497 MEMORIAL MEMORIAL Journal Officiel du Grand-Duché de Luxembourg Amtsblatt des Großherzogtums Luxemburg RECUEIL DE LEGISLATION A — No 7 10 février 1997 Sommaire PRODUITS PHYTOPHARMACEUTIQUES Règlement ministériel du 14 janvier 1997 modifiant les annexes du règlement grand-ducal du 14 décembre 1994 concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . page 498 498 Règlement ministériel du 14 janvier 1997 modifiant les annexes du règlement grand-ducal du 14 décembre 1994 concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques. Le Ministre de l’Agriculture, de la Viticulture et du Développement rural, Le Ministre de la Santé, Le Ministre du Travail, Vu le règlement grand-ducal du 14 décembre 1994 concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques et notamment l’article 26; Vu la directive 91/414/CEE du Conseil du 15 juillet 1991 concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques, telle que modifiée par les directives 94/79/CE du 21 décembre 1994, 95/35/CE du 14 juillet 1995, 95/36/CE du 14 juillet 1995, 96/12/CE du 8 mars 1996, 96/46/CE du 16 juillet 1996 et 96/68/CE du 21 octobre 1996; Arrêtent: er Art. 1 . Les annexes III et IV du règlement grand-ducal du 14 décembre 1994 concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques sont modifiées comme suit: 1) A l’annexe III le chapitre intitulé « Introduction » et la partie A, intitulée « Substances chimiques » sont remplacés par l’annexe 1 du présent règlement. 2) A l’annexe IV le chapitre intitulé « Introduction » et la partie A, intitulée « Préparations chimiques » sont remplacés par l’annexe 2 du présent règlement. Art. 2. Le présent règlement sera publié au Mémorial. Luxembourg, le 14 janvier 1997. Le Ministre de l’Agriculture, de la Viticulture et du Développement rural, Fernand Boden Le Ministre de la Santé, Johny Lahure Le Ministre du Travail, Jean-Claude Juncker Dir. 91/414; 94/79, 95/35, 96/12, 96/46 et 96/68. Annexe 1 INTRODUCTION L’information doit: 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. comprendre un dossier technique fournissant les informations nécessaires pour évaluer les risques prévisibles, immédiats ou à plus long terme, que la substance peut comporter pour l’homme, les animaux et l’environnement et contenant au moins les résultats des études visées ci-après; le cas échéant, être recueillie conformément à la version la plus récente des lignes directrices, visées ou décrites dans la présente annexe; pour les études commencées avant le 1er février 1995, l’information doit être recueillie conformément à des lignes directrices adéquates, validées à l’échelon national ou international, ou, en leur absence, à des lignes directrices acceptées par le service; comprendre, si la ligne directrice ne convient pas ou n’est pas décrite, ou si l’on a utilisé une autre ligne directrice que celles qui sont visées dans la présente annexe, une justification de la ligne directrice utilisée qui soit acceptable pour le service; En particulier lorsqu’il est fait référence dans cette annexe à une méthode CEE qui est la transposition d’une méthode mise au point par une organisation internationale (par exemple, l’OCDE), la commission d’agrément peut accepter que l’information requise soit recueillie conformément à la version la plus récente de cette méthode si au début des études la méthode CEE n’a pas encore été mise à jour. comprendre, si le service l’exige, une description complète des lignes directrices utilisées, à moins qu’il n’y soit fait référence ou qu’elles soient décrites dans la présente annexe, ainsi qu’une description complète de toute variante ainsi que sa justification, acceptable pour le service; comprendre un rapport complet et impartial des études menées ainsi que leur description complète ou une justification acceptable pour le service lorsque: - certaines données ou informations particulières qui ne semblent pas nécessaires en raison de la nature de la substance ou des utilisations qui en sont proposées ne sont pas fournies; ou - il n’est pas scientifiquement nécessaire ou techniquement possible de fournir les informations et les données. 499 1.6. 2.1. 2.2. 