84. ΑΠΟΦΑΣΗ ΥΠΟΥΡΓΩΝ ΕΘΝΙΚΗΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑΣ, ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΩΝ ΑΣΦΑΛΙΣΕΩΝ Αριθ. Υ6/11228/92 της 6 Απρ. /6 Μαΐου 1993 (ΦΕΚ Β΄ 322) Εναρμόν

84. ΑΠΟΦΑΣΗ ΥΠΟΥΡΓΩΝ ΕΘΝΙΚΗΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑΣ, ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΩΝ ΑΣΦΑΛΙΣΕΩΝ Αριθ. Υ6/11228/92 της 6 Απρ. /6 Μαΐου 1993 (ΦΕΚ Β΄ 322) Εναρμόνιση της Ελληνικής Νομοθεσίας προς την αντίστοιχη Κοινοτική στο Τομέα του καθορισμού αρχών και κατευθυντηρίων γραμμών που αφορούν τους κανόνες καλής παρασκευής φαρμάκων που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση. Έχοντας υπόψη: 1.Τις διατάξεις: α.του αρ. 1 παρ. 1 & 3 του Ν. 1338/83 «περί εφαρμογής του κοινοτικού δικαίου (ΦΕΚ. 34/Α/17.3.83) όπως αντικαταστάθηκε από το άρθρο 6 του Ν. 1440 (ΦΕΚ. 70/Α/17.6.84) «Συμμετοχή της Ελλάδας στο κεφάλαιο, στα αποθεματικά και στις προβλέψεις της Ευρωπαϊκής Τράπεζας επενδύσεων, στο κεφάλαιο της Ευρωπαϊκής Κοινότητας Άνθρακος και Χάλυβος του Οργανισμού Εφοδιασμού της EURATOM καθώς και του άρθρου 65 του Ν.1892/90 (ΦΕΚ 101Α). β.του άρθρου 2 παρ. 2 περ. α΄ και β΄ του Ν. 1316/83 όπως αντικαταστάθηκε με τις διατάξεις του άρθρου 1 του Ν. 1965/91 (ΦΕΚ. 146/Α/26.9.91) και του αρ. 14 παρ. 4 εδ. 1 του Ν. 1316/83 «Ίδρυση, οργάνωση και αρμοδιότητες του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΟΦ) της Εθνικής ΦαρμακοβιομηχανίΦάρμακα-Ιδιοσκευάσματα 34.Ι.δ.82-84 ας (ΕΦ) και Κρατικής Φαρμακαποθήκης (ΚΦ) και τροποποίηση της Φαρμακευτικής Νομοθεσίας και άλλες διατάξεις (ΦΕΚ 3/Α/11.1.83). 2.Την υπ’ αριθ. 0-809/12/28.9.92 εισήγηση ΔΣ/ΕΟΦ 3.Την Κοινή Απόφαση του Πρωθυπουργού και Υπουργού Εθνικής Οικονομίας υπ’ αριθ. Υ. 1935/3.12.92 «Καθορισμός αρμοδιοτήτων του Υφυπουργού Εθνικής Οικονομίας» (ΦΕΚ. Β/726/92). 4.Την Κοινή Απόφαση του Πρωθυπουργού και Υπουργού Υγείας Πρόνοιας και Κοινωνικών Ασφαλίσεων υπ’ αρ. Υ1938/9.12.92 «Ανάθεση αρμοδιοτήτων στους Υφυπουργούς Υγείας Πρόνοιας και Κοινωνικών Ασφαλίσεων... «(ΦΕΚ Β/727/11.12.92). 5.Τις διατάξεις του Ν. 2081/92 άρθρο 27 (ΦΕΚ. 154/Α/1992), αποφασίζουμε: ΑΡΘΡΟ 9 ΕΛΕΓΧΟΣ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ 1.Κάθε παραγωγός πρέπει να συγκροτεί και να διατηρεί ένα τμήμα ελέγχου ποιότητας. Το τμήμα αυτό πρέπει να διοικείται από ένα άτομο το οποίο θα έχει τα απαιτούμενα προσόντα και θα είναι ανεξάρτητο από τα άλλα τμήματα. 2.Το τμήμα ελέγχου ποιότητας πρέπει να διαθέτει ένα ή περισσότερα εργαστήρια ελέγχου ποιότητος με το κατάλληλο προσωπικό και εξοπλισμό ώστε να διεξάγουν τις αναγκαίες εξετάσεις και ελέγχους για τις πρώτες ύλες, τα υλικά συσκευασίας και τα ενδιάμεσα και τα τελικά προϊόντα. Η χρησιμοποίηση εξωτερικών εργαστηρίων επιτρέπεται σύμφωνα με το άρθρο 10 της απόφασης αυτής και εφόσον έχει χορηγηθεί η άδεια η οποία αναφέρεται στην παρ. 6 του αρ. 10 της υπ. Απόφασης Α6α/9392/91/92. 3.Κατά τον τελικό έλεγχο των ετοίμων προϊόντων πριν από τη διάθεσή τους στο εμπόριο ή τη διανομή εκτός από τα αποτελέσματα των αναλύσεων, το τμήμα ελέγχου ποιότητας πρέπει να λαμβάνει υπόψη του τα ουσιαστικά στοιχεία όπως είναι οι συνθήκες παραγωγής τα αποτελέσματα των ελέγχων κατά τη διαδικασία παραγωγής της εξέτασης των εγγράφων παραγωγής και τα προϊόντα να πληρούν τις σχετικές προδιαγραφές (συμπεριλαμβανομένης και της τελικής συσκευασίας). 4.Δείγματα από κάθε παρτίδα τελικών προϊόντων, πρέπει να φυλάσσονται τουλάχιστον ένα χρόνο μετά από την ημερομηνία λήξεως. Εκτός εάν το κράτος στο οποίο γίνεται η παραγωγή απαιτεί μακρύτερο χρόνο ζωής, τα δείγματα πρώτων υλών (εκτός από τους διαλύτες, τα αέρια και το νερό) πρέπει να διατηρούνται τουλάχιστον δύο χρόνια μετά από την αποδέσμευση του προϊόντος, εκτός εάν ο χρόνος ζωής τους, όπως αναφέρεται στη σχετική προδιαγραφή, είναι βραχύτερος. Όλα αυτά τα δείγματα πρέπει να τίθενται στη διάθεση της Δ/νσεως Επιθεωρήσεως, Ελέγχου Παραγωγής και Κυκλοφορίας προϊόντων του ΕΟΦ. Για ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία παρασκευάζονται μεμονωμένα ή σε μικρές ποσότητες ή εάν η αποθήκευσή τους δημιουργεί ειδικά προβλήματα είναι δυνατόν να καθοριστούν άλλες συνθήκες δειγματοληψίας και διατηρήσεως των δειγμάτων σύμφωνα με τις οδηγίες του ΕΟΦ. ΑΡΘΡΟ 10 ΣΥΜΒΑΣΗ ΑΝΑΘΕΣΗΣ ΕΡΓΟΥ 1.Για κάθε παραγωγική εργασία ή εργασία σχετιζόμενη με την παραγωγή η οποία εκτελείται βάσει συμβολαίων πρέπει να υπάρχει γραπτή σύμβαση μεταξύ του αναθέτοντος και του αναδόχου. 2.Η σύμβαση πρέπει να καθορίζει σαφώς τις υποχρεώσεις των μερών και ειδικότερα την τήρηση των κανόνων καλής παρασκευής από τον ανάδοχο και τον τρόπο με τον οποίο το ειδικευμένο προσωπικό το οποίο είναι υπεύθυνο για την αποδέσμευση κάθε παρτίδας θα ασκεί τα καθήκοντά του. 3.Ο ανάδοχος δεν αναθέτει σε τρίτους (υπεργολαβία) εργασίας τις οποίες έχει αναλάβει από τον αναθέτοντα χωρίς γραπτή έγκριση απ’ αυτόν. 4.Ο ανάδοχος οφείλει να τηρεί τις αρχές και τις κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τους κανόνες καλής παρασκευής και υποβάλλεται στους ελέγχους που διεξάγονται από τον ΕΟΦ όπως ορίζονται στο άρθρο 15 της Υπ. Απόφασης Α6α/9392/91/92. ΑΡΘΡΟ 11 ΚΑΤΑΓΓΕΛΙΕΣ ΚΑΙ ΑΠΟΣΥΡΣΗ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ο παραγωγός εφαρμόζει ένα σύστημα για την καταγραφή και την εξέταση των καταγγελιών καθώς και ένα αποτελεσματικό σύστημα για την άμεση απόσυρση των φαρμάκων σε κάθε χρονική στιγμή από το δίκτυο διανομής. Κάθε καταγγελία που αφορά ελάττωμα προϊόντος πρέπει να καταγράφεται και να διερευνάται από τον παραγωγό. Ο παραγωγός πρέπει να ενημερώσει τον ΕΟΦ για κάθε ποιοτική απόκλιση η οποία θα ήταν δυνατόν να οδηγήσει στην απόσυρση ή στον περιορισμό της διαθέσεως. Ο παραγωγός πρέπει να αναφέρει στον ΕΟΦ κάθε περίπτωση κατά την οποία επιθυμεί να ανακληθεί μία άδεια κυκλοφορίας ή ένα προϊόν από την αγορά καθώς και τους συγκεκριμένους λόγους για την πρόθεσή του αυτή εφ’ όσον σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα του προϊόντος ή την προστασία της δημόσιας υγείας. ΑΡΘΡΟ 12 ΑΥΤΟΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ Η αυτοεπιθεώρηση αποτελεί μέρος του συστήματος διασφάλισης της ποιότητας και πρέπει να διεξάγεται τακτικά ώστε να παρακολουθείται η εφαρμογή και η τήρηση των κανόνων καλής παρασκευής και να προτείνονται τα αναγκαία διορθωτικά μέτρα. Οι εκθέσεις των αυτοεπιθεωρήσεων αυτών καθώς και των περαιτέρω διορθωτικών ενεργειών πρέπει να φυλάσσονται. ΑΡΘΡΟ 13 Η Υπουργική αυτή απόφαση συνοδεύεται από παράρτημα, που περιέχει τεχνικές προδιαγραφές για την εφαρμογή των διατάξεών της και το οποίο αποτελεί αναπόσπαστο μέρος αυτής. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΟΡΟΛΟΓΙΑ Για τις ανάγκες της Υπουργικής αυτής απόφασης παρέχονται οι ορισμοί που ακολουθούν: ΑΕΡΟΦΡΑΚΤΗΣ Ένας κλειστός χώρος με δύο ή περισσότερες πόρτες που παρεμβάλλεται μεταξύ δύο ή περισσοτέρων χώρων, π.χ. διαφορετικής τάξης καθαρότητας, με σκοπό τον έλεγχο της ροής του αέρα μεταξύ των χώρων αυτών κατά την είσοδο σ’ αυτά. Ο αεροφράκτης σχεδιάζεται και χρησιμοποιείται είτε για πρόσωπα είτε για αγαθά. ΠΑΡΤΙΔΑ Μια καθορισμένη ποσότητα α΄ ύλης υλικού συσκευασίας ή προϊόντος που παράγεται με μία διαδικασία ή σειρά διαδικασιών έτσι ώστε να μπορεί να προσμένεται ότι θα είναι ομοιογενές. Για να συμπληρωθούν ορισμένα στάδια παρασκευής, μπορεί να χρειάζεται να διαιρεθεί μια παρτίδα σε έναν αριθμό υποπαρτίδων, οι οποίες αργότερα συνενώνονται σχηματίζοντας μία τελική ομοιογενή παρτίδα. (Μετά τη σελ. 820,324) Σελ. 820,325 Τεύχος 1238-Σελ. 23 Φάρμακα-Ιδιοσκευάσματα 34.Ι.δ.84 Στην περίπτωση συνεχούς παραγωγής η παρτίδα πρέπει να αντιστοιχεί σε καθορισμένο κλάσμα της παρασκευής, που χαρακτηρίζεται από το ότι αποσκοπείται να είναι ομοιογενές. «Για τον έλεγχο του τελικού προϊόντος, η παρτίδα ενός ιδιοσκευάσματος περιλαμβάνει όλες τις μονάδες μιας φαρμακευτικής μορφής που είναι παρασκευασμένες από την ίδια αρχική μάζα υλικού και έχουν υποβληθεί σε μια μόνη σειρά παρασκευαστικών διεργασιών ή μία μόνη σειρά αποστειρωτικής διεργασίας ή στην περίπτωση συνεχούς παραγωγής, όλες τις μονάδες που παρασκευάζονται μέσα σε μία δεδομένη χρονική περίοδο». ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ Ένας χαρακτηριστικός συνδυασμός αριθμών και/ή γραμμάτων με τον οποίο ταυτοποιείται ειδικά μία παρτίδα. ΠΡΟΪΟΝ ΧΥΜΑ Κάθε προϊόν που έχει συμπληρώσει από όλα τα στάδια παρασκευής εκτός από την τελική συσκευασία. ΡΥΘΜΙΣΗ/ΒΑΘΜΟΝΟΜΗΣΗ (CALIBRATION) Το σύνολο των εργασιών που καθορίζουν, κάτω από καθορισμένες συνθήκες, τη σχέση μεταξύ των τιμών που δείχνει, ένα όργανο μέτρησης ή σύστημα μέτρησης, ή των τιμών που αντιπροσωπεύονται από υλικό μέτρησης, και των αντίστοιχων γνωστών τιμών ενός προτύπου αναφοράς. ΚΑΘΑΡΟΣ ΧΩΡΟΣ Χώρος με καθορισμένο περιβαλλοντικό έλεγχο σωματιδιακής και μικροβιακής μόλυνσης, κατασκευασμένος και χρησιμοποιούμενος με τέτοιο τρόπο ώστε να μειώνεται η είσοδος, η δημιουργία και κατακράτηση ρυπαντών μέσα στο χώρο. Οι διάφοροι βαθμοί περιβαλλοντικού ελέγχου ορίζονται στις ειδικές οδηγίες για την παρασκευή αποστειρωμένων φαρμακευτικών προϊόντων. ΔΙΑΣΤΑΥΡΟΥΜΕΝΗ ΕΠΙΜΟΛΥΝΣΗ Επιμόλυνση μιας α΄ ύλης ή προϊόντος με ένα άλλο υλικό ή προϊόν. ΤΕΛΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ Ένα φαρμακευτικό προϊόν που έχει υποστεί όλα τα στάδια παραγωγής συμπεριλαμβανομένης και της συσκευασίας του στον τελικό του περιέκτη. ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ (IN PROCESS CONTROL) Έλεγχοι που διενεργούνται κατά τη διάρκεια της παραγωγής για να ελεγχθεί και, αν απαιτείται, να ρυθμιστεί κατάλληλα η όλη διαδικασία ώστε να εξασφαλιστεί ότι ο προϊόν θα είναι σύμφωνο με τις προδιαγραφές. Ο έλεγχος του περιβάλλοντος ή του εξοπλισμού μπορεί να θεωρηθεί επίσης ως μέρος του ελέγχου κατά τη διάρκεια της παραγωγής. ΕΝΔΙΑΜΕΣΟ ΠΡΟΪΟΝ Μερικώς παρασκευασμένο υλικό που πρέπει να περάσει από περαιτέρω στάδια παρασκευής πριν καταστεί προϊόν χύμα. Σελ. 820,326 Τεύχος 1238-Σελ. 24 ΠΑΡΑΓΩΓΗ Όλες οι εργασίες αγοράς υλικών και προϊόντων, η παραγωγή, ο έλεγχος της ποιότητας, η αποδέσμευση, η αποθήκευση, η διανομή φαρμακευτικών προϊόντων και οι σχετικοί έλεγχοι. ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΣ Είναι ο κάτοχος άδειας παρασκευής, όπως περιγράφεται στο άρθρο 10 της υπουργικής απόφασης Α6α/9392/91/92. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ Κάθε ουσία ή συνδυασμός ουσιών που διατίθεται για τη θεραπεία ή πρόληψη ασθενειών σε ανθρώπους ή ζώα. Κάθε ουσία ή συνδυασμός ουσιών που μπορεί να χορηγηθεί σε ανθρώπους ή σε ζώα με σκοπό την ιατρική διάγνωση ή την αποκατάσταση, διόρθωση ή τροποποίηση φυσιολογικών λειτουργιών σε ανθρώπους ή σε ζώα, Θεωρείται επίσης ως φαρμακευτικό προϊόν. ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Όλες οι εργασίες συμπεριλαμβανομένης της πληρωμής και επισήμανσης, στην οποία πρέπει να υποβληθεί ένα χύμα προϊόν για να καταστεί τελικό προϊόν. Η πλήρωση σε στείρες συνθήκες δεν θεωρείται κανονικά μέρος της διαδικασίας της συσκευασίας, δεδομένου ότι το χύμα προϊόν είναι οι γεμισμένοι αλλ’ όχι και τελειωτικά συσκευασμένοι, πρωταρχικοί περιέκτες. ΥΛΙΚΟ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑΣ Κάθε υλικό που χρησιμοποιείται για τη συσκευασία ενός φαρμακευτικού προϊόντος, με εξαίρεση κάθε εξωτερική συσκευασία που χρησιμοποιείται για μεταφορά ή αποστολή εμπορεύματος. Τα υλικά συσκευασίας αναφέρονται ως πρωταρχικά ή δευτερεύοντα ανάλογα με το αν προορίζονται ή όχι να έλθουν σε άμεση επαφή με το προϊόν. ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΕΣ Περιγραφή των εργασιών που πρέπει να εκτελεστούν, των προφυλάξεων που πρέπει να ληφθούν και των μέτρων που πρέπει να εφαρμοστούν, αμέσως ή εμμέσως, σχετικά με την παρασκευή ενός φαρμακευτικού προϊόντος. ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ Κάθε εργασία που σχετίζεται με την παρασκευή ενός φαρμακευτικού προϊόντος, από την παραλαβή των υλικών μέχρι τη, διαμέσου της διαδικασίας παραγωγής και συσκευασίας του, ολοκλήρωση του ως τελικού προϊόντος. ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ Ενέργεια που σκοπός της είναι να καταδειχθεί ότι κάθε εξοπλισμός λειτουργεί σωστά και οδηγεί πράγματι προς τα προσδοκώμενα αποτελέσματα. Ο όρος επιβεβαίωση της αξιοπιστίας μερικές φορές διευρύνεται και ενσωματώνει και την έννοια της επιβεβαίωσης. ΕΛΕΓΧΟΣ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ Αναφέρεται στο κεφάλαιο Ι ΚΑΡΑΝΤΙΝΑ Η κατάσταση στην οποία ευρίσκονται α΄ ύλες ή υλικά συσκευασίας, ενδιάμεσα, χύμα ή τελικά προϊόντα απομονωμένα φυσικώς ή με άλλο αποτελεσματικό τρόπο μέχρι να αποφασισθεί σχετικά με την αποδέσμευση ή την απόρριψή τους. 34.Ι.δ.84 Φάρμακα-Ιδιοσκευάσματα ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΗΣΗ Η σύγκριση, λαμβανομένης υπόψη καταλλήλως και της συνήθους διακύμανσης, μεταξύ ποσότητας του προϊόντος που παράγεται ή των υλικών ή χρησιμοποιούνται, θεωρητικώς και πραγματικώς. ΦΑΚΕΛΛΟΣ Αναφέρεται στο κεφάλαιο 4 ΑΝΑΚΤΗΣΗ Η προσθήκη του συνόλου ή μέρους προηγουμένων παρτίδων της απαιτούμενης ποιότητας σε μία άλλη παρτίδα σε καθορισμένο στάδιο της παρασκευής. ΑΝΑΚΑΤΕΡΓΑΣΙΑ Η επανάληψη της κατεργασίας του συνόλου ή μέρους, μιας παρτίδας προϊόντος μη αποδεκτής ποιότητας από ένα καθορισμένο στάδιο της παραγωγής έτσι ώστε η ποιότητά της να καταστεί αποδεκτή με μία ή περισσότερες πρόσθετες διεργασίες. ΕΠΙΣΤΡΟΦΗ Η επιστροφή στον κατασκευαστή ή διανομέα ενός φαρμακευτικού προϊόντος που μπορεί να παρουσιάζει ή όχι, κάποιο ποιοτικό ελάττωμα. ΠΡΟΔΙΑΓΡΑΦΗ Αναφέρεται στο κεφάλαιο 4. Α΄ΥΛΗ πρώτη ύλη Κάθε ουσία που χρησιμοποιείται στην παραγωγή ενός φαρμακευτικού προϊόντος με εξαίρεση τα υλικά συσκευασίας. ΣΤΕΙΡΟΤΗΤΑ Στειρότητα είναι η απουσία ζώντων οργανισμών. Οι συνθήκες για τη δοκική στειρότητας αναφέρονται στην Ελληνική ή Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιϊας. ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΙ ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ ΤΗΣ ΑΞΙΟΠΙΣΤΙΑΣ Ενέργεια που αποσκοπεί στο να αποδείξει ότι, σύμφωνα με τις αρχές των κανόνων καλής Παρασκευής, κάθε διαδικασία κατεργασίας εξοπλισμός, υλικό, δραστηριότητα ή σύστημα οδηγεί πράγματι στα προσδοκώμενα αποτελέσματα (βλ. επίσης και επιβεβαίωση). ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ Αρχή Ο κάτοχος άδειας παραγωγής πρέπει να παρασκευάζει φαρμακευτικά προϊόντα έτσι ώστε να διασφαλίζεται ότι αυτά είναι κατάλληλα για το σκοπό για τον οποίο προορίζονται, ότι είναι σύμφωνα με τις απαιτήσεις της άδειας κυκλοφορίας και ότι δεν εκθέτουν τους ασθενείς σε κίνδυνο λόγω ανεπαρκούς ασφάλειας, ποιότητας ή αποτελεσματικότητας. Η επίτευξη του ποιοτικού αυτού στόχου αποτελεί ευθύνη του ανωτέρου διευθυντικού προσωπικού απαιτεί τη συμμετοχή και ανάληψη ευθυνών του προσωπικού σε πολλά διαφορετικά τμήματα και σε όλα τα επίπεδα μέσα στην επιχείρηση, των προμηθευτών της επιχείρησης και των υπεύθυνων διανομής. Για να επιτευχθεί σε αξιόπιστο βαθμό ο ποιοτικός στόχος, πρέπει να υπάρχει ένα καλά σχεδιασμένο και, σωστά εφαρμοζόμενο σύστημα Διασφάλισης Ποιότητας που να ενσωματώνει τους κανόνες καλής παρασκευής και συνεπώς τον Έλεγχο ποιότητας. Πρέπει να τεκμηριώνεται πλήρως και να ελέγχεται η αποτελεσματικότητά του. Όλα τα μέρη του συστήματος Διασφάλισης Ποιότητας πρέπει να είναι επαρκώς στελεχωμένα με προσωπικό με ανάλογες ικανότητες και επίσης να διατίθενται οι κατάλληλες και με επαρκείς εγκαταστάσεις εξοπλισμός και χώροι. Υπάρχουν πρόσθετες από το νόμο ευθύνες για τον έλεγχο της άδειας παραγωγής και το ειδικευμένο πρόσωπο (α). 