LIETUVOS RESPUBLIKOS VALSTYBINĖS MAISTO IR

LIETUVOS RESPUBLIKOS VALSTYBINĖS MAISTO IR LIETUVOS RESPUBLIKOS VALSTYBINĖS MAISTO IR VETERINARIJOS TARNYBOS DIREKTORIAUS Į S A K Y M A S DĖL VALSTYBINĖS MAISTO IR VETERINARIJOS TARNYBOS DIREKTORIAUS 2005 M. SPALIO 29 D. ĮSAKYMO Nr. B1-594 „DĖL VETERINARINIŲ VAISTŲ REGISTRAVIMO, GAMYBOS IR TIEKIMO LIETUVOS RESPUBLIKOS RINKAI REIKALAVIMŲ PATVIRTINIMO“ PAKEITIMO 2009 m. rugsėjo 30 d. Nr. B1-407 Vilnius Įgyvendindamas 2009 m. vasario 10 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2009/9/EB, iš dalies keičiančią Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2001/82/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio veterinarinius vaistus (OL 2009 L 44, p.10), p a k e i č i u Veterinarinių vaistų gamybos, registravimo ir tiekimo Lietuvos Respublikos rinkai reikalavimų, patvirtintų Valstybinės maisto ir veterinarijos tarnybos direktoriaus 2005 m. spalio 29 d. įsakymu Nr. B1-594 „Dėl Veterinarinių vaistų registravimo, gamybos ir tiekimo Lietuvos Respublikos rinkai reikalavimų patvirtinimo“ (Žin., 2005, Nr. 131-4754; 2008, Nr. 128-4912), 1 priedą ir jį išdėstau nauja redakcija (pridedama). Direktoriaus pavaduotojas finansų reikalams, pavaduojantis direktorių                                               Artūras Bagotyrius Veterinarinių vaistų registravimo, gamybos ir tiekimo Lietuvos Respublikos rinkai reikalavimų 1 priedas VETERINARINIŲ VAISTŲ SĄRANKOS, PATEIKIAMOS REGISTRACIJAI, RENGIMO PRINCIPAI I. BENDROSIOS NUOSTATOS 1. Duomenys ir dokumentai, kurie turi būti pateikiami kartu su paraiška registruoti veterinarinį vaistą, turi būti parengti remiantis Reikalavimų 33–56 punktų nuostatomis, šiais principais ir Vaistų reglamentavimo Europos Sąjungoje taisyklių 6B tomo rekomendacijomis. 2. Pareiškėjas, rengdamas veterinarinio vaisto sąranką, privalo atsižvelgti į veterinarijos mokslo pasiekimus, EVA paskelbtas veterinarinių vaistų kokybės, saugumo ir veiksmingumo mokslines rekomendacijas, EK parengtas Bendrijos farmacijos gaires, paskelbtas įvairiuose Vaistų reglamentavimo Europos Sąjungoje taisyklių tomuose, ir į kitus dokumentus, susijusius su veterinariniais vaistais. 3. Veterinarinių vaistų, išskyrus imunologinius veterinarinius vaistus, sąrankos (dokumentų rinkinio) kokybės (farmacinės) daliai (fiziniai ir cheminiai, biologiniai ir mikrobiologiniai tyrimai) taikomi visi atitinkami Ph. Eur. straipsniai, įskaitant bendruosius straipsnius ir bendruosius skyrius. Imunologinių veterinarinių vaistų sąrankos (dokumentų rinkinio) kokybės, saugumo ir veiksmingumo dalims taikomi visi atitinkami Ph. Eur. straipsniai, įskaitant bendruosius straipsnius ir bendruosius skyrius. 4. Veterinarinių vaistų gamybos procesas turi atitikti Veterinarinių vaistų geros gamybos taisyklių, patvirtintų Valstybinės maisto ir veterinarijos tarnybos direktoriaus 2002 m. spalio 2 d. įsakymu Nr. 451 (Žin., 2002, Nr. 98-4393; 2008, Nr. 95-3727), reikalavimus ir Vaistų reglamentavimo Europos Sąjungoje taisyklių 4 tomo rekomendacijas. 5. Prie paraiškos registruoti veterinarinį vaistą turi būti pateikta visa reikalinga informacija, būtina įvertinti veterinarinį vaistą, nežiūrint, ar ji yra palanki, ar nepalanki. Būtina pateikti esminius duomenis apie veterinarinio vaisto ne iki galo atliktus ar nutrauktus tyrimus. 6. Farmakologiniai, toksikologiniai, liekanų ir saugumo tyrimai atliekami laikantis Geros laboratorinės praktikos principų ir Geros laboratorinės praktikos principų laikymosi kontrolės ir įvertinimo tvarkos, patvirtintos Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro, Lietuvos Respublikos aplinkos ministro ir Lietuvos Respublikos žemės ūkio ministro 2001 m. lapkričio 23 d. įsakymu Nr. 612/564/411 (Žin. 2001, Nr. 102-3643; 2004, Nr. 152-5561), reikalavimų. 7. VMVT kontroliuoja, kad visi tyrimai su gyvūnais būtų atliekami pagal Gyvūnų, skirtų eksperimentiniams ir kitiems mokslo tikslams, laikymo, priežiūros ir naudojimo reikalavimus, patvirtintus Valstybinės maisto ir veterinarijos tarnybos direktoriaus 2008 m. gruodžio 18 d. įsakymu Nr. B1-639 (Žin., 2009, Nr. 8-287). 8. Užregistravus veterinarinį vaistą, pareiškėjas turi pateikti Institutui bet kokią naują informaciją, kuri nebuvo pateikta veterinarinio vaisto pirminėje sąrankoje, dėl veterinarinio vaisto rizikos ir naudos įvertinimo. Pareiškėjas privalo informuoti Institutą apie bet kokius veterinarinio vaisto sąrankos duomenų pakeitimus ir veterinarijos farmakologinį budrumą pagal reglamento (EB) Nr. 1084/2003 1 straipsnyje arba reglamento (EB) Nr. 1085/2003 1 straipsnyje išdėstytas nuostatas. 9. Veterinarinio vaisto, kuris sudarytas arba kurio sudėtyje yra GMO, sąrankoje turi būti pateiktas rizikos aplinkai vertinimas pagal direktyvos 2001/18/EB 2 straipsnio nuostatas. Informacija turi būti pateikta pagal direktyvos 2001/18/EB ir reglamento (EB) Nr. 726/2004 nuostatas bei atsižvelgiant į EK nurodymus. 10. Jei veterinarinis vaistas skirtas retoms gyvūnų rūšims ar gyvūnams, sergantiems retomis ligomis, gydyti, registruojant tokį vaistą galimas lankstesnis registravimo reikalavimų taikymas. Tokiais atvejais turėtų būti atsižvelgiama į atitinkamas mokslines gaires ir (arba) mokslines rekomendacijas. 11. Veterinarinių vaistų sąrankos, pateikiamos registracijai, rengimo principai suskirstyti į šias 4 dalis: 11.1. reikalavimai veterinarinių vaistų, išskyrus imunologinius veterinarinius vaistus, sąrankai; 11.2. reikalavimai imunologinių veterinarinių vaistų sąrankai; 11.3. specialių tipų registracijos sąrankų reikalavimai; 11.4. reikalavimai ypatingų tipų veterinarinių vaistų sąrankai. II. REIKALAVIMAI VETERINARINIŲ VAISTŲ, IŠSKYRUS IMUNOLOGINIUS VETERINARINIUS VAISTUS, SĄRANKAI 12. Veterinariniams vaistams, išskyrus imunologinius veterinarinius vaistus, taikomi šie reikalavimai, išskyrus nustatytuosius IV skyriuje „SPECIALIŲ TIPŲ REGISTRACIJOS SĄRANKŲ REIKALAVIMAI“. PIRMASIS SKIRSNIS VETERINARINIO VAISTO SĄRANKOS SANTRAUKA 13. Veterinarinio vaisto sąrankos administracinių duomenų dalyje pateikiami: 13.1. norimo registruoti veterinarinio vaisto pavadinimas ir į jį įeinančios vienos ar kelių veikliųjų medžiagų pavadinimai, taip pat stiprumas, veterinarinio vaisto forma, naudojimo būdas ir metodas (pagal Reikalavimų 39.6 punktą) bei galutinio produkto aprašymas, įskaitant pakuotę, ženklinimą ir informacinį lapelį (pagal Reikalavimų 39.12 punktą); 13.2. pareiškėjo duomenys (pavadinimas), adresas ir vieno ar kelių gamintojų ar vietų, susijusių su įvairiomis veterinarinio vaisto gaminimo stadijomis, tyrimais ir serijos išleidimu (įskaitant galutinio produkto ir žaliavos (-ų) gamintoją), adresai; prireikus nurodomas importuotojo pavadinimas ir adresas; 13.3. veterinarinio vaisto sąrankos tomų skaičius, pavadinimai; nurodomi veterinarinio vaisto pavyzdžiai, jei jie pateikiami; 13.4. Reikalavimų 157–162 punktuose nurodytas dokumentas, liudijantis, kad gamintojui yra leista gaminti šį veterinarinį vaistą; šalių, kuriose šiam veterinariniam vaistui yra išduotas registracijos liudijimas, sąrašas; veterinarinio vaisto aprašo, nurodyto Reikalavimų 57–58 punktuose ir patvirtinto atskirose ES šalyse narėse, kopijos ir šalių, kurioms pateiktas prašymas registruoti veterinarinį vaistą arba šis prašymas buvo atmestas, sąrašas. 14. Veterinarinio vaisto aprašas rengiamas, remiantis Reikalavimų 57–58 punktų nuostatomis. 