Описва се по подходящ начин производството и събирането на растенията, включително географският източник на лекарственото растение, условията за култивиране, събиране, обработка, сушене, опаковка и условия на съхранение. б) Растителен препарат Описват се по подходящ начин производственият процес и контролът по време на производството на растителния препарат, включително обработката, разтворителите и реагентите, етапите на пречистване, съотношението растителен препарат/разтворител, време на извличане и други изисквания, свързани със стандартизацията.
\n3.2.S.2.3. Контрол на изходните материали Представят се спецификации с методи за контрол и критерии за приемане за всеки от изходните материали.
\n3.2.S.2.4. Контрол на критичните етапи и междинни продукти Където е приложимо, се описват контролът в процеса на производството и критичните етапи. Дава се заключение за процеса на производството, контрола на материалите и междинните продукти.
\n3.2.S.2.5. Валидиране и/или оценка на производствените процеси за растителен препарат Където е приложимо, се представя информация за валидирането и/или оценката на отделните етапи на производството.
\n3.2.S.2.6. Разработване на производствения процес за растителен препарат Където е приложимо, се представя кратко резюме, в което се описва разработването на растителните вещества и растителните препарати в зависимост от предложения път на въвеждане и начин на употреба. Където е приложимо, се дискутират резултатите, като се сравнява фитохимичният състав на растителните вещества и растителните препарати, използвани в подкрепа на библиографски данни, с растителните вещества и растителните препарати, съдържащи се като активни вещества в състава на разработения растителен лекарствен продукт.
\n3.2.S.3.Охарактеризиране 3.2.S.3.1. Изясняване на структурата и други характеристики а) Растително вещество Представя се информация за ботаническото, макроскопското, микроскопското и фитохимичното охарактеризиране, както и за биологичната активност на растителното вещество, ако е необходимо. б) Растителен препарат Представя се информация относно фито- и физикохимичното му охарактеризиране, както и за биологичната му активност, ако е необходимо.
\n3.2.S.3.2. Примеси Представят се изпитвания за замърсяване с други растителни вещества, пестициди, тежки метали, афлатоксини, за остатъчни разтворители, радиоактивно замърсяване и за микробиологично качество. Включва се информация за примесите, произлизащи от самото вещество.
\n3.2.S.4.Контрол на растително вещество/растителен препарат 3.2.S.4.1. Спецификации За растително вещество или растителен препарат, за които има монография в Европейската фармакопея или във фармакопея на страна членка, се представя спецификация, включваща всички изисквания на съответната монография. Където е приложимо, се прилага сертификат за съответствие, издаден от EDQM.
\nЗа останалите растителни вещества/растителни препарати се представя фирмена спецификация със съответни изпитвания, методи и критерии на приемане, съответстваща на общите правила на Европейската фармакопея.
\nВключват се изпитвания за пестициди, тежки метали, остатъчни разтворители, афлатоксини, фумигиращи агенти, микробиологично качество, генно модифициране, радиоактивно замърсяване.
\n3.2.S.4.2. Аналитични процедури Представят се аналитичните процедури, използвани за изпитване на растителните вещества и растителните препарати.
\n3.2.S.4.3. Валидиране на аналитичните процедури Представя се информация за валидирането, включително експериментални данни за използваните аналитични процедури за изпитване на растителните вещества и растителните препарати.
\n3.2.S.4.4. Анализ на партиди Представя се описание на партиди и резултати от анализа на партиди на растителните вещества и растителните препарати, включително на описаните във фармакопеи.
\n3.2.S.4.5. Обосновка на спецификациите Където е приложимо, се представя обосновка на спецификациите на растителните вещества и растителните препарати.
\n3.2.S.5. Стандартни вещества (маркери) или сравнителни материали Представя се информация за стандартните вещества (маркери) и сравнителните материали, използвани при изпитванията на растителните вещества и растителните препарати, където е приложимо.
\n3.2.S.6. Система опаковка-затваряне Представят се спецификациите на всеки от първичните опаковъчни материали, които са в съответствие с изискванията на Европейската фармакопея или на друга фармакопея на страна членка. Обсъжда се съвместимостта на материала с растителното вещество/растителния препарат, влиянието на влага и светлина, микробното замърсяване.
\n3.2.S.7. Стабилност Обобщават се видовете проведени изпитвания, използваните протоколи и резултатите от изпитванията. В заключението се посочват условията за съхранение, както и срокът, след който е необходимо повторно изпитване, или срокът на годност, обосновани с резултатите от изпитванията за стабилност.
\n3.2.Р. Контрол на краен продукт - провежда се съгласно приложение № 4 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква “в”.
\nДопълнително се включват следните изисквания:
\nВ част 3.2.Р.1. Описание и състав на лекарствения продукт а) активни вещества - растителният препарат се представя чрез ботаническото научно име на растението/ята, от които произхожда, съгласно биноминалната система (род, вид, вариетет и автор) и хемотип, където е необходимо, използвани части на растенията на латински език и описание на растителния препарат, включително физично състояние, съотношение на растителното вещество към растителния препарат и използвани разтворители за екстракция. Името на растителното вещество е съгласно монографията в Европейската фармакопея (ако е налична) и синоними в други официални фармакопеи (ако съществуват); ако не съществуват - общоприетото име на растителното вещество на български език. Типът на екстракта се описва съгласно Европейската фармакопея.
\nВ част 3.2.Р.2. Фармацевтично разработване - представя се кратко резюме на разработването на растителния лекарствен продукт, като се вземе предвид предложеният път на въвеждане и начин на употреба. Където е приложимо, се обсъждат резултатите, като се сравнява фитохимичният състав на продуктите, използвани в подкрепа на библиографски данни, и на разработвания растителен лекарствен продукт.
\nВ част 3.2.Р.3.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти - при наличие на междинен продукт се посочват условията, при които се изследва стабилността му и се представят данни от изпитванията.
\nВ част 3.2.Р.5. Контрол на лекарствения продукт - допуска се максималното отклонение от съдържанието на активното вещество да бъде ± 10 % поради природния му произход, многокомпонентен състав и минимална концентрация на веществата, използвани за маркери.
\nПриложение № 5 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква “г”
\nМодул 4: Доклади от неклинични изпитвания I. Общото съдържание на модул 4 е, както следва:
\n4.1. Съдържание 4.2. Доклади от изпитвания Докладите от изпитванията трябва да бъдат представени в следната последователност:
\n4.2.1. Фармакология 4.2.1.1. Първична фармакодинамика 4.2.1.2. Вторична фармакодинамика 4.2.1.3. Фармакологични изпитвания за безопасност 4.2.1.4. Фармакодинамични лекарствени взаимодействия 4.2.2. Фармакокинетика 4.2.2.1. Аналитични методи и доклади за валидиране (ако са налични отделни доклади) 4.2.2.2. Абсорбция 4.2.2.3. Разпределение 4.2.2.4. Метаболизъм 4.2.2.5. Екскреция 4.2.2.6. Фармакокинетични лекарствени взаимодействия (неклинични) 4.2.2.7. Други фармакокинетични изпитвания 4.2.3. Токсикология 4.2.3.1. Токсичност при еднократно прилагане (по вид животни, по път на въвеждане) 4.2.3.2. Токсичност при многократно прилагане (по вид животни, по път на въвеждане, по продължителност, включително допълнителна токсикокинетична оценка) 4.2.3.3. Генотоксичност 4.2.3.3.1. In vitro 4.2.3.3.2. In vivo (включително допълнителна токсикокинетична оценка) 4.2.3.4. Карциногенност (включително допълнителна токсикокинетична оценка) 4.2.3.4.1. Дългосрочни изпитвания (по вид животни, включително проучвания за определяне на диапазона от дози, които не са подходящи да бъдат включени към токсичност при многократно прилагане или фармакокинетика) 4.2.3.4.2. Краткосрочни и със средна продължителност изпитвания (включително изследвания за определяне на диапазона от дози, които не са подходящи да бъдат включени към токсичност при многократно прилагане или фармакокинетика) 4.2.3.4.3. Други изпитвания 4.2.3.5. Репродуктивна токсичност и токсичност на развитието (включително проучвания за определяне на диапазона от дози и допълнителна токсикокинетична оценка) (Ако е използван променен дизайн на изпитването, то трябва да се променят съответно последващите подзаглавия.) 4.2.3.5.1. Фертилитет и ранно ембрионално развитие 4.2.3.5.2. Ембрио-фетално развитие 4.2.3.5.3. Пренатално и постнатално развитие, включително въздействие върху функциите на майката 4.2.3.5.4. Изпитвания, при които на потомството (младите животни) е приложена доза и/или подлежи на по-нататъшна оценка.