1.1Οι βασικές αρχές της Διασφάλισης Ποιότητας, των κανόνων καλής Παρασκευής και Ελέγχου Ποιότητας σχετίζονται μεταξύ τους. Περιγράφονται εδώ για να δοθεί έμφαση στις σχέσεις τους και στο θεμελιώδη ρόλο τους στην παραγωγή και έλεγχο των φαρμακευτικών προϊόντων. Διασφάλιση Ποιότητας 1.2 Η Διασφάλιση Ποιότητας είναι μία αρχή ευρείας έκτασης που καλύπτει όλα τα ζητήματα που, ανεξαρτήτως ή συλλογικώς, επηρρεάζουν την ποιότητα ενός προϊόντος. Είναι το σύνολο των οργανωμένων ρυθμίσεων που γίνονται με σκοπό να εξασφαλιστεί ότι τα φαρμακευτικά προϊόντα είναι της απαιτούμενης ποιότητας για το σκοπό για τον οποίο προορίζονται. Η Διασφάλιση Ποιότητας ενσωματώνει συνεπώς τους κανόνες καλής Παρασκευής μαζί και με άλλους παράγοντες που δεν περιλαμβάνονται στο πεδίο εφαρμογής του παρόντος. Το σύστημα Διασφάλισης Ποιότητας που θεωρείται κατάλληλο για την παραγωγή φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να διασφαλίζει ότι: Ι.Τα φαρμακευτικά προϊόντα σχεδιάζονται και αναπτύσσονται με τρόπο που να λαμβάνονται υπόψη οι απαιτήσεις των κανόνων καλής Παρασκευής και των κανόνων καλής Εργαστηριακής Πρακτικής. ΙΙ.Υπάρχουν σαφείς προδιαγραφές των διαδικασιών παρασκευής και έχουν υιοθετηθεί οι κανόνες καλής Παρασκευής. ΙΙΙ.Οι ευθύνες της διεύθυνσης είναι σαφώς καθορισμένες. IV.Γίνονται οι απαιτούμενες ενέργειες για την παρασκευή, προμήθεια και χρησιμοποίηση των σωστών α΄ υλών και υλικών συσκευασίας. V.Εκτελούνται όλοι οι αναγκαίοι έλεγχοι, στα ενδιάμεσα προϊόντα και κάθε άλλος έλεγχος κατά τη διάρκεια της παραγωγής καθώς και έλεγχος και επιβεβαίωση της αξιοπιστίας. VI.Το τελικό προϊόν έχει παρασκευαστεί και ελεγχθεί σωστά, σύμφωνα με τις καθορισμένες διαδικασίες. VII. Τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν διατίθενται για πώληση ή κυκλοφορία πριν ένα ειδικευμένο πρόσωπο πιστοποιήσει ότι κάθε παρτίδα παραγωγής έχει παραχθεί και ελεγχθεί σύμφωνα με τις απαιτήσεις της Άδειας κυκλοφορίας αλλά και γενικώτερα της νομοθεσίας που τυχόν ισχύει και διέπει την παραγωγή των φαρμακευτικών προϊόντων. VIII.Υπάρχουν οι αναγκαίες ρυθμίσεις ώστε να διασφαλίζουν όσο είναι δυνατόν, ότι φαρμακευτικά προϊόντα αποθηκεύονται, διανέμονται και υπόκεινται στους αναγκαίους χειρισμούς τέτοιους ώστε η ποιότητα να διατηρείται καθ’ όλο το διάστημα του χρόνου ζωής τους. ΙΧ.Υπάρχει διαδικασία για αυτοεπιθεώρηση και η γενική επισκόπηση ποιότητας με την οποία να εκτιμάται σε τακτά χρονικά διαστήματα η αποτελεσματικότητα και το εφαρμόσιμο του συστήματος Διασφάλισης Ποιότητας. Κανόνες καλής παρασκευής φαρμακευτικών προϊόντων (GMP). 1.3 Οι κανόνες καλής Παρασκευής είναι το μέρος εκείνο της Διασφάλισης Ποιότητας με το οποίο εξασφαλίζεται ότι τα προϊόντα παράγονται και ελέγχονται σύμφωνα με τα πρότυπα ποιότητας που αρμόζουν στη χρήση για την οποία προορίζονται και όπως απαιτείται από την άδεια κυκλοφορίας. Οι κανόνες καλής Παρασκευής αναφέρονται τόσο στην ποιότητα όσο και στον έλεγχο ποιότητας. Οι βασικές απαιτήσεις GMP είναι ότι: Ι.Όλες οι διαδικασίες παρασκευής καθορίζονται σαφώς, επανεξετάζονται συστηματικώς υπό το φως της εμπειρίας ώστε να αποδεικνύεται ότι είναι κατάλληλες για την παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων της απαιτούμενης ποιότητας και που πληρούν τις προδιαγραφές τους. ΙΙ.Τα βασικά στάδια των διαδικασιών παρασκευής και οι σημαντικές αλλαγές στη μέθοδο υπόκεινται σε έλεγχο αξιοπιστίας. ΙΙΙ.Παρέχονται όλα τα αναγκαία μέσα για τους GMP συμπεριλαμβανομένων και των ακολούθων: α.Καταλλήλως ειδικευμένο και εκπαιδευμένο προσωπικό (Μετά τη σελ. 820,326) Σελ. 820,327 Τεύχος 1238-Σελ. 25 Φάρμακα-Ιδιοσκευάσματα 34.Ι.δ.84 β.Επαρκείς εγκαταστάσεις και χώροι γ.Κατάλληλος εξοπλισμός και υπηρεσίες δ.Σωστά υλικά, περιέκτες και ετικέττες ε.Εγκεκριμένες διαδικασίες και οδηγίες ζ.Κατάλληλη αποθήκευση και μεταφορά IV.Οι οδηγίες και διαδικασίες είναι γραμμένες με καθοδηγητικό τρόπο με σαφή γλώσσα (χωρίς διφορούμενες έννοιες) και να εφαρμόζονται στο συγκεκριμένο πλαίσιο εργασίας. V.Οι χειριστές είναι εκπαιδευμένοι για να εκτελούν τις διαδικασίες σωστά. VI.Τηρούνται στοιχεία χειρόγραφα και/ή με καταγραφικά όργανα, κατά τη διάρκεια της παρασκευής που να αποδεικνύουν ότι όλα τα απαιτούμενα στάδια από τις καθορισμένες διαδικασίες και οδηγίες πραγματοποιήθηκαν και ότι η ποσότητα του προϊόντος ήταν όπως η αναμενομένη. Κάθε σημαντική απόκλιση καταγράφεται και διερευνάται λεπτομερώς. VIΙ.Τηρούνται σε κατάλληλη μορφή που να παρέχουν τη δυνατότητα άνετης πρόσβασης τα γραπτά στοιχεία για την παρασκευή και τη διανομή με τα οποία μπορεί να διερευνηθεί το ιστορικό μιας παρτίδας. VIII.Η διανομή (χονδρική πώληση) των προϊόντων ελαχιστοποιεί κάθε κίνδυνο για την ποιότητά τους. ΙΧ.Υπάρχει διαθέσιμο σύστημα για την ανάκληση οποιασδήποτε παρτίδας προϊόντος, από την κυκλοφορία. Χ.Στην περίπτωση ύπαρξης παραπόνων για προϊόντα που διατίθενται στο εμπόριο αυτά εξετάζονται, οι αιτίες των ποιοτικών ελαττωμάτων διερευνώνται και λαμβάνονται τα ενδεδειγμένα μέτρα για τα ελαττωματικά προϊόντα και για να προληφθεί η επανεμφάνισή τους. Έλεγχος ποιότητας 1.4 Έλεγχος Ποιότητας είναι το μέρος εκείνο των κανόνων καλής Παρασκευής που ασχολείται με τη δειγματοληψία, προδιαγραφές δοκιμασία και με την οργάνωση, τεκμηρίωση και διαδικασίες αποδέσμευσης που εξασφαλίζουν ότι εκτελούνται πράγματι οι αναγκαίες και σχετικές δοκιμές και ότι τα υλικά δεν αποδεσμεύονται προς χρήση ούτε τα προϊόντα διατίθενται προς πώληση ή προμήθεια, μέχρις ότου να κριθεί ότι η ποιότητά τους είναι ικανοποιητική. Οι βασικές απαιτήσεις του Ελέγχου Ποιότητας είναι ότι: 1.Για τη δειγματοληψία, επιθεώρηση και δοκιμασία των α΄ υλών, συσκευασίας, ενδιάμεσων, χύμα και τελικών προϊόντων, και όπου είναι σκόπιμο για τον έλεγχο περιβαλλοντικών συνθηκών για τους σκοπούς των GMP διατίθενται επαρκή μέσα, εκπαιδευμένο προσωπικό και εγκεκριμένες διαδικασίες. ΙΙ.Τα δείγματα των α΄ υλών, υλικών συσκευασίας, ενδιάμεσων προϊόντων, χύμα προϊόντων και τελικών προϊόντων λαμβάνονται από προσωπικό με μεθόδους εγκεκριμένες από τον Έλεγχο Ποιότητας. Σελ. 820,328 Τεύχος 1238-Σελ. 26 ΙΙΙ.Οι μέθοδοι Ελέγχου υπόκεινται σε έλεγχο αξιοπιστίας. IV.Τηρούνται στοιχεία χειρόγραφα και/ή με καταγραφικά όργανα, που καταδεικνύουν ότι εκτελέσθηκαν πράγματι όλες οι διαδικασίες που απαιτούνται για τη δειγματοληψία, επιθεώρηση και έλεγχο. Κάθε απόκλιση καταγράφεται και διερευνάται λεπτομερώς. V.Τα τελικά προϊόντα περιέχουν δραστικά συστατικά σύμφωνα με την ποιοτική και ποσοτική σύνθεση που καθορίζεται στην άδεια κυκλοφορίας, είναι της απαιτούμενης καθαρότητας και τοποθετούνται στον κατάλληλο περιέκτη με τη σωστή επισήμανση. VI.Τηρούνται στοιχεία για τα αποτελέσματα της επιθεώρησης και διενεργείται επίσημη εκτίμηση των δοκιμών των υλικών, των ενδιαμέσων, χύμα και τελικών προϊόντων ως προς τις προδιαγραφές. Η εκτίμηση του προϊόντος περιλαμβάνει εξέταση και αξιολόγηση σχετικών με την παραγωγή εγγράφων στοιχείων και εκτίμηση τυχόν αποκλίσεων από καθορισμένες διαδικασίες. VII.Καμμία παρτίδα προϊόντος δεν αποδεσμεύεται για πώληση ή προμήθεια πριν να υπάρξει πιστοποίηση από ειδικευμένο πρόσωπο ότι είναι σύμφωνο με τις απαιτήσεις της άδειας κυκλοφορίας. VIII.Τηρούνται επαρκή δείγματα αναφοράς α΄ υλών και προϊόντων ώστε να είναι δυνατή η μελλοντική εξέταση του προϊόντος εφόσον χρειασθεί και το προϊόν κρατείται στην τελική του συσκευασία εκτός κι αν παράγονται σε εξαιρετικά μεγάλες συσκευασίες. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΠΡΟΣΩΠΙΚΟ Αρχή Η καθιέρωση και διατήρηση ικανοποιητικού συστήματος διασφάλισης ποιότητας και η ορθή παρασκευή φαρμάκων εξαρτάται από το ανθρώπινο στοιχείο. Για το λόγο αυτό πρέπει να υπάρχει επαρκές ειδικευμένο προσωπικό για να εκτελεί τα καθήκοντα που ανάγονται στην ευθύνη του κατασκευαστή. Τα άτομα πρέπει να έχουν σαφή γνώση των ευθυνών τους οι οποίες πρέπει να είναι καταγεγραμμένες. Όλο το προσωπικό πρέπει να είναι ενήμερο των αρχών των κανόνων καλής παρασκευής που έχουν σχέση με αυτούς και να υπόκειται σε αρχική και συνεχή εκπαίδευση συμπεριλαμβανομένων και οδηγιών υγιεινής, ανάλογα με τις ανάγκες του. Γενικά 2.1Ο παρασκευαστής πρέπει να έχει επαρκή αριθμό προσωπικού με τα αναγκαία προσόντα και πρακτική εμπειρία. Οι ευθύνες που ανατίθενται σε κάθε άτομο δεν πρέπει να είναι εκτεταμένες σε βαθμό που να μπορεί να παρουσιαστεί κίνδυνος για την ποιότητα. 