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1.Cuando el titular de una autorización de un medicamento pretenda suspender o cesar la comercialización del mismo, deberá notificarlo a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, al menos dos meses antes de la fecha en la que tenga previsto retirar el medicamento del mercado, motivando esa solicitud. En el supuesto de la suspensión de la autorización de comercialización, ésta no interrumpirá el plazo previsto en los apartados 3 y 4 del artículo 27.
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2.No obstante lo anterior, cuando concurran razones de salud o de interés sanitario, o se pueda originar vacío terapéutico, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios mantendrá la validez de la autorización y exigirá la comercialización efectiva del medicamento.
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CAPÍTULO VIII

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Procedimientos comunitarios

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Artículo 54Definiciones y requisitos generales de los procedimientos comunitarios

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1.Se entiende por reconocimiento mutuo, el procedimiento comunitario establecido para la concesión de una autorización de comercialización de un medicamento en más de un Estado miembro, cuando el medicamento ya ha sido evaluado y autorizado en alguno de los Estados miembros.
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2.Se entiende por descentralizado, el procedimiento comunitario establecido para la concesión de una autorización de comercialización de un medicamento en más de un Estado miembro cuando el medicamento no disponga de una autorización en ningún Estado miembro de la Unión Europea en el momento de la solicitud.
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3.Ambos procedimientos exigen al solicitante presentar una solicitud basada en un expediente idéntico en todos los Estados miembros implicados en el procedimiento. El expediente incluirá la información y documentos referidos en la sección primera del capítulo II.
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Los documentos presentados incluirán una lista de los Estados miembros afectados por la solicitud.

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Artículo 55Procedimiento de reconocimiento mutuo

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1.Cuando el titular de un medicamento ya autorizado en España pretenda solicitar la autorización del mismo en otro u otros Estados miembros, España podrá actuar como Estado miembro de referencia en el procedimiento.
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2.En el caso de que España actúe como Estado miembro de referencia, el titular de la autorización de comercialización solicitará a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios que elabore un informe de evaluación del medicamento o que actualice el informe de evaluación existente para ese medicamento.
\n
3.La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios elaborará o actualizará dicho informe en el plazo de 90 días naturales a partir de la recepción de una solicitud válida.
\n
4.El informe de evaluación, así como la ficha técnica del medicamento autorizado, el etiquetado y el prospecto, se enviarán a los Estados miembros afectados y al solicitante.
\n
5.En un plazo de 90 días, a partir de la recepción de los documentos a que se refiere el apartado anterior, los Estados miembros concernidos aprobarán los documentos remitidos por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, informándola de su aceptación. La Agencia procurará lograr el acuerdo general y finalizará el procedimiento e informará de ello al solicitante. En el plazo de 30 días, todos los Estados miembros implicados deberán resolver de conformidad con el acuerdo general.
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6.Cuando se presente ante la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios una solicitud de autorización de comercialización de un medicamento autorizado en otro Estado miembro, se le aplicará el procedimiento de reconocimiento mutuo, entendiéndose que España es Estado miembro concernido en el procedimiento. En este caso se aplicará el procedimiento descrito anteriormente, a partir de la documentación remitida por el Estado miembro que actúe como Estado miembro de referencia, de acuerdo con lo dispuesto en el apartado anterior.
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Artículo 56Procedimiento descentralizado

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1.Cuando se pretenda conseguir una autorización de comercialización de un medicamento en más de un Estado miembro, el solicitante deberá pedir a uno de ellos que actúe como Estado miembro de referencia.
\n
2.Cuando España actúe como Estado miembro de referencia, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios preparará un proyecto de informe de evaluación, un proyecto de ficha técnica y un proyecto de etiquetado y prospecto, en un plazo de 120 días naturales a partir de la recepción de una solicitud válida, y los enviará al resto de los Estados miembros afectados y al solicitante.
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3.En un plazo de 90 días, a partir de la recepción de los documentos a que se refiere el apartado anterior, los Estados miembros concernidos aprobarán los documentos remitidos por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, informándola de su aceptación. La Agencia procurará lograr el acuerdo general y finalizará el procedimiento e informará de ello al solicitante. En el plazo de 30 días todos los Estados miembros implicados deberán resolver de conformidad con el acuerdo general.
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4.Cuando en un procedimiento descentralizado sea otro Estado el que actúe como Estado miembro de referencia, estando España implicada como Estado concernido, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios aplicará el procedimiento descrito anteriormente, a partir de la documentación remitida por el Estado miembro de referencia, de acuerdo con lo dispuesto en el apartado anterior.
\n

Artículo 57Discrepancia en las decisiones y procedimiento de arbitraje

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1.Cuando en un procedimiento comunitario España, como Estado miembro concernido, no pueda aprobar en el plazo de 90 días naturales previsto en los artículos 55.5 y 56.3 el informe de evaluación, el resumen de las características del producto, el etiquetado y el prospecto por considerar que existe un riesgo potencial grave para la salud pública, motivará su decisión de forma detallada y comunicará sus razones al Estado miembro de referencia y a los demás estados miembros concernidos.
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2.En el caso de que España sea Estado miembro de referencia y reciba una comunicación de desacuerdo de otro Estado miembro, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios comunicará el desacuerdo a los demás Estados miembros concernidos y al solicitante.
\n

Así mismo, comunicará inmediatamente los motivos de desacuerdo al Grupo de coordinación, para examinar las cuestiones relacionadas con la autorización de comercialización de medicamentos en dos o más Estados miembros.

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3.Todos los Estados miembros implicados en el procedimiento procurarán ponerse de acuerdo en el marco del Grupo de coordinación, sobre las medidas que deban adoptarse. Ofrecerán al solicitante la posibilidad de emitir consideraciones oralmente o por escrito.
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Si en el plazo de 60 días a partir de la comunicación al Grupo de coordinación, los Estados miembros llegan a un acuerdo, el Estado miembro de referencia, en su caso la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, procurará lograr el acuerdo general y finalizará el procedimiento e informará de ello al solicitante.

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4.Si en el plazo establecido en el apartado anterior los Estados miembros no llegan a un acuerdo, el Estado miembro de referencia, en su caso la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, informará a la Agencia Europea de Medicamentos con el fin de iniciar el procedimiento de arbitraje, remitiendo una descripción pormenorizada de las cuestiones sobre las que los Estados miembros no han podido alcanzar un acuerdo y los motivos de su desacuerdo. Se enviará al solicitante una copia de esta información, el cual deberá remitir sin demora una copia del expediente a la Agencia Europea de Medicamentos.
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5.No obstante lo anterior, en el caso de que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios haya aprobado el informe de evaluación, la ficha técnica, el etiquetado y el prospecto, podrá, a petición del solicitante, autorizar la comercialización del medicamento previa a la decisión de la Comisión Europea. En este caso la autorización se concederá a reserva del resultado del referido procedimiento de arbitraje.
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Artículo 58Armonización de las autorizaciones comunitarias

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1.Cuando un mismo medicamento haya sido objeto de diferentes solicitudes de autorización y los Estados miembros hayan adoptado decisiones discrepantes en relación con la autorización, suspensión o revocación, España, cualquier Estado miembro, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización podrá dirigirse al Comité de Medicamentos Veterinarios de la Agencia Europea de Medicamentos a fin de que se aplique el procedimiento de arbitraje.
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2.A fin de fomentar la armonización de los medicamentos autorizados en la Unión Europea, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios remitirá anualmente al Grupo de coordinación una lista de los medicamentos para los cuales considere que deben elaborarse fichas técnicas armonizadas. Este Grupo de coordinación tendrá en cuenta las diferentes propuestas presentadas por todos los Estados miembros y remitirá una lista a la Comisión Europea para su armonización.
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Artículo 59Decisiones de interés comunitario

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1.En casos específicos en los que estén en juego los intereses de la Unión Europea, cualquier Estado miembro, en su caso la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización recurrirán al Comité de Medicamentos Veterinarios de la Agencia Europea de Medicamentos, para que aplique el procedimiento de arbitraje, antes de que se adopte una decisión sobre una solicitud de autorización, sobre una suspensión o revocación de una autorización o de cualquier otra modificación, especialmente para los casos relativos a nueva información de seguridad basada en la farmacovigilancia del medicamento. A dicha petición deberá acompañarse toda la información disponible.
\n

De lo anterior, se informará al solicitante o al titular de la autorización, cuando la Comisión o cualquier Estado miembro recurran al Comité de Medicamentos Veterinarios de la Agencia Europea de Medicamentos.

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2.Cuando el recurso al Comité de Medicamentos Veterinarios de la Agencia Europea de Medicamentos se refiera a una serie de medicamentos o una categoría terapéutica, la Agencia Europea de Medicamentos podrá limitar el procedimiento a una parte específica de la autorización.
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3.Cuando la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios considere que la modificación de los términos de una autorización de comercialización concedida según lo dispuesto en este capítulo, o su suspensión o retirada, son necesarias para proteger la salud pública, someterá sin demora el asunto a la Agencia Europea de Medicamentos para que se adopte una decisión comunitaria.
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4.En casos excepcionales, cuando sea indispensable una acción urgente para proteger la salud pública, y hasta que se tome una decisión definitiva, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá suspender la comercialización y la utilización en España del medicamento de que se trate. Esta medida será comunicada al día siguiente a la Comisión y a los demás Estados miembros.
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CAPÍTULO IX

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Farmacovigilancia veterinaria

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Artículo 60Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios

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1.El Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios, reunirá la información pertinente para la supervisión de los medicamentos veterinarios y cualquier sospecha de reacción adversa en los animales y las personas, y efectuará la evaluación científica de dicha información.
\n
2.Esta información se examinará teniendo en cuenta los datos disponibles relativos a la venta y prescripción de los medicamentos veterinarios.
\n
3.El Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios tendrá en cuenta cualquier información disponible sobre la falta de la eficacia esperada, el uso no contemplado, las investigaciones sobre la validez del tiempo de espera y los posibles problemas ambientales derivados del uso del medicamento veterinario, interpretados conforme a las orientaciones que se establezcan en el ámbito de la Unión Europea que puedan repercutir en la evaluación de sus beneficios y riesgos. Para armonizar la recogida y la gestión de la información la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá:
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a)Establecer requisitos específicos a los veterinarios y a otros profesionales sanitarios, especialmente en relación con la notificación de presuntas reacciones adversas graves o inesperadas en animales y de presuntas reacciones adversas en personas.
\n
b)Elaborar orientaciones específicas dirigidas a los titulares de las autorizaciones de comercialización sobre la recogida de datos, su verificación y la presentación de informes.
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Artículo 61Fuentes de información en farmacovigilancia veterinaria

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La información sobre los riesgos asociados a los medicamentos veterinarios puede proceder de las siguientes fuentes:

\n
a)Notificación de presuntas reacciones adversas por parte de veterinarios, médicos, farmacéuticos y demás profesionales sanitarios.
\n
b)Notificación de presuntas reacciones adversas por parte de los titulares de las autorizaciones de comercialización.
\n
c)Notificación de presuntas reacciones adversas por parte de propietarios de animales o de ganaderos.
\n
d)Informes periódicos de seguridad.
\n
e)Estudios de supervisión posteriores a la autorización de comercialización.
\n
f)Bases de datos sanitarias.
\n
g)Informes pre-clínicos de experimentación animal e informes de los ensayos clínicos de un medicamento veterinario o de una sustancia activa.
\n
h)Informaciones relacionadas con la fabricación, conservación, distribución, prescripción, dispensación, venta, administración y hábitos de utilización en los animales de un medicamento veterinario o sustancia activa.
\n
i)Publicaciones de la literatura científica.
\n
j)Otras fuentes de información, tales como las relativas al uso incorrecto y abuso de los medicamentos, que pueda repercutir sobre la evaluación de los beneficios y riesgos de los medicamentos veterinarios.
\n
k)El Ministerio de Medio Ambiente, y Medio Rural y Marino, así como, otras autoridades y organismos nacionales e internacionales.
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Artículo 62Agentes del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios

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1.El Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios está integrado por:
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a)La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
\n
b)Las comunidades autónomas.
\n
c)Los profesionales sanitarios.
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2.El Comité Técnico del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios, como órgano colegiado integrado por representantes de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, del Ministerio de Medio Ambiente, y Medio Rural y Marino y de las comunidades autónomas, unificará los criterios de funcionamiento y evaluará las señales detectadas por el Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios.
\n

Mediante orden ministerial se desarrollará la composición, funciones y funcionamiento de dicho comité de acuerdo con lo dispuesto para los órganos colegiados en la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Régimen Jurídico de las Administraciones Publicas y del Procedimiento Administrativo Común.

