20.6.2. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, които доставят активна субстанция или междинен продукт на купувач, трябва да му предоставят пълни данни за оригиналния производител, както и съответните партидни номера на доставяния продукт.
\n20.6.3. При поискване от страна на регулаторните органи представителите трябва да предоставят пълна информация за оригиналния производител на активната субстанция или междинен продукт. Оригиналният производител може да комуникира с регулаторните власти директно или посредством своите упълномощени представители в зависимост от правните взаимоотношения (в този контекст „упълномощен“ се отнася за упълномощен от производителя).
\n20.6.4. Трябва да бъдат изпълнени специфичните изисквания към сертификатите за анализ, посочени в този раздел.
\n20.7. Управление на дейности, свързани със сигнали, рекламации и изтегляне от търговската мрежа.
\n20.7.1. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да поддържат архив на всички постъпили сигнали, рекламации и предприети изтегляния от търговската мрежа (както е описано в този раздел).
\n20.7.2. Ако ситуацията изисква, представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да търсят съдействие при обработка на сигналите и рекламациите от оригиналния производител на активната субстанция или междинния продукт, и/или от други клиенти, които може да са получили този междинен продукт или активна субстанция, и/или от регулаторните органи за вземане на решение за по-нататъшни действия. Разследването на причините за рекламации и изтегляне на партиди трябва да се извършва и документира от съответната страна.
\n20.7.3. Ако оплакването е отправено към оригиналния производител на активната субстанция или междинния продукт, документацията по случая, водена от представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да включва всеки отговор, получен от оригиналния производител на активната субстанция или междинния продукт.
\n20.8. Управление на върнати продукти.
\n20.8.1. С върнатите продукти трябва да се процедира по начина, описан в този раздел. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да поддържат документация за върнатите активни субстанции и междинни продукти.
\n21.1. Общи положения.
\n21.1.1. В изложеното по-долу се посочват специални изисквания при производство на активни субстанции и междинни продукти, произведени чрез клетъчно култивиране или чрез ферментация, при използване на природни или рекомбинантни организми, както и за такива, които не са достатъчно пълно разгледани в предходните точки на този раздел. Като цяло принципите на ДПП, описани в този раздел, са валидни и за цитираните по-горе активни субстанции и междинни продукти. Принципите на ферментацията са същите за класическия процес за производство на малки молекули и за процеси, използващи рекомбинантни и нерекомбинантни организми за производство на протеини и/или полипептиди, но степента на контрол за биотехнологични процеси, използвани за производство на протеини и полипептиди, е по-висока от тази за класическите ферментационни процеси.
\n21.1.2. Терминът „биотехнологичен процес“ се отнася за използването на клетки или организми, получени или модифицирани от рекомбинантна ДНК, хибридни клетки или други технологии за производство на активни субстанции. Активните субстанции, произведени при биотехнологичен процес, обикновено се състоят от високомолекулни вещества, като протеини и полипептиди. Някои нискомолекулни активни субстанции, като антибиотици, аминокиселини, витамини и въглехидрати, може също да бъдат произвеждани по рекомбинантна ДНК технология. Нивото на контрол за този тип активни субстанции е подобно на това за класическата ферментация.
\n21.1.3. Терминът „класическа ферментация“ се отнася за онези процеси за производство на активни субстанции, при които се използват микроорганизми, съществуващи в природата, и/или модифицирани по конвенционални методи – облъчване или химически индуцирана мутагенеза. Активните субстанции, произведени чрез класическа ферментация, обикновено са нискомолекулни вещества. Такива са антибиотиците, аминокиселините, витамините и въглехидратите.
\n21.1.4. Производството на активни субстанции или междинни продукти от клетъчни култури или ферментация включва биологични процеси, като култивиране на клетки или екстракция и пречистване на материали от живи организми. Възможно е да има и допълнителни производствени етапи, като физикохимично модифициране, които са част от производствения процес. Използваната изходна суровина може да дава възможност за поява на микробиологично замърсяване. В зависимост от източника, метода за изготвяне и бъдещата употреба на активната субстанция или междинния продукт може да е необходимо извършване на контрол и мониторинг на наличните микроорганизми, вирусната контаминация и/или на ендотоксините по време на производството.
\n21.1.5. Трябва да бъде осигурен контрол на всеки етап от производството, за да бъде гарантирано качеството на междинния продукт и/или активната субстанция, вкл. и на предшестващите производствени етапи (например създаване на клетъчна банка). Този раздел обхваща клетъчното култивиране/ферментация от момента, в който пробата с клетъчната култура се влага в производството.
\n21.1.6. За да бъде сведен до минимум рискът от замърсяване, е необходимо използването на подходящо оборудване и провеждането на съответния контрол на средата. Критериите за качество на производствената среда и честотата на мониториране трябва да зависят от производствения процес и технологичните условия (отворена, затворена или изолирана система).
\n21.1.7. Като цяло контролът на процеса трябва да включва: а) поддържане на работна клетъчна банка (където е необходимо); б) точна инокулация и нарастване на културата; в) контрол на критичните операционни параметри по време на ферментацията/култивирането на клетки; г) мониторинг на процеса за растеж, жизнеспособност и продуктивност на клетките; д) добива и процедурите по пречистване, които отстраняват клетки, клетъчни остатъци и компоненти на средата по време на предпазването на междинния продукт или активната субстанция от замърсяване (особено от микробно замърсяване) и от загуба на качество; е) мониторинг на определени етапи от производството на наличните микроорганизми и където е необходимо, нивото на ендотоксини; ж) мерки за вирусна безопасност, както е описано в ICH ръководството Q5A Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin.
\n21.1.8. Отстраняването на части на средите, клетъчни протеини, примеси, свързани с процеса или с продукта, както и на замърсители трябва да бъде доказано.
\n21.2. Поддържане на клетъчна банка и съхранение на данните.
\n21.2.1. Достъпът до клетъчните банки трябва да бъде ограничен само за упълномощен персонал.
\n21.2.2. Клетъчните банки трябва да бъдат съхранявани при условия, необходими за поддържането на жизнеспособност и предотвратяване на замърсяване.