2.2.Ο παρασκευαστής πρέπει να έχει ένα οργανωτικό διάγραμμα. Πρόσωπα σε υπεύθυνες θέσεις πρέπει να έχουν ειδικά καθήκοντα καταγεγραμμένα σε γραπτές περιγραφές εργασιακών καθηκόντων και επαρκή εξουσιοδότηση για την εκτέλεση των καθηκόντων τους. Τα καθήκοντά τους μπορούν να μεταβιβαστούν σε εξουσιοδοτημένους αντικαταστάτες με ικανοποιητικό επίπεδο προσόντων. Δεν πρέπει να υπάρχουν κενά ή αδικαιολόγητες επικαλύψεις στις ευθύνες του προσωπικού εκείνου που έχει σχέση με την εφαρμογή των κανόνων καλής παρασκευής. 34.Ι.δ.84 Φάρμακα-Ιδιοσκευάσματα Στελεχικό προσωπικό 2.3.Στο στελεχικό προσωπικό περιλαμβάνεται ο επικεφαλής της παραγωγής, ο επικεφαλής του ποιοτικού ελέγχου και, αν από τα πρόσωπα αυτά ένα τουλάχιστον δεν είναι υπεύθυνο για τα καθήκοντα που περιγράφονται στο άρθρο 13 της υπουρ. απόφ. Α6α/9392/91 το ή τα ειδικευμένα πρόσωπα που έχουν οριστεί για το σκοπό αυτό. Κανονικά, θέσεις κλειδιά πρέπει να κατέχονται στο προσωπικό πλήρους απασχόλησης. Οι επικεφαλής της παραγωγής και του ποιοτικού ελέγχου πρέπει να είναι ανεξάρτητοι ο ένας από τον άλλο. Σε μεγάλες επιχειρήσεις, μπορεί να απαιτείται να μεταβιβαστούν ορισμένες από τις αρμοδιότητες που αναφέρονται στα σημεία 2.5, 2.6 και 2.7. 2.4.Τα καθήκοντα του ή των ειδικευμένων προσώπων περιγράφονται πλήρως στο άρθρο 13 της υπουρ. απόφ. Α6α/9392/91/92 και μπορούν να συνοψιστούν ως εξής: α)Για τα φαρμακευτικά προϊόντα που παρασκευάζονται μέσα στην Ελληνική επικράτεια το ειδικευμένο πρόσωπο πρέπει να εξασφαλίζει ώστε κάθε παρτίδα να έχει παρασκευαστεί και ελεγχθεί σύμφωνα με ισχύουσα νομοθεσία και την άδεια κυκλοφορίας. β)Για τα φαρμακευτικά προϊόντα που παρασκευάζονται έξω από την Ευρωπαϊκή Κοινότητα ένα ειδικευμένο πρόσωπο πρέπει να εξασφαλίζει ότι κάθε εισαγόμενη παρτίδα έχει υποστεί, στη χώρα εισαγωγής, στη δοκιμασία που καθορίζεται στην παράγραφο 3γ του άρθρου 13 της υπουρ. απόφασης Α6α/9392/91/92. γ)Ειδικευμένο πρόσωπο πρέπει να πιστοποιεί σε μητρώο ή ισοδύναμο έγγραφο, καθώς εκτελούνται οι διάφορες εργασίες και πριν από οποιαδήποτε διάθεση στην αγορά, ότι κάθε παρτίδα παραγωγής πληροί τις διατάξεις του άρθρου 13 της υπ. απόφασης Α6α/9392/91/92. Τα πρόσωπα που είναι υπεύθυνα για την εκτέλεση των ανωτέρω καθηκόντων, πρέπει να πληρούν τις σχετικές με τα προσόντα απαιτήσεις που θεσπίζονται στο άρθρο 13 της ίδιας υπουρ. απόφασης να είναι συνεχώς και μονίμως στη διάθεση του κατόχου της άδειας παρασκευής για την εκτέλεση των καθηκόντων τους. Οι ευθύνες τους μπορούν να μεταβιβαστούν αλλά μόνο σε άλλο ειδικευμένο πρόσωπο ή πρόσωπα. 2.5.Ο επικεφαλής του Τμήματος Παραγωγής έχει γενικώς τα ακόλουθα καθήκοντα: Ι.Να εξασφαλίζει ότι τα προϊόντα παράγονται και εναποθηκεύονται σύμφωνα με την ενδεδειγμένη τεκμηρίωση για να επιτυγχάνεται η απαιτούμενη ποιότητα. ΙΙ.Να εγκρίνει τις οδηγίες σχετικά με τις παραγωγικές διαδικασίες και να εξασφαλίζει την αυστηρή εφαρμογή τους. ΙΙΙ.Να εξασφαλίζει ότι τα γραπτά στοιχεία της παραγωγής να εκτιμώνται και υπογράφονται από ένα εξουσιοδοτημένο πρόσωπο πριν αυτά σταλούν στο Τμήμα Ελέγχου Ποιότητας. IV.Να ελέγχει τη συντήρηση των χώρων και εξοπλισμού του τμήματός του. V.Να εξασφαλίζει ότι γίνονται οι κατάλληλοι έλεγχοι και επιβεβαίωση αξιοπιστίας επικυρώσεις. VI.Να εξασφαλίζει ώστε η απαιτούμενη αρχική και σε συνεχή βάση εκπαίδευση του προσωπικού του τμήματός του πραγματοποιείται και προσαρμόζεται ανάλογα με τις ανάγκες. 2.6.Ο επικεφαλής του Τμήματος Ελέγχου Ποιότητας έχει γενικώς τα ακόλουθα καθήκοντα: Ι.Να εγκρίνει ή απορρίπτει, κατά το πώς κρίνει ορθό, α΄ ύλες, υλικά συσκευασίας, και ενδιάμεσα, χύμα και τελικά προϊόντα. ΙΙ.Να αξιολογεί τα γραπτά στοιχεία της παρτίδας. ΙΙΙ.Να εξασφαλίζει ότι εκτελούνται όλες οι αναγκαίες δοκιμές. IV.Να εγκρίνει προδιαγραφές, οδηγίες δειγματοληψίας, μεθόδους ελέγχων και άλλες διαδικασίες ελέγχου ποιότητας. V.Να εγκρίνει και ελέγχει τους βάσει συμβολαίου αναλυτές. VI.Να ελέγχει τη συντήρηση των χώρων και εξοπλισμού του τμήματός του. VII.Να εξασφαλίζει ότι εκτελούνται οι κατάλληλοι έλεγχοι και επιβεβαίωση αξιοπιστίας. VIII.Να εξασφαλίζει ότι η απαιτούμενη αρχική και σε συνεχή βάση εκπαίδευση του προσωπικού του τμήματός του πραγματοποιείται και προσαρμόζεται σύμφωνα με τις ανάγκες. Άλλες ευθύνες του Τμήματος Ελέγχου Ποιότητας συνοψίζονται στο κεφάλαιο 6. 2.7.Οι επικεφαλής των Τμημάτων Παραγωγής και Ελέγχου Ποιότητας μοιράζονται ή ασκούν από κοινού ορισμένα καθήκοντα σχετικά με την ποιότητα. Σ’ αυτά μπορούν να περιλαμβάνονται, ανάλογα με τους εθνικούς κανονισμούς: -η έγκριση γραπτών διαδικασιών και άλλων κειμένων, συμπεριλαμβανομένων και τροποποιήσεων. -η παρακολούθηση και καταγραφή καθώς και έλεγχος του εργασιακού περιβάλλοντος, -η υγιεινή του εργοστασίου, -έλεγχος και επιβεβαίωση της αξιοπιστίας των διαδικασιών, -η εκπαίδευση, -η έγκριση και παρακολούθηση προμηθευτών υλικών, -η έγκριση και παρακολούθηση των βάσει συμβολαίου κατασκευαστών, -ο καθορισμός και παρακολούθηση των συνθηκών αποθήκευσης για υλικά και προϊόντα, -η τήρηση των γραπτών στοιχείων, -η παρακολούθηση της τήρησης των απαιτήσεων των κανόνων καλής παρασκευής, -η επιθεώρηση, διερεύνηση και λήψη δειγμάτων για την παρακολούθηση παραγόντων που μπορεί να επηρρεάσουν την ποιότητα του προϊόντος. Εκπαίδευση 2.8.Ο παρασκευαστής πρέπει να φροντίζει για την παροχή εκπαίδευσης σε όλο το προσωπικό το οποίο λόγω καθηκόντων εργάζεται στους χώρους παραγωγής ή των εργαστηρίων ελέγχου (συμπεριλαμβανομένου και του τεχνικού προσωπικού), του προσωπικού συντήρησης και του προσωπικού καθαρισμού) καθώς επίσης και σε κάθε άλλο μέλος του προσωπικού του οποίου οι δραστηριότητες μπορούν να επηρρεάσουν την ποιότητα του προϊόντος. 2.9.Εκτός από τη βασική εκπαίδευση σχετικά με την θεωρία και την πράξη των κανόνων καλής Παρασκευής, στο νεοπροσλαμβανόμενο προσωπικό πρέπει να παρέχεται εκπαίδευση ανάλογα με τα καθήκοντα που τους ανατίθενται. Πρέπει επίσης να παρέχεται και μία σε συνεχή βάση εκπαίδευση και να γίνεται περιοδικώς μία εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της στην πράξη. Πρέπει να υπάρχουν προγράμματα εκπαίδευσης, εγκεκριμένα είτε από τον επικεφαλής της παραγωγής είτε από τον επικεφαλής του ποιοτικού ελέγχου, αναλόγως. Για την εκπαίδευση πρέπει να κρατούνται γραπτά στοιχεία. 2.10.Προσωπικό που εργάζεται σε χώρους όπου υπάρχει κίνδυνος μόλυνσης π.χ. καθαρούς χώρους ή περιοχές όπου χρησιμοποιούνται πολύ δραστικά, τοξικά, μολυσματικά ή ευαισθητοποιούνται υλικά, πρέπει να λαμβάνει ειδική εκπαίδευση. 2.11.Επισκέπτες ή μη εκπαιδευμένο προσωπικό πρέπει, κατά προτίμηση, να μη γίνονται δεκτοί στους χώρους παραγωγής και ποιοτικού ελέγχου. Αν αυτό είναι αναπόφευκτο, πρέπει να τους γίνεται μία εκ των προτέρων ενημέρωση, ιδιαίτερα στο θέμα της προσωπικής υγιεινής και της επιβαλλόμενης προστατευτικής ενδυμασίας. Πρέπει να επιβλέπονται στενά. 2.12.Κατά τη διάρκεια των εκπαιδευτικών σεμιναρίων πρέπει να συζητείται σε πλήρη έκταση η έννοια της διασφάλισης ποιότητας και τα μέτρα που μπορούν να βελτιώσουν την κατανόησή της και εφαρμογή της. (Μετά τη σελ. 820,328) Σελ. 820,329 Τεύχος 1238-Σελ. 27 Φάρμακα-Ιδιοσκευάσματα 34.Ι.δ.84 Υγιεινή προσωπικού 2.13.Πρέπει να καθιερώνονται και να προσαρμόζονται στις διάφορες ανάγκες του εργοστασίου, λεπτομερή προγράμματα υγιεινής. Στα προγράμματα αυτά πρέπει να περιλαμβάνονται κανόνες σχετικά με την υγεία, πρακτικές υγιεινής και ενδυμασία του προσωπικού. Οι κανόνες αυτοί πρέπει να κατανοούνται και ακολουθούνται με αυστηρότητα από κάθε πρόσωπο που λόγω των καθηκόντων που εισέρχεται στους χώρους παραγωγής και ελέγχου. Τα προγράμματα υγιεινής πρέπει να προάγονται από τη διεύθυνση και να συζητούνται ευρέως κατά τη διάρκεια των εκπαιδευτικών σεμιναρίων. 