| Europaius

Trumpai

Šis įsakymas keičia ir papildo Bendrąsias vaistinių preparatų registravimo taisykles, siekiant suderinti jas su Europos Sąjungos direktyvomis dėl vaistinių preparatų registravimo ir kontrolės. Jis nustato naujus reikalavimus vaistinių preparatų dokumentacijai, ženklinimui ir klasifikavimui.
Ką jis reguliuoja

Vaistinių preparatų registravimo dokumentų pateikimo reikalavimus.
Vaistinių preparatų pakuočių ženklinimo tekstus.
Vaistinio preparato charakteristikų santraukos turinį.
Vaistinių preparatų klasifikavimą į receptinius ir nereceptinius.
Kam tai rūpi

Vaistinių preparatų registravimo liudijimų turėtojams (pareiškėjams).
Vaistų platinimo ir/ar vaistinių preparatų gamybos įmonėms.
Pagrindiniai punktai

Pakeičiami terminai „pirminė pakuotė“ į „vidinė pakuotė“ ir „antrinė pakuotė“ į „išorinė pakuotė“.
Jei produktas gali būti laikomas vaistiniu preparatu ir produktu, kurį reglamentuoja kiti teisės aktai, jam taikomi vaistiniams preparatams keliami reikalavimai.
Paraiška įregistruoti ar perregistruoti vaistinį preparatą laikoma negaliojančia, jei nustatomi esminiai trūkumai.
Apeliacija dėl neigiamo sprendimo turi būti pateikta per 90 dienų (dėl neregistravimo) arba per 60 dienų (dėl neperregistravimo) po pranešimo gavimo.
📄 Įstatymo tekstas
LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRAS
 Į S A K Y M A S
 DĖL SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRO 2001 M. GRUODŽIO 22 D. ĮSAKYMO NR. 669 „DĖL BENDRŲJŲ VAISTINIŲ PREPARATŲ REGISTRAVIMO TAISYKLIŲ PATVIRTINIMO“ PAKEITIMO
m. gegužės 24 d. Nr. V-383
 Vilnius
 Derindamas vaistinių preparatų registravimo reikalavimus su Komisijos direktyvos 2003/63/EB, priimtos 2003 m. birželio 25 d. ir papildančios Direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, susijusio su žmonėms skirtais vaistais, nuostatomis:
Pakeičiu:
1. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymo Nr. 669 „Dėl Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių patvirtinimo“ (Žin., 2002, Nr. 8-297, Nr. 77-3304; 2003, Nr. 19-836, Nr. 64-2919) 2.2 punktą ir išdėstau jį taip:
 „2.2. taisyklių 18 punktas įsigalioja nuo 2003 m. kovo 1 d.; 14 punkte nurodyto 6 priedo reikalavimai – nuo 2004 m. rugsėjo 1 d., o registravimo dokumentams, teikiamiems pakartotinei savitarpio pripažinimo procedūrai (kai pirmoji savitarpio pripažinimo procedūra pradėta iki 2003 m. liepos 1 d.) – nuo 2005 m. gegužės 1 d.“;
2. įsakymu patvirtintas Bendrąsias vaistinių preparatų registravimo taisykles:
2.1. taisyklių tekste vietoj žodžių „pirminė pakuotė“ įrašau žodžius „vidinė pakuotė“, vietoj žodžių „antrinė pakuotė“ – žodžius „išorinė pakuotė“;
2.2. 6 punktą papildau antra pastraipa ir ją išdėstau taip:
 „Jei produktas, atsižvelgiant į visas jo charakteristikas, gali būti laikomas vaistiniu preparatu ir produktu, kurį reglamentuoja kiti Lietuvos Respublikos teisės aktai, jam taikomi vaistiniams preparatams keliami reikalavimai.“;
2.3. 14 punktą išdėstau taip:
 „14. Kartu su paraiška turi būti pateikti vaistinio preparato registravimo dokumentai, atitinkantys šių taisyklių ir Vaistinių preparatų analitinių, farmakotoksikologinių ir klinikinių tyrimų standartų bei protokolų, pateiktų 5 ar 6 prieduose, reikalavimus.“;
2.4. 16.10.2 punktą išdėstau taip:
 „16.10.2. vidinės ir išorinės pakuočių ženklinimo tekstai, atitinkantys sveikatos apsaugos ministro nustatytus reikalavimus pagal Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos patvirtintą šabloną; jų pavyzdžiai arba tikro dydžio maketai lietuvių kalba.“;
2.5. 16.13 punktą laikau netekusiu galios;
2.6. 23 punktą išdėstau taip:
 „23. Vaistinio preparato charakteristikų santraukoje nurodoma (toliau nurodyta tvarka):
1. vaistinio preparato pavadinimas, stiprumas ir forma;
2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis;
3. vaisto forma;
4. klinikinė informacija:
4.1. terapinės indikacijos,
4.2. dozavimas ir vartojimo metodas,
4.3. kontraindikacijos,
4.4. specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės,
4.5. sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika,
4.6. vartojimas nėštumo ir žindymo laikotarpiais,
4.7. poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus,
4.8. nepageidaujami poveikiai,
4.9. perdozavimas;
5. farmakologinės savybės:
5.1. farmakodinaminės savybės,
5.2. farmakokinetinės savybės,
5.3. ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys;
6. farmacinė informacija:
6.1. pagalbinių medžiagų sąrašas,
6.2. nesuderinamumai,
6.3. tinkamumo laikas, jei reikia, – praskiedus vaistinį preparatą ar po pirmojo pakuotės atidarymo,
6.4. specialios laikymo sąlygos,
6.5. talpyklės tipas ir preparato kiekis,
6.6. vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei (jei reikia) jo atliekų apdorojimo instrukcija;
7. registravimo liudijimo turėtojas;
8. registravimo liudijimo numeris (-iai);
9. pirmojo registravimo arba perregistravimo data;
10. teksto peržiūros data (įrašo Tarnyba).“;
2.7. 24 punktą išdėstau taip:
 „24. Tarnyba priima paraišką įregistruoti vaistinį preparatą, kai pateikiami visi reikiami dokumentai ir sumokamas nustatytas mokestis. Į šį mokestį įskaitoma pagal 56 punktą sumokėta mokesčio dalis. Pirminės ekspertizės metu nustačius neesminių trūkumų, pareiškėjui suteikiama 10 darbo dienų jiems pašalinti. Nustačius esminių trūkumų, paraiška laikoma negaliojančia.“;
2.8. 31 punktą išdėstau taip:
 „31. Registravimo metu vaistiniai preparatai klasifikuojami į receptinius ir jų pogrupius bei nereceptinius pagal 7 priede patvirtintus Vaistinių preparatų klasifikavimo kriterijus. Klasifikavimo grupė gali būti keičiama perregistruojant vaistinį preparatą arba keičiant klasifikaciją vadovaujantis Europos Komisijos paskelbtomis Žmonėms skirtų vaistinių preparatų klasifikavimo keitimo gairėmis.
 Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba tvirtina receptinių vaistinių preparatų sąrašą, kurį kiekvienais metais tikslina ir apie šio sąrašo pakeitimus informuoja Europos Komisiją ir kitas valstybes nares.“;
2.9. 36, 45, 53, 62 punktuose vietoj žodžių „Tarnybos leidinyje „Pharmacon“ įrašau žodžius „Valstybės žiniose“;
2.10. 43 punktą išdėstau taip:
 „43. Tarnyba priima paraišką perregistruoti vaistinį preparatą, kai pateikiami visi reikiami dokumentai ir sumokamas nustatytas mokestis. Pirminės ekspertizės metu nustačius neesminių trūkumų, pareiškėjui suteikiama 10 darbo dienų jiems pašalinti. Nustačius esminių trūkumų, paraiška laikoma negaliojančia. Sprendimas perregistruoti vaistinį preparatą priimamas, jei vaistinio preparato kokybė, saugumas ir veiksmingumas, remiantis pateiktais dokumentais ir įvertinus farmakologinio budrumo bei kitus, su vaistinio preparato stebėsena susijusius, duomenis, yra tinkami.“;
2.11. 50 punktą išdėstau taip:
 „50. Pareiškėjas (registravimo liudijimo turėtojas) gali teikti apeliaciją dėl neigiamo sprendimo, jei jis mano, kad tokį sprendimą galėjo lemti procedūriniai ir (arba) kokybės, saugumo ar veiksmingumo vertinimo neatitikimai. Apie ketinimą teikti apeliaciją jis turi raštu informuoti Tarnybą per 20 dienų nuo pranešimo apie neigiamą sprendimą gavimo. Priešingu atveju neigiamas sprendimas įsigalioja kaip galutinis. Apeliacija dėl neregistravimo ir ją pagrindžiantys duomenys pateikiami per 90 dienų po pranešimo gavimo, dėl neperregistravimo – per 60 dienų. Nagrinėjami tik apeliacijoje nurodyti klausimai, remiantis tik tais dokumentais, kurie pateikti Tarnybai iki priimant sprendimą.“;
2.12. išdėstau 63 punktą taip:
 „63. Sustabdžius ar panaikinus vaistinio preparato registravimo liudijimo galiojimą, prekyba juo tampa neteisėta. Vaistinį preparatą, kurio registravimo liudijimo galiojimas panaikintas, turi nedelsdamos išimti iš apyvartos jį platinančios vaistų platinimo ir /ar vaistinių preparatų gamybos įmonės. Už vaistinio preparato išėmimą iš apyvartos laiku atsako vaistinio preparato registravimo liudijimo turėtojas.“.
