствен процес;
\n9.33.6. процедурата по симулиране на процес, включващ лиофилизирани продукти, трябва да бъде представителна за всичките етапи от асептичната обработка, включително пълнене, транспортиране, зареждане, престой в камерата, разтоварване и запечатване, които следва да бъдат изпълнени съгласно документирани и обосновани условия, представляващи „най-лошия възможен случай“ по отношение на работните параметри;
\n9.33.7. симулацията на процеса по лиофилизация трябва да имитира всички аспекти от процеса, с изключение на онези, които биха могли да засегнат жизнеспособността и възможността за установяване на замърсители; използваният разтвор не трябва да достига до точка на кипене или да замръзва; в зависимост от конкретната ситуация факторите, които се вземат предвид при разработване на САП, включват:
\n9.33.7.1. използване на въздух за нарушаване на вакуума вместо азот или други приложими в реалния процес газове;
\n9.33.7.2. възпроизвеждане на максималния времеви интервал между стерилизацията на лиофилизатора и употребата му;
\n9.33.7.3. възпроизвеждане на максималния времеви интервал между филтрирането и лиофилизацията;
\n9.33.7.4. количествени аспекти на „най-лошите възможни случаи“, например зареждане на максимален брой контейнери, възпроизвеждане на възможно най-дългия период за зареждане, по време на който камерата е отворена към околната среда.
\n9.34. При провеждане на САП трябва да се отчитат различните асептични манипулации и интервенции, характерни за реалния производствен процес, както и „най-лошите възможни случаи“, като се обръща внимание на следното:
\n9.34.1. същинските и коригиращите интервенции трябва да се извършват по начин и с честота, наподобяващи характерните за реалния асептичен производствен процес;
\n9.34.2. включването на интервенции в САП и честотата им на провеждане трябва да са основани на риска за стерилността на продукта.
\n9.35. Симулирането на асептичния процес не трябва да се използва за обосноваване на практики, които биха повишили риска от замърсяване.
\n9.36. При разработване на плана за САП трябва да се обърне внимание на следното:
\n9.36.1. определяне на „най-лошите възможни случаи“ с отчитане на съответните променливи, като размер на контейнера, скорост на линията и въздействието, което тези фактори оказват върху процеса; резултатът от оценката трябва да обосновава избраните стойности на променливите;
\n9.36.2. определяне на представителни размери на комбинациите контейнер/средство за затваряне, които да се използват при валидиране; в случай че е налице научна обосновка за еквивалентност при различни продукти, може да се приложи подход на групиране или матричен подход при валидирането на една и съща конфигурация от контейнер/средство за затваряне;
\n9.36.3. максималните допустими периоди на престой за незащитени по време на асептичния процес продукти и оборудване;
\n9.36.4. обема, дозиран в един контейнер, като същият да бъде достатъчен, за да се гарантира, че хранителната среда влиза в контакт с всички повърхности на оборудването и компонентите, които може пряко да замърсят стерилния продукт; използваният обем трябва да осигурява достатъчно свободно пространство в контейнера за потенциално микробно развитие и да гарантира, че по време на визуална проверка ще бъде установена евентуална мътност;
\n9.36.5. спазване на изискването инертният газ, използван в рутинния асептичен производствен процес, да бъде заменен с въздух, освен ако целта не е провеждане на анаеробна симулация; при този вид симулации трябва да се разгледа и възможността за включване на периодични анаеробни симулации като част от цялостната стратегия за валидиране (вж. т. 9.33.3);
\n9.36.6. в избраната хранителна среда трябва да може да се развие определена група референтни микроорганизми съгласно описаното в приложимата фармакопея, които микроорганизми да са в достатъчна степен представителни за изолираните в обекта;
\n9.36.7. методът за установяване на микробно замърсяване трябва да бъде научно обоснован и да осигурява надеждното откриване на замърсяване;
\n9.36.8. симулацията на процеса трябва да бъде с достатъчна продължителност, за да могат да бъдат оценени както самият процес, така и операторите, извършващи интервенции, действията им при предаване на работна смяна и способността като цяло на работната средата да осигури необходимите условия за производство на стерилен продукт;