2.14.Πρέπει να λαμβάνονται μέτρα που να εξασφαλίζουν όσο είναι πρακτικώς εφικτό ότι κανένα πρόσωπο προσβεβλημένο από μεταδοτική ασθένεια ή με ανοικτές πληγές στην εκτεθειμένη επιφάνεια του σώματός του δεν ασχολείται με την παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων. 2.15.Όλο το προσωπικό πρέπει κατά την πρόσληψη να υποβάλλεται σε ιατρική εξέταση. Αποτελεί ευθύνη του παρασκευαστή να υπάρχουν οδηγίες που να εξασφαλίζουν ότι ενημερώνονται σχετικά με συνθήκες υγείας που μπορεί να έχουν σημασία. Μετά την πρώτη ιατρική εξέταση, πρέπει να γίνονται εξετάσεις, όταν χρειάζεται, σχετικές με την εργασιακή προσωπική υγεία. 2.16.Κάθε πρόσωπο που εισέρχεται στους χώρους παρασκευής πρέπει να φοράει προστατευτικά ενδύματα κατάλληλα για την εργασία που πρόκειται να εκτελέσει. 2.17.Η χρήση φαγητού ή ποτού το μάσημα τσίχλας ή το κάπνισμα, ή η διατήρηση φαγητών, ποτών, υλικών καπνίσματος ή η προσωπική φαρμακευτική αγωγή στους χώρους παραγωγής και αποθήκευσης πρέπει να απαγορεύεται. Γενικά, κάθε ανθυγιεινή πρακτική στους χώρους παρασκευής ή σε οποιοδήποτε άλλο χώρο όπου το προϊόν μπορεί να επηρεαστεί δυσμενώς, πρέπει να απαγορεύεται. 2.18.Η άμεση επαφή των χεριών του χειριστή με το εκτεθειμένο προϊόν καθώς επίσης και με κάθε μέρος του εξοπλισμού που έρχεται σε επαφή με το προϊόν, πρέπει να απαγορεύεται. 2.19.Το προσωπικό πρέπει να καθοδηγείται στο να χρησιμοποιεί τα μέσα πλυσίματος των χεριών. 2.20.Κάθε ειδική απαίτηση για την παρασκευή ειδικών ομάδων προϊόντων, για παράδειγμα στείρων παρασκευασμάτων, καλύπτεται από ειδικές υπουργικές αποφάσεις. Σελ. 820,330 Τεύχος 1238-Σελ. 28 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΕΓΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΚΑΙ ΕΞΟΠΛΙΣΜΟΣ Αρχή Οι εγκαταστάσεις και ο εξοπλισμός πρέπει να τοποθετούνται, σχεδιάζονται, κατασκευάζονται, προσαρμόζονται και συντηρούνται έτσι ώστε να ανταποκρίνονται στις εργασίες που εκτελούνται. Η μελέτη κατασκευής και το σχέδιό τους πρέπει να στοχεύουν στην ελαχιστοποίηση του κινδύνου σφαλμάτων και να επιτρέπουν τον αποτελεσματικό καθαρισμό και συντήρησή τους για να αποφεύγεται διασταυρουμένη επιμόλυνση, από σκόνη ή έλλειψη καθαριότητας και γενικά κάθε δυσμενής επίδραση στην ποιότητα των προϊόντων. ΕΓΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Γενικά 3.1.Οι εγκαταστάσεις πρέπει να βρίσκονται σε περιβάλλον το οποίο, εξεταζόμενο σε συνδυασμό με μέτρα προστασίας της παραγωγής, παρουσιάζει τον ελάχιστο κίνδυνο πρόκλησης επιμολύνσεως σε υλικά ή προϊόντα. 3.2.Οι εγκαταστάσεις πρέπει να συντηρούνται με προσοχή, έτσι ώστε οι επιδιορθώσεις και οι εργασίες συντήρησης να μην εμφανίζουν κανένα κίνδυνο για την ποιότητα των προϊόντων. Πρέπει να καθαρίζονται και, όπου πρέπει, να απολυμαίνονται σύμφωνα με λεπτομερείς γραπτές διαδικασίες. 3.3.Ο φωτισμός, η θερμοκρασία, η υγρασία και ο εξαερισμός πρέπει να είναι κατάλληλος και έτσι ώστε να μην επηρεάζονται δυσμενώς, αμέσως ή εμμέσως, είτε τα φαρμακευτικά προϊόντα κατά, τη διάρκεια παρασκευής τους και εναποθήκευσης, είτε η ακριβής λειτουργία του εξοπλισμού. 3.4.Οι εγκαταστάσεις πρέπει να σχεδιάζονται και εξοπλίζονται έτσι ώστε να παρέχουν τη μέγιστη δυνατή προστασία ενάντια στην είσοδο εντόμων ή άλλων ζώων. 3.5.Πρέπει να λαμβάνονται μέτρα για να παρεμποδίζεται η είσοδος μη εξουσιοδοτημένων προσώπων. Οι χώροι παραγωγής, εναποθήκευσης και ποιοτικού ελέγχου δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σαν περάσματα από προσωπικό που δεν εργάζεται σ’ αυτούς. Χώρος παραγωγής 3.6.Για να ελαχιστοποιείται περίπτωση σοβαρής φαρμακογενούς βλάβης λόγω διασταυρουμένης επιμολύνσεως, για την παραγωγή ειδικών φαρμάκων όπως πολύ ευαισθητοποιούντα υλικά (π.χ. πενικιλλίνες) ή βιολογικά παρασκευάσματα (π.χ. από ζώντες μικροοργανισμούς), πρέπει να διατίθενται ιδιαίτερες και αυτόνομες εγκαταστάσεις. Η παραγωγή ορισμένων πρόσθετων προϊόντων, όπως ορισμένα αντιβιοτικά, ορισμένες ορμόνες, ορισμένα κυτταροτοξικά, ορισμένα πολύ δραστικά φάρμακα και μη φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να μη γίνεται στις ίδιες εγκαταστάσεις. Για τα προϊόντα αυτά, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, μπορεί να γίνει αποδεκτή η αρχή της περιστασιακής εργασίας στις ίδιες εγκαταστάσεις υπό την προϋπόθεση ότι λαμβάνονται ειδικές προφυλάξεις και γίνονται οι αναγκαίοι έλεγχοι και επιβεβαίωση αξιοπιστίας. Σε εγκαταστάσεις που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων δεν πρέπει να επιτρέπεται η παρασκευή συνθετικών δηλητηρίων, όπως γεωργικών φαρμάκων και ζιζανιοκτόνων. 34.Ι.δ.84 Φάρμακα-Ιδιοσκευάσματα 3.7.Οι εγκαταστάσεις πρέπει κατά προτίμηση να είναι διαμορφωμένες με τέτοιο τρόπο ώστε η παραγωγή να μπορεί να γίνεται σε χώρους που συνδέονται με μία λογική σειρά που αντιστοιχεί στην αλληλουχία των εργασιών και στα απαιτητά επίπεδα καθαριότητας. 3.8.Η επάρκεια του χώρου εργασίας και αποθήκευσης κατά τη διάρκεια της παραγωγής πρέπει να επιτρέπει τη μεθοδική και ορθολογική τοποθέτηση εξοπλισμού και υλικών ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος σύγχυσης μεταξύ διαφόρων φαρμακευτικών προϊόντων ή των συστατικών τους, να αποφεύγεται η διασταυρούμενη επιμόλυνση και να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος παράλειψης ή εσφαλμένης εφαρμογής κάποιου από τα στάδια παρασκευής ή ελέγχου. 3.9.Όπου α΄ ύλες και πρωταρχικά υλικά συσκευασίας, ενδιάμεσα ή χύμα προϊόντα εκτίθενται στο περιβάλλον, οι εσωτερικές επιφάνειες (τοίχοι, πατώματα και οροφές) πρέπει να είναι λείες, χωρίς ραγίσματα και ανοικτούς αρμούς, να μη πέφτουν από αυτές λεπτώς διαμερισμένα υλικά και να επιτρέπουν τον εύκολο και αποτελεσματικό καθαρισμό και, αν χρειάζεται απολύμανση. 3.10.Οι σωληνώσεις, τα φωτιστικά, οι εξαερισμοί και άλλες υπηρεσίες πρέπει να σχεδιάζονται και τοποθετούνται σε μέρη που να αποφεύγεται η δημιουργία εσοχών που είναι δύσκολο να καθοριστούν. Για λόγους συντήρησης, πρέπει, όσο είναι δυνατόν, να είναι προσιτές από το εξωτερικό των χώρων παρασκευής. 3.11.Οι αποχετεύσεις πρέπει να είναι κατάλληλου μεγέθους και να έχουν φρεάτια συλλογής. ΄Οπου είναι δυνατόν, τα ανοικτά κανάλια πρέπει να αποφεύγονται αλλά, αν είναι αναγκαίο, τότε αυτά πρέπει να είναι ρηχά ώστε να είναι εύκολος ο καθαρισμός και η απολύμανσή τους. 3.12.Οι χώροι παραγωγής πρέπει να αερίζονται επαρκώς, με μέσα ελέγχου του αέρα (συμπεριλαμβανομένης της θερμοκρασίας και, όπου απαιτείται, της υγρασίας και φιλτραρίσματος) κατάλληλα και για τα προϊόντα, και για τις εργασίες που γίνονται μέσα σ’ αυτούς και για το εξωτερικό περιβάλλον. 3.13.Το ζύγισμα α΄ υλών πρέπει να γίνεται σε ξεχωριστό δωμάτιο ζύγισης σχεδιασμένο για τον σκοπό αυτό. 3.14.Σε περιπτώσεις που δημιουργείται σκόνη (π.χ. κατά τη δειγματοληψία, τη ζύγιση, την ανάμειξη, την κατεργασία και τη συσκευασία ξηρών προϊόντων), πρέπει να λαμβάνονται ειδικά μέτρα για να αποφεύγεται η διασταυρούμενη επιμόλυνση και να διευκολύνεται ο καθαρισμός. 3.15.Οι εγκαταστάσεις για τη συσκευασία των φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να σχεδιάζονται ειδικώς και να διαμορφώνονται έτσι ώστε να αποφεύγονται αναμείξεις ή διασταυρούμενες επιμολύνσεις. 3.16.Οι χώροι παραγωγής πρέπει να φωτίζονται καλά, ιδιαίτερα όπου εκτελούνται οπτικοί εν σειρά έλεγχοι. 3.17.Οι έλεγχοι κατά τη διάρκεια της παραγωγής πρέπει να γίνονται μέσα στο χώρο παραγωγής υπό την προϋπόθεση ότι δεν επάγουν κανένα κίνδυνο για την παραγωγή. Χώροι αποθήκευσης. 3.18.Οι χώροι εναποθήκευσης πρέπει να έχουν επαρκή χωρητικότητα ώστε να μπορεί να γίνεται μεθοδική εναποθήκευση των διαφόρων κατηγοριών υλικών και προϊόντων: α΄ ύλες και υλικά συσκευασίας ενδιάμεσα, χύμα και τελικά προϊόντα, προϊόντα σε καραντίνα, προϊόντα για διάθεση, απορριφθέντα, επιστραφέντα ή ανακληθέντα. 3.19.