Pripažįstu netekusiais galios:
1. Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 5 priedą Vaistinių preparatų analitinių, farmakotoksikologinių ir klinikinių tyrimų standartai bei protokolai – nuo 2004 m. rugsėjo 1 d., o registravimo dokumentams, teikiamiems pakartotinei savitarpio pripažinimo procedūrai (kai pirmoji savitarpio pripažinimo procedūra pradėta iki 2003 m. liepos 1 d.) – nuo 2005 m. gegužės 1 d.;
1. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 1998 m. gruodžio 31 d. įsakymą Nr. 796 „Dėl Bendrųjų žmonėms skiriamų vaistų klasifikavimo pagal išdavimo sąlygas taisyklių patvirtinimo“ (Žin., 1999, Nr. 3-77).
 SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRAS                                                            JUOZAS OLEKAS
 Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo 
 taisyklių 6 priedas
 VAISTINIŲ PREPARATŲ ANALITINIŲ, FARMAKOTOKSIKOLOGINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ STANDARTAI IR PROTOKOLAI
 I. BENDRIEJI PRINCIPAI
Dokumentai, pridedami prie paraiškos įregistruoti vaistinį preparatą pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių, patvirtintų Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymu Nr. 669, pateikiami vadovaujantis Vaistinių preparatų analitinių, farmakotoksikologinių ir klinikinių tyrimų standartų ir protokolų (toliau – Vaistinių preparatų tyrimų standartai ir protokolai) reikalavimais ir Europos Komisijos rekomendacijomis dėl Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių, išspausdintomis 2 B tome (Informacija pareiškėjams, žmonėms skirti vaistiniai preparatai, dokumentų pateikimas ir turinys, bendras techninis dokumentas (BTD)).
 Vaistinių preparatų tyrimų standartai ir protokolai suderinti su Komisijos direktyvos 2003/63/EB, priimtos 2003 m. birželio 25 d. ir papildančios Direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, susijusio su žmonėms skirtais vaistais, reikalavimais.
Dokumentai pateikiami penkiais moduliais: 1 modulyje pateikiama administracinė informacija, 2 modulyje – kokybės, ikiklinikinė ir klinikinė santraukos; 3 modulyje – cheminė, farmacinė ir biologinė informacija; 4 modulyje – ikiklinikiniai protokolai, 5 modulyje – klinikinių tyrimų protokolai. Toks reikalavimas taikomas visiems THK (Tarptautinė techninių reikalavimų dėl žmonėms skirtų vaistinių preparatų registracijos derinimo konferencija) regionams (Europos Bendrijai, Jungtinėms Amerikos Valstijoms, Japonijai). Šie penki moduliai pateikiami griežtai laikantis formos, turinio ir numeravimo sistemos, nustatytos minėtomis Europos Komisijos rekomendacijomis dėl Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių, išspausdintomis 2 B tome.
BTD reikia pateikti kartu su paraiška bet kurio tipo vaistinio preparato rinkodaros teisei gauti nepriklausomai nuo jos suteikimo procedūros (savitarpio pripažinimo, nacionalinės) ir paraiškos tipo. BTD pateikiamas dėl įvairių rūšių preparatų, įskaitant preparatus, kurių sudėtyje yra naujų cheminių medžiagų (NCMS), radiofarmacinius preparatus, preparatus iš plazmos, vakcinas, augalinius vaistinius preparatus ir kt.
 Šiuose Vaistinių preparatų tyrimų standartuose ir protokoluose vaistinio preparato rinkodaros teisės suteikimas – vaistinio preparato registracija Lietuvos Respublikoje ar Europos Bendrijoje; vaistinio preparato rinkodaros teisės turėtojas – pareiškėjas, kurio vardu suteikta vaistinio preparato rinkodaros teisė, Lietuvos Respublikoje – išduotas vaistinio preparato registravimo liudijimas.
Rengdamas paraiškos registruoti vaistinį preparatą dokumentus, pareiškėjas taip pat atsižvelgia į mokslines rekomendacijas dėl žmonėms skirtų vaistinių preparatų kokybės, saugumo ir veiksmingumo, patvirtintas Žmonėms skirtų vaistinių preparatų komiteto (VPK) ir paskelbtas Europos vaistų agentūros (EVA), kitas rekomendacijas dėl vaistų Bendrijoje ir Komisijos paskelbtas įvairiuose Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių tomuose.
 Šiame dokumente veiksmingumas atitinka Lietuvos Respublikos vaistų įstatyme (Žin., 1996, Nr. 116-2701) vartojamą sąvoką „efektyvumas“.
Kokybės (cheminės, farmacinės ir biologinės) dokumentams taikomi visų Europos farmakopėjos monografijų, įskaitant bendrąsias monografijas ir bendruosius skyrius, reikalavimai.
Gamybos procesas turi atitikti Komisijos direktyvos 91/356/EEB, priimtos 1991 m. birželio 13 d. ir nustatančios žmonėms skirtų vaistinių preparatų geros gamybos praktikos principus ir rekomendacijas, bei Komisijos priimtą Geros gamybos praktikos vadovą, paskelbtą „Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių“ 4 tome.
Visa atitinkamo vaistinio preparato vertinimui svarbi informacija turi būti įtraukiama į paraišką, nesvarbu, ar ji palanki, ar nepalanki. Ypač išsami informacija turi būti pateikiama apie su vaistiniu preparatu susijusius farmakotoksikologinius ar klinikinius tyrimus, kurie dar nebaigti arba kuriuos baigti atsisakyta, ir (arba) užbaigtus tyrimus, kurie susiję su terapinėmis indikacijomis, nepateiktomis registravimui.
Klinikiniai tyrimai turi atitikti Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/20/EB reikalavimus dėl valstybių narių įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su geros klinikinės praktikos atliekant žmonėms skirtų vaistinių preparatų klinikinius tyrimus įdiegimu, derinimo. Vertinant paraišką turi būti atsižvelgta į geros klinikinės praktikos ir etikos principus, kuriais buvo vadovaujamasi atliekant (planuojant, vykdant ir rengiant protokolus) klinikinius tyrimus ne Europos Bendrijoje, jei jie susiję su vaistiniais preparatais, kuriuos numatoma vartoti Europos Bendrijoje. Šie principai turi atitikti Direktyvos 2001/20/EB nuostatas. Jie turi būti atlikti laikantis etinių principų, kurie įvardyti, pavyzdžiui, Helsinkio deklaracijoje.
Ikiklinikiniai (farmakotoksikologiniai) tyrimai turi būti atliekami laikantis Tarybos direktyvos 87/18/EEB dėl įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su geros laboratorinės praktikos principų taikymu bei jų taikymo cheminių medžiagų tyrimams patikrinimu, suderinimo ir 88/320/EEB dėl geros laboratorinės praktikos kontrolės ir įvertinimo reikalavimų.
Su gyvūnais atliekami tyrimai turi atitikti Tarybos direktyvos 86/609/EEB dėl valstybių narių įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su tyrimams ir kitiems mokslo reikalams naudojamų gyvūnų apsauga, reikalavimus.
Pareiškėjas (vaistinio preparato rinkodaros teisės turėtojas) turi pateikti Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Sveikatos apsaugos ministerijos (toliau – Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba/Tarnyba) bet kokią naują informaciją, kurios nėra paraiškoje, ir visą farmakologinio budrumo, informaciją, kad būtų galima kontroliuoti naudos ir rizikos vertinimą. Įregistravus vaistinį preparatą, apie bet kokius duomenų pakeitimus, Komisijos reglamento (EB) Nr. 1084/2003 nustatyta tvarka, taip pat Komisijos leidinio Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių 9 tome numatyta tvarka, turi būti informuota Tarnyba.
Vaistinių preparatų standartai ir protokolai skirstomi į keturias dalis:
1. I dalyje aprašoma paraiškos forma, preparato charakteristikų santraukos, pakuotės ženklinimo, informacinio lapelio ir standartinių paraiškų pateikimo reikalavimai (1–5 moduliai);
2. II dalyje pateikiami leidžiami nukrypimai rengiant specialias registravimo paraiškos bylas, t. y. pripažinto medicininio vartojimo, iš esmės panašių vaistinių preparatų, sudėtinių vaistinių preparatų, panašių biologinių preparatų, taip pat, kai rengiamos paraiškos išimtinėmis aplinkybėmis ir mišrios paraiškos (iš dalies bibliografinės, iš dalies pateikiant atliktų tyrimų duomenis);
3. III dalyje aprašomi ypatingieji paraiškos registruoti biologinius vaistinius preparatus (pagrindinė plazmos byla; pagrindinė vakcinos antigeno byla), radiofarmacinius, homeopatinius vaistinius preparatus, augalinius vaistinius preparatus ir retuosius vaistinius preparatus reikalavimai.
