9.1.2. Оборудването трябва да бъде конструирано така, че повърхностите, които са в контакт със суровините, междинните продукти или активните субстанции, да не променят качеството им извън границите, посочени в съответните спецификации.
\n9.1.3. Производственото оборудване трябва да бъде използвано само за операциите, за които е предназначено.
\n9.1.4. Главното оборудване (напр. реактори и контейнери за съхранение) и постоянно инсталираните производствени линии за производство на междинни продукти и активни субстанции трябва да бъдат обозначени по подходящ начин.
\n9.1.5. Всички вещества, свързани с работата на оборудването (напр. смазочни вещества, затоплящи течности или охладители) не трябва да имат контакт с междинните продукти или активните субстанции, за да не доведат до промени в качеството им извън границите, посочени в съответните спецификации. Всички отклонения трябва да бъдат оценявани, за да се гарантира недопускането на неблагоприятни влияния върху материала. Препоръчва се използването на смазочни вещества и масла с качества като тези, предвидени за хранителни цели.
\n9.1.6. Когато е необходимо, трябва да се използва затворено или изолирано оборудване. Когато се използва открито оборудване или оборудването се отваря, трябва да бъдат взети допълнителни предпазни мерки за намаляване риска от замърсяване.
\n9.1.7. Трябва да бъдат поддържани актуални схеми на оборудването и критичните инсталации (напр. контролно-измервателните уреди и системи).
\n9.2. Почистване и поддръжка на оборудването.
\n9.2.1. Трябва да бъдат разработени и утвърдени графици и процедури, включващи възлагане на отговорностите за профилактична поддръжка на оборудването.
\n9.2.2. Трябва да бъдат утвърдени писмени процедури за почистване на оборудването и последващото му пускане за производство на междинни продукти и активни субстанции. Процедурите за почистване на оборудването трябва да бъдат детайлно разписани, за да бъде дадена възможност на операторите да почистват всякакъв тип оборудване по възпроизводим и ефективен начин. Тези процедури трябва да включват: а) посочване на отговорните за почистването на оборудването лица; б) графици за почистването, включващи при необходимост и дезинфекция; в) пълно описание на методите и материалите и степента на разреждане на почистващите агенти, използвани за почистване на оборудването; г) инструкции за демонтиране и монтиране на всяка част от оборудването, за да се осигури правилно почистване – когато е необходимо; д) инструкции за премахване на идентификацията на предишна партида; е) инструкции за предпазване на чистото оборудване от замърсяване преди използването му; ж) проверка за чистота на оборудването непосредствено преди използване; з) определяне на максималното време между края на процеса и почистването на оборудването.
\n9.2.3. Оборудването и приборите трябва да бъдат почиствани, съхранявани, а когато е необходимо – и дезинфекцирани или стерилизирани, за да се предпазят от замърсяване или наличие на материал от предишно производство, който може да промени качеството на междинните продукти или активните субстанции, определено от съответните спецификации.
\n9.2.4. Когато оборудването е предназначено за непрекъснато производство или производство на последователни партиди от един и същ междинен продукт или активна субстанция на кампаниен принцип, то трябва да бъде почиствано на подходящи интервали, за да се предотврати натрупването или преносът на замърсители (напр. разпадни субстанции или нежелано ниво на микроорганизми).
\n9.2.5. Оборудването, което не е предназначено само за определен вид производство, трябва да се почиства между производствата на различните продукти, за да се предотврати кръстосано замърсяване.
\n9.2.6. Трябва да се определят и прилагат критерии за приемане на остатъчните материали, за избор на процедури за почистване и за използване на почистващи агенти.
\n9.2.7. Оборудването трябва да бъде идентифицирано с подходящи средства по отношение на съдържанието и хигиенното му състояние.
\n9.3. Калибриране.
\n9.3.1. Оборудването за контрол, претегляне, измерване, мониторинг и тестване, което е критично за осигуряване на качеството на междинните продукти или активните субстанции, трябва да бъде калибрирано в съответствие с писмени процедури и утвърден график.
\n9.3.2. Калибрирането на оборудването трябва да се извършва по стандарти. Когато има сертифицирани стандарти, стандартът за калибриране на оборудването трябва да съответства на тях.
\n9.3.3. Документацията от калибриранията трябва да бъде съхранявана.
\n9.3.4. Статусът на калибриране на критичното оборудване трябва да бъде известен и да може да бъде удостоверен.
\n9.3.5. Не трябва да се използва оборудване, чието калибриране не съответства на стандарта.
\n9.3.6. Отклоненията от одобрените стандарти за калибриране на критичното оборудване трябва да бъдат разследвани, за да се прецени дали могат да повлияят на качеството на междинните продукти и/или активните субстанции, произведени с това оборудване, след последното калибриране.
\n9.4. Компютризирани системи.
\n9.4.1. Компютризираните системи, свързани с ДПП, трябва да бъдат валидирани. Обхватът на валидирането зависи от вида, сложността и критичността на приложение на компютърните системи.
\n9.4.2. Трябва да бъдат извършени подходящи инсталационни и операционни квалификации, които да докажат пригодността на компютърния хардуер и софтуер за изпълнение на определените задачи.
\n9.4.3. Когато закупеният софтуер е бил квалифициран, за него не се прилага същото ниво на изпитване. Когато съществуващата система не е била валидирана по време на инсталирането й, може да бъде извършено ретроспективно валидиране при наличие на необходимата документация.
\n9.4.4. Компютризираните системи трябва да разполагат с достатъчно ниво на защита за недопускане на нерегламентиран достъп или промени в данните. Необходимо е извършването на проверки за недопускане на пропуски в данните (напр. при изключване на системата и незапаметяване на данни). Необходимо е да се водят записи за всяка промяна в данните, предишно въвеждане, кое лице и по кое време е извършило промяната.
\n9.4.5. Работата и поддръжката на компютризираните системи се извършва съгласно писмени процедури.
\n9.4.6. Когато се въвеждат на ръка данни с критично значение, е необходима допълнителна проверка на точността им от втори оператор или от самата система.
\n9.4.7. Инциденти, свързани с компютризираните системи, които могат да повлияят на качеството на междинните продукти или активните субстанции, на сигурността на записите или на резултатите от тестовете, трябва да бъдат документирани и разследвани.
\n9.4.8. Промените в компютризираните системи трябва да бъдат извършвани съгласно утвърдена процедура и трябва да бъдат одобрени, документирани и тествани. За всички промени се водят записи, вкл. и за изменения и подобрения, направени в хардуера, софтуера и други критични елементи на системата. Тези записи трябва да доказват, че системата се поддържа и е валидирана.
\n9.4.9. Когато авария или грешка в системата може да доведе до необратима загуба на данни, трябва да бъде осигурена система за възстановяване или архивиране на данните (напр. резервно копиране). Трябва да се прилага система за гарантиране сигурността на данните във всички компютризирани системи.
\n9.4.10. Данните могат да бъдат записвани и чрез друго средство като допълнение към компютърната система.
\n10.1. Система за документиране и спецификации.
\n10.1.1. Всички документи, свързани с производството на междинни продукти и на активни субстанции, трябва да бъдат изготвени, прегледани, одобрени и разпространени съгласно писмени процедури. Тези документи трябва да бъдат на хартиен или електронен носител.
\n10.1.2. Издаването, прегледът, заменянето и изтеглянето на всички документи трябва да бъде контролирано чрез поддържане на архив на извършените промени.
\n10.1.3. Трябва да бъде утвърдена процедура за съхранение на документи (напр. доклади от внедряване, доклади за технически трансфери, доклади от валидиране на процеси, доклади за обучения, производствени доклади, партидни досиета, доклади от извършван контрол и доклади за разпространение). Срокът на съхранение на документите трябва да бъде точно определен.
\n10.1.4. Всички документи от производството, контрола и разпространението на дадена партида се съхраняват най-малко една година след изтичане на срока й на годност. Документите за партида активна субстанция, на която е проведено повторно изпитване, се съхраняват най-малко три години, след като партидата е била разпространена.
\n10.1.5. Попълването на документите трябва да се извършва по незаличим начин и на определени за това места веднага след извършване на съответните дейности, като в документите се идентифицира лицето, което е извършило дейността. Коригирането на изготвени вече записи трябва да бъде извършвано така, че да се чете и първоначалният текст, като се посочва датата на поправката и инициалите на лицето, което я е извършило.
\n10.1.6. По време на съхранение оригинали или копия на документи те трябва да се намират постоянно на местата, където са се извършвали дейностите, описани в тях. Допуска се достъпът до документите да се осъществява по електронен или друг начин и от друго място.
\n10.1.7. Спецификации, инструкции, процедури и записи могат да се съхраняват в оригинал или като фотокопия, микрофилм, микрофиш или други точни копия на оригиналните записи. Когато се използва електронен архив или техники с умален мащаб (напр. микрофилми), е необходимо подходящо оборудване за изтегляне на данните с възможност да се отпечатва копие на хартия.
\n10.1.8. Трябва да бъдат изготвени и утвърдени спецификации за суровини, а когато е необходимо – за междинни продукти, за активни субстанции, както и за материали за опаковане и етикетиране. Може да бъдат утвърдени спецификации и за някои други материали (напр. средства за подпомагане на процеса, уплътнители или материали, използвани по време на производството на междинни продукти и активни субстанции), които могат да повлияят критично върху качеството. Трябва да бъдат утвърдени критерии за контрол по време на производствения процес (in-process).
\n10.1.9. Когато в документите се използват електронни подписи, те трябва да бъдат удостоверени и защитени по подходящ начин.
\n10.2. Почистване на оборудването и документиране.
\n10.2.1. Записите за използването, почистването, дезинфекцията и/или стерилизацията и поддръжката на основното оборудване трябва да съдържат датата, часа, наименование на продукта и партидния номер на всяка произведена с него партида, както и име на лицето, извършило почистването и поддръжката.
\n10.2.2. Когато оборудването е определено за производство на определен вид междинен продукт или активна субстанция, не са необходими отделни записи, ако при производството на партидите междинни продукти или активни субстанции се спазва последователност, която може да бъде проследена. В този случай записите от почистването, поддръжката и използването на оборудването могат да са част от партидната документация или се съхраняват отделно.
\n10.3. Данни за суровините, междинните продукти, материалите за опаковане и етикетиране на активните субстанции.
\n10.3.1. Записите трябва да включват: а) наименованието на производителя, идентичност и количество на всяка доставка от партида суровини, междинни продукти или материали за опаковане и етикетиране на активните субстанции; наименованието на доставчика, контролния му номер или друг идентификационен номер; номера, издаден при получаване на доставката, и датата на получаването й; б) резултатите от проведените тестове или изпитвания заедно с направените заключения; в) данните за проследяване използването на материалите (напр. влагането им в производството); г) резултатите от проведените изпитвания и от прегледа на материалите за опаковане и етикетиране на активните субстанции за съответствие с утвърдените спецификации; д) окончателното решение за отхвърляне на суровини, междинни продукти или материали за опаковане и етикетиране на активни субстанции.
\n10.3.2. Трябва да се поддържат каталози от мостри на одобрени етикети за сравняване с отпечатваните етикети.
\n10.4. Основни производствени инструкции.
\n10.4.1. За гарантиране на еднакво качество при производството на всички партиди е необходимо да се изготвят основни производствени инструкции за всеки междинен продукт и активна субстанция, които са датирани и подписани от определен служител. Инструкциите трябва да бъдат проверени от служител от звеното, отговорно за качеството, който удостоверява извършването на проверката с дата и подпис.
\n10.4.2. Основните производствени инструкции съдържат: а) наименованието на междинния продукт или активната субстанция, които се произвеждат, както и референтен код за справка с идентификационния документ – ако това е необходимо; б) пълен списък на изходните суровини и междинните продукти, обозначени със специфични наименования или кодове, за да могат да се идентифицират конкретни качествени характеристики; в) точен запис на количеството или съотношението на всяка суровина или междинен продукт, който ще се ползва, вкл. мерната единица; когато количеството не е строго определено, трябва да се посочат изчисленията за размера на всяка партида или параметрите на съответния производствен процес; когато е необходимо, се включват и отклоненията в количеството; г) посочване на мястото на производство и основното производствено оборудване, което ще се ползва; д) подробни производствени инструкции, които съдържат: аа) последователността на дейностите; бб) обхват на параметрите на процеса, които ще се ползват; вв) указания за вземане на проби и контрол по време на производствения процес (in-process) със съответните критерии – когато е необходимо; гг) периодите от време за изпълнение на отделните производствени етапи и/или пълния процес – когато е необходимо; дд) очакван добив на съответните производствени етапи или в определени моменти; е) специални указания или предпазни мерки, които трябва да се спазват или препращане към тях – когато е възможно; ж) указания за съхранение на междинния продукт или активната субстанция, материалите за опаковане и етикетиране, за гарантиране на годността им за употреба и специални условия на съхранение със съответните времеви ограничения, ако има такива.
\n10.5. Партидна производствена документация.
\n10.5.1. Партидна производствена документация се изготвя за всеки междинен продукт или активна субстанция и съдържа информацията, свързана с производството и контрола на всяка партида. Партидната производствена документация трябва да бъде проверена преди издаване, за да се гарантира правилната версия и че копието на съответната основна производствена инструкция е коректно и четливо. Когато документ от партидната производствена документация е изготвен като отделна част от основния документ, този документ трябва да съдържа препращане към актуалната основна производствена инструкция, която се използва.
\n10.5.2. Документацията трябва да бъде обозначена с уникален партиден или идентификационен номер, датирана и подписана при издаване. При непрекъснато производство продуктовият код заедно с датата и часа може да служи като уникален идентификационен номер до определяне на окончателен номер.