15. Pasiūlytas ženklinimo tekstas pirminei ir antrinei pakuotei pateikiamas pagal Reikalavimų 184–186 punktų nuostatas kartu su informaciniu lapeliu pagal Reikalavimų 195 punktą. Taip pat pareiškėjas privalo pateikti vieną ar daugiau gatavo veterinarinio vaisto pavyzdžių ar ženklinimo maketų bent viena oficialia ES kalba; ženklinimo maketas gali būti juodai baltas, pateikiamas elektroniniu būdu, gavus Instituto išankstinį sutikimą. 16. Remiantis Reikalavimų 38–42 punktų nuostatomis, veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti pateikti kritiniai apibendrinimai apie farmakologinius (fizikinius ir cheminius, biologinius ar mikrobiologinius), saugumo ir likučių tyrimus, ikiklinikinius ir klinikinius tyrimus bei tyrimus, susijusius su veterinarinio vaisto poveikio aplinkai vertinimu. 17. Eksperto apibendrinimas turi būti parengtas atsižvelgiant į prašymo registruoti veterinarinį vaistą pateikimo metu esamas mokslo žinias. Eksperto apibendrinime turi būti pateikiamas įvairių tyrimų ir bandymų, sudarančių veterinarinio vaisto sąranką, vertinimas bei nagrinėjami visi svarbūs veterinarinio vaisto kokybės, saugumo ir efektyvumo vertinimai. Taip pat būtina pateikti išsamius atliktų tyrimų ir bandymų rezultatus bei tikslias bibliografines nuorodas. 18. Visi svarbūs duomenys turi būti surašyti veterinarinio vaisto sąrankos prieduose ir, jei galima, pateikti lentelių ar grafikų forma. Ekspertų išsamiuose ir kritiniuose apibendrinimuose ir veterinarinio vaisto sąrankos prieduose turi būti tiksliai pateikiamos nuorodos į pagrindinę dokumentaciją. 19. Ekspertų apibendrinimai turi būti pasirašyti, nurodyta data bei informacija apie autorių išsilavinimą, tobulinimąsi ir profesinę patirtį. Taip pat turi būti nurodyti profesiniai autoriaus ir pareiškėjo ryšiai. 20. Jeigu veiklioji medžiaga įtraukta į žmonėms skirto vaisto sudėtį pagal direktyvos 2001/83/EB I priedo reikalavimus, to priedo 2.3 skirsnio 2 modulyje numatytą bendrąją kokybės santrauką galima pakeisti atitinkamai veikliosios medžiagos ar vaisto dokumentų santrauka. 21. Jeigu Institutas viešai paskelbė, kad informacija apie gatavo veterinarinio vaisto fizikinius ir cheminius, biologinius ar mikrobiologinius tyrimus gali būti įtraukta į dokumentų rinkinį tik Bendrojo techninio dokumento (BTD) forma, vaisto farmacinių tyrimų rezultatų išsamus ir kritinis apibendrinimas turi būti pateiktas šia forma. 22. Jeigu pateiktas prašymas dėl gyvūnų rūšių arba indikacijų, atitinkančių mažesnius rinkos sektorius, BTD forma gali būti naudojama be išankstinio Instituto sutikimo. ANTRASIS SKIRSNIS FARMACINIAI DUOMENYS (INFORMACIJA APIE FIZIKINIUS IR CHEMINIUS, BIOLOGINIUS AR MIKROBIOLOGINIUS TYRIMUS (KOKYBĖ) 23. Pareiškėjas dokumentus bei duomenis, nurodytus Reikalavimų 39.10.1 punkte, turi parengti bei pateikti pagal šiuos Reikalavimus. Farmacinius (fizikiniai ir cheminiai, biologiniai ar mikrobiologiniai) duomenis turi sudaryti informacija apie veikliąją (-iąsias) medžiagą (-as) ir galutinį produktą, gamybos proceso apibūdinimą ir ypatybes, kokybės kontrolės procedūras ir reikalavimus, stabilumo duomenis, sudėties aprašymą, informacija apie veterinarinio vaisto kūrimą ir pateikimą. 24. Pareiškėjas turi atsižvelgti į Ph. Eur. monografijų reikalavimus, o tokių nesant, – į ES šalies narės farmakopėjos reikalavimus. 25. Visos tyrimų procedūros turi atitikti pradinių medžiagų ir gatavo veterinarinio vaisto analizės ir kokybės kontrolės kriterijus, taip pat pareiškėjas turi atsižvelgti į nustatytas rekomendacijas bei reikalavimus bei pateikti validavimo rezultatus. 26. Visos tyrimų procedūros turi būti pakankamai detalizuotos, kad jas būtų galima pakartoti, Instituto prašymu atliekant kontrolinius tyrimus. Turi būti pakankamai tiksliai aprašyta speciali įranga ar prietaisas, kurie galėjo būti naudojami, ir, jei galima, pateikta jų schema. Jei būtina, pateikiama laboratorinių reagentų sudėtis, papildyta jų paruošimo metodais. Tyrimo metodų, kurie aprašyti Ph. Eur. ar kitoje galiojančioje farmakopėjoje, aprašymas gali būti nepateiktas, bet turi būti pateiktos nuorodos į atitinkamą farmakopėją. 27. Jei įmanoma, būtina naudoti referencinę cheminę ir biologinę medžiagą, nurodytą Ph. Eur. Jei naudojami kiti referenciniai preparatai ar standartai, juos būtina identifikuoti ir išsamiai apibūdinti. 28. Jeigu veiklioji medžiaga įtraukta į žmonėms skirtą vaistą pagal direktyvos 2001/83/EB I priedo reikalavimus, tos direktyvos 3 modulyje nurodytą informaciją apie gatavo veterinarinio vaisto fizikinius ir cheminius, biologinius ar mikrobiologinius tyrimus galima pakeisti atitinkamai veikliosios medžiagos ar gatavo veterinarinio vaisto dokumentais. 29. Su veikliąja medžiaga ar gatavu veterinariniu vaistu susijusi informacija apie cheminius, farmacinius ir biologinius ar mikrobiologinius tyrimus gali būti įtraukta į dokumentų rinkinį tik BTD forma, jeigu Institutas apie šią galimybę viešai paskelbė. 30. Jeigu pateiktas prašymas registruoti veterinarinį vaistą, skirtą retoms gyvūnų rūšims ar gyvūnams, sergantiems retomis ligomis, gydyti, BTD forma gali būti naudojama be išankstinio Instituto sutikimo. 31. Pateikiant veterinarinio vaisto kokybinę sudėtį, išvardijama ar aprašoma: 31.1. veiklioji ar veikliosios medžiagos; 31.2. pagalbinės medžiagos, neatsižvelgiant į jų kilmę ir naudojamą kiekį, įskaitant dažus, konservantus, adjuvantus, stabilizatorius, emulsiklius, tirštiklius, skonį ir kvapą suteikiančias medžiagas ir pan.; 31.3. veterinarinių vaistų, pvz.: kapsulių, želatininių kapsulių, skirtų gyvūnams praryti ar kitaip sušerti, apvalkalo sudėtinės dalys; 31.4. duomenys apie pirminę pakuotę ir, jei reikia, apie antrinę pakuotę, taip pat jos uždarymo būdą, priedus (aksesuarus), su kuriais veterinarinis vaistas bus naudojamas ir kurie bus pateikiami su juo. 32. Išskyrus Reikalavimų 39.3 punkto nuostatų taikymą, aprašant sudėtines veterinarinio vaisto dalis, turi būti vartojama įprastinė terminija: 32.1. sudėtinės dalys, nurodytos Ph. Eur. ar galiojančiose ES šalių narių farmakopėjose, apibūdinamos pagal pagrindinį pavadinimą atitinkamoje monografijoje su nuoroda į atitinkamą farmakopėją; 32.2. kai aprašomos kitos sudėtinės dalys – vartojamas tarptautinis nepatentinis pavadinimas, rekomenduotas PSO, prie kurio gali būti pridėtas kitas bendrinis pavadinimas arba tikslus mokslinis pavadinimas; sudėtinės dalys, kurios neturi bendrinio tarptautinio ar tikslaus mokslinio pavadinimo, apibūdinamos pagal kilmę ir gavimo būdą, papildant kitais galinčiais būti naudingais duomenimis; 32.3. dažai nusakomi „E“ numeriu pagal direktyvą 78/25/EEB. 33. Pateikiant visų veterinarinio vaisto veikliųjų medžiagų kiekybinę sudėtį, atsižvelgiant į vaisto formą, būtina nurodyti kiekvienos veikliosios medžiagos masę arba biologinio aktyvumo vienetų skaičių dozavimo vienete arba masės ar tūrio vienete. 34. Biologinio aktyvumo vienetai naudojami medžiagoms, kurių negalima apibūdinti chemiškai. Reikia naudoti PSO nustatytą tarptautinį biologinį veikimo vienetą. Jei jo nėra, biologinio veikimo vienetai išreiškiami tokiu būdu, kad nekiltų abejonės dėl medžiagos veiklumo; kur įmanoma, naudojami Ph. Eur. vienetai. 