\n9.36.9. когато производителят прилага различни или удължени работни смени, САП трябва да се разработи така, че да обхваща всички фактори, характерни за отделните смени, за които е преценено, че представляват риск за стерилността на продукта, например максимален период от време, в който операторът може да присъства в чистото помещение;
\n9.36.10. симулиране на обичайните прекъсвания в асептичното производство, по време на които процесът не протича (напр. смяна на работни смени, презареждане на дозиращи съдове, внасяне на допълнително оборудване);
\n9.36.11. да се гарантира, че мониторингът на средата се осъществява спрямо изискванията за рутинно производство и обхваща цялата продължителност на симулацията;
\n9.36.12. при кампанийно производство, например при използване на бариерни технологии или производство на стерилни активни вещества, симулацията на процеса трябва да бъде така разработена и проведена, че да се симулират рисковете, свързани както със започването, така и с края на производствената кампания, и да се демонстрира, че продължителността на кампанията не представлява риск;
\n9.36.13. като допълнителна гаранция или за целите на проучвания при отклонения може да се провежда „САП при завършване на производство или кампания“; такъв подход трябва да бъде обоснован в СЗК и не може да замества рутинните САП; в случай че такъв подход се прилага, трябва да бъде доказано, че остатъчният продукт не оказва негативно въздействие върху възможността за установяване на потенциално микробно замърсяване.
\n9.37. При производство на стерилни активни вещества партидата трябва да бъде с достатъчен размер, за да бъде представителна за рутинната операция, да симулира интервенции в „най-лошия възможен случай“ и да обхваща всички повърхности, които може да влязат в контакт със стерилния продукт. Всички материали, използвани за симулация (заместващи продукти и хранителни среди), трябва да се подложат на оценка за микробно замърсяване. Материалите, използвани за симулация, трябва да бъдат в достатъчно количество, за да се осъществи оценка на симулирания процес, и не трябва да компрометират възможността за установяване на микроорганизми.
\n9.38. Симулирането на асептичния процес е необходимо да се проведе като част от първоначалното валидиране, като трябва да се извършат най-малко три последователни симулирани изпитвания с удовлетворителен резултат. Изпитванията трябва да обхващат всички работни смени, по време на които се извършват асептични дейности, както и да се провеждат след всяко съществено изменение на работните практики, съоръженията, доставчиците на услуги или оборудването, оказващи въздействие върху осигуряване стерилността на продукта (напр. промени в системата за ОВК или в оборудването, промени в процеса, броя работни смени и броя на заетите лица от персонала, продължителни спирания на съоръжението). Обикновено САП трябва да се извършва два пъти годишно (периодично ревалидиране през приблизително шест месеца) за всеки асептичен процес, всяка линия за дозиране и всяка работна смяна. Всеки оператор трябва да е участвал най-малко в едно успешно проведено САП годишно. В някои случаи е необходимо САП да се извърши и след последната произведена партида, преди съоръжението да бъде спряно, преди дълги периоди на престой или преди извеждане от експлоатация или преместване на дадена линия.
\n9.39. В случаите на ръчно извършвани операции (напр. асептично смесване или пълнене) всеки тип контейнер, средство за затваряне на контейнер и средство за придвижване на оборудване трябва да преминат първоначално валидиране, като всеки оператор трябва да участва най-малко в три последователни и успешно проведени САП, след което ревалидирането се извършва чрез провеждане на САП приблизително на всеки 6 месеца. Размерът на партидата за САП трябва да наподобява този, използван в рутинния асептичен производствен процес.
\n9.40. Броят обработени (напълнени) единици за целите на САП трябва да бъде достатъчен, за да се симулират ефективно всички основни дейности, свързани с процеса на асептично производство. Избраният брой единици за дозиране трябва да бъде обоснован в СКЗ. Обикновено се дозират не по-малко от 5000 до 10 000 единици. При малки партиди (под 5000 дозирани единици) броят на контейнерите за целите на САП трябва да се равнява поне на размера на производствената партида.