\n10.5.3. Документацията относно данните от изпълнението на всяка важна стъпка в производствения процес на партидата (производствени и контролни данни на партидата), трябва да съдържа: а) дата, а когато е необходимо – и час; б) идентичност на използваното основно оборудване (реактори, сушилни, валцмашини и др.); в) специфична идентификация на всяка партида, включително и маса, размер и партидни номера на изходните суровини, междинните продукти или други преработени материали, използвани при производството; г) запис на резултатите от критичните параметри на процеса; д) всички вземания на проби; е) подписи на лицата, извършили и директно наблюдаващи или проверяващи всяка критична стъпка от процеса; ж) резултати от тестовете, извършени по време на производствения процес (in-process), и от лабораторните тестове; з) конкретното количество добив в съответните фази или часове; и) описание на опаковката и етикета на междинен продукт или активна субстанция; к) представителен етикет на активната субстанция или междинния продукт, ако е освободен за продажба; л) всяко констатирано отклонение, неговото развитие, проведено разследване (ако е необходимо) или препращане към това разследване, ако се съхранява отделно; м) резултати от тестовете преди освобождаване.
\n10.5.4. Трябва да бъдат изготвени и спазвани писмените процедури за разследване на критични отклонения или несъответствия със спецификацията при партида междинен продукт или активна субстанция. Разследването трябва да обхваща и други партиди, които е възможно да са свързани с конкретното отклонение или несъответствие.
\n10.6. Документация от лабораторен контрол.
\n10.6.1. Записите от лабораторния контрол трябва да включват пълните данни, получени от всички проведени изпитвания, за да се гарантира, че продуктите отговарят на установените спецификации и стандарти, вкл. проучвания и анализи, както следва: а) описание на пробите за анализ, вкл. името на материала или източника, партиден номер или друг отличителен код, дата на вземане на пробата, а когато е необходимо – и количеството и датата на получаване на пробата за анализ; б) метода за анализ или препращане към използвания метод за анализ; в) маса или размер на пробата, използвана за всеки анализ, както е описано в метода; данни или препращане към подготовката и анализирането на референтни стандарти, реактиви и стандартни разтвори; г) пълен запис на необработените данни, получени по време на всяко изпитване, като допълнение към диаграми, схеми и спектри от лабораторното оборудване, съответно обозначени, за да идентифицират конкретния изследван материал и партида; д) запис на всички изчисления, свързани с изпитването, включващи мерни единици, коефициенти на превръщане и коефициенти на еквивалентност; е) резултатите от проведените изпитвания и сравнение с установените критерии за приемане; ж) подпис на лицето, което е извършило всяко изпитване, и датата, на която изпитването е извършено; з) дата и подпис на второ лице, удостоверяващ, че оригиналните данни са прегледани за точност, пълнота и съответствие с утвърдените стандарти.
\n10.6.2. Необходимо е да се поддържат пълни данни и за: а) измененията на утвърдените методи за анализ; б) периодично калибриране на лабораторните инструменти, апарати, уреди за измерване и записващи устройства; в) всички изпитвания за стабилност на активната субстанция; г) проучвания във връзка с отклонения в спецификациите.
\n10.7. Преглед на партидната документация.
\n10.7.1. Трябва да бъдат изготвени и изпълнявани писмени процедури за преглед и одобрение на партидната производствена документация и данните от лабораторния контрол, вкл. опаковане и етикетиране, за да се гарантира, че междинният продукт или активната субстанция съответстват на утвърдените спецификации, преди партидата да бъде освободена.
\n10.7.2. Партидната производствена документация и данните от лабораторния контрол на критични етапи от производствения процес трябва да бъдат прегледани и одобрени от звеното, отговорно за качеството, преди партидата активна субстанция да бъде освободена или разпространена. Производствената документация и данните от лабораторния контрол на некритични производствени етапи може да бъдат прегледани от квалифициран персонал от производственото или друго звено, следвайки процедурите, одобрени от звеното, отговорно за качеството.
\n10.7.3. Всички отклонения, разследвания и доклади във връзка с отклонения от спецификациите трябва да бъдат преглеждани като част от прегледа на партидната производствена документация преди освобождаването на партидата.
\n10.7.4. Звеното, отговорно за качеството, може да делегира на производственото звено отговорността и правото за освобождаване на междинни продукти с изключение на тези, които са извън контрола на производителя.
\n11.1. Общ контрол.
\n11.1.1. Трябва да бъдат изготвени и изпълнявани писмени процедури за приемане, идентифициране, поставяне под карантина, съхранение, управление, вземане на проби, изпитване и одобряване или отхвърляне на суровините и материалите.
\n11.1.2. Производителите на междинни продукти и/или активни субстанции трябва да имат система за оценяване на доставчиците на суровини и материали с критично значение.
\n11.1.3. Материалите и суровините трябва да бъдат закупувани по одобрена спецификация от доставчици, одобрени от звеното, отговорно за качеството.
\n11.1.4. Когато доставчикът на суровини и материали с критично значение не е техен производител, името и адресът на производителя трябва да бъдат известни на производителя на междинен продукт и/или активна субстанция.
\n11.1.5. Промяната на доставчика на критични суровини и материали трябва да се извършва съгласно т. 17.
\n11.2. Получаване и поставяне под карантина.
\n11.2.1. При получаване и преди приемане всеки контейнер или група контейнери с материали или суровини трябва да бъдат визуално проверени за коректно етикетиране (вкл. сравняване на наименованието, използвано от доставчика, и това от самия производител, ако се различават) за повреди, счупени пломби и следи от подправяне или контаминация. Материалите и суровините трябва да останат под карантина, докато се вземат пробите, приключи изпитването и съответно бъдат освободени за употреба.
\n11.2.2. Преди входящите суровини и материали да бъдат смесени с тези в наличност (напр. разтворители или наличности в силози), трябва да бъдат идентифицирани като съответстващи, да бъдат изследвани – ако е необходимо, и освободени. Трябва да има утвърдени процедури за предотвратяване поставянето на входящи материали погрешка при вече налични такива.
\n11.2.3. Когато за доставка на насипни суровини не се използват специално предназначени контейнери, трябва да са налице гаранции за отсъствието на кръстосано замърсяване. За гаранция се счита наличието на най-малко на един от следните документи или действия: а) сертификат за почистване; б) резултати от изследване за следи от примеси; в) проведена инспекция на доставчика.
\n11.2.4. Големите контейнери за съхранение със съответните колектори, линии за пълнене и разтоварване трябва да бъдат идентифицирани по подходящ начин.
\n11.2.5. Всеки контейнер или група контейнери (партиди) суровини и материали трябва да бъде отделен и идентифициран с отличителен код, партиден номер или номер на получаване. Той трябва да бъде ползван при регистриране разположението на всяка партида. Трябва да има налична система за идентифициране статуса на всяка партида.
\n11.3. Вземане на проби и изпитване на входящите производствени суровини и материали.
\n11.3.1. Трябва да бъде извършено най-малко едно изпитване за доказване на идентичността на всяка партида суровини и материали с изключение на материалите и суровините, описани в т. 11.3.3. Вместо изпитване може да се ползва сертификат за анализ на доставчика, при условие че производителят разполага със система за оценяване на доставчици.
\n11.3.2. Одобряването на доставчик трябва да включва оценка, която дава необходимите доказателства (например история на качеството), че производителят може постоянно да осигурява материали, съответстващи на спецификациите. Трябва да се проведат пълни анализи на най-малко три партиди, преди да се редуцират вътрешните (за предприятието) анализи. Въпреки това като минимално изискване е необходимо да се извършва през определени интервали пълен анализ, а резултатите да бъдат сравнявани с тези от сертификата за анализ. Надеждността на сертификатите за анализ трябва да бъде проверявана редовно през определени интервали.
\n11.3.3. Помощни материали, опасни или силнотоксични суровини, други специални материали или материали, прехвърлени в друго звено в рамките на контрола на предприятието, не е необходимо да бъдат изпитвани, ако има сертификат за анализ от производителя, който показва, че тези суровини и материали съответстват на утвърдените спецификации. Визуалната проверка на контейнерите, етикетите и записът на партидните номера спомагат за установяването на идентичността на тези суровини и материали. Липсата на проверка на място на суровините и материалите трябва да бъде обоснована и документирана.
\n11.3.4. Взетите проби трябва да са представителни за партидата суровина или материал, от която са взети. Методите за вземане на проби трябва да определят броя на контейнерите, от които трябва да се вземат пробите, от коя част от тях и количеството на пробата. Броят на контейнерите, от които трябва да се вземе проба, както и размерът на пробата се определят съгласно плана за вземане на проби, който е съобразен с критичността на суровината или материала, тяхната променливост, история на качеството на доставчика и количеството, необходимо за анализ.
\n11.3.5. Вземането на проба трябва да бъде извършвано на определени за целта места и в съответствие с утвърдени процедури, за да се предотврати кръстосаното замърсяване както на суровината и материала, от които се взема проба, така и на други суровини и материали.
\n11.3.6. Контейнерите, от които се вземат проби, трябва да бъдат отваряни внимателно и след това затваряни, като на тях се обозначава, че е взета проба.
\n11.4. Съхранение.
\n11.4.1. Материалите и суровините трябва да бъдат третирани и съхранявани така, че да се предотврати тяхното разваляне, замърсяване и кръстосано замърсяване.
\n11.4.2. Суровините, съхранявани в бурета от пресован картон, торби или кутии, не трябва да бъдат съхранявани на пода, а на място, което е удобно и видимо.
\n11.4.3. Материалите и суровините трябва да бъдат съхранявани при условия и за период от време, които да не повлияват неблагоприятно качеството им. Трябва да се контролира спазването на принципа най-старите наличности от материали и суровини да бъдат използвани първи.
\n11.4.4. Някои материали и суровини, поставени в подходящи контейнери, могат да се съхраняват на открито, при условие че идентификационните им етикети остават четливи и контейнерите се почистват преди отваряне и употреба.
\n11.4.5. Отхвърлените материали и суровини трябва да бъдат идентифицирани и контролирани чрез система за карантиниране, чиято цел е да предотврати неразрешеното им използване в производството.
\n11.5. Повторна оценка.
\nМатериалите и суровините трябва да бъдат подлагани на повторна оценка, когато е необходимо, за да се определи годността им за употреба (например след дълъг период на съхранение или излагане на топлина или влага).
\n12.1. Производствени операции.
\n12.1.1. Изходните суровини за производство на междинни продукти и активни субстанции трябва да бъдат претегляни или оразмерявани при подходящи условия, които не повлияват на годността им за употреба. Пособията за претегляне и измерване трябва да бъдат с подходяща за целта точност.
\n12.1.2. Когато суровината е отделена за по-нататъшна употреба при производствените операции, тя трябва да се получава в подходящ контейнер, който е обозначен и съдържа следната информация: а) име на и суровината и/или код на артикула; б) входящ или контролен номер; в) маса или количество на суровината в новия контейнер; г) дата на повторната оценка или повторен анализ – когато е необходимо.
\n12.1.3. Критичните дейности, свързани с претегляне, измерване или разделяне, трябва да бъдат определени или подложени на съответния контрол. Преди употреба производственият персонал трябва да потвърди, че и суровините и материалите са същите, които са специфицирани в партидната документация на предвидения за производство междинен продукт или активна субстанция.
\n12.1.4. Други критични дейности също трябва да бъдат определени или подложени на съответния контрол.
\n12.1.5. Реалните добиви на определени етапи от производствения процес трябва да бъдат сравнени със съответните очаквани добиви. Очакваните добиви в съответните им рамки трябва да бъдат установени на базата на предишни лабораторни или производствени данни или данни от експериментално производство. Отклонения в добива, свързани с критични етапи от производството, трябва да бъдат разследвани, за да се определи евентуалният или действителният им ефект върху качеството на съответните партиди.
\n12.1.6. Всякакви отклонения трябва да бъдат документирани и обяснени. Всички критични отклонения трябва да бъдат проучени.
\n12.1.7. Статутът на производствения процес в основните елементи от оборудването трябва да е отбелязан или върху отделните елементи, или чрез подходящ документ, компютърна контролна система или други средства.
\n12.1.8. Суровините и материалите, които ще се подлагат на преработка или повторна обработка, трябва да бъдат надлежно контролирани, за да се предотврати неразрешена употреба.
\n12.2. Времеви ограничения.
\n12.2.1. Ако в основната производствена инструкция са посочени времеви ограничения, те трябва да бъдат спазвани, за да се осигури качеството на междинния продукт или активната субстанция. Отклоненията трябва да бъдат документирани и оценявани. Не е необходимо да се определят времеви ограничения, когато е необходимо достигането на точно определена стойност (напр. достигане на определено рН, хидрогениране, сушене до определени в спецификация параметри), тъй като завършването на реакциите или производствените етапи са в зависимост от вземането на проби за контрол по време на производствения процес и изследването им.
\n12.2.2. Междинните продукти, за които е необходимо по-нататъшно преработване, трябва да се съхраняват при подходящи условия, за да се гарантира тяхната годност за употреба.
\n12.3. Вземане на проби за контрол на производствения процес.
\n12.3.1. Трябва да бъдат разработени писмени процедури за мониторинг на напредъка и контрол на процеса в производствените етапи, на които се дължи променливостта в качествените характеристики на междинните продукти и активните субстанции. Междинният контрол по време на производствения процес и критериите за одобрението му трябва да се определят на базата на информация, получена на етапа на разработване на продукта, или стари данни.