35. Kai įmanoma, biologinis veiklumas nurodomas masės ar tūrio vienete. Papildomai nurodomi: 35.1. visų vienkartinės dozės veterinarinių vaistų pirminėje pakuotėje esančių veikliųjų medžiagų injekcinių tirpalų masės ar biologinio veikimo vienetai, atsižvelgiant į naudojamą vaisto tūrį, o kur galima, po rekonstitucijos (skiedimo); 35.2. lašų formos veterinarinio vaisto kiekvienos veikliosios medžiagos masės vienetai ar biologinio veikimo vienetai tokiame lašų skaičiuje, kuris atitiktų 1 ml ar 1 g preparato; 35.3. sirupų, emulsijų, granulių ir kitais matais skiriamų veterinarinio vaisto formų kiekvienos veikliosios medžiagos masės ar biologinio veikimo vienetai viename mate. 36. Veikliųjų medžiagų, esančių junginiuose ar derivatuose, kiekybinė sudėtis turi būti išreikšta jų bendra mase ir, jei būtina ar tinkama, – molekulės veikliosios dalies ar dalių mase. 37. Jei turintis veikliosios medžiagos veterinarinis vaistas pirmą kartą bet kurioje ES šalyje narėje yra registruojamas, jo veikliosios medžiagos, kuri yra druska arba hidratas, kiekybinė sudėtis turi būti išreikšta molekulės veikliosios dalies arba dalių mase. Visų veterinarinių vaistų, kuriais vėliau ES šalyse narėse leista prekiauti, kiekybinė sudėtis turi būti išreikšta tuo pačiu būdu tai pačiai veikliajai medžiagai. 38. Būtina pateikti paaiškinimus, kodėl pasirinktos būtent tokios sudedamosios dalys, pirminė pakuotė, galimos kitos pakuotės, antrinės pakuotės, jei reikia, taip pat pagalbinių medžiagų funkcijos ir gatavo veterinarinio vaisto gamybos būdo pasirinkimas. Paaiškinimas turi būti pagrįstas farmacijos raidos moksliniais duomenimis. Turi būti nurodyti ir pateisinti galimi nuokrypiai gamybos metu. Būtina pateikti įrodymus, kad mikrobiologinės charakteristikos (mikrobiologinis grynumas ir antimikrobinis aktyvumas) ir naudojimo instrukcijos yra tinkamos pagal numatomą veterinarinio vaisto naudojimo paskirtį, nurodytą veterinarinio vaisto sąrankoje. 39. Veterinarinio vaisto gamybos metodo aprašyme pateikiamas kiekvieno gamintojo pavadinimas, adresas ir atsakomybė, kiekviena siūloma gamybos vieta ir įrenginiai, reikalingi gamybai bei tyrimams atlikti. 40. Veterinarinio vaisto gamybos metodo aprašymas, nurodytas Reikalavimų 39.4 punkte, pridėtas prie paraiškos registruoti veterinarinį vaistą, turi suteikti pakankamai informacijos apie atliktas operacijas. Jame turi būti pateikta: 40.1. įvairių gamybos etapų aprašymas, kuriuo remiantis būtų galima įvertinti, ar priemonės veterinarinio vaisto formos gamybos metu negali pakenkti sudedamosioms dalims; 40.2. gaminant nenutrūkstančiu procesu – visa informacija, iš kurios galima spręsti apie galutinio produkto homogeniškumą; 40.3. realus gamybos receptas (sudėtis), nurodant visų naudojamų medžiagų kiekius; pagalbinių medžiagų kiekiai kartais gali būti nurodyti apytikriai, jei tai būtina, gaminant veterinarinio vaisto formą; būtina nurodyti produktus, kurių naudojimas nutrūksta gamybos metu; 40.4. gamybos stadijos, kurių metu atliekamas kontrolinių mėginių paėmimas ir tyrimas, būtinas galutiniam produktui kontroliuoti, nurodytas kitose pateikiamos veterinarinio vaisto sąrankos vietose; 40.5. gamybos proceso patikimumo eksperimentiniai tyrimo duomenys ir, jei reikia, gamybos proceso patikimumo tvirtinimo schema veterinarinių vaistų gamybos serijoms; 40.6. sterilaus veterinarinio vaisto informacija apie sterilizaciją ir (ar) aseptines gamybos operacijas, kurios nėra aprašytos farmakopėjos straipsniuose. 41. Žaliavomis, pagal šio priedo 31.1–31.4 punktus laikomos visos veterinarinio vaisto sudedamosios dalys, o jei yra būtina – ir pirminė pakuotė, įskaitant uždorius. 42. Veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti pateikiamos specifikacijos ir informacija apie tyrimus, kuriuos reikia atlikti kontroliuojant visų žaliavų serijų kokybę. 43. Kiekvienos žaliavų serijos rutininiai tyrimai turėtų būti tokie, kaip nurodyta paraiškoje registruoti veterinarinį vaistą. Jei atliekami kiti tyrimai, nenurodyti farmakopėjoje, tai reikia juos pagrįsti, pateikiant įrodymus, kad žaliavos atitinka toje farmakopėjoje nurodytus kokybės reikalavimus. 44. Jeigu Europos vaistų kokybės ir sveikatos priežiūros direktorato Tinkamumo sertifikatas išduotas žaliavai, veikliajai ar pagalbinei medžiagai, tai šiame sertifikate yra nuoroda į atitinkamą Ph. Eur. straipsnį. 45. Gamintojas privalo raštu patvirtinti, kad veterinarinio vaisto gamybos procesas nebuvo keičiamas nuo Europos vaistų kokybės ir sveikatos priežiūros direktorato Tinkamumo sertifikato išdavimo. 46. Norint įrodyti atitiktį nurodytai specifikacijai, pateikiami žaliavų analizės sertifikatai. 47. Veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti nurodyta kiekvieno veikliųjų medžiagų gamintojo pavadinimas, adresas ir atsakomybė, kiekviena siūloma gamybos vieta ir įrenginiai, reikalingi veikliosios medžiagos gamybai bei tyrimams. 48. Jeigu veiklioji medžiaga gerai žinoma, veikliosios medžiagos gamintojas ar pareiškėjas gali šią informaciją pateikti kaip atskirą dokumentą tiesiogiai Institutui, t. y. veikliosios medžiagos gamintojo pateiktą veikliosios medžiagos pagrindinę bylą (angl. Active Substance Master File), kurioje būtina nurodyti: 48.1. išsamų gamybos proceso aprašymą; 48.2. kokybės kontrolės gamybos metu aprašymą; 48.3. validavimo proceso aprašymą. 49. Jeigu veiklioji medžiaga gerai žinoma, gamintojas privalo pateikti pareiškėjui visus būtinus duomenis, reikalingus pareiškėjui prisiimant atsakomybę už veterinarinį vaistą. Gamintojas privalo raštu patvirtinti pareiškėjui, kad užtikrins veikliosios medžiagos gamybos serijų nuoseklumą, nekeis gamybos proceso ar specifikacijų apie tai iš anksto nepranešęs pareiškėjui. Jei gamintojas pakeičia veikliųjų medžiagų gamybos serijų nuoseklumą, gamybos procesą ar specifikacijas, apie tai jis privalo pranešti pareiškėjui ir Institutui. 50. Jeigu nėra veikliosios medžiagos Tinkamumo sertifikato, būtina pateikti su gamybos metodu, kokybės kontrole ir priemaišomis bei molekulinės struktūros įrodymais susijusią informaciją, nurodant: 50.1. informaciją apie veikliosios medžiagos gamybos procesą, nurodant pareiškėjo įsipareigojimą gaminti veikliąją medžiagą, išvardinant visas medžiagas, kurios naudojamos veikliosios medžiagos gamyboje, nurodant kurio proceso metu naudojama konkreti medžiaga. Pateikiama informacija apie šių medžiagų kokybę ir kontrolę. Informacijoje turi atsispindėti, ar šios medžiagos atitinka standartus, apibrėžiančius jų numatomą paskirtį; 50.2. informaciją apie kokybės kontrolę, t. y. duomenis apie priimtinumo kriterijus ir tyrimus, atliktus kiekvienu kritiniu etapu, ir duomenis apie tarpinių junginių kokybę ir kontrolę ir proceso validavimo ir (arba) įvertinimo tyrimus. Taip pat turi būti pateikti veikliajai medžiagai taikomų analitinių metodų validavimo duomenys, jei reikia; 50.3. informaciją apie priemaišas, nurodant nustatytų priemaišų kiekius ir pobūdį. Prireikus pateikiama informacija apie šių priemaišų saugumą; 50.4. pateikiamuose biotechnologinių veterinarinių vaistų molekulinės struktūros įrodymuose turi būti pateikta aminorūgščių sekos schema ir nurodyta santykinė molekulinė masė. 51. Veikliosioms medžiagoms turi būti taikomi Ph. Eur. visų veikliųjų medžiagų bendrieji ir specialieji straipsniai. 52. Jeigu veikliųjų medžiagų sudedamosios dalys atitinka Ph. Eur. ar kitos šalies narės nacionalinę farmakopėją, tuomet analitinių tyrimų metodų ir procedūrų aprašą pagal Reikalavimų 39.9 punkto nuostatas veterinarinio vaisto sąrankos kiekviename atitinkamame skirsnyje galima pakeisti nuoroda į atitinkamą farmakopėją. 53. Tais atvejais, kai Ph. Eur. ar šalies narės nacionalinėje farmakopėjoje esanti specifikacija nėra pakankama veikliosios medžiagos kokybei užtikrinti, Institutas gali pareikalauti, kad pareiškėjas pateiktų tinkamesnes specifikacijas, įskaitant konkrečių priemaišų ribines vertes kartu su validuotomis tyrimų procedūromis. 54. Tokiais atvejais Institutas informuoja už atitinkamą farmakopėją atsakingas institucijas. Tiekimo rinkai teisės turėtojas pateikia už atitinkamą farmakopėją atsakingoms institucijoms išsamius tariamo netinkamumo įrodymus ir taikomas papildomas specifikacijas. 