Les essais et les contrôles réalisés sont adaptés à la matière première. Il appartient au demandeur de fournir une documentation démontrant que les matières premières et la fabrication du médicament vétérinaire respectent les exigences de la note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire, ainsi que les exigences de la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne. Les certificats de conformité délivrés par la direction européenne de la qualité des médicaments, assortis d'un renvoi à la monographie concernée de la Pharmacopée européenne, peuvent être utilisés pour prouver la conformité. 2.
\nMatières premières non inscrites dans une pharmacopée 2.1. Matières premières d'origine biologique Ces produits doivent faire l'objet d'une monographie. La production de vaccins repose, si possible, sur un système de lot de semences et sur des banques de cellules définies. Pour la production de médicaments vétérinaires immunologiques consistant en sérums, l'origine, l'état de santé général et l'état immunologique des animaux producteurs sont indiqués et des mélanges définis de matières premières sont utilisés. L'origine, notamment la région géographique, et l'historique des matières premières sont décrits et documentés. Pour les matières premières issues du génie génétique, ces renseignements sont suffisamment détaillés, notamment en ce qui concerne la description des cellules ou des souches de départ, la construction du vecteur d'expression (nom, origine, fonction du réplicon, régulateur [s] du promoteur et autres éléments intervenant dans la régulation), le contrôle de la séquence d'ADN ou d'ARN réellement insérée, les séquences oligonucléotidiques du vecteur plasmidique intracellulaire, les plasmides servant à la cotransfection, les gènes ajoutés ou délétés, les propriétés biologiques de la construction finale et des gènes exprimés, le nombre de copies et la stabilité génétique.
\nLe matériel souche, notamment les banques de cellules et le sérum brut destiné à la production d'antisérum, est soumis à des essais d'identification et les contaminations par des agents étrangers sont recherchées. Des renseignements sont fournis sur toutes les substances d'origine biologique utilisées à un stade quelconque du procédé de fabrication. Ces renseignements comportent : ― une description détaillée de l'origine des matières premières ; ― une description détaillée de tout traitement, purification et inactivation mis en œuvre, accompagnée de données concernant la validation des procédés utilisés et les contrôles en cours de production ; ― une description détaillée de tous les essais de recherche de contamination effectués sur chaque lot de produit.
\nSi la présence d'agents étrangers est détectée ou soupçonnée, le matériel en question est écarté ou n'est utilisé que dans des circonstances tout à fait exceptionnelles dans lesquelles le traitement ultérieur du produit assure l'élimination ou l'inactivation des agents contaminants. Cette élimination ou inactivation est démontrée. Si des banques de cellules sont utilisées, il faut démontrer que les caractéristiques cellulaires n'ont subi aucune altération jusqu'au plus grand nombre de passages utilisés pour la production. Pour les vaccins vivants atténués, il faut fournir la preuve de la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence. Il convient de fournir une documentation attestant que le matériel souche, les banques de cellules, les lots de sérum et les autres matières d'origine animale jouant un rôle dans la transmission des EST sont conformes à la note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaires, ainsi qu'à la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne.
\nLes certificats de conformité délivrés par la direction européenne de la qualité des médicaments, assortis d'une référence à la monographie concernée de la Pharmacopée européenne, peuvent être utilisés pour prouver la conformité. Des échantillons de la matière première biologique ou des réactifs sont, le cas échéant, fournis à l' Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail pour permettre des essais de contrôle. 2.2. Matières premières d'origine non biologique Les matières premières d'origine non biologique font l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes : ― la dénomination de la matière première répondant aux prescriptions de la section A, point 2, complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques ; ― la description de la matière première conforme à celle qui est retenue pour la rédaction d'une monographie de la Pharmacopée européenne ; ― la fonction de la matière première ; ― les méthodes d'identification ; ― toute précaution particulière qu'il pourrait être nécessaire de prendre pour conserver la matière première et, au besoin, les délais de conservation.
\nD. ― CONTRÔLES EN COURS DE FABRICATION 1. Le dossier comprend des renseignements relatifs aux contrôles effectués sur les produits intermédiaires, en vue de s'assurer de l'uniformité de la fabrication et du produit fini. 2. Pour les vaccins inactivés ou détoxifiés, l'inactivation et la détoxification sont contrôlées au cours de chaque opération de production, aussi rapidement que possible après la fin du procédé d'inactivation ou de détoxification et après la neutralisation, le cas échéant, mais avant l'étape suivante de production. E. ― CONTRÔLES DU PRODUIT FINI Pour tous les contrôles, les méthodes d'analyses du produit fini sont décrites d'une manière suffisamment détaillée pour l'évaluation de la qualité.
\nLe dossier comprend des renseignements relatifs aux contrôles effectués sur le produit fini. Lorsqu'il existe des monographies appropriées, si les méthodes et les limites d'essai ne sont pas celles qui figurent dans la Pharmacopée européenne ni, à défaut, dans la pharmacopée d'un Etat membre, il convient de fournir la preuve que le produit fini sous la forme pharmaceutique en question répond aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s'il est contrôlé conformément à ces monographies. La demande d'autorisation de mise sur le marché contient une liste des essais effectués sur des échantillons représentatifs de chaque lot de produit fini. La fréquence à laquelle sont effectués les essais qui ne sont pas pratiqués sur chaque lot est indiquée.
\nLes limites à la libération sont indiquées. Le cas échéant, les références chimiques et biologiques de la Pharmacopée européenne sont utilisées. Si d'autres préparations et d'autres normes de référence sont utilisées, elles sont identifiées et décrites en détail. 1. Caractéristiques générales du produit fini Les contrôles des caractéristiques générales portent, chaque fois que cela est possible, sur la détermination des masses moyennes et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques, physiques, ou chimiques et sur les caractéristiques physiques, telles que la densité, le pH, la viscosité, etc. Pour chacune de ces caractéristiques, des spécifications avec l'intervalle de confiance approprié sont définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur. 2.
\nIdentification de la ou des substances actives A chaque fois que cela est nécessaire, un essai d'identification spécifique est effectué. 3. Titre ou teneur des lots Il y a lieu de procéder à la quantification de la substance active dans chacun des lots afin de démontrer que leur teneur ou leur titre permet de garantir leur innocuité et leur efficacité. 4. Identification et dosage des adjuvants Pour autant que l'on dispose de méthodes d'analyse, la quantité, la nature et les composants de l'adjuvant dans le produit fini sont vérifiés. 5. Identification et dosage des composants de l'excipient Pour autant que cela soit nécessaire, les composants de l'excipient font, au minimum, l'objet d'une identification.