\n9.41. Напълнените за целите на САП единици трябва да се разклащат, завъртат и обръщат преди инкубирането им, за да се гарантира максимален контакт на хранителната среда с вътрешната повърхност на контейнера. Всички напълнени и годни за изпитване единици трябва да се инкубират и подложат на оценка, включително единиците с козметични дефекти или такива, преминали неразрушителен контролен тест по време на производството. В случай че по време на симулацията на процеса някои от дозираните единици се отстраняват, а не се инкубират, техният брой трябва да бъде съпоставим с единиците, отстранявани по време на рутинното дозиране, като в производствените процедури трябва да е посочено, че такова отстраняване се извършва при същите обстоятелства (т.е. вид интервенция, местоположение на линията, брой на отстранени единици). При интервенция, свързана с дозиране на хранителна среда, не трябва да се отстраняват повече единици, отколкото биха били отстранени по време на рутинното производство. Примерите може да включват единици, които трябва да се отстранят при рутинен производствен процес след процеса по монтаж или след определен вид интервенция. С цел оценка на рисковете от замърсяване по време на асептична подготовка или задължителни прочиствания на линиите въпросните единици обикновено се инкубират отделно и получените резултати не е задължително да бъдат част от критериите за успешност на проведеното САП.
\n9.42. Когато процесите включват използване на материали, които влизат в контакт с повърхности, които от своя страна са в контакт с продукта, но след това тези материали се изхвърлят (напр. промивни води), то изхвърленият материал трябва да се симулира с хранителна среда и да се инкубира като част от САП, освен ако не е обосновано, че този процес на изхвърляне няма да се отрази на стерилността на продукта.
\n9.43. Единиците, напълнени за целите на САП, трябва да се инкубират в прозрачен контейнер, за да се позволи визуална инспекция за наличие на микробно развитие. В случаите, в които контейнерите за продукта не са прозрачни (напр. от кафяво стъкло, непрозрачна пластмаса), вместо тях може да се използват прозрачни контейнери с идентична форма и размери, за да се позволи откриването на замърсяване. Ако това е невъзможно, трябва да се разработи и валидира подходящ метод за установяване на микробно развитие. Винаги, когато е възможно, видът на изолираните от замърсените единици микроорганизми трябва да се определи, за да се подпомогне установяването на потенциалния източник на замърсяване.
\n9.44. Напълнените за целите на САП единици трябва да се инкубират своевременно, за да се гарантира ефективното установяване на потенциални замърсители. Изборът на условия за инкубиране и продължителността на процеса трябва да бъдат научно обосновани и валидирани, за да осигуряват необходимото ниво на чувствителност за установяване на микробно замърсяване.
\n9.45. След приключване на инкубацията:
\n9.45.1. напълнените за целите на САП единици трябва да се инспектират от квалифициран и обучен за установяване на микробно замърсяване персонал; инспекцията трябва да се извършва при необходимите за откриването на микробно замърсяване условия;
\n9.45.2. пробите от напълнените единици трябва да се подлагат на положителен контрол чрез инокулиране на подходящ набор от референтни микроорганизми, които са представителни за изолираните в обекта микроорганизми.