 Šiame dokumente retieji vaistiniai preparatai – vaistiniai preparatai, įrašyti į Bendrijos retųjų vaistinių preparatų registrą;
4. IV dalyje aprašomi pažangios terapijos vaistiniai preparatai bei specifiniai reikalavimai genų terapijos vaistiniams preparatams (žmogaus autologinės ir alogeninės sistemų arba ksenogeninės sistemos naudojimas), ląstelių (tiek žmogiškos, tiek gyvūninės kilmės) terapijos vaistiniams preparatams ir ksenogeniniams vaistiniams preparatams, skirtiems transplantacijai.
 II. BENDRIEJI PARAIŠKOS REGISTRUOTI VAISTINĮ PREPARATĄ DOKUMENTŲ RENGIMO REIKALAVIMAI
modulis. Administracinė informacija
Turi būti parengtas išsamus paraiškos registruoti vaistinį preparatą 1–5 modulio turinys.
Paraiškoje turi būti nurodyta:
1. vaistinio preparato – paraiškos objekto – pavadinimas ir veikliųjų vaistinių medžiagų pavadinimai, vaisto forma, vartojimo būdas, stiprumas ir pateikimo į rinką forma, įskaitant pakuotę;
2. pareiškėjo pavadinimas ir adresas, visų gamintojų ir gamybos vietų, susijusių su įvairiais preparato gamybos etapais, įskaitant galutinio preparato ir veikliųjų vaistinių medžiagų gamintojus, pavadinimai ir adresai, jei svarbu – importuotojo pavadinimas ir adresas.
Pareiškėjas nustato paraiškos tipą ir nurodo, kokius pavyzdžius, jei tokių yra, jis pateikia kartu.
Prie administracinių duomenų pridedama: gamybos licencijų, nurodytų Direktyvos 2001/83/EB 40 straipsnyje, kopijos kartu su sąrašu šalių, kuriose tokia licencija buvo išduota, visų preparato charakteristikų santraukų, parengtų Direktyvos 2001/83/EB 11 straipsniu nustatyta tvarka ir patvirtintų valstybių narių, kopijos ir šalių, kurioms paraiška buvo pateikta, sąrašas.
Kaip numatyta paraiškos formoje, pareiškėjai turi pateikti išsamią inter alia informaciją apie vaistinį preparatą – paraiškos objektą, teisinį paraiškos pagrindą, siūlomą rinkodaros teisės turėtoją ir gamintoją (-us), informaciją apie retojo vaistinio preparato statusą, mokslines rekomendacijas ir pediatrines plėtojimo programas.
Pareiškėjas kartu su paraiška turi pateikti:
1. siūlomą preparato charakteristikų santrauką, parengtą pagal Bendrųjų vaistinio preparatų registravimo taisyklių 23 punkto, suderinto su Direktyvos 2001/83/EB 11 straipsnio nuostatomis, reikalavimus;
2. siūlomus vidinės ir išorinės pakuotės ženklinimo ir informacinio lapelio tekstus. Šie tekstai turi atitikti sveikatos apsaugos ministro nustatytus reikalavimus vaistinio preparato pakuotės ženklinimui ir informaciniam lapeliui, suderintus su Direktyvos 2001/83/EB V dalies reikalavimais;
3. vaistinio preparato vidinių ir išorinių pakuočių pavyzdžius ir (arba) maketus bei informacinį lapelį.
Prie paraiškos pridedama: visų preparato charakteristikų santraukų, parengtų Direktyvos 2001/83/EB 11 ir 21 straipsnių nustatyta tvarka ir patvirtintų valstybių narių, kopijos ir sąrašas šalių, kurioms paraiška buvo pateikta.
Informacija apie ekspertus.
 Direktyvos 2001/83/EB 12 straipsnio 2 dalyje nustatyta tvarka ekspertai pateikia išsamius protokolus, kuriuose išsako nuomonę apie vaistinio preparato 3, 4 ir 5 modulių dokumentus (cheminius, farmacinius ir biologinius, ikiklinikinius, klinikinius). Ekspertai turi aptarti lemiamus vaistinio preparato kokybės ir tyrimų, atliktų su gyvūnais ir žmonėmis, klausimus, išskiriant visus preparatui įvertinti svarbius duomenis.
Vykdant 20 punkto reikalavimus, paraiškos registruoti vaistinį preparatą 2 modulyje pateikiama bendra kokybės duomenų santrauka, ikiklinikinė (tyrimų su gyvūnais duomenys) ir klinikinė apžvalga. 1 modulyje pateikiama ekspertų pasirašyta deklaracija kartu su glausta informacija apie eksperto išsimokslinimą, kvalifikacijos kėlimą ir praktinę patirtį. Ekspertai turi turėti atitinkamą techninę arba profesinę kvalifikaciją. Turi būti deklaruoti profesiniai eksperto ir pareiškėjo ryšiai.
Specifiniai reikalavimai įvairių tipų paraiškoms pateikti Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų III skyriuje.
Jei dėl vaistinio preparato vartojimo ir (arba) išmetimo galimas pavojus aplinkai, jis įvertinamas paraiškoje registruoti vaistinį preparatą ir pateikiami pasiūlymai dėl atitinkamos informacijos pakuotės ženklinime. Turi būti aptartas ir galimas pavojus aplinkai dėl vaistinių preparatų, turinčių arba sudarytų iš genetiškai modifikuotų organizmų (GMO), gamybos, kaip apibrėžta Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/18/EB dėl atsargaus genetiškai modifikuotų organizmų išleidimo į aplinką, panaikinančios Tarybos direktyvą 90/220/EEB, 2 straipsnyje.
Informacija apie pavojų aplinkai, Direktyvos 2001/18/EB nustatyta tvarka, atsižvelgiant į visas Komisijos išleistas instrukcijas, susijusias su minėtos direktyvos įgyvendinimu, turi būti pateikta 1 modulio priede.
Informaciją apie pavojų aplinkai sudaro:
1. įvadas;
2. visų leidimų atsargiam GMO, naudojamų moksliniams tyrimams arba išvystymo tikslams, išleidimui į aplinką pagal Direktyvos 2001/18/EB B dalį kopijos;
3. informacija, kurios reikalaujama Direktyvos 2001/18/EB II ir IV priedais, įskaitant susekimo ir atpažinimo būdus bei duomenis apie unikalų GMO kodą, taip pat visa papildoma informacija apie GMO arba susijusį preparatą, galinti būti svarbi vertinant pavojaus aplinkai dydį;
4. pavojaus aplinkai vertinimo (PAV) apžvalga, parengta remiantis informacija, įvardyta Direktyvos 2001/18/EB III ir IV prieduose, ir laikantis Direktyvos 2001/18/EB II priede nurodytų reikalavimų;
5. atsižvelgiant į 25.1–25.3 punktuose nurodytą informaciją ir PAĮ apžvalgą, daromos išvados, kuriomis remiantis siūloma pavojaus aplinkai valdymo strategija, susijusi su GMO ir atitinkamu preparatu ir apimanti rinkos stebėjimo planą bei bet kokios specialios informacijos, kuri turi būti įrašyta į preparato charakteristikų santrauką, pakuotės ženklinimą ir informacinį lapelį, identifikavimą;
6. atitinkamos visuomenės informavimo priemonės.
Prie informacijos, kuri turi būti pasirašyta autoriaus ir su data, pridedami duomenys apie autoriaus išsimokslinimą, kvalifikacijos kėlimą ir profesinę patirtį bei profesinius autoriaus ir pareiškėjo ryšius.
modulis. Santraukos
Šiame modulyje apibendrinami cheminiai, farmaciniai ir biologiniai, ikiklinikiniai ir klinikiniai duomenys, pateikiami 3, 4 ir 5 moduliuose, taip pat pateikiami protokolai (apžvalgos), aprašyti Direktyvos 2001/83/EB 12 straipsnyje.
Būtina atkreipti dėmesį į kritinius dalykus, kurie turi būti analizuojami. Pateikiamos rezultatų santraukos ir lentelės. Protokoluose pateikiamos nuorodos į lenteles arba į informaciją, pateiktą pagrindiniuose 3 modulio (cheminė, farmacinė ir biologinė dokumentacija), 4 modulio (ikiklinikinė dokumentacija) ir 5 modulio (klinikinė dokumentacija) dokumentuose.
2 modulio dokumentuose informacija, pateikiama laikantis formos, turinio ir numeravimo reikalavimų, nustatytų leidinio Informacija pareiškėjams 2 tome.
Apžvalgose ir santraukose, kurios turi atitikti keliamus reikalavimus, turi būti:
1. 2 modulio dokumentų turinys, t. y. 2–5 modulių dokumentuose pateiktų mokslinių dokumentų turinys;
2. įvadas, kuriame pateikiama informacija apie farmakologinę grupę, veikimo būdą ir siūlomą klinikinį vaistinio preparato, kurio rinkodaros teisę pageidaujama gauti, taikymą;
3. bendra kokybės santrauka – informacijos, susijusios su cheminiais, farmaciniais ir biologiniais duomenimis, apžvalga.