\nLes conservateurs font obligatoirement l'objet d'un essai limites inférieure et supérieure. Tout autre composant de l'excipient susceptible de provoquer une réaction indésirable est obligatoirement soumis à un essai limite supérieure. 6. Essais d'innocuité Indépendamment des résultats des essais présentés conformément à la troisième partie du présent titre (Essais d'innocuité), il y a lieu de fournir des renseignements sur les essais d'innocuité des lots. Ces contrôles consistent, de préférence, en des études de surdosage pratiquées au moins sur l'une des espèces de destination les plus sensibles en utilisant la voie d'administration pour laquelle le risque est le plus élevé. La réalisation en routine des essais d'innocuité des lots peut ne pas être exigée dans l'intérêt du bien-être des animaux, lorsqu'un nombre suffisant de lots fabriqués consécutivement ont été produits et ont été jugés conformes aux prescriptions d'essai. 7.
\nEssais de stérilité et de pureté Des essais permettant de mettre en évidence l'absence de contamination par des agents étrangers ou d'autres produits sont pratiqués, selon la nature du médicament vétérinaire immunologique, la méthode et les conditions de fabrication. Si le nombre d'essais pratiqués en routine pour chaque lot est inférieur à celui requis par la Pharmacopée européenne, les essais réalisés sont déterminants pour attester la conformité à la monographie. Il convient d'apporter la preuve que le médicament vétérinaire immunologique répondrait aux exigences s'il était soumis à l'intégralité des essais requis par la monographie. 8. Humidité résiduelle L'humidité résiduelle est contrôlée dans chaque lot de produit lyophilisé. 9.
\nInactivation Pour les vaccins inactivés, l'inactivation est vérifiée dans le conditionnnement primaire final du produit, à moins que des essais en ce sens n'aient été menés à un stade avancé de la fabrication. F. ― CONFORMITÉ DES LOTS Afin de garantir une qualité constante du produit d'un lot à l'autre et de prouver la conformité aux spécifications, il convient de fournir un protocole complet portant sur trois lots consécutifs et indiquant les résultats de l'ensemble des essais effectués au cours de la production et sur le produit fini. G. ― ESSAIS DE STABILITÉ Les renseignements et les documents joints à la demande d'autorisation en vertu des 5° et 7° de l'article R. 5141-16 du code de la santé publique ou des points f et i du paragraphe 3 de l'article 12 de la directive sont présentés conformément aux prescriptions énumérées ci-après.
\nLe demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de conservation proposée. Ces recherches sont toujours des études en temps réel ; elles portent, en outre, sur un nombre suffisant de lots produits selon le procédé décrit ainsi que sur des produits conservés dans le ou les conditionnements primaires définitifs ; ces études comportent des essais de stabilité biologique et physico-chimique. Les conclusions contiennent les résultats des analyses justifiant la durée de conservation proposée dans toutes les conditions de conservation proposées. Dans le cas de produits administrés dans des aliments, il est nécessaire de fournir également des renseignements concernant la durée de conservation du produit aux différentes étapes du mélange, celui-ci étant effectué conformément au mode d'emploi préconisé.
\nLorsqu'un produit fini doit être reconstitué avant administration ou est administré (dilué) dans de l'eau de boisson, il convient de préciser la durée de conservation proposée pour le produit reconstitué conformément au mode d'emploi préconisé. Il convient de présenter des données à l'appui de la durée de conservation proposée pour le produit reconstitué. Les données de stabilité concernant des associations médicamenteuses peuvent être utilisées comme données préliminaires pour les produits dérivés contenant un ou plusieurs composants identiques. La durée de conservation proposée est justifiée. L'efficacité de tout système de conservation utilisé est démontrée. Des informations sur l'efficacité des conservateurs présents dans d'autres médicaments vétérinaires immunologiques produits par le même fabricant peuvent suffire.
\nH. ― AUTRES INFORMATIONS Les informations relatives à la qualité du médicament vétérinaire immunologique non couvertes par les sections précédentes peuvent être incluses dans le dossier. TROISIÈME PARTIE ESSAIS D'INNOCUITÉ A. ― INTRODUCTION ET EXIGENCES GÉNÉRALES Les essais d'innocuité font apparaître les risques éventuels associés au médicament vétérinaire immunologique dans les conditions d'utilisation proposées chez l'animal : ces risques sont appréciés par rapport aux bénéfices potentiels du médicament. Pour les médicaments vétérinaires immunologiques constitués d'organismes vivants, notamment d'organismes transmissibles par les animaux vaccinés, il y a lieu d'apprécier le risque éventuel auquel sont exposés les animaux non vaccinés appartenant à la même espèce ou à toute autre espèce susceptible d'être exposée aux organismes en question.
\nLes études d'innocuité sont pratiquées sur l'espèce de destination. La dose utilisée correspond à la quantité de produit recommandée et le lot utilisé pour les essais d'innocuité doit être prélevé dans un ou des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la deuxième partie de la demande d'autorisation. Pour les médicaments vétérinaires immunologiques contenant un organisme vivant, la dose utilisée dans les essais en laboratoire décrits aux sections B1 et B2 correspond à la quantité de produit ayant le titre le plus élevé. Si nécessaire, la concentration de l'antigène peut être adaptée pour obtenir la dose requise. Pour les vaccins inactivés, la dose utilisée correspond à la quantité recommandée et dont la teneur en antigènes est la plus élevée, sauf justification.
\nLa documentation sur l'innocuité est utilisée pour évaluer les dangers pour l'homme qui peuvent éventuellement être associés à une exposition au médicament vétérinaire, par exemple au moment de l'administration à l'animal. B. ― ESSAIS DE LABORATOIRE 1. Innocuité de l'administration d'une dose Le médicament vétérinaire immunologique est administré à la dose préconisée et par chacune des voies d'administration recommandées à des animaux appartenant à toutes les espèces et catégories auxquelles il est destiné, y compris les animaux ayant l'âge minimal d'administration. Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés. Des observations minutieuses, tant à l'échelle macroscopique que microscopique, de la zone où a été pratiquée l'injection sont, le cas échéant, effectuées après la mort de l'animal.