\n4.2.3.6. Локална поносимост 4.2.3.7. Други изпитвания за токсичност (ако са налични) 4.2.3.7.1. Антигенност 4.2.3.7.2. Имунотоксичност 4.2.3.7.3. Инструментални проучвания (ако не са включени другаде) 4.2.3.7.4. Лекарствена зависимост 4.2.3.7.5. Метаболити 4.2.3.7.6. Примеси 4.2.3.7.7. Други 4.3. Библиография II. Основни принципи и изисквания Особено внимание трябва да се обърне на следните елементи:
\nОсвен това на клиницистите е необходимо да се предоставят сведения за терапевтичния и токсичния потенциал на продукта.
\nПри разработването на програмата за изпитванията следва да се вземе предвид следното: а) при всички изпитвания, при които се изисква многократно прилагане на лекарствения продукт, се отчита възможното индуциране на антитела и възможното им въздействие; б) трябва да се обмисли изследване на репродуктивните функции, на ембрионалната/феталната токсичност, перинаталната токсичност, на мутагенния потенциал и на карциногенния потенциал; когато се подозира отрицателно въздействие на съставки, различни от активното(ите) вещество(а), валидирането на тяхното отстраняване може да замени изпитването.
\n4.2.1. Фармакология Фармакологичното изпитване следва два различни подхода:
\nПърво, действията, имащи отношение към предложеното терапевтично приложение, да се подлагат на адекватно проучване и да се опишат. Там, където е възможно, се прилагат признати и утвърдени както in vivo, така и in vitro. Новите експериментални методи следва да се опишат в такива подробности, че да се даде възможност за тяхното възпроизвеждане. Резултатите трябва да са представени количествено, като се използват например криви доза-ефект, време-ефект и др. Където е възможно, се правят сравнения с данни, свързани с дадено вещество или вещества с подобно терапевтично действие.
\nВторо, заявителят трябва да предприеме проучване на потенциалните нежелани фармакодинамични ефекти на веществото върху физиологичните функции. Тези проучвания следва да се проведат при експозиция в предвиждания терапевтичен диапазон и над него. Експерименталните методи се описват подробно, освен ако няма стандартни процедури, така че да се даде възможност за тяхното възпроизвеждане, като изследователят трябва да докаже тяхната валидност. Всяко съмнение за промяна в отговора в резултат от многократното прилагане на веществото, трябва да се проучи.
\nОтносно фармакодинамичното взаимодействие на лекарствения продукт се провеждат изпитвания на комбинации от активни вещества, които се налагат или във връзка с предпоставки от фармакологичен характер, или във връзка с възможност за терапевтичен ефект. В първия случай фармакодинамичното изпитване трябва да покаже тези взаимодействия, които могат да направят комбинацията полезна за терапевтичното приложение. Във втория случай, когато за комбинацията се търси научна аргументация чрез терапевтично експериментиране, изследването трябва да определи дали очакваните от комбинацията ефекти могат да се прояват при животни, и важността на всеки съпътстващ ефект трябва също да бъде проучена.
\n4.2.2. Фармакокинетика Фармакокинетика означава изучаване съдбата на активното вещество и на неговите метаболити в организма и обхваща изучаването на абсорбцията, разпределението, метаболизма (биотрансформацията им) и екскрецията на тези вещества.
\nИзучаването на тези различни фази може да се провежда основно посредством физични, химични и биологични методи, както и посредством наблюдение на действителната фармакодинамична активност на самото вещество.
\nСведенията относно разпределението и елиминирането са необходими във всички случаи, когато такива данни се окажат незаменими за определянето на дозировката при хора, както и по отношение на химио-терапевтичните вещества (антибиотици и др.) и веществата, чието приложение зависи от техните нефармакодинамични ефекти (напр. многобройни диагностични средства и др.).
\nИзследвания in vitro също могат да се провеждат с предимството на използване на човешки материал за сравнение с животински материал (например свързване с протеини, метаболизъм, лекарствени взаимодействия).
\nНеобходимо е фармакокинетично проучване на всички фармакологично активни вещества. При новите комбинации между известни вещества, които са били изследвани в съответствие с изискванията на тази наредба, може да не се изискват фармакокинетични изпитвания, ако изпитванията на токсичността и терапевтичният ефект оправдават тяхното пропускане.
\nФармакокинетичните изпитвания трябва да са проведени така, че да позволяват сравнение и екстраполиране между кинетиката при хора и при животини.
\n4.2.3. Токсикология 4.2.3.1. Токсичност при еднократно прилагане Изпитването на токсичността при еднократно прилагане е предназначено за количествена и качествена оценка на токсичните реакции, които е възможно да възникнат вследствие на еднократно прилагане на активното(ите) вещество(а), съдържащо(и) се в лекарствения продукт, в съотношения и физикохимично състояние, в които те се намират в лекарствения продукт.
\nИзпитванията върху токсичността при еднократно прилагане задължително се провеждат съгласно съответните ръководства, публикувани от Европейската агенция по лакарствата.
\n4.2.3.2. Токсичност при многократно прилагане Изпитванията върху токсичността при многократно прилагане имат за цел да разкрият всички физиологични и/или анатомо-патологични промени, които възникват при многократното прилагане на проучваното активно вещество или комбинация от активни вещества, както и да се определи взаимовръзката между тези промени и дозирането.
\nНай-общо казано, желателно е да се проведат две изпитвания - едното краткосрочно, с продължителност от две до четири седмици, а другото - дългосрочно. Продължителността на последното ще зависи от условията на клиничното прилагане. Целта му е да покаже възможните нежелани реакции, на които следва да се обърне внимание по време на клиничните изпитвания. Продължителността се определя в съответните ръководства, публикувани от Европейската агенция по лекарствата.
\n4.2.3.3. Генотоксичност Целите на изпитването на мутагенния и кластогенния потенциал е да се разкрият възможните промени, които дадено вещество може да предизвика в генетичния материал на индивиди или клетки. Мутагенните вещества е възможно да представляват опасност за здравето, тъй като излагането на мутаген носи риск от индуциране на зародишева мутация с възможни наследствени нарушения, както и риск от соматични мутации, включително такива, които водят до рак. Тези изследвания са задължителни за всяко ново вещество.
\n4.2.3.4. Карциногенност Обикновено се изисква провеждането на изпитвания за откриване на карциногенни ефекти:
\nТези изпитвания се провеждат по отношение на всеки лекарствен продукт, за който се очаква, че ще се прилага клинично за продължителен период от време от живота на пациента, независимо дали прилагането ще е непрекъснато или интермитентно.
\nТези изпитвания се препоръчват за лекарствени продукти, при които се подозира карциногенен потенциал, например лекарства от същия клас или със сходна структура, или данни от проучвания на токсичността при многократно прилагане.
\nНе е необходимо де се провеждат изпитвания с несъмнено генотоксични вещества, след като се предполага, че същите представляват карциногени при различни видове животни и представляват опасност за човека. Ако такъв лекарствен продукт се планира да се прилага хронично при хора, то е необходимо провеждането на хронично изследване за ранно откриване на туморогенни ефекти.
\n4.2.3.5. Репродуктивна токсичност и токсичност, свързана с развитието Посредством подходящи изпитвания се провежда изследване на възможните нарушения на мъжката или женската репродуктивна функция, както и на вредните въздействия върху потомството.