Οι χώροι εναποθήκευσης πρέπει να σχεδιάζονται ή προσαρμόζονται έτσι ώστε να εξασφαλίζουν καλές συνθήκες αποθήκευσης. Ιδιαιτέρως, πρέπει να είναι καθαροί και ξηροί και να διατηρούνται μέσα σε αποδεκτά όρια θερμοκρασίας. Όπου απαιτούνται ειδικές συνθήκες αποθήκευσης (π.χ. θερμοκρασία, υγρασία) αυτές πρέπει να παρέχονται, ελέγχονται παρακολουθούνται και καταγράφονται. 3.20.Χώροι υποδοχής και διαμετακόμιση πρέπει να παρέχουν προστασία σε υλικά και προϊόντα από τον καιρό. Οι χώροι υποδοχής πρέπει να είναι σχεδιασμένοι και εφοδιασμένοι έτσι ώστε να μπορούν, αν χρειάζεται, οι περιέκτες των εισερχομένων υλικών να καθαρίζονται πριν από την αποθήκευση. 3.21.Όπου η καραντίνα εξασφαλίζεται με αποθήκευση σε ξεχωριστούς χώρους, οι χώροι αυτοί πρέπει να φέρουν σαφή επισήμανση και η πρόσβαση σ’ αυτούς να επιτρέπεται μόνο σε εξουσιοδοτημένα πρόσωπα. Κάθε σύστημα που αντικαθιστά τη φυσική καραντίνα πρέπει να προσφέρει την ισοδύναμη ασφάλεια. 3.22.Για τις α΄ ύλες πρέπει κανονικά να υπάρχει ένας ξεχωριστός χώρος δειγματοληψίας. Αν η δειγματοληψία διενεργείται στο χώρο αποθήκευσης, πρέπει να γίνεται με τέτοιο τρόπο ώστε να εμποδίζεται η επιμόλυνση ή διασταυρούμενη επιμόλυνση. 3.23.Για την εναποθήκευση απορριφθέντων, ανακληθέντων ή επιστραφέντων υλικών ή προϊόντων πρέπει να διατίθενται απομονωμένοι χώροι. 3.24.Πολύ δραστικά υλικά ή προϊόντα πρέπει να αποθηκεύονται σε ασφαλή χώρο. 3.25.Τα τυπωμένα υλικά συσκευασίας θεωρούνται κρίσιμα και πρέπει να συμφωνούν με τις προδιαγραφές του φαρμακευτικού προϊόντος και πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην ασφαλή αποθήκευση των υλικών αυτών. Χώροι ποιοτικού ελέγχου 3.26.Κανονικά, τα εργαστήρια ποιοτικού ελέγχου πρέπει να χωρίζονται από τους χώρους παραγωγής. Τούτο είναι ιδιαίτερα σημαντικό για εργαστήρια που προορίζονται για τον έλεγχο βιολογικών προϊόντων, μικροβιολογικών προϊόντων και ραδιοϊσοτόπων, που πρέπει επίσης να είναι χωρισμένα το ένα από το άλλο. 3.27.Τα εργαστήρια ελέγχου πρέπει να σχεδιάζονται έτσι ώστε να είναι κατάλληλα για τις εργασίες που πρόκειται να εκτελούνται σ’ αυτά. Πρέπει να παρέχεται επαρκής χώρος για να αποφεύγονται αναμείξεις και διασταυρούμενες επιμολύνσεις. Πρέπει να υπάρχει επαρκής κατάλληλος χώρος εναποθήκευσης για δείγματα και αρχεία. 3.28.Μπορεί, για την προστασία ευαίσθητων οργάνων από δονήσεις, ηλεκτρικές παρεμβολές, υγρασία, κ.λπ. να χρειάζονται ξεχωριστά δωμάτια. 3.29.Σε εργαστήρια στα οποία μεταχειρίζονται ορισμένες ειδικές ουσίες, όπως βιολογικά ή ραδιενεργά δείγματα, χρειάζονται ειδικές απαιτήσεις. Βοηθητικοί χώροι 3.30.Οι χώροι αναψυχής και ανάπαυσης πρέπει να είναι ξεχωριστά από τους άλλους χώρους. 3.31.Οι εγκαταστάσεις για αποδυτήρια για πλύσιμο καθώς επίσης και οι τουαλέττες πρέπει να είναι εύκολα προσβάσιμες και επαρκείς για τον αριθμό των χρηστών. Οι τουαλέτες δεν πρέπει να επικοινωνούν άμεσα με τους χώρους παραγωγής ή εναποθήκευσης. 3.32.Τα συνεργεία συντήρησης πρέπει να είναι όσο το δυνατόν ανεξάρτητα από τους χώρους παραγωγής. Αν στους χώρους παραγωγής αποθηκεύονται εξαρτήματα και εργαλεία, αυτά πρέπει να κρατούνται σε χώρους ή ερμάρια που προορίζονται ειδικά για το σκοπό αυτό. 3.33.Οι χώροι σταυλισμού των ζώων πρέπει να είναι καλά απομονωμένοι από τους άλλους χώρους, με ξεχωριστή είσοδο (πρόσβαση ζώων) και με εγκαταστάσεις αερισμού. ΕΞΟΠΛΙΣΜΟΣ 3.34.Ο εξοπλισμός που προορίζεται για την παρασκευή πρέπει να σχεδιάζεται, τοποθετείται και συντηρείται έτσι ώστε να ανταποκρίνεται στους σκοπούς για τους οποίους προορίζεται. (Μετά τη σελ. 820,330) Σελ. 820,331 Τεύχος 1238-Σελ. 39 Φάρμακα-Ιδιοσκευάσματα 34.Ι.δ.84 3.35.Οι εργασίες επιδιορθώσεων και συντήρησης δεν πρέπει να παρουσιάζουν κινδύνους για την ποιότητα των προϊόντων. 3.36.Ο εξοπλισμός που προορίζεται για την παρασκευή των προϊόντων πρέπει να σχεδιάζεται έτσι ώστε να μπορεί να καθορίζεται εύκολα και πλήρως. Πρέπει να καθορίζεται σύμφωνα με λεπτομερείς και γραπτές διαδικασίες και να αποθηκεύεται μόνο σε καθαρή και ξηρή κατάσταση. 3.37.Ο εξοπλισμός πλυσίματος και καθαρισμού πρέπει να επιλέγεται και χρησιμοποιείται έτσι ώστε να μην αποτελεί πηγή επιμόλυνσης. 3.38.Ο εξοπλισμός πρέπει να εγκαθίσταται με τέτοιο τρόπο ώστε να προλαμβάνεται κάθε κίνδυνος επιμόλυνσης ή σφάλματος. 3.39.Ο εξοπλισμός που προορίζεται για την παραγωγή δεν πρέπει να παρουσιάζει κινδύνους για τα προϊόντα. Τα μέρη του εξοπλισμού παραγωγής που έρχονται σε επαφή με το προϊόν δεν πρέπει να αντιδρούν με αυτό, να μεταφέρουν ή απορροφήσουν ουσίες σε έκταση τέτοια που θα μπορούσε να επηρρεασθεί η ποιότητα του προϊόντος και να παρουσιαστεί έτσι κάποια βλάβη. 3.40.Για τις εργασίες της παραγωγής και του ελέγχου πρέπει να διατίθενται ζυγοί και όργανα μέτρησης κατάλληλης κλίμακας και ακριβείας. 3.41.Τα όργανα μέτρησης, ζύγισης, καταγραφής και ελέγχου πρέπει να ρυθμίζονται (βαθμονομούνται) και ελέγχονται σε τακτά διαστήματα με κατάλληλες μεθόδους. Πρέπει από τις δοκιμές αυτές να κρατούνται επαρκή γραπτά στοιχεία. 3.42.Οι σταθερές σωληνώσεις πρέπει να επισημαίνονται σαφώς ως προς το περιεχόμενό τους και, όπου μπορεί, για τη διεύθυνση ροής τους. 3.43.Σωλήνες για απεσταγμένο, απιονισμένο και, όπου πρέπει, και άλλοι υδροσωλήνες πρέπει να απολυμαίνονται με βάση γραπτές διαδικασίες, όπου καθορίζονται λεπτομερώς τα όρια δράσης για μικροβιολογική επιμόλυνση και τα μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται. 3.44.Ο ελαττωματικός εξοπλισμός πρέπει, αν είναι δυνατόν, να απομακρύνεται από τους χώρους παραγωγής και ελέγχους ποιότητας, ή τουλάχιστον να επισημαίνεται σαφώς ως ελαττωματικός. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ Αρχή Η καλή τεκμηρίωση συνιστά ουσιώδες τμήμα του συστήματος διασφάλισης ποιότητας. Η γραπτή και με σαφήνεια τεκμηρίωση παρεμποδίζει σφάλματα από προφορική συνεννόηση και επιτρέπει τη διερεύνηση του ιστορικού μας παρτίδας. Οι προδιαγραφές, οι μέθοδοι παρασκευής και οδηγίες, οι διαδικασίες και τα αρχεία πρέπει να είναι χωρίς σφάλματα και γραπτά. Τα ευανάγνωστα των κειμένων έχει πρωταρχική σπουδαιότητα. Σελ. 820,332 Τεύχος 1238-Σελ. 30 Γενικά 4.1.Οι προδιαγραφές περιγράφουν λεπτομερώς τις απαιτήσεις στις οποίες πρέπει να συμφωνούν τα προϊόντα ή τα υλικά που χρησιμοποιούνται ή λαμβάνουν κατά τη διάρκεια της παρασκευής. Χρησιμεύουν ως βάση για αξιολόγηση της ποιότητας. Οι μέθοδοι παρασκευής και οι οδηγίες για την εκτέλεση παρασκευής και συσκευασίας αναφέρουν όλες τις χρησιμοποιούμενες α΄ ύλες και καθορίζουν κάθε παρασκευαστική και συσκευαστική εργασία. Οι διαδικασίες δίνουν κατευθύνσεις για την εκτέλεση ορισμένων εργασιών όπως ο καθορισμός, η ένδυση, ο περιβαλλοντικός έλεγχος, η δειγματοληψία, ο εργαστηριακός έλεγχος και ο εξοπλισμός. Τα αρχεία παρέχουν το ιστορικό κάθε παρτίδας ενός προϊόντος, συμπεριλαμβανομένης και της διανομής του, καθώς επίσης και κάθε άλλο σχετικό συμβάν που αναφέρεται στην ποιότητα του τελικού προϊόντος. 4.2.Τα έγγραφα τεκμηρίωσης πρέπει να σχεδιάζονται, ετοιμάζονται, αναθεωρούνται και διανέμονται με κάθε δυνατή φροντίδα. Πρέπει να συμφωνούν με τα σχετικά μέρη των φακέλλων των αδειών παρασκευής και κυκλοφορίας. 4.3.Τα έγγραφα πρέπει να εγκρίνονται, υπογράφονται και χρονολογούνται από ενδεδειγμένα και εξουσιοδοτημένα πρόσωπα. 4.4.Τα έγγραφα πρέπει να έχουν σαφές περιεχόμενο: τίτλος, φύση και σκοπός πρέπει να δηλώνονται σαφώς. Πρέπει να εκτίθενται με μεθοδικότητα και να είναι εύκολο να ελέγχονται. Τα αναπαραγμένα έγγραφα πρέπει να είναι σαφή και ευανάγνωστα. Η αναπαραγωγή εγγράφων εργασίας από βασικά έγγραφα πρέπει να γίνεται έτσι ώστε να γίνεται έτσι ώστε να μη μπορεί να υπεισέλθει κανένα σφάλμα κατά τη διαδικασία αναπαραγωγής. 4.5.Τα έγγραφα πρέπει να αναθεωρούνται τακτικά και να διατηρούνται ενημερωμένα. Όταν ένα έγγραφο έχει αναθεωρηθεί, πρέπει να υπάρχουν συστήματα που να παρεμποδίζουν τυχόν ακούσια χρησιμοποίηση του παλαιού εγγράφου. 