\nD'autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de performances, sont consignés. Les animaux sont maintenus en observation et sont soumis à des examens jusqu'à ce qu'aucune réaction ne soit plus prévisible, la période d'observation et d'examens devant toutefois durer quatorze jours au moins après l'administration. Cette étude peut faire partie de l'étude par administration réitérée requise au titre du point 3 ou être omise si les résultats de l'étude de surdosage requise au titre du point 2 n'ont révélé aucun signe de réaction locale ou systémique. 2. Innocuité de l'administration d'une surdose Seuls les médicaments vétérinaires immunologiques vivants sont soumis à des essais de surdosage.
\nUne surdose de médicament vétérinaire immunologique est administrée par chaque voie d'administration préconisée à des animaux appartenant aux catégories les plus sensibles des espèces cibles, à moins que le choix des voies les plus sensibles parmi plusieurs voies d'administration similaires ne se justifie. Pour les médicaments vétérinaires immunologiques administrés par injection, les doses ainsi que la ou les voies d'administration sont choisies en fonction du volume maximal susceptible d'être administré sur une zone d'injection unique. Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés pendant quatorze jours au moins après l'administration.
\nD'autres critères, comme la température rectale et la mesure de performances, sont consignés. Des observations minutieuses, tant à l'échelle macroscopique que microscopique, de la zone où a été pratiquée l'injection sont, le cas échéant, effectuées après la mort de l'animal si cela n'a pas été fait conformément au point 1. 3. Innocuité de l'administration réitérée d'une dose Pour les médicaments vétérinaires immunologiques devant être administrés à plusieurs reprises, dans le cadre d'un plan de vaccination de base, une étude de l'administration réitérée d'une dose est nécessaire pour mettre en évidence tout effet indésirable résultant d'une telle administration. Ces essais sont pratiqués sur les catégories les plus sensibles des espèces cibles (telles que certaines souches ou certains groupes d'âge) en utilisant la voie d'administration recommandée.
\nLes animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés pendant quatorze jours au moins après la dernière administration. D'autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de performances, sont consignés. 4. Etude de la fonction reproductrice Une étude de la fonction reproductrice est envisagée chaque fois que certaines données suggèrent que la matière première dont est issu le produit peut présenter un facteur de risque. La fonction reproductrice est étudiée chez le mâle et chez la femelle gravide et non gravide en utilisant la dose préconisée et la voie d'administration la plus sensible. Il faut, en outre, étudier les effets nocifs sur la descendance ainsi que les effets tératogènes et abortifs.
\nCes études peuvent faire partie des études d'innocuité décrites aux points 1,2 et 3 ou des études sur le terrain visées à la section C. 5. Examen des fonctions immunologiques Si le médicament vétérinaire immunologique en question risque d'avoir un effet nocif sur la réponse immunitaire de l'animal vacciné ou de sa descendance, il y a lieu de procéder à des essais appropriés sur les fonctions immunologiques. 6. Exigences spécifiques relatives aux vaccins vivants 6.1. Diffusibilité de la souche vaccinale La diffusibilité de la souche vaccinale par un animal vacciné à des animaux non vaccinés de l'espèce de destination est étudiée en utilisant la voie d'administration préconisée avec laquelle le risque de diffusibilité est le plus élevé.
\nIl peut, en outre, être nécessaire d'étudier la diffusibilité de la souche à des espèces animales auxquelles le médicament n'est pas destiné mais qui peuvent être sensibles à un vaccin vivant. 6.2. Dissémination dans l'organisme de l'animal vacciné La présence de la souche vaccinale est, selon le cas, recherchée dans les fèces, l'urine, le lait, les œufs ainsi que dans les sécrétions nasales et orales, entre autres. En outre, des études peuvent être exigées sur la dissémination de la souche dans le corps de l'animal en insistant sur les endroits dans lesquels s'effectue préférentiellement la réplication de l'organisme en question. En ce qui concerne les vaccins vivants prévus pour lutter contre les zoonoses au sens de la directive 2003/99/ CE du Parlement européen et du Conseil et destinés à des animaux producteurs d'aliments, ces études prennent tout particulièrement en considération la persistance de l'organisme sur la zone d'injection. 6.3.
\nRéversion vers l'état de virulence des vaccins atténués Il y a lieu d'étudier la réversion vers l'état de virulence sur le lot de semence primaire. Si le lot de semence primaire n'est pas disponible en quantité suffisante, il convient d'étudier un lot de semence de travail correspondant au nombre de passages le plus faible. Le recours à un nombre de passages différent est justifié. La vaccination initiale est effectuée en choisissant la voie d'administration pour laquelle la probabilité d'une réversion vers la virulence est la plus forte. Il y a lieu d'effectuer des passages successifs sur cinq groupes d'animaux cibles, à moins qu'un nombre de passages plus important ne se justifie ou que l'organisme ne disparaisse plus tôt des animaux soumis aux essais.
\nLorsque l'organisme n'a pas la capacité de se répliquer de façon adéquate, il convient de réaliser autant de passages que possible chez l'espèce cible. 6.4. Propriétés biologiques de la souche vaccinale D'autres essais peuvent être nécessaires pour déterminer aussi précisément que possible les propriétés biologiques intrinsèques de la souche vaccinale (par exemple le neurotropisme). 6.5. Recombinaison ou réarrangement génomique des souches La probabilité qu'il se produise une recombinaison ou un réarrangement génomique avec des souches se trouvant sur le terrain ou avec d'autres souches est examinée. 7. Sécurité de l'utilisateur La présente section comprend un examen des effets observés dans les sections précédentes et les met en rapport avec le type et l'ampleur de l'exposition humaine au produit en vue de la formulation d'avertissements appropriés à l'utilisateur et d'autres mesures de gestion des risques. 8.
\nEtude des résidus Il n'est généralement pas nécessaire d'étudier les résidus dans le cas des médicaments vétérinaires immunologiques. Toutefois, lorsque des adjuvants ou des conservateurs entrent dans la fabrication des médicaments en question, il faut tenir compte du fait qu'il est possible qu'un résidu quelconque persiste dans les denrées alimentaires. Les effets de tels résidus sont, le cas échéant, étudiés. Un temps d'attente est proposé, dont le bien-fondé est apprécié en relation avec toutes les études effectuées sur les résidus. 9. Interactions S'il existe une déclaration de compatibilité avec d'autres médicaments vétérinaires immunologiques dans le résumé des caractéristiques du produit, il y a lieu d'examiner l'innocuité de l'association.