 Akcentuojami pagrindiniai kritiniai kokybės parametrai ir rezultatai bei pateisinančios aplinkybės, kai nesilaikoma atitinkamų reikalavimų. Šis dokumentas turi atitikti išsamių duomenų, priskiriamų 3 dokumentų moduliui, mastą ir struktūrą;
4. ikiklinikinė apžvalga:
4.1. integruotas ir kritinis vaistinio preparato ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais ir in vitro įvertinimas. Nurodomas tyrimų strategijos ir atitinkamų reikalavimų nesilaikymo svarstymas ir pateisinamos aplinkybės,
4.2. priemaišų ir degradacijos produktų, išskyrus biologinių vaistinių preparatų, ir jų galimo farmakologinio ir toksikologinio poveikio įvertinimas. Aptariamos visos medžiagos, naudotos ikiklinikiniams tyrimams, ir pardavimui ruošiamo preparato neatitikimai: chirališkumo, cheminės formos ir priemaišų profilio skirtumai,
4.3. aprašant biologinius vaistinius preparatus, turi būti įvertintas medžiagos, naudotos ikiklinikiniams bei klinikiniams tyrimams, ir vaistinio preparato, ruošiamo rinkodarai, palyginamumas,
4.4. visos naujos pagalbinės medžiagos, kurios yra atskiras saugumo įvertinimo objektas,
4.5. vaistinio preparato charakteristikos, nustatytos atliekant ikiklinikinius tyrimus, ir vaistinio preparato saugumo, skyrus jį numatytam klinikiniam vartojimui, aptarimas;
5. klinikinė apžvalga:
5.1. kritinė klinikinių duomenų, įtrauktų į klinikinę santrauką ir 5 modulį, analizė. Pateikiama nuomonė apie klinikinį vaistinio preparato ištyrimą, įskaitant kritinį tyrimų plano, susijusių sprendimų ir tyrimų atlikimo įvertinimą,
5.2. trumpa klinikinių duomenų, remiantis klinikinių tyrimų išvadomis, apžvalga, įskaitant svarbius apribojimus ir naudos bei rizikos santykio vertinimą. Turi būti aptartas siūlomos dozės ir indikacijų, remiantis veiksmingumo ir saugumo duomenimis, pagrįstumas ir įvertinta, kaip preparato charakteristikų santrauka ir kitos priemonės pasitarnaus racionaliam vartojimui ir padės nuspėti pavojus,
5.3. veiksmingumas arba saugumas, pastebėtas preparato tyrimo metu, taip pat klausimai, į kuriuos atsakymų nepavyko surasti;
6. ikiklinikinė santrauka. Farmakologinių, farmakokinetinių ir toksikologinių tyrimų su gyvūnais ir in vitro rezultatai pateikiami faktais, išdėstytais santraukos tekste ir lentelėse, tokia tvarka:
6.1. įvadas,
6.2. farmakologinė santrauka,
6.3. farmakologinės santraukos lentelė,
6.4. farmakokinetinė santrauka,
6.5. farmakokinetinės santraukos lentelė,
6.6. toksikologinė santrauka,
6.7. toksikologinės santraukos lentelė;
7. klinikinė santrauka. Pateikiama išsami klinikinės informacijos apie vaistinį preparatą, įtrauktos į 5 modulį santrauka. Ji apima biofarmacijos tyrimų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir klinikinių veiksmingumo bei saugumo tyrimų rezultatus. Pateikiamos trumpos atskirų tyrimų apžvalgos;
8. apibendrinta klinikinė informacija pateikiama tokia tvarka:
8.1. biofarmacijos ir susijusių analizės metodų santrauka,
8.2. klinikinių farmakologinių tyrimų santrauka,
8.3. klinikinio veiksmingumo santrauka,
8.4. klinikinio saugumo santrauka,
8.5. trumpos atskirų tyrimų apžvalgos.
modulis. Cheminė, farmacinė ir biologinė informacija apie vaistinius preparatus, kuriuose yra cheminių ir (arba) biologinių veikliųjų vaistinių medžiagų
Duomenys pateikiami laikantis nustatytos formos ir tvarkos. Nurodoma:
1. 3 modulio struktūra:
1.1. turinys,
1.2. duomenys,
1.3. veiklioji vaistinė medžiaga;
2. bendra informacija:
2.1. nomenklatūra,
2.2. struktūra,
2.3. bendrosios savybės;
3. gamyba:
3.1. gamintojas(-ai),
3.2. gamybos proceso ir kontrolės aprašymas,
3.3. medžiagų kontrolė,
3.4. kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių kontrolė,
3.5. proceso patvirtinimas (validacija) ir (arba) įvertinimas,
3.6. gamybos proceso plėtojimas;
4. apibūdinimas:
4.1. struktūros ir kitų charakteristikų patvirtinimas,
4.2. priemaišos;
5. veikliosios vaistinės medžiagos kontrolė:
5.1. specifikacija,
5.2. analizės procedūros,
5.3. analizės procedūrų patvirtinimas (validacija),
5.4. gamybos serijos analizės,
5.5. specifikacijų pagrindimas;
6. referenciniai standartai ir medžiagos;
7. talpyklės uždarymo sistema;
8. stabilumas:
8.1. stabilumo santrauka ir išvados,
8.2. poaprobacinis stabilumo protokolas ir įsipareigojimas dėl stabilumo,
8.3. stabilumo duomenys,
8.4. galutinis vaistinis preparatas;
9. vaistinio preparato aprašymas ir sudėtis;
10. farmacinis pagrįstumas:
10.1. vaistinio preparato sudedamosios dalys,
10.2. veiklioji vaistinė medžiaga,
10.3. pagalbinės medžiagos,
10.4. vaistinis preparatas,
10.5. formuluotės sukūrimas,
10.6. pertekliniai kiekiai,
10.7. fizikocheminės ir biologinės ypatybės,
10.8. gamybos proceso plėtojimas,
10.9. talpyklės uždarymo sistema,
10.10. mikrobiologiniai rodikliai,
10.11. suderinamumas;
11. gamyba:
11.1. gamintojas (-ai),
11.2. gamybos serijos formulė,
11.3. gamybos proceso ir kontrolės proceso aprašymas,
11.4. kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių kontrolės aprašymas,
11.5. proceso patvirtinimas (validacija) ir(arba) įvertinimas;
12. pagalbinių medžiagų kontrolė:
12.1. specifikacija (-os),
12.2. analizės procedūros,
12.3. analizės procedūrų patvirtinimas (validacija),
12.4. specifikacijos pagrindimas,
12.5. žmoginės ir gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos,
12.6. naujos pagalbinės medžiagos;
13. galutinio vaistinio preparato kontrolė:
13.1. specifikacijos,
13.2. analizės procedūros,
13.3. analizės procedūrų patvirtinimas (validacija),
13.4. gamybos serijos analizės,
13.5. priemaišų apibūdinimas,
13.6. specifikacijos (-ų) pagrindimas;
14. referenciniai standartai ir medžiagos;
15. talpyklės uždarymo sistema;
16. stabilumas:
16.1. stabilumo santrauka ir išvados,
16.2. poaprobacinis stabilumo protokolas ir įsipareigojimas dėl stabilumo, 31.16.3. stabilumo duomenys,
16.3. priedai,
16.4. patalpos įranga (tik biologinių vaistinių preparatų),
16.5. atsitiktinių medžiagų saugumo įvertinimas,
16.6. pagalbinės medžiagos,
16.7. papildoma Europos Bendrijos informacija,
16.8. vaistinio preparato gamybos proceso patvirtinimo (validacijos) schema,
16.9. medicinos priemonė,
16.10. tinkamumo sertifikatas (-ai),
16.11. vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra arba kurių gamybai naudojami žmoginės ir (arba) gyvūninės kilmės medžiagos (TSE procedūra),
16.12. bibliografinės nuorodos.