55. Jei veiklioji medžiaga nėra aprašyta Ph. Eur., tačiau aprašyta šalies narės farmakopėjoje, galima taikyti šios farmakopėjos straipsnį. 56. Jei veiklioji medžiaga neapibūdinta nei Ph. Eur., nei šalies narės farmakopėjoje, galima taikyti trečiosios šalies farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Tokiais atvejais pareiškėjas turi pateikti trečiosios šalies farmakopėjos straipsnio kopiją, prireikus jo vertimą ir įrodyti, kad šios farmakopėjos straipsnio reikalavimai leidžia pakankamai gerai kontroliuoti veikliosios medžiagos kokybę. 57. Jeigu veikliosios medžiagos neaprašytos nei Ph. Eur., nei šalies narės farmakopėjoje, nei trečiosios šalies farmakopėjoje, tuomet būtina pateikti veikliosios medžiagos aprašymą, nurodant: 57.1. medžiagos pavadinimą, atitinkantį šio priedo 235.2 punkto reikalavimus, ir jos komercinius ar mokslinius pavadinimus; 57.2. medžiagos apibrėžtį, atitinkančią Ph Eur reikalavimus, ir molekulinę sandarą; jei tai medžiagos, kurias galima apibrėžti tik nurodant jų paruošimo būdą, šis būdas turi būti detaliai aprašytas, kad apibūdintų nekintančio produkto sudėtį ir jo veikimą; 57.3. identifikavimo metodus, taikytą metodiką, kuria buvo vadovaujamasi ruošiant medžiagas ir kuri turės būti taikoma atliekant rutininius tyrimus; 57.4. švarumo nustatymo tyrimus ir visas numanomas priemaišas, ypač tas, kurios gali turėti neigiamą poveikį ar galinčias neigiamai paveikti galutinio produkto stabilumą ar pakeisti analitinius rezultatus; 57.5. svarbius gatavo veterinarinio vaisto kontrolės parametrus, pvz.: dalelių dydį ir sterilumą. Tai turi būti išsamiai aprašyta, o atitinkami metodai prireikus validuoti; 57.6. kompleksinius gyvūninių ar augalinių produktų atvejus, kai, nustatant farmakologinius efektus, reikia atlikti cheminę, fizinę ir biologinę pagrindinių sudedamųjų dalių kontrolę, ir tuos atvejus, kai produktuose yra viena ar kelios aktyvių medžiagų grupės, kurioms gali būti taikomas priimtinas visuminės kiekybinės analizės metodas. 58. Veikliųjų medžiagų duomenimis reikia įrodyti, kad pasiūlyta pareiškėjo tyrimų procedūrų sistema yra pakankama žinomos kilmės veikliosios medžiagos kokybės kontrolei. 59. Aprašytų ir neaprašytų farmakopėjose veikliųjų medžiagų duomenys turi būti pateikti kaip bendras pagrindinių veikliųjų medžiagų aprašymas, jei nuo jų priklauso veterinarinio vaisto biologinis prieinamumas: 59.1. kristalinė forma ir tirpumo koeficientas; 59.2. jei reikia, dalelių dydis po pulverizacijos; 59.3. hidratacija; 59.4. pasiskirstymo vandenyje arba riebaluose koeficientas; 59.5. pK/pH reikšmės. 60. Priedo 59.1–59.5 punktai netaikomi medžiagoms, naudojamoms tirpalo pavidalu. 61. Pagalbinėms medžiagoms turi būti taikomi visi Ph. Eur. veikliųjų medžiagų bendrieji ir specialieji straipsniai. 62. Pagalbinės medžiagos turi atitikti atitinkamo Ph. Eur. straipsnio reikalavimus. Jeigu tokio straipsnio nėra, gali būti daroma nuoroda į ES šalies narės farmakopėją. Jeigu tokio straipsnio nėra, gali būti daroma nuoroda į trečiosios šalies farmakopėją. Šiuo atveju turi būti įrodytas šio straipsnio tinkamumas. Prireikus straipsnio reikalavimai papildomi reikalavimais dėl kontrolės parametrų, pvz.: dalelių dydžio, sterilumo, tirpiklių likučių, papildomų tyrimų. Nesant pagalbinės medžiagos straipsnio farmakopėjoje, siūloma naudoti pagrįstą specifikaciją. Turi būti laikomasi veikliųjų medžiagų specifikacijų reikalavimų, kaip nurodyta priedo 57.1–57.5 punktuose. Būtina pateikti pasiūlytus metodus ir juos pagrindžiančius validavimo duomenis. 63. Dažikliai, įeinantys į veterinarinių vaistų sudėtį, turi atitikti direktyvos 78/25/EEB reikalavimus, išskyrus paviršiniam naudojimui skirtus veterinarinius vaistus, pavyzdžiui: insekticidinius antkaklius ir ausų įsagus, kai dažiklių naudojimas yra pagrįstas. 64. Dažikliai turi atitikti grynumo kriterijus, nustatytus direktyvoje 95/45/EB. 65. Naujų pagalbinių medžiagų, t. y. pirmą kartą veterinarinio vaisto gamybai arba naujam naudojimo būdui naudojamos pagalbinės vaistą sudarančios medžiagos, gamybos, apibūdinimo ir kontrolės duomenys pateikiami kartu su nuorodomis į pagalbinius saugumo duomenis tiek ikiklinikinius, tiek ir klinikinius. 66. Turi būti pateikta informacija apie veikliosios medžiagos pakuotės uždarymo sistemą. Reikiamą informaciją lemia veikliosios medžiagos fizinė būklė (skysta, kieta). 67. Turi būti pateikta informacija apie gatavo veterinarinio vaisto pakuotės uždarymo sistemą. Reikiamą informaciją lemia veterinarinio vaisto naudojimo būdas ir dozuojamos vaisto formos fizinė būklė (skysta, kieta). 68. Pakuotės medžiagos turi atitikti atitinkamo Ph. Eur. straipsnio reikalavimus. Jeigu tokio straipsnio nėra, gali būti daroma nuoroda į ES šalies narės farmakopėją. Jeigu tokio straipsnio nėra, gali būti daroma nuoroda į trečiosios šalies farmakopėją. Šiuo atveju turi būti įrodytas šio straipsnio tinkamumas. 69. Nesant pakuotės medžiagos reglamentuojančio straipsnio farmakopėjoje, siūloma pagrįsta pakuotės medžiagos specifikacija. 70. Pateikiami pakuotės medžiagos pasirinkimo ir tinkamumo moksliniai duomenys. 71. Pateikiama naujų pakuočių medžiagų, besiliečiančių su veterinariniu vaistu, informacija apie jų sudėtį, gamybą ir saugumą. 72. Pateikiamos bet kurio dozavimo ar įvedimo prietaiso, tiekiamo kartu su veterinariniu vaistu, specifikacijos ir, jei reikia, eksploatavimo duomenys. 73. Kai veterinariniams vaistams gaminti naudojamos žaliavos iš mikroorganizmų, augalinės ar gyvūninės kilmės audinių, žmonių ar gyvūnų ląstelių ar skysčių (įskaitant kraują), biotechnologinių ląstelių darinių, turi būti aprašyta ir pagrįsta dokumentais pradinių vaistinių medžiagų kilmė ir istorija. 74. Žaliavų aprašyme apibūdinama gamybos strategija, valymo (inaktyvavimo) būdai ir jų validavimas bei viso proceso kontrolės tvarka, užtikrinanti gatavo veterinarinio vaisto kokybę, jo saugumą ir vienodumą. 75. Naudojant ląstelių bankus, turi būti įrodyta, kad, medžiagoms perėjus iš vieno būvio į kitą, ląstelių savybės išlieka nepakitusios. 76. Sėjinės medžiagos, ląstelių bankai, serumų fondai ir, jei įmanoma, žaliavos, iš kurių gaunamos biologinės kilmės žaliavos, turi būti ištirti dėl išorinių patogenų buvimo. 77. Naudojant gyvūnines ir (arba) žmogaus audinių žaliavas, apibūdinamos priemonės, užtikrinančios, kad veterinariniuose vaistuose bus išvengta potencialių patogenų. 78. Jei potencialūs išoriniai patogenai yra neišvengiami, medžiaga naudojama tik tais atvejais, jei toliau ją apdorojant pašalinami (inaktyvuojami) minėti veiksniai. Tai turi būti validuota. 79. Pateikiami dokumentai, kuriais įrodoma, kad kamieninės medžiagos, darbinės ląstelių kultūros, serumo partijos ir kitos medžiagos, gautos iš tų rūšių gyvūnų, kurie gali perduoti galvijų spongiforminę encefalopatiją (toliau – GSE), atitinka Nurodymus dėl gyvūnų spongiforminės encefalopatijos perdavimo per žmonėms skirtus ar veterinarinius vaistus rizikos mažinimo gairių ir atitinkamą Ph. Eur. straipsnį. Kamieninių medžiagų, darbinių ląstelių kultūrų, serumo partijų ir kitų medžiagų, gautų iš tų rūšių gyvūnų, kurie gali perduoti GSE, atitikčiai įrodyti gali būti naudojami Europos vaistų kokybės ir sveikatos priežiūros direktorato išduoti Tinkamumo sertifikatai su nuoroda į atitinkamą Ph. Eur. straipsnį. 80. Veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti pateikiama išsami informacija apie veterinarinio vaisto kontrolinius tyrimus, kurie gali būti atliekami tarpiniuose veterinarinio vaisto gamybos proceso etapuose, siekiant užtikrinti techninių charakteristikų ir gamybos proceso pastovumą. 