\n

Artículo 63Funciones de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

\n

Son funciones de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios:

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a)Planificar, coordinar, evaluar y desarrollar el Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios, así como las tareas de su Comité Técnico, conforme a las «Buenas Prácticas de Farmacovigilancia del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios» que elabore dicho Comité Técnico y publique la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
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b)Participar, junto con la Agencia Europea de Medicamentos, la Comisión Europea y el resto de Estados miembros, en el establecimiento de una red informática para intercambiar información sobre farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios.
\n
c)Adoptar las medidas adecuadas para alentar la notificación de cualquier presunta reacción adversa a un medicamento veterinario.
\n
d)Desarrollar y gestionar la base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios, que posibilite el acceso de forma electrónica a la información recogida por dicho Sistema, asegurando en todo momento su disponibilidad y actualización, vigilando su seguridad y garantizando la confidencialidad de los datos y su integridad durante los procesos de transferencias de datos.
\n
e)Actuar como interlocutor del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios con los titulares de autorizaciones de comercialización de medicamentos, profesionales sanitarios y, en su caso, con los propietarios de los animales y los ganaderos.
\n
f)Poner a disposición del titular de la autorización de comercialización inmediatamente, y en un plazo no superior a los 15 días naturales siguientes a su notificación, los informes sobre las presuntas reacciones adversas graves en animales y reacciones adversas en personas que se hayan producido en España. Cualquier otra información de farmacovigilancia veterinaria no contemplada en el párrafo anterior, tendrá que solicitarse expresamente por el interesado.
\n
g)Transmitir a la Agencia Europea de Medicamentos y a los Estados miembros inmediatamente, y en cualquier caso dentro de los quince días naturales siguientes a su recepción, las notificaciones sobre sospechas de reacciones adversas graves en animales y personas, que se hayan producido en España. Dicha comunicación se efectuará a través de la red de proceso de datos que la Agencia Europea de Medicamentos establecerá en colaboración con los Estados miembros y la Comisión.
\n
h)Instruir los procedimientos derivados de las infracciones relacionadas con la farmacovigilancia de los medicamentos cuando corresponda a la Administración General del Estado.
\n
i)Realizar estudios farmacoepizootiológicos y otras investigaciones para evaluar los perfiles de eficacia y seguridad de los medicamentos veterinarios.
\n
j)Poner en marcha las estrategias necesarias para prevenir, en lo posible, los riesgos asociados a la utilización de medicamentos veterinarios ya comercializados.
\n
k)Gestionar los fondos destinados a las actividades de farmacovigilancia veterinaria, al funcionamiento de las redes de comunicación y a la supervisión del mercado que sea de su competencia, que estarán bajo su control permanente con el fin de garantizar su independencia.
\n
l)Establecer los instrumentos necesarios para informar a los facultativos de los riesgos relevantes asociados al uso de los medicamentos veterinarios.
\n
m)Las previstas en esta materia por el Real Decreto 520/1999, de 26 de marzo, por el que se aprueba el Estatuto de la Agencia Española del Medicamento.
\n
n)Cualquier otra función que pueda resultar necesaria en el ámbito de la farmacovigilancia veterinaria y que deba ser ejercida por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
\n

Artículo 64Participación de las comunidades autónomas en el Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios

\n
1.A los órganos competentes de las comunidades autónomas, les corresponde colaborar con la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en la promoción en su ámbito territorial de los programas de notificación de presuntas reacciones adversas, de acuerdo con los criterios que se establezcan por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
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2.Asimismo, deberán registrar en la base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios, en el plazo máximo de 20 días naturales desde su recepción, las notificaciones de presuntas reacciones adversas de las que hubieran tenido conocimiento, excepto en el caso de las presuntas reacciones adversas graves y las reacciones en las personas, que deberán registrarse en el plazo máximo de 10 días naturales desde su recepción.
\n
3.Colaborar en las actividades relativas a farmacovigilancia veterinaria que se requieran.
\n

Artículo 65Obligaciones de los profesionales sanitarios

\n

Los veterinarios, médicos, farmacéuticos y demás profesionales sanitarios tienen la obligación de:

\n
a)Colaborar en el Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios, especialmente cuando se trate de reacciones adversas graves o inesperadas o cuando tal comunicación sea una condición que figure en la autorización de comercialización.
\n
b)Notificar toda sospecha de reacción adversa de la que tengan conocimiento durante su práctica habitual y enviarla lo más rápidamente posible a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios o al titular de la autorización de comercialización del producto, mediante el formulario que se establecido.
\n
c)Conservar la documentación clínica de las presuntas reacciones adversas a medicamentos, con el fin de completar o realizar el seguimiento, en caso necesario.
\n
d)Cooperar con los técnicos del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios, proporcionando la información necesaria que éstos les soliciten para ampliar o completar la información sobre la presunta reacción adversa.
\n
e)Mantenerse informados sobre los datos de eficacia y seguridad de los medicamentos que habitualmente prescriban, dispensen o administren, según los casos.
\n
f)Colaborar con los responsables de farmacovigilancia de los titulares de autorizaciones de comercialización, aportándoles la información que le soliciten, para su posterior notificación al Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios.
\n
g)Colaborar con la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, en calidad de expertos, en la evaluación de los problemas de eficacia y seguridad de los medicamentos.
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Artículo 66Obligaciones de los titulares de las autorizaciones de comercialización

\n

El titular de la autorización de comercialización de un medicamento veterinario:

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a)Conservará registros detallados de todas las presuntas reacciones adversas que se produzcan dentro de Unión Europea o en un tercer país. Salvo imposibilidad técnica, estas reacciones se comunicarán en forma de notificación por vía electrónica y de conformidad con las orientaciones que se establezcan.
\n
b)Tendrá a su disposición, de manera permanente y continua, a una persona adecuadamente cualificada responsable en materia de farmacovigilancia veterinaria, que deberá residir en la Unión Europea.
\n
c)Registrará y notificará electrónicamente a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios rápidamente, y en un plazo no superior a los 15 días siguientes a la recepción de la información, cualquier presunta reacción adversa grave en animales y cualquier presunta reacción adversa en personas ocurrida en España que se le haya comunicado en relación con el uso del medicamento veterinario.
\n

Asimismo, registrará y notificará electrónicamente a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios rápidamente, y a más tardar dentro de los 15 días siguientes a la recepción de la información, cualquier otra presunta reacción adversa grave en animales y cualquier presunta reacción adversa en personas ocurrida en España relacionada con el uso del medicamento veterinario, de las que pueda presumirse razonablemente que tenga conocimiento.

\n
d)Utilizará una terminología médica veterinaria internacionalmente aceptada para la transmisión de los informes sobre las presuntas reacciones adversas, de acuerdo con las orientaciones establecidas por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
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e)Garantizará que todas las presuntas reacciones adversas graves e inesperadas en animales, reacciones adversas en personas y sospechas de transmisiones de un agente infeccioso mediante un medicamento veterinario que se produzcan en el territorio de un tercer país, sean notificadas rápidamente y, a más tardar dentro de los 15 días siguientes a la recepción de la información, de manera electrónica a la Agencia Española de medicamentos y Productos Sanitarios. En el caso que se comunicara en el formato electrónico estándar europeo a la Agencia Europea de Medicamentos se considerará como notificada a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
\n
f)Garantizar, en el caso de los medicamentos cuyo Estado miembro de referencia sea España, que se hayan autorizado por el procedimiento de reconocimiento mutuo, o descentralizado, o que hayan sido objeto de decisión comunitaria, que todas las sospechas de reacciones adversas graves en animales y reacciones adversas en personas que se produzcan fuera de España, pero en el territorio de la Unión Europea se comuniquen en formato y a los intervalos que indique la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, para su análisis y seguimiento de estas reacciones adversas para toda la Unión Europea. Cuando las notificaciones contempladas en este apartado se realicen en el formato electrónico, se considerará notificada a España toda reacción adversa que sea enviada a la base de datos de la Agencia Europea de Medicamentos o a la autoridad competente del Estado miembro correspondiente, si ocurre dentro de la Unión Europea, no siendo necesaria la notificación específica a España.
\n
g)Salvo que se hayan establecido otros requisitos como condición para la concesión de la autorización de comercialización, o se establezcan con posterioridad, las notificaciones de todas las reacciones adversas deberán presentarse a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en forma de informe periódico de seguridad, inmediatamente cuando ésta lo solicite, o, como mínimo, cada seis meses a partir de la autorización de comercialización y hasta su comercialización. Los informes periódicos de seguridad también deberán presentarse con carácter inmediato cuando se soliciten o, como mínimo, cada seis meses durante los dos primeros años posteriores a la comercialización inicial y anualmente durante los dos años siguientes. A partir de ese momento, los informes se presentarán cada tres años, o con carácter inmediato cuando se soliciten. Los informes periódicos de seguridad irán acompañados de una evaluación científica de la relación beneficio/riesgo del medicamento veterinario. Los informes periódicos de seguridad se presentarán de acuerdo con las directrices del Volumen 9 de las Normas sobre medicamentos en la Unión Europea.
\n
h)Tras la concesión de una autorización de comercialización, el titular podrá solicitar la modificación de los períodos considerados en la letra g) de este artículo, conforme al procedimiento establecido en la reglamentación comunitaria relativa a las modificaciones de las condiciones de autorización de un medicamento.
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i)No podrá comunicar al público datos sobre cuestiones de farmacovigilancia relativos a su medicamento veterinario sin comunicarlo antes o simultáneamente a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. En cualquier caso, el titular de la autorización de comercialización se cerciorará de que la información se presente de manera objetiva y no sea engañosa.
\n
j)Realizar un seguimiento de la bibliografía científica mundial, con el fin de identificar los casos publicados de reacciones adversas en los que existan sospechas razonables de que el causante es un principio activo de un medicamento de cuya autorización de comercialización en España sea titular. Estos casos se comunicarán de conformidad con los criterios especificados en este artículo.
\n
k)Realizar, cuando se precise, estudios de supervisión posterior a la concesión de la autorización para confirmar, cuantificar o caracterizar riesgos potenciales, o bien aportar información científica nueva sobre la relación beneficio/riesgo de los medicamentos veterinarios autorizados en España.
\n
l)Realizar una evaluación continua de la relación beneficio/riesgo de los medicamentos veterinarios que tenga autorizados en España y comunicar inmediatamente a la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios toda aquella nueva información que pueda influir en la evaluación global de la relación beneficio/riesgo o bien pueda requerir la modificación de la ficha técnica, prospecto o ambos.
\n
m)Informar a los profesionales sanitarios de nuevos datos relativos a aspectos de eficacia o seguridad de un medicamento, cuando a criterio de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios se considere necesario. Se deberá acordar previamente el texto con la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, indicando la naturaleza de la información que contiene.
\n

Artículo 67Persona responsable de farmacovigilancia veterinaria del titular de la autorización de comercialización

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Esta persona cualificada, prevista en el artículo 66.b), será responsable de:

\n
a)Crear y mantener un sistema para recopilar y tratar la información sobre las presuntas reacciones adversas señaladas al personal de la empresa, incluidos sus representantes, con el fin de que sea accesible al menos en un lugar en la Unión europea.
\n
b)Preparar para las autoridades competentes los informes que le sean requeridos.
\n
c)Garantizar que se dé una respuesta rápida y completa a cualquier solicitud de información adicional de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios necesaria para poder evaluar las ventajas y riesgos de un medicamento veterinario, incluida la información relativa al volumen de ventas o de prescripciones del medicamento veterinario de que se trate.
\n
d)Facilitar a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios cualquier otra información de interés para la evaluación de los beneficios y riesgos asociados a un medicamento veterinario, incluida la información adecuada sobre estudios de supervisión posteriores a la autorización de comercialización.
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Artículo 68Modificaciones de las condiciones de autorización de oficio

\n
1.La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, podrá modificar y restringir las condiciones de autorización de un medicamento veterinario relativas a su composición, indicaciones, tiempos de espera o información sobre reacciones adversas o establecer alguna reserva en las condiciones de autorización, cuando sea necesario por razones de interés público o defensa de la salud o la seguridad de las personas o los animales.
\n
2.La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, como actuaciones previas a la iniciación del procedimiento para la modificación de las condiciones de la autorización de comercialización, solicitará dictamen al Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Veterinario.
\n

Asimismo, solicitará al titular de la autorización de comercialización los informes, documentos o datos, referidos a algunos aspectos relativos a las condiciones de autorización del medicamento veterinario.