\nToute autre interaction connue avec des médicaments vétérinaires est décrite. C. ― ÉTUDES SUR LE TERRAIN Sauf justification, il convient de compléter les recherches effectuées en laboratoire par des données issues d'études sur le terrain, en utilisant des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. L'innocuité comme l'efficacité sont étudiées au cours des mêmes études sur le terrain. D. ― ÉVALUATION DES RISQUES POUR L'ENVIRONNEMENT L'évaluation des risques pour l'environnement a comme double objectif d'évaluer les effets nocifs potentiels du produit sur l'environnement et de rechercher toutes les précautions d'emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques.
\nCette évaluation est normalement réalisée en deux étapes. La première étape de l'évaluation est obligatoire dans tous les cas. Il y a lieu de fournir les détails de l'évaluation conformément aux lignes directrices en vigueur. Il convient d'indiquer l'exposition éventuelle de l'environnement au produit et le niveau de risque associé à une telle exposition, en accordant une attention particulière aux aspects suivants : ― les espèces de destination et le mode d'emploi proposé ; ― le mode d'administration, notamment la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes ; ― l'excrétion éventuelle du produit et de ses substances actives dans l'environnement par les animaux traités ; leur persistance dans les excrétions ; ― l'élimination des déchets ou des produits non utilisés.
\nDans le cas de souches vaccinales vivantes susceptibles d'être zoonotiques, le risque pour l'homme est évalué. Si les conclusions de la première étape font apparaître une exposition éventuelle de l'environnement au produit, le demandeur procède à la seconde étape au cours de laquelle il évalue le ou les risques potentiels que le médicament vétérinaire pourrait présenter pour l'environnement. À chaque fois que cela est nécessaire, des recherches complémentaires sont effectuées sur l'impact du produit (sol, eau, air, systèmes aquatiques, organismes auxquels le médicament n'est pas destiné). QUATRIÈME PARTIE ESSAIS D'EFFICACITÉ Chapitre Ier 1. Principes généraux Les essais décrits dans cette partie ont pour objet de démontrer ou de confirmer l'efficacité du médicament vétérinaire immunologique.
\nToutes les allégations présentées par le demandeur au sujet des propriétés, des effets et de l'utilisation du médicament sont étayées par les résultats des essais spécifiques mentionnés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. 2. Conduite des essais Tous les essais d'efficacité sont effectués conformément à un protocole détaillé qui a fait l'objet d'une réflexion approfondie. Ce protocole est consigné par écrit avant le début de l'essai. Le bien-être des animaux soumis aux essais fait l'objet d'un contrôle vétérinaire et est pris en compte dans l'élaboration de tout protocole expérimental ainsi que pendant toute la conduite des essais. Des procédures écrites, établies au préalable et appliquées d'une manière systématique à l'organisation et à la conduite des essais, à la collecte des données, à la documentation et à la vérification des essais d'efficacité, sont exigées.
\nSauf justification contraire, les essais sur le terrain sont menés conformément aux principes des bonnes pratiques cliniques. Avant le début de tout essai sur le terrain, le consentement éclairé du propriétaire ou du détenteur des animaux utilisés pour l'essai est donné par écrit et documenté. Le propriétaire ou détenteur de l'animal reçoit notamment des informations écrites sur les conséquences que peut avoir la participation à l'essai, notamment sur la manière d'éliminer ultérieurement l'animal traité ou sur le prélèvement de denrées alimentaires provenant de cet animal. Une copie de cette notification, contresignée et datée par le propriétaire ou détenteur de l'animal, est jointe à la documentation de l'essai.
\nA moins que l'essai sur le terrain ne soit conduit en aveugle, les dispositions relatives à l'étiquetage des médicaments soumis à des essais cliniques vétérinaires s'appliquent. Chapitre II A. ― EXIGENCES GÉNÉRALES 1. Le choix des antigènes ou des souches vaccinales est justifié par des données épizoologiques. 2. Les essais d'efficacité pratiqués en laboratoire sont des essais contrôlés, comportant des animaux témoins non traités, à moins que cela ne se justifie pas pour des raisons de bien-être animal et que l'efficacité puisse être démontrée autrement. D'une manière générale, des essais effectués dans les conditions d'utilisation, comportant notamment des animaux témoins non traités, sont présentés à l'appui des essais effectués en laboratoire.
\nTous les essais sont décrits d'une manière suffisamment détaillée pour être reproductibles dans des essais contrôlés, pratiqués à la demande de l' Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail. L'investigateur démontre la validité de toutes les méthodes utilisées. Tous les résultats obtenus sont consignés, qu'ils soient favorables ou défavorables au demandeur. 3. L'efficacité d'un médicament vétérinaire immunologique est prouvée pour chaque catégorie d'espèce cible dont la vaccination est recommandée et pour chaque voie d'administration recommandée en appliquant le schéma d'administration préconisé. Le cas échéant, l'influence des anticorps naturels et des anticorps maternels sur l'efficacité d'un vaccin est appréciée d'une manière appropriée.
\nSauf justification, le commencement et la durée de l'immunité sont établis et étayés par des essais. 4. Pour les médicaments vétérinaires immunologiques à valences multiples et combinées, l'efficacité de chacun des composants est démontrée. S'il est préconisé d'administrer le médicament en association avec un autre médicament vétérinaire, ou en même temps, il faut prouver leur compatibilité. 5. Chaque fois qu'un médicament fait partie d'un plan de vaccination recommandé par le demandeur, il y a lieu de démontrer l'effet activateur ou amplificateur ou la contribution du médicament vétérinaire immunologique à l'efficacité du plan dans son ensemble. 6. La dose utilisée correspond à la quantité de produit recommandée et le lot utilisé pour les essais d'efficacité est prélevé dans un ou des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la deuxième partie de la demande d'autorisation. 7.
\nS'il existe une déclaration de compatibilité avec d'autres médicaments immunologiques dans le résumé des caractéristiques du produit, il y a lieu d'examiner l'efficacité de l'association. Toute autre interaction connue avec d'autres médicaments vétérinaires est décrite. Une utilisation concomitante ou simultanée peut être autorisée, pour autant qu'elle soit étayée par des études appropriées. 8. Pour les médicaments vétérinaires immunologiques administrés à des animaux à des fins de diagnostic, le demandeur indique comment il convient d'interpréter les réactions au produit. 9. En ce qui concerne les vaccins ayant pour but de distinguer les animaux vaccinés des animaux infectés (vaccins marqueurs) et pour lesquels les allégations d'efficacité s'appuient sur des tests diagnostiques in vitro, il y a lieu de fournir des données suffisantes sur ces tests pour permettre une appréciation adéquate des allégations liées aux propriétés des marqueurs.