81. Kontroliniai tyrimai yra būtini, siekiant užtikrinti, kad veterinarinis vaistas atitiktų sudėties receptą tais atvejais, kai išimties tvarka gatavam veterinariniam vaistui patikrinti pareiškėjas siūlo analitinį tyrimą, kurio metu nėra atliekama visų veikliųjų medžiagų (arba visų pagalbinių medžiagų, kurioms keliami tokie patys reikalavimai, kaip veikliosioms medžiagoms) kiekybinė analizė. 82. Tokia tvarka taikoma ir tada, kai gatavo veterinarinio vaisto kokybės kontrolė priklauso nuo gamybos metu atliekamų kokybės patikrinimų, ypač jei medžiaga aprašoma veterinarinio vaisto gamybos būdu. 83. Jeigu tarpinis produktas gali būti saugomas iki tolesnio perdirbimo ar veterinarinio vaisto pirminio sudarymo, tarpinio produkto tinkamumo naudoti laikas nurodomas remiantis stabilumo tyrimų duomenimis. 84. Gatavo veterinarinio vaisto patikra ir gatavo veterinarinio vaisto serijų patikra – tai visų veterinarinių vaistų formų vienetų, pagamintų iš tokio pat pradinių vaistinių medžiagų kiekio ir praėjusių tas pačias gamybos ir (arba) sterilizavimo operacijas, o nepertraukiamo gamybos proceso atveju – visų veterinarinių vaistų formų vienetų, pagamintų per tą patį laiką, patikrinimas. 85. Veterinarinio vaisto sąrankoje išvardijami tie rutininiai tyrimai, kurie atliekami su kiekviena gatavo veterinarinio vaisto serija. Nurodomi ne rutininiai tyrimai ir jų dažnumas, o – išleidžiamos veterinarinio vaisto serijos ribos. 86. Veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti pateikti duomenys, susiję su išleidžiamo gatavo veterinarinio vaisto kontroliniais tyrimais. Kontrolinių tyrimų aprašymas turi būti parengtas pagal šiuos reikalavimus: 86.1. Ph. Eur. arba, jos nesant, ES šalies narės farmakopėjos atitinkamų straipsnių ir bendrųjų skyrių nuostatos turi būti taikomos visiems jose aprašytiems veterinariniams vaistams. 86.2. Jei naudojamos kitos, nei Ph. Eur. arba, jos nesant, ES šalies narės farmakopėjos atitinkamuose straipsniuose ir bendruosiuose skyriuose nurodytos procedūros ir taikomi apribojimai, tai turi būti pagrįsta pateikiant įrodymus, kad pagal šiuos straipsnius patikrintas gatavas veterinarinis vaistas atitiks atitinkamos vaistinės formos kokybės reikalavimus, nustatytus toje farmakopėjoje. 87. Į gatavo veterinarinio vaisto patikrinimų sąrašą būtina įtraukti bendrųjų veterinarinio vaisto savybių tyrimus: mechaninius, fizikinius, mikrobiologinius, pvz.: dėl vidutinės masės ir didžiausių nukrypimų, dėl organoleptinių savybių, fizinių savybių (tankio, pH, lūžio indekso ar kt.). Kiekvienu atveju pareiškėjas turi nurodyti kiekvienos iš minėtų savybių standartus ir priimtinas nuokrypių ribas. 88. Jei tyrimų sąlygos ir (ar) naudota įranga bei standartai nėra aprašyti Ph. Eur. ar ES šalies narės farmakopėjoje, būtina juos išsamiai apibūdinti veterinarinio vaisto sąrankoje. Šis reikalavimas galioja ir tada, kai šiose farmakopėjose aprašyti metodai nėra taikomi. 89. Kietoms veterinarinių vaistų formoms, skiriamoms į vidų, pateikiami in vitro duomenys apie vienos ar kelių veikliųjų medžiagų atpalaidavimą, tirpumo greitį. Gali būti reikalaujama pateikti panašius duomenis, jei veterinarinis vaistas naudojamas kitu būdu. Kietoms veterinarinių vaistų formoms, skiriamoms į vidų, taip pat atliekami tyrimai, jei šie vaistai skiriami naudoti kitaip, ir Institutas mano, kad tai būtina. 90. Veterinarinio vaisto veikliosios medžiagos identifikavimas ir kiekio nustatymas atliekamas sudarant veterinarinio vaisto gamybos serijos vidutinį mėginį ar paėmus atitinkamą skaičių individualių mėginių. 91. Išskyrus pagrįstus atvejus, didžiausi priimtini veikliosios medžiagos nuokrypiai negali viršyti ± 5 % veterinariniame vaiste visos gamybos metu. 92. Remdamasis stabilumo duomenimis, gamintojas turi pasiūlyti ir pagrįsti priimtinas didžiausias veikliosios medžiagos kiekio ribas veterinariniame vaiste, kurios atitiktų siūlomą tinkamumo laiką. 93. Kai kuriais išskirtiniais sudėtinių veterinarinių vaistų atvejais, esant daug veikliųjų medžiagų ar labai mažais kiekiais, kai reikėtų atlikti kiekvienos gaminamos serijos sunkiai pritaikomus itin subtilius tyrimus, leidžiama, kad vienos ar kelių veikliųjų medžiagų kiekiai būtų nustatomi ne „ekspres“ būdu veterinariniame vaiste, bet tarpiniuose gamybos produktuose; šio supaprastinto metodo negalima taikyti apibūdinant konkrečias medžiagas; ši supaprastinta metodika turi būti papildyta kiekybinės analizės metodika, kad Institutas galėtų patikrinti, ar veterinarinis vaistas atitinka nustatytus parametrus. 94. Biologinis tyrimas in vivo arba in vitro yra privalomas, kai fiziniais ir cheminiais metodais neįmanoma pateikti pakankamai informacijos apie vaisto kokybę. Jei įmanoma, tokioje kiekybinėje analizėje turi būti nurodyti šaltiniai ir statistinės analizės numanomų rėžių skaičiavimo būdai. Kai tokių gatavo veterinarinio vaisto tyrimų atlikti neįmanoma, juos būtina atlikti kuo vėlesniu gamybos proceso etapu. 95. Jeigu veterinarinio vaisto gamybos metu pasireiškia irimas, nurodomi didžiausi priimtini atskirų irimo produktų kiekiai ir bendras didžiausias leistinas jų kiekis iš karto pagaminus. 96. Jei gaminant veterinarinį vaistą naudojamas žymus veikliosios medžiagos perteklius arba jei stabilumo tyrimų duomenys rodo, kad veikliosios medžiagos kiekis mažėja laikymo metu, jei reikia, į gatavo veterinarinio vaisto kontrolinių tyrimų aprašymą būtina įtraukti cheminių ir, jei būtina, toksikologinių bei farmakologinių šios medžiagos pokyčių tyrimus bei irimo produktų apibūdinimą ir (arba) kiekybinę analizę. 97. Kiekvieno atskiro antimikrobinio konservanto ir kiekvienos pagalbinės medžiagos, kuri gali paveikti veikliosios medžiagos biologinį prieinamumą, identifikavimo tyrimas ir didžiausios bei mažiausios ribinės vertės tyrimai yra privalomi, išskyrus jei biologinis prieinamumas garantuojamas kitais tinkamais tyrimais. Kiekvieno antioksidanto ir kiekvienos pagalbinės medžiagos, kuri gali neigiamai paveikti gyvūno fiziologines funkcijas, identifikavimo tyrimas ir didžiausios ribinės vertės tyrimas yra privalomi, įskaitant antioksidantų mažiausios ribinės vertės išleidimo momentu tyrimą. 98. Be toksikologinių ir farmakologinių tyrimų, pateikiamų kartu su paraiška registruoti veterinarinį vaistą, veterinarinio vaisto sąrankos analitinėje informacijoje visais atvejais turi būti pateikti saugumo – sterilumo, bakterinių endotoksinų – tyrimų duomenys, jei tik tokie įprastiniai tyrimai yra privalomi veterinarinio vaisto kokybei patvirtinti. 99. Veterinarinio vaisto sąrankoje būtina nurodyti veikliosios medžiagos pakartotinio tikrinimo periodą ir laikymo sąlygas, išskyrus atvejus, kai veiklioji medžiaga aprašyta Ph. Eur. straipsnyje, o gatavo veterinarinio vaisto gamintojas pakartotinai ištiria veikliąją medžiagą prieš naudodamas ją gatavam veterinariniam vaistui gaminti. 100. Būtina pateikti stabilumo tyrimų duomenis nustatytam pakartotinio tikrinimo periodui ir laikymo sąlygoms pagrįsti. Kartu su išsamiais tyrimų rezultatais pateikiamas atliktų stabilumo tyrimų tipas, naudoti protokolai, taikytos analitinės procedūros ir jų validavimas. Pateikiamas stabilumo patvirtinimas ir protokolo santrauka. 101. Tačiau, jeigu yra išduotas siūlomos veikliosios medžiagos Tinkamumo sertifikatas ir nurodytas pakartotinio tikrinimo periodas bei laikymo sąlygos, nėra reikalaujama pateikti veikliosios medžiagos stabilumo duomenų. 