Pagrindiniai 3 modulio turinio principai ir reikalavimai:
1. cheminiai, farmaciniai ir biologiniai duomenys turi apimti visą su veikliąja vaistine medžiaga (-omis) ir su galutiniu vaistiniu preparatu susijusią informaciją: farmacinį pagrįstumą, gamybos procesą, apibūdinimą ir savybes, kokybės kontrolės procedūras ir reikalavimus, stabilumą, sudėties aprašymą ir galutinio vaistinio preparato pateikimo į rinką formą;
2. du pagrindiniai informacijos komplektai atitinkamai apie veikliąją vaistinę medžiagą (-as) ir galutinį vaistinį preparatą;
3. papildomai turi būti pateikiama išsami informacija apie pradines medžiagas ir žaliavas, naudotas veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) ir pagalbinių medžiagų, įtrauktų į galutinio vaistinio preparato formuluotę, gamybos procesų metu;
4. išsamiai aprašytos visos procedūros ir metodai, taikomi veikliosios vaistinės medžiagos ir galutinio vaistinio preparato gamybai ir kontrolei, kad būtų galima juos pakartoti kompetentingos institucijos atliekamų kontrolinių tyrimų metu. Visos kontrolinių tyrimų procedūros turi atitikti mokslo pasiekimus ir būti patvirtintos (atlikta jų validacija). Reikia pateikti patvirtinimo (validacijos) tyrimų rezultatus. Jeigu atliekami kontroliniai tyrimai įtraukti į Europos farmakopėją, aprašymas pakeičiamas atitinkamomis išsamiomis nuorodomis į monografijas ir bendruosius skyrius;
5. Europos farmakopėjos monografijos taikomos visoms į jas įtrauktoms medžiagoms, preparatams ir vaisto formoms. Kitoms medžiagoms taikomos valstybės narės farmakopėjos;
6. kai medžiaga, įtraukta į Europos farmakopėją arba valstybės narės farmakopėją, buvo pagaminta taikant metodą, leidžiantį priemaišas, kurių kontrolė minėtų farmakopėjų monografijoje neaprašyta, turi būti pateikiama informacija apie šias priemaišas ir jų maksimalias leistinas vertes bei tinkamos priemaišų nustatymo procedūros aprašas. Tais atvejais, kai Europos farmakopėjos arba valstybės narės farmakopėjos specifikacija gali būti nepakankama medžiagos kokybei užtikrinti, Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba gali reikalauti iš vaistinio preparato rinkodaros teisės gavėjo tikslesnių specifikacijų. Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba informuoja atsakingą už atitinkamą farmakopėją organą. Vaistinio preparato rinkodaros teisės gavėjas turi pateikti atsakingam už tą farmakopėją organui išsamią informaciją apie deklaruojamą specifikacijos neatitikimą ir papildomai taikytas specifikacijas;
7. kai analizės procedūros yra aprašytos Europos farmakopėjoje, jų aprašas kiekviename atitinkamame skyriuje pakeičiamas tikslia nuoroda į monografiją (-as) arba bendrąjį skyrių (-us);
8. kai pradinės medžiagos ir žaliavos, veiklioji vaistinė medžiaga (-os) arba pagalbinės medžiagos neaprašytos nei Europos farmakopėjoje, nei valstybės narės farmakopėjoje, gali būti pripažintas atitikimas trečiosios šalies farmakopėjos monografijai. Tokiais atvejais pareiškėjas pateikia monografijos kopiją, analizės procedūrų patvirtinimą (validaciją) ir, jei reikia, šių dokumentų išverstą tekstą;
9. kai veiklioji vaistinė medžiaga ir (arba) žaliava ir pradinė medžiaga arba pagalbinės medžiagos yra Europos farmakopėjos monografijos objektas, pareiškėjas gali prašyti tinkamumo sertifikato, kurį suteikia Europos vaistų kokybės direktoratas, ir pateikti jį atitinkamame šio dokumentų modulio skirsnyje. Šie Europos farmakopėjos monografijos tinkamumo sertifikatai turi pakeisti atitinkamus duomenis šio modulio skirsniuose. Gamintojas raštu laiduoja pareiškėjui, kad gamybos procesas, Europos vaistų kokybės direktoratui suteikus tinkamumo sertifikatą, nebuvo keičiamas;
10. tiksliai apibrėžiamos veikliosios vaistinės medžiagos gamintojas arba pareiškėjas gali parengti atskirą:
10.1. išsamaus gamybos proceso aprašymo,
10.2. kokybės kontrolės gamybos metu ir
10.3. proceso patvirtinimo (validacijos) dokumentą, kurį pateikia Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai kaip pagrindinę veikliosios vaistinės medžiagos bylą.
 Tokiu atveju gamintojas pateikia pareiškėjui visus duomenis, kurių šiam gali prireikti prisiimant atsakomybę už vaistinį preparatą. Gamintojas raštu patvirtina pareiškėjui, kad jis užtikrins kiekvienos gamybos serijos vientisumą ir neįspėjęs pareiškėjo nekeis gamybos proceso arba medžiagos specifikacijų. Jei daromi pakeitimai, Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai turi būti pateikiama paraiška su juos pagrindžiančiais dokumentais. Šie dokumentai jei jie susiję su atvira pagrindinės veikliosios vaistinės medžiagos bylos dalimi, taip pat pateikiami pareiškėjui;
11. naudojamos specialiosios priemonės, skirtos gyvūnų spongiforminės encefalopatijos (medžiagos iš atrajojančių gyvūnų) plitimo prevencijai: kiekvienu gamybos proceso etapu pareiškėjas parodo, kad naudotos medžiagos atitinka Rekomendacijų, kaip sumažinti gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per vaistinius preparatus riziką ir jo atnaujintus variantus, Komisijos paskelbtus Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje. Norint įrodyti, kad medžiaga atitinka minėtas rekomendacijas, pateikiamas (teikiant pirmenybę) jos tinkamumo pagal atitinkamą Europos farmakopėjos monografiją sertifikatas, kurį suteikia Europos vaistų kokybės direktoratas, arba pateikiami tokį tinkamumą įrodantys moksliniai duomenys;
12. atitinkamuose nurodymuose, taip pat bendrose Europos farmakopėjos monografijose ir bendruose skyriuose nustatyta tvarka pateikiama informacija apie galimo užteršimo virusinės ar nevirusinės kilmės atsitiktinėmis medžiagomis rizikos įvertinimą;
13. pakankamai išsamiai aprašomi visi specialūs aparatai arba įranga, kuri gali būti naudojama bet kuriame vaistinio preparato gamybos proceso ir kontrolės etape;
14. jei įmanoma ir būtina, medicinos priemonės pažymimos CE ženklu, kurio reikalauja Bendrijos teisės aktai.
Ypatingas dėmesys skiriamas šioms pasirinktoms sudedamosioms dalims:
1. veikliajai vaistinei medžiagai (-oms). Pateikiama:
1.1. bendra ir papildoma informacija apie pradines medžiagas ir žaliavas. Nurodoma:
1.1.1. informacija apie veikliosios vaistinės medžiagos nomenklatūrinį žymėjimą, įskaitant rekomenduojamą tarptautinį neregistruotą prekiniu ženklu pavadinimą (INN), Europos farmakopėjos pavadinimą (jei reikia), cheminį pavadinimą (-us).
1.1.2. struktūrinė formulė, įskaitant santykinę ir absoliučiąją stereochemiją, molekulinė formulė ir santykinė molekulinė masė. Biotechnologinių vaistinių preparatų, jei reikia, pateikiama amino rūgščių sekos schema ir santykinė molekulinė masė,
1.1.3. fizikocheminių ir kitų atitinkamų veikliosios vaistinės medžiagos savybių sąrašas, įskaitant biologinių vaistinių preparatų biologinį aktyvumą.
 Šiame dokumente minimos pradinės medžiagos – tai visos medžiagos, iš kurių pagaminama arba ekstrahuojama veiklioji vaistinė medžiaga.
 Biologinių vaistinių preparatų pradinės medžiagos – tai biologinės kilmės medžiagos, pavyzdžiui, mikroorganizmai, augalų arba gyvūnų organai ir audiniai, žmogaus ar gyvūnų ląstelės ar skysčiai (įskaitant kraują ir plazmą) ir biotechnologiniu būdu sukurtos ląstelės (ląstelių substratai, nesvarbu, ar rekombinantiniai, ar ne, įskaitant pirmines ląsteles).
 Biologinis vaistinis preparatas – tai preparatas, kurio veiklioji vaistinė medžiaga yra biologinė medžiaga. Biologinė medžiaga – tai medžiaga, kuri pagaminta ar ekstrahuota iš biologinio šaltinio ir kuriai apibūdinti ir kokybei nustatyti yra svarbūs tiek fizikiniai, cheminiai, biologiniai tyrimai, tiek ir gamybos procesas bei jo kontrolė. Biologiniais vaistiniai preparatais laikomi šie preparatai: imunologiniai vaistiniai preparatai ir vaistiniai preparatai iš žmogaus kraujo ir plazmos, įvardyti Bendrosiose vaistinių preparatų registravimo taisyklėse; vaistiniai preparatai, išvardyti Reglamento (EEB) Nr. 2309/93 priedo A dalyje; pažangios terapijos vaistiniai preparatai, įvardyti Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų V skyriuje.
 Visos kitos medžiagos, naudojamos veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) gamybai arba ekstrakcijai, iš kurių veiklioji medžiaga tiesiogiai negaunama (pvz., reagentai, maitinamosios terpės, karvės vaisiaus serumas, priedai, buferinės medžiagos, naudojamos chromatografijoje ir kt.), priskiriamos žaliavoms,
1.2. veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) gamybos procesas:
1.2.1. veikliosios vaistinės medžiagos gamybos proceso aprašymas parodo pareiškėjo įsipareigojimą dėl veikliosios vaistinės medžiagos gamybos. Kad gamybos procesas ir jo kontrolė būtų reikiamai aprašyti, atitinkama informacija turi būti pateikiama taip, kaip nurodyta EVA išleistose rekomendacijose,
1.2.2. nurodomos visos medžiagos, kurių reikia veikliosios vaistinės medžiagos gamybai, ir kokiu proceso metu naudojama konkreti medžiaga. Pateikiama informacija apie šių medžiagų kokybę ir kontrolę, ar šios medžiagos atitinka standartus, atitinkančius jų naudojimo tikslą.