\n21.2.3. Използването на флаконите с проби от клетъчната банка трябва да бъде документирано, а протоколите съхранявани.
\n21.2.4. Клетъчните банки трябва да бъдат периодично проверявани за пригодността им за употреба.
\n21.3. Клетъчна култура/ферментация.
\n21.3.1. Когато е необходимо асептично прибавяне на клетъчни субстрати, среди, буфери и газове, по възможност трябва да бъдат използвани затворени или изолирани системи. Ако инокулацията от първоначалния съд или последващият пренос и добавяне на материали (среди, буфери) се извършват в отворен съд, трябва да се извършва контрол и да са на разположение подходящи процедури с цел свеждане до минимум на риска от замърсяване.
\n21.3.2. Ако качеството на активната субстанция може да бъде повлияно от микробно замърсяване, манипулациите с използване на отворени съдове трябва да бъдат извършвани в специални помещения, безопасни за работа с биологични материали, или в среда, контролирана по подходящ начин.
\n21.3.3. Персоналът трябва да бъде подходящо облечен и да взема съответни предпазни мерки при работа с културите.
\n21.3.4. Критичните работни параметри (например температура, рН, степен на разклащане, прибавяне на газове, налягане) трябва да бъдат контролирани, за да се осигури съответствие с утвърдения процес. Контролира се клетъчен растеж, жизнеспособност (за повечето процеси с клетъчни култури) и, където е уместно, продуктивността. Критичните параметри може да се изменят при различните процеси, а за класическата ферментация може да не се налага да се контролират някои параметри (например жизнеспособност на клетките).
\n21.3.5. Оборудването за получаване на клетъчни култури трябва да бъде почиствано и дезинфекцирано след употреба. Оборудването за ферментация трябва да бъде почиствано и дезинфекцирано или стерилизирано.
\n21.3.6. Където е подходящо, с цел да се защити качеството на активната субстанция хранителната среда трябва да бъде стерилизирана преди употреба.
\n21.3.7. На място трябва да бъдат на разположение подходящи процедури, за да бъде регистрирано наличието на примеси и да определят мерките, които трябва да бъдат взети. Трябва да бъдат включени процедури за определяне на въздействието на замърсяването върху продукта, както и процедури за деконтаминация на оборудването и привеждането му в състояние, подходящо за употреба при следващи партиди. Чужди организми, установени по време на ферментационния процес, трябва да бъдат идентифицирани и да се оцени ефектът от тяхното присъствие върху качеството на продукта. Резултатите от такива оценки трябва да се вземат под внимание при определяне на предназначението на произведения материал.
\n21.3.8. Случаите на замърсяване трябва да бъдат документирани.
\n21.3.9. С цел да се сведе до минимум рискът от кръстосано замърсяване при използването на едно и също оборудване (за много продукти) може да се провеждат допълнителни тестове след почистването между различните произведени продукти.
\n21.4. Събиране на добива, изолиране и пречистване.
\n21.4.1. Етапите на събиране независимо дали за отстраняване на клетки или клетъчни компоненти, или след клетъчно разрушаване трябва да бъдат извършвани с оборудване и в помещения, устроени по начин, свеждащ до минимум риска от замърсяване.
\n21.4.2. Процедурите по събиране и пречистване, които са свързани с отстраняване или инактивиране на произвеждащ организъм, отпадни клетъчни продукти и хранителна среда (като същевременно свеждат до минимум разграждането, замърсяването и загубата на качество), трябва да са подходящи, за да осигуряват получаване на междинен продукт или активна субстанция с постоянно качество.
\n21.4.3. Всяко оборудване трябва да бъде внимателно почиствано и при необходимост дезинфекцирано след употреба. Многократна последователна употреба на оборудването за производство, без да бъде почиствано между отделните партиди, може да се допусне само в случай, че качеството на междинния продукт или активната субстанция не е застрашено.
\n21.4.4. В случай че се използва отворена система, пречистването трябва да бъде извършвано при условия на средата, подходящи за запазване на качеството на продукта.
\n21.4.5. Допълнителен контрол, като използване на специални хроматографски смоли или допълнителни изпитвания, е подходящ в случаите, когато оборудването е предвидено за производство на много видове продукти.
\n21.5. Етапи на отстраняване/инактивиране на вируси.
\n21.5.1. Етапите на отстраняване и инактивиране на вируси са критични за някои процеси и трябва да бъдат провеждани само в рамките на валидирани процеси.
\n21.5.2. Трябва да бъдат взети подходящи предпазни мерки, за да се предотврати евентуално замърсяване с вируси както по време на предшестващите, така и по време на последващите отстраняването/инактивирането на вирусите етапи. По тази причина извършването на открити към околната среда процеси трябва да бъде в зони, отделени от други производствени дейности и оборудвани с отделна климатична система.
\n21.5.3. Обикновено едно и също оборудване не се използва за различни етапи на пречистване. Ако все пак бъде използвано, оборудването трябва да бъде почистено и дезинфекцирано по подходящ начин преди повторна употреба. Трябва да бъдат взети подходящи предпазни мерки, за да се предотврати пренасяне на вируси (чрез оборудването или средата) от предишен етап.
\nРаздел ХIV Управление на риска за качеството Този раздел кореспондира с ICH Q9 ръководството за управление на риска за качеството. Той осигурява управление, базирано на системен подход към управление на риска за качеството, улеснявайки съответствието с Добрата производствена практика и други изисквания за качество. Включва принципи и възможности, свързани с процесите, методите и пособията, които могат да бъдат изполвани при прилагане на формален подход за управление на риска.
\n1.1. Принципите на управление на риска се прилагат ефективно в много области на бизнеса, държавното управление, включващо финанси, застрахователно дело, професионална безопасност, обществено здраве, фармакологична бдителност, както и от агенциите, регулиращи тези области. Въпреки че има някои примери за използване на управление на риска за качеството във фармацевтичната индустрия, те са ограничени и не обхващат цялостната система. Значимостта на системите по качество във фармацевтичния сектор е факт и управлението на риска за качеството е неотменна част от ефективната система по качество.