\nТези изпитвания включват изследвания на въздействието върху мъжката или женската репродуктивна функция, изследвания върху токсичните и тератогенните ефекти във всички стадии на развитие от зачатието до половата зрялост, като се включват и латентните ефекти, когато изпитваният лекарствен продукт е приложен на женски индивид по време на бременност.
\nВ случай на пропускане на тези изпитвания се представя подходяща обосновка.
\nВ зависимост от показанията за прилагане на лекарствения продукт е възможно да се изискват и допълнителни изпитвания по отношение на развитието, когато лекарственият продукт ще се прилага на потомството.
\nОбикновено се провеждат изследвания на токсичността при зародиша и плода на два вида бозайници, единият от които следва да не е гризач. Провеждат се перинатални и постнатални изпитвания върху поне един вид бозайник. Ако за метаболизма на лекарствения продукт при даден биологичен вид е известно, че е подобен на метаболизма при човека, желателно е този вид също да бъде включен. Желателно е също и единият от видовете да е същият като при провеждането на изследванията на токсичността при многократно прилагане.
\nСъстоянието на научните знания по времето, когато се подава заявлението, също се взема под внимание, когато се определя дизайнът на изпитването.
\n4.2.3.6. Локална поносимост Целта на изпитванията на локалната поносимост е да установи с положителност дали лекарствените продукти (и активното(ите) вещество(а) и помощните вещества) се понасят на местата в организма, които могат да встъпят в контакт с лекарствения продукт при неговото клинично прилагане. Стратегията на изпитванията следва да бъде такава, че всички механични ефекти от прилагането на лекарствения продукт, както и чисто физикохимичното му действие да могат да се отдиференцират от токсикологичните и фармакодинамичните.
\nИзпитването на локалната поносимост към даден препарат, разработван за прилагане при хора, се извършва, като при лечението на контролната(ите) група(и) се използва течната среда и/или помощните вещества. Положителни контроли/референтни вещества се включват там, където е необходимо.
\nДизайнът на изпитвания на локалната поносимост (избор на биологични видове, продължителност, честота и път на въвеждане, дози) зависи от това, как проблемът ще бъде проучен, и от предложените условия за прилагане в клиничната практика. Там, където е подходящо, се оценява обратимостта на локалните нарушения.
\nИзпитванията върху животни могат да се заменят с валидирани изпитвания in vitro, при положение че резултатите от изпитванията са със сравнимо качество и полезност за целите на оценката на безопасността.
\nЗа химически вещества, които се прилагат локално (например кожно, ректално, вагинално), се дава оценка на сензибилизиращия потенциал поне в една от тест-системите, налични в момента (изпитване на морско свинче или изпитване на локалните лимфни възли).
\nПриложение № 6 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква “д”
\nМодул 5: Доклади от клинични изпитвания I. Общото съдържание на модул 5 е, както следва:
\n5.1. Съдържание.
\n5.2. Таблично изброяване на всички клинични изпитвания.
\n5.3. Доклади от клинични изпитвания.
\n5.3.1. Доклади от биофармацевтични изпитвания.
\n5.3.1.1. Доклади от изпитвания за бионаличност.
\n5.3.1.2. Доклади от сравнителни изпитвания за бионаличност и биоеквивалентност.
\n5.3.1.3. Доклади от изпитвания за in vitro - in vivo корелация.
\n5.3.1.4. Доклади от изпитвания чрез биоаналитични и аналитични методи при хора.
\n5.3.2. Доклади от изпитвания, касаещи фармакокинетиката с използването на човешки биоматериали.
\n5.3.2.1. Доклади от изпитвания за свързване с плазмените протеини.
\n5.3.2.2. Доклади от изпитвания върху чернодробния метаболизъм и лекарствените взаимодействия.
\n5.3.2.3. Доклади от изпитвания с други човешки биоматериали.
\n5.3.3. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката при хора.
\n5.3.3.1. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката при здрави доброволци и първоначална поносимост.
\n5.3.3.2. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката при пациенти и първоначална поносимост.
\n5.3.3.3. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката, изследващи влиянието на вътрешните фактори.
\n5.3.3.4. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката, изследващи влиянието на външните фактори.
\n5.3.3.5. Доклади от изпитвания за популационната фармакокинетика.
\n5.3.4. Доклади от изпитвания върху фармакодинамиката при хора.
\n5.3.4.1. Доклади от изпитвания върху фармакодинамиката и фармакокинетика/фармакодинамика при здрави доброволци.
\n5.3.4.2. Доклади от изпитвания върху фармакодинамиката и фармакокинетика/фармакодинамика при пациенти.
\n5.3.5. Доклади от изпитвания за ефикасност и безопасност.
\n5.3.5.1. Доклади от контролирани клинични изпитвания относно заявените индикации.
\n5.3.5.2. Доклади от неконтролирани клинични изпитвания.
\n5.3.5.3. Доклади от анализи на данни от повече от едно изпитване, включително интегрирани анализи, мета-анализи и свързващи анализи.
\n5.3.5.4. Доклади от други клинични изпитвания.
\n5.3.6. Доклади от постмаркетинговото проследяване.
\n5.3.7. Клинични карти на пациентите и списъци на отделните пациенти.
\n5.4. Библиография.
\nII. Основни принципи и изисквания Особено внимание следва да се обърне на следните елементи:
\nМедицинските досиета на участниците трябва да се съхраняват съгласно действащото законодателство и в съответствие с максималния период от време, разрешен от лечебното заведение.
\nДокументите може да се съхраняват за по-дълъг период от време, ако това се изисква от действащите регулаторни разпоредби или със съгласието на възложителя. Отговорност на възложителя е да информира лечебното заведение, когато не е необходимо тези документи да се съхраняват повече.
\nВъзложителят или друг притежател на данните съхранява всички останали документи, имащи отношение към проучването, докато продуктът бъде разрешен за употреба. Тази документация трябва да включва: протокола, включително обосновката, целите и статистическия дизайн и методология на изпитването, заедно с условията, при които изпитването се провежда и контролира, както и подробни данни за изпитвания продукт, използвания референтен лекарствен продукт и/или плацебо; стандартните оперативни процедури; всички писмени становища относно протокола и процедурите; брошурата на изследователя; клиничните карти на пациентите за всеки участник в изпитването; окончателен доклад; сертификат(и) от проверка, ако са налични. Окончателният доклад се съхранява от възложителя или от следващия му притежател пет години след изтичане на срока на разрешението за употреба на лекарствения продукт.
\nЗа проучвания, провеждани в рамките на Европейската общност, притежателят на разрешението за употреба трябва да предприеме някои допълнителни мерки за архивиране на документацията съгласно съответните ръководства, публикувани от Европейската комисия, глава IV ЗЛПХМ и наредбата по чл. 82, ал. 3 ЗЛПХМ.
\nВсяка промяна на собствеността върху данните трябва да се документира.
\nВсички данни и документи трябва да се предоставят при поискване от съответните органи.
\nВ своите заключения от експерименталните данни изследователят трябва да изрази своето становище относно безопасността на продукта при нормални условия на приложение, неговата поносимост, ефикасност и всяка полезна информация, свързана с показанията и противопоказанията, дозировката и средната продължителност на лечението, както и някои специални предупреждения при употреба и клиничните симптоми при предозиране. При докладване на резултатите от многоцентрови изпитвания главният изследовател в своите заключения следва да изрази становище относно безопасността и ефикасността на изпитвания лекарствен продукт от името на всички центрове.
\n6.1. Броят и полът на лекуваните участници;
\n6.2. Подборът и възрастовото разпределение на изследваните групи пациенти и сравнителните изпитвания;
\n6.3. Броят на преждевременно отпаднали от изпитванията пациенти и причините за тяхното отпадане;
\n6.4. Там, където са проведени контролирани изпитвания при горните условия, да се посочи дали контролната група: а) не е получавала лечение; б) е получавала плацебо; в) е получавала друг лекарствен продукт с известно действие; г) е получавала лечение, различно от лечение с използване на лекарствени продукти.