2.3. le cas échéant, avoir été recueillie conformément aux dispositions de la directive 86/609/CEE, du 24 novembre 1986, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou d’autres fins scientifiques. Les essais et analyses doivent être effectués conformément aux principes fixés dans la directive 87/18/CEE, du 18 décembre 1986, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l’application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques, lorsqu’ils ont pour but de recueillir des données sur les propriétés intéressant la santé humaine et animale ou l’environnement et/ou sur la sécurité dans ces domaines. Par dérogation au point 2.1., les essais et les analyses, visant à recueillir des données sur les propriétés et/ou la sécurité des substances en ce qui concerne les abeilles et les arthropodes utiles autres que les abeilles peuvent être confiés à des services ou des organismes d’essais officiels ou officiellement reconnus remplissant au moins les conditions stipulées aux points 2.2 et 2.3 de l’introduction de l’annexe IV. Cette dérogation s’applique aux essais qui ont effectivement débuté au plus tard le 31 décembre 1999. Par dérogation au point 2.1, les essais contrôlés sur les résidus, effectués conformément aux dispositions de la section 6 “Résidus dans ou sur les produits, la nourriture et l’alimentation traités”, avec des produits phytosanitaires contenant les substances actives déjà présentes sur le marché deux ans après la notification de la directive, peuvent être réalisés par des services ou des organismes d’essais officiels ou officiellement reconnus, remplissant au minimum les conditions visées aux points 2.2 et 2.3 de l’introduction de l’annexe III. Cette dérogation s’applique aux essais contrôlés sur les résidus ayant effectivement débuté au plus tard le 31 décembre 1997. Partie A Substances chimiques 1. 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. 1.6. 1.7. Identité de la substance active L’information fournie doit permettre d’identifier chaque substance active avec précision, d’en définir la spécification et d’en caractériser la nature. Ces données et informations sont requises pour toutes les substances actives, sauf indication contraire. Demandeur (nom, adresse, etc.) Indiquer le nom et l’adresse du demandeur (adresse permanente dans la Communauté), ainsi que le nom, la position, le numéro de téléphone et de télécopieur de la personne à contacter. Lorsque, en outre, le demandeur a un bureau, un agent ou un représentant dans l’Etat membre auquel la demande d’insertion à l’annexe I est présentée et s’il est différent, dans l’Etat membre rapporteur nommé par la Commission, indiquer le nom et l’adresse du bureau, de l’agent ou du représentant local, ainsi que le nom, la position, le numéro de téléphone et de télécopieur de la personne à contacter. Fabricant (nom, adresse, y compris l’emplacement de l’installation) Indiquer le nom et l’adresse du ou des fabricants de la substance active, ainsi que le nom et l’adresse de chaque installation dans laquelle la substance active est fabriquée. Indiquer un point de contact (de préférence central, avec nom, numéro de téléphone et de télécopieur), auquel seront envoyées les informations d’actualisation et où il sera répondu aux questions qui se posent au sujet de la technologie de fabrication, des procédés et de la qualité du produit (y compris, le cas échéant, au sujet des lots individuels). Si l’emplacement ou le nombre des fabricants est modifié après l’insertion de la substance active dans l’annexe I, notifier de nouveau l’information requise à la Commission et aux Etats membres. Nom commun proposé ou accepté par l’ISO (Organisation de normalisation internationale) et synonymes Indiquer le nom commun ISO ou proposé par l’ISO et, le cas échéant, d’autres noms communs proposés ou acceptés (synonymes), y compris le nom (titre) de l’autorité responsable de la nomenclature concernée. Dénomination chimique [nomenclature de l’UICPA (Union internationale de chimie pure et appliquée) et des CA (Chemical Abstracts)] Indiquer la dénomination chimique précisée à l’annexe I de la directive 65/548/CEE ou, si la dénomination ne figure pas dans cette directive, conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA. Numéro(