\n
3.La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, a la vista del informe del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Veterinario y de la documentación presentada por el titular, iniciará de oficio el procedimiento correspondiente con audiencia al interesado, dictará resolución indicando los recursos procedentes y la notificará al interesado. El plazo de duración del procedimiento será de seis meses.
\n
4.El titular de la autorización de comercialización, deberá solicitar a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, las modificaciones establecidas en la resolución.
\n

Artículo 69Comunicación al Ministerio de Medio Ambiente, y Medio Rural y Marino, a las comunidades autónomas, profesionales sanitarios y ciudadanos

\n
1.La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios informará al Ministerio de Medio Ambiente, y Medio Rural y Marino, a las comunidades autónomas y a otros organismos y organizaciones responsables de carácter público o privado, de la adopción de las medidas que, por su relevancia, deban darse a conocer a los profesionales sanitarios.
\n

Las comunidades autónomas difundirán dicha información entre los profesionales sanitarios que, tanto en el sector público como en el privado, ejercen su actividad en su ámbito territorial.

\n
2.La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y las comunidades autónomas harán llegar a los ciudadanos, en forma apropiada, información sobre los riesgos de los medicamentos que puedan tener implicaciones relevantes para su salud.
\n

Artículo 70Estudios posautorización

\n
1.Los estudios posautorización deberán tener como finalidad complementar la información obtenida durante el desarrollo clínico de los medicamentos veterinarios previo a su autorización de comercialización. No se planificarán, realizarán o financiarán estudios postautorización con la finalidad de promover la prescripción de los medicamentos veterinarios.
\n
2.Los estudios posautorización se llevarán a cabo de acuerdo con las condiciones que establezca la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
\n
3.La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios mantendrá un registro de los estudios postautorización. A tal efecto, el promotor del estudio deberá remitir a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios una copia del protocolo del estudio, comunicar el inicio efectivo del estudio y remitir los informes de seguimiento y el informe final.
\n

Disposición adicional primera. Exención del requisito de la prescripción veterinaria para medicamentos destinados a animales productores de alimentos.

\n

Todos los medicamentos veterinarios destinados a animales productores de alimentos de consumo humano, estarán sometidos a prescripción veterinaria desde la entrada en vigor de este real decreto. Para los medicamentos veterinarios que cumplan las condiciones de exención de esta obligación, prevista en el artículo 24, deberán solicitar la correspondiente solicitud de modificación de las condiciones autorización en la que justifique que el medicamento cumple con dichas condiciones.

\n

Disposición adicional segunda. Acceso del Ministerio de Medio Ambiente, y Medio Rural y Marino a las bases de datos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

\n

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios facilitará el acceso al Ministerio de Medio Ambiente, y Medio Rural y Marino a sus bases de datos relacionadas con los procedimientos de autorización de medicamentos veterinarios.

\n

Disposición adicional tercera. Disponibilidad de medicamentos.

\n

El Ministerio de Medio Ambiente, y Medio Rural y Marino y el Ministerio de Sanidad y Consumo, en el ámbito de sus respectivas competencias, promoverán la disponibilidad de medicamentos veterinarios para todas las especies ganaderas de producción de alimentos, en especial mediante acciones tendentes a favorecer, impulsar y apoyar la investigación, experimentación, desarrollo, registro y comercialización de los mismos.

\n

A tal efecto se crea el Comité de disponibilidad de medicamentos veterinarios, como órgano colegiado, adscrito a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, para la valoración, revisión y asesoramiento en materia de disponibilidad de medicamentos veterinarios.

\n

Mediante orden ministerial se desarrollará la composición, funciones y funcionamiento de dicho comité de acuerdo con lo dispuesto para los órganos colegiados en la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Régimen Jurídico de la Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común.

\n

Disposición adicional cuarta. Código Nacional y trazabilidad de los medicamento veterinarios.

\n

En un plazo de un año desde la entrada en vigor de este real decreto se deberá otorgar a todos los medicamentos que se autoricen el correspondiente Código Nacional. Respecto a los medicamentos ya autorizados se otorgarán de oficio de acuerdo con el calendario que establezca la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

\n

En un plazo de tres años desde la entrada en vigor de este real decreto, se deberá tener operativo el sistema de codificación que permita recuperar por medios electrónicos la información recogida en el artículo 33.

\n

Disposición adicional cuarta. Código Nacional y trazabilidad de los medicamento veterinarios.

\n

En un plazo de un año desde la entrada en vigor de este real decreto se deberá otorgar a todos los medicamentos que se autoricen el correspondiente Código Nacional. Respecto a los medicamentos ya autorizados se otorgarán de oficio de acuerdo con el calendario que establezca la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

\n

El sistema de codificación que permita recuperar por medios electrónicos la información recogida en el artículo 33, será operativo una vez se dicten las normas correspondientes, que determinen el sistema que vaya a ser aplicado.

\n

Se modifica el párrafo 2 por la disposición final 1 del Real Decreto 1675/2012, de 14 de diciembre. Ref. BOE-A-2012-15711.

\n

Disposición transitoria primera. Adecuación de las renovaciones de las autorizaciones de comercialización.

\n

Los medicamentos veterinarios autorizados con anterioridad a la fecha de entrada en vigor de este real decreto, para otorgarles la autorización indefinida y que les sea de aplicación el sistema de renovación de las autorizaciones de comercialización previsto en este real decreto, deberán renovar dicha autorización, de acuerdo con las instrucciones de ordenación del proceso que dicte la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

\n

Disposición transitoria segunda. Adecuación de la ficha técnica y el material de acondicionamiento.

\n
1.La ficha técnica y el material de acondicionamiento de los medicamentos veterinarios autorizados con anterioridad a la entrada en vigor de este real decreto se adaptarán a las informaciones y estructuras en él previstas, de acuerdo con el calendario estipulado para la renovación de la autorización de comercialización.
\n
2.Las solicitudes de autorización de comercialización y las solicitudes de modificación de las condiciones de autorización que afecten a la información de la ficha técnica y al material de acondicionamiento, que se encuentren en trámite en el momento de la entrada en vigor de este real decreto, deberán adaptarse a las informaciones y estructuras en él previstas, antes de la concesión de la autorización de comercialización.
\n

Disposición transitoria tercera. Adecuación del material de acondicionamiento en los medicamentos veterinarios destinados a animales productores de alimentos de consumo humano.

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Los titulares de autorizaciones de comercialización de medicamentos veterinarios destinados a animales productores de alimentos de consumo humano, deberán, en el plazo de un año desde la entrada en vigor de este real decreto, incorporar en el material de acondicionamiento la leyenda «de uso veterinario-medicamento sujeto a prescripción veterinaria».

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Disposición derogatoria única. Derogación normativa.

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Quedan derogadas las disposiciones siguientes:

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a)Del Real Decreto 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios, el artículo 5 del título I; el artículo 8 del capítulo I del título II, con excepción de las definiciones 10, 11, 12, 14, 16, 17 y 18; los capítulos III, IV, la sección 4.ª del capítulo VI y el capítulo VIII del título II; los artículos 72 y 73 del capítulo I del título VI; el artículo 105 del capítulo I y el capítulo III del título VII, así como el anexo I.
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b)El Real Decreto 110/1995, de 27 de enero, por el que se establece normas sobre medicamentos homeopáticos veterinarios.
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c)El Real Decreto 1800/2003, de 26 de diciembre, por el que se regulan los gases medicinales, con excepción de los apartados 2 y 3 del artículo 4, y del capítulo III en lo que no contravenga a este real decreto.
\n

Disposición final primera. Legislación sobre productos farmacéuticos.

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Este real decreto se dicta al amparo del artículo 149.1.16.ª de la Constitución Española, que atribuye al Estado la competencia exclusiva en materia de legislación sobre productos farmacéuticos.

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Disposición final segunda. Incorporación de derecho de la Unión Europea.

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1.Mediante este real decreto se incorpora al derecho español la Directiva 2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios, modificada por la Directiva 2004/28/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, con excepción de los títulos IV, VI y parcialmente los títulos VIII y X.
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2.Asimismo, se transpone la Directiva 2006/130/CE de la Comisión, de 11 de diciembre de 2006, por la que se aplica la Directiva 2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, en cuanto al establecimiento de criterios de excepción respecto al requisito de prescripción veterinaria para determinados medicamentos veterinarios destinados a animales productores de alimentos.
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Disposición final tercera. Desarrollo normativo.

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1.Se faculta a los Ministros de Sanidad y Consumo y de Medio Ambiente, y Medio Rural y Marino, para dictar las disposiciones necesarias para la aplicación y el desarrollo de este real decreto, así como a actualizar sus anexos conforme al avance de los conocimientos científicos y técnicos, de acuerdo con las orientaciones y directrices de la Unión Europea.
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2.Se faculta a los Ministros de Sanidad y Consumo y de Medio Ambiente, y Medio Rural y Marino, para dictar las disposiciones necesarias para el desarrollo del artículo 6.6 de este real decreto en lo relativo a los requisitos de las solicitudes de medicamentos destinados a peces de acuario, pájaros de casas particulares, palomas mensajeras, animales de terrario, pequeños roedores, hurones y conejos utilizados únicamente como animales de compañía y no sometidos a prescripción veterinaria así como de los requerimientos específicos en el material de acondicionamiento para estos medicamentos.
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Disposición final cuarta. Entrada en vigor.

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El presente real decreto entrará en vigor el día siguiente al de su publicación en el «Boletín Oficial del Estado».

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Dado en Madrid, el 18 de julio de 2008.

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JUAN CARLOS R.

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La Vicepresidenta Primera del Gobierno y Ministra de la Presidencia, MARÍA TERESA FERNÁNDEZ DE LA VEGA SANZ ANEXO I ESTRUCTURA DEL EXPEDIENTE Normas y protocolos analíticos, de inocuidad, preclínicos y clínicos en materia de ensayos de los medicamentos veterinarios Introducción Los datos y documentos que acompañen a las solicitudes de autorización de comercialización presentadas en virtud de los artículos 6 y 7 se presentarán respetando los requisitos que se exponen en este anexo y teniendo en cuenta las directrices de la «Nota explicativa para los solicitantes de autorizaciones de comercialización de medicamentos veterinarios en los Estados miembros de la Comunidad Europea», publicada por la Comisión en el volumen V (Medicamentos veterinarios) de las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.

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Al confeccionar el expediente para la solicitud de autorización de comercialización, los solicitantes deberán tener en cuenta las directrices comunitarias sobre calidad, inocuidad y eficacia de los medicamentos veterinarios, publicadas por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.

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En la solicitud deberá incluirse toda la información útil para la evaluación del medicamento, tanto si resulta favorable al producto como si no. En particular, se proporcionarán todos los datos pertinentes sobre toda prueba o ensayo incompleto o abandonado en relación con el medicamento. Por otra parte, una vez concedida la autorización de comercialización, deberá enviarse inmediatamente a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios toda información pertinente para la evaluación de riesgos y beneficios que no figure en la solicitud original.

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Los Estados miembros velarán por que todos los experimentos con animales se realicen de acuerdo con el Real Decreto 1201/2005, de 10 de octubre, sobre protección de los animales utilizados para experimentación y otros fines científicos Las disposiciones recogidas en el título I de este anexo se aplicarán a los medicamentos veterinarios que no sean inmunológicos.

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Las disposiciones recogidas en el título II de este anexo se aplicarán a los medicamentos veterinarios inmunológicos.