\n6.5. Честотата на наблюдаваните нежелани реакции;
\n6.6. Подробни данни относно високорисковите групи пациенти, например възрастни пациенти, деца, бременни жени, жени по време на менструация или такива, чието физиологично или патологично състояние налага специална преценка;
\n6.7. Параметри или критерии за оценка на ефикасността и резултати по отношение на тези параметри;
\n6.8. Статистическа оценка на резултатите, когато това се налага от дизайна на изпитването и намесените променливи фактори.
\n5.3.1. Доклади от биофармацевтични изпитвания Представят се доклади от изпитвания за бионаличност, доклади от сравнителни изпитвания за бионаличност и биоеквивалентност, доклади от изпитвания за in vitro - in vivo корелация, както и доклади за изпитвания чрез биоаналитични и аналитични методи.
\nОсвен това се прави оценка на бионаличността, където е необходимо да се покаже биоеквивалентност на лекарствените продукти, описани в чл. 28, ал. 1 ЗЛПХМ.
\n5.3.2. Доклади от изпитвания относно фармакокинетика с използването на човешки биоматериали В тази връзка се представят доклади от изпитвания за свързване с плазмените протеини, доклади от изпитвания върху чернодробния метаболизъм и взаимодействията на активното(ите) вещество(а) и доклади от изпитвания с други видове човешки биоматериали.
\n5.3.3. Доклади от изпитвания на фармакокинетиката при хора 5.3.3.1. Следните фармакокинетични характеристики трябва да бъдат описани: а) абсорбция (степен и диапазон); б) разпределение; в) метаболизъм; г) екскреция.
\nОписват се клинично значимите особености, включително значението на кинетичните данни за дозовия режим, особено при пациентите от рисковите групи, както и различията между човека и животинските видове, използвани в неклиничните изпитвания.
\nВ допълнение към стандартните многократни фармакокинетични изпитвания, популационни фармакокинетични анализи, основани върху случайно взети отделни проби по време на клиничните изпитвания, също могат да предизвикат въпроси относно приноса на външните и вътрешните фактори към вариабилността на причинно-следствената връзка между доза и фармакокинетичен отговор. Представят се докладите от изпитвания на фармакокинетиката и първоначалната поносимост при здрави доброволци и при пациенти, докладите от фармакокинетични изпитвания за оценка на ефектите на външните и вътрешните фактори, както и докладите от изпитвания за популационната фармакокинетика.
\n5.3.3.2. Ако лекарственият продукт обикновено се прилага едновременно с други лекарствени продукти, следва да се дадат подробни данни от проведените изпитвания на съвместното приложение, които да покажат възможното изменение на фармакологичното действие. Фармакокинетичните взаимодействия между активното вещество и други лекарствени продукти или вещества трябва също да бъдат проучени.
\n5.3.4. Доклади от изпитвания на фармакодинамиката при хора 5.3.4.1. Фармакодинамичното действие, съпоставено с ефикасността, включва : а) причинно-следствената връзка между доза и отговор и нейното развитие във времето; б) обосновка на дозировката и условия за приложение; в) начин на действие, ако е възможно.
\nОписва се фармакодинамичното действие, несвързано с ефикасността.
\nДемонстрирането на фармакодинамичните ефекти върху хора само по себе си не е достатъчно за обосноваване на изводите по отношение на всеки отделен потенциален терапевтичен ефект.
\n5.3.4.2. Ако лекарственият продукт обикновено се прилага едновременно с други лекарствени продукти, следва да се дадат подробности относно проведените изпитвания на съвместното приложение, които да покажат възможното изменение на фармакологичното действие.
\nФармакодинамичните взаимодействия между активното вещество и други лекарствени продукти или вещества трябва също да бъдат проучени.
\n5.3.5. Доклади от изпитвания за ефикасност и безопасност 5.3.5.1. Доклади от контролирани клинични проучвания относно заявените индикации По принцип клиничните изпитвания трябва да се провеждат като “контролирани клинични изпитвания”, ако е възможно, да са рандомизирани и ако е подходящо - срещу плацебо и/или срещу утвърден лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност; всеки друг дизайн на изпитването трябва да бъде обоснован. Лечението на контролните групи варира при отделните случаи, а също и зависи от етични съображения и от терапевтичната област. В някои случаи може да бъде по-уместно да се сравни ефикасността на даден лекарствен продукт с тази на вече утвърден лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност, вместо да се сравнява с ефекта на плацебо.
\nДанните за безопасността трябва да се разглеждат, като се вземат предвид ръководствата, публикувани от Европейската комисия, като особено внимание се обърне на случаите, появили се в резултат на промяната в дозировката или необходимостта от съпътстващо лечение, сериозни нежелани събития, събития, които водят до отпадане, както и смъртни случаи. Трябва да се идентифицират всички пациенти или групи пациенти с повишен риск, като особено внимание следва да се отдели на потенциално уязвимите пациенти, чийто брой може да е незначителен, например деца, бременни жени, възрастни хора с крехко здраве, хора с проявени аномалии в метаболизма или в екскрецията и т.н. Трябва да се опише значението на оценката на безопасността по отношение на възможната употреба на лекарствения продукт.
\n5.3.5.2. Доклади от неконтролирани клинични изпитвания, доклади, включващи анализи на данните от повече от едно изпитване, и други доклади от клинични изпитвания Трябва да се представят тези доклади.
\n5.3.6. Доклади от постмаркетингово проследяване Ако лекарственият продукт вече е получил разрешение за употреба в трети държави, при възможност се представя информация относно нежеланите реакции на съответния лекарствен продукт и лекарствените продукти, които съдържат същото активно(и) вещество(а) във връзка с използваните дози.
\n5.3.7. Клинични карти на пациентите и списъци с отделни пациенти Когато се представят, съгласно съответните ръководства, публикувани от Европейската агенция по лекарствата, клиничните карти на пациентите и списъците с отделни пациенти трябва да са подредени и представени в същия ред, в който са представени в докладите от клиничните изпитвания и идентифицирани по изпитвания.
\nПриложение № 6.1 към чл. 7, ал. 3 Документация за заявления при извънредни обстоятелства Когато съгласно чл. 56 ЗЛПХМ заявителят докаже, че не е в състояние да представи изчерпателни данни относно ефикасността и безопасността при нормални условия на употреба поради това, че:
\nТези условия могат да включват изпълнението на следните задължения:
\nПриложение № 7 към чл. 7, ал. 4 Специфични изисквания към модул 3, 4 и 5 за радиофармацевтици и прекурсори I. Радиофармацевтици Модул 3 1. В състава на кит, който ще бъде радиомаркиран, след като бъде доставен от производителя, за активно вещество се счита онази част от състава, която е предназначена да носи или да свърже радионуклида. Описанието на метода на производство на китове трябва да съдържа данни за производството на кита и данни за препоръчителната крайна обработка или процедура за получаване на радиоактивния лекарствен продукт. Необходимите спецификации на радионуклида, където е необходимо, се описват в съответствие с общата монография или с отделните монографии на Европейската фармакопея. Допълнително се описва всяка съставка, която е от значение за радиомаркирането, както и структурата на радиомаркираното съединение.
\nЗа радионуклидите се описват извършващите се ядрени реакции.
\nВ генератора за активни вещества се считат както матерните, така и дъщерните радионуклиди.
\nМодул 4 Счита се, че токсичността може да е свързана с радиационната доза. При диагностика това е последица от използването на радиофармацевтик; при терапия това е желано свойство. Следователно при оценката на безвредността и ефикасността на радиофармацевтиците се вземат предвид изискванията за лекарствени продукти и аспектите на радиационната дозиметрия. Документира се органното/тъканното излагане на облъчване. Изчислява се абсорбираната радиационна доза чрез посочена международно призната система при съответния път на въвеждане.
\nМодул 5 Резултатите от клинични изпитвания трябва да се представят, когато е приложимо. В противен случай се представя обосновка в прегледите на клиничните данни.