\n1.2. Рискът се дефинира като комбинация от възможни появи на вреди, както и степента на тези прояви. Изграждането на общи понятия за управление на риска за всички дружества е трудно, тъй като всеки отделен производител степенува и оценява по различен начин възможността за появата на потенциалните вреди. Въпреки сложната структура на фармацевтичния сектор, който включва множество дружества, пациенти, практикуващи лекари, както и правителството и индустрията, защитата на пациентите чрез управление на риска за качеството е от първостепенно значение.
\n1.3. Производството и употребата на лекарствен продукт (включително компонентите му) задължително има за последствие някаква степен на риск. Рискът за качеството е само един компонент от цялостния риск. Качеството на продукта трябва да се поддържа през целия период на употреба на продукта, така че параметрите, важни за качеството, да останат постоянни и сходни с тези, дефинирани при клиничното изпитване. Ефективният подход на управлението на риска за качеството по време на проучването и производството за идентифициране и контрол на възможни проблеми в качеството може да осигури високо качество на лекарствения продукт за пациента. Използването на управлението на риска за качеството може да улесни вземането на решение при реално възникване на проблем. Ефективното управление на риска за качеството спомага за по-информирани и по-добри решения, може да даде на регулаторните органи по-голяма сигурност за възможността на компанията да се справи с потенциален риск и да подобри обхвата и нивото на прекия регулаторен надзор.
\n1.4. Целта на този раздел е да предложи систематизиран подход към управлението на риска за качеството. Служи за основа или източник, който е независим, поддържа други ICH документи по качеството и допълва съществуващите практики по качеството, изисквания, стандарти и ръководства във фармацевтичната индустрия и опазване на околната среда. Той осигурява специфично ръководство за принципите и някои методи за управление на риска за качеството, които могат да осигурят по-ефективни и логични решения, свързани с риска, както от страна на регулаторните органи, така и на индустрията по отношение на качеството на субстанциите и ВМП в периода на употреба на продукта. Той не е предвиден да създава нови регулаторни очаквания извън съществуващите изисквания.
\n1.5. Невинаги е подходящо и необходимо да се използва формален процес за управление на риска (използвайки признати методи, вътрешни процедури, вкл.СОП). Използване на неформални процеси за управление на риска (емпирични начини и/или вътрешни процедури) се счита за приемливо. Подходящо прилагане на управле нието на риска за качеството може да улесни, но не премахва задължението на индустрията да е в съответствие с регулаторните изисквания и не замества необходимата комуникация между индустрията и регулаторните органи.
\nТова ръководство предлага принципи и примери за методи за управлението на риска за качеството, които могат да се приложат към различни аспекти на фармацевтичното качество. Тези аспекти включват развитие, производство, дистрибуция, както и инспекция и преглед на процесите през периода на използване на субстанциите, ВМП, биологичните и биотехнологичните продукти (вкл. използване на изходни суровини, разтворители, ексципиенти, опаковъчни материали и етикети).
\nОсновните принципи на управлението на риска за качеството са: а) оценката на риска за качеството трябва да се базира на научни познания и основно във връзка със защитата на пациента;и б) нивото на усилия, ред и документиране на управлението на риска за качеството трябва да е съответстващо на нивото на риск.
\nУправлението на риска за качеството е системен процес за оценка, контрол, комуникация и преглед на риска за качеството на ВМП по време на използването му.
\nМодел за управление на риска за качеството е представен на диаграмата (фигура 1). Могат да бъдат използвани и други модели. Акцентът на всеки компонент от рамката може да се различава във всеки отделен случай, но един надежден процес включва разглеждане на всички елементи със степен на подробност, съответстваща с конкретния риск.
\nФигура 1: Общ преглед на типичен процес за управление на риска за качеството.
\nЗабележка на редакцията: виж приложението в PDF-а на броя.
\nМоментите за вземане на решения не са показани на диаграмата по-горе, защото решенията могат да се вземат по всяко време в рамките на процеса. Възможно е тези решения да бъдат върнати към предишната стъпка и да бъде потърсена допълнителна информация за коригиране на моделите на риска или дори за прекратяване на процеса по управление на риска въз основа на информация в подкрепа на такова решение.
\nЗабележка. „Неприемлив“ в диаграмата не се отнася до законови или правни изисквания и до необходимостта от ревизиране на процеса по оценка на риска.
\n4.1. Отговорности. Дейностите по управление на риска за качеството обикновено, но невинаги, се предприемат от вътрешнодисциплинарен екип. Когато се формират екипите, те трябва да включват експерти от подходящи области (отдел по качество, отдел за търговско развитие, инженерни специалисти, регулаторно звено, производствени звена, специалисти по продажбите, юристи, статистици и клиницисти), както и специалисти с познания в управлението на риска за качеството.
\nЛицето, което взема решения, трябва да: а) поема отговорност за координиране на управлението на риска за качеството в различните функции, отдели и тяхната организация; и б) осигурява, че процесът по управлението на риска за качеството е дефиниран, разгърнат, ревизиран и че са налични необходимите ресурси.
\n4.2. Започване на процес за управлението на риска за качеството.
\nУправлението на риска за качеството трябва да включва системни процеси, създадени да координират, улесняват и подобряват научно- обосновани решения по отношение на риска. Възможните стъпки за започване и планиране на процеса за управлението на риска за качеството могат да включват: а) формулиране на проблема и/или въпроса за риска, вкл. и възможните предпоставки за риск; б) събиране на информация и данни за възможна вреда, увреждане или влиянието върху човешкото здраве; в) избор на ръководител и необходими средства; г) определяне на срокове, възможност и подходящо ниво на решения за процеса на оценка на риска.
\n4.3. Оценка на риска.