102. Turi būti aprašyti tyrimai, pagal kuriuos nustatytas siūlomas veterinarinio vaisto tinkamumo laikas, rekomenduotinos laikymo sąlygos ir pareiškėjo nustatyti siūlomi nurodymai dėl veiksmų pasibaigus tinkamumo laikui. 103. Kartu su išsamiais tyrimų rezultatais pateikiamas atliktų veterinarinio vaisto stabilumo tyrimų tipas, naudoti protokolai, taikytos analitinės procedūros ir jų validavimas. 104. Tais atvejais, kai prieš naudojant reikia ištirpinti arba atskiesti gatavą veterinarinį vaistą, būtina nurodyti ištirpinto (praskiesto) vaisto tinkamumo laiką ir specifikaciją, patvirtinant juos tinkamais stabilumo tyrimų duomenimis. 105. Daugiadozių talpyklių atvejais, jeigu reikia, būtina pateikti patvirtinimą apie veterinarinio vaisto tinkamumo laiką pirmą kartą atidarius daugiadozę talpyklę ir naudojimo atidarius daugiadozę talpyklę instrukciją. 106. Jei gatavas veterinarinis vaistas gali suirti, pareiškėjas tai turi nurodyti veterinarinio vaisto sąrankoje ir pateikti irimo produktų identifikavimo metodus ir analizės procedūras. 107. Išvadose pateikiami veterinarinio vaisto stabilumo tyrimų rezultatai, pagrindžiantys siūlomą tinkamumo ir, jei reikia, tinkamumo pradėjus naudoti veterinarinį vaistą laiką rekomenduojamomis laikymo sąlygomis, ir gatavo veterinarinio vaisto specifikacijos tinkamumo ir, jei reikia, tinkamumo pradėjus naudoti veterinarinį vaistą laikotarpio pabaigoje tomis pačiomis rekomenduotomis laikymo sąlygomis laiką. 108. Turi būti nurodytas didžiausias leistinas atskirų irimo produktų ir bendras jų kiekis tinkamumo laikotarpio pabaigoje. 109. Turi būti pateikti duomenys apie veterinarinio vaisto ir pakuotės sąveiką visais atvejais, kai tokio pobūdžio riziką galima numatyti, ypač injekcinių preparatų atveju. 110. Būtina pateikti stabilumo patvirtinimo ir protokolo santraukas. 111. Į veterinarinio vaisto sąranką gali būti įtraukta su veterinarinio vaisto kokybe susijusi informacija, nenurodyta šio priedo II skyriaus II skirsnyje. 112. Būtina pateikti informaciją apie vaistinius premiksus, nurodant jų dozę, naudojimo būdą, homogeniškumą pašaruose, suderinamumą (tinkamumą) pašarams, stabilumą pašaruose, siūlomą tinkamumo naudoti pašaruose laiką. Taip pat būtina pateikti vaistinių pašarų, pagamintų naudojant šiuos premiksus pagal rekomenduotą naudojimo instrukciją, specifikaciją. TREČIASIS SKIRSNIS SAUGUMO IR LIEKANŲ TYRIMAI 113. Veterinarinio vaisto sąrankoje būtina pateiki informaciją, nurodytą Reikalavimų 39.10.2 ir 39.10.4 punktuose. 114. Saugumo dokumentuose turi būti nurodyta apie: 114.1. galimą veterinarinio vaisto toksiškumą ir jo pavojingus efektus gyvūnui, naudojant veterinarinį vaistą numatytomis sąlygomis, atsižvelgus į patologijos sunkumą; 114.2. galimus kenksmingus efektus žmogui, susijusius su veterinarinio vaisto liekanų kiekiais ar medžiagomis, esančiomis maisto produktuose, gautuose iš gydytų gyvūnų; taip pat šių liekanų įtaką perdirbant maisto produktus pramoniniu būdu; 114.3. pavojų žmogui, kuris gali kilti dėl sąlyčio su veterinariniu vaistu, pvz., naudojant veterinarinį vaistą gyvūnui; 114.4. galimą neigiamą poveikį aplinkai, susijusį su veterinarinio vaisto naudojimu. 115. Visi pateikti rezultatai turi būti patikrinti. Duomenims pagrįsti taikomi matematiniai ir statistiniai skaičiavimai nustatant tinkamus eksperimentinius metodus ir rezultatų įvertinimą. Taip pat būtina pateikti informaciją apie vaisto gydomąją galią ir apie su jo naudojimu susijusius pavojus. 116. Atskirais atvejais reikia nustatyti pirminio darinio metabolitus, jei jis palieka liekanų. 117. Jei pagalbinė medžiaga naudojama pirmą kartą farmacijos praktikoje, ji yra laikoma veikliąja medžiaga. 118. Apibūdinant veterinarinį vaistą ir jo veikliąsias medžiagas, veterinarinio vaisto sąrankoje nurodoma: 118.1. tarptautinis nepatentinis pavadinimas (sutr. TNP, angl. INN); 118.2. tarptautinis Grynosios ir taikomosios chemijos sąjungos pavadinimas (IUPAC); 118.3. Cheminių medžiagų santrumpų tarnybos (angl. k. Chemical Abstract Service (CAS) duomenų bazės numeris; 118.4. terapinė, farmakologinė ir cheminė klasifikacija; 118.5. komercinis ar mokslinis pavadinimas ir santrumpos; 118.6. struktūrinė formulė; 118.7. molekulinė formulė; 118.8. molekulinė masė; 118.9. grynumo laipsnis; 118.10. priemaišų kokybinė ir kiekybinė sudėtis; 118.11. fizinių savybių aprašymas; 118.12. lydymosi temperatūra; 118.13. virimo temperatūra; 118.14. garų slėgis; 118.15. tirpumas vandenyje ir organiniuose tirpikliuose, (išreiškiamas g/l, nurodant temperatūrą); 118.16. tankis; 118.17. refrakcijos spektras, rotacija ir kt.; 118.18. veterinarinio vaisto sudėtis. 119. Farmakologinių tyrimų duomenys su eksperimentiniais gyvūnais ir gyvūnais, kuriems veterinarinis vaistas bus skiriamas, yra ypač svarbūs aiškinant veterinarinio vaisto terapinio poveikio mechanizmą, todėl jie turi būti pateikti ketvirtojoje veterinarinio vaisto sąrankos dalyje. 120. Farmakologiniai duomenys gali būti naudojami apibūdinant toksikologinius efektus. Farmakologiniai efektai, nesant veterinarinio vaisto toksinio poveikio ar skiriant jį dozėmis, mažesnėmis nei toksinė, turi būti nurodyti pateikiant veterinarinio vaisto saugumo duomenis. 121. Veterinarinio vaisto saugumo dokumentuose pirmiausia turi būti pateikiama išsami informacija apie atliktus tyrimus su eksperimentiniais gyvūnais ir visa kita svarbi informacija, užfiksuota klinikinių tyrimų su paskirties gyvūnu metu. 122. Siekiant geriau suprasti bet kokį neigiamą poveikį atliekant tyrimus su eksperimentiniais gyvūnais, pateikiama informacija apie veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) veikimo mechanizmą kartu su informacija apie pirminį ir antrinį farmakodinaminį poveikį. 123. Pateikiami duomenys apie tai, kas atsitinka su veikliąja medžiaga ir jos metabolitais paskirties rūšių gyvūnuose atliekant toksikologinius tyrimus – apie rezorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą ir išsiskyrimą. Siekiant nustatyti adekvatų poveikį, duomenys siejami su farmakologinių ir toksikologinių tyrimų dozės ir poveikio sąryšio duomenimis. Siekiant nustatyti toksikologinių tyrimų rezultatų tinkamumą toksiškumo paskirties rūšių gyvūnams požiūriu į ketvirtą sąrankos dalį turi būti įtraukiamas palyginimas su paskirties rūšių gyvūnų tyrimų farmakokinetikos duomenimis pagal priedo 152 punkto reikalavimus. 124. Su toksikologija susiję dokumentai turi atitikti EVA paskelbtus nurodymus dėl bendro požiūrio į tyrimus ir specialių tyrimų gaires: 124.1. visų naujų veterinarinių vaistų, skirtų maistiniams gyvūnams, pagrindinius tyrimus siekiant įvertinti bet kokių žmonių maiste esančių liekanų saugumą; 124.2. papildomus tyrimus, kurių gali reikėti priklausomai nuo specifinių toksikologinių problemų, pavyzdžiui, susijusių su veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) struktūra, klase ir veikimo mechanizmu; 124.3. specialius tyrimus, galinčius padėti paaiškinti pagrindinių ar papildomų tyrimų duomenis. 125. Toksikologiniai tyrimai atliekami su veikliąja medžiaga, o ne su pagamintu veterinariniu vaistu. Jeigu reikia pagaminto veterinarinio vaisto tyrimų, jie atliekami pagal toliau pateiktus nurodymus. 126. Vienos dozės toksiškumo tyrimai gali būti atliekami, siekiant numatyti: 126.1. galimą ūmaus perdozavimo poveikį paskirties rūšių gyvūnams; 126.2. galimą poveikį atsitiktinai patekus žmogui; 126.3. dozes, kurios bus naudingos kartotinių dozių tyrimams. 127. Vienkartinės dozės toksiškumo tyrimai turi atskleisti stipraus veikliosios medžiagos toksiškumo poveikį, jo pradžios ir pagerėjimo (remisijos) laiką. 