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ANEXO I Normas químicas, farmacéuticas y analíticas, estudios de seguridad y de residuos, estudios preclínicos y clínicos relacionados con los análisis de medicamentos veterinarios INTRODUCCIÓN Y PRINCIPIOS GENERALES

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(1)Los datos y los documentos que acompañen a una solicitud de autorización de comercialización de conformidad con los artículos 6 a 12 del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, se presentarán de conformidad con lo establecido en el presente anexo y tendrán en cuenta la orientación publicada por la Comisión en las Normas aplicables a los medicamentos en la Unión Europea, volumen 6 B, Nota a los solicitantes, medicamentos veterinarios, presentación y contenido del expediente.
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(2)A la hora de elaborar el expediente de una solicitud de autorización de comercialización, los solicitantes deberán tener asimismo en cuenta el estado actual de los conocimientos veterinarios y las directrices científicas sobre la calidad, la seguridad y la eficacia de los medicamentos veterinarios publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos y demás directrices farmacéuticas comunitarias publicadas por la Comisión en los distintos volúmenes de las “Normas aplicables a los medicamentos en la Unión Europea”.
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(3)A los medicamentos veterinarios no inmunológicos, en cuanto a la parte de calidad (farmacéutica: análisis fisicoquímicos, biológicos y microbiológicos) del expediente, les será de aplicación todas las monografías pertinentes, incluidas las monografías generales y los capítulos generales de la “Farmacopea Europea”. A los medicamentos veterinarios inmunológicos, en cuanto a la parte del expediente relativa a la calidad, seguridad y eficacia, se le aplicarán todas las monografías pertinentes, incluidas las monografías generales y los capítulos generales de la “Farmacopea Europea”.
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(4)El proceso de fabricación deberá cumplir los requisitos previstos en el Real Decreto 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios, en lo que se refiere a los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos veterinarios, y los principios y directrices relativos a las prácticas correctas de fabricación publicados por la Comisión en el volumen 4 de las “Normas aplicables a los medicamentos en la Unión Europea”.
\n
(5)En la solicitud deberá incluirse toda la información útil para la evaluación del medicamento en cuestión, tanto si le resulta favorable como si no. En particular, se proporcionarán todos los datos correspondientes sobre todo estudio o ensayo incompleto o abandonado en relación con el medicamento.
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(6)Se llevarán a cabo estudios farmacológicos, toxicológicos, de residuos y de seguridad de conformidad con las disposiciones sobre buenas prácticas de laboratorio establecidas en el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo por el que se establecen los principios de buenas prácticas de laboratorio y su aplicación en la realización de estudios no clínicos sobre sustancias y productos químicos, sobre inspección y verificación de buenas prácticas de laboratorio.
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(7)Todos los experimentos con animales se deberán llevar a cabo de conformidad con el Real Decreto 1201/2005, de 10 de octubre, sobre Protección de los Animales Utilizados para Experimentación y otros Fines Científicos.
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(8)A efectos del seguimiento de la evaluación de la relación beneficio-riesgo, deberá presentarse a la autoridad competente toda nueva información que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre farmacovigilancia. Después de que se haya concedido la autorización de comercialización, cualquier cambio del contenido del expediente se presentará a las autoridades competentes de conformidad con los Reglamentos (CE) n.º 1084/2003 de la Comisión según establece el Capítulo VI del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio.
\n
(9)El expediente incluirá la evaluación del riesgo medioambiental relacionado con la aprobación de medicamentos veterinarios que contengan o consistan en organismos modificados genéticamente en el sentido del Real Decreto 178/2004, de 30 de enero, por el que se aprueba el Reglamento general para el desarrollo y ejecución de la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el régimen jurídico de la utilización confinada, liberación voluntaria y comercialización de organismos modificados genéticamente. La información se presentará de conformidad con las disposiciones del Real Decreto 178/2004, de 30 de enero, por el que se aprueba el Reglamento general para el desarrollo y ejecución de la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el régimen jurídico de la utilización confinada, liberación voluntaria y comercialización de organismos modificados genéticamente y del Reglamento (CE) n.º 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, teniendo en cuenta los documentos de orientación publicados por la Comisión.
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(10)Podrá aplicarse un planteamiento más flexible a las solicitudes de autorización de comercialización de medicamentos veterinarios que estén destinados a determinadas especies animales o tengan indicaciones que representan a sectores más pequeños del mercado. En estos casos, se tendrán en cuenta las directrices o los asesoramientos científicos correspondientes.
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El presente anexo está dividido en cuatro títulos:

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En el título I se presentan los requisitos estándar para solicitudes relativas a medicamentos veterinarios no inmunológicos.

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En el título II se presentan los requisitos estándar para solicitudes relativas a medicamentos veterinarios inmunológicos.

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En el título III se presentan tipos específicos de expedientes de autorización de comercialización y sus requisitos.

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En el título IV se presentan los requisitos para los expedientes de determinados tipos de medicamentos veterinarios.

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Se modifica por el art. único y anexo de la Orden PRE/2833/2009, de 19 de octubre. Ref. BOE-A-2009-16838 TITULO I Requisitos relativos a los medicamentos veterinarios que no sean medicamentos veterinarios inmunológicos

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PARTE 1

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Resumen del expediente A. Datos administrativos El medicamento veterinario objeto de la solicitud deberá identificarse por su nombre y el nombre del principio o principios activos, junto con las indicaciones, la forma farmacéutica, el método y la vía de administración y la descripción de la presentación final de venta del producto.

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Se hará constar el nombre y domicilio del solicitante, junto con el nombre y dirección de los fabricantes y emplazamientos que intervienen en las distintas fases de la producción (incluido el fabricante del producto terminado y el fabricante o fabricantes del principio o principios activos), así como, cuando proceda, el nombre y domicilio del importador.

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El solicitante comunicará el número y el título de los volúmenes de documentación que envía en apoyo de la solicitud e indicará, en su caso, las muestras que adjunta.

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Se adjuntarán a los datos administrativos un documento que acredite que el fabricante está autorizado a fabricar el medicamento veterinario en cuestión, la lista de los países en los que se haya concedido la autorización, ejemplares de todos los resúmenes de las características del producto, que hayan aprobado los Estados miembros y la lista de los países donde se haya presentado la solicitud.

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B. Ficha técnica (resumen de las características del producto) y material de acondicionamiento El solicitante propondrá un resumen de las características del producto. Además, el solicitante deberá proporcionar una o varias muestras o maquetas de la presentación de venta del medicamento veterinario, junto con un prospecto, cuando éste sea necesario.

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C. Informes del experto La documentación relativa a los ensayos analíticos, las pruebas toxicofarmacológicas, los estudios de los residuos y las pruebas clínicas deberá contener los correspondientes informes de expertos.

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Cada informe de experto consistirá en una evaluación crítica de las distintas pruebas o ensayos realizados de conformidad con este real decreto, y deberá poner de manifiesto todos los datos pertinentes para la evaluación. El experto deberá indicar si, en su opinión, el producto de que se trate ofrece garantías suficientes en cuanto a calidad, seguridad y eficacia. Un resumen objetivo no será suficiente.

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Todos los datos importantes se resumirán en un apéndice del informe del experto, siempre que sea posible en forma de cuadros o gráficos. El informe del experto y los resúmenes contendrán referencias precisas a la información que figura en la documentación principal.

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Cada informe del experto será elaborado por una persona con la debida formación y experiencia. El experto lo firmará y fechará y se adjuntará una breve reseña sobre la titulación, formación y experiencia profesional del mismo. Se hará constar la relación profesional que guarda el perito con el solicitante.

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PARTE 2

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Ensayos analíticos (fisicoquímicos, biológicos o microbiológicos) de los medicamentos veterinarios que no sean medicamentos veterinarios inmunológicos Todos los procedimientos analíticos estarán en consonancia con los avances científicos más recientes, y se tratará de procedimientos validados; se proporcionarán los resultados de los estudios de validación.

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Todos los procedimientos analíticos deberán describirse de forma detallada, con objeto de que puedan reproducirse en las pruebas de control que se efectúen a solicitud de las autoridades competentes; deberá asimismo describirse con el necesario detalle todo aparato o equipo especial que pueda utilizarse, acompañando la descripción, cuando sea posible, de esquemas. La fórmula de los reactivos deberá completarse, en su caso, con el método de preparación. En el caso de procedimientos analíticos incluidos en la Farmacopea Europea o en la farmacopea de un Estado miembro, esta descripción podrá sustituirse por una referencia precisa a la farmacopea en cuestión.

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A. Composición cualitativa y cuantitativa Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización se presentarán con arreglo a las siguientes disposiciones.

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1.Composición cualitativa:
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Se entenderá por «composición cualitativa» del medicamento, la designación o descripción de todos sus componentes: el principio activo o principios activos; el componente o los componentes del excipiente, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada, incluyendo los colorantes, conservantes, adyuvantes, estabilizantes, espesantes, emulgentes, correctores del sabor, agentes aromáticos, etc; los componentes de la cobertura exterior de los medicamentos (cápsulas, cápsulas de gelatina, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados a los animales de otra forma.

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Estas indicaciones deberán complementarse con toda información útil sobre el envase y, en su caso, el tipo de cierre, y deberán también describirse detalladamente los dispositivos que se empleen para utilizar o administrar el medicamento y que se suministren junto con él.

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2.Designación de los componentes de los medicamentos:
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Cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea Europea o, en su defecto, en la farmacopea nacional de uno de los Estados miembros, la denominación principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografía, con referencia a la farmacopea de que se trate.

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Para los restantes productos, la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud, que podrá ir acompañada de otra denominación común o, en su defecto, de la denominación científica exacta; los productos que carezcan de denominación común internacional o de denominación científica exacta se designarán mediante referencia a su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, si ello fuere necesario.

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Para las materias colorantes, la designación por el indicativo «E» que les atribuye la Directiva 78/25/CEE del Consejo, de 12 de diciembre de 1977, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros referentes a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración.

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3.Composición cuantitativa:
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a)Para proporcionar la «composición cuantitativa» de todos los principios activos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada sustancia activa.
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Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no pueden definirse en términos químicos.

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Cuando la Organización Mundial de la Salud haya definido una unidad internacional de actividad biológica, es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sobre la actividad del principio.

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Siempre que sea posible, se indicará la actividad biológica por unidad de masa o volumen.

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Se expresará también, como información adicional: en el caso de inyectables, la masa o las unidades de actividad biológica de cada sustancia activa contenida en el recipiente unitario, teniendo en cuenta, en su caso, el volumen utilizable del producto tras la reconstitución; en el caso de medicamentos que se administren en forma de gotas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada sustancia activa contenida en el número de gotas que corresponda a 1 ml o a 1 g de preparado; cuando se trate de jarabes, emulsiones, granulados o cualquier otra forma farmacéutica que se administre en cantidades medidas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada sustancia activa por cantidad medida.

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b)Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se designarán cuantitativamente por su masa total y, si fuera necesario o procedente, por la masa de la fracción o fracciones activas de la molécula.
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c)Si se trata de medicamentos que contienen un principio activo en relación con el cual se curse por primera vez, en cualquier Estado miembro, una solicitud de autorización de comercialización, la composición cuantitativa de un principio activo que sea una sal o un hidrato se expresará sistemáticamente en términos de masa de la fracción o fracciones activas de la molécula. En todos los casos de medicamentos autorizados posteriormente en los Estados miembros se indicará la composición cuantitativa del mismo modo para el mismo principio activo.
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4.Desarrollo farmacéutico:
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Se explicará la elección de la composición, los componentes y el recipiente, así como la función prevista de los excipientes en el producto terminado. Esta explicación se justificará con datos científicos relativos al desarrollo galénico. La sobredosificación en la fabricación deberá indicarse y justificarse.

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B. Descripción del método de fabricación La descripción del método de fabricación que deberá acompañar a la solicitud de autorización de comercialización se redactará de forma que ofrezca una idea clara del carácter de las operaciones efectuadas.

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Con este fin, dicha descripción deberá incluir como mínimo: una referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación, que permita apreciar si los procedimientos utilizados para producir la forma farmacéutica han podido provocar una alteración de los componentes; en caso de fabricación continua, información completa sobre las medidas adoptadas para garantizar la homogeneidad del producto terminado; la fórmula real de fabricación, con indicación cuantitativa de todas las sustancias utilizadas pudiéndose, no obstante, indicar las cantidades del excipiente de forma aproximada, en la medida en que la forma farmacéutica lo exija; se hará mención de las sustancias que puedan desaparecer en el transcurso del proceso de fabricación; deberá indicarse y justificarse toda sobredosificación en la fabricación; la indicación de aquellas fases de la fabricación en las que se efectúen tomas de muestras con objeto de llevar a cabo análisis de control durante el proceso, cuando de otros datos que aparezcan en los documentos adjuntos a la solicitud de autorización se desprenda que dichos análisis son necesarios para el control de calidad del producto terminado; estudios experimentales de validación del procedimiento de fabricación cuando éste sea poco habitual o de importancia decisiva para el producto; en el caso de medicamentos estériles, los pormenores de los procedimientos asépticos y/o los procesos de esterilización que se empleen.

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C. Control de los materiales de partida 1. Se entenderá por «materiales de partida» todos los componentes del medicamento y, si fuera necesario, del envase.