\n4.3.1. Оценката на риска се състои от идентифициране на опасностите и проучване на риска, свързан с тях. Оценката на риска започва с добре формулирано описание на проблема или въпрос за риска. За да бъде по-добре разбран въпросът за риска, той трябва да е правилно формулиран, както и информацията, необходима за правилно адресиране на въпроса, като се избере подходящ метод за управлението му (виж примерите в т. 5). Три помощни въпроса могат да улеснят определянето на риска: а) какво може да се случи; б) каква е вероятността да се случи, и в) какви ще са последствията, ако се случи?
\n4.3.2. Определянето на риска е системна употреба на информация за идентифициране на опасностите, свързана с въпроса за риска или описание на проблема. Информацията може да включва исторически данни, теоретичен анализ, мнения и предложения от фармацевтичната индустрия. Идентификацията на риска кореспондира с въпроса „Какво е сгрешено?“, включвайки определяне на възможните последствия. Това осигурява основа за по-нататъшни стъпки в процеса на управлението на риска за качеството.
\n4.3.3. Анализ на риска е пресмятане на риска, свързан с идентифицираните опасности. Това е качествен или количествен процес на пресмятане вероятността от поява и степента на вредите. При някои методи за управление на риска възможността за определяне на вредния фактор също се приема за фактор при преценяване на риска.
\n4.3.4. При изчисляване на риска се сравнява определеният и оценен риск спрямо предварително дадени критерии за риск. Вземат се предвид силата на фактите при отговорите и на трите фундаментални въпроса, посочени по-горе.
\nПри извършване на ефективна оценка на риска яснотата на данните е от значение, тъй като определя качеството на резултата. Разкриването на предположения и основателни източници ще повиши доверието в този резултат и/или ще помогне за определяне на неговото ограничаване. Несигурността се дължи на комбинация от непълни данни за процеса и неговата очаквана и неочаквана променливост. Типични източници за несигурност включват пропуски във фармацевтичните познания и в разбирането на процесите, източници на вреда (възможни грешки в процеса, източници на променливост) и вероятността за откриване на проблема.
\nРезултатът от оценката на риска е или количествено изчисление на риска, или качествено описание на степента на риск. Когато рискът е изразен количествено, се използва цифрово изражение на вероятността. Алтернативно рискът може да се изрази с използване на количествени определители, като „висок“, „среден“ или „нисък“, което трябва да се определи колкото се може по-детайлно.
\nПонякога резултатът от оценка на риска се използва за по-нататъшно определяне на степента на риска. При количественото определяне на риска оценката включва вероятността за специфична последователност и набор от риск генериращи обстоятелства. Количествената оценка на риска е приложима за подробно заключение. Някои методи за определяне на риска използват сравнителна мярка за риска, която включва много степени и вероятности в една обща оценка на сравнителния риск. Междинните стъпки в процеса могат да включват количествено измерване на риска.
\n4.4. Контрол на риска.
\n4.4.1. Контролът на риска включва вземане на решения, взети за намаляване и/или приемане на риска. Целта на контрола на риска е да намали риска до допустимо ниво. Степента на положените усилия за контрола трябва да е пропорционална на значимостта на риска. Лицата, вземащи решения, трябва да използват различни методи, вкл. анализ „полза – разход“, за постигане оптимално ниво за контрол на риска.
\nКонтролът на риска може да се фокусира върху следните въпроси: а) рискът над допустимото ниво ли е; б) какво може да се направи за намаляване или елиминиране на риска; в) какъв е подходящият баланс между полза, риск и ресурс, и г) дали новите определени рискове са резултат от контрола на вече определените рискове?
\n4.4.2. Намаляване на риска се фокусира върху смекчаването или избягването на риска, когато той надхвърля дефинираното допустимо ниво. Намаляването на риска може да включва действия, предприети за смекчаване на тежестта и вероятността на вредата. Процеси, които подобряват откриването на опасностите и риск за качеството, могат да се използват като част от стратегията за контрол на риска. Въвеждането на мерки за намаляване на риска може да представи нови типове риск в системата или увеличаване на значимостта на вече съществуващи типове риск. Подходящо е да се ревизира оценката на риска за определяне и изчисляване на всяка възможна промяна в риска след въвеждане на процеса за намаляването му.
\n4.4.3. Приемане на риска е решението за приемане на риска. Може да е формално решение за прием на остатъчен риск или може да е пасивно решение, в което остатъчният риск не е дефиниран. За някои типове вреди и най-висококачествените практики по управление на риска могат да не елиминират риска изцяло. При тези обстоятелства може да се съгласува приемането на подходящата стратегия за управление на риска за качеството, за да се сведе рискът до допустимо ниво. Това допустимо ниво зависи от много параметри и трябва да се решава на база „всеки случай за себе си“.
\n4.5. Комуникация при риска.
\n4.5.1. Комуникацията е обмен на информация за риска и управление на риска между вземащите решение и останалите. Страните могат да комуникират на всеки етап от процеса. Резултатът от процеса на управление на риска за качеството трябва да е съпроводен с комуникация и документиран. Комуникациите могат да включват следните заинтересовани страни: регулаторни органи, индустрия, компании, потребители и др. Включената информация може да е свързана с вида, съществуването, вероятността, тежестта, допустимостта, контрола, третирането, разпознаваемостта или други аспекти на риска. Комуникацията се извършва за всеки приет риск. Комуникацията между фармацевтичната индустрия и регулаторните власти по отношение вземането на решения при управление на риска за качеството може да се извършва чрез съществуващите канали, дефинирани в наредбите и ръководствата.
\n4.6. Преглед на риска.
\n4.6.1. Управлението на риска трябва да е неделима част от процеса по управление на качеството. Трябва да се въведе механизъм за преглед и мониторинг на събитията.
\nРезултатът от процеса по управление на риска трябва да подлежи на преглед, като се вземе предвид опитът и нововъведенията. След като процесът за управление на риска за качеството започне, трябва да продължи да се използва за събития, които могат да окажат въздействие върху първоначалното решение за управление на риска за качеството, независимо дали тези събития са планирани (например резултати от преглед на продукта, инспекции, одити, контрол на промените), или не са планирани (например при разследване на причините за несъответствието, изтегляне на продукт и др.). Честотата на всеки преглед трябва да е определена спрямо нивото на риск. Прегледът на риска може да включва преоценка на решенията за допустимост на риска.