\n12.3.2. Критерият за приемане, видът и обхватът на изпитването зависят от типа на междинния продукт или активната субстанция, която се произвежда, реакцията или производствения етап, както и от степента на влияние на съответния процес върху качеството на продукта. Степента на контрол на производствения процес може да е по-ниска в по-ранните етапи на производство, а в по-късните етапи (например изолиране и пречистване) – по-висока.
\n12.3.3. Критичният контрол по време на производствения процес (in-process) и мониторингът на критичните процеси, вкл. контролните точки и методите, трябва да бъдат разписани и одобрени от звеното, отговорно за качеството.
\n12.3.4. Междинният контрол може да се извършва от квалифицирани лица от производствения персонал, а процесът да се регулира без предварително одобрение от звеното, отговорно за качеството, когато корекциите се извършват в определени рамки, одобрени от това звено. Всички анализи и резултати трябва да бъдат подробно документирани като част от партидната документация.
\n12.3.5. Методите за вземане на проби при контрола по време на производствения процес (in-process) от материали, междинни продукти и активни субстанции трябва да бъдат описани в процедури. Плановете и процедурите за вземане на проби трябва да бъдат базирани на научнообосновани практики.
\n12.3.6. Вземането на проби при междинния контрол трябва да се извършва съгласно утвърдени процедури за предотвратяване замърсяването на материала, от който се взема проба, други междинни продукти или активни субстанции.
\n12.3.7. Разследвания за отклонение от спецификациите, установени при анализи от междинния контрол, не са необходими, когато те са извършени с цел мониторинг и/или регулиране на процеса.
\n12.4. Смесване на партиди междинни продукти или активни субстанции.
\n12.4.1. Смесването е процес на комбиниране на суровини в рамките на една и съща спецификация с цел постигане на хомогенен междинен продукт или активна субстанция. Смесването на части от единични партиди по време на производствения процес (напр. събиране на няколко центрофугирани количества от една кристализационна партида) или комбиниране на части от няколко партиди за по-нататъшна преработка не се счита за смесване, а за част от производствения процес.
\n12.4.2. Партиди, които не отговарят на спецификациите, не могат да бъдат смесвани с други партиди, за да не се допусне несъответствие със спецификацията. Всяка партида, която участва в смесването, трябва да е произведена по установен процес, да е изследвана индивидуално и да отговаря на съответните спецификации.
\n12.4.3. Допустимите операции на смесване включват, но не се ограничават до: а) смесване на малки партиди, за да се увеличи размерът на партидата; б) смесване на остатъци (напр. относително малки количества изолиран материал) от партиди от един и същ междинен продукт или активна субстанция с цел да се получи една партида.
\n12.4.4. Процесите на смесване трябва да бъдат контролирани и документирани, а смесената партида да бъде изследвана, за да се гарантира, че отговаря на установените спецификации.
\n12.4.5. Партидната документация на процеса на смесване трябва да позволява проследимост на всяка партида, включена в сместа.
\n12.4.6. Когато физичните свойства на активната субстанция са от критично значение (напр. активни субстанции, предназначени за приложение в твърди перорални фармацевтични форми или суспензии), операциите по смесването трябва да бъдат валидирани по отношение хомогенността на комбинираната партида. Валидирането трябва да включва изследване на критични характеристики (напр. разпределение на частиците по големина, обем на плътност и плътност след слягане), които могат да се повлияят от процеса на смесване.
\n12.4.7. Когато смесването може да повлияе неблагоприятно върху стабилността, трябва да се проведе изпитване за стабилност на крайната смесена партида.
\n12.4.8. Срокът на годност или датата за повторен анализ на смесената партида трябва да се определя от датата на производство на най-старите елементи или партида в сместа.
\n12.5. Контрол на замърсяването.
\n12.5.1. Остатъчните материали могат да се ползват в следващи партиди от същия междинен продукт или активна субстанция, ако е налице надежден контрол – напр. остатъци, полепнали по стените на микрогранулатор (дискова дробилка), остатъчен слой влажни кристали, останали в барабана на центрофуга след изпразване и непълно изтичане на течности, или кристали от съд за преработване при прехвърляне на материала към следващ етап от производствения процес. Такова пренасяне на материали не трябва да води до пренос на разпадни продукти или микробно замърсяване, което да се отрази неблагоприятно върху установения профил на примесите в активната субстанция.
\n12.5.2. Производствените операции трябва да се извършват по начин, който не допуска замърсяване на междинните продукти или активните субстанции с други материали.
\n12.5.3. При допълнителна обработка на активните субстанции след пречистването им трябва да се вземат мерки за избягване на тяхното замърсяване.
\n13.1. Общи положения.
\n13.1.1. Трябва да бъдат разработени писмени процедури за получаването, идентификацията, поставянето под карантина, вземането на проби, изследването и/или проверката и освобождаването, както и дейностите с опаковъчните материали и етикети.
\n13.1.2. Материалите за опаковане и етикетиране трябва да отговарят на утвърдени спецификации. Тези от тях, които не отговарят на спецификациите, трябва да бъдат отхвърлени.
\n13.1.3. Трябва да се поддържа документация за всяка доставка на етикети и опаковъчни материали с данни за получаване, изпитване или проверка и данни дали материалът е одобрен или отхвърлен.
\n13.2. Опаковъчни материали.
\n13.2.1. Контейнерите трябва да осигуряват адекватна защита на междинните продукти или активните субстанции срещу разваляне или замърсяване по време на транспортирането и съхранението им.
\n13.2.2. Контейнерите трябва да са чисти и ако се изисква от естеството на междинния продукт или активната субстанция – дезинфекцирани, за да се гарантира годността им за съответната употреба. Контейнерите не трябва да са реактивни, кумулативни или абсорбиращи, за да не променят качеството на междинния продукт или активната субстанция извън установените граници.
\n13.2.3. Когато контейнерите се използват повторно, те трябва да се почистват в съответствие с разписани процедури и всички предишни обозначения или етикети трябва да бъдат премахнати или заличени.
\n13.3. Отпускане и контрол на етикети.
\n13.3.1. Достъпът до помещенията за съхранение на етикети трябва да е ограничен само за упълномощен персонал.
\n13.3.2. Трябва да се прилагат процедури за уравняване на количествата отпуснати, използвани и върнати етикети, както и за оценка на несъответствия между броя етикетирани контейнери и броя отпуснати етикети. Такива несъответствия трябва да бъдат обект на разследване, което да е одобрено от звеното, отговорно за качеството.
\n13.3.3. Всички етикети, означени с партиден номер или друга маркировка, свързана с партидата, които са излишни, трябва да бъдат унищожени. Върнатите етикети трябва да се съхраняват по начин, който предотвратява грешки (напр. смесване с други) и осигурява точна идентификация.
\n13.3.4. Излезлите от употреба етикети трябва да бъдат унищожавани.
\n13.3.5. Устройствата за печатане (щамповане) на етикетите при опаковъчните операции трябва да бъдат контролирани, за да се гарантира, че цялата отпечатана информация отговаря на партидната производствена документация.
\n13.3.6. Етикетите, отпечатани за дадена партида, трябва да бъдат внимателно проверени за точна идентификация и съответствие със спецификациите в партидната производствена документация. Резултатите от проверката трябва да се документират.
\n13.3.7. В партидната документация трябва да бъде включен отпечатан етикет, представителен за използваните за съответната партида.
\n13.4. Опаковане и етикетиране.
\n13.4.1. Трябва да бъдат разработени писмени процедури за гарантиране използването на подходящи опаковъчни материали и етикети.
\n13.4.2. Операциите по етикетиране трябва да са организирани така, че да се избегнат възможни грешки. Операциите, извършвани с различни междинни продукти или активни субстанции, трябва да са физически или пространствено разделени.
\n13.4.3. Етикетите върху контейнерите с междинни продукти или активни субстанции трябва да съдържат наименованието или идентификационния код, партидния номер на продукта и условията за съхранение, когато тази информация е с критично значение за осигуряване на качеството на междинния продукт или на активната субстанция.
\n13.4.4. Когато междинният продукт или активната субстанция са предназначени за прехвърляне извън контрола на системата за управление на материалите, на етикета трябва да бъдат обозначени наименованието и адресът на управление на производителя, количеството на съдържанието, специалните условия за транспортиране, както и всички други специални изисквания. Когато междинните продукти или активните субстанции имат срок на годност, той трябва да е указан на етикета и в сертификата за анализ. За междинни продукти или активни субстанции, на които е извършвано повторно изпитване, датата на повторното изпитване трябва да е обозначена на етикета и/или в сертификата за анализ.
\n13.4.5. Помещенията и съоръженията за опаковане и етикетиране трябва да бъдат инспектирани непосредствено преди започване на дейността, за да се гарантира, че всички материали, които не са необходими за предстоящата опаковъчна операция, са премахнати. Тази проверка трябва да е документирана в партидната производствена документация, дневника на съответното оборудване или друга система за документиране.
\n13.4.6. Опакованите и етикетирани междинни продукти или активни субстанции трябва да бъдат проверени, за да се гарантира, че контейнерите и опаковките в партидата са с правилен етикет. Тази проверка трябва да бъде част от опаковъчните операции. Резултатите от тази проверка трябва да се записват в партидната документация или документите от проведения контрол.
\n13.4.7. Контейнерите с междинен продукт или активни субстанции, които са транспортирани извън границите на контрол на производителя, трябва да бъдат пломбирани така, че ако пломбата е повредена или липсва, получателят да бъде осведомен, че е възможно съдържанието да е променено.
\n14.1. Процедури за съхранение.
\n14.1.1. Производителят трябва да разполага с помещения за съхранение на всички материали при подходящи условия (напр. контролирана температура и влажност – когато е необходимо). Данните за спазването на тези условия трябва да се документират, когато условията са с критично значение за поддържането на характеристиките на материалите.
\n14.1.2. Когато не е осигурена алтернативна система за предотвратяване на неумишлено или неупълномощено използване на карантинирани, отхвърлени, върнати или изтеглени материали, трябва да се осигурят отделни помещения за тяхното временно съхранение, докато се вземе решение за бъдещето им.
\n14.2. Процедури за разпространение.
\n14.2.1. Междинните продукти и активните субстанции трябва да бъдат освобождавани за разпространение към трети лица, след като са били освободени от звеното, отговорно за качеството. Активни субстанции и междинни продукти могат да бъдат прехвърляни под карантина към друго звено в рамките на контрола на производителя само ако за това има разрешение от звеното, отговорно за качеството, и ако са налице съответен контрол и документация.
\n14.2.2. Активните субстанции и междинните продукти трябва да бъдат транспортирани по начин, който да не влияе неблагоприятно на тяхното качество.
\n14.2.3. Специалните условия за транспортиране или съхранение на активните субстанции или междинните продукти трябва да бъдат указани върху етикета.
\n14.2.4. Производителят трябва да гарантира, че изпълнителят по договора за превоз на активна субстанция или междинен продукт е запознат и спазва съответните условия за транспортиране и съхранение.
\n14.2.5. Производителят трябва да разполага със система за разпространение, която позволява своевременно блокиране и изтегляне на всяка партида междинен продукт и/или активна субстанция.
\n15.1. Лабораторен контрол. Общ контрол.
\n15.1.1. Независимото звено, отговорно за качеството, трябва да има на разположение подходящо лабораторно оборудване.
\n15.1.2. Трябва да бъдат разработени писмени процедури за вземането на проби, извършването на изпитването, одобряването или отхвърлянето на материали и суровини, както и записването и съхранението на лабораторни данни. Данните от лабораторния контрол трябва да са в съответствие с т. 10.6 „Документация от лабораторен контрол“.
\n15.1.3. Всички спецификации, планове за вземане на проби и процедури за изпитване трябва да бъдат научнообосновани и подходящи за целта, за да се гарантира, че суровините, междинните продукти, активните субстанции, материалите за опаковане и етикетиране отговарят на установените стандарти за качество и/или чистота. Спецификациите и процедурите за провеждане на изпитвания трябва да съответстват на тези в производствения регламент или други такива документи. Спецификациите, плановете за вземане на проби и процедурите за изпитвания, вкл. и промените в тях, трябва да бъдат изготвяни от съответното организационно звено и проверени и одобрени от звеното, отговорно за качеството.
\n15.1.4. Производителят трябва да разполага с утвърдени подходящи спецификации за активни субстанции в съответствие с приетите стандарти и отговарящи на производствения процес. Спецификациите трябва да включват контрол на примесите (напр. органични примеси, неорганични примеси и остатъчни разтворители). Ако активната субстанция има спецификация за микробна чистота, трябва да се установят граници за общо микробно число и недопустими микроорганизми и производството да е съобразено с тях. Ако активната субстанция има спецификация за ендотоксини, трябва да бъдат утвърдени и спазвани съответните граници.
\n15.1.5. Лабораторният контрол трябва стриктно да се спазва и документира по време на изпълнението му. Отклоненията от описаните по-горе процедури трябва да бъдат документирани и обяснени.
\n15.1.6. Всеки получен резултат извън спецификацията трябва да бъде проучен и документиран съгласно писмена процедура. Тази процедура трябва да изисква анализ на данните, оценка дали съществува значителен риск, определяне на съответните корективни действия и заключения. Всяко повторно вземане на проби и/или повторен анализ трябва да се извършва съгласно писмена процедура.
\n15.1.7. Реактивите и стандартните разтвори трябва да бъдат изготвяни и етикетирани в съответствие с писмени процедури. На етикетите на реактивите за лабораторен анализ или стандартни разтвори трябва да се поставят съответните дати за краен срок на употреба като „годен до...“.