 Išvardijamos žaliavos, dokumentuojama šių medžiagų kokybė ir kontrolė.
 Nurodomas kiekvieno gamintojo, įskaitant rangovus, pavadinimas, adresas ir atsakomybė, be to, kiekviena pasiūlyta gamybos vieta arba bazė, naudojamos medžiagoms gaminti arba tirti,
1.2.3. biologiniams vaistiniams preparatams taikomi šie papildomi reikalavimai:
1.2.3.1. aprašoma ir patvirtinama dokumentais pradinių medžiagų kilmė ir istorija,
1.2.3.2. atsižvelgiant į specialiųjų priemonių, susijusių su gyvūnų spongiforminės encefalopatijos plitimo prevencija, taikymą, turi būti nurodyta, kad veiklioji vaistinė medžiaga atitinka Rekomendacijų, kaip sumažinti gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per vaistinius preparatus riziką ir jų atnaujintų variantų, Komisijos paskelbtų Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje, reikalavimus. Kai naudojami ląstelių bankai, nurodoma, kad ląstelių, jas perkeliant į gamybos procesą ar kitur, charakteristikos nepakinta,
1.2.3.3. pasėliai, ląstelių bankai, serumo arba plazmos pulai, kitos biologinės kilmės medžiagos ir, jei įmanoma, medžiagos, iš kurių išvardytosios medžiagos gautos, turi būti ištirtos – ar jose nėra atsitiktinių agentų,
1.2.3.4. jei potencialiai patogeniškų atsitiktinių agentų išvengti neįmanoma, atitinkama medžiaga naudojama tik tada, kai užtikrinama, kad vėlesnio proceso metu šie agentai bus eliminuoti ir/ar inaktyvuoti, ir tai turi būti patvirtinta (atlikta validacija). Kai įmanoma, vakcinos gamyba turi būti paremta pasėlių serijų sistema ir sudarytais ląstelių bankais. Gaminant bakterines ir virusines vakcinas, turi būti ištirtos pasėlių infekcinių veiksnių charakteristikos. Gyvoms vakcinoms papildomai turi būti įrodytas gyvų vakcinų pasėlių susilpnintų savybių stabilumas. Jei šio įrodymo nepakanka, silpnintos savybės taip pat turi būti patvirtintos gamybos metu,
1.2.3.5. turi būti aprašyta ir patvirtinta dokumentais vaistinių preparatų iš žmogaus kraujo arba plazmos pradinių medžiagų kilmė, paėmimo kriterijai bei procedūros, transportavimas ir laikymas pagal šių Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų IV skyriaus reikalavimus,
1.2.3.6. apibūdinamos gamybos patalpos ir įranga,
1.2.4. atitinkami duomenys apie atliktus kiekvienu kritiniu etapu kontrolinius tyrimus ir priimtinumo kriterijus, informacija apie tarpinių junginių kokybę ir kontrolę bei proceso patvirtinimą (validaciją) ir (arba) įvertinimo tyrimus,
1.2.5. jei potencialiai patogeniškų atsitiktinių agentų išvengti neįmanoma, atitinkama medžiaga naudojama tik tada, kai užtikrinama, kad vėlesnio proceso metu jie bus eliminuoti ir/arba inaktyvuoti ir tai turi būti patvirtinta (atlikta validacija) ir pateikiama skirsnyje, kuriame kalbama apie saugumo nuo virusų įvertinimą,
1.2.6. aprašomi ir aptariami svarbūs veikliosios vaistinės medžiagos gamybos proceso pakeitimai jo plėtojimo metu ir (arba) gamybos vietos pakeitimai,
1.3. pateikiami duomenys, apibūdinantys veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) struktūrą ir kitas charakteristikas. Remiantis fizikocheminiais ir (arba) imunocheminiais ir (arba) biologiniais metodais, patvirtinama veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) struktūra, taip pat pateikiama informacija apie priemaišas,
1.4. pateikiama išsami informacija apie veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) specifikacijas, taikomas atliekant įprastus kontrolinius tyrimus, šių specifikacijų pasirinkimo pateisinimas, analizės metodai ir jų patvirtinimas (validacija), taip pat atskirų serijų, pagamintų gamybos plėtojimo metu, kontrolės rezultatai,
1.5. referenciniai standartai arba medžiagos turi būti identifikuojami ir išsamiai aprašomi. Jei įmanoma, naudojama referencinė cheminė ir biologinė Europos farmakopėjos medžiaga,
1.6. pateikiamas veikliosios vaistinės medžiagos talpyklės ir uždarymo sistemos (-ų) aprašas ir specifikacijos,
1.7. veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) stabilumas:
1.7.1. sudaroma atliktų tyrimų, naudotų protokolų ir tyrimų rezultatų santrauka,
1.7.2. tinkama forma pateikiami išsamūs stabilumo tyrimų rezultatai, įskaitant informaciją apie analizės procedūras, taikytas duomenims gauti, šių procedūrų patvirtinimas (validacija),
1.7.3. pateikiamas poaprobacinis stabilumo protokolas ir įsipareigojimas dėl stabilumo;
2. galutinio vaistinio preparato:
2.1. aprašymas ir sudėtis. Informacija apima vaisto formos ir sudėties, įskaitant visas sudedamąsias galutinio vaistinio preparato dalis, aprašymą, jų kiekį vaisto formos vienete bei šių sudedamųjų dalių paskirtį:
2.1.1. veikliosios vaistinės medžiagos (-ų),
2.1.2. bet kokios kilmės ir kiekio pagalbinių medžiagų, įskaitant dažiklius, konservantus, adjuvantus, stabilizatorius, tirštiklius, emulsiklius, prieskonines, kvapiąsias medžiagas ir kt.,
2.1.3. geriamųjų ar kitokiu būdu vartojamų vaistinių preparatų apvalkalų (kietos kapsulės, minkštos kapsulės, tiesiosios žarnos kapsulės, dengtos tabletės, plėvele dengtos tabletės, ir kt.) sudedamųjų medžiagų,
2.1.4. ši informacija papildoma duomenimis apie talpyklės tipu ir, jei reikia, jos uždarymo būdą, kartu pateikiant duomenis apie medicinos priemones, kuriuos naudojamos vartojant vaistinį preparatą ir kurios bus tiekiamos kartu su vaistiniu preparatu,
2.1.5. apibūdinant sudedamąsias vaistinio preparato dalis, vartojami įprasti terminai, nepaisant kitų Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 16.3 punkto reikalavimų:
2.1.6. medžiagos, kurios aprašytos Europos farmakopėjoje arba, jei taip nėra, valstybių narių nacionalinėje farmakopėjoje, įvardijamos pagrindiniu pavadinimu atitinkamoje monografijoje su nuoroda į farmakopėją,
2.1.7. kitos medžiagos įvardijamos tarptautiniais neregistruotais prekiniu ženklu pavadinimais (INN), kuriuos rekomenduoja Pasaulio sveikatos organizacija arba, jei jų nėra, tiksliais moksliniais pavadinimais; medžiagos, neturinčios tarptautinių neprekinių pavadinimų arba tikslių mokslinių pavadinimų, turi būti aprašomos nurodant, kokiu būdu ir iš ko jos pagamintos, papildytos, jei reikia, pateikiama ir kita svarbi informacija,
2.1.8. dažikliams žymėti naudojamas „E“ ženklas, priskirtas sveikatos apsaugos ministro 2001 m. rugpjūčio 28 d. įsakymu Nr. 455 „Dėl Dažiklių, leidžiamų naudoti vaistų gamyboje, sąrašo patvirtinimo“ (Žin., 2001, Nr. 76-2675), kuris suderintas su Tarybos direktyva 78/25/EEB dėl valstybių narių įstatymų, susijusių su dažikliais, kurių gali būti dedama į vaistinius preparatus, suderinimo, ir (arba) Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 94/36/EB dėl dažiklių naudojimo maisto produktuose,
2.1.9. nurodant galutinio vaistinio preparato veikliųjų vaistinių medžiagų kiekybinę sudėtį, reikia, atsižvelgiant į vaisto formą, nurodyti kiekvienos veikliosios medžiagos masę arba biologinio poveikio vienetų skaičių vaisto formos vienetui, arba masės ar tūrio vienetui,
2.1.10. turi būti nurodytas veikliųjų vaistinių medžiagų – junginių arba darinių bendras kiekis ir, jeigu tai būtina arba svarbu, molekulės aktyviosios dalies arba aktyviųjų dalių kiekis,
2.1.11. kai vaistinio preparato sudėtyje yra veikliosios vaistinės medžiagos, kuri bet kurioje valstybėje narėje yra paraiškos registruoti vaistinį preparatą objektas pirmą kartą ir ši medžiaga yra druska arba hidratas, jos kiekis turi būti išreikštas molekulės aktyviosios dalies arba aktyviųjų dalių kiekiu. Visų valstybėse narėse vėliau aprobuojamų vaistinių preparatų tos pačios veikliosios vaistinės medžiagos kiekis turi būti nurodomas tokiu pat būdu,
2.1.12. biologinio poveikio vienetais turi būti išreiškiamas medžiagų, kurių kiekio neįmanoma išreikšti chemijoje taikomais vienetais, kiekis. Jei biologinio poveikio tarptautiniai vienetai yra nustatyti Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO), turi būti vartojami šie vienetai. Jei nenustatyti, turi būti išreiškiami taip, kad informacijos apie medžiagų aktyvumą nebūtų galima suprasti dviprasmiškai. Kai įmanoma, turi būti nurodomas masės vienetų biologinis aktyvumas,
2.2. farmacinis pagrįstumas. Šiame skyriuje pateikiama informacija apie tyrimus, atliktus siekiant nustatyti, kad vaisto forma, gamybos formuluotė ir procesas, talpyklės uždarymo sistema, mikrobiologiniai rodikliai ir vartojimo nurodymai yra tinkami, vartojant kaip numatyta ir nurodyta paraiškos registruoti vaistinį preparatą dokumentuose.