4.6.Τα έγγραφα δεν πρέπει να είναι γραμμένα με το χέρι. Εντούτοις, όταν σε έγγραφα απαιτείται η καταγραφή κάποιων δεδομένων, οι καταγραφές αυτές μπορούν να γίνονται με το χέρι καθαρά, ευανάγνωστα και ανεξίτηλα. Για τις καταγραφές αυτές πρέπει να υπάρχει διαθέσιμος επαρκής χώρος. 4.7.Κάθε τροποποίηση που γίνεται σε κάποια καταγραφή σ’ ένα έγγραφο πρέπει να υπογράφεται και να τίθεται ημερομηνία. Η τροποποίηση πρέπει να επιτρέπει την ανάγνωση της αρχικής πληροφορίας. Όπου είναι σκόπιμο, πρέπει να καταγράφεται ο λόγος που έγινε η τροποποίηση. 4.8.Τα στοιχεία πρέπει να λαμβάνονται ή ολοκληρώνονται την ώρα που λαμβάνει χώρα κάθε ενέργεια και με τέτοιο τρόπο ώστε κάθε σημαντική δραστηριότητα που αφορά την παρασκευή των φαρμακευτικών προϊόντων και μπορεί να διερευνηθεί. Πρέπει να κρατώνται τουλάχιστον σ’ ένα χρόνο την ημερομηνία λήξεως του τελικού προϊόντος. 34.Ι.δ.84 Φάρμακα-Ιδιοσκευάσματα 4.9.Τα δεδομένα μπορούν να καταγράφονται με ηλεκτρονικά συστήματα κατεργασίας δεδομένων, με φωτογραφικά ή άλλα αξιόπιστα μέσα, αλλά για το εν χρήσει σύστημα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμες λεπτομερείς διαδικασίες και να ελέγχεται η ακρίβεια των στοιχείων. Αν ο χειρισμός της τεκμηρίωσης γίνεται με ηλεκτρονικές μεθόδους κατεργασίας δεδομένων, μόνο εξουσιοδοτημένα πρόσωπα πρέπει να μπορούν να εισέλθουν ή να τροποποιήσουν δεδομένα στον υπολογιστή και πρέπει να υπάρχει φάκελλος αλλαγών και απαλοιφών η πρόσβαση πρέπει να περιορίζεται με συνθηματικές λέξεις ή άλλα μέσα και το αποτέλεσμα της εισόδου κρισίμων δεδομένων πρέπει να ελέγχεται ανεξαρτήτως. Τα ηλεκτρονικώς αποθηκευμένα στοιχεία παρτίδων πρέπει να προστατεύονται με βοηθητική μεταφορά σε μαγνητική ταινία, μικροφίλμ, χαρτί ή άλλα μέσα. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό, τα δεδομένα κατά τη διάρκεια της διατήρησής τους, να είναι ευκόλως διαθέσιμα. Απαιτούμενα έγγραφα 4.10.Προδιαγραφές Για τις α΄ ύλες για τα υλικά συσκευασίας καθώς επίσης και για τα τελικά προϊόντα πρέπει να υπάρχουν δεόντως εγκεκριμένες και χρονολογημένες προδιαγραφές. Όπου είναι σκόπιμο, πρέπει να υπάρχουν επίσης προδιαγραφές και για ενδιάμεσα ή χύμα προϊόντα. Προδιαγραφές για α΄ ύλες και για υλικά συσκευασίας 4.11.Οι προδιαγραφές για α΄ ύλες και πρωτογενή ή εκτυπωμένα υλικά συσκευασίας πρέπει να περιλαμβάνουν, αν είναι δυνατόν: α)περιγραφή των υλικών στην οποία να συμπεριλαμβάνεται: -η χαρακτηριστική ονομασία και ο εσωτερικός κωδικός αναφοράς, -η παραπομπή, αν υπάρχει, σε μονογραφία φαρμακοποιΐας, -οι εγκεκριμένοι προμηθευτές και, αν είναι δυνατόν, ο πρωταρχικός παραγωγός των προϊόντων, -δείγμα των εκτυπωμένων υλικών, β)οδηγίες για δειγματοληψία και δοκιμές ή παραπομπή σε διαδικασίες, γ)ποιοτικές και ποσοτικές απαιτήσεις με όρια αποδοχής, δ)συνθήκες εναποθήκευσης και προφυλάξεις, ε)η μέγιστη χρονική διάρκεια εναποθήκευσης πριν από την επανεξέταση. Προδιαγραφές για ενδιάμεσα και χύμα προϊόντα 4.12.Αν τα ενδιάμεσα και χύμα προϊόντα αγοράζονται ή αποστέλλονται ή αν τα δεδομένα που λαμβάνονται από τα ενδιάμεσα προϊόντα χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση των τελικών προϊόντων, τότε πρέπει να υπάρχουν και γι’ αυτά προδιαγραφές. Οι προδιαγραφές πρέπει να είναι όμοιες με τις προδιαγραφές για τις α΄ ύλες ή για τα τελικά προϊόντα, αναλόγως. Προδιαγραφές για τελικά προϊόντα 4.13.Οι προδιαγραφές για τελικά προϊόντα πρέπει να περιλαμβάνουν: α)το χαρακτηριστικό όνομα του προϊόντος για τον κωδικό αναφοράς, όπου είναι δυνατόν, β)την σύνθεση ή αναφορά σ’ αυτή, γ)περιγραφή της φαρμακοτεχνικής μορφής και συσκευαστικές λεπτομέρειες, δ)κατευθύνσεις για τη δειγματοληψία και τον εργαστηριακό έλεγχο ή αναφορά σε διαδικασίες, ε)ποιοτικές και ποσοτικές απαιτήσεις, με όρια υποδοχής ζ)συνθήκες εναποθήκευσης και προφυλάξεις, όπου απαιτείται, η)το χρόνο ζωής. Μέθοδος παρασκευής και οδηγίες παρασκευής Για κάθε προϊόν και μέγεθος παρτίδας που πρόκειται να παρασκευασθεί πρέπει να υπάρχουν επίσημα εγκεκριμένη μέθοδος παρασκευής και οδηγίες παρασκευής. Συχνά, και τα δύο, είναι σε ένα έγγραφο. 4.14.Η μέθοδος παρασκευής πρέπει να περιλαμβάνει: α)την ονομασία προϊόντος, με ένα κωδικό αναφοράς προϊόντος σχετικό με την προδιαγραφή του, β)περιγραφή της φαρμακοτεχνικής μορφής, ισχύος του προϊόντος και μέγεθος παρτίδας, γ)κατάλογο όλων των α΄ υλών που θα χρησιμοποιηθούν, με την ποσότητα καθενός, χρησιμοποιώντας τη χαρακτηριστική ονομασία και μία αναφορά αποκλειστική για το υλικό αυτό. Πρέπει να γίνεται μνεία κάθε ουσίας που μπορεί να εξαφανισθεί κατά την πορεία της παρασκευής, δ)αναφορά της αναμενόμενης τελικής απόδοσης με τα όρια ανοχής, και σχετικές ενδιάμεσες αποδόσεις, όπου χρειάζεται. 4.15.Οι οδηγίες παρασκευής πρέπει να περιλαμβάνουν: α)αναφορά του τόπου παρασκευής και του βασικού χρησιμοποιούμενου εξοπλισμού, β)τις μεθόδους, η αναφορά στις μεθόδους, που χρησιμοποιούνται για την προετοιμασία του βασικού εξοπλισμού (π.χ. καθορισμός, συναρμολόγηση, ρύθμιση (βαθμονόμηση) αποστείρωση), γ)λεπτομερείς βήμα-βήμα οδηγίες παρασκευής (π.χ. έλεγχοι υλικών, προκατεργασίες, σειρά προσθήκης υλικών, χρόνους ανάμειξης, θερμοκρασίες), δ)οδηγίες για κάθε έλεγχο με τα όριά τους, κατά τη διάρκεια της παραγωγής ε)όπου είναι αναγκαίο, τις απαιτήσεις για χύμα εναποθήκευση των προϊόντων συμπεριλαμβανομένου του περιέκτη, της επισήμανσης και ειδικών συνθηκών εναποθήκευσης όπου απαιτείται, ζ)κάθε ειδική προφύλαξη που πρέπει να ληφθεί υπ’ όψη. Οδηγίες συσκευασίας 4.16.Για κάθε προϊόν, μέγεθος συσκευασίας και τύπο πρέπει να υπάρχουν επίσημα εγκεκριμένες οδηγίες συσκευασίας. Αυτές κανονικά πρέπει να περιλαμβάνουν, ή να έχουν σχετική παραπομπή τα ακόλουθα: α)την ονομασία του προϊόντος β)περιγραφή της φαρμακοτεχνικής του μορφής και ισχύος όπου είναι δυνατό, γ)το μέγεθος της συσκευασίας με βάση τον αριθμό, το βάρος ή τον όγκο του προϊόντος στον τελικό περιέκτη, δ)πλήρη κατάλογο όλων των υλικών συσκευασίας που απαιτούνται για ένα συγκεκριμένο μέγεθος παρτίδας, συμπεριλαμβανομένων των ποσοτήτων, μεγεθών και τύπων, μαζί με τον κωδικό αριθμό ή αριθμό αναφοράς των προδιαγραφών κάθε υλικού συσκευασίας, ε)όπου χρειάζεται, ένα παράδειγμα ή αναπαραγωγή των σχετικών εκτυπωμένων υλικών συσκευασίας, και δείγματα στα οποία να δεικνύεται που πρέπει να τίθεται ο αριθμός αναφοράς παρτίδας και ο χρόνος ζωής του προϊόντος, ζ)ειδικές προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται, συμπεριλαμβανόμενης και προσεκτικής εξέτασης του χώρου και του εξοπλισμού για να επιβεβαιωθεί η καθαριότητα της γραμμής παραγωγής πριν αρχίσουν οι εργασίες, η)περιγραφή των εργασιών συσκευασίας, συμπεριλαμβανομένης και κάθε επικουρικής εργασίας, και τον χρησιμοποιούμενου εξοπλισμού, θ)λεπτομέρειες των ελέγχων κατά τη διάρκεια της παραγωγής με οδηγίες για τη δειγματοληψία και τα όρια ανοχής. Δελτία παρασκευής παρτίδας 4.17.Για κάθε παρτίδα που παρασκευάζεται πρέπει να τηρείται και ένα δελτίο παρασκευής παρτίδας. Αυτό πρέπει να βασίζεται στα σχετικά μέρη της τρέχουσας εγκεκριμένης μεθόδου παρασκευής και των οδηγιών παρασκευής. Η μέθοδος ετοιμασίας των φακέλλων αυτών πρέπει να είναι σχεδιασμένη έτσι ώστε να αποφεύγονται σφάλματα κατά την αντιγραφή το δελτίο πρέπει να φέρει τον αριθμό της παρτίδας. (Μετά τη σελ. 820,332) Σελ. 820,333 Τεύχος 1238-Σελ. 31 Φάρμακα-Ιδιοσκευάσματα 34.Ι.δ.84 Πριν αρχίσει οποιαδήποτε διαδικασία πρέπει να πραγματοποιούνται και να καταγράφονται έλεγχοι ως προς το αν ο εξοπλισμός και ο χώρος εργασίας είναι απηλλαγμένος από προηγούμενα προϊόντα, έγγραφα ή υλικά που δεν χρειάζονται για τη σχεδιασμένη διαδικασία και αν ο εξοπλισμός είναι καθαρός και κατάλληλος για χρήση. Κατά την διάρκεια της παρασκευής πρέπει να καταγράφονται οι ακόλουθες πληροφορίες παράλληλα με κάθε ενέργεια που πραγματοποιείται και μετά την ολοκλήρωση. Το δελτίο πρέπει να χρονολογείται και να υπογράφεται από το πρόσωπο που είναι υπεύθυνο για τις εργασίες παρασκευής: α)η ονομασία του προϊόντος, β)ημερομηνίες και χρόνοι έναρξης σημαντικών ενδιάμεσων σταδίων και ολοκλήρωση της παραγωγής γ)το όνομα του προσώπου που είναι υπεύθυνο για κάθε στάδιο της παραγωγής δ)τα αρχικά του χειριστή των διαφόρων σημαντικών σταδίων της παραγωγής και, όπου πρέπει, του προσώπου που έλεγξε καθεμία από τις εργασίες αυτές (π.