\n5.1. Управлението на риска за качеството поддържа научни и практически подходи за вземането на решения. Включва документирани, прозрачни, възпроизводими методи за завършване на стъпките в процеса на управление на риска за качеството, базирани на съвременно познание за оценка на вероятността, тежестта и разпознаваемостта на риска.
\n5.2. Рискът за качеството се оценява и ръководи по неформални начини (емпирично, с вътрешни процедури), базирани например на компилация от наблюдения, тенденции и друга информация. Този подход продължава да осигурява полезна информация, която се използва при обработка на жалби и сигнали, дефекти в качеството, отклонение и разпределение на средствата.
\n5.3. Индустрията и регулаторните власти могат да оценят и ръководят риска с използване на разпознати методи за управление на риска, вкл. и СОП. Тук са представени някои от тези методи (повече детайли в т. 7): а) методи за улесняване управлението на основния риск (диаграми, чек листи); б) анализ на появата на грешки и тяхното влияние; в) анализ на вида и последствията от отказите; г) анализи на дървото на грешките; д) анализ на опасностите и контрол на критичните точки (НАССР); е) анализ на опасността и работоспособността; ж) предварителен анализ на вредните фактори; з) степенуване и филтруване на риска; и) поддържащи статистически методи.
\nТези методи може да се адаптират за употреба в специфични области, спадащи към качеството на лекарствените субстанции и ВМП. Методите за управлението на риска за качеството и поддържащите статистически методи могат да се използват в комбинация (оценка на вероятния риск). Комбинираната употреба осигурява гъвкавост, която може да улесни прилагането на принципите на управлението на риска за качеството.
\n6.1. Управлението на риска за качеството е процес, който поддържа научнообосновани и практически решения, когато са интегрирани в системите по качество. Както е подчертано във въведението, подходящото използване на управление на риска за качеството не освобождава индустрията от задължението да отговаря на регулаторните изисквания. Ефективното управление на риска за качеството улеснява вземането на по-добри и информирани решения, подсигурява на регулаторните органи по-голяма увереност за работа с потенциалния риск и може да повлияе на нивото и обхвата на директния регулаторен надзор. Управление на риска за качеството оптимизира използването на средствата от всички заинтересовани страни.
\n6.2. Обучението на персонала във фармацевтичната индустрия и в регулаторните власти в управление на риска за качеството осигурява по-добро разбиране на процесите за вземане на решение и дава сигурност в изхода при управлението на риска.
\n6.3. Управлението на риска за качеството трябва да се интегрира в съществуващите дейности и да се документира. В т. 8 са представени примерни ситуации, в които управлението на риска за качеството предоставя информация, която може да бъде използвана в редица фармацевтични дейности. Тези примери са илюстративни и не бива да се считат за списък, изчерпващ всички възможности. Тези примери не формулират нови постановки извън действащите нормативни актове.
\n6.4. Примери за промишлени и регулаторни дейности:
\n6.4.1. Управление на качеството.
\n6.4.1.1. Примери за промишлени дейности и функции: а) развитие; б) мощности, оборудване и пособия; в) управление на материалите; г) производство; д) лабораторен контрол и изпитвания за стабилност; е) опаковане и етикетиране.
\n6.4.1.2. Примери за регулаторни операции: инспекции и дейности по оценка.
\n6.5. Докато регулаторните решения се вземат на регионална основа, разбирането и прилагането на принципите на управление на риска за качеството улеснява взаимната увереност и спомага за вземане на обосновани решения от регулаторните власти на базата на същата информация. Това сътрудничество може да се окаже важно в развитието на политиката и ръководството, които интегрират и поддържат практиките за управление на риска за качеството.
\nЦелта е да се осигури общ преглед и референтни документи за някои основни методи, които могат да се използват за управление на риска за качеството от страна на индустрията и регулаторните органи. Важно е да се отбележи, че нито един метод или набор от методи не е напълно приложим към всяка една възникнала ситуация, при която се прилага процедурата за управление на риска за качеството.
\n7.1. Методи за улесняване на управлението на основния риск.
\n7.1.1. Някои от по-простите методи, използвани за структуриране на управлението на риска чрез организиране на данните и улесняване при вземането на решения, са: а) диаграми; б) списък с точки за проверка (чек листи); в) схема на последователността на процеса; г) причинно-следствени диаграми.
\n7.2. Анализ на появата на аварии и тяхното влияние.
\n7.2.1. Този анализ осигурява оценка на потенциалната авария на процеси и нейния възможен ефект върху изхода и/или представянето на продукта. Установяването на аварийните режими може да бъде използвано за намаляване на рисковете за елиминиране, ограничаване, намаляване или контролиране на потенциалните аварии. Анализът се основава на разбирането на продукта и процесите, като методично разбива анализа на сложни процеси на по-малки, подлежащи на управление, стъпки. Това е мощен инструмент за обобщаване на важните причини и факторите, предизвикващи тези аварии, и възможния ефект от тях.
\n7.2.2. Потенциални области на прилагане.
\n7.2.2.1. Анализът на появата на аварии и тяхното влияние може да се използва за създаване на приоритети в риска и за наблюдение на ефективността на дейностите по контрола на риска.
\n7.2.2.2. Анализът на появата на аварии и тяхното влияние може да се приложи за оборудване и мощности и да се използва за анализ на производствена операция и нейния ефект върху продукт или процес. Анализът идентифицира елементите/операциите в рамките на системата, които я правят уязвима. Резултатът от анализа може да се използва като основа за проектиране или по-нататъшен анализ или управление на ресурсите.
\n7.3. Анализ на аварийни режими, ефектите от тях и степента на сериозност.
\n7.3.1. Анализът може да бъде разширен, така че да включи проучване на степента на тежест на последствията, вероятностите за възникване, както и възможността за тяхното установяване, като по този начин се превръща в анализ на аварийни режими, ефектите от тях и степента на сериозност. За извършването на подобен анализ трябва да има установени спецификации на продукта или процеса. С този анализ може да се идентифицират места, където е възможно извършването на допълнителни превантивни действия с оглед свеждане на риска до минимум.