\nB. ― ESSAIS DE LABORATOIRE 1. L'efficacité du médicament est en principe démontrée dans des conditions de laboratoire bien définies, en effectuant sur l'espèce cible une épreuve par provocation après administration du médicament vétérinaire immunologique dans les conditions d'utilisation préconisées. Dans la mesure du possible, les conditions dans lesquelles la provocation est réalisée doivent reproduire les conditions naturelles d'infection. Il convient de fournir des précisions sur la souche utilisée pour la provocation et sur sa pertinence. Pour les vaccins vivants, il y a lieu, sauf justification, d'utiliser les lots dont la teneur ou le titre est le plus faible. Pour les autres produits, il y a lieu d'utiliser, sauf justification contraire, les lots dont le contenu actif est le plus faible. 2.
\nSi possible, le type de réaction immunitaire (à médiation cellulaire/ humorale, locale/ générale, classe d'immunoglobulines) induite par l'administration du médicament vétérinaire immunologique à l'animal de destination par la voie d'administration recommandée est indiqué et documenté. C. ― ÉTUDES SUR LE TERRAIN 1. Sauf justification, il convient de compléter les recherches effectuées en laboratoire par des données issues d'études sur le terrain, en utilisant des lots représentatifs du procédé de fabrication décrit dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. L'innocuité comme l'efficacité sont étudiées au cours des mêmes études sur le terrain. 2. Lorsque les essais de laboratoire ne permettent pas de faire apparaître l'efficacité du produit, la seule conduite d'essais sur le terrain peut être acceptable.
\nCINQUIÈME PARTIE RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS A. ― INTRODUCTION Le dossier des études relatives à l'innocuité et à l'efficacité comprend une introduction permettant de situer le sujet et précisant les contrôles effectués conformément aux troisième et quatrième parties, suivie d'un résumé accompagné de références bibliographiques détaillées. Ce résumé contient un examen objectif de tous les résultats obtenus et aboutit à une conclusion sur l'innocuité et l'efficacité du médicament vétérinaire immunologique. Si l'un des contrôles ou des essais énumérés fait défaut, une justification est fournie. B. ― ÉTUDES DE LABORATOIRE Pour toute étude, il faut présenter : 1. Un résumé. 2. Le nom de l'organisme qui a réalisé l'étude. 3.
\nUn protocole expérimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de l'espèce, de la race ou de la lignée des animaux, de leur catégorie et de leur origine, de leur identification et de leur nombre, des conditions d'environnement et d'alimentation adoptées en précisant, entre autres, s'ils sont exempts de germes pathogènes spécifiques et/ ou d'anticorps spécifiques, la nature et la quantité des additifs contenus dans la nourriture, la dose, la voie, le schéma et les dates d'administration et une justification des méthodes statistiques utilisées. 4. Pour les animaux témoins, il faut préciser s'ils ont reçu un traitement placebo ou non. 5. Pour les animaux traités, le cas échéant, s'ils ont reçu le médicament soumis à l'essai ou un autre médicament autorisé dans l'Union européenne. 6.
\nTous les renseignements généraux ou individuels et les résultats obtenus (avec les moyennes et les écarts types), favorables et défavorables. Les données sont suffisamment détaillées de façon à permettre l'appréciation critique des résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur. Les données brutes sont présentées sous forme de tableaux. A titre d'explication et d'exemple, les résultats peuvent être accompagnés de documents reproduisant les enregistrements, les microphotographies, etc. 7. La nature, la fréquence et la durée des effets indésirables observés. 8. Le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption. 9.
\nUne analyse statistique des résultats, lorsqu'elle est exigée par le programme d'essais, et la variance entre les données. 10. L'apparition et l'évolution des éventuelles maladies intercurrentes. 11. Toutes précisions sur les médicaments vétérinaires (autres que celui soumis à l'essai), administrés au cours de la période d'examen. 12. Un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l'innocuité et à l'efficacité du médicament. C. ― ÉTUDES SUR LE TERRAIN Les renseignements concernant les études sur le terrain sont suffisamment détaillés pour permettre de formuler un jugement objectif. Ils comprennent les éléments suivants : 1. Un résumé. 2. Le nom, l'adresse, la fonction et les qualifications de l'investigateur responsable. 3.
\nLe lieu et la date du traitement effectué, un code d'identification pouvant être relié au nom et à l'adresse du propriétaire ou du détenteur du ou des animaux. 4. Un protocole expérimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de la voie, du schéma et de la dose d'administration, des catégories d'animaux, de la durée de la période d'observation, de la réponse sérologique et des autres analyses effectuées sur les animaux après l'administration. 5. Pour les animaux témoins, il faut préciser s'ils ont reçu un traitement placebo ou non. 6. L'identification des animaux traités et témoins (collective ou individuelle, selon le cas) avec espèce, race ou lignée, âge, poids, sexe et état physiologique. 7.
\nUne brève description du mode d'élevage et d'alimentation, faisant état de la nature et de la quantité des additifs contenus dans la nourriture. 8. Tous renseignements concernant des observations cliniques, performances ou résultats (avec les moyennes et les écarts-types) ; lorsque des contrôles et des mesures ont été pratiqués individuellement, les résultats individuels sont indiqués. 9. Toutes les observations cliniques et les résultats d'études, favorables ou défavorables, avec mention complète des observations cliniques et des résultats d'essais objectifs d'activité nécessaires à l'appréciation du médicament ; les méthodes suivies sont indiquées ainsi que la signification des divers écarts observés. 10.
\nLes incidences sur les performances des animaux. 11. Le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption. 12. La nature, la fréquence et la durée des effets indésirables observés. 13. L'apparition et l'évolution des éventuelles maladies intercurrentes. 14. Toutes précisions concernant les médicaments vétérinaires (autres que celui étudié), administrés soit préalablement, soit parallèlement au produit soumis à l'essai ou durant la période d'observation ; une description détaillée de toute interaction observée. 15. Un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l'innocuité et à l'efficacité du médicament.
\nSIXIÈME PARTIE RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES Les références bibliographiques citées dans le résumé visé à la première partie font l'objet d'une liste détaillée et des copies sont fournies. TITRE III EXIGENCES RELATIVES AUX DEMANDES SPÉCIFIQUES D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ 1. Médicaments vétérinaires génériques Les demandes fondées sur le 1° de l'article R. 5141-20 du code de la santé publique (médicament vétérinaire générique tel que défini au 8° de l'article L. 5141-2 du code de la santé publique) ou sur l'article 13 de la directive contiennent les données décrites aux première et deuxième parties du titre Ier de la présente annexe, une évaluation des risques pour l'environnement, ainsi que les données confirmant que le médicament a la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament vétérinaire de référence et celles montrant la bioéquivalence avec le médicament vétérinaire de référence.