 Šiame skyriuje aprašomi tyrimai skiriasi nuo įprastų kontrolės tyrimų, kai vertinama pagal specifikacijas. Identifikuojami ir apibūdinami kritiniai formuluotės parametrai ir procesų ypatumai, kurie gali būti svarbūs atgaminant serijas, vaistinio preparato funkcinėms savybėms ir kokybei. Jei reikia papildomų patvirtinamųjų duomenų, pateikiama nuoroda į atitinkamus paraiškos registruoti vaistinį preparatą 4 modulio (ikiklinikiniai protokolai) ir 5 modulio skirsnius (klinikinių tyrimų protokolai),
 Pateikiama:
2.2.1. veikliosios vaistinės medžiagos suderinamumo su pagalbinėmis medžiagomis dokumentai ir pagrindinės veikliosios vaistinės medžiagos fizikocheminės charakteristikos, kurios gali turėti įtakos galutinio vaistinio preparato funkcinėms savybėms ir suderinamumui su kitomis veikliosiomis sudėtinių preparatų vaistinėmis medžiagomis,
2.2.2. pagalbinių medžiagų parinkimo dokumentai, visų pirma – jų paskirties ir koncentracijos,
2.2.3. atsižvelgiant į planuojamą vartojimo būdą ir vartojimą, aprašomas galutinio vaistinio preparato kūrimo procesas,
2.2.4. turi būti pagrįsti visi pertekliniai kiekiai formuluotėje,
2.2.5. kiekvienas fizikocheminių ir biologinių galutinio vaistinio preparato savybių parametras, kuris susijęs su preparato veiksmingumu, turi būti aptartas ir patvirtintas dokumentais,
2.2.6. informacija apie gamybos proceso parinkimą ir optimizavimą, nurodant pradinių klinikinių tyrimų ir galutinio vaistinio preparato gamybos proceso skirtumus,
2.2.7. talpyklės ir jos uždarymo sistemos tinkamumo galutiniam preparatui sandėliuoti, transportuoti ir vartoti dokumentai,
2.2.8. dokumentai apie nesterilių ir sterilių vaistų formų mikrobiologines savybes, kurios turi atitikti Europos farmakopėjos reikalavimus,
2.2.9. galutinio vaistinio preparato suderinamumo su skiedikliu (-iais) arba naudojamomis dozavimo priemonėmis dokumentai, kad atitinkamą informaciją būtų galima pateikti ant pakuotės,
2.3. galutinio vaistinio preparato gamybos procesas:
2.3.1. gamybos metodo apraše, rengiamame pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 16.4 punkto, suderinto su Direktyvos 2001/83/EB 8 straipsnio 3 dalies d punktu, reikalavimus, turi būti pateikiama taikytų procedūrų apžvalga. Joje turi būti:
2.3.1.1. gamybos etapai, įskaitant procesų kontrolę ir atitinkamus priimtinumo kriterijus, kad būtų galima įvertinti, ar šie gamybos procesai galėjo sukelti nepageidaujamus gaminamos vaisto formos sudedamųjų dalių pokyčius,
2.3.1.2. kai gamyba nenutrūkstama – išsamiai apibūdintos atsargumo priemonės galutinio preparato homogeniškumui užtikrinti,
2.3.1.3. eksperimentiniai gamybos proceso patvirtinimo (validacijos) tyrimai, jei taikomas nestandartinis gamybos metodas arba kai tai labai svarbu preparato kokybei,
2.3.1.4. išsami informacija apie sterilių vaistinių preparatų sterilizavimą ir/arba aseptines procedūras,
2.3.1.5. tiksli gamybos serijos formulė,
2.3.1.6. kiekvieno gamintojo, įskaitant rangovus, pavadinimas, adresas, informacija apie jų atsakomybę, kiekvieną planuojamą gamybos arba kontrolės vietą arba bazę,
2.3.2. išsamūs preparato kontrolinių tyrimų, kurie gali būti atliekami tarpiniu gamybos proceso etapu, siekiant užtikrinti gamybos proceso vienodumą, dokumentai.
 Šie tyrimai ypač svarbūs tikrinant vaistinio preparato gamybos formulės atitiktį, kai, išimtiniais atvejais pareiškėjas galutiniam preparatui įvertinti pasiūlo analizės metodus, kurie apima ne visų veikliųjų vaistinių medžiagų (arba pagalbinių medžiagų, kurioms taikomi tokie patys reikalavimai kaip ir veikliosioms vaistinėms medžiagoms) tyrimus.
 Toks pat reikalavimas taikomas, kai galutinio preparato kokybės kontrolė priklauso nuo kontrolinių tyrimų gamybos metu, ypač jei vaistinio preparato charakteristikas iš esmės lemia jo gamybos metodas.
 Būtina pateikti kritinių etapų ir esminių analizės tyrimų, atliktų gamybos procese, aprašymą, dokumentus ir patvirtinimo (validacijos) tyrimų rezultatus,
2.4. pagalbinių medžiagų kontrolė:
2.4.1. visos medžiagos, kurių reikia pagalbinių medžiagų gamybai, ir kokio proceso metu naudojama konkreti medžiaga. Pateikiama informacija apie šių medžiagų kokybę ir kontrolę. Informacijoje turi atsispindėti, ar šios medžiagos atitinka standartus, apibrėžiančius jų taikymą.
 Dažikliai visais atvejais turi atitikti sveikatos apsaugos ministro 2001 m. rugpjūčio 28 d. įsakymą, kuris suderintas su Tarybos direktyva 78/25/EEB dėl valstybių narių įstatymų, susijusių su dažikliais, kurių gali būti dedama į vaistinius preparatus, suderinimo, ir (arba) Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 94/36/EB dėl dažiklių naudojimo maisto produktuose, reikalavimus, taip pat grynumo kriterijus, nustatytus Direktyva 95/45/EB ir paskutiniais jos pakeitimais,
2.4.2. išsamios kiekvienos pagalbinės medžiagos specifikacijos ir jų pagrįstumas. Analizės procedūros turi būti tinkamai patvirtintos (atlikta validacija),
2.4.3. ypatingas dėmesys skiriamas žmoginės ir gyvūninės kilmės pagalbinėms medžiagoms:
2.4.3.1. atsižvelgdamas į specialiųjų gyvūnų spongiforminės encefalopatijos plitimo prevencijos priemonių taikymą, pareiškėjas turi pagrįsti, kad ir vaistiniame preparate esančios pagalbinės medžiagos atitinka Rekomendacijų, kaip sumažinti gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per vaistinius preparatus riziką ir jų atnaujintų variantų, Komisijos paskelbtų Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje, reikalavimus,
2.4.3.2. įrodant, kad medžiaga atitinka minėtas rekomendacijas, pateikiamas (geriausia) jos tinkamumo pagal atitinkamą Europos farmakopėjos monografiją dėl užkrečiamosios spongiforminės encefalopatijos sertifikatas arba tokį tinkamumą patvirtinantys moksliniai duomenys,
2.4.4. naujos pagalbinės medžiagos, laikantis šių reikalavimų:
2.4.4.1. išsamūs pagalbinių medžiagų, pirmą kartą naudojamų vaistinio preparato gamybai arba skirtų naujam vartojimo būdui gamybos, apibūdinimo ir kontrolės duomenys ir nuorodos į patvirtinančius neklinikinius ir klinikinius saugumo duomenis, pateikiant juos tokia pačia forma kaip ir veikliosios vaistinės medžiagos,
2.4.4.2. tiksli cheminė, farmacinė ir biologinė informacija. Ši informacija turi būti parengta taip pat, kaip 3 modulio dokumentų skirsnyje, skirtame veikliajai vaistinei medžiagai (-oms),
2.4.4.3. informacija apie naują pagalbinę medžiagą (-as) gali būti pateikta atskiru ankstesniuose punktuose apibūdintos formos dokumentu. Tais atvejais, kai pareiškėjas ir pagalbinės medžiagos gamintojas yra skirtingi, minėtasis atskiras dokumentas pateikiamas pareiškėjui, kuris turi jį pateikti Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai,
2.4.4.4. 4 modulyje pateikiama papildoma informacija apie naujos pagalbinės medžiagos toksiškumo tyrimus,
2.5. galutinio vaistinio preparato kontrolė:
2.5.1. vertinant galutinio preparato kokybę, vaistinio preparato serija suprantama kaip visi vaisto formos vienetai, kurie yra pagaminti iš to paties pradinių medžiagų kiekio ir apdoroti ta pačia gamybos ir/ar sterilizacijos operacijų seka arba nenutrūkstamo gamybos proceso atveju – visi vienetai, pagaminti per nustatytą laiką,
2.5.2. išskyrus atvejus, kai tinkamai pagrįsta kitaip, didžiausias leistinas galutinio preparato veikliosios vaistinės medžiagos kiekio nuokrypis gamybos metu negali būti didesnis kaip 5%,
2.5.3. išsami informacija apie specifikacijas (išleidimo metu ir baigiantis tinkamumo vartoti laikui), jų pasirinkimo pagrįstumą, analizės ir jų patvirtinimo (validacijos) metodus,
2.6. referenciniai standartai arba naudojamos medžiagos.