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En el caso de:

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Un principio activo que no esté descrito en la Farmacopea Europea ni en la farmacopea de algún Estado miembro, Un principio activo descrito en la Farmacopea Europea o en la farmacopea de un Estado miembro, si se prepara siguiendo un método que pueda dejar impurezas no mencionadas en la monografía de la Farmacopea, y cuya calidad no pueda ser controlada convenientemente por esta monografía, que haya sido fabricada por una persona distinta del solicitante, este último podrá disponer que el fabricante de dicha sustancia proporcione directamente a las autoridades competentes la descripción detallada del método de fabricación, del control de calidad durante la fabricación y de la validación del proceso. En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este último pueda asumir la responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito ante el solicitante a garantizar la constancia de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle informado. Se deberán presentar a las autoridades competentes los datos y documentos necesarios en apoyo de una solicitud de modificación de este tipo.

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En los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización, deberán figurar los resultados de las pruebas, incluidos los análisis de lotes, en particular en el caso de principios activos, relacionados con el control de calidad de todos los componentes utilizados. Estos datos y documentos se presentarán con arreglo a las prescripciones siguientes.

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1.1 Materiales de partida inscritos en farmacopeas: Las monografías de la Farmacopea Europea serán aplicables a todos los productos que figuren en ella.

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Para los restantes productos, cada Estado miembro podrá exigir la observancia de su farmacopea nacional en relación con los productos que se fabriquen en su territorio.

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Los componentes respecto a las prescripciones de la Farmacopea Europea o de la farmacopea de uno de los Estados miembros. En estos casos, la descripción de los métodos de análisis podrá sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de que se trate.

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Sin embargo, cuando un material de partida incluido en la Farmacopea Europea o en la de algún Estado miembro haya sido preparado siguiendo un método que pudiera dejar impurezas que no se controlen en la monografía de la farmacopea de que se trate, deberán señalarse dichas impurezas, con indicación de su límite máximo admisible, y deberá proponerse un método de prueba apropiado.

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En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que se establecen en la Directiva 78/25/CEE.

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Las pruebas sistemáticas que se realicen en cada lote de materiales de partida deberán llevarse a cabo tal y como se describan en la solicitud de autorización de comercialización. Si se utilizan pruebas distintas de las mencionadas en la farmacopea, deberá probarse que los materiales de partida responden a las exigencias de calidad de dicha farmacopea.

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En aquellos casos en que la especificación de una monografía de la Farmacopea Europea o de la farmacopea nacional de un Estado miembro no sea suficiente para garantizar la calidad del producto, las autoridades competentes podrán exigir especificaciones más apropiadas al titular de la autorización de comercialización.

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Las autoridades competentes informarán de ello a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate.

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El titular de la autorización de comercialización del producto comunicará a las autoridades responsables de dicha farmacopea los pormenores de la pretendida insuficiencia y las especificaciones adicionales que se hayan aportado.

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Cuando un material de partida no esté descrito en la Farmacopea Europea ni en la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga la farmacopea de un tercer país; en estos casos, el solicitante presentará un ejemplar de la monografía acompañada, cuando sea necesario, de la validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, en su caso, de una traducción.

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1.2 Materiales de partida no inscritos en una farmacopea: Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea serán objeto de una monografía que haga referencia a cada uno de los puntos siguientes: la denominación de la sustancia, que cumplirá los requisitos del punto 2 de la sección A, se completará con sinónimos comerciales o científicos; la definición de la sustancia, redactada de forma similar a la que se emplea en la Farmacopea Europea, se acompañará de todas las explicaciones necesarias, en particular por lo que respecta a la estructura molecular, si ha lugar; deberá adjuntarse una descripción adecuada del método de síntesis. Cuando los productos no puedan definirse más que por su método de fabricación, éste deberá detallarse lo suficiente como para caracterizar un producto constante en cuanto a su composición y a sus efectos; los medios de identificación, que podrán describirse en forma de las técnicas completas que se siguen para la obtención del producto, y en forma de las pruebas que deben efectuarse sistemáticamente; los controles de pureza se describirán en función del conjunto de impurezas previsibles, especialmente de las que puedan producir efectos nocivos y, de ser necesario, de aquellas que, teniendo en cuenta la asociación de sustancias que sean objeto de la solicitud, puedan influir negativamente en la estabilidad del medicamento o perturbar los resultados analíticos; en lo que atañe a los productos complejos de origen vegetal o animal, deberá distinguirse el caso en que la multiplicidad de acciones farmacológicas exija un control químico, físico o biológico de los principales componentes y aquel otro caso de productos que contengan uno o varios grupos de principios de actividad análoga para los que pueda admitirse un método global de dosificación; cuando se utilicen materias de origen animal, se describirán las medidas necesarias para asegurar la ausencia de agentes potencialmente patógenos; cualquier precaución especial que deba tomarse para la conservación del material de partida y, de ser necesario, el período máximo de almacenamiento antes de un nuevo análisis.

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1.3 Caracteres fisicoquímicos que pueden modificar la biodisponibilidad: Los datos que figuran a continuación, referentes a los principios activos inscritos o no en las farmacopeas, deberán proporcionarse, en tanto que elementos de la descripción general de los principios activos, cuando condicionen la biodisponibilidad del medicamento: forma cristalina y coeficientes de solubilidad, dimensión de las partículas, en su caso tras pulverización, estado de solvatación, coeficiente de reparto aceite/agua.

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Los tres primeros apartados no se aplicarán a las sustancias que se utilicen únicamente en solución.

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2.Cuando en la fabricación del medicamento veterinario se utilicen materiales básicos tales como microorganismos, tejidos de origen vegetal o animal, células o fluidos (incluida la sangre) de origen humano o animal así como construcciones celulares biotecnológicas, se describirá y documentará el origen y la historia de los materiales de partida.
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La descripción del material de partida comprenderá la estrategia de producción, los procedimientos de purificación o inactivación, junto con su validación, y todos los procedimientos de control durante el proceso cuya finalidad sea asegurar la calidad, inocuidad y constancia de los lotes del producto acabado.

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2.1 Cuando se usen bancos de células, deberá demostrarse que las características de las células se han mantenido inalteradas en los pasos empleados para la producción y posteriormente.

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Las autoridades competentes podrán solicitar también los valores de pK y pH si estiman que esta información es indispensable.

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2.2 Los materiales de inóculo, los bancos de células, el suero y demás materias de origen biológico, así como, siempre que sea posible, los materiales de partida de los que se hayan obtenido deberán someterse a pruebas para comprobar que estén libres de agentes adventicios.

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Cuando sea inevitable la presencia de agentes adventicios potencialmente patógenos, solamente se utilizará el material si el tratamiento posterior garantiza la eliminación o inactivación de dichos agentes, extremo que deberá validarse.

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D. Medidas específicas relativas a la prevención de la transmisión de las encefalopatías espongiformes animales El solicitante debe demostrar que el medicamento veterinario ha sido fabricado de acuerdo con la nota explicativa sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de encefalopatía espongiforme animal a través de los medicamentos veterinarios y sus actualizaciones, publicada por la Comisión Europea en el volumen 7 de su publicación Normas sobre medicamentos veterinarios de Comunidad Europea.

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E. Pruebas de control efectuadas en una fase intermedia del proceso de fabricación Entre los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización deberán incluirse aquellos que se refieran a los controles que hayan podido efectuarse con productos que se hallen en una fase intermedia del proceso de fabricación con objeto de garantizar la constancia de las características tecnológicas y del proceso de fabricación.

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Tales pruebas serán indispensables para comprobar la adecuación del medicamento a la fórmula en los casos excepcionales en que el solicitante proponga, para probar el producto final terminado, un método analítico que no incluya la determinación de la totalidad de los principios activos (o de aquellos componentes del excipiente sometidos a las mismas exigencias que los principios activos).

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Lo anterior será igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto terminado dependa de las pruebas que se efectúen durante el proceso, especialmente en el caso de que el producto se defina principalmente por su método de fabricación.

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F. Pruebas de control del producto terminado 1. A efectos de control del producto acabado, se entenderá por lote de un producto terminado el conjunto de unidades de una forma farmacéutica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de producción continua, el conjunto de unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.

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En la solicitud de autorización de comercialización figurará una lista de las pruebas que se realicen de forma sistemática con cada lote de productos terminados. Se hará constar la frecuencia de las pruebas que no se lleven a cabo de forma sistemática. Se indicarán los límites de aprobación.

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Entre los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización, deberán incluirse aquellos que se refieran a los controles efectuados en el producto acabado en el momento de la aprobación. Dichos controles se presentarán con arreglo a las siguientes prescripciones.

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Las disposiciones de las monografías generales de la Farmacopea Europea o, en su defecto, de la farmacopea de un Estado miembro, se aplicarán a todos los productos definidos en ellas.

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Si se emplean métodos de prueba y límites distintos de los mencionados en las monografías de la Farmacopea Europea o, en su defecto, de la farmacopea nacional de un Estado miembro, deberá demostrarse que, en caso de someterlo a prueba conforme a estas monografías, el producto terminado cumpliría los requisitos cualitativos de la farmacopea aplicables a la forma farmacéutica de que se trate.

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1.1 Caracteres generales del producto terminado: Entre las pruebas de un producto figurarán siempre determinados controles de las características generales del mismo. Estas pruebas de control se referirán, siempre que sea procedente, a la determinación de las masas medias y las desviaciones máximas, las pruebas mecánicas, físicas o microbiológicas, los caracteres organolépticos, las características físicas como la densidad, el pH, el índice de refracción, etc. El solicitante deberá definir, en cada caso particular, las normas y los límites de tolerancia de cada uno de estos caracteres.

\n

Las condiciones de las pruebas y, en su caso, el aparato o equipo utilizado y las normas se describirán con precisión cuando no figuren en la Farmacopea Europea o en la farmacopea nacional de los Estados miembros o cuando no sean aplicables los métodos prescritos por las citadas farmacopeas.

\n

Además, las formas farmacéuticas sólidas que deban administrarse por vía oral serán sometidas a estudios in vitro de la liberación y la velocidad de disolución del principio o principios activos; dichos estudios se efectuarán igualmente en caso de otro tipo de administración si las autoridades competentes del Estado miembro en cuestión lo estiman necesario.

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1.2 Identificación y determinación del principio o principios activos: La identificación y la determinación del principio o principios activos se efectuarán bien sobre una muestra representativa del lote de fabricación, bien sobre un determinado número de dosis analizadas aisladamente.

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Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del contenido del principio activo en el producto terminado no podrá ser superior a ± 5 % en el momento de fabricación.

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Basándose en las pruebas de estabilidad, el fabricante deberá proponer y justificar límites de tolerancia máximos aceptables del contenido del principio activo en el producto terminado aplicables durante todo el período de validez propuesto para el producto.

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En ciertos casos excepcionales de mezclas particularmente complejas, en las que la determinación de los principios activos, muy numerosas o presentes sólo en muy pequeñas proporciones, requiera investigaciones igualmente complejas y difícilmente aplicables a cada lote de fabricación, podrá omitirse la determinación de uno o varios principios activos en el producto terminado, con la condición expresa de que estas determinaciones se efectúen en fases intermedias del proceso de fabricación. Esta excepción no podrá extenderse a la caracterización de dichas sustancias. Esta técnica simplificada deberá completarse con un método de evaluación cuantitativa que permita a las autoridades competentes la adecuación del medicamento a las especificaciones, después de su comercialización.

\n

Si los métodos fisicoquímicos no bastan para proporcionar suficiente información sobre la calidad del producto, será obligatoria una prueba biológica in vitro o in vivo. Siempre que sea posible, en esta prueba deberán emplearse materiales de referencia y un análisis estadístico que permita calcular los límites de confianza.

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Cuando estas pruebas no puedan realizarse con el producto terminado, será admisible que se lleven a cabo en una fase intermedia, lo más cerca posible del fin del proceso de fabricación.

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Cuando de los datos suministrados conforme a lo dispuesto en la sección B se desprenda que en la fabricación del medicamento se utiliza una sobredosis importante de un principio activo, la descripción de los métodos de control del producto terminado deberá incluir, en su caso, el estudio químico y, si fuera necesario, el estudio toxicofarmacológico de la alteración sufrida por esta sustancia, con caracterización o determinación, si ha lugar, de los productos de degradación.

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1.3 Identificación y determinación de los componentes del excipiente: En la medida de lo necesario, los componentes del excipiente o excipientes serán objeto, como mínimo, de pruebas de identificación.

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La técnica presentada para la identificación de los colorantes deberá permitir la verificación de que figuran en la relación anexa a la Directiva 78/25/CEE.