\n7.3.2. Потенциална област на прилагане.
\n7.3.2.1. Прилагането на анализа на аварийни режими, ефектите от тях и степента на сериозност във фармацевтичната промишленост трябва да се прилага при аварии и рискове, свързани с производствените процеси. Данните от анализа представляват относителен „резултат“ за риска за всеки авариен режим, който се използва за класифициране на режимите на основата на относителен риск.
\n7.4. Анализ чрез метода на дървото на грешките.
\n7.4.1. Този метод представлява подход, който предполага грешка на функционалността на даден продукт или процес. Той може да оценява грешки на системата (или подсистема) една по една, но може да комбинира множество причини за грешки чрез идентифициране на причинно-следствените връзки. Резултатите се представят образно под форма на дърво на грешките. На всяко ниво от дървото, комбинациите се описват с и, или и т.н. Анализът се основава на експертното разбиране на даден процес за идентифициране на причинните фактори.
\n7.4.2. Потенциални области на прилагане.
\n7.4.2.1. Анализът чрез метода на дървото на грешките може да се използва за установяване на пътищата до основната причина на грешката. Използва се за разследване на рекламации или отклонения, за да се разбере тяхната основна причина и да се гарантира, че предвидените подобрения ще разрешат проблема и няма да доведат до други проблеми (т.е. разрешаване на един проблем с цената на предизвикване на друг). Анализът чрез дървото на грешките п редставлява ефективен инструмент за оценка на това, как множество фактори оказват въздействие върху даден проблем. Резултатът от анализите включва визуално представяне на грешки. Той е полезен както за оценката на риска, така и за разработване на програми за контрол.
\n7.5. Анализ на опасностите и контрол на критичните точки (НАССР).
\n7.5.1. HACCP е систематизиран, активен и превантивен метод за осигуряване на качество, сигурност, безопасност на продукта. Това е структуриран подход, включващ прилагане на технически, научни принципи за анализ, оценка, превенция, контрол на риска или негативните последствия от опасностите, дължащи се на проектиране, разработване, производство и употреба на продукта.
\n7.5.2. HACCP се състои от следните седем стъпки: а) извършване на анализ на опасността и определяне на превантивни мерки за всяка стъпка от процеса; б) определяне на критични точки за контрол; в) определяне на критични граници; г) установяване на система за наблюдение на критичните точки за контрол; д) определяне на коригиращи действия, когато при наблюдението е установено, че има промяна при критичните точки за контрол; е) създаване на система за проверка на ефективната работа на HACCP системата; ж) създаване на система за документиране.
\n7.5.3. Потенциални области на прилагане.
\n7.5.3.1. HACCP може да се използва за идентифициране и управление на рисковете, свързани с физични, химични и биологични опасности (вкл. микробиологично замърсяване). HACCP е най-полезен, когато познаването на процесите и продуктите е достатъчно подробно, така че да осигури възможност за идентифициране на критичните точки. Резултатът от този анализ представлява информация за управление на риска, която улеснява наблюдението на критичните точки не само в производствения процес, но и в други фази на жизнения цикъл на продукта.
\n7.6. Анализ на опасността и работоспособността.
\n7.6.1. Анализът се основава на теория, която предполага, че рисковите събития се причиняват от отклонения от проекта или работните цели. Представлява методичен подход за идентифициране на опасностите чрез т.нар. „насочващи думи“. „Насочващите думи“ (например „не“; „повече“; „друго освен“; „част от“ и др.) се прилагат за съответните параметри (например замърсяване, температура) за подпомагане на идентифицирането на потенциалните отклонения от обичайната употреба или целите, заложени в проекта. Често се използва екип от хора с експертна квалификация и опит, оценяващи проекта на процеса или продукта и неговото прилагане.
\n7.6.2. Потенциални области на прилагане.
\n7.6.2.1. Прилага се при производствени процеси, вкл. при възлагателно производство, както и снабдители, оборудване, съоръжения за лекарствени субстанции. Използван е първоначално и във фармацевтичната индустрия за оценка на безопасността на процеса. Както и при HACCP, резултатите от анализа на опасността и работоспособността представляват списък с критични операции за управление на риска. Това улеснява редовното наблюдение на критичните точки в производствения процес.
\n7.7. Предварителен анализ на опасностите.
\n7.7.1. Това е метод, основан на прилагане на предишен опит или познания за опасността или за неуспех за идентификация на бъдещи опасности, опасни ситуации и събития, които могат да предизвикат вреда, както и да се пресметне вероятността от поява при дадена дейност, мощности, продукти или система. Методът се състои от: а) идентификация на възможностите да възникне рисковото събитие; б) качествена оценка на степента на възможното увреждане или щети на здравето, които могат да възникнат; в) сравнително подреждане на опасностите чрез използване на комбинация от тежестта и вероятността на възникване; г) идентифициране на възможните коригиращи мерки.
\n7.7.2. Потенциални области на прилагане.
\n7.7.2.1. Използва се при анализ на съществуващи системи или определяне на опасности с предимство, когато обстоятелствата не позволяват употребата на по-детайлен технически метод. Може да се използва за продукт, процес, проект на съоръжения, както и за оценка на типове опасности общо за типа продукт, за класа на продукт и за конкретния продукт. Прилага се в ранния етап на развитие на проект, когато има малко информация за детайлите на проекта или оперативните процедури, така той е предшественик на по-нататъшни изследвания. Опасността, установена по този метод, по-нататък се оценява с други методи на управлението на риска.
\n7.8. Класиране и филтриране на риска.
\n7.8.1. Класиране и филтриране на риска е метод за сравнение и класиране на риска. Класирането на риска за сложни системи изисква оценка на много разнообразни количествени и качествени фактори. Включва разбиване на основния „въпрос на риска“ на много компоненти за определяне на фактора за риска. Тези фактори се комбинират в един-единствен резултат за относителен риск, който може след това да бъде използван за класифициране на рисковете. За приспособяване на класификацията на риска към целите на управлението или политиката на риска могат да се използват „филтри“ като граници за резултата от риска.