\nII. Радиофармацевтични прекурсори за целите на радиомаркиране В специфичния случай на радиофармацевтичен прекурсор, предназначен единствено за целите на радиомаркирането, основната цел е да се представи информация, насочена към възможните последици от недостатъчно ефикасното радиомаркиране или дисоцииране in vivo на радиомаркирания конюгат, тоест въпроси, свързани с въздействието на свободния радионуклид върху пациента. Необходимо е да се представи и съответната информация във връзка с професионални рискове, свързани с радиационното облъчване на болничния персонал и на околната среда.
\nВ някои случаи, където е приложимо, се представя следната информация:
\nМодул 3 Разпоредбите на модул 3 важат за радиофармацевтичните прекурсори, както е посочено по-горе (точки от 1 до 9), когато е приложимо.
\nМодул 4 По отношение на токсичността при еднократно и при многократно прилагане се представят резултатите от проведените изпитвания в съответствие с разпоредбите, отнасящи се до добрата лабораторна практика, предвидени в Директиви 87/18/ЕИО и 88/320/ЕИО, освен ако не е обосновано по друг начин.
\nИзпитвания за мутагенност на радионуклидите не се считат за полезни в този случай.
\nПредставят се данни относно химичната токсичност и биоразпределение на съответния нерадиоактивен изотоп.
\nМодул 5 Клиничната информация, получена от клинични изпитвания с използване на самия прекурсор, не се счита за уместна в специфичния случай на радиофармацевтичен прекурсор, който е предназначен единствено за целите на радиомаркиране.
\nВъпреки това се представя информация, доказваща клиничната полза от радиофармацевтичния прекурсор тогава, когато същият е прикрепен към съответните носещи молекули.
\nПриложение № 8 към чл. 7, ал. 5 Специфични особености към досието на лекарствени продукти за новаторска терапия Лекарствените продукти за новаторска терапия се основават на производствени процеси, в центъра на които са различни биомолекули, произведени чрез пренос на гени, и/или на терапевтични биологично модифицирани клетки, които се използват като активни вещества или част от активни вещества.
\nВ модул 1 следва да бъде представена информацията, свързана с риска за околната среда. При освобождаване на генетично модифицирани организми в околната среда трябва да се обърне внимание на персистирането на генетично модифицираните организми в реципиента и на възможната репликация и/или изменение на генетично модифицираните организми след освобождаването им в околната среда.
\nА. Лекарствени продукти за генна терапия (човешки и ксеногенни) I. Видове лекарствени продукти за генна терапия 1. Лекарствени продукти за генна терапия на основата на алогенни или ксеногенни клетки Векторът се съхранява в готов вид преди пренасянето в клетката гостоприемник.
\nКлетките са получени предварително и може да са обработени за получаване на клетъчна банка (от колекция или банка, получена от размножаване на първични клетки) с ограничена жизненост.
\nГенетично модифицираните с вектора клетки представляват активно вещество.
\nЗа получаването на крайния продукт може да се провеждат допълнителни етапи. По принцип такъв лекарствен продукт е предназначен за прилагане на определен брой пациенти.
\nЗа получаването на крайния продукт може да се провеждат допълнителни етапи.
\nТези продукти се произвеждат от клетки, получени от отделен пациент. След получаването клетките се модифицират генетично с готов вектор, съдържащ необходимите гени, който е приготвен предварително и който представлява активното вещество. Препаратът се инжектира на пациента, от който са получени клетките, и е предназначен само за един пациент. Целият производствен процес от взимането на клетките от пациента до инжектирането им на пациента се разглежда като една интервенция.
\nЗа получаването на крайния продукт може да се провеждат допълнителни етапи. Този вид лекарствен продукт е предназначен за прилагане на много пациенти.
\nПреносът на генетичен материал може да се извърши чрез инжектиране на готовия вектор директно на пациентите.
\nII. Специфични изисквания към модул 3 1. Лекарствените продукти за генна терапия включват: а) гола нуклеинова киселина; б) комплексни нуклеинови киселини или невирусни вектори; в) вирусни вектори; г) генетично модифицирани клетки.
\nВ зависимост от вида на лекарствения продукт за генна терапия пътят на въвеждане и условията на употреба може да налагат обработка на клетките на пациента ex vivo (вж. I.2).
\n3.1. Трябва да бъде представена информация за съществените характеристики на лекарствения продукт за генна терапия, включително експресията му в прицелната клетъчна популация. Трябва да бъде представена информация за произхода, конструирането, характеризирането и потвърждаването на кодиращата последователност на гена, включително нейната цялост и стабилност. Освен терапевтичния ген трябва да бъде представена и пълната секвенция на другите гени, регулаторните елементи и структурата на вектора.
\n3.2. Трябва да бъде представена информация относно характеризирането на вектора, използван за пренасяне и въвеждане на гена. Тя трябва да включва физико-химичните и/или биологичните/имунологичните му характеристики.
\nЗа лекарствени продукти, при които за осъществяване на преноса на гена се използват микроорганизми като напр. бактерии или вируси (биологичен пренос на ген), трябва да бъдат представени данни за патогенезата на родителския щам и тропизма му към определени тъкани и видове клетки, както и за зависимостта на взаимодействието от клетъчния цикъл.
\nЗа лекарствени продукти, при които се използват небиологични методи за улесняване на преноса на гена, трябва да бъдат представени физико-химичните свойства на съставките поотделно и в комбинация.
\n3.3. Принципите за създаване и използване на клетъчни банки или посевни серии и тяхното характеризиране се прилагат съответно и за лекарствените продукти за пренос на гени.
\n3.4. Трябва да бъде представен произходът на клетките, носещи рекомбинантния вектор.
\nХарактеристиките на човешкия донор като възраст, пол, резултати от микробиологични изследвания и изследвания за вируси, критерии за изключване и държава трябва да са документирани.
\nЗа клетки от животински произход трябва да бъде представена подробна информация относно: а) произхода на животните; б) развъждането и отглеждането на животните; в) трансгенни животни (начини за създаване, характеризиране на трансгенните клетки, природа на въведения ген); г) мерки за предотвратяване на инфекции и надзор за инфекции при изходните животни/животните донори; д) изпитвания за причинители на инфекции; е) съоръжения; ж) контрол на изходните материали и суровините.
\nОписанието на начина за взимане на клетките, включващо мястото, на което се извършва взимането, вида тъкан, начина на работа, транспортирането, съхранението и проследимостта, както и контрола, извършван в процеса на взимане на клетките, трябва да са документирани.
\n3.5. Оценката на вирусната безопасност и проследимостта на продуктите от донора до крайния лекарствен продукт са съществена част от документацията, която трябва да бъде представена. Например наличието на способен за репликация вирус в материали, представляващи неспособни за репликация вирусни вектори, трябва да е изключено.
\nБ. Соматичноклетъчни лекарствени продукти (човешки и ксеногенни) Специфични изисквания към модул 3 за клетъчни лекарствени продукти I. Соматичните клетъчни лекарствени продукти включват:
\nII. Целият производствен процес от взимането на клетките от пациента (при автоложни продукти) до въвеждането им обратно в пациента се разглежда като една интервенция.
\nКакто при другите лекарствени продукти се разграничават трите елемента в производствения процес:
\nIII. Обща информация за активното вещество/активните вещества Активните вещества на клетъчните лекарствени продукти се състоят от клетки, които вследствие на обработка in vitro проявяват профилактични, диагностични или терапевтични свойства, различни от изходните физиологични и биологични свойства.
\nТози раздел трябва да описва съответния вид клетки и култури. Трябва да е документирано от какви тъкани, органи или биологични течности се получават клетките, както и автоложното, алогенното или ксеногенното естество на донорския материал и неговия географски произход. Взимането на клетките, пробовземането и съхранението преди по-нататъшната обработка трябва да бъдат описани подробно. За алогенни клетки особено внимание трябва да се обърне на първия етап в процеса, т.е. подбора на донорите. Трябва да бъдат представени видът на извършваната обработка и физиологичната функция на клетките, които се използват като активно вещество.