\n15.1.8. Производителят на активни субстанции трябва да разполага с първични референтни (еталонни) стандарти. Източникът на всеки първичен референтен стандарт трябва да бъде документиран. Трябва да се поддържат и документират данните за съхранението и използването на всеки първичен референтен стандарт в съответствие с препоръките на доставчика. Първичните референтни стандарти, получени от официално признат източник, се използват, без да бъдат тествани, ако са съхранявани съгласно препоръките на доставчика.
\n15.1.9. Когато няма първичен референтен стандарт от официално признат източник, трябва да се установи „вътрешен първичен стандарт“. Трябва да се извършат съответните изпитвания и проверки, за да се установи пълната идентичност и чистота на първичния референтен стандарт. Извършените изпитвания трябва да бъдат документирани.
\n15.1.10. Трябва да бъдат изготвени, идентифицирани, проверени, одобрени и съхранявани вторични референтни стандарти. Годността на всяка партида (група) вторични референтни стандарти трябва да се определи преди първоначалното им използване чрез сравнение с първичен референтен стандарт. Всяка група вторични референтни стандарти трябва периодично да се подлага на повторна квалификация съгласно утвърдена писмена процедура.
\n15.2. Изпитване на междинни продукти и активни субстанции.
\n15.2.1. За всяка партида междинен продукт или активна субстанция трябва да бъдат провеждани съответните лабораторни изпитвания, за да се определи съответствието им със спецификациите.
\n15.2.2. Профил на примесите, описващ идентифицираните и неидентифицираните примеси, налични в типична партида, произведена от специфичен контролиран производствен процес, трябва да бъде установяван за всяка активна фармацевтична субстанция. Профилът на примесите трябва да включва идентичността или някакво качествено аналитично указание (напр. време на задържане), границите на всеки наблюдаван примес и класификация на всеки идентифициран такъв (напр. неорганичен, органичен, разтворител). Профилът на примесите обикновено зависи от производствения процес и произхода на фармакологичноактивната субстанция. За фармакологичноактивна субстанция от растителен или животински произход такъв профил не се изисква. Биотехнологичните съображения са разгледани в Ръководство Q6B на ICH.
\n15.2.3. Трябва да бъде изготвен профил на примесите за всяка активна субстанция, който включва идентифицираните и неидентифицираните примеси, налични в типична партида, произведена при точно контролиран производствен процес. Профилът на примесите трябва да включва идентичността или качествен аналитичен показател (например време на задържане), обхвата на всеки наблюдаван примес и класификация на всеки идентифициран такъв (например неорганичен, органичен, разтворител). Профилът на примесите обикновено зависи от производствения процес и произхода на активната субстанция. За активни субстанции от растителен или животински произход обикновено не се изисква профил на примесите. Биотехнологичните примеси са разгледани в Ръководство ICH Q6B.
\n15.2.4. Профилът на примесите трябва да бъде сравняван на подходящи интервали с установени в практиката профили на примеси или с предишни данни с цел да се открият промени в активната субстанция, произтичащи от изменения в изходните суровини, операционните параметри на оборудването или производствения процес.
\n15.2.5. Необходимо е да се провеждат съответните микробиологични изпитвания на всяка партида междинен продукт или активна субстанция в случаите, когато има определено микробиологично качество.
\n15.3. Валидиране на аналитичните процедури.
\nВалидирането на аналитичните процедури се извършва съгласно изискванията по т. 16.
\n15.4. Сертификати за анализ.
\n15.4.1. За всяка партида междинен продукт или активна субстанция трябва да бъдат издавани съответни сертификати за анализ, ако такива бъдат изискани.
\n15.4.2. Сертификатът за анализ трябва да съдържа наименованието на междинния продукт или активната субстанция, при необходимост – и категоризацията, номера на партидата и датата на освобождаване. За междинни продукти или активни субстанции с определен срок на годност датата на изтичане на срока трябва да бъде указана на етикета и в сертификата за анализ. За междинни продукти или активни субстанции, на които е извършвано повторно изпитване, датата на повторното изпитване трябва да е обозначена на етикета и/или в сертификата за анализ.
\n15.4.3. В сертификата трябва да е вписано всяко изпитване, проведено съгласно основните или клиентски изисквания, вкл. границите на приемане и получените числени резултати (ако резултатите от изпитването са в числа).
\n15.4.4. Сертификатите трябва да съдържат дата и подпис на упълномощено лице от звеното, отговорно за качеството, и да посочват наименованието, адреса на управление и телефонния номер на производителя. Когато анализът е направен от лице, извършващо преопаковане или преработване, в сертификата за анализ трябва да са посочени името, адресът и телефонният му номер, както и данни за наименованието на първоначалния производител.
\n15.4.5. Когато се издават нови сертификати от името на преопаковащи/преработващи лица или посредници, в тях трябва да е посочено наименованието, адресът и телефонният номер на лабораторията, извършила анализа. Сертификатите трябва да съдържат наименованието и адреса на управление на първоначалния производител и препращане към оригиналния сертификат на партидата. Към тези сертификати се прилага и копие на оригиналния сертификат.
\n15.5. Мониторинг на стабилността на активните субстанции.
\n15.5.1. Трябва да бъде разработена и документирана програма за мониторинг на стабилността на активните субстанции. Резултатите от тази програма трябва да се използват за потвърждаване на пригодността на условията за съхранение и датите за повторно изпитване или срока на годност.
\n15.5.2. Процедурите за провеждане на изпитванията за стабилност трябва да са валидирани.
\n15.5.3. Пробите за изпитванията за стабилност трябва да бъдат съхранявани в контейнери, които симулират търговската опаковка. Например, ако активна субстанция се разпространява на пазара в торби, поставени в бурета от пресован картон, пробите трябва да бъдат опаковани в торби от същия материал и в по-малки бурета, направени от същия или сходен материал като тези, в които се продават активните субстанции.
\n15.5.4. Първите три от партидите, произведени за пазара, би следвало да бъдат включени в програмата за мониторинг на стабилността, за потвърждаване датата за повторен анализ или срока на годност. Когато данни от предходни изследвания показват, че активната субстанция се очаква да остане стабилна за поне две години, могат да се ползват по-малко от три партиди.
\n15.5.5. Впоследствие най-малко една партида годишно от произведените активни субстанции (освен ако в конкретната година не е произведена нито една партида) трябва да бъде включена в програмата за мониторинг на стабилността и изследвана веднъж в годината, за да се потвърди стабилността.
\n15.5.6. При активни субстанции с кратък срок на годност изследванията трябва да се извършват по-често. Например за биотехнологични, биологични и други активни субстанции със срок на годност една година или по-малко трябва да се вземат проби за стабилност и да се изследват всеки месец през първите три месеца и на тримесечни интервали след това. Когато съществуват данни, потвърждаващи, че стабилността на активната субстанция не е изложена на риск, могат да се редуцират интервалите на провеждане на специфичните изпитвания за стабилност (напр. на 9 месеца).
\n15.5.7. Когато е възможно, условията за съхранение, свързани със стабилността, трябва да са в съответствие с указанията за стабилност на ICH.
\n15.6. Определяне на срока на годност и дата за повторно изследване.
\n15.6.1. Когато междинен продукт предстои да бъде прехвърлен извън контрола на системата за управление на материалите на производителя и е определен срокът на годност или датата за повторно изпитване, трябва да има информация за стабилността (напр. публикувани данни и резултати от изследвания).
\n15.6.2. Срокът на годност или датата за повторно изследване на фармакологичноактивната субстанция трябва да се базира на оценката на данни, получени от изследвания за стабилност. Обичайна практика е да се ползва дата за повторно изследване, а не дата на изтичане на срока на годност.
\n15.6.3. Предварителните срокове на годност или дати за повторно изследване на активни субстанции могат да се базират на експериментално произведени партиди, ако: а) в производство на експерименталните партиди са използвани методи и процедури, които симулират крайния процес, който ще се използва в производство на партиди за търговско разпространение; б) качеството на активната субстанция е представително за продукта, който ще се произвежда за търговско разпространение.
\n15.6.4. Трябва да се вземе представителна проба за повторно изследване.
\n15.7. Музейни мостри.
\n15.7.1. Опаковането и съхранението на музейни мостри се извършва с цел да бъдат използвани за възможно бъдещо изпитване на качеството на партидите активна субстанция, а не за целите на бъдещо изследване на стабилността.
\n15.7.2. Идентифицирани музейни мостри от всяка партида активна субстанция трябва да бъдат съхранявани една година след датата на изтичане на срока на годност на партидата, определен от производителя, или три години след нейното разпространение. За активни субстанции с дата за повторно изследване подобни музейни мостри се съхраняват три години след окончателното разпространение от производителя.
\n15.7.3. Музейните мостри трябва да бъдат съхранявани в същата опаковка, в която се съхраняват активните субстанции, или в такава, която е еквивалентна или по-защитена от търговската опаковка. Мострите трябва да са в количества, достатъчни за провеждане най-малко на два пълни анализа, а когато няма фармакопейна монография – два пълни анализа по спецификация.
\n16.1. Политика на валидиране.
\n16.1.1. Необходимо е да се документира цялостната политика на предприятието за валидирането, целите и подхода към валидирането, вкл. валидирането на производствените процеси, процедурите за почистване, методите за анализ, процедурите за контрол по време на производствения процес, компютризираните системи и персоналът, отговорен за разработване, преглед, одобряване и документиране на всеки етап от валидирането.
\n16.1.2. Критичните параметри/характеристики трябва да бъдат идентифицирани по време на етапа на разработване или на базата на предишни данни. Трябва да бъдат определени и границите, необходими за възпроизводимите операции. Критичните параметри/характеристики трябва да включват: а) определяне на активната субстанция от гледна точка на критичните продуктови характеристики; б) идентифициране на параметрите на производствения процес, които могат да окажат влияние върху критичните качествени характеристики на активната субстанция; в) определяне границите на всеки критичен параметър на производствения процес, който ще се използва при рутинно производство и контрол на процеса.
\n16.1.3. Валидирането трябва да обхваща операциите, определени като критични за качеството и чистотата на активната субстанция.
\n16.2. Валидационна документация.
\n16.2.1. Трябва да се утвърди писмен протокол за валидиране, който да определя начина на валидиране на съответния процес. Протоколът трябва да бъде прегледан и одобрен от звеното, отговорно за качеството, и други съответни звена.
\n16.2.2. Протоколът за валидиране трябва да определя критичните производствени стъпки и критериите за приемане, както и вида валидиране, който ще се проведе (ретроспективно, бъдещо, паралелно), и броя повторения на процеса.
\n16.2.3. Трябва да се изготвя доклад от валидирането с препратки към валидационния протокол, с обобщение на получените резултати, коментари за наблюдаваните отклонения и съответните заключения, вкл. и препоръки за промени с цел коригиране на недостатъците.
\n16.2.4. Всякакви отклонения от валидационния протокол трябва да бъдат документирани със съответните обяснения.
\n16.3. Квалификация.
\n16.3.1. Преди започване на дейностите по валидиране на процеса трябва да се извърши съответната квалификация на критичното оборудване и помощните системи. Квалификацията се извършва най-често чрез провеждане на следните дейности заедно или поотделно: а) квалификация на дизайна: документирано потвърждение, че предложеният дизайн на съоръженията, оборудването или системите е подходящ за планираната цел; б) инсталационна квалификация: документирано потвърждение, че оборудването или системите са инсталирани или модифицирани в съответствие с одобрения дизайн, препоръките на производителя и/или изискванията на потребителя; в) операционна квалификация: документирано потвърждение, че оборудването или системите във вида, в който са инсталирани или модифицирани, функционират в предварително определените (очаквани) граници; г) квалификация на поведението: документирано потвърждение на това, че оборудването и помощните системи, взети заедно, могат да функционират ефективно и възпроизводимо съгласно одобрените производствени методи и спецификации.
\n16.4. Подходи за валидиране на процеса.
\n16.4.1. Валидирането на процеса е документирано доказателство, че процесът, прилаган в установените параметри, може да функционира ефективно и възпроизводимо, за да се произведе междинен продукт или активна субстанция в съответствие с определените спецификации и качествени характеристики.
\n16.4.2. Съществуват три подхода за валидиране. Бъдещото (проспективно) валидиране е предпочитан подход, но има изключения, при които могат да се използват другите подходи.
\n16.4.3. Бъдещото валидиране обикновено се прилага за всички процеси, свързани с активни субстанции. Бъдещото валидиране, извършено за процес, свързан с активна субстанция, трябва да е приключено преди търговското разпространение на крайния ВМП, произведен от тази активна субстанция.
\n16.4.4. Паралелното валидиране може да бъде проведено, когато няма налични данни от идентични производствени дейности, тъй като са произведени ограничен брой партиди от тази активна субстанция или партидите активна субстанция се произвеждат рядко или се произвеждат посредством валидиран процес, който е бил променен. Преди завършването на паралелното валидиране партидите могат да бъдат освободени и използвани в краен ВМП за търговско предлагане въз основа на резултатите от проведен пълен мониторинг и изпитване на партидите активна субстанция.
\n16.4.5. Изключение може да бъде направено при ретроспективно валидиране на добре установени процеси, които са били използвани и не са довели до значителни промени в качеството на фармакологичноактивната субстанция, в резултат на промени в изходните суровини, оборудването, системите, съоръженията или производствения процес. Този метод на валидиране може да бъде прилаган, когато: а) критичните качествени характеристики и параметри на процеса са идентифицирани; б) са установени подходящи критерии за контрол по време на производствения процес (in-process); в) не са установени значителни проблеми в процеса/продукта, които могат да се дължат на причини, различни от грешка на оператора или оборудването и не са свързани с пригодността на оборудването; г) са установени профили на примесите за съществуващите активни субстанции.