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Serán sometidos obligatoriamente a una prueba límite superior e inferior los agentes conservantes y a una prueba límite superior cualquier otro constituyente del excipiente que pueda afectar desfavorablemente a las funciones fisiológicas; el excipiente será sometido obligatoriamente a una prueba límite superior e inferior si puede actuar sobre la biodisponibilidad de un principio activo, a menos que la biodisponibilidad esté garantizada por otras pruebas apropiadas.

\n

1.3 Pruebas de inocuidad: Independientemente de las pruebas toxicofarmacológicas presentadas con la solicitud de autorización de comercialización, deberán figurar en el expediente analítico los pormenores de las pruebas de inocuidad como, por ejemplo, las de esterilidad, endotoxinas bacterianas, pirógenos y tolerancia local en animales, en todos aquellos casos en que dichas pruebas deban efectuarse sistemáticamente para comprobar la calidad del producto.

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G. Pruebas de estabilidad Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización, se presentarán con arreglo a las indicaciones siguientes:

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Deberán describirse las investigaciones que hayan permitido determinar el período de validez, las condiciones recomendadas para la conservación y las especificaciones al final del período de validez que propone el solicitante.

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Cuando se trate de premezclas para alimentos medicamentosos, también se incluirá la información necesaria sobre el período de validez de los alimentos medicamentosos fabricados con dichas premezclas, con arreglo a las instrucciones de uso recomendadas.

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Si un producto terminado tiene que ser reconstituido previamente a su administración, se especificarán los pormenores relativos al período de validez propuesto para el producto reconstituido, junto con los datos pertinentes sobre su estabilidad.

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Cuando se trate de viales multidosis, se presentarán los datos relativos a la estabilidad para justificar el período de validez del vial después de la primera utilización.

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Cuando un producto terminado pueda dar lugar a productos de degradación, el solicitante deberá señalarlos, indicando los métodos de caracterización y los procedimientos analíticos.

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Las conclusiones deberán incluir los resultados de los análisis, justificando el período de validez propuesto en las condiciones de conservación que se recomiendan, así como las especificaciones del producto terminado al final de su período de validez en dichas condiciones recomendadas de conservación.

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Deberá indicarse el nivel máximo aceptable de los productos de degradación al final del período de validez.

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Se presentará un estudio sobre la interacción del producto y del recipiente en los casos en que dicha interacción sea posible, especialmente cuando se trate de preparados inyectables o de aerosoles para uso interno.

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PARTE 3

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Pruebas de inocuidad y estudio de los residuos Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización se presentarán con arreglo a las siguientes indicaciones.

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Los Estados miembros velarán para que las pruebas se realicen de conformidad con los principios de las prácticas correctas de laboratorio A. Pruebas de inocuidad Realización de las pruebas:

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1.Introducción: La documentación relativa a la inocuidad deberá poner de manifiesto:
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a)la toxicidad potencial del medicamento y los efectos peligrosos o negativos que pudieran producirse en el animal en las condiciones de uso propuestas; estos efectos se valorarán en función de la gravedad del proceso patológico de que se trate;
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b)los posibles efectos nocivos para el hombre de los residuos del medicamento veterinario o sustancia presentes en productos alimenticios que procedan de animales tratados y los inconvenientes que puedan crear dichos residuos en la transformación industrial de los productos alimenticios;
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c)los riesgos potenciales que puedan resultar de la exposición del hombre al medicamento, por ejemplo durante la administración de éste al animal;
\n
4)los posibles riesgos para el medio ambiente debidos al uso del medicamento. Todos los resultados deberán ser fiables y de aplicación general. En la medida en que sea conveniente, se utilizarán procedimientos matemáticos y estadísticos para la elaboración de los métodos experimentales y la valoración de los resultados. Además, será necesario informar a los clínicos sobre el potencial terapéutico del producto y los riesgos anejos a su empleo.
\n

En algunos casos podrá ser necesario someter a prueba los metabolitos del compuesto original cuando éstos constituyan los residuos en cuestión.

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Un excipiente que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico deberá considerarse como un principio activo.

\n
2.Farmacología: Los estudios farmacológicos resultan fundamentales para poner en evidencia los mecanismos de producción de los efectos terapéuticos del medicamento. Por consiguiente, los estudios farmacológicos realizados con especies de animales diana y de experimentación se incluirán en la parte 4.
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Sin embargo, los estudios farmacológicos también pueden ser de utilidad para el análisis de los fenómenos toxicológicos. Además, si un medicamento provoca un efecto farmacológico exento de toxicidad o bien el efecto se logra con dosis inferiores a las necesidades para producir toxicidad, habrá que tener en cuenta dicho efecto farmacológico a la hora de evaluar la inocuidad del producto.

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Por tanto, los pormenores de los estudios farmacológicos practicados con animales de laboratorio, así como la información pertinente relativa a los estudios clínicos realizados con el animal diana deberán preceder siempre a la documentación sobre la inocuidad.

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3.Toxicidad:
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3.1 Toxicidad por dosis única: El estudio de la toxicidad por dosis única puede ser útil para prever: los posibles efectos en la especie animal diana tras una sobredosis aguda, los posibles efectos tras una administración accidental en el hombre, las dosis convenientes para el estudio de la administración repetida.

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El estudio de la toxicidad por dosis única deberá poner en evidencia los efectos tóxicos agudos de la sustancia y el tiempo que tardan éstos en aparecer y remitir.

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En principio, el estudio deberá efectuarse con dos especies de mamíferos como mínimo. Una de estas especies podrá sustituirse, cuando proceda, por una especie animal a la que se destine el medicamento. Normalmente deberán utilizarse al menos dos vías de administración; una de ellas será idéntica, o similar, a la propuesta para la especie diana. Si se prevé una exposición considerable del usuario al medicamento, por ejemplo por inhalación o contacto dérmico, habrá que estudiar estas vías.

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Con el fin de reducir el número de animales utilizados y su sufrimiento, se están poniendo a punto continuamente nuevos protocolos para llevar a cabo la prueba de toxicidad por dosis única. Se aceptarán los estudios realizados de acuerdo con estos nuevos procedimientos si están debidamente validados, así como aquellos conformes a directrices establecidas y reconocidas internacionalmente.

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3.2 Toxicidad por administración continuada: Las pruebas de toxicidad por administración continuada tendrán como objeto revelar las alteraciones fisiológicas o patológicas subsiguientes a la administración repetida del principio activa o de la asociación de principios activos que se estén estudiando, y establecer la relación de dichas alteraciones con la posología.

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Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse únicamente a animales no productores de alimentos, en principio será suficiente el estudio de la toxicidad por administración continuada en una especie animal de experimentación. Este estudio podrá sustituirse por un estudio realizado en el animal diana. La frecuencia y la vía de administración, así como la duración del estudio, se determinarán teniendo en cuenta las condiciones previstas de uso clínico. El investigador deberá justificar la extensión y la duración de los ensayos, así como las dosis escogidas.

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Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales productores de alimentos, el estudio deberá realizarse al menos en dos especies, de las cuales una no pertenecerá al orden de los roedores. El investigador justificará la elección de las especies, basándose en los conocimientos adquiridos sobre el metabolismo del producto en animales y en el hombre. La sustancia objeto del ensayo se administrará por vía oral. La duración del ensayo será, como mínimo, de 90 días. El investigador describirá con claridad y justificará el método y la frecuencia de la administración, así como la duración de los ensayos.

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En principio, convendrá elegir la dosis máxima de manera que haga aparecer los efectos nocivos. La dosis mínima no deberá provocar ningún efecto tóxico. La evaluación de los efectos tóxicos se basará en la observación del comportamiento y crecimiento, en los análisis hematológicos y fisiológicos particularmente de los órganos excretores, y también en los informes necrópsicos acompañados de los exámenes histológicos. La elección y extensión de cada grupo de pruebas dependerá de la especie animal que se utilice y del estado de los conocimientos científicos.

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Cuando se trate de nuevas asociaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones de este real decreto, el investigador podrá, si lo justifica, modificar de forma adecuada las pruebas de administración continuada, excepto en el caso de que las pruebas de toxicidad hayan revelado fenómenos de potenciación o nuevos efectos tóxicos.

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3.3 Tolerancia en el animal diana: Se describirá detalladamente cualquier signo de intolerancia que se observe durante el estudio realizado con la especie diana de conformidad con los requisitos de la sección B del capítulo I de la parte 4. Se indicará el estudio, la especie y la raza de que se trate, así como la dosis a la que se manifiesta la intolerancia. Se incluirá también cualquier alteración fisiológica imprevista.

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3.4 Efectos tóxicos en la función reproductora, incluida la teratogenicidad:

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3.4.1 Estudio de los efectos en la reproducción: El estudio tiene como fin detectar posibles alteraciones de la función reproductora en el macho o en la hembra, o la existencia de efectos nocivos para la prole tras la administración del medicamento o sustancia objeto de la investigación.

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Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales productores de alimentos, el estudio de los efectos sobre la función reproductora deberá abarcar dos generaciones al menos en una especie, por lo general un roedor. La sustancia o producto en estudio se administrará a machos y hembras en un momento adecuado previo al apareamiento. Dicha administración se prolongará hasta el destete de la segunda generación filial. Se utilizarán, como mínimo, tres dosis distintas. La dosis máxima se seleccionará de manera que haga aparecer los efectos nocivos. La dosis mínima no deberá provocar ningún efecto tóxico.

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La evaluación de los efectos sobre la función reproductora se basará en la fertilidad, la preñez y el comportamiento materno, en la lactancia, el crecimiento y el desarrollo de la primera generación filial desde la concepción hasta la madurez, y en el desarrollo de la segunda generación filial hasta el destete.

\n

3.4.2 Estudio de la toxicidad embrionaria y fetal, incluida la teratogenicidad: Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, se estudiará la toxicidad embrionaria y fetal, incluyendo la teratogenecidad. Este estudio se realizará al menos en dos especies de mamíferos, por lo general un roedor y el conejo. El protocolo de la prueba (número de animales, dosis, momento de la administración y criterios de evaluación de los resultados) dependerá del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud y del nivel de significación estadística que deban alcanzar los resultados. El estudio con roedores podrá combinarse con el estudio de los efectos sobre la función reproductora.

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Cuando se trate de sustancias o medicamentos que no vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, la toxicidad embrionaria y fetal, incluyendo la teratogenicidad, habrá de estudiarse al menos en una especie, que podrá ser la especie diana, si el producto está destinado a animales que puedan emplearse para la cría.

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3.5 Mutagenicidad: La prueba de mutagenicidad tiene por objeto determinar la capacidad de una sustancia para provocar cambios transmisibles en el material genético celular.

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Se valorarán las propiedades mutágenas de toda sustancia nueva que se vaya a utilizar en los medicamentos veterinarios.

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El número y los tipos de ensayos, así como los criterios de evaluación de los resultados, dependerán del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud.

\n

3.6 Carcinogenicidad: Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales serán necesarios cuando se trate de una sustancia con la que el hombre pueda entrar en contacto: ésta presenta una estrecha analogía química con sustancias cancerígenas conocidas, si, durante la prueba de mutagenicidad, la sustancia ha producido alguna manifestación que indique una posible carcinogenicidad, si, durante la prueba de toxicidad, la sustancia ha provocado signos sospechosos.

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Deberá tenerse en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud para diseñar el estudio de carcinogenicidad y valorar sus resultados.

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3.7. Excepciones: Se deberá estudiar la absorción sistémica de los medicamentos de uso tópico en la especie animal diana. Si se demuestra que dicha absorción es despreciable, se podrán omitir las pruebas de toxicidad por administración continuada, el estudio de los efectos tóxicos en la función reproductora y el estudio de carcinogenicidad, a menos que: se prevea la ingestión del medicamento por parte del animal en las condiciones de uso establecidas, el medicamento puede entrar en contacto con productos alimenticios procedentes del animal tratado (preparados intramamarios).

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4.Otros requisitos:
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4.1 Inmunotoxicidad: Cuando en los estudios con administración continuada realizados en animales se observen alteraciones específicas en el peso o la histología de los órganos linfoides y cambios en la celularidad del tejido linfoide, la médula ósea o los linfocitos circulantes, el investigador considerará la necesidad de efectuar exámenes suplementarios de los efectos del medicamento sobre el sistema inmunológico.

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Se tendrá en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud para diseñar dichos exámenes y valorar los resultados.

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4.2. Propiedades microbiológicas de los residuos:

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4.2.1. Efectos potenciales sobre la flora intestinal humana.