\nIV. Информация относно изходните материали за получаване на активното вещество.
\nИзходните материали и всеки етап от производствения процес трябва да са изчерпателно документирани, включително по отношение на вирусната безопасност.
\n1.1. Органи, тъкани, телесни течности и клетки от човешки произход.
\nХарактеристиките на донора като възраст, пол, микробиологичен статус, критерии за изключване и географски произход (държава) трябва да са документирани.
\nОписанието на взимането на донорския материал, включително мястото, видът на материала, начинът на работа, съставянето на сбор, транспортирането, съхранението и проследимостта, както и извършваният при това контрол, трябва да са документирани.
\n1.2. Системи от клетъчни банки По отношение на производството и контрола на системите от клетъчни банки се прилагат съответните изисквания, описани в приложение № 4.
\n1.3. Суровини, други помощни материали и вещества, спомагателни и допълващи медицински изделия Трябва да бъде представена информация за използваните суровини (напр. цитокини, растежни фактори, хранителни среди) и евентуално използвани спомагателни продукти и медицински изделия, напр. устройства за сортиране на клетки, биосъвместими полимери, матрици, нишки, сферички, с оглед на биосъвместимост и функционалност, както и на риска от причинители на инфекции.
\n2.2. Информация за производствения процес на активното вещество/активните вещества и крайния продукт.
\nТрябва да са документирани различните етапи на производствения процес, като напр. дисоциация на органа/тъканта, подбиране на необходимата клетъчна популация, култивиране на клетките in vitro, трансформация на клетките с физикохимични средства или пренос на гени.
\n2.3. Характеризиране на активното вещество/активните вещества Трябва да бъде представена цялата информация за характеризирането на клетъчната популация по отношение на идентичност (вид животно, от което произлиза, цитогенетичен профил, морфологичен анализ), чистота (микробна и клетъчно замърсяване), активност (определена биологична активност) и пригодност (кариологични изследвания и изпитвания за туморогенност) за предвидената медицинска употреба.
\n2.4. Фармацевтично разработване на крайния лекарствен продукт Освен начина на приложение на лекарствения продукт (интравенозна инфузия, инжектиране на определено място, хирургична трансплантация) трябва да бъде представена и информация за употребата на евентуални спомагателни медицински изделия (биосъвместими полимери, матрици, нишки, глобули) с оглед на биосъвместимост и стабилност.
\n2.5. Проследимост Трябва да бъде представена подробна схема на процесите за осигуряване на проследимостта от донора до крайния лекарствен продукт.
\nВ. Специфични изисквания към модули 4 и 5 за лекарствени продукти за генна терапия и соматичноклетъчни лекарствени продукти (човешки и ксеногенни) I. Модул 4 За лекарствените продукти за генна терапия и соматичноклетъчните лекарствени продукти конвенционалните изисквания, изложени в модул 4, относно неклиничните изпитвания на лекарствените продукти, може невинаги да са подходящи поради уникалните и разнообразни структурни и биологични свойства на тези продукти, включително голямата видова и индивидуална специфичност, имунологичните бариери и различията в плейотропните отговори.
\nОбосновката в подкрепа на предклиничното разработване и критериите, използвани при избора на подходящи видове и модели, трябва да са описани по съответния начин в модул 2.
\nМоже да се окаже необходимо да бъдат идентифицирани или разработени нови животински модели с цел подпомагане на екстраполирането на специфичните резултати по критериите за функционалност и токсичността към действието на продуктите in vivo при хора. Представя се научна обосновка за използването на тези животински модели на заболявания за установяване на безопасността, както и за доказване на концепцията за ефикасност.
\nII. Модул 5 Ефикасността на лекарствените продукти за новаторска терапия трябва да се докаже, както е описано в приложение № 6 за модул 5. За някои продукти и за някои показания обаче може да не е възможно да бъдат проведени конвенционални клинични изпитвания. Всички отклонения от съществуващите ръководства трябва да се обосноват в модул 2.
\nКлиничното разработване на лекарствените продукти за новаторска терапия има някои особености, поради сложността и лабилността на активните вещества. Съществуват допълнителни съображения поради особености, свързани с жизнеспособността, пролиферацията, миграцията и диференциацията на клетките (соматичноклетъчна терапия), поради особените клинични обстоятелства, при които се използват продуктите, или поради особения начин на действие чрез генна експресия (соматична генна терапия).
\nПри лекарствени продукти за новаторска терапия трябва да се обърне внимание на особените рискове, свързвани с възможната контаминация с причинители на инфекции. Следва специално да се наблегне на ранните етапи от разработването, включително избора на донори (при клетъчни лекарствени продукти), и на терапевтичната интервенция като цяло, включително правилното боравене с продукта и неговото правилно прилагане.
\nОсвен това модул 5 трябва да съдържа съответните данни относно мерките за проследяване и контрол на функциите и развитието на живите клетки в организма на реципиента за предотвратяване предаването на причинители на инфекции на реципиента и свеждането до минимум на потенциалните рискове за общественото здраве.
\nКонвенционалните фармакокинетични изпитвания може да не са приложими за някои продукти за новаторска терапия. Понякога изпитванията при здрави доброволци не са осъществими и установяването на дозата и кинетиката ще бъде трудно да се осъществи в клинични изпитвания. Въпреки това е необходимо да се проучат разпределението и поведението in vivo на продукта, включително пролиферацията на клетките и дългосрочното функциониране, както и количеството и разпределението на генния продукт и продължителността на желаната генна експресия. Трябва да се прилагат, а ако е необходимо - да бъдат разработени, подходящи изследвания за проследяването на продукта на клетката или на клетката, експресираща желания ген в човешкия организъм, както и за наблюдение върху функционирането на приложените или трансфектирани клетки.
\nОценката на ефикасността и безопасността на лекарствен продукт за новаторска терапия трябва да включва подробно описание и оценка на терапевтичната процедура като цяло, включително специални начини на въвеждане (като например трансфекция на клетки ex vivo, обработка in vitro или използване на интервенционални техники), както и изпитване на възможните свързани режими (включително имуносупресивни, антивирусни, цитотоксични).
\nЦялата процедура трябва да бъде изпитана в клинични проучвания и описана в информацията за продукта.
\nНякои лекарствени продукти за генна терапия и соматичноклетъчни лекарствени продукти (например ксеногенни клетъчни лекарствени продукти и някои лекарствени продукти за пренос на гени) може да съдържат способни за репликация частици и/или причинители на инфекции. Може да е необходимо пациентът да се следи за възможно развитие на инфекции и/или техните патологични последици в периода преди и/или след получаването на разрешението за употреба на лекарствения продукт. Може да е необходимо това наблюдение да обхване и лицата в близък контакт с пациента, включително медицинския персонал.
\nРискът от контаминация с потенциално преносими агенти не може да бъде изключен напълно при употребата на някои соматичноклетъчни лекарствени продукти и някои лекарствени продукти за пренос на гени. Рискът обаче може да бъде сведен до минимум посредством подходящи мерки, описани в модул 3.
\nМерките, включени в производствения процес, трябва да бъдат допълнени и съпровождани с методи за изпитване, процеси за контрол на качеството и подходящи методи за наблюдение, които трябва да са описани в модул 5.
\nИзползването на някои соматичноклетъчни лекарствени продукти трябва да бъде ограничено - временно или постоянно - до лечебни заведения, притежаващи доказана компетентност и оборудване, за да се осигури специфичното проследяване на безопасността на пациентите. Подобен подход може да бъде подходящ за определени лекарствени продукти за генна терапия, които се свързват с потенциален риск от способни за репликация причинители на инфекции.
\nСледва да се имат предвид и дългосрочните аспекти на наблюдението за развитие на късни усложнения и те да бъдат разгледани в документацията.
\nКогато е необходимо, заявителят трябва да представи подробен план за управление на риска, който да обхваща клиничните и лабораторните данни на пациента, нововъзникващи епидемиологични данни и ако е уместно, данните от архивите на пробите от тъкани от донора и реципиента. Такава система е необходима, за да се осигури проследимостта на лекарствения продукт и бързо реагиране на съмнителни тенденции при нежеланите събития.