\n16.4.6. Партидите, избрани за ретроспективно валидиране, трябва да са представителни за всички партиди, произведени през периода на преглед, вкл. и за тези, които не са отговорили на спецификациите. Избраните партиди трябва да са достатъчно на брой, за да демонстрират постоянството на процеса. За осигуряване на данни за ретроспективното валидиране на процеса могат да се изследват и музейните мостри.
\n16.5. Програма за валидиране на процес.
\n16.5.1. Броят повторения на процеса с цел валидиране трябва да зависи от сложността на самия процес или обхвата и значимостта на предвидените промени в него. За бъдещото (проспективно) и паралелното валидиране е необходимо да се ползват като база три последователни производствени партиди, но може да има ситуации, в които да са необходими допълнителни повторения, за да се докаже постоянството на процеса (напр. сложни процеси или процеси с удължено време за приключване). За ретроспективното валидиране трябва да се проучат данните от десет до тридесет последователни партиди, за да се направи оценка на постоянството на процеса, но могат да се изследват и по-малко партиди, ако това е обосновано.
\n16.5.2. Критичните за процеса параметри трябва да бъдат контролирани по време на валидирането на процеса. Не е необходимо да се включват параметри на процеса, които не са свързани с качеството, като някои променливи параметри, контролирани с цел да се намали потреблението на енергия или на оборудване.
\n16.5.3. Валидирането на процеса трябва да потвърждава, че профилът на примесите за всяка активна субстанция е в утвърдените граници. Профилът на примесите трябва да е по-добър или сравним с данни от предишни изпитвания и където е подходящо – с профила, определен по време на разработка на процеса или на партиди, използвани за основни клинични и токсикологични изследвания.
\n16.6. Периодичен преглед на валидираните системи.
\n16.6.1. Системите и процесите трябва периодично да бъдат оценявани, за да се гарантира, че те функционират по правилен начин. Когато не са направени значителни промени в системата или процеса и прегледът на качеството потвърждава, че системата или процесът произвежда постоянно материал, отговарящ на спецификациите, не е необходимо ревалидиране.
\n16.7. Валидиране на почистването.
\n16.7.1. Процедурите по почистване трябва да бъдат валидирани. Като цяло валидирането на почистването трябва да бъде насочено към етапите на производство, при които замърсяването или пренасянето на материалите носят най-голям риск за качеството на активните субстанции. Например при началните производствени процеси може да не е необходимо валидирането на процедурите за почистване на оборудването, ако остатъците се отстраняват при последващите етапи на пречистване.
\n16.7.2. Валидирането на процедурите за почистване трябва да отразява действителната схема на използване на оборудването. Ако с едно и също оборудване се произвеждат различни активни субстанции или междинни продукти и то се почиства чрез един и същ процес, за валидиране на почистването може да бъде избран представителен междинен продукт или активна субстанция. Този избор трябва да се основава на разтворимостта и трудността на почистване, както и на изчисление на границите за остатъци, основани на сила на действие, токсичност и стабилност.
\n16.7.3. Протоколът от валидиране на почистването трябва да описва оборудването, което ще се почиства, процедурите, материалите, приемливите нива на почистване, параметрите, които трябва да се наблюдават и контролират, както и методите за анализ. В протокола трябва да е вписан и видът на пробите, които ще се вземат, начинът на вземане и етикетиране.
\n16.7.4. Вземането на проби трябва да включва натриване, изплакване или други методи (напр. директно извличане), за да се открият разтворимите и неразтворимите остатъци. Използваните методи за вземане на проби трябва да позволяват количествено измерване на нивата на остатъците по повърхността на оборудването след почистването му. Вземането на проби чрез натривка може да е неподходящо, когато контактните повърхности на продукта не са леснодостъпни поради дизайна на оборудването и/или технологични ограничения (напр. вътрешни повърхности на маркучи, трансферни тръби, резервоари на реактори с малки отвори или за работа с токсични материали и малки сложни уреди, като микрогранулатори и микрофлуидизатори).
\n16.7.5. Трябва да се използват валидирани методи за анализ, които са достатъчно чувствителни, за да откриват остатъци или замърсители. Границите на откриване за всеки аналитичен метод трябва да са достатъчно чувствителни, за да се открие установеното приемливо ниво на остатъка или замърсителя. Трябва да се установи постижимото ниво на възстановяване на метода. Границите за остатъците трябва да са практически приложими, постижими, удостоверими и базирани на най-вредния остатък. Границите се определят на базата на най-малко познатото фармакологично, токсикологично или физиологично действие на активната субстанция или на нейния най-вреден компонент.
\n16.7.6. Проучванията на почистването и дезинфекцията на оборудването трябва да се отнасят до микробиологичното и ендотоксинното замърсяване за процесите, при които е необходимо да се намали общото микробно число или ендотоксините в активната субстанция, или други процеси, за които подобно замърсяване може да е от значение (напр. нестерилни активни субстанции, използвани за производството на стерилни продукти).
\n16.7.7. След валидирането процедурите за почистване трябва да бъдат наблюдавани на определени интервали, за да се гарантира тяхната ефективност, когато се използват при рутинно производство. Когато е възможно, чистотата на оборудването може да бъде контролирана чрез аналитично изпитване и визуален преглед. Визуалният преглед позволява да се открият големи замърсявания, концентрирани на малки площи, които биха останали незабелязани при вземане на проби и/или при анализ.
\n16.8. Валидиране на методите за анализ.
\n16.8.1. Методите за анализ трябва да бъдат валидирани, освен ако методът е включен в съответната фармакопея или друг признат референтен стандарт. Въпреки това приложимостта на всички методи за анализ трябва да бъде потвърдена при реални условия и документирана.
\n16.8.2. Методите трябва да бъдат валидирани, за да са в съответствие с указанията на ICH за валидиране на аналитични методи. Степента на валидирането трябва да отразява целта на анализа и етапа на производствения процес на активната субстанция.
\n16.8.3. Преди да се започне валидирането на методите за анализ, трябва да бъде извършено квалифициране на съответното аналитично оборудване.
\n16.8.4. Трябва да се водят документи с данни за всяка промяна на валидиран аналитичен метод. Тези данни трябва да включват причината за извършване на промяната и съответните данни, които удостоверяват, че измененият метод дава резултати, които са по-точни и по-надеждни от тези, получени при прилагане на първоначалния метод.
\n17.1. Трябва да се утвърди система за контрол на промените с цел извършване оценка на всички промени, които могат да повлияят на производството и контрола на междинни продукти и активни субстанции.
\n17.2. Трябва да се изготвят и утвърдят писмени процедури за идентификация, документиране, преглед и одобрение на промени в изходните суровини, спецификациите, аналитичните методи, съоръженията, системите за поддръжка, оборудването (вкл. компютърния хардуер), етапите на производство, материалите за опаковане, етикетите и компютърния софтуер.
\n17.3. Всички предложения за промени, свързани с ДПП, трябва да бъдат изготвени, прегледани и одобрени от съответните организационни звена, а след това – и от звеното, отговорно за качеството.
\n17.4. Трябва да бъде оценено потенциалното влияние на предложените промени върху качеството на междинния продукт или активната субстанция. Наличието на процедура за класифициране може да помогне при определяне нивото на изследване, валидиране и документиране, необходими за обосноваване на промените във валидиран процес. Промените могат да бъдат класифицирани (напр. като малки или големи) в зависимост от естеството и степента им, както и от въздействието им върху процеса. Чрез научнообоснована оценка трябва да се определи какви допълнителни изпитвания и валидационни изследвания са подходящи, за да се докаже необходимостта от промяна във валидиран процес.
\n17.5. Когато се извършват одобрените промени, трябва да се предприемат мерки, които гарантират, че всички засегнати от тези промени документи са преразгледани.
\n17.6. След извършване на промяната трябва да се направи оценка на първите партиди, произведени или изследвани съгласно нея.
\n17.7. Трябва да се направи оценка на потенциалната възможност критичните промени да повлияят върху установените дати за повторно изпитване или срока на годност. При необходимост пробите от междинния продукт или активната субстанция, произведена при условията на изменения процес, могат да бъдат включени в програма за ускорена стабилност и/или да бъдат добавени към програмата за мониторинг на стабилността.
\n17.8. Производителите на съответната фармацевтична форма ВМП трябва да бъдат уведомени за промени в установените производствени процедури и процедурите за контрол на процеса, които могат да повлияят на качеството на активната субстанция.
\n18.1. Отхвърляне.
\n18.1.1. Междинни продукти и активни субстанции, които не отговарят на утвърдените спецификации, трябва да бъдат идентифицирани като неотговарящи и да бъдат поставени под карантина. Тези междинни продукти или активни субстанции могат да бъдат обработени повторно или преработени. Окончателното решение за отхвърлените суровини и материали трябва да бъде документирано.
\n18.2. Повторно обработване.
\n18.2.1. Допуска се включване на междинни продукти или активни субстанции, вкл. и такива, които не съответстват на стандарти или спецификации, обратно в производствения процес и допълнителното им обработване чрез повтаряне на етапа на кристализация или други подходящи химични или физични етапи на обработка (напр. дестилация, филтруване, хроматография, смилане), които са част от утвърдения производствен процес. Когато повторно обработване се прилага при много партиди, е необходимо то да бъде включено като част от стандартния производствен процес.
\n18.2.2. Удължаването на даден производствен етап, след като изпитванията от контрола по време на производствения процес (in-process) са показали, че той е незавършен, се приема за част от нормалния производствен процес. Това не се счита за повторно обработване.
\n18.2.3. Въвеждането на нереагирали материали обратно в процеса и повтарянето на химична реакция се приема за повторна обработка, освен ако не представлява част от утвърдения процес. Такава повторна обработка трябва да се предшества от внимателна оценка, за да се потвърди, че качеството на междинния продукт или активна субстанция не се е влошило вследствие образуване на странични продукти или прекомерно реагирали материали.
\n18.3. Преработка на партиди.
\n18.3.1. Преди да се вземе решение за преработка на партидите, които не отговарят на утвърдените стандарти или спецификации, се извършва изследване на причините за несъответствие.
\n18.3.2. Преработените партиди трябва да бъдат подложени на подходяща оценка, изпитвания, тест за стабилност и документиране, за да бъде доказано, че преработеният продукт е с качество, еквивалентно на качеството, осигурено при оригинален производствен процес. Паралелното валидиране е подходящо за валидиране на процедурите за преработване. То позволява изготвянето на протокол от прилагането на процедурата за преработка на партиди, начина на провеждането й и очакваните резултати. Когато трябва да бъде преработена само една партида, може да бъде изготвен доклад и партидата да бъде освободена, ако отговаря на изискванията.
\n18.3.3. Необходимо е да се прилагат процедури за сравняване на профила на почистване на всяка преработена партида по отношение на партидите, произведени по утвърдения процес. Когато рутинните аналитични методи са неефективни за характеризиране на преработената партида, трябва да се използват допълнителни методи.
\n18.4. Възстановяване на материали и разтворители.
\n18.4.1. Възстановяване (от матерен разтвор или филтрати) на реактиви, междинни продукти или активни вещества се счита за приемливо, когато съществуват одобрени процедури за възстановяване и получените възстановени материали отговарят на съответните спецификации.
\n18.4.2. Възстановените разтворители могат да бъдат използвани повторно в същия или в друг процес или да бъдат смесени с други одобрени материали, ако процедурите за възстановяване са контролирани и управлявани така, че съответствието на възстановените разтворители със съответните стандарти е гарантирано.
\n18.4.3. Пресни и възстановени разтворители и реактиви могат да се комбинират, ако съответните изпитвания са показали тяхната пригодност за всички производствени процеси, в които те могат да се използват.
\n18.4.4. Използването на възстановени разтворители, матерен разтвор и други материали трябва да бъде документирано по подходящ начин.
\n18.5. Върнати продукти.
\n18.5.1. Върнатите междинни продукти и активни субстанции трябва да бъдат идентифицирани като такива и да се поставят под карантина.
\n18.5.2. Когато условията, при които върнатите междинни продукти или активни субстанции са били съхранявани или транспортирани преди или по време на връщането им или състоянието на контейнерите им предизвиква съмнения за тяхното качество, върнатите междинни продукти или активни субстанции трябва да се обработят повторно, да се преработят или да се унищожат.
\n18.5.3. Трябва да бъдат водени записи за всички върнати междинни продукти или активни субстанции. Документацията за всяко връщане включва: а) наименование и адрес на управление на получателя на стоката; б) наименование на междинния продукт или активната субстанция, партиден номер и количество; в) причина за връщането; г) начин на използване или унищожаване на върнатия междинен продукт или активна субстанция.
\n19.1. Рекламациите, свързани с качеството, независимо дали са получени устно или писмено, трябва да бъдат документирани и проучени в съответствие с писмена процедура.
\n19.2. Записите за рекламациите трябва да включват: а) наименование и адрес на управление на получателя на стоката; б) име, телефонен номер, а когато е възможно – и длъжност на лицето, подало рекламацията; в) съдържание на рекламацията (вкл. наименование и партиден номер на активната субстанция); г) дата на получаване на рекламацията; д) първоначални действия (вкл. дата и данни за лицето, предприело действията); е) последващи действия; ж) съдържанието на отговора, изпратен на лицето, подало рекламацията (вкл. дата на изпращане на отговора); з) окончателно решение по отношение на партидата междинен продукт или активна субстанция.
\n19.3. Трябва да се поддържа архив на рекламациите, за да се даде възможност за оценка на тенденциите, честотата и сериозността им за предприемане на допълнителни, а ако се налага – и незабавни коригиращи действия.
\n19.4. Трябва да бъде разработена писмена процедура за условията на изтегляне на междинни продукти или активни субстанции от пазара.