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Se investigará el riesgo microbiológico que suponen los residuos de compuestos antimicrobianos para la flora intestinal humana, y ello de acuerdo con el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud.

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4.2.2 Efectos potenciales sobre los microorganismos utilizados en la transformación industrial de productos alimenticios En algunos casos puede resultar necesario efectuar pruebas para determinar si los residuos pueden dificultar los procesos técnicos de transformación industrial de productos alimenticios.

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4.3 Observaciones sobre el uso terapéutico en seres humanos: Se facilitará la información que demuestre si los componentes del medicamento veterinario tienen un uso terapéutico en los seres humanos o no. En caso afirmativo, se elaborará un informe sobre la totalidad de los efectos observados en los seres humanos (incluyendo las reacciones adversas) y sus causas, en la medida en que puedan resultar importantes a la hora de valorar el medicamento veterinario, y, cuando proceda, se aportarán en apoyo los resultados de pruebas presentadas en la documentación bibliográfica. Si los componentes del medicamento veterinario no tienen o han dejado de tener un uso terapéutico en los seres humanos, se harán constar los motivos.

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5.Ecotoxicidad:
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5.1 El estudio de la ecotoxicidad de un medicamento veterinario tiene como objeto evaluar los efectos nocivos para el medio ambiente que puede provocar el uso del producto y definir las medidas que puedan ser necesarias para reducir el riesgo.

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5.2 La evaluación de la ecotoxicidad será obligatoria en toda solicitud de autorización de comercialización de un medicamento veterinario distinta de las solicitudes.

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5.3 Por lo general, la evaluación se llevará a cabo en dos fases.

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En la primera fase, el investigador deberá evaluar las posibilidades de que el producto, los principios activos o los metabolitos entren en contacto con el medio ambiente. Tendrá en cuenta para ello: la especie diana y la pauta de uso propuesta (por ejemplo, medicación colectiva o individual), el modo de administración y, en particular, el grado probable de incorporación directa del producto al ecosistema, la posibilidad de que el producto, los principios activos o sus metabolitos pasen de los animales tratados al medio ambiente mediante excreción, y la persistencia de las excretas, la eliminación de los desechos o del producto que no haya sido utilizado.

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En la segunda fase, el investigador valorará la necesidad de estudiar más a fondo los efectos del producto en determinados ecosistemas, teniendo en cuenta el grado de exposición del producto al medio ambiente y la información sobre las propiedades fisicoquímicas, farmacológicas y/o toxicológicas del compuesto, obtenida mediante los demás ensayos y pruebas que establece este real decreto.

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5.4 Cuando proceda, se requerirá una investigación complementaria sobre: el destino y el comportamiento en el suelo, el destino y el comportamiento en el agua y en el aire, los efectos en los organismos acuáticos, los efectos en los organismos distintos del organismo diana.

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Estos estudios complementarios deberán realizarse de acuerdo con los tests de protocolos establecidos en el anexo V de la Directiva 67/548/CEE del Consejo, de 27 de junio de 1967, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas en materia de clasificación, embalaje y etiquetado de las sustancias peligrosas o, donde un punto concreto no esté adecuadamente cubierto por estos protocolos, de acuerdo con otros internacionalmente reconocidos sobre el medicamento veterinario, los principios activos o los metabolitos excretados, según proceda. El número y el tipo de pruebas, así como los criterios de evaluación, dependerán del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud.

\n
6.Presentación de los datos y documentos:
\n

Como en todo trabajo científico, el expediente de las pruebas de inocuidad deberá incluir:

\n
a)una introducción en la que se defina el objeto, junto con los datos bibliográficos apropiados;
\n
b)la identificación detallada de la sustancia objeto de estudio, con inclusión de los datos siguientes: denominación común internacional (DCI), nombre de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (UIQPA), números-CAS (Chemical Abstract Service), clasificación terapéutica y farmacológica, sinónimos y abreviaturas, fórmula estructural, fórmula molecular, peso molecular, grado de impurezas, composición cualitativa y cuantitativa de las impurezas, descripción de las propiedades físicas, punto de fusión, punto de ebullición, presión de vapor, solubilidad en el agua y en los solventes orgánicos expresada en g/l, con indicación de la temperatura, densidad, espectro de refracción, rotación, etc;
\n
c)un plan experimental detallado que justifique la eventual ausencia de determinadas pruebas anteriormente citadas, una descripción de los métodos seguidos, de los aparatos y materiales utilizados, de la especie, raza o linaje de los animales, de su origen, y, cada vez que estén disponibles, de su número y de las condiciones de alojamiento y alimentación, precisando, entre otros datos, si están exentos de gérmenes patógenos específicos (SPF);
\n
d)todos los resultados obtenidos, ya sean favorables o desfavorables. Los datos originales deberán ser lo suficientemente detallados para permitir una evaluación crítica, al margen de la interpretación del autor. Se podrán añadir ilustraciones a los resultados, a título de explicación;
\n
e)un análisis estadístico de los resultados, cuando así lo exija la programación de las pruebas, y de la discrepancia entre los datos;
\n
f)una discusión objetiva de los resultados conseguidos que proporcione conclusiones sobre la inocuidad de la sustancia, sobre los márgenes de seguridad en el animal de experimentación y en el animal diana y las posibles reacciones adversas, sobre el campo de aplicación, sobre las dosis eficaces y las posibles incompatibilidades;
\n
g)una descripción pormenorizada y una minuciosa discusión de los resultados del estudio de la inocuidad de los residuos en los productos alimenticios y de su importancia en la evaluación de los riesgos potenciales que implican los residuos para el hombre. Se adjuntará a la discusión una serie de propuestas que garanticen que la aplicación de criterios internacionalmente reconocidos excluye cualquier peligro para el hombre, por ejemplo, dosis de efecto nulo en los animales, propuestas para la elección del factor de seguridad y la ingesta diaria aceptable (IDA);
\n
h)una discusión detallada de todos los riesgos para las personas que preparen el medicamento o lo administren a los animales, acompañada de las medidas adecuadas para reducir dichos riesgos;
\n
i)una discusión detallada de los posibles riesgos para el medio ambiente debidos al uso del medicamento veterinario en las condiciones prácticas propuestas, acompañado de las sugerencias pertinentes para reducir dichos riesgos;
\n
j)toda la información necesaria para que el clínico conozca en la mayor medida posible la utilidad del producto de que se trate. Se añadirán las indicaciones referentes a las reacciones adversas y al posible tratamiento de las reacciones tóxicas agudas en el animal al que se ha de administrar el medicamento;
\n
k)un informe del experto que contenga un análisis crítico pormenorizado de la información anteriormente mencionada, realizado de acuerdo con el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud, junto con un resumen detallado de todos los resultados de las pruebas de inocuidad pertinentes y referencias bibliográficas precisas.
\n

B. Estudio de los residuos Realización de las pruebas:

\n
1.Introducción:
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A efectos de este real decreto, se entenderá por «residuos» todos los principios activos o sus metabolitos que subsistan en la carne u otros productos alimenticios procedentes del animal al que se haya administrado el medicamento de que se trate.

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El estudio de los residuos tendrá por objeto determinar si persisten residuos en los productos alimenticios procedentes de animales tratados,. y, en caso afirmativo, en qué condiciones y en qué grado, así como los períodos de supresión que habrán de respetarse para excluir cualquier riesgo para la salud humana al igual que los inconvenientes para la transformación industrial de los productos alimenticios.

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La valoración del riesgo debido a los residuos incluirá pruebas para determinar si éstos se encuentran en los animales tratados en las condiciones de uso recomendadas, así como el estudio de sus efectos.

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Cuando se trate de medicamentos veterinarios para animales productores de alimentos, la documentación relativa a los residuos deberá poner de manifiesto:

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a)en qué grado y cuánto tiempo persisten los residuos del medicamento veterinario o sus metabolitos en los tejidos del animal tratado o en los productos alimenticios procedentes de éste;
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b)que es posible establecer, con el fin de prevenir cualquier riesgo para la salud del consumidor de productos alimenticios procedentes de animales tratados o los inconvenientes en la transformación industrial de aquéllos, un período de supresión razonable que pueda respetarse en las condiciones prácticas de cría;
\n
c)que existen métodos analíticos prácticos rutinarios que permitan comprobar de forma sistemática el cumplimiento del período de supresión.
\n
2.Metabolismo y cinética de los residuos:
\n

2.1 Farmacocinética (absorción, distribución, biotransformación y eliminación): El estudio farmacocinético de los residuos de medicamentos veterinarios tiene como objeto evaluar la absorción, distribución, biotransformación y eliminación del producto en la especie diana.

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Se administrará a la especie diana la dosis máxima recomendada del producto terminado o de una formulación bioequivalente.

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Se describirá detalladamente el grado de absorción del medicamento en función del modo de administración utilizado.

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Si se demuestra que la absorción sistémica de un producto de uso tópico es despreciable, no será necesario proseguir el estudio.

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Se describirá la distribución del medicamento en el animal diana; se estudiará la posibilidad de que el producto se fije a las proteínas plasmáticas o pase a la leche o a los huevos, así como la acumulación de compuestos lipófilos.

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Se describirán las vías de eliminación del producto en el animal diana y se identificarán y caracterizarán los metabolitos principales 2.2 Depleción de los residuos: Este estudio, que consiste en medir la velocidad de depleción de los residuos en el animal diana después de la última administración del medicamento, tiene por objeto permitir la determinación del período de supresión.

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Se determinará la cantidad de residuos presentes en el animal de experimentación en distintos momentos después de la última administración del medicamento, utilizando para ello métodos físicos, químicos o biológicos adecuados; se indicará el procedimiento técnico así como la fiabilidad y sensibilidad del método empleado.

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3.Método de análisis sistemático de detección de residuos:
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El método de análisis propuesto deberá poder realizarse durante los controles sistemáticos y tener un grado de sensibilidad que permita detectar con certeza la presencia de residuos en cantidades superiores a los límites legalmente permitidos.

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Dicho método tendrá que estar validado y ser lo suficientemente sencillo para que pueda aplicarse en las condiciones normales de control sistemático de residuos.

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Se hará una descripción detallada del método, que deberá incluir los siguientes datos: especificidad, exactitud, incluyendo sensibilidad, precisión, límite de detección, límite de cuantificación, practicabilidad y aplicabilidad en condiciones normales de laboratorio, susceptibilidad a las interferencias.

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La idoneidad del método analítico propuesto se valorará a la luz del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se realice la solicitud.

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Presentación de los datos y documentos: Como en todo trabajo científico, el expediente del estudio de los residuos deberá incluir:

\n
a)una introducción en la que se defina el objeto, junto con los datos bibliográficos apropiados;
\n
b)la identificación detallada del medicamento, con inclusión de los datos siguientes:
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1.composición, 2. pureza, 3. identificación del lote, 4. relación con el producto terminado, 5. actividad específica y pureza radiológica de las sustancias marcadas, 6. posición de los átomos marcados en la molécula;
\n
c)un plan experimental detallado que justifique la eventual ausencia de determinadas pruebas citadas anteriormente, una descripción de los métodos seguidos, de los aparatos y materiales utilizados, de la especie, raza o linaje de los animales, de su origen, de su número y de las condiciones de alojamiento y alimentación;
\n
d)todos los resultados obtenidos, ya sean favorables o desfavorables. Los datos originales deberán ser lo suficientemente detallados para permitir una evaluación crítica, al margen de la interpretación del autor. Se podrán añadir ilustraciones a los resultados;
\n
e)un análisis estadístico de los resultados, cuando así lo exija la programación de las pruebas, y de la discrepancia entre los datos;
\n
f)una discusión objetiva de los resultados conseguidos. Se incluirán los límites máximos propuestos para el residuo de principios activos contenidos en el producto, especificando el residuo marcador y los tejidos diana. Asimismo, se propondrá un período de supresión que garantice la ausencia de residuos potencialmente perjudiciales para los consumidores en los productos alimenticios procedentes de los animales tratados;
\n
g)un informe de experto final que contenga un análisis crítico pormenorizado de la información anteriormente mencionada, realizado de acuerdo con el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud, junto con un resumen detallado de todos los resultados del estudio de los residuos y referencias bibliográficas precisas.
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PARTE 4

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Estudios preclínicos y clínicos: Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización, de conformidad con lo previsto en este real decreto Requisitos preclínicos: Los estudios preclínicos tienen por objeto determinar la actividad farmacológica y la tolerancia del producto.

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A. Farmacología A.1 Farmacodinamia: El estudio farmacodinámico deberá efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos.