\nSi le médicament vétérinaire de référence est un médicament biologique, il y a lieu de respecter les exigences de documentation visées au paragraphe 2 pour les médicaments vétérinaires biologiques similaires. En ce qui concerne les médicaments vétérinaires génériques, les résumés détaillés et critiques relatifs à l'innocuité et à la sécurité sont spécifiquement axés sur les éléments suivants : ― les motifs pour invoquer la similarité essentielle ; ― un résumé des impuretés présentes dans des lots de la ou des substances actives et des impuretés du médicament fini (et, le cas échéant, les produits de décomposition se formant en cours de stockage) dont l'utilisation est proposée dans le produit destiné à être mis sur le marché, ainsi qu'une évaluation de ces impuretés ; ― une évaluation des études de bioéquivalence ou une explication des raisons pour lesquelles les études n'ont pas été menées conformément aux lignes directrices en vigueur ; ― s'il y a lieu, des données supplémentaires pour démontrer l'équivalence des propriétés d'innocuité et d'efficacité de différents sels, esters ou dérivés d'une substance active autorisée sont fournies par le demandeur ; ces données comportent la preuve qu'il n'y a pas de changement dans les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la fraction thérapeutique ou dans sa toxicité, qui puisse influencer le profil sécurité-efficacité.
\nChaque caractéristique invoquée dans le résumé des caractéristiques du produit qui n'est pas connue ou déduite des propriétés du médicament ou de sa classe thérapeutique est discutée dans les résumés détaillés non cliniques-cliniques et démontrée par la littérature publiée ou des études supplémentaires. Pour les médicaments vétérinaires génériques destinés à être administrés par voie intramusculaire, sous-cutanée ou transdermique, il convient de fournir les données complémentaires suivantes : ― la preuve de l'équivalence ou non de la déplétion des résidus à partir du site d'administration rapportée par des études appropriées ; ― la preuve de la tolérance chez l'animal de destination au site d'administration, qui peut être rapportée par des études appropriées. 2.
\nMédicaments vétérinaires biologiques similaires Conformément au 3° de l'article R. 5141-20 du code de la santé publique ou au paragraphe 4 de l'article 13 de la directive, lorsqu'un médicament vétérinaire biologique, similaire à un médicament vétérinaire biologique de référence, ne remplit pas les conditions figurant dans la définition du médicament générique, les informations à fournir ne se limitent pas aux première et deuxième parties (données pharmaceutiques, chimiques et biologiques), complétées par des données relatives à la bioéquivalence et à la biodisponibilité. Dans ce cas, il y a lieu de fournir des données supplémentaires, en particulier sur l'innocuité et l'efficacité du produit : ― la nature et la quantité de données supplémentaires (à savoir des données toxicologiques et d'autres études d'innocuité, et des études cliniques appropriées) déterminées au cas par cas, conformément aux lignes directrices scientifiques correspondantes ; ― les études nécessaires en raison de la diversité des médicaments vétérinaires biologiques, déterminées par l' Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail et prévues dans les troisième et quatrième parties, en prenant en considération la caractéristique spécifique de chaque médicament vétérinaire biologique considéré isolément.
\nLes principes généraux à appliquer sont traités dans une ligne directrice qui sera adoptée par l'Agence européenne des médicaments, compte tenu des caractéristiques du médicament biologique concerné. Lorsque le médicament vétérinaire biologique de référence possède plus d'une indication, l'efficacité et l'innocuité du médicament présenté comme similaire sont justifiées ou, au besoin, démontrées séparément pour chacune des indications revendiquées. 3. Usage vétérinaire bien établi Pour les médicaments dont la ou les substances actives ont un usage vétérinaire bien établi tel que mentionné au 1° de l'article R. 5141-18 du code de la santé publique ou visé à l'article 13 bis de la directive et présentant une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité, les règles spécifiques énumérées ci-après s'appliquent.
\nLe demandeur soumet les première et deuxième parties, telles que décrites au titre Ier de la présente annexe. Pour les troisième et quatrième parties, une bibliographie scientifique détaillée couvre tous les aspects liés à la sécurité et à l'efficacité. Les règles spécifiques suivantes s'appliquent pour démontrer l'usage vétérinaire bien établi : 3.1. Les facteurs à prendre en considération pour démontrer que l'usage vétérinaire des composants d'un médicament est bien établi sont les suivants : a) La durée d'utilisation d'une substance active ; b) Les aspects quantitatifs de l'usage de la substance active ; c) Le degré d'intérêt scientifique de l'usage de la substance active (reflété dans la littérature scientifique publiée) ; d) La cohérence des évaluations scientifiques.
\nDes laps de temps différents peuvent être nécessaires pour démontrer l'usage bien établi de substances différentes. En tout état de cause, le laps de temps nécessaire pour démontrer que l'usage vétérinaire d'un composant d'un médicament est bien établi ne peut cependant pas être inférieur à dix ans comptés à partir de la première utilisation systématique et documentée de cette substance en tant que médicament vétérinaire dans l'Union européenne. 3.2. La documentation soumise par le demandeur couvre tous les aspects de l'évaluation de la sécurité et/ ou de l'efficacité du produit pour l'indication proposée chez l'espèce de destination, en appliquant la voie d'administration et la posologie préconisées.
\nElle comprend une revue de la littérature correspondante ou y fait référence, et tient compte des études de précommercialisation et de postcommercialisation et de la littérature scientifique publiée relatant l'expérience sous forme d'enquêtes épidémiologiques, en particulier d'enquêtes épidémiologiques comparatives. Tous les documents, tant favorables que défavorables, sont communiqués. En ce qui concerne les dispositions relatives à l'usage vétérinaire bien établi, il est en particulier nécessaire de préciser que les références bibliographiques issues d'autres sources probantes (études de postcommercialisation, études épidémiologiques, etc.), et non pas uniquement les données relatives aux essais et aux contrôles, peuvent constituer des preuves valables de la sécurité et de l'efficacité d'un produit, pour autant que l'utilisation de ces sources d'information soit expliquée et justifiée dans la demande. 3.3.