\n19.5. Процедурата за изтегляне трябва да определя: лицата, участващи в оценката на информацията, и лицата, които трябва да бъдат информирани за изтеглянето; начина на изтеглянето и по-нататъшните действия по отношение на изтеглените продукти.
\n19.6. В случай на сериозна или животозастрашаваща ситуация трябва да се информират и да се потърси съдействие от местните, националните и/или международните компетентни органи за изтегляне на продукти от пазара.
\n20.1. Всички производители по договор (включително лаборатории) трябва да отговарят на изискванията на ДПП. Специално внимание трябва да се обърне на предпазването от кръстосано замърсяване и поддържането на проследимост.
\n20.2. Производителите по договор (включително лабораториите) трябва да бъдат оценени от възложителя, за да се гарантира съответствието с изискванията на ДПП на извършваните в обектите операции.
\n20.3. Трябва да се сключи договор между възложителя и изпълнителя, който определя детайлно отговорностите на страните, свързани с ДПП.
\n20.4. Договорът трябва да позволява на възложителя да инспектира помещенията за производство, контрол и съхранение на изпълнителя за установяване съответствието им с изискванията на ДПП.
\n20.5. Когато е сключен договор с подизпълнител, изпълнителят не може да прехвърля на трето лице извършването на дейности, които са му възложени по договора, без предварителна оценка и одобрение от възложителя.
\n20.6. Производствените и лабораторните записи трябва да бъдат съхранявани в обектите, в които се извършва съответната дейност, и да бъдат леснодостъпни.
\n20.7. Не трябва да се правят промени в процесите, оборудването, методите за изпитване, спецификациите или други условия по договора, освен ако възложителят е бил уведомен за това и е одобрил промените.
\n21.1. Приложимост.
\n21.1.1. Тази глава се отнася за всички лица, различни от първоначалния производител, които могат да търгуват, притежават, преопаковат, преетикетират, манипулират, разпростаняват или съхраняват междинен продукт или активна субстанция.
\n21.1.2. Всички представители, търговци, разпространители, лица, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да отговарят на изискванията за ДПП.
\n21.2. Проследимост на разпространяваните активни субстанции и междинни продукти.
\n21.2.1. Представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да поддържат система за пълно проследяване на разпространяваните активни субстанции и междинни продукти. Документите, които трябва да бъдат съхранявани и да са на разположение, съдържат: а) наименование и адрес на управление на първоначалния производител; б) документ, удостоверяващ покупката; в) транспортни документи; г) документ, удостоверяващ получаването; д) наименование или означение на активната субстанция или междинния продукт; е) партиден номер; ж) записи от транспортирането и разпространението; з) всички оригинални аналитични сертификати, вкл. тези на първоначалния производител; и) дата за повторен анализ или дата на изтичане срока на годност.
\n21.3. Управление на качеството.
\n21.3.1. Представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да разработят, документират и използват ефективна система за управление на качеството.
\n21.4. Преопаковане, преетикетиране и съхранение на активни субстанции и междинни продукти.
\n21.4.1. Преопаковането, преетикетирането и съхранението на активни субстанции и междинни продукти трябва да бъде извършвано при спазване изискванията на ДПП, за да се избегне смесване и/или загуба на идентичност на активната субстанция или междинния продукт.
\n21.4.2. Преопаковането се извършва при подходящи условия на средата, за да се избегне замърсяване или кръстосано замърсяване.
\n21.5. Стабилност.
\n21.5.1. Когато при преопаковането на междинен продукт или активна субстанция е използван различен тип контейнер от този на първоначалния производител, се извършва оценка на стабилността на съответния продукт, за да се гарантира посоченият срок на годност или датата за повторен анализ.
\n21.6. Обмяна на информация.
\n21.6.1. Представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да осигуряват обмен на информация между производителя и крайния купувач за качеството на активната субстанция или междинния продукт, както и за всяка промяна в регулаторната рамка.
\n21.6.2. Представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, които доставят активна субстанция или междинен продукт на купувач, трябва да му предоставят пълни данни за първоначалния производител, както и съответните партидни номера на доставяния продукт.
\n21.6.3. При поискване от органите на БАБХ представителите трябва да предоставят пълна информация за първоначалния производител на активната субстанция или междинен продукт. Първоначалният производител може да контактува с органите на БАБХ директно или чрез свои упълномощени представители в зависимост от правните взаимоотношения.
\n21.6.4. Трябва да се спазват специфичните изисквания към сертификатите за анализ.
\n21.7. Управление на дейности, свързани със сигнали, рекламации и изтегляне от пазара.
\n21.7.1. Представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да поддържат архив на постъпилите сигнали, рекламации и изтегляния от пазара.
\n21.7.2. Когато ситуацията изисква, представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да търсят съдействие при обработка на сигналите и рекламациите от първоначалния производител на активната субстанция или междинния продукт и/или от други клиенти, които може да са получили междинния продукт или активната субстанция, и/или от съответните компетентни органи за вземане на решение за по-нататъшни действия. Разследването на причините за рекламации и изтегляне на партиди от пазара трябва да се извършва и документира от съответната страна в цялостната производствена схема и разпространителска мрежа.
\n21.7.3. Когато рекламацията е отправена към първоначалния производител на активната субстанция или междинния продукт, документацията по случая, водена от представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да включва всеки отговор, получен от първоначалния производител на активната субстанция или междинния продукт.
\n21.8. Управление на върнати продукти.
\nПредставителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да водят документация за върнатите активни субстанции и междинни продукти.
\n22.1. Общи положения.
\n22.1.1. Принципите на ДПП са валидни при производство на активни субстанции и междинни продукти, произведени чрез клетъчно култивиране или чрез ферментация, при използване на природни или рекомбинантни организми. Принципите на ферментацията са същите както за класическия процес за производство на малки молекули и за процеси, използващи рекомбинантни и нерекомбинантни организми за производство на протеини и/или полипептиди, но степента на контрол за биотехнологични процеси, използвани за производство на протеини и полипептиди, е по-висока от тази за класическите ферментационни процеси.
\n22.1.2. Терминът „биотехнологичен процес“ се отнася за използването на клетки или организми, получени или модифицирани от рекомбинантна ДНК, хибридни клетки или други технологии за производство на активни субстанции. Активните субстанции, произведени при биотехнологичен процес, обикновено се състоят от високомолекулни вещества (напр. протеини и полипептиди). Някои нискомолекулни активни субстанции (напр. антибиотици, аминокиселини, витамини и въглехидрати) също може да бъдат произвеждани по рекомбинантна ДНК технология. Нивото на контрол за този тип активни субстанции е подобно на това за класическата ферментация.
\n22.1.3. Терминът „класическа ферментация“ се отнася за онези процеси за производство на активни субстанции, при които се използват микроорганизми, съществуващи в природата, и/или такива, модифицирани по конвенционални методи – облъчване или химически индуцирана мутагенеза. Активните субстанции, произведени чрез класическа ферментация, обикновено са нискомолекулни вещества. Такива са антибиотиците, аминокиселините, витамините и въглехидратите.
\n22.1.4. Производството на активни субстанции или междинни продукти от клетъчни култури или ферментация включва биологични процеси, като култивиране на клетки или екстракция и пречистване на материали от живи организми. Възможно е да има и допълнителни производствени етапи (напр. физикохимично модифициране), които са част от производствения процес. Използваната изходна суровина може да бъде източник на микробиологично замърсяване. В зависимост от източника, метода за изготвяне и бъдещата употреба на активната субстанция или междинния продукт може да се наложи извършване на контрол и мониторинг на наличните микроорганизми, вирусната контаминация и/или на ендотоксините по време на производството.
\n22.1.5. Трябва да бъде осигурен контрол на всеки етап от производството, за да бъде гарантирано качеството на междинния продукт и/или активната субстанция, вкл. и на предшестващите производствени етапи (напр. създаване на клетъчна банка). Този раздел обхваща клетъчното култивиране/ферментация от момента, в който пробата с клетъчната култура се влага в производството.
\n22.1.6. За да бъде намален до минимум рискът от замърсяване, е необходимо използването на подходящо оборудване и провеждането на съответния контрол на средата. Критериите за качество на производствената среда и честотата на наблюдение зависят от производствения процес и технологичните условия (отворена, затворена или изолирана система).
\n22.1.7. Контролът на процеса трябва да включва: а) поддържане на работна клетъчна банка – когато е необходимо; б) точна инокулация и нарастване на културата; в) контрол на критичните операционни параметри по време на ферментацията/култивирането на клетки; г) мониторинг на процеса за растеж, жизнеспособност и продуктивност на клетките; д) добива и процедурите по пречистване, които отстраняват клетки, клетъчни остатъци и компоненти на средата по време на предпазването на междинния продукт или активната субстанция от замърсяване (особено микробиологично) и от загуба на качество; е) мониторинг на определени етапи от производството на наличните микроорганизми, а когато е необходимо – и на нивото на ендотоксини; ж) мерки за вирусна безопасност, както е описано в ICH ръководството Q5A „Качество на биотехнологичните продукти: Оценка на вирусната безопасност на биотехнологични продукти, получени от клетъчни линни от човешки или животински произход“.
\n22.1.8. Отстраняването на части от средите, клетъчни протеини, примеси, свързани с процеса или с продукта, както и на замърсители, трябва да бъде доказано.
\n22.2. Поддържане на клетъчна банка и съхранение на данните.
\n22.2.1. Достъпът до клетъчните банки трябва да бъде ограничен само за упълномощен персонал.
\n22.2.2. Клетъчните банки трябва да бъдат съхранявани при условия, необходими за поддържането на жизнеспособност и предотвратяване на замърсяване.
\n22.2.3. Използването на флаконите с проби от клетъчната банка трябва да бъде документирано, а протоколите – съхранявани.
\n22.2.4. Клетъчните банки трябва да бъдат периодично проверявани за пригодността им за употреба, както е описано в ICH ръководството Q5D „Качество на биотехнологичните продукти: Получаване и характеризиране на клетъчни субстрати, използвани за производството на биотехнологични/биологични продукти“.
\n22.3. Клетъчна култура/ферментация.
\n22.3.1. Когато е необходимо асептично прибавяне на клетъчни субстрати, среди, буфери и газове, по възможност трябва да бъдат използвани затворени или изолирани системи. Ако инокулацията от първоначалния съд или последващият пренос и добавяне на материали (напр. среди и буфери) се извършват в отворен съд, трябва да се извършва контрол и да са на разположение подходящи процедури за свеждане до минимум на риска от замърсяване.
\n22.3.2. Когато качеството на активната субстанция може да бъде повлияно от микробно замърсяване, манипулациите с използване на отворени съдове трябва да бъдат извършвани в специални помещения, безопасни за работа с биологични материали, или в среда, контролирана по подходящ начин.
\n22.3.3. Персоналът трябва да бъде подходящо облечен и да прилага съответни предпазни мерки при работа с културите.
\n22.3.4. Критичните работни параметри (напр. температура, рН, степен на разклащане, прибавяне на газове и налягане) трябва да бъдат контролирани, за да се осигури съответствие с утвърдения процес. Контролира се клетъчен растеж, жизнеспособност (за повечето процеси с клетъчни култури), а когато е необходимо – и продуктивността. Критичните параметри може да се изменят при различните процеси, а за класическата ферментация може да не се налага да се контролират някои параметри (напр. жизнеспособност на клетките).
\n22.3.5. Оборудването за получаване на клетъчни култури трябва да бъде почиствано и дезинфекцирано след употреба. Оборудването за ферментация трябва да бъде почиствано и дезинфекцирано или стерилизирано.
\n22.3.6. Когато е необходимо да се защити качеството на активната субстанция, хранителната среда трябва да бъде стерилизирана преди употреба.
\n22.3.7. На място трябва да има подходящи процедури, за да бъде регистрирано наличието на примеси и да се определят мерките, които трябва да бъдат взети. Трябва да бъдат включени процедури за определяне на въздействието на замърсяването върху продукта, както и процедури за деконтаминация на оборудването и привеждането му в състояние, подходящо за употреба при следващи партиди. Чужди организми, установени по време на ферментационния процес, трябва да бъдат идентифицирани и да се оцени ефектът от тяхното присъствие върху качеството на продукта. Резултатите от такива оценки трябва да се вземат под внимание при определяне на предназначението на произведения материал.
\n22.3.8. Случаите на замърсяване трябва да бъдат документирани.
\n22.3.9. За да се сведе до минимум рискът от кръстосано замърсяване при използването на едно и също оборудване за много продукти, може да се провеждат допълнителни изпитвания след почистването между различните произведени продукти.
\n22.4. Събиране на добива, изолиране и пречистване.
\n22.4.1. Етапите на събиране за отстраняване на клетки или клетъчни компоненти или след клетъчно разрушаване трябва да бъдат извършвани в помещения и с оборудване, устроени по начин, свеждащ до минимум риска от замърсяване.
\n22.4.2. Процедурите по събиране и пречистване, свързани с отстраняване или инактивиране на произвеждащ организъм, отпадни клетъчни продукти и хранителна среда, трябва да са подходящи, за получаване на междинен продукт или активна субстанция с постоянно качество, като същевременно свеждат до минимум разграждането, замърсяването и загубата на качество.
\n22.4.3. Оборудването трябва да бъде внимателно почиствано, а при необходимост – и дезинфекцирано след употреба. Многократна последователна употреба на оборудването за производство, без да бъде почиствано между отделните партиди, може да се допусне само в случай, че качеството на междинния продукт или активната субстанция не е застрашено.
\n22.4.4. В случай че се използва отворена система, пречистването трябва да бъде извършвано при условия на средата, подходящи за запазване на качеството на продукта.