\nГ. Специфични особености при лекарствени продукти за ксенотрансплантация Особено внимание трябва да се обърне на изходните материали.
\nС оглед на това трябва да бъде представена подробна информация за следното в съответствие с конкретните ръководства:
\nПриложение № 9 към чл. 9 Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 28, чл. 29, ал. 1 и чл. 32 ЗЛПХМ 1. За лекарствени продукти по чл. 28 ЗЛПХМ (с изключение на биологичните лекарствени продукти - за тях вж. приложение № 10) се представят: а) Модул 1, 2 и 3 на досието съгласно приложения № 2, 3 и 4. б) Данни, показващи бионаличност и биоеквивалентност с референтния лекарствен продукт.
\nКогато активното вещество на генеричен лекарствен продукт съдържа същата терапевтично активна част като разрешен за употреба референтен лекарствен продукт, но под формата на различна сол, естер, комплекс или производно, трябва да се представят доказателства, че няма промяна във фармакокинетиката на терапевтично активната част, фармакодинамиката и/или токсичността, които биха могли да променят профила на безопасност и ефикасност. В противен случай активното вещество се разглежда като ново активно вещество.
\nПрегледите на неклиничните и клиничните данни и резюметата трябва да са насочени към следните елементи: а) Основанията да се твърди, че продуктът е генеричен. б) Кратък преглед на примесите, налични в партиди от активното вещество(а), както и тези в крайния лекарствен продукт (включително разградните продукти, които се получават по време на съхранението), заедно с оценка на безопасността на тези примеси. в) Оценка на изпитванията за биоеквивалентност или обосновка, защо такива не са проведени, в съответствие с ръководството “Изследване за бионаличност и биоеквивалентност”. г) Актуална публикувана литература по отношение на веществото във връзка със заявлението. д) Всяко твърдение в кратката характеристика на продукта, което не е известно или не следва от свойствата на лекарствения продукт и/или неговата терапевтична група, трябва да се обсъжда в прегледите на неклиничните/клиничните данни/резюметата и да е подкрепено с публикувана литература и/или допълнителни изпитвания. е) В случай на различни соли, естери, етери, изомери или смеси от изомери, комплекси или производни на разрешено за употреба активно вещество, ако се твърди, че продуктът е генеричен, се представят допълнителни данни за доказване на еквивалентността на свойствата по отношение на безопасността и ефикасността.
\nПриложение № 10 към чл. 10 Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на подобни биологични лекарствени продукти Доколкото информацията, която се изисква за генерични лекарствени продукти, не позволява да се докаже подобие на два биологични лекарствени продукта, трябва да се представят допълнителни данни, особено за токсикологичния и клиничния профил.
\nКогато след изтичане на периода на защита на данните независим заявител иска разрешение за употреба на биологичен лекарствен продукт с позоваване на референтен лекарствен продукт, за който е издадено разрешение за употреба в рамките на Европейския съюз, изискванията към досието са следните:
\nОбщите принципи, които следва да се прилагат за различните видове биологични лекарствени продукти, са публикувани в ръководствата на страницата в интернет на Европейската агенция по лекарствата. В случай, че лекарственият продукт, на който се позовава заявлението за разрешаване за употреба, има повече от едно показание, ефикасността и безопасността на лекарствения продукт, за който се твърди, че е подобен, трябва да се обосноват или ако е необходимо, да се докажат поотделно за всяко от посочените показания.
\nПриложение № 11 към чл. 11 Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на лекарствени продукти с влизащо в състава лекарствено вещество с добре установена употреба За лекарствени продукти с влизащи в състава активно(и) вещество(а) с добре установена употреба с призната ефикасност и приемливо ниво на безопасност се прилагат следните специфични правила:
\nI. Представят се модули 1, 2 и 3 съгласно приложения № 2, 3 и 4.
\nII. В модули 4 и 5 се представят подробни научни литературни данни по отношение на неклиничната и клиничната информация.
\nIII. С цел да се докаже добре установената употреба се прилагат следните специфични правила:
\nСледователно е възможно да са необходими различни периоди от време за доказването на добре установена употреба на различните вещества. Във всеки случай обаче периодът от време, който се изисква за доказването на добре установена употреба на вещество от състава на даден лекарствен продукт, не може да е по-малък от десет години от първата системна и документирана употреба на това вещество като лекарствен продукт в рамките на Европейската общност.
\nПриложение № 12 към чл. 17, ал. 2 Документация за промени тип IА и тип IБ ( Забележка на редакцията: виж приложението в PDF-а на броя) Приложение № 13 към чл. 17, ал. 4, т. 1 ( Забележка на редакцията: виж приложението в PDF-а на броя) Приложение № 14 към чл. 17, ал. 6 Допълнителна документация за промяна в разрешение за употреба/удостоверение за регистрация, свързана с основно досие на активно вещество 1. Писмо за достъп до основното досие на активното вещество съгласно приложение № 2.3.
\nЧаст от придружително писмо за основно досие на активно вещество Това основно досие на активно вещество се подава във връзка със заявление за промяна в разрешение за употреба:
\nНомер на процедурата :
\nИме на продукта:
\nИме на заявителя/притежателя на разрешението за употреба по съответното заявление:
\nЗасегнати държави членки при взаимно признаване:
\nИ описва промени в производствения процес и спецификациите на активното вещество (или на едно от активните вещества) в това заявление за промяна на разрешение за употреба.
\nИме на активното вещество:
\nНомерът на версията на това основно досие на активното вещество е:
\nТова основно досие на активно вещество е подавано преди за оценка със заявление за разрешаване за употреба/промяна на разрешение за употреба на лекарствен продукт в Европейския съюз:
\nНе Да, по следната национална, централизирана, децентрализирана или процедура по взаимно признаване:
\nНомер на националната, централизираната, децентрализираната или процедурата по взаимно признаване:
\nИме на продукта по националната, централизираната, децентрализираната или процедурата по взаимно признаване:
\nНомер на разрешението и дата на одобряване на съответните продукти:
\nДокладчик или референтна държава членка:
\nЗасегнати държави членки при взаимно признаване/децентрализирана процедура:
\nНомер на версията на частта на заявителя:
\nНомер на версията на частта с ограничен достъп:
\nЗабележка.
\nИнформацията, отбелязана с курсив, може да не се попълва, ако не е известна.
\nИнформацията, отбелязана с нормален шрифт, се изисква задължително.
\nПриложение № 15 към чл. 18, т. 1 ( Забележка на редакцията: виж приложението в PDF-а на броя) Приложение № 16 към чл. 19, т. 1 ( Забележка на редакцията: виж приложението в PDF-а на броя) Приложение № 17 към чл. 19, т. 2 Документация за прехвърляне на правата върху разрешение за употреба на лекарствен продукт За прехвърляне на правата върху разрешение за употреба на лекарствен продукт е необходимо следното:
\nПриложение № 18 към чл. 20, ал. 1, т. 1 ( Забележка на редакцията: виж приложението в PDF-а на броя) Приложение № 19 към чл. 20, т. 2 Документация за подновяване на разрешение за употреба Представя се обощена версия на досието по отношение на качество, безопасност и ефикасност, включваща всички одобрени промени след издаване на разрешението за употреба. Обобщената версия на досието съдържа най-малко следната документация:
\nМодул 1:
\n1.0. Придружително писмо.
\n1.1. Изчерпателно съдържание.
\n1.2. Заявление съгласно приложение № 18 със следните приложения: а) Списък в табличен формат на всички разрешени за употреба разновидности на продукта, за които се иска подновяване. б) Данни на лицата за контакт:
\nКвалифицирано лице в Европейското икономическо пространство за лекарствена безопасност.
\nЛице за контакт, носещо цялостна отговорност при отклонения в качеството на продукта и при изтеглянето му от пазара.