 Referenciniai preparatai ir standartai, naudojami galutinio vaistinio preparato kontroliniams tyrimams, identifikuojami ir išsamiai aprašomi, jei nebuvo pateikti skirsniuose, skirtuose veikliajai vaistinei medžiagai;
2.7. galutinio vaistinio preparato talpyklė ir uždarymo sistema.
 Aprašoma talpyklė ir jos uždarymo sistema (-os), įskaitant vidinės pakuotės visų medžiagų identiškumą ir jų specifikacijas. Specifikacijos apima aprašymą ir identifikavimą. Jei reikia, įtraukiami nefarmakopėjos metodai (tik patvirtinti, t. y. jei atlikta validacija).
 Pateikiamas trumpas nefunkcionalių išorinės pakuotės medžiagų apibūdinimas, papildoma informacija apie funkcines išorinės pakuotės medžiagas,
2.8. galutinio vaistinio preparato stabilumas:
2.8.1. atliktų tyrimų, naudotų protokolų ir tyrimų rezultatų santrauka,
2.8.2. tinkama forma pateikiami išsamūs stabilumo tyrimų rezultatai, įskaitant informaciją apie analizės procedūras, naudotas duomenims gauti ir šių procedūrų patvirtinimas (validacija); aprašant vakcinas, jei reikia, pateikiama informacija apie kumuliacinį stabilumą,
2.8.3. pateikiamas poaprobacinis stabilumo protokolas ir įsipareigojimai dėl stabilumo.
modulis. Ikiklinikiniai protokolai
4 modulio dokumentus sudaro:
1. turinys;
2. tyrimų protokolai;
3. farmakologija:
3.1. pagrindinė farmakodinamika,
3.2. kita farmakodinamika,
3.3. saugumo farmakologija,
3.4. farmakodinaminės sąveikos;
4. farmakokinetika:
4.1. analizės metodai ir patvirtinimo (validacijos) protokolai,
4.2. rezorbcija,
4.3. pasiskirstymas,
4.4. metabolizmas,
4.5. išskyrimas,
4.6. farmakokinetinės sąveikos (neklinikinės),
4.7. kiti farmakokinetikos tyrimai;
5. toksikologija:
5.1. vienos dozės toksiškumas,
5.2. pakartotinių dozių toksiškumas,
5.3. genotoksiškumas,
5.4. in vitro,
5.5. in vivo (įskaitant patvirtinantį toksikologinės kinetikos įvertinimą),
5.6. kancerogeniškumas,
5.7. ilgalaikiai tyrimai,
5.8. trumpalaikiai arba vidutinės trukmės tyrimai,
5.9. kiti tyrimai,
5.10. toksiškumas reprodukcinei funkcijai ir vystymuisi,
5.11. vaisingumas ir ankstyvasis gemalo vystymasis,
5.12. gemalo ir vaisiaus vystymasis,
5.13. priešgimdyminis ir pogimdyminis vystymasis,
5.14. skyrimo palikuonims (jaunikliams) ir (ar vėliau) įvertinimo tyrimai,
5.15. vietinis toleravimas,
5.16. kiti toksiškumo tyrimai,
5.17. antigeniškumas,
5.18. imuninis toksiškumas,
5.19. mechanistiniai tyrimai,
5.20. priklausomybė,
5.21. metabolitai,
5.22. priemaišos,
5.23. kiti;
6. bibliografinės nuorodos.
4 dokumentų modulio turinys turi būti pateikiamas laikantis nustatytų principų ir reikalavimų:
1. ypatingas dėmesys skiriamas:
1.1. farmakologiniams ir toksikologiniams tyrimams, kurie turi parodyti:
1.1.1. galimą preparato toksiškumą ir bet kokį pavojingą arba kitą nepageidaujamą toksinį poveikį, kurį gali sukelti siūlomas įprastas vartojimas žmogui; toks poveikis turi būti įvertintas atsižvelgiant į konkrečią patologinę būklę,
1.1.2. farmakologinės preparato savybes, tiek kokybiniu, tiek kiekybiniu aspektu jas siejant su planuojamu taikymu žmogui. Tyrimų rezultatai turi būti patikimi ir bendrai taikytini. Kai reikia, planuojant eksperimentinius metodus ir vertinant gautus rezultatus, turi būti taikomos matematinės ir statistinės procedūros. Be to, būtina, kad gydytojui praktikui būtų pateikiama informacija apie preparato gydomąsias ir toksikologines savybes,
1.2. biologiniams vaistiniams preparatams, tokiems kaip imunologiniai vaistiniai preparatai ir preparatai iš žmogaus kraujo ar plazmos, šiuose punktuos nurodyti reikalavimai toksikologiniams ir farmakologiniams tyrimams turėtų būti pritaikyti kiekvienam preparatui atskirai. Pareiškėjas turi pagrįsti tokių tyrimų programą. Parenkant tyrimų programą būtina atsižvelgti į šiuos dalykus:
1.2.1. visi tyrimai, kurių metu reikia pakartotinai vartoti preparatą, turi būti planuojami atsižvelgiant į galimą antikūnų gamybos indukciją ir interferenciją,
1.2.2. turi būti ištirtas poveikis reprodukcinei funkcijai, toksiškumas gemalui/vaisiui ir perinatalinis toksiškumas, galimas mutageninis ir kancerogeninis poveikis. Jei įtariama, kad tokius poveikius sukelia ne veikliosios medžiagos, bet kitos sudedamosios medžiagos, tokį ištyrimą galima pakeisti jų pašalinimo patvirtinimu (validacija);
1.3. turi būti ištirta pagalbinių medžiagų, pirmą kartą vartojamų vaistų gamyboje, toksikologija ir farmakokinetika;
1.4. jei yra tikimybė, kad laikomas vaistinis preparatas gali žymiai suskilti, turi būti įvertintas skilimo produktų toksiškumas;
2. farmakologija. Farmakologiniai tyrimai atliekami dviem kryptimis:
2.1. pirma, tinkamai turi būti ištirtas ir aprašytas poveikis, kuriuo paremtas planuojamas preparato taikymas gydymo tikslais. Jei įmanoma, taikomi pripažinti ir patvirtinti (atlikta validacija) tyrimo tiek in vivo, tiek in vitro būdai. Nauji eksperimentiniai metodai turi būti aprašyti taip išsamiai, kad juos būtų galima pakartoti. Rezultatai turi būti pateikiami kiekybiškai, pavyzdžiui, naudojant poveikio priklausomybės nuo dozės, poveikio priklausomybės nuo laiko kreives ir pan. Jei įmanoma, palyginama su panašaus terapinio poveikio medžiagos arba medžiagų duomenimis,
2.2. antra, pareiškėjas turi ištirti galimą medžiagos nepageidaujamą farmakodinaminį poveikį fiziologinėms funkcijoms. Šie tyrimai turi būti atliekami sudarant ekspozicijas, kurios gali būti planuojamo terapinio vartojimo metu arba jas viršijančias. Eksperimentiniai metodai, išskyrus tuos atvejus, kai taikomos standartinės procedūros, turi būti aprašyti taip išsamiai, kad juos būtų galima pakartoti, o tyrėjas privalo juos patvirtinti (atlikti validaciją). Turi būti ištirti bet kokie įtariami poveikio dėl pakartotinio tos pačios medžiagos vartojimo pokyčiai.
 Veikliųjų vaistinių medžiagų derinių tyrimus gali paskatinti farmakologinės arba terapinio poveikio prielaidos. Pirmuoju atveju derinio terapinė vertė turi būti įrodyta farmakodinaminiu tyrimu. Antruoju atveju, kai derinio mokslinio pagrindimo ieškoma terapinio eksperimento būdu, tyrimais turi būti nustatyta, ar siekiamą šio derinio poveikį galima pademonstruoti naudojant gyvūnus, taip pat turi būti įvertinta visų papildomų poveikių svarba;
3. farmakokinetika. Taikomi šie reikalavimai:
3.1. farmakokinetika reiškia veikliosios vaistinės medžiagos ir jos metabolitų likimo organizme tyrinėjimą, kuris apima šių medžiagų rezorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo (biotransformacijos) ir išskyrimo įv …
🔗 Į oficialų šaltinį
DI paaiškinimas pagal oficialų įstatymo tekstą. Orientacinis, nepakeičia teisinės konsultacijos.