\n7.8.2. Потенциални области на прилагане.
\n7.8.2.1. Класиране и филтриране на риска се използва за определяне предимството на производствени обекти за инспекция от страна на регулаторните власти или индустрията. Полезен е и при ситуации, в които е трудно да се дефинират и сравняват рисковите фактори, използвайки единичен метод. Полезен е и при комплексната количествена и качествена оценка на риска в рамките на една организационна структура.
\n7.9. Помощни статистически методи.
\nПомощните и статистическите методи поддържат и улесняват управлението на риска за качеството. Подобряват ефективната обработка на данни, определяне на значимостта на данните, улесняват вземането на решения. Списък на някои от принципните статистически методи, които обикновено се използват във фармацевтичната индустрия: а) контролни диаграми:
\nЦелта е да се идентифицира потенциалната употреба на принципите и методите на управлението на риска за качеството от страна на индустрията и регулаторните власти. Селекцията на специални методи за управление на риска зависи от специфични факти и обстоятелства.
\nТези примери се привеждат, за да илюстрират целите и да предложат потенциалните области на прилагане на управлението на риска за качеството, като не създават нови постановки извън актуалните регулаторни изисквания.
\n8.1. Управлението на риска за качеството като част от интегрирана система по управление на качеството.
\n8.1.1. Документация.
\nПреглед на актуалните интерпретации и прилагане на регулаторните очаквания.
\nОпределяне на необходимостта от изготвяне на стандартни работни процедури, указания, ръководства и т.н.
\n8.1.2. Обучение и образование.
\n8.1.2.1. Определяне на необходимостта от начални и поддържащи курсове за обучение, за повишаване нивото на образование, опит и работни навици, както и на периодична оценка на предишни обучения (ефективност).
\n8.1.2.2. Идентификация на обучението, опита, подготовката, квалификацията и физическите възможности на персонала за изпълняване на операциите сигурно и без оказване на странични ефекти върху качеството на продукта.
\n8.1.3. Отклонения в качеството 8.1.3.1. Осигуряване на база за идентифициране, оценка и комуникация при потенциална възможност за повлияване в качеството при подозирано отклонение в качеството, рекламации, отклонения, разследвания, неотговарящи на спецификацията резултати и др.
\n8.1.3.2. Улесняване на комуникациите при риск и за определяне на подходящи действия, насочени към значителни недостатъци в качеството на продукта, съвместно с регулаторните органи (например изтегляне).
\n8.1.4. Одит/инспекция.
\n8.1.4.1. Определяне честотата и обхвата на инспекциите (външни и вътрешни), като се вземат предвид следните фактори: а) съществуващи законови изисквания; б) общ статус за съответствие и история на дейността на компанията или лабораторията; в) яснота на действията на компанията в управлението на риска за качеството; г) сложност на проверявания обект; д) сложност на производствения процес; е) сложност на продукта и терапевтично значение; ж) брой и значимост на недостатъците в качеството (изтегляне); з) резултати от предишни инспекции; и) значителни промени в сгради, оборудване, процеси, ключов персонал; к) опит в производството на продукта (честота, обем, брой произведени партиди); л) резултати от анализ на официалната контролна лаборатория.
\n8.1.5. Периодичен преглед.
\n8.1.5.1. Селектиране, оценка и интерпретация на резултатите с отклонения в данните при прегледа на качеството на продукта.
\n8.1.5.2. Интерпретация на данните от наблюдението (поддържане на оценката за приложимостта на ревалидирането или промените при вземане на мостри).
\n8.1.6. Управление на промените/контрол на промените.
\n8.1.6.1. Управление на промените, базирани на познания и информация, събрана при усъвършенстване на ВМП и по време на производството.
\n8.1.6.2. Оценка на влиянието на промените за годността на крайния продукт.
\n8.1.6.3. Оценка на влиянието върху качеството на продукта, следствие на промени в мощностите, оборудването, материалите, процесите или техническите трансфери.
\n8.1.6.4. Определяне на подходящи действия, предхождащи въвеждане на промяна (допълнителни изпитвания, реквалификация, ревалидация или комуникация с регулаторните органи).
\n8.1.7. Извършване на подобрения.
\n8.1.7.1. Улесняване на постоянното подобрение на процесите по време на жизнения цикъл на продукта.
\n9.1. Инспекции и дейности по оценка.
\n9.1.1. Подпомагане на разпределението на средствата, вкл. планиране и честота на инспекции, както и интензивността на оценката при инспекции.
\n9.1.2. Оценка на значимостта на откритите по време на инспекцията данни за несъответствия, недостатъци в качеството, потенциално блокиране и изтегляне на лекарствени продукти.
\n9.1.3. Определяне на приложимостта и вида на действията, предприети от регулаторните власти след инспекцията.
\n9.1.4. Оценка на информацията, осигурена от фармацевтичната индустрия, вкл. информация за фармацевтични разработки.
\n9.1.5. Оценка на влиянието на предложените промени.
\n9.1.6. Идентифициране на риска, който трябва да е обект на обмен на информация между инспекторите и оценителите за улесняване на контрола (освобождаване по показатели, аналитична технология на процеса).
\n10.1. Създаване на качествен продукт с постоянни показатели при изпълнението на производствените процеси.
\n10.2. Увеличаване на познанията върху представянето на продукта по отношение широк спектър от свойства (например разпределение на частиците, съдържание на влага, течливост), възможности и параметри на процеса.
\n10.3. Оценка на критичните свойства на изходни материали, разтворители, активни вещества, помощни вещества, опаковъчни материали.
\n10.4. Установяване на подходящи спецификации, идентификация на критични параметри на процеса, контрол на производството (използване на информация от проучвания при разработване на ВМП, характеризиращи качеството, както и възможността за контрола им по време на производствения процес).
\n10.5. За намаляване променливостта на качествените свойства: а) намаляване недостатъците на продукта/материала; б) намаляване на недостатъците при производството.