128. Tyrimai, kurie bus atliekami, parenkami atsižvelgiant į pateiktą informaciją apie naudotojo saugumą, pvz., jeigu numatomas esminis veterinarinio vaisto poveikis naudotojui įkvėpus jį arba patekus per odą, reikia tirti šiuos patekimo į organizmą būdus. 129. Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai skirti atskleisti tuos fiziologinius ir (arba) patologinius pokyčius, kuriuos sukelia pakartotinis veikliosios medžiagos ar veikliųjų medžiagų derinio gavimas tikrinimo metu, ir apibrėžti, kaip tie pokyčiai susiję su dozavimu. 130. Tuo atveju, kai farmakologiškai aktyvios veikliosios medžiagos ar veterinariniai vaistai numatyti tik ne maistui auginamiems gyvūnams, paprastai pakanka kartotinių dozių toksiškumo tyrimo su viena eksperimentinių gyvūnų rūšimi. Šiuos tyrimus galima pakeisti tyrimais, atliekamais su paskirties rūšių gyvūnu. Veterinarinių vaistų naudojimo dažnumas ir įvedimo būdas bei tyrimų trukmė pasirenkami, atsižvelgiant į siūlomas klinikinio naudojimo sąlygas. Tyrėjas turi pagrįsti tyrimų trukmę ir pasirinktas dozes. 131. Jeigu veikliosios medžiagos ar veterinariniai vaistai numatomi skirti maistiniams gyvūnams, kartotinių dozių (90 dienų) toksiškumo tyrimas atliekamas su graužikais arba ne graužikų rūšimis siekiant nustatyti paskirties organus ir galutinius toksinio poveikio taškus bei atitinkamas gyvūnų rūšis ir dozes, kurios būtų naudojamos lėtinio toksiškumo tyrimui, jei būtina. 132. Tyrėjas turi motyvuoti gyvūnų rūšių pasirinkimą, atsižvelgęs į turimas žinias apie vaisto metabolizmą gyvūnų ir žmonių organizmuose. Tiriama veiklioji medžiaga turi būti duodama per burną. Tyrėjas turi aiškiai apibūdinti ir pagrįsti veterinarinio vaisto davimo formos ir dažnumo pasirinkimą bei tyrimų trukmę. 133. Didžiausia dozė turėtų būti tokia, kad išryškintų kenksmingą poveikį. Mažiausia skiriama dozė neturėtų sukelti jokių toksiškumo požymių. 134. Toksinio poveikio vertinimas grindžiamas elgsenos ir augimo stebėjimais, hematologiniais ir fiziologiniais tyrimais, ypač tais, kurie susiję su ekskreciniais organais, taip pat skrodimo ataskaitomis su papildomais histologinių tyrimų duomenimis. Tyrimų rūšies ir pobūdžio pasirinkimas priklauso nuo tiriamos gyvūnų rūšies ir tuometinio mokslo žinių lygio. 135. Tuo atveju, kai naudojami nauji žinomų veikliųjų medžiagų, ištirtų vadovaujantis šiuo priedu, deriniai, kartotinių dozių tyrimus tyrėjas gali nežymiai pakeisti, nurodydamas tokių pakeitimų priežastis. Pakeitimų negalima daryti, jei toksiškumo tyrimai parodė sustiprėjusio ar naujo toksinio poveikio pasireiškimo faktus. 136. Būtina pateikti bet kokių netoleravimo požymių, stebėtų atliekant paskirties rūšių gyvūnų tyrimus, paprastai su galutinės sandaros veterinariniu vaistu, pagal priedo 196 punkto reikalavimus, suvestinę. Nustatomi atitinkami tyrimai, dozės, kurias naudojant, pasireiškė atitinkamos gyvūnų rūšies ar veislės netoleravimas. Be to, pateikiami išsamūs duomenys apie netikėtus fiziologinius pokyčius. Visos šių tyrimų ataskaitos įtraukiamos į ketvirtą veterinarinio vaisto sąrankos dalį. 137. Poveikio reprodukcijai tyrimo tikslas – nustatyti dėl tiriamo veterinarinio vaisto ar tiriamos veikliosios medžiagos davimo atsiradusį žalingą poveikį, galimą palikuonių vyriškosios ar moteriškosios reprodukcijos funkcijos pablogėjimą. 138. Kai farmakologiškai aktyvios veikliosios medžiagos ar veterinariniai vaistai skirti maistiniams gyvūnams, poveikio reprodukcijai tyrimai atliekami su keliomis vienos gyvūnų rūšies kartomis siekiant nustatyti poveikį žinduolių reprodukcijai, t. y. apima poveikį vyriškos ir moteriškos lyties gyvūnų vaisingumui, kergimui, apvaisinimui, implantacijai, galimybei išsaugoti vaikingumą reikiamą laikotarpį, gimdymui, laktacijai, jauniklių išgyvenimui, augimui ir vystymuisi nuo gimimo iki nujunkymo, jų lytiniam brandumui ir vėlesnei reprodukcinei funkcijai. Turi būti naudojamos ne mažiau kaip trijų dydžių dozės. Maksimali dozė turi būti tokia, kad išryškintų kenksmingą poveikį. Mažiausia skiriama dozė neturėtų sukelti jokių toksiškumo požymių. 139. Kai farmakologiškai aktyvios medžiagos ar veterinariniai vaistai skirti maistiniams gyvūnams, būtina atlikti toksiškumo vystymuisi tyrimus. Šie tyrimai yra skirti nustatyti bet kokiam neigiamam poveikiui vaikingai patelei bei embriono ir vaisiaus vystymuisi, pradedant implantacija ir vėliau laukimosi metu iki paskutinės dienos prieš numatomą gimdymą. Šiuo atveju neigiamas poveikis yra santykinio toksiškumo sustiprėjimas, palyginti su toksiškumu ne vaikingoms patelėms, embriono ar vaisiaus mirtis, pažeistas vaisiaus vystymasis ir struktūriniai vaisiaus pokyčiai. Toksiškumo vystymuisi tyrimai atliekami su žiurkėmis. Priklausomai nuo tyrimų rezultatų gali reikėti atlikti tyrimą su kitų rūšių gyvūnais, laikantis nustatytų nurodymų. 140. Kai farmakologiškai aktyvios veikliosios medžiagos ar veterinariniai vaistai nėra skirti maistiniams gyvūnams, toksiškumo vystymuisi tyrimai atliekami ne mažiau kaip su viena gyvūnų rūšimi, kuri galėtų būti ir paskirties, kai veterinarinis vaistas numatomas skirti veisiamoms patelėms. Tačiau, jeigu veterinarinio vaisto naudojimas galės turėti reikšmingą poveikį naudotojams, turi būti atliekami standartiniai toksiškumo vystymuisi tyrimai. 141. Genotoksinio potencialo tyrimai atliekami siekiant nustatyti ląstelių genetinės medžiagos pokyčius, kurias veiklioji medžiaga gali sukelti. Bet kokia veiklioji medžiaga, numatoma įtraukti į veterinarinį vaistą pirmą kartą, turi būti įvertinta dėl genotoksinių savybių. 142. Turi būti atliekami standartiniai in vitro ir in vivo genotoksiškumo tyrimai pagal nustatytas gaires. Kai kuriais atvejais būtina atlikti vieno ar kelių metabolitų, kurių liekanos lieka maisto produktuose, tyrimus 143. Dėl kancerogeniškumo tyrimų reikalingumo būtina atsižvelgti į genotoksiškumo, struktūros ir aktyvumo ryšio tyrimų rezultatus ir sisteminio toksiškumo tyrimų duomenis, kurie parodytų navikinių procesų atsiradimo galimybę atliekant ilgalaikius tyrimus. 144. Būtina apsvarstyti toksiškumo visoms žinomoms gyvūnų rūšims mechanizmo ypatumus ir tiriamų rūšių, paskirties rūšių gyvūnų ir žmonių metabolizmo skirtumus. 145. Jeigu kancerogeniškumo tyrimai reikalingi, būtina atlikti dvejų metų trukmės tyrimus su žiurkėmis ir 18 mėnesių trukmės tyrimus su pelėmis. Esant tinkamam moksliniam pagrindimui, kancerogeniškumo tyrimai gali būti atliekami su vienos rūšies graužikais, pageidautina – su žiurkėmis. 146. Kai veterinarinis vaistas skiriamas vietiniam naudojimui paskirties rūšių gyvūnams, turi būti ištirta sisteminė rezorbcija. Jei įrodoma, kad sisteminė rezorbcija yra nežymi, pakartotinės dozės, toksiškumo, turinčio įtakos reprodukcijai, ir kancerogeniškumo tyrimų galima neatlikti, išskyrus atvejus, kai: 146.1. pagal numatomas naudojimo sąlygas numatyta, kad veterinarinis vaistas į gyvūno organizmą gali patekti ir oraliniu būdu; arba 146.2. pagal numatomas naudojimo sąlygas numatyta, kad veterinarinis vaistas į naudotojo organizmą gali patekti ir kitais keliais, ne per odą; arba 146.3. veiklioji medžiaga ar metabolitai gali patekti į maisto produktus, gautus iš gydyto gyvūno. 147. Tam tikroms veikliųjų medžiagų grupėms arba, kai atliekant kartotinių dozių toksiškumo tyrimus, stebimas poveikis apima aiškius pokyčius, pvz.: imunotoksiškumą, neurotoksiškumą arba endokrininės funkcijos sutrikimus, būtina atlikti kitus tyrimus, pvz.: įjautrinimo arba latentinio neurotoksiškumo tyrimus. Atsižvelgiant į veterinarinio vaisto pobūdį, gali reikėti atlikti papildomus tyrimus toksinį poveikį ar galimą dirginimą sukeliančiam mechanizmui nustatyti. Tokie tyrimai atliekami su galutinės sandaros veterinariniu vaistu. 