\n22.4.5. Допълнителен контрол (напр. използване на специални хроматографски смоли или допълнителни изпитвания) е необходим в случаите, когато оборудването е предназначено за производство на много видове продукти.
\n22.5. Отстраняване/инактивиране на вируси се извършва съгласно ICH ръководството Q5A.
\n22.5.1. Етапите на отстраняване и инактивиране на вируси са критични за някои процеси и трябва да бъдат провеждани само в рамките на валидирани процеси.
\n22.5.2. Трябва да бъдат взети подходящи предпазни мерки за недопускане на евентуално замърсяване с вируси както по време на предшестващите, така и на последващите отстраняването/инактивирането на вирусите етапи. Открити към околната среда процеси се извършват в зони, отделени от други производствени дейности и оборудвани с отделна климатична система.
\n22.5.3. По принцип едно и също оборудване не трябва да се използва за различни етапи на пречистване. Ако все пак бъде използвано, то трябва да бъде почистено и дезинфекцирано по подходящ начин преди повторна употреба. Трябва да бъдат взети подходящи предпазни мерки, за да се предотврати пренасяне на вируси от предишен етап чрез оборудването или средата.
\n23.1. Общи положения.
\n23.1.1. Изискванията, прилагани при производството на активни субстанции за клинични изпитвания, трябва да бъдат в съответствие с етапа на разработване на ВМП, съдържащ съответната активна субстанция.
\n23.1.2. Процедурите за производство и анализ трябва да бъдат разработени по начин, който осигурява съответствието им за преминаване от предклинична към клинична фаза на изпитване. Когато разработването на ВМП достигне етапа, при който активната субстанция е произведена за влагане във ВМП, предназначен за клинични изпитвания, производителите трябва да гарантират, че активните субстанции са произведени в подходящи помещения и при използването на подходящи процедури за производство и контрол, което гарантира качеството на субстанцията.
\n23.2. Качество.
\n23.2.1. При производството на активни субстанции за клинични изпитвания следва да се прилагат подходящи концепции съгласно ДПП и подходящ механизъм за одобряване на всяка партида.
\n23.2.2. Трябва да бъде създадено звено по качеството, независимо от производството, което да одобрява или отхвърля всяка партида активни субстанции, предназначени за клинични изпитвания.
\n23.2.3. Някои от изпитванията, които се извършват от звеното по качество, могат да бъдат извършени и от друго организационно звено на производителя.
\n23.2.4. Мерките по качеството трябва да включват система за изпитвания на изходните суровини, опаковъчните материали, междинните продукти и активните субстанции.
\n23.2.5. Всички проблеми, свързани с производствения процес и качеството, трябва да бъдат оценявани.
\n23.2.6. Етикетирането на активните субстанции за клинични изпитвания трябва да бъде контролирано по подходящ начин и да се обозначи, че материалът е предназначен за клинични изпитвания.
\n23.3. Помещения и оборудване.
\n23.3.1. През всички етапи на клиничното разработване, включително използването на малки мощности или лаборатории за производство на активни субстанции за клинични изпитвания, трябва да има разработени процедури, гарантиращи, че оборудването е калибрирано, чисто и подходящо за целта.
\n23.3.2. Процедурите за използване на производствените мощности трябва да осигуряват управление на материалите по начин, които гарантира намаляване до минимум на риска от замърсяване и кръстосано замърсяване.
\n23.4. Контрол на изходните суровини.
\n23.4.1. Резултатите от проведените изпитвания на изходните суровини, използвани при производството на активни субстанции за клинични изпитвания, трябва да бъдат оценявани или да се провеждат изпитвания за идентичност, когато изходните суровини са получени със сертификат за анализ от доставчика. Когато материалът се определя като опасен, анализът на доставчика е достатъчен.
\n23.4.2. В някои случаи приложимостта на изходната суровина може да бъде определена по-добре преди употребата й на базата на приложимостта при реакции в малки мащаби (полупромишлени), а не само на базата на аналитични изпитвания.
\n23.5. Производство.
\n23.5.1. Производството на активни субстанции за клинични изпитвания трябва да бъде документирано в лабораторни дневници, партидна документация или по друг подходящ начин. Тези документи трябва да съдържат имформация за използваните суровини, оборудване, процеси и научни наблюдения.
\n23.5.2. Количеството на очакваните добиви може да не бъде толкова прецизно определено предварително, както се изисква за количеството очаквани добиви при производство на активни субстанции, предназначени за производство на ВМП за пазара. Не се изисква проучване на измененията на добива.
\n23.6. Валидиране.
\n23.6.1. Валидирането на процес за производство на активни субстанции за клинични изпитвания по принцип е неприложимо, когато е произведена само една партида активна субстанция или когато промените в процеса на разработване на активната субстанция правят възпроизводството на партидата трудно или неточно. Комбинацията между контрол, калибриране, а когато е възможно – и квалификация на оборудването, гарантира качество на активните субстанции по време на фазата на разработка.
\n23.6.2. Валидирането на процеса трябва да бъде проведено в съответствие с т. 16, когато партидите са произведени с търговска цел, дори и в случаите, когато партидата е произведена като пилотна или в малки размери.
\n23.7. Промени.
\nПо време на разработването може да настъпят промени, тъй като в процеса се придобиват познания и производството се оптимизира. Всяка промяна в производството, спецификациите или процедурите за анализ трябва да бъде документирана.
\n23.8. Лабораторен контрол.
\n23.8.1. Когато аналитичните методи, използвани за оценка на партидата активна субстанция за клинични изпитвания още не са валидирани, това трябва да бъде научнообосновано.
\n23.8.2. Трябва да се прилага система за запазване на мостри от всяка партида, която гарантира, че достатъчно количество от всяка мостра е запазено за определен период от време след момента на одобряване, завършване или прекъсване на процедурата по изпитване.
\n23.8.3. За съществуващите активни субстанции за клинични изпитвания крайната дата на срока на годност и датата за повторен анализ се посочват, както е описано в т. 15.6. За нови активни субстанции посоченото в т. 15.6 по принцип е неприложимо за ранните етапи на клинични изпитвания.
\n23.9. Документация.
\n23.9.1. Трябва да се прилага система, която да гарантира, че информацията, събрана по време на разработването и производството на активни субстанции за клинични изпитвания, е документирана и е на разположение.
\n23.9.2. Разработването и прилагането на аналитични методи, използвани при освобождаване на партиди активни субстанции за клинични изпитвания, трябва да бъдат документирани по подходящ начин.
\n23.9.3. Трябва да се прилага система за съхранение на производствени и контролни записи и документация, която гарантира, че документацията се съхранява достатъчно време след одобряване, завършване или прекъсване на процедурата по изпитване.
\nГлава трета ДОПЪЛНИТЕЛНИ ИЗИСКВАНИЯ ПРИ ПРОИЗВОДСТВОТО НА РАЗЛИЧНИ КАТЕГОРИИ ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ
\nПроизводство на стерилни ветеринарномедицински продукти Принципи При производството на стерилни ВМП трябва да се спазват специални изисквания, за да се намалят до минимум рисковете от микробиологична, механична и пирогенна контаминация (замърсяване). Това производство зависи до голяма степен от уменията, квалификацията и съзнанието на персонала. Осигуряването на качеството на ВМП е особено важно и при този тип производство трябва точно да се спазват разработени и валидирани в съответствие с изискванията за ДПП методи за производство и контрол. Стерилността и други качествени показатели не могат да се гарантират само с изпитване на крайните процеси и крайния ВМП.
\nВ този раздел не се посочват методи за определяне качеството на въздуха, повърхностите и др. по отношение на микробиологичното замърсяване и съдържание на механични частици. Тези методи са описани в други документи – напр. стандартите EN/ ISO.
\n1.1. Производството на стерилни ВМП трябва да се извършва в чисти помещения, достъпът до които се осъществява чрез въздушни шлюзове за персонала и/или за съоръженията, суровините и материалите. Чистите помещения трябва да отговарят на определени стандарти за чистота и да са снабдени с въздух, който преминава през филтри с подходяща ефективност.
\n1.2. Различните операции по подготовка на отделните съставки, на крайния ВМП, както и пълненето трябва да се осъществяват в отделни зони, отговарящи на показателите за чисти помещения. Производствените операции са разделени в две категории: първи са тези, при които ВМП подлежи на стерилизация, а втори – тези, при които всички или някои от етапите се провеждат асептично.
\n1.3. Чистите помещения за производство на стерилни ВМП се класифицират в зависимост от изискваните характеристики за средата. За всяка производствена операция се изисква съответната степен на чистота на средата за намаляване до минимум риска от замърсяване на ВМП или използваните суровини и материали с микроорганизми или механични частици.
\nЗа да се постигнат изискванията за чистота „по време на работа“, чистите зони трябва да бъдат проектирани така, че да бъде постигнато определено ниво на чистота на въздуха „по време на почивка“. Режим ,,по време на почивка“ е налице, когато инсталациите са изградени, цялото производствено оборудване е монтирано и готово за използване в съответствие с производствения процес, но персоналът е извън производствените помещения. Режим ,,по време на работа“ е налице , когато инсталациите функционират в определения технологичен режим с необходимия брой персонал. Режими ,,по време на почивка“ и ,,по време на работа“ трябва да бъдат определени за всяко чисто помещение. За производството на стерилни ВМП в зависимост от вида на производствените операции помещенията се разделят на четири категории: а) категория „А“ е локална зона, в която се извършват всички операции, носещи най-висока степен на риск за качеството на продукта (напр. пълнене на ампули или флакони, запояване на ампули или запушване на флакони, боравене с отворени флакони или ампули, производство на асептични продукти). Обикновено условията за тази категория се осигуряват чрез работещи устройства с ламинарен поток на въздуха. Системата за ламинарен поток на въздуха трябва да осигури хомогенен поток въздух със скорост 0,36 – 0,54 m/s, когато се използва в отворено чисто помещение. Поддържането на ламинарния поток трябва да бъде доказано и валидирано. Еднопосочен ламинарен въздушен поток и ниски скорости могат да се използват в затворени изолатори и ламинарни боксове; б) категория „В“ е зона, където се осъществява асептично приготвяне и пълнене на ампули и флакони и е фон за зона от категория „А“; в) категории „С“ и „D“ са зони, в които се осъществяват по-малко критични етапи при производството на стерилни ВМП.
\n1.4. Чистите помещения и устройствата за чист въздух трябва да се класифицират съгласно ISO EN ISO 14644-1. Тази класификация трябва ясно да се диференцира от мониторинга на производствената среда.
\nМаксимално допустимата концентрация на въздушните частици за всяка категория зони е дадена в следната таблица:
\nКатегория зона Максимално допустим брой на частиците в куб. м по време на почивка по време на работа 0,5 µm 5 µm 0,5 µm 5 µm „А“ 3 520 3 520 „В“ 3 520 352 000 2 900 „С“ 352 000 2 900 3 520 000 29 000 „D“ 3 520 000 29 000 не се определя не се определя 1.5. При класифицирането на зони от категория „А“ се вземат проби от въздуха с минимален обем от 1 м 3 .
\nЗа зони от категория „А“ класификацията на въздушните частици е по ISO 4.8 и е определена в границите ≥ 5,0 µm.
\nЗа зони от категория „В“ (по време на почивка) класификацията на въздушните частици е по ISO 5 за двата размера частици. За категория „С“ (в почивка и по време на работа) класификацията на въздушните частици е по ISO 7 и съответно по ISO 8. За категория „D“ (по време на почивка) класификацията за въздушните частици е по ISO 8.
\nЗа класифициране се използва методология EN/ISO 14644-1, която определя минималния брой места за вземане на проби и размера на пробата въз основа на категорията, размера на най-големите частици и начина на оценка на събраните данни.
\n1.6. За класифициране може да се използват преносими броячи за вземане на проби с къса дължина на събирателните тръби поради относително по-високата степен на преципитация на частиците ≥ 5,0µm в системите за вземане на проби с големи дължини на тръбите. Изокинетични глави за вземане на проба може да се използват в системи с еднопосочен въздушен поток.
\n1.7. Класификация „по време на работа“ може да бъде демонстрирана при нормална експлоатация, при симулиране на операции или по време на междинно пълнене, като в тези случаи се изисква симулация на най-лошия случай. В EN ISO 14644-2 е посочена информация за тестовете за демонстриране на непрекъснато съответствие с изискванията на установената категория чистота.
\n2.1. На чистите помещения и устройствата с чист въздух трябва периодично да се извършва мониторинг по време на работа на базата на извършена оценка на риска и на резултатите, получени по време на класифицирането на чистите помещения и/или на устройствата с чист въздух.
\n2.2. За зоните от категория „А“ мониторинг на частиците се извършва през целия период на критичния процес, включително подготовката на оборудването, с изключение на случаите, когато има опасност да се повреди броячът на частици от замърсявания по време на процеса или друга опасност (напр. живи организми или радиологична опасност). В такива случаи мониторинг на частиците по време на подготовката на оборудването се извършва, преди тези рискове да са възникнали. Мониторинг се извършва и по време на симулирана операция. В зоните от категория „А“ мониторинг се извършва с такава честота и с такъв размер на пробите, че всяка външна намеса, случайни събития и нарушения на системата да се установяват и да се подава сигнал при нарушаване на допустимите граници. Приема се, че невинаги е възможно да се демонстрират ниските нива на частици ≥ 5,0 µm на мястото на пълнене, по време на процеса на пълнене, поради образуването на частици или капчици от самия продукт.