\n9.46. Целта трябва да бъде отсъствие на растеж. Всяко наличие на замърсена единица трябва да води до заключението, че САП е неуспешно и следва да се предприемат следните действия:
\n9.46.1. проучване с цел установяване на най-вероятната(ите) първопричина(и);
\n9.46.2. определяне и прилагане на подходящи коригиращи мерки;
\n9.46.3. извършване на достатъчно на брой успешни, последователно повторени САП (обикновено не по-малко от три), за да се демонстрира, че контролът върху процеса е възстановен;
\n9.46.4. преглед на всички относими записи, свързани с асептичното производство, след последното успешно САП:
\n9.46.4.1. резултатът от този преглед трябва да включва и оценка на риска от потенциални нарушения на стерилността при партидите, произведени след последното успешно САП;
\n9.46.4.2. всички произведени партиди, които все още не са освободени за пускане на пазара, трябва да се включат в обхвата на проучването; решенията, свързани с освобождаването им, трябва да се основават на резултатите от проучването;
\n9.46.5. всички продукти, произведени на дадена асептична линия след неприемливи резултати от САП, трябва да бъдат карантинирани до задоволителното отстраняване на несъответствията, установени при тази симулация;
\n9.46.6. когато проучването на първопричината установи, че неприемливите резултати се дължат на дейността на оператора, трябва да се предприемат действия за ограничаване дейността на съответния оператор до провеждането на подходящо обучение и проверка на квалификацията му;
\n9.46.7. производството може да се възобнови само след успешно приключило ревалидиране.
\n9.47. Всички САП трябва да се документират и да включват подробна информация за обработените единици (напр. напълнени единици, инкубирани и неинкубирани единици). Документацията трябва да съдържа обосновка за напълнените и неинкубирани единици. Всички интервенции, извършени по време на САП, трябва да се документират, включително информация за началния и крайния час на всяка интервенция и участвалото лице. Всички данни от мониторинга за микробно замърсяване, както и други данни от проведени изпитвания, трябва да се впишат в документацията на произведената при САП партида.
\n9.48. Симулирането на асептичния процес може да се прекъсва само когато съответните процедури изискват такова действие и при производствените партиди. В такива случаи се провежда документирано проучване.
\n9.49. Даден асептичен процес трябва да се подлага на повторно първоначално валидиране, когато:
\n9.49.1. конкретният асептичен процес продължително време не е бил извършван;
\n9.49.2. настъпила е промяна в процеса, оборудването, процедурите или работната средата, която потенциално може да повлияе на асептичния процес, или са добавени нови контейнери за продукта или нови комбинации от контейнер/средство за затваряне.
\n10.2. Спецификациите за изходните суровини, компонентите и продуктите трябва да включват изисквания за гранични стойности за съдържание на микроби, частици и ендотоксини/пирогени, когато необходимостта от това е установена чрез мониторинг и/или е посочена в СКЗ.
\n10.3. Всяка партида трябва да се подлага на анализ за микробиологично замърсяване (бионатоварване) както при асептично дозираните, така и при крайно стерилизираните продукти, а резултатите да се отчитат при окончателния преглед на партидата. Трябва да бъдат определени гранични стойности за микробиологично замърсяване (бионатоварване) на продукта непосредствено преди крайния стерилизиращ филтър или при крайната стерилизация, които да са съобразени с ефективността на предстоящия метод за стерилизация. Трябва да се вземат проби, които да бъдат представителни за „най-лошия възможен случай“ (напр. в края на периода на престой). Когато за крайно стерилизирани продукти са определени параметри на стерилизация, водещи до свръхунищожаване, бионатоварването може да се следи през подходящи, предварително определени интервали.
\n10.4. Когато продуктите са разрешени за параметрично освобождаване, трябва да се разработи и прилага допълнителна програма за проследяване на бионатоварването преди стерилизиране на напълнения продукт и след това да се премине към цикъла на стерилизация, като на изпитване за бионатоварване се подлага всяка партида. Местата за вземане на проби от напълнените единици преди стерилизация трябва да се базират на данни за „най-лошия възможен случай“ и да бъдат представителни за партидата. Всички организми, установени при тестовете за бионатоварване, трябва да се идентифицират и да се определи въздействието им върху ефективността на процеса по стерилизация. Когато е приложимо, трябва да се следи и нивото на ендотоксини/пирогени.
\n10.5. Тестът за стерилност, на който се подлага крайният продукт, трябва да се възприема само като последната от поредицата мерки за контрол, чрез които се гарантира стерилността. Този тест не може да се използва за потвърждаване стерилността на продукт, който не съответства на зададените му характеристики, съгласно установените процедури и данни от валидирането.
\nТестът за стерилност трябва да бъде валидиран за конкретния продукт.