\nЛице за контакт от научно звено в Европейското икономическо пространство, отговарящо за информацията относно лекарствения продукт. в) Списък на държавите в Европейското икономическо пространство, в които продуктът е на пазара, като за всяка държава се посочва кои разновидности на продукта са пуснати на пазара и на коя дата (за процедура по взаимно признаване и децентрализирана процедура). г) Хронологичен списък на всички заявления, подадени след разрешаването за употреба или след последното подновяване (всички одобрени или в процедура на разглеждане промени тип IА/IБ и тип II, разширявания на обхвата на разрешението, изменения съгласно чл. 18, спешни мерки за безопасност), като се посочва номерът на съответната процедура, датата на подаване, датата на одобрение (ако са одобрени) и кратко описание на промяната. д) Хронологичен списък на последващите мерки/поети задължения след разрешаване за употреба. е) Становище или сертификат (ако е наличен) за съответствие с изискванията на добрата производствена практика, не по-стар от три години, за производителя(ите) на лекарствения продукт, посочен(и) в заявлението, издаден от компетентен орган на Европейското икономическо пространство или от компетентен орган на държава със споразумение за взаимно признаване. Препратка към базата данни на EudraGMP ще е достатъчна, когато е налична. ж) За местата на производство на лекарствения продукт, разположени извън Европейското икономическо пространство или на територията на държави със споразумение за взаимно признаване, се представя списък на последните проведени инспекции за добра производствена практика, като се посочва датата, инспектиращият екип и резултатът от инспекциите. з) Съгласно чл. 160, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛПХМ от притежателите на разрешение за производство се изисква като изходни материали да използват само активни вещества, които се произвеждат в съответствие с ръководствата за добра производствена практика за активни вещества, приети от Европейския съюз. Представят се следните декларации:
\nДекларация от квалифицираното лице на всеки от притежателите на разрешение за производство, посочени в заявлението, където активното вещество се използва като изходен материал.
\nДекларация от квалифицираното лице на притежателя(ите) на разрешение за производство, посочено в заявлението като отговорно за освобождаване на партиди.
\nВ тези декларации трябва да се посочи, че всички производители на активни вещества, посочени в заявлението, извършват производствените процеси в съответствие с ръководствата за добра производствена практика за активни вещества (не се отнася за активни вещества, произведени от кръв или кръвни съставки).
\n1.3. Информация за продукта.
\nПредставят се кратка характеристика на продукта, текстове и мостри на първичната и вторичната опаковка и листовка. При националните процедури се представят и текстовете на листовката и на първичната и вторичната опаковка на английски език, одобрени във всяка държава - членка на Европейския съюз.
\n1.4. Информация за експерта.
\n1.4.1. За качеството (включително подписана декларация и биография) 1.4.3. За клиничните данни (включително подписана декларация и биография) Модул 2:
\n2.3. Общо резюме на качеството (експертно становище по качеството) Експертното становище по качеството трябва да включва декларация, че притежателят на разрешението за употреба се съобразява с научния и техническия прогрес по отношение на методите на производство и контрол и че въвежда всички необходими изменения, за да може лекарственият продукт да се произвежда и контролира чрез общоприетите научни методи.
\nЕкспертното становище по качеството трябва да включва още: а) Потвърждение, че за всички изменения, свързани с качеството на продукта, са подадени съответни заявления за промени в разрешението за употреба и че продуктът отговаря на изискванията на актуалните ръководства за качество на Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина. б) Потвърждаване на последните одобрени спецификации на активното вещество и на крайния продукт (с датата на последното одобряване и номера на процедурата). в) Качествен и количествен състав по отношение на активни и помощни вещества (с датата на последното одобряване и номера на процедурата).
\n2.5. Преглед на клиничните данни (клинично експертно становище) Клиничното експертно становище трябва да отразява актуалното съотношение полза/риск за продукта, основаващо се на данните от периодичния доклад за безопасност и на данните за съотношението безопасност/риск, натрупани след разрешаването за употреба или след последното подновяване, като се посочва съответната нова информация.
\nКлиничното експертно становище трябва да включва още: а) Потвърждение, че няма налични нови (неклинични и клинични данни), които променят или водят до нова оценка на съотношението полза/риск. Когато има нови неклинични данни, притежателят на разрешението за употреба може да представи експертно становище за неклиничните данни. б) Потвърждение, че от гледна точка на безопасността разрешението за употреба на продукта в края на петгодишния срок може да бъде подновено за неограничено време или че всяко действие, препоръчано или започнато, трябва да бъде посочено и обосновано. в) Потвърждение, че Изпълнителната агенция по лекарствата е била информирана за всякакви допълнителни данни, които са от значение за оценката на съотношението полза/риск за съответния продукт.
\nСертификат(и) за съответствие на монографията на Европейска фармакопея относно спонгиформните енцефалопатии (TSE сертификат).
\nМодул 5:
\n5.3.6. Доклади от опита след пускане на пазара на лекарствения продукт Представя се периодичен доклад за безопасност и/или допълнителен периодичен доклад за безопасност, и/или подробни списъци, и/или обобщени таблици (т.е. периодичен доклад за безопасност и/или допълнителен периодичен доклад за безопасност, обхващащ периода от последната крайна дата за включване на данни в предишния доклад до крайната дата за включване на данни в последния доклад, която е в рамките на 60 дни от датата на подаване на заявление за подновяване на разрешението за употреба). Данните от периодичния доклад за безопасност заедно с всеки представен преди това доклад трябва да обхващат период от 4 години и 4 месеца от датата на разрешаването за употреба или от последното му подновяване. Представя се обобщаващ свръзващ доклад, ако е приложимо.
\nПриложение № 20 към § 3 Изисквания към броя екземпляри от досието и към пробите, които се представят в Изпълнителната агенция по лекарствата при разрешаване за употреба/регистрация, промяна в разрешението за употреба/регистрация и подновяване на разрешението за употреба на лекарствени продукти I. Досие 1. Разрешаване за употреба/регистрация Представя се пълно досие в един екземпляр на хартиен и в един екземпляр на електронен носител 1 .
\nЕдновременно с него се представят на хартиен носител и допълнителните екземпляри, посочени в таблицата по-долу.
\nДокумент Брой Допълнителни екземпляри от модул 1.1 1 Допълнителни екземпляри от модул 1.2 2 Допълнителни екземпляри от модул 1.3.1 на английски език (само ако досието е на английски език) 2 Допълнителни екземпляри от модул 1.3.1 на български език 2 3 Допълнителни екземпляри от модул 1.3.2 3 3 Допълнителни екземпляри от модул 1.3.3 3 Допълнителни екземпляри от модул 1.3.4 2 Допълнителни екземпляри от модул 1.3.5 2 Допълнителни екземпляри от модул 1.4 2 Допълнителни екземпляри от модул 1.5 2 Допълнителни екземпляри от приложенията на модул 1.2 2 Допълнителни екземпляри от модул 2 1 Допълнителни екземпляри от модул 3 1 Допълнителни екземпляри от модул 4 1 1 1 Модул 4 и модул 5 може да се представят само на електронен носител, ако заявителят е декларирал, че ще ги представи на хартиен носител в срок до една седмица при поискване от страна на Изпълнителната агенция по лекарствата.
\n2 Представят се и на електронен носител във формат Word (6,0 или по-висока версия).
\n3 При процедурата по взаимно признаване макетите се представят най-късно 5 дни след ден 90 заедно със съгласуваните кратка характеристика, проект за данните върху първичната и вторичната опаковка и проект за листовка.
\nПисмените отговори на въпроси се представят в един екземпляр на хартиен носител и в един екземпляр на електронен носител, придружени от декларация за идентичност на информацията на двата вида носители. Изпълнителната агенция по лекарствата може да изиска допълнително копие.
\nIII. Проби от активни вещества Представят се в срок до 7 работни дни след поискване от Изпълнителната агенция по лекарствата.
\nIV. Проби от помощни вещества Трябва да бъдат на разположение за представяне при поискване от Изпълнителната агенция по лекарствата.