\n2.3. Препоръчително е подобна система да се използва и в зони от категория „B“, въпреки че честотата на вземане на проби може да бъде намалена. Значението на системата за мониторинг на частици се определя от ефективността на разделяне между съседни зони от категории „А“ и „В“. В зоните от категория „В“ мониторингът се извършва с такава честота и такъв размер на пробите, че промените в нивата на замърсяване и нарушенията на системата да бъдат установявани и да се подава сигнал при нарушаване на допустимите граници.
\n2.4. Системите за мониторинг на частиците може да се състоят от независими броячи на частици, от мрежа от последователни места за вземане на проби, свързани посредством колектор с единен брояч, или от комбинация от двете. Избраната система трябва да бъде подходяща за размера на частиците, за които е предназначена.
\nКогато се използват отдалечени системи за вземане на проби, трябва да се вземат под внимание дължината на тръбите и радиусът на извивките им с оглед загубите на частици в тръбопроводите. Изборът на система за мониторинг трябва да е съобразен с евентуалните рискове, произтичащи от използваните в производствената операция материали (напр. включващи живи организми или радиофармацевтични материали).
\n2.5. Размерът на вземаните за целите на мониторинга проби чрез използване на автоматизирани системи обикновено е функция на честотата на вземане на проби от използваната система. Не е необходимо обемът на пробата да бъде същият като този, използван при класифицирането на чистите помещения и устройствата с чист въздух.
\n2.6. В зони от категории „А“ и „В“ мониторингът на концентрацията на частиците с размери ≥ 5,0 µm е от голямо значение, тъй като е важен инструмент за ранно откриване на отклонения. Периодичното идентифициране на частици ≥ 5,0 µm може да бъде невярно поради електронен шум, светлина от странични източници, случайност и т.н., но последователното или редовно отчитане на ниски нива може да е показател за евентуално събитие, довело до контаминация, и следва да бъде проучено. Такова събитие може да бъде ранна повреда в системата за отопление, вентилация и климатизация (HVAC), повреда на оборудването за пълнене или да се дължи на недобри практики при подготовка на машините и по време на рутинните операции.
\n2.7. Границите за частиците, посочени в таблицата за режим „по време на почивка“, трябва да бъдат достигнати след кратък период на престой, с приблизителна продължителност 15 – 20 минути, без присъствие на персонал и след приключване на операцията.
\n2.8. Мониторингът на зоните от категории „С“ и „D“ по време на работа трябва да се извършва в съответствие с принципите за управление на риска за качеството. Изискванията и границите за сигнализиране/действие зависят от характера на извършваните операции, но препоръчителният период на престой трябва да бъде спазен.
\n2.9. Други характеристики (напр. температура и относителна влажност) зависят от продукта и естеството на извършваните операции. Тези параметри не трябва да влияят негативно на определените стандарти за чистота.
\n2.10. Примери за операции, които могат да се извършват в съответната категория чистота, са посочени в таблицата по-долу (виж също точки от 5.1 до 6.5):
\nКатегория Примери за операции за крайна стерилизация на продукти (виж т. 5.1 – 5.3) „А“ Пълнене на продукти с висока степен на риск „С“ Приготвяне на разтвори с висока степен на риск; пълнене на продукти „D“ Приготвяне на разтвори и компоненти за последващо пълнене Категория Примери за операции за асептично приготвяне на продукти (виж т. 6.1. – 6.5) „А“ Асептично приготвяне и пълнене „С“ Приготвяне на разтвори, подлежащи на последващо филтриране „D“ Боравене с компоненти след измиване 2.11. В помещенията, в които се извършват асептични операции, мониторингът трябва да се осъществява с необходимата честота при използване на съответните методи (седиментационен, волуметричен въздух и вземане на проби от повърхности (напр. с тампони и контактни петри). Използваните методи за вземане на проби по време на операция не трябва да влияят негативно на контролираните зони. Резултатите от мониторинга трябва да се вземат предвид при оценка на партидната документация за освобождаване на крайния продукт. След приключване на критични операции трябва да бъде извършван мониторинг на повърхностите и персонала. Допълнителен микробиологичен мониторинг е необходим и извън производствените операции (напр. след валидиране на системите, почистване и хигиенизиране).
\n2.12. Препоръчителни граници за осъществяване на микробиологично наблюдение на чистите зони по време на производството:
\nПрепоръчителни граници за микробиологично замърсяване (а) Категория Проби от въздуха, cfu/m 3 Петри (диам. 90 mm) cfu/4 часа (б) Контактни петри (диам. 55 mm) сfu/петри Намазка от ръкавица с пет пръста cfu/ ръкавица „А“ < 1 < 1 < 1 < 1 „В“ „С“ - „D“ - Забележки: (a) средни стойности; (б) продължителността на излагане на отделните петри за по-малко от 4 часа.
\n2.13. За резултатите от мониторинга на механични частици и микробно замърсяване трябва да бъдат определени подходящи граници за предупреждение и предприемане на действия. В стандартните оперативни процедури трябва да са описани мерките, които се предприемат, когато тези стойности бъдат превишени.
\n3.1. Използването на технологията на изолаторите има за цел да намали влиянието на човека в зоните, в които се извършват операции, изискващи висока степен на чистота, и значително да намали риска от микробно замърсяване от средата на асептично приготвените ВМП. Изолационната технология позволява употребата на различни конструкции изолатори и свързващи звена. Изолаторите и фоновата среда трябва да са конструирани така, че да се постигне изискващото се качество на въздуха за съответните зони. Изолаторите са конструирани от различни материали, които в по-голяма или в по-малка степен позволяват пробиви и изтичане, съответно замърсяване на продукта. Оборудването за транспортиране може да варира от устройства с единични и двойни врати до напълно херметизирани системи, включващи апарати за стерилизация. Пренасянето на материали във и извън изолатора е един от най-големите потенциални източници за замърсяване. Цялата вътрешна среда на изолатора представлява зона, в която се извършват манипулации, имащи най-голямо значение за качеството на крайния ВМП независимо дали е налице устройство, създаващо ламинарен въздушен поток. Класификацията на въздуха, необходим като фонова среда за изолатора, зависи както от конструкцията на изолатора, така и от вида на ВМП, произвеждани в него. Чистотата на въздуха се контролира, като за асептичните процеси трябва да е най-малко категория „D“.
\n3.2. Всеки изолатор може да бъде въведен в експлоатация само след подходящо валидиране. При валидирането се вземат предвид критичните фактори от технологията на изолатора – качеството на въздуха във и извън изолатора (фона), санирането на изолатора, процеса на пренасяне на суровини, материали и готови ВМП и целостта на изолатора.
\n3.3. Трябва да се провежда периодичен мониторинг, включващ многократно изпитване за евентуални пробиви по конструкцията, както и на системата „ръкави/ръкавици“, използвана от персонала за осъществяване на всички манипулации в изолатора.
\n4.1. Оборудването за бластване, пълнене и затваряне се конструира по начин, който позволява един непрекъснат процес, състоящ се от формиране на опаковките от термопластичен гранулат, тяхното пълнене и впоследствие затваряне да се извършва от специално предназначена за целта машина. Оборудването за бластване, пълнене и затваряне, използвано за асептични производства, което е снабдено с ефективен поток въздух с характеристики на категория „А“, може да бъде инсталирано в помещения, чиито характеристики отговарят най-малко на категория „С“, при условие че персоналът използва облекло, предназначено за работа в категория „А“/„В“. Средата трябва да отговаря на изискванията за съдържание на жизнеспособни и нежизнеспособни остатъци в режим на почивка и само на жизнеспособни остатъци – по време на работа. Оборудването за бластване, пълнене и затваряне, използвано за производство на продукти, при които се изисква термична стерилизиция, трябва да бъде инсталирано в помещения, отговарящи на категория „D“.
\n4.2. Използването на тази специална технология налага производителят да обърне специално внимание на следното: а) конструкция на оборудването и квалификация; б) валидиране на възпроизводимостта на почистването и стерилизацията на място; в) фоновата среда на чистото помещение, в което оборудването е монтирано; г) облекло и обучение на персонала; д) интервенция в критичните зони на оборудването, включващи всички асептични действия преди започване на пълнене.
\n5.1. Приготвянето на компонентите и повечето продукти, подлежащи на крайно стерилизиране, трябва да се осъществява в работна среда, отговаряща най-малко на категория „D“, за да се намали рискът от замърсяване с микроорганизми и частици, подходяща за последващо филтриране и стерилизация. Когато е налице висок или необичаен риск от замърсяване на продукта с микроорганизми (напр., когато продуктът е идеална среда за развитие на микроорганизми или когато е налице дълъг период между пълненето и стерилизацията или процесът невинаги протича в затворени съдове), приготвянето на компонентите трябва да се извършва в работна среда, отговаряща най-малко на категория „С“.
\n5.2. Пълненето на продукти, подлежащи на крайно стерилизиране, се осъществява в работна среда, отговаряща най-малко на категория „С“.
\n5.3. Когато продуктът е подложен на необичаен риск от замърсяване от средата (напр., когато операцията пълнене протича бавно или контейнерите са с широки гърла, или по необходимост са изложени отворени в продължение на няколко секунди на въздействието на средата, преди затварянето им), е необходимо процесът пълнене да се осъществява в работна среда от категория „А“ при фонова среда най-малко от категория „С“.
\n6.1. След измиване компонентите се обработват в работна среда, отговаряща най-малко на категория „D“. Манипулации със стерилни изходни материали или компоненти, които не подлежат на последващо стерилизиране или филтриране чрез филтри, задържащи микроорганизмите, се провеждат в работна среда, отговаряща на категория „А“, и фонова среда, отговаряща на категория „В“.
\n6.2. Приготвянето на разтвори, които ще бъдат стерилно филтрирани, се осъществява в работна среда, отговаряща на категория „С“. Когато разтворът няма да бъде подлаган на стерилно филтриране, приготвянето на материали и продукти се осъществява в работна среда, отговаряща на категория „А“, и фонова среда, отговаряща на категория „В“.
\n6.3. Обработката и пълненето на асептично приготвени продукти се осъществяват в работна среда, отговаряща на категория „А“, и фонова среда, отговаряща на категория „В“.
\n6.4. Пренасянето на частично затворени контейнери, използвани в процеса на лиофилизация, до момента на тяхното пълно затваряне може да се осъществява или в работна среда, отговаряща на категория „А“, и фонова среда, отговаряща на категория „В“, или в затворени контейнери във фонова среда от категория „В“.
\n6.5. Изготвянето и пълненето на стерилни унгвенти, кремове, суспензии и емулсии се извършва в работна среда, отговаряща на категория „А“, при фонова среда, отговаряща на категория „В“, когато продуктът е изложен пряко на въздействието на средата и не се подлага на по-нататъшно филтриране.
\n7.1. В чистите зони присъства само необходимият персонал. Това е особено важно при асептичните процеси. Наблюдението и контролът се извършват, доколкото е възможно, извън чистите зони.
\n7.2. Персоналът (включително и заетият в почистването и поддържането), работещ в такива зони, подлежи на периодично обучение относно изискванията за производство на стерилни продукти. Обучението трябва да включва запознаване с принципите на общата хигиена, както и с основните принципи на микробиологията. Достъпът на външни лица (напр. лица по поддръжката), които не са преминали такова обучение, се осъществява след инструктиране и съответен надзор.
\n7.3. В зоните за стерилни продукти не трябва да се допуска персонал, зает с производството на други продукти от животински или микробиологичен произход, освен ако не се спазват специално утвърдени процедури, уреждащи правилното влизане и поведение.
\n7.4. От особено значение е поддържането на високи стандарти за лична хигиена и чистота. Персоналът, зает в производството на стерилни продукти, трябва да бъде инструктиран да докладва при наличие на условия за отделяне на необичайни по количество и вид замърсители. Желателно е да се провеждат периодични здравни прегледи за такива условия. Решение за необходимите мерки по отношение на персонал, който е потенциален източник на микробиологично замърсяване, трябва да бъде взето от определено компетентно лице.
\n7.5. В чистите зони не трябва да се носят ръчни часовници, козметика, бижута и други лични вещи.
\n7.6. Производителят трябва да разполага с утвърдени процедури за смяна, пране и стерилизиране на облеклото, предназначено за работа в чистите зони.
\n7.7. Облеклото и неговото качество трябва да са подходящи за процесите и категорията на помещенията за производство. Облеклото трябва да се носи по начин, който предпазва продукта от замърсяване.
\n7.8. Необходимото облекло за всяка категория зона е, както следва: а) за категория „D“ – косата и брадата да са покрити; да се носи обикновено предпазно облекло и подходящи обувки или покривни гамаши; да се предприемат подходящи мерки за избягване на замърсяване, идващо извън чистата зона; б) за категория „С“ – косата, брадата и мустаците да са покрити; костюмът да е от една или две части; краищата на ръкавите и крачолите да завършват с ластични пристягания; високата яка да е пристегната по врата; да се носят подходящи обувки или гамаши; облеклото да не отделя власинки и да задържа генерираните от тялото частици и капки; в) за категории „А“ и „В“ – качулката, подпъхната под яката на костюма, трябва да покрива изцяло косата, брадата и мустаците; трябва да се носи лицева маска за предпазване на продукта от евентуално замърсяване с пръски; да се носят стерилни неталкирани каучукови или пластмасови ръкавици, неотделящи частици в средата, които да обхващат ръкавите; да се носят стерилни или дезинфекцирани чорапи и обувки; чорапите да обхващат краищата на панталоните; работният костюм да е от една част, закопчаващ се с цип; материята, от която са изработени облеклото, ръкавиците, чорапите, маската и обувките, не трябва да отделя влакна и трябва да задържа частиците и капките, отделяни от човешкото тяло.