χ. ζύγιση), ε)ο αριθμός παρτίδας και/η ο αριθμός αναλυτικού ελέγχου καθώς επίσης και οι ποσότητες κάθε α΄ ύλης που ζυγίστηκαν πραγματικά (συμπεριλαμβανόμενου και του αριθμού παρτίδας και της ποσότητας κάθε ανακτηθέντος ή ανακατεργασθέντος υλικού που προστέθηκε). ζ)κάθε σχετική παραγωγή εργασία ή συμβάν της καθώς και ο χρησιμοποιηθείς βασικός εξοπλισμός, η)ένα δελτίο με τους ελέγχους κατά την διάρκεια παραγωγής τα αρχικά του προσώπου που τα εκτελούν καθώς επίσης και τα ληφθέντα αποτελέσματα, θ)η ποσότητα του ληφθέντος προϊόντος σε διάφορα ενδεικνυόμενα στάδια της παρασκευής (απόδοση). ι)παρατηρήσεις για ειδικά προβλήματα συμπεριλαμβανομένων και λεπτομερειών, με υπογεγραμμένη άδεια, για κάθε παρέκκλιση από τη μέθοδο παρασκευής και τις οδηγίες παρασκευής. Δελτία συσκευασίας παρτίδων 4.18.Για κάθε παρτίδα ή μέρος παρτίδας που υποβάλλεται σε κατεργασία, πρέπει να κρατείται και δελτίο συσκευασίας παρτίδας. Το δελτίο αυτό πρέπει να βασίζεται στα σχετικά μέρη των οδηγιών συσκευασίας και η μέθοδος ετοιμασίας των φακέλλων αυτών πρέπει να σχεδιάζεται έτσι ώστε να αποφεύγονται σφάλματα αντιγραφής. Το δελτίο πρέπει να φέρει τον αριθμό παρτίδας και την ποσότητα του χύμα προϊόντος που πρόκειται να συσκευαστεί, καθώς επίσης και τον αριθμό παρτίδας και την ποσότητα του τελικού προϊόντος που προβλέπεται να ληφθεί. Πριν αρχίσει οποιαδήποτε εργασία συσκευασίας, πρέπει να πραγματοποιούνται και καταγράφονται έλεγχοι ως προς το αν ο εξοπλισμός και ο χώρος εργασίας είναι απηλλαγμένος από προηγούμενα προϊόντα, έγγραφα ή υλικά που δεν απαιτούνται για τις προγραμματιζόμενες συσκευαστικές εργασίες και αν ο εξοπλισμός είναι καθαρός και κατάλληλος για χρήση. Σελ. 820,334 Τεύχος 1238-Σελ. 32 Οι ακόλουθες πληροφορίες πρέπει να καταγράφονται κατά το χρόνο όπου λαμβάνει χώρα κάθε ενέργεια και, μετά την ολοκλήρωση. Το δελτίο πρέπει να χρονολογείται και υπογράφεται σε συμφωνία με τα πρόσωπα που είναι υπεύθυνα για τις εργασίες της συσκευασίας: α)η ονομασία του προϊόντος, β)η ημερομηνία(ες) και χρόνος των εργασιών συσκευασίας, γ)το όνομα του υπεύθυνου προσώπου που πραγματοποιεί την εργασία, δ)τα αρχικά των χειριστών των διαφόρων σημαντικών σταδίων, ε)δελτία των ελέγχων ταυτότητας και συμφωνίας με τις οδηγίες συσκευασίας συμπεριλαμβανομένων και των αποτελεσμάτων των ελέγχων, κατά την διάρκεια της παραγωγής, ζ)λεπτομέρειες των πραγματοποιηθεισών εργασιών συσκευασίας, συμπεριλαμβανομένων και αναφορών στον εξοπλισμό και στις γραμμές συσκευασίας που χρησιμοποιήθηκαν, η)όποτε είναι δυνατόν, δείγματα χρησιμοποιούμενων εκτυπωμένων υλικών συσκευασίας, συμπεριλαμβανομένων και δειγμάτων με τον κωδικό αριθμό παρτίδας, ημερομηνία λήξης και κάθε πρόσθετη εκτύπωση, θ)παρατηρήσεις για κάθε ειδικό πρόβλημα, συμπεριλαμβανομένων και λεπτομερειών για κάθε παρέκκλιση από τις οδηγίες συσκευασίας με υπογεγραμμένη άδεια από κατάλληλο πρόσωπο, ι)οι ποσότητες και ο αριθμός αναφοράς ή ταυτοποίηση όλων των τυπωμένων υλικών συσκευασίας και χύμα προϊόντος που τυπώθηκαν χρησιμοποιήθηκαν, καταστράφηκαν ή επιστράφηκαν στην αποθήκη και οι ποσότητες του ληφθέντος προϊόντος, για να μπορέσει να πραγματοποιηθεί μία σωστή αντιστοίχηση. Διαδικασίες και γραπτά στοιχεία Παραλαβή 4.19.Για την παραλαβή κάθε παράδοσης από κάθε α΄ ύλη και πρωταρχικό και τυπωμένο υλικό συσκευασίας πρέπει να υπάρχουν γραπτές διαδικασίες και στοιχεία. 4.20.Τα δελτία παραλαβής πρέπει να περιλαμβάνουν: α)την ονομασία του υλικού στο δελτίο αποστολής και στους περιέκτες, β)την ονομασία του «οίκου» και ή κωδικό του υλικού (αν διαφέρει από το α), γ)την ημερομηνία παραλαβής, δ)το όνομα του προμηθευτή και, αν είναι δυνατόν, το όνομα του παρασκευαστή, ε)την παρτίδα του παρασκευαστή ή αριθμό αναφοράς, ζ)την ολική ποσότητα και τον αριθμό των παραλαμβανομένων περιεκτών, η)τον αριθμό παρτίδας που δίνεται μετά την παραλαβή, θ)κάθε σχετικό σχόλιο (π.χ. κατάσταση των περιεκτών). 4.21.Πρέπει να υπάρχουν γραπτές διαδικασίες για την εσωτερική επισήμανση καραντίνα και αποθήκευση α΄ υλών, υλικών συσκευασίας και άλλων υλικών, αναλόγως. 34.Ι.δ.84 Φάρμακα-Ιδιοσκευάσματα Δειγματοληψία 4.22.Πρέπει να υπάρχουν γραπτές διαδικασίες για τη δειγματοληψία, που να περιλαμβάνουν το ή τα πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτημένα για τη λήψη δειγμάτων, τις μεθόδους και τον εξοπλισμό που πρέπει να χρησιμοποιηθούν, τις ποσότητες που πρέπει να ληφθούν και κάθε μέτρο προφύλαξης που πρέπει να ληφθεί για να αποφευχθεί μόλυνση του υλικού ή οποιαδήποτε υποβάθμιση της ποιότητάς του (βλ. Κεφάλαιο, 6, εδάφιο 13). Έλεγχος 4.23.Πρέπει να υπάρχουν γραπτές διαδικασίες για τη δοκιμασία υλικών και προϊόντων σε διάφορα στάδια της παρασκευής, που να περιγράφουν τις μεθόδους και τον εξοπλισμό που πρέπει να χρησιμοποιηθούν. Οι πραγματοποιούμενοι έλεγχοι πρέπει να καταγράφονται (βλ. Κεφάλαιο 6, εδάφιο 17). Διάφορα 4.24.Για τη διάθεση και απόρριψη υλικών και προϊόντων πρέπει να υπάρχουν γραπτές διαδικασίες ιδιαίτερα δε για την αποδέσμευση προς πώληση του τελικού προϊόντος από τα ειδικευμένα πρόσωπα σύμφωνα με τις απαιτήσεις του άρθρου 22 της οδηγίας 75/319/ΕΟΚ. 4.25.Πρέπει, για κάθε παρτίδα προϊόντος, να τηρούνται στοιχεία για τη διανομή ώστε να διευκολύνεται η ανάκληση της παρτίδας αν χρειαστεί (βλ. κεφάλαιο 8). 4.26.πρέπει να υπάρχουν γραπτές διαδικασίες και τα σχετικά στοιχεία των πραγματοποιηθεισών ενεργειών ή συνταχθέντων συμπερασμάτων, όπου είναι σκόπιμο, για τα παρακάτω: -Έλεγχος και επιβεβαίωση αξιοπιστίας -συναρμολόγηση εξοπλισμού και ρύθμιση (βαθμονόμηση) -συντήρηση, καθαρισμό και υγιεινή επεξεργασία -θέματα προσωπικού συμπεριλαμβανομένης της εκπαίδευσης, της ένδυσης και της υγιεινής, -περιβαλλοντικό έλεγχο -έλεγχο για παράσιτα -παράπονα -ανακλήσεις -επιστροφές 4.27.Για τα κύρια μέρη του παρασκευαστικού και δοκιμαστικού εξοπλισμού πρέπει να υπάρχουν σαφείς οδηγίες λειτουργίας. 4.28.Ο κύριος ή κρίσιμος εξοπλισμός πρέπει να συνοδεύεται από ημερολόγιο στο οποίο να καταγράφεται αναλόγως, κάθε έλεγχος και επιβεβαίωση αξιοπιστίας ρύθμιση (βαθμονόμηση), συντήρηση, καθαρισμός ή επισκευή, συμπεριλαμβανομένων και των ημερομηνιών και της ταυτότητας των προσώπων που πραγματοποίησαν τις εργασίες αυτές. 4.29.Η χρήση του κύριου ή κρίσιμου εξοπλισμού και οι χώροι όπου παρασκευάζονται τα προϊόντα πρέπει να καταγράφονται καταλλήλως με χρονολογική σειρά ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΠΑΡΑΓΩΓΗ Αρχή Οι παραγωγικές εργασίες πρέπει να ακολουθούν σαφώς καθορισμένες διαδικασίες. Πρέπει να είναι σύμφωνες με τις αρχές των κανόνων καλής Παρασκευής για να λαμβάνονται προϊόντα της απαιτούμενης ποιότητας και σύμφωνα με τις άδειες παραγωγής και κυκλοφορίας τους. Γενικά 5.1.Η παραγωγή πρέπει να πραγματοποιείται και επιβλέπεται από αρμόδια πρόσωπα. 5.2.Κάθε χειρισμός των υλικών και προϊόντων, όπως η παραλαβή και καραντίνα δειγματοληψία, αποθήκευση, επισήμανση, κατεργασία, συσκευασία και διανομή πρέπει να γίνεται σύμφωνα με γραπτές διαδικασίες ή οδηγίες και, όπου είναι αναγκαίο, να καταγράφονται. 5.3.Όλα τα εισερχόμενα υλικά πρέπει να ελέγχονται ώστε να εξασφαλίζεται ότι η αποστολή αντιστοιχεί με την παραγγελία. Οι περιέκτες πρέπει να καθαρίζονται όπου είναι αναγκαίο και να επισημαίνονται με τα καθορισμένα στοιχεία. 5.4.Ζημιές στους περιέκτες και κάθε άλλο πρόβλημα που μπορεί να επηρρεάσει δυσμενώς την ποιότητα ενός υλικού πρέπει να διερευνάται, καταγράφεται και αναφέρεται στο Τμήμα Ελέγχου Ποιότητας. 5.5.Τα εισερχόμενα υλικά και τα τελικά προϊόντα πρέπε …