148. Planuojant tokius tyrimus ir vertinant jų rezultatus, turi būti atsižvelgiama į tuometines mokslo žinias ir nustatytas gaires. 149. Galimas antimikrobinių junginių liekanų pavojus žmogaus žarnyno mikroflorai turi būti tiriamas pagal nustatytas gaires. 150. Tam tikrais atvejais būtina atlikti tyrimus, nustatančius, ar mikrobiologiškai aktyvių veterinarinių vaistų liekanos gali trukdyti pramoninės maisto gamybos technologiniam procesui. 151. Turi būti pateikiama informacija apie veterinarinio vaisto farmakologiškai aktyvios veikliosios medžiagos naudojimą kaip vaistą žmonių gydymui, apie bet kokį jos pastebėtą poveikį (įskaitant neigiamas reakcijas) žmonėms ir to poveikio priežastis. Informacija turi būti išsami, kad būtų galima įvertinti veterinarinio vaisto saugumą, ir, jei reikia, joje turi būti pateikti paskelbtų tyrimų rezultatai; be to, turėtų būti nurodytos priežastys, jei veterinarinio vaisto sudedamosios dalys nebuvo naudotos ar jau nenaudojamos kaip vaistas žmonėms. 152. Būtina pateikti duomenis apie galimą atsparių veterinariniams vaistams ir pavojingų žmonių sveikatai bakterijų atsiradimą. Šiuo atveju ypač svarbus tokio bakterijų atsparumo vystymosi mechanizmas. Kai reikia, turi būti siūlomos bakterijų atsparumo vystymosi veterinariniam vaistui, naudojamam numatyta paskirtimi, ribojimo priemonės. 153. Atsparumo problema veterinarinio vaisto klinikiniam naudojimui nagrinėjama ketvirtoje veterinarinio vaisto sąrankos dalyje. Prireikus pateikiama nuoroda į ketvirtoje veterinarinio vaisto sąrankos dalyje nurodytus duomenis. 154. Turi būti pateiktos pastabos apie veterinarinio vaisto poveikį, nustatytą ankstesniuose priedo skirsniuose ir siejamą su veterinarinio vaisto poveikio žmonėms pobūdžiu ir mastu, siekiant pateikti atitinkamus perspėjimus naudotojui ir kitas rizikos mažinimo priemones. 155. Veterinarinių vaistų, kurių sudėtyje nėra arba kurie nesudaryti iš genetiškai modifikuotų organizmų, rizikos aplinkai vertinimas atliekamas siekiant įvertinti galimą kenksmingą poveikį, kurį aplinkai gali turėti veterinarinio vaisto naudojimas, ir nustatyti tokio poveikio riziką. Vertinant taip pat nustatomos visos atsargumo priemonės, kurių gali reikėti mažinant tokią riziką. 156. Poveikis aplinkai vertinamas dviem etapais: 156.1. pirmasis etapas yra privalomas visais atvejais. Išsami informacija apie poveikio aplinkai vertinimą pateikiama pagal priimtus nurodymus. Joje nurodomas galimas veterinarinio vaisto poveikis aplinkai ir su tokiu poveikiu susijęs rizikos lygis, pirmiausia atsižvelgiant į: 156.1.1. paskirties rūšių gyvūnus ir pasiūlytas veterinarinio vaisto naudojimo ypatybes, 156.1.2. naudojimo būdą, ypač galimą veterinarinio vaisto tiesioginio poveikio ekologinėms sistemoms mastą, 156.1.3. galimą veterinarinio vaisto, jo veikliųjų medžiagų ar metabolitų išskyrimą į aplinką per tuos gyvūnus, kuriems buvo naudoti veterinariniai vaistai; apie veikliųjų medžiagų ar metabolitų išlikimą išskyrose, 156.1.4. nepanaudoto veterinarinio vaisto ar kitų atliekų naikinimą; 156.2. antruoju etapu atliekami tolesni specialūs tyrimai dėl to, kas vyksta su veterinariniu vaistu ir jo poveikiu, visų pirma ekosistemoms, laikantis nustatytų gairių. Būtina atsižvelgti į veterinarinio vaisto poveikio aplinkai mastą ir turimą informaciją apie atitinkamų veikliųjų medžiagų, įskaitant metabolitus, keliamą riziką, fizines ir chemines, farmakologines ir (arba) toksikologines savybes, kurios buvo gautos atliekant kitus pagal šį priedą reikalingus tyrimus ir bandymus. 157. Jeigu veterinarinio vaisto sudėtyje yra arba jis sudarytas iš genetiškai modifikuotų organizmų, veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti pridedami dokumentai, nurodyti direktyvos 2001/18/EB 2 straipsnyje ir C dalyje. 158. Saugumo tyrimų dokumentuose turi būti pateikti šie duomenys: 158.1. visų veterinarinio vaisto sąrankoje pateiktų tyrimų rodyklė; 158.2. pareiškimas, kuriuo patvirtinama, kad pareiškėjas įtraukė visus pateikimo metu žinomus teigiamus ir neigiamus duomenis apie veterinarinį vaistą; 158.3. bet kokių tyrimų neatlikimo priežastis; 158.4. alternatyvių tyrimų įtraukimo paaiškinimas; 158.5. bet kurio tyrimo, kuris anksčiau atliktas laikantis Geros laboratorinės praktikos principų laikymosi kontrolės ir įvertinimo tvarkos, patvirtintos Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro, Lietuvos Respublikos aplinkos ministro ir Lietuvos Respublikos žemės ūkio ministro 2001 m. lapkričio 23 d. įsakymu Nr. 612/564/411 (Žin., 2001, Nr. 102-3643; 2004, Nr. 152-5561), reikalavimų, galimos naudos bendram rizikos vertinimui aprašymas. 159. Kiekvienoje tyrimo ataskaitoje turi būti: 159.1. tyrimo plano kopija (protokolas); 159.2. atitikties gerai laboratorinei praktikai patvirtinimas, jei reikia; 159.3. naudotų metodų, įrangos ir medžiagų aprašymas; 159.4. tyrimų sistemos aprašymas ir pagrindimas; 159.5. išsamus gautų rezultatų aprašymas, kad rezultatus būtų galima kritiškai vertinti neatsižvelgiant į autoriaus paaiškinimus; 159.6. statistinių skaičiavimų duomenys, jei reikia; 159.7. rezultatų aptarimas, nurodant pastabas ir pasiūlymus dėl stebėto ir nestebėto poveikio ir dėl bet kurių neįprastų duomenų; 159.8. išsamus veikliosios medžiagos saugumo tyrimų rezultatų aprašymas ir šių rezultatų bei jų aktualumo, įvertinant galimus liekanų rizikos veiksnius žmonėms, aptarimas. 160. Šiame priede vartojamos sąvokos atitinka sąvokas, vartojamas reglamente (EB) Nr. 470/2009. 161. Veterinarinio vaisto Liekanų tyrimo tikslas – nustatyti, ar liekanos lieka maiste, kilusiame iš gydytų maistinių gyvūnų, o esant teigiamam atsakymui – koks kiekis ir kokiomis sąlygomis; nustatyti išlauką, kurios būtina laikytis norint išvengti rizikos žmonių sveikatai ir (ar) technologinio proceso pažeidimų perdirbant maisto produktus. 162. Veterinarinių vaistų, skirtų maistiniams gyvūnams, dokumentacijoje apie liekanas turi būti tokie duomenys: 162.1. koks kiekis ir kiek laiko veterinarinio vaisto liekanos išlieka gydytų gyvūnų audiniuose ar iš jų gautuose gyvūniniuose maisto produktuose; 162.2. reali išlauka, kurios turi būti laikomasi ūkio sąlygomis, kad būtų išvengta rizikos žmonių sveikatai ar technologinio proceso pažeidimų perdirbant maisto produktus; 162.3. apie praktinius rutininius kontrolės tyrimus, kuriais būtų galima patikrinti išlaukos laikymąsi. 163. Farmakokinetikos duomenų santrauka pateikiama su nuoroda į paskirties rūšių gyvūnų farmakokinetikos tyrimus, kurių duomenys turi būti pateikti ketvirtojoje veterinarinio vaisto sąrankos dalyje. Visos tyrimų ataskaitos pateikti nereikia. 164. Farmakokinetikos tyrimų dėl veterinarinio vaisto liekanų tyrimų tikslas – įvertinti su paskirties rūšių gyvūnais tiriamą vaisto rezorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą ir išskyrimą. 165. Gatavas veterinarinis vaistas ar ekvivalentiškas biologinio prieinamumo požiūriu preparatas turi būti naudojamas paskirties gyvūnui didžiausia rekomenduojama doze. 166. Detaliai aprašoma veterinarinio vaisto absorbcijos mastas, atsižvelgus į naudojimo būdą; jei buvo įrodyta, kad vietiniam naudojimui skirtų produktų rezorbcija yra nežymi, papildomų liekanų tyrimų nereikalaujama. 167. Turi būti detaliai aprašytas veterinarinio vaisto pasiskirstymas paskirties gyvūno organizme, galimybė jungtis su plazmos baltymais, perėjimas į …