\nIl y a lieu de veiller spécifiquement aux données manquantes et d'expliquer pourquoi il est possible de soutenir qu'un niveau acceptable de sécurité et/ ou d'efficacité peut être garanti, même en l'absence de certaines études. 3.4. Les résumés détaillés et critiques sur la sécurité ou l'efficacité expliquent la pertinence de toutes les données fournies qui concernent un produit différent de celui qui sera commercialisé. Il est jugé si le produit étudié peut être considéré comme similaire au produit pour lequel une demande d'autorisation de mise sur le marché à été faite en dépit des différences existantes. 3.5. L'expérience de postcommercialisation recueillie avec d'autres produits contenant les mêmes composants revêt une importance particulière et les demandeurs doivent insister spécialement sur cet aspect. 4.
\nMédicaments vétérinaires contenant une association de substances actives Dans le cas de demandes fondées sur le 2° de l'article R. 5141-18 du code de la santé publique ou sur l'article 13 ter de la directive, il y a lieu de fournir pour le médicament contenant une association de substances actives un dossier qui comprend les première, deuxième, troisième et quatrième parties. Il n'est pas nécessaire de soumettre des études sur l'innocuité et l'efficacité de chaque substance active. Il est néanmoins possible d'inclure des informations sur chaque substance prise isolément dans la demande relative à une association fixe. La présentation de données sur chaque substance active prise isolément, accompagnée des études requises de sécurité pour l'utilisateur, des études de déplétion des résidus et des études cliniques sur l'association fixe, peut être jugée suffisante pour justifier l'omission de données sur cette association, pour des raisons de bien-être animal et pour éviter une expérimentation inutile sur les animaux, à moins qu'il n'y ait lieu de suspecter une interaction conduisant à une toxicité accrue.
\nLe cas échéant, il y a lieu de fournir des informations concernant les sites de fabrication ainsi que l'évaluation de l'innocuité des substances résultant de cette association. 5. Demandes avec consentement du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Les demandes fondées sur le 4° de l'article R. 5141-20 du code de la santé publique ou sur l'article 13 quater de la directive incluent les données décrites à la première partie du titre Ier de la présente annexe, et le document attestant de la mise à disposition des données des parties 2,3 et 4 par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire de référence. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire de fournir des résumés détaillés et critiques sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité. 6.
\nDocumentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles 6.1. Dispositions générales Une autorisation de mise sur le marché peut être accordée sous réserve de certaines obligations spécifiques faites au demandeur de présenter des éléments particuliers, concernant notamment la sécurité et l'efficacité du médicament vétérinaire, lorsqu'en application des 6° et 9° de l'article R. 5141-20 du code de la santé publique ou conformément au paragraphe 3 de l'article 26 de la directive le demandeur peut démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des données complètes sur la quantification de la substance active au niveau du produit fini, sur l'efficacité et sur la sécurité dans des conditions normales d'utilisation.
\nLes exigences essentielles applicables à toutes les demandes visées dans le présent paragraphe (dans le domaine de la sécurité ou de l'efficacité) sont précisées au cas par cas par le directeur de l' Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail sur la base des recommandations formulées par des lignes directrices. 6.2. Médicaments immunologiques Sans préjudice des dispositions ci-dessus, les données à fournir pour un médicament immunologique sont les suivantes : En ce qui concerne la deuxième partie : ― la composition qualitative et quantitative du médicament immunologique incluant les excipients, en précisant si le principe actif est vivant ou non, et si le produit contient un adjuvant ; ― les nom et adresse des établissements qui réalisent les opérations de fabrication et d'importation si le fabricant est dans un pays tiers.
\nPour les établissements situés à l'étranger, le cas échéant, les autorisations d'ouverture et les certificats de bonnes pratiques de fabrication ; ― une description sommaire du processus de fabrication ; ― la liste des contrôles vis-à-vis d'éventuels agents contaminants (agents recherchés : viraux, bactériens, fongiques, mycoplasmiques, éventuellement parasitaires, et mention des techniques utilisées) menés sur toutes les matières premières d'origine biologique et les normes d'acceptabilité correspondantes, accompagnée des certificats d'analyse correspondants ; ― une description des contrôles d'innocuité et d'activité menés sur le produit fini et les normes d'acceptabilité correspondantes, accompagnée d'une attestation du fabricant certifiant que les contrôles respectent les normes fixées.
\nEn particulier, le fabricant compare la conformité du produit immunologique à la monographie de la Pharmacopée européenne, le cas échéant, et éventuellement justifie le non-respect de cette monographie. En ce qui concerne la troisième partie : ― la démonstration en laboratoire de l'innocuité après administration d'une dose ou d'une surdose et, si nécessaire, une étude de la fonction reproductrice et un examen des fonctions immunologiques ; ― dans le cas d'une substance immunologique contenant au moins un organisme vivant, une étude permettant d'apprécier la diffusibilité et la stabilité (réversion vers l'état de virulence) de la souche utilisée comme vaccin ; ― les données en laboratoire ou sur le terrain de l'efficacité. 7.
\nDemandes mixtes d'autorisation de mise sur le marché Les demandes mixtes d'autorisation de mise sur le marché sont des demandes pour lesquelles la troisième ou la quatrième partie du dossier comprennent des études d'innocuité et d'efficacité menées par le demandeur ainsi que des références bibliographiques. Toutes les autres parties sont conformes à la structure décrite dans les première et deuxième parties du titre Ier de la présente annexe. L' Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail accepte au cas par cas le format présenté par le demandeur. 8. Demandes d'autorisation de mise sur le marché pour des espèces ou des indications d'importance mineure mentionnées au 7° de l'article R. 5141-20 Pour les demandes qui concernent une espèce animale ou des indications représentant des créneaux de marché limités, outre les aménagements prévus aux titres Ier et II, première partie, les parties II, III et IV du dossier peuvent être allégées, selon les cas, conformément aux dispositions des lignes directrices scientifiques adoptées par l'Agence européenne. 9.
\nDemandes d'autorisation de mise sur le marché pour des médicaments vétérinaires destinés aux poissons d'aquarium, oiseaux d'appartement, pigeons voyageurs, animaux de terrarium, petits rongeurs, furets et lapins de compagnie exclusivement mentionnées au 8° de l'article R. 5141-20 du code de la santé publique Pour les demandes effectuées au titre du 8° de l'article R. 5141-20 du code de la santé publique, le dossier comporte les parties I et II constituées conformément au titre Ier de la présente annexe. Dans le cas de substances actives dont l'usage est bien établi, les parties III et IV s'appuient sur les rapports d'experts qualifiés conformément au premier alinéa de l'article R. 5141-23 du même code.