\n10.6. Тестът за стерилност трябва да се провежда в асептични условия. Пробите, взети за целите на изпитването за стерилност, трябва да бъдат представителни за цялата партида, като трябва да се вземат проби от онези части на партидата, които се считат за изложени на най-голям риск от замърсяване, например:
\n10.6.1. при асептично дозираните продукти пробите трябва да включват контейнери, напълнени в началото и в края на партидата; въз основа на риска следва да се прецени необходимостта от вземане на допълнителни проби, например след критични интервенции;
\n10.6.2. при термично стерилизирани продукти в крайните си опаковки взетите проби трябва да бъдат представителни за местата, при които са налице „най-лошите възможни условия“ (например онази част от заредения за стерилизация продукт, при която температурата потенциално е най-ниска или която се нагрява най-бавно);
\n10.6.3. при лиофилизирани продукти трябва да се вземат проби от всяко заредено за лиофилизация количество продукт.
\nЗабележка. Когато производственият процес включва подпартиди (напр. при крайно стерилизирани продукти), проби за стерилност се вземат от всяка подпартида и всяка подпартида се подлага на изпитване за стерилност. При необходимост на подпартидите се провеждат и други изпитвания на крайния продукт.
\n10.7. При някои продукти не е възможно резултатът от изпитването за стерилност да бъде получен преди освобождаването на партидата поради краткия срок на годност на продукта. В тези случаи трябва да се оценят и документират допълнително предприетите мерки по отношение проектирането на процеса, както и необходимостта от извършване на допълнителен мониторинг и/или въвеждане на алтернативни методи на изпитване, с цел намаляване на установените рискове.
\n10.8. Всеки прилаган метод за обеззаразяване на външните повърхности на стерилните проби преди изпитването им (напр. чрез пари на водороден пероксид, ултравиолетови лъчи) не трябва да се отразяват негативно върху чувствителността на метода за изпитване на пробата или на нейната годност.
\n10.9. Хранителната среда, използвана за изпитване на продукти, трябва предварително да бъде подложена на контрол на качеството съгласно приложимата фармакопея. Хранителната среда, използвана за мониторинг на работната среда и симулиране на асептичен процес, преди използване трябва да се подложи на изпитване за стимулиране на растежа чрез използване на научно обоснована и подходящо подбрана група от референтни микроорганизми, включително такива, които са представителни за изолираните в обекта. Като правило изпитванията за контрол на качеството на хранителните среди се извършват от крайния им потребител. Когато изпитването на хранителната среда е извършено от външен изпълнител или от доставчика на средата, решението за приемане на резултатите от това изпитване трябва да бъде обосновано, а условията на транспорт и пренасяне да са ясно определени.
\n10.10. Данните от мониторинга на работната среда, както и данните за тенденциите, установени за съответните класифицирани зони, трябва да се анализират като част от сертифицирането/освобождаването на партидата. В процедура трябва да са описани действията, които следва да се предприемат, когато данните от мониторинга на работната среда показват негативна тенденция или превишаване на определените гранични стойности. При продукти с кратък срок на годност е възможно някои данни от мониторинга на работната среда да не са налични към момента на производството. В тези случаи трябва да се прегледат и вземат предвид най-актуалните налични данни. При производството на такива продукти следва да се обмисли възможността за използване на бързи/алтернативни методи.
\n10.11. В случаите, в които за общи производствени цели се използват бързи и автоматизирани микробиологични методи, тези методи трябва да бъдат валидирани за съответния(ите) продукт(и) или процеси.“ Заключителна разпоредба
\nНаредбата влиза в сила от деня на обнародването й в „Държавен вестник“, с изключение на измененията в § 2, т. 8.123 от раздел I „Производство на стерилни ветеринарномедицински продукти“, глава трета „Допълнителни изисквания при производството на различни категории ветеринарномедицински продукти“ от приложението към чл. 1, ал. 1, която влиза в сила от 25.08.2024 г За министър: Мирослав Маринов 1585