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Por una parte, se describirán de manera adecuada el mecanismo de acción y los efectos farmacológicos en que se basa la aplicación práctica recomendada, expresando los resultados de forma cuantitativa (curvas dosis-efecto, tiempo-efecto u otras) y, en la medida de lo posible, comparándolos con los de un producto cuya actividad se conozca. Cuando se diga de un principio activo que posee una eficacia superior, deberá demostrarse la diferencia y que ésta es estadísticamente significativa.

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Por otra parte, el investigador proporcionará una valoración farmacológica global del principio activo, con especial referencia a la posibilidad de que existan reacciones adversas. Por lo general, deberán examinarse las principales funciones.

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El investigador estudiará los efectos de la vía de administración, de la formulación, etc., sobre la actividad farmacológica del principio activo.

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Se hará una investigación más a fondo cuando la dosis recomendada se aproxime a la dosis que provoque reacciones adversas.

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Cuando las técnicas experimentales no sean las utilizadas habitualmente, se describirán de forma tal que permitan su reproducción, y el investigador deberá demostrar su validez. Los resultados de las pruebas deberán expresarse claramente y, cuando se trate de determinado tipo de pruebas, se hará referencia a su significación estadística.

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Deberá investigarse igualmente, salvo justificación apropiada, toda modificación cuantitativa de los efectos que resulte de una administración reiterada del producto.

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Las asociaciones de medicamentos podrán justificarse bien por necesidades farmacológicas, bien por indicaciones clínicas.

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En el primer caso, el estudio farmacodinámico o farmacocinético deberá poner en evidencia aquellas interacciones que hagan recomendable la asociación para el uso clínico. En el segundo caso, cuando la experimentación clínica tenga por objeto justificar científicamente la asociación de medicamentos, el investigador deberá comprobar que los efectos esperados de la asociación pueden demostrarse en animales y estudiará, como mínimo, la importancia de las reacciones adversas. En caso de que una asociación incluya un nuevo principio activo, este último deberá ser objeto de un minucioso estudio previo.

\n

A.2 Farmacocinética: Por lo general, los datos farmacocinéticos básicos de un principio activo nuevo tienen utilidad clínica.

\n

La farmacocinética tiene dos áreas principales:

\n
1)la farmacocinética descriptiva que permite determinar los parámetros básicos como el aclaramiento corporal, el volumen o volúmenes de distribución, el tiempo medio de permanencia, etc;
\n
2)la utilización de dichos parámetros en el estudio de la relación entre la posología, la concentración plasmática y tisular y los efectos farmacológicos, terapéuticos o tóxicos.
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Por lo general, el estudio farmacocinético en la especie diana resulta necesario para emplear medicamentos que presenten el mayor grado posible de eficacia e inocuidad. Este estudio tiene particular utilidad para el clínico a la hora de determinar la posología (vía y lugar de administración, dosis, intervalo entre dosis, número de administraciones, etc.) y de establecer ésta en función de determinadas variables de la población (edad, enfermedad, etc.). En algunos animales, este estudio puede ser más eficaz y, por lo general, proporciona mayor información que los estudios clásicos de evaluación de dosis.

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Cuando se trate de nuevas asociaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones de este real decreto, no será necesario el estudio farmacocinético de la asociación fija si se puede demostrar que la administración de los principios activos de forma asociada no modifica sus propiedades farmacocinéticas.

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A.2.1 Biodisponibilidad/bioequivalencia: Se realizarán los estudios pertinentes sobre la biodisponibilidad para determinar la bioequivalencia en los casos siguientes: para comparar la nueva formulación de un medicamento con la existente, para comparar un nuevo modo o vía de administración con uno ya establecido, B. Tolerancia en la especie animal diana El estudio se llevará a cabo en todas las especies animales a que esté destinado el medicamento. Se realizarán en todas estas especies animales las pruebas de tolerancia local y general que permitan determinar una dosis tolerada que permita unos márgenes de seguridad adecuados, así como los síntomas clínicos de intolerancia, utilizando la vía o vías recomendadas, en la medida en que ello pueda lograrse aumentando la dosis terapéutica o la duración del tratamiento. En el informe de las pruebas se describirán con el mayor detalle posible los efectos farmacológicos previsibles y los efectos secundarios adversos. La evaluación de éstos se hará teniendo en cuenta que los animales empleados pueden ser muy valiosos.

\n

El medicamento se administrará al menos por la vía recomendada.

\n

C. Resistencia Cuando se trate de medicamentos empleados en la prevención o tratamiento de enfermedades infecciosas o infestaciones parasitarias en animales, se informará de la aparición de organismos resistentes.

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Requisitos clínicos:

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1.Principios generales: Los ensayos clínicos tienen por objeto mostrar o probar el efecto del medicamento veterinario tras la administración de la dosis recomendada y establecer las indicaciones y contraindicaciones en función de la especie, edad, raza y sexo, las instrucciones de uso y cualquier posible efecto secundario, así como la inocuidad y tolerancia en condiciones normales de uso.
\n

Salvo debida justificación, los ensayos clínicos se realizarán con animales testigo (ensayos clínicos controlados). El efecto obtenido se comparará con el efecto de un placebo, con la ausencia de tratamiento o con el efecto de un medicamento autorizado del que conste el valor terapéutico. Se informará de todos los resultados obtenidos, ya sean positivos o negativos.

\n

Se explicarán los métodos empleados para el diagnóstico y se clasificarán los resultados siguiendo criterios clínicos convencionales o cuantitativos. Se utilizarán métodos estadísticos apropiados que deberán justificarse.

\n

Cuando se trate de un medicamento veterinario utilizado fundamentalmente como estimulante de la producción, se prestará especial atención: al rendimiento del producto animal, a la calidad del mismo (cualidades organolépticas, nutritivas, higiénicas y tecnológicas), a la eficacia nutritiva y al crecimiento del animal, al estado general de salud del animal.

\n

Los datos experimentales deberán confirmarse con los datos obtenidos en condiciones prácticas de campo.

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Cuando el solicitante pueda probar que no está en condiciones de proporcionar una información exhaustiva sobre el efecto terapéutico en relación con determinadas indicaciones terapéuticas: bien porque el medicamento de que se trate esté indicado en casos tan poco comunes que razonablemente no quepa esperar del solicitante unos datos exhaustivos, bien porque no se pueda facilitar una información exhaustiva en el estado de los conocimientos científicos del momento.

\n

La concesión de la autorización de comercialización podrá quedar supeditada solamente al cumplimiento de las siguientes condiciones: el medicamento de que se trate se suministrará sólo por prescripción veterinaria y, en determinados casos, se administrará exclusivamente bajo estricto control veterinario, el prospecto y cualquier otra información deberán indicar al veterinario que la información disponible sobre el medicamento en determinados aspectos. que se especificarán. es, por el momento, incompleta.

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2.Realización de los ensayos: Todos los ensayos clínicos veterinarios se realizarán con arreglo a un protocolo de prueba pormenorizado que deberá consignarse por escrito antes de iniciar el ensayo. Durante la elaboración de todo protocolo de prueba y a lo largo de la realización de ésta, se tendrá en cuenta en todo momento el bienestar de los animales de experimentación, aspecto que será objeto de supervisión veterinaria.
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Se exigirán sistemáticamente procedimientos escritos preestablecidos referentes a la organización, realización, recopilación de datos, documentación y comprobación de los ensayos clínicos.

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Antes de empezar cualquier ensayo, será necesario obtener y acreditar documentalmente el consentimiento con conocimiento de causa del propietario de los animales que se vayan a utilizar en el ensayo. En particular, se informará por escrito al propietario de los animales acerca de las consecuencias de la participación en el ensayo por lo que se refiere al destino posterior de los animales tratados o a la obtención de productos alimenticios a partir de los mismos. En la documentación del ensayo se incluirá una copia de dicha notificación, fechada y refrendada por el propietario del animal.

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A menos que la prueba se realice según un método ciego, las disposiciones relativas al etiquetado de medicamentos veterinarios serán aplicables por analogía al etiquetado de las formulaciones que se vayan a utilizar en los ensayos clínicos veterinarios. En todos los casos, en el etiquetado deberá figurar de forma visible e indeleble «uso exclusivo en ensayos clínicos veterinarios».

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Datos y documentos:

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Como en todo trabajo científico, el expediente sobre la eficacia deberá incluir una introducción en la que se defina el objeto, junto con la documentación bibliográfica apropiada.

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Todos los datos preclínicos y clínicos deberán ser lo suficientemente detallados para permitir un análisis objetivo. Se incluirán todos los estudios y ensayos, ya sean favorables o desfavorables al solicitante.

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1.Relación de las observaciones preclínicas: Cuando sea posible, se aportarán datos sobre los resultados de:
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a)las pruebas que pongan de manifiesto las acciones farmacológicas;
\n
b)las pruebas que evidencien los mecanismos farmacológicos responsables del efecto terapéutico;
\n
c)las pruebas que demuestren los principales procesos farmacocinéticos.
\n

Si durante la realización de las pruebas, aparecieran resultados inesperados, será necesario describirlos.

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Además, en todos los estudios preclínicos se incluirán los documentos siguientes:

\n
a)un resumen;
\n
b)un plan experimental detallado con la descripción de los métodos, aparatos y material utilizados, la identificación de los animales, su especie, su edad, peso, sexo, número y raza o linaje, la dosificación, vía y pauta de administración;
\n
c)una discusión objetiva de los resultados obtenidos, cuando proceda;
\n
d)una discusión objetiva de los resultados obtenidos que proporcione conclusiones sobre la inocuidad y la eficacia del producto.
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Deberá explicarse la omisión total o parcial de estos datos.

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2.Relación de las observaciones clínicas: Todos los investigadores deberán proporcionar la información en fichas individuales cuando el tratamiento sea individual y en fichas colectivas cuando el tratamiento sea colectivo.
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Los datos se facilitarán de la siguiente manera:

\n
a)nombre, dirección, función y cualificación del investigador responsable;
\n
b)lugar y fecha en que se realiza el tratamiento; nombre y dirección del propietario de los animales;
\n
c)pormenores del protocolo de prueba que incluyan una descripción del método empleado, con los aspectos que garanticen el carácter aleatorio y ciego, la vía y pauta de administración, la dosificación, la identificación de los animales de experimentación, la especie, raza o linaje, la edad, el peso, el sexo y el estado fisiológico;
\n
d)método de cría y alimentación, con indicación de la composición de los alimentos y de la naturaleza y cantidad de todos los aditivos que contengan los alimentos;
\n
e)historia clínica (con toda la información posible), aparición y evolución de enfermedades intercurrentes;
\n
f)diagnóstico y métodos empleados;
\n
g)síntomas y gravedad de la enfermedad, de acuerdo con criterios convencionales, si ello fuera posible;
\n
h)identificación detallada de la formulación utilizada en el ensayo clínico;
\n
i)dosificación del medicamento, modo y vía de administración, posología y, en su caso, precauciones que se hayan tomado durante la administración (duración de la inyección, etc.);
\n
j)duración del tratamiento y período de observación posterior;
\n
k)todos los datos sobre los medicamentos que se hayan administrado durante el período de observación (además del medicamento objeto de estudio), bien previamente, bien simultáneamente al producto en estudio, en cuyo caso se detallarán las interacciones observadas;
\n
l)todos los resultados de los ensayos clínicos (incluyendo los resultados desfavorables o negativos) junto con una exposición de las observaciones clínicas y los resultados de las pruebas objetivas de actividad (análisis de laboratorio, pruebas funcionales) necesarios para evaluar la solicitud; se describirán las técnicas que se hayan empleado y se explicarán las variaciones de los resultados (por ejemplo, variantes metodológicas, diferencias individuales o influencia de la medicación); la comprobación del efecto farmacodinámico en el animal no bastará por sí sola para justificar conclusión sobre el efecto terapéutico;
\n
m)toda la información relativa a cualquier efecto involuntario observado, nocivo o no, así como las medidas consiguientes que se hayan adoptado; en la medida de lo posible, se investigará la relación causa-efecto;
\n
n)efectos en la producción de los animales (por ejemplo, puesta de huevos, producción de leche y función reproductora);
\n
o)la incidencia en la calidad de los productos alimenticios procedentes de animales tratados, en particular cuando se trate de medicamentos empleados para estimular la producción;
\n
p)una conclusión sobre cada caso individual, o colectivo cuando el tratamiento lo haya sido.
\n

Cualquier omisión de datos mencionados en las letras a) a p) deberá estar debidamente justificada.

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