\nLes données relatives à la toxicité pour l'utilisateur sont particulièrement détaillées. TITRE IV EXIGENCES RELATIVES AUX DEMANDES D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DE MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES PARTICULIERS Le présent titre établit les exigences spécifiques relatives à des médicaments vétérinaires identifiés en fonction de la substance active qu'ils contiennent. 1. Médicaments vétérinaires immunologiques A. ― DOSSIER PERMANENT DE L'ANTIGÈNE VACCINANT Pour certains médicaments vétérinaires immunologiques particuliers et par dérogation aux dispositions du titre II, deuxième partie, section C, sur les substances actives, le concept de dossier permanent de l'antigène vaccinant est introduit. Aux fins de la présente annexe, on entend par dossier permanent de l'antigène vaccinant une partie autonome du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché d'un vaccin, qui contient toutes les informations pertinentes concernant la qualité de chacune des substances actives composant ce médicament vétérinaire.
\nLa partie autonome peut être commune à un ou plusieurs vaccins monovalents et/ ou combinés présenté (s) par le même demandeur ou titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Des lignes directrices scientifiques relatives au dépôt et à l'évaluation du dossier permanent de l'antigène vaccinant seront adoptées par l'Agence européenne des médicaments. Le dépôt de ce type de dossier comporte une demande établie conformément à l'article R. 5141-14 du code de la santé publique accompagnée de la documentation pertinente mentionnée aux 2°, 6° et 7° de l'article R. 5141-16 du même code. Ce dossier et l'évaluation qui en est faite respectent également les lignes directrices publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans l'Union européenne, volume 6 B, avis aux demandeurs.
\nB. ― DOSSIER MULTISOUCHES Pour certains médicaments vétérinaires immunologiques (fièvre aphteuse, grippe aviaire et fièvre catarrhale du mouton) et par dérogation aux dispositions du titre II, deuxième partie, section C, sur les substances actives, le concept de dossier multisouches est introduit. On entend par dossier multisouches un seul dossier contenant les données pertinentes nécessaires à une évaluation scientifique unique et approfondie des différentes options en ce qui concerne les souches/ associations de souches, en vue de permettre l'autorisation de vaccins contre des virus présentant une variabilité antigénique. Des lignes directrices scientifiques relatives au dépôt et à l'évaluation des dossiers multisouches seront adoptées par l'Agence européenne des médicaments.
\nLe dépôt de ce type de dossier comporte une demande établie conformément à l'article R. 5141-14 du code de la santé publique accompagnée de la documentation pertinente mentionnée aux 2°, 6° et 7° de l'article R. 5141-16 du même code. Ce dossier et l'évaluation qui en est faite respectent également les lignes directrices publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans l'Union européenne, volume 6 B, avis aux demandeurs. 4. Médicaments homéopathiques vétérinaires La présente section définit les dispositions spécifiques concernant l'application du titre Ier, deuxième et troisième parties, applicables aux médicaments homéopathiques vétérinaire définis au 7° de l'article L. 5141-2 du code de la santé publique.
\nEn ce qui concerne la deuxième partie : Les dispositions de la deuxième partie s'appliquent aux documents soumis conformément à l'article R. 5141-64 du code de la santé publique ou à l'article 18 de la directive pour l'enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques vétérinaires visés à l'article L. 5141-9 du code de la santé publique ou au paragraphe 1 de l'article 17 de la directive, et aux documents pour l'autorisation des médicaments homéopathiques vétérinaires visés au 5° de l'article R. 5141-20 du même code ou au paragraphe 1 de l'article 19 de la directive, avec les modifications suivantes. a) Terminologie : Le nom latin de la souche homéopathique décrite dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché correspond au titre latin de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, de la pharmacopée d'un Etat membre.
\nLe cas échéant, il y a lieu de fournir le ou les noms traditionnels utilisés dans chaque Etat membre. b) Contrôle des matières premières : Les renseignements et les documents accompagnant la demande et relatifs aux matières premières, c'est-à-dire toutes les matières utilisées, y compris les matières de départ et les matières intermédiaires jusqu'à la dilution finale qui doit être incorporée dans le médicament homéopathique vétérinaire fini, sont complétés par des données supplémentaires sur la souche homéopathique. Les exigences générales de qualité s'appliquent à toutes les matières premières ainsi qu'aux étapes intermédiaires du processus de fabrication jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit homéopathique fini.
\nLorsqu'un composant toxique est présent, il y a lieu de le contrôler si possible dans la dilution finale. Néanmoins, si cette opération n'est pas possible en raison de la dilution importante, le composant toxique est contrôlé à un stade antérieur. Chaque étape du processus de fabrication depuis les matières premières jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit fini est décrite de façon complète. Dans le cas où des dilutions interviennent, ces étapes de dilution sont réalisées conformément aux méthodes de fabrication homéopathiques décrites dans la monographie de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, dans la pharmacopée d'un Etat membre. c) Contrôle du produit fini : Les exigences générales de qualité s'appliquent aux médicaments homéopathiques vétérinaires finis.
\nToute exception est dûment justifiée par le demandeur. L'identification et le dosage de tous les composants présentant un risque toxique sont réalisés. S'il peut être justifié qu'une identification et/ ou un dosage de tous les composants présentant un risque toxique ne sont pas possibles, par exemple en raison de leur dilution dans le produit fini, la qualité est démontrée par une validation complète du processus de fabrication et de dilution. d) Essais de stabilité : La stabilité du produit fini est démontrée. Les données de stabilité des souches homéopathiques sont généralement transposables aux dilutions ou triturations obtenues à partir de ces souches. Si aucune identification ou aucun dosage de la substance active n'est possible en raison du degré de dilution, les données de stabilité de la forme pharmaceutique sont prises en compte.
\nEn ce qui concerne la troisième partie : Les dispositions de la troisième partie s'appliquent à l'enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques vétérinaires visé à l'article L. 5141-9 du code de la santé publique ou au paragraphe 1 de l'article 17 de la directive avec la spécification suivante, sans préjudice des dispositions du règlement n° 470/2009/ CE concernant les substances incluses dans les souches homéopathiques destinées à être administrées à des espèces animales productrices d'aliments. Toute information manquante est justifiée et il y a lieu d'expliquer, par exemple, pourquoi il est possible de soutenir qu'un niveau acceptable de sécurité peut être garanti, même en l'absence de certaines études.