\n10.6. Да се определи необходимостта от допълнителни изследвания (биоеквивалентност, стабилност), свързани с технологичен трансфер.
\n10.7. Да се въведе концепцията за „проектните пространства“.
\n11.1. Проектиране на сгради/оборудване.
\n11.1.1. Да се определят подходящи зони, когато се проектират сгради и оборудване, например: а) движение на материали и персонал; б) свеждане до минимум на замърсяванията; в) мерки за контрол на гризачи и инсекти; г) предотвратяване на смесване на материали; д) използване на открит или затворен тип оборудване; е) чисти помещения, съпоставени с изолирани технологии; ж) специално предназначени за целта или отделени помещения/оборудване.
\n11.1.2. Да се определи подходящ (при контакт с продукта) материал за оборудването и контейнерите (например избор на неръждаема стомана, уплътнители, смазка).
\n11.1.3. Да се определят подходящи средства (пара, газ, източник на енергия, компресиран въздух, източник на нагряване, вентилация и климатизация на въздуха, вода).
\n11.1.4. Да се осигури профилактична поддръжка за съответното оборудване (например списък на необходимите резервни части).
\n11.1.5. Аспекти на хигиената в обектите.
\n11.1.5.1. Да се защити продуктът от външни влияния, вкл. химични, микробиологични, физични опасности (определяне на подходящо предпазно облекло, хигиена).
\n11.1.5.2. Да се защити околната среда (персонал, вероятност от кръстосано замърсяване) от опасности, свързани с произвеждания продукт.
\n11.1.6. Квалификация на съоръженията/оборудването/производствените средства.
\n11.1.6.1. Да се определи обхватът и степента на квалификация на съоръженията, оборудване, сгради и/или лабораторни инструменти (вкл. подходящи методи за калибриране).
\n11.1.7. Почистване на оборудване и контрол на околната среда.
\n11.1.7.1. Да се диференцират усилията и решенията, основаващи се на предвидената употреба (например множество употреби или единична употреба, производство на партиди или непрекъснато производство).
\n11.1.7.2. Да се определят приемливи (установени) граници за валидиране на почистването.
\n11.1.8. Калибриране/превантивна поддръжка.
\n11.1.8.1. Да се изготвят подходящи графици за калибриране и поддръжка.
\n11.1.9. Компютърни системи и оборудване, управлявано с компютър.
\n11.1.9.1. Да се определят конфигурацията и видът на компютърния хардуер и софтуер (например модулен, структуриран, допустими отклонения).
\n11.1.9.2. Да се определи степента на валидиране, например: а) идентификация на критичните параметри; б) избор на изисквания и проект; в) преглед на кода; г) обхват на изпитванията и методите за анализ; д) сигурност на електронните записи и подписи.
\n12.1. Оценка на доставчици и производители по възлагателен договор.
\n12.1.1. Да се осигури оценяване на доставчиците и производителите по възлагателен договор (одити, договори).
\n12.2. Изходни материали.
\n12.2.1. Да се оценят разликите и възможните рискове за качеството, свързани с променливостта на изходните материали (начин на синтез, срок на годност).
\n12.3. Употреба на материалите.
\n12.3.1. Да се определи дали е подходящо да се използват материали под карантина (например за допълнителна вътрешна обработка).
\n12.3.2. Да се определи целесъобразността на повторна обработка, преработка, използването на върнати материали.
\n12.4. Условия на съхранение, логистика и дистрибуция.
\n12.4.1. Да се установи адекватността на организацията на дейностите за осигуряване на поддържането на подходящи условия за съхранение и транспорт (например температура, влажност, конструкция на контейнерите).
\n12.4.2. Да се установи ефектът на несъответствията в условията на съхранение и транспорт (например управление на студената верига) върху качеството на продукта.
\n12.4.3. Да се поддържа инфраструктурата (например капацитет за осигуряване на подходящи условия на транспортиране, междинно съхранение, работа с опасни материали и контролирани вещества, освобождаване от митници).
\n12.4.4. Да се осигури информация за гарантиране на наличността на фармацевтичните продукти (например класиране на рисковете за снабдителната верига).
\n13.1. Валидиране.
\n13.1.1. Да се идентифицират обхватът и степента на дейностите за проверка, квалификация и валидиране (например аналитични методи, процеси, оборудване и методи на почистване).
\n13.1.2. Да се определи степента на дейностите вследствие на валидирането (например вземане на проби, наблюдение и повторно валидиране).
\n13.1.3. Да се направи разграничение между критични и некритични етапи на процеса за улесняване на проекта на валидирането.
\n13.2. Вземане на проби за извършване на контрол по време на производствения процес (in-process).
\n13.2.1. Да се оцени честотата и обхватът на контролните изпитвания в рамките на процеса.
\n13.2.2. Да се оцени и обоснове използването на технология за анализ на процесите заедно с освобождаването по показатели и освобождаването в реално време.
\n13.3. Планиране на производството.
\n13.3.1. Да се установи подходящо планиране на производството (например отделни, кампанийни и едновременни серии производствени процеси).
\n14.1. Резултати, неотговарящи на спецификациите.
\n14.1.1. Да се идентифицират потенциалните основни причини и коригиращи действия по време на проучването на резултатите извън спецификациите.
\n14.2. Период за извършване на повторен анализ/срок на годност.
\n14.2.1. Да се оценят адекватността на съхранението и изпитването на междинните продукти, помощните вещества и изходните суровини.
\n15.1. Проект на опаковката.
\n15.1.1. Да се създаде проект на външната опаковка за защита на продукт с първична опаковка (например да се гарантира автентичност на продукта, четливост на етикета).
\n15.2. Избор на система на затваряне на контейнера.
\n15.2.1. Да се определят критичните параметри на системата за затваряне на контейнери.
\n15.3. Контрол на етикетите.
\n15.3.1. Да се създадат процедури за контрол на етикетите въз основа на възможността за смесване, включващо различни етикети на продуктите, вкл. различни варианти на един и същ етикет.“ Министър: М. Найденов