1. s)de code développement du fabricant Indiquer les numéros de code utilisés pour identifier la substance active et les préparations éventuellement disponibles contenant la substance active, pendant le travail de développement. Préciser pour chaque numéro de code indiqué le matériel auquel il se réfère, la période pendant laquelle il a été utilisé et les Etats membres ou autres pays dans lesquels il a été ou est encore utilisé. Numéro CAS, numéro CEE et numéro CIMAC (si disponibles) Indiquer le numéro CA, le numéro CEE (Einecs ou Elincs) et le numéro CIMAC, lorsqu’ils existent. Formule moléculaire et formule développée, masse moléculaire Indiquer la formule moléculaire, la masse moléculaire et la formule développée de la substance active et, le cas échéant, la formule développée de chaque stéréo-isomère et isomère optique présent dans la substance active. 500 1.8. Méthode de fabrication de la substance active (procédé de synthèse) Indiquer pour chaque installation la méthode de fabrication, en termes d’identité des matières de départ, de procédés chimiques utilisés ainsi que d’identité des sous-produits et des impuretés présents dans le produit fini. L’information sur l’ingénierie des procédés n’est généralement pas requise. Lorsque l’information fournie concerne un système de production pilote, l’information requise doit de nouveau être fournie lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées. 1.9. Spécification de la pureté de la substance active exprimée en grammes par kilogramme Indiquer la teneur minimale, en g/kg de substance active pure (à l’exclusion des isomères inactifs), de la matière manufacturée entrant dans la fabrication des produits préparés. Lorsque l’information fournie concerne un système de production pilote, l’information requise doit de nouveau être fournie à la Commission et aux Etats membres lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées et si les changements intervenus dans la production modifient la spécification de la pureté. 1.10. Identité des isomères, impuretés et additifs (par exemple des stabilisants), avec la formule développée et la teneur exprimée en grammes par kilogramme Indiquer la teneur maximale en g/kg des isomères inactifs ainsi que le ratio entre la teneur en isomères/diastéréo-isomères, le cas échéant. En outre, indiquer la teneur maximale en g/kg de chaque composant autre que les additifs, y compris les sous-produits et les impuretés. Pour les additifs, indiquer la teneur en g/kg. Pour chaque composant présent à raison de 1 g/kg ou plus, fournir les informations suivantes, le cas échéant: - dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA, - nom commun ISO ou nom commun proposé, s’il est disponible, - numéro CAS, numéro CEE (Einecs ou Elincs) et numéro CIMAC, s’ils sont disponibles, - formule moléculaire et formule développée, - masse moléculaire et - teneur maximale en g/kg. Lorsque le procédé de fabrication est tel que des impuretés et des sous-produits particulièrement indésirables en raison de leurs propriétés toxicologiques, écotoxicologiques ou environnementales peuvent être présents dans la substance active, déterminer et indiquer la teneur en chacun de ces composés. Dans ces cas, indiquer les méthodes d’analyse utilisées et les limites de détermination, qui doivent être suffisamment faibles pour chaque composé important. De plus, fournir les informations suivantes, le cas échéant: - dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA, - nom commun ISO ou nom commun proposé, s’il est disponible, - numéro CAS, numéro CEE (Einecs ou Elincs) et numéro CIMAC, s’ils sont disponibles, - formule moléculaire et formule développée, - masse moléculaire et - teneur maximale en g/kg. Lorsque l’information fournie concerne un système de production pilote, les informations requises doivent de nouveau être fournies lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées, si les changements intervenus dans la production modifient la spécification de la pureté. Lorsque les informations fournies ne permettent pas d’identifier pleinement un composant, par exemple des condensats, fournir des informations détaillées sur la composition de chacun de ces composants. Lorsque des composants sont ajoutés à la substance active, avant la fabrication du produit préparé, pour protéger sa stabilité et faciliter sa manipulation, il y a lieu d’indiquer également leur dénomination commerciale. De plus, fournir les informations suivantes sur ces additifs, le cas échéant: - dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA, - nom commun ISO ou nom commun proposé, s’il est disponible, - numéro CAS, numéro CEE (Einecs ou Elincs) et numéro CIMAC, s’ils sont disponibles, - formule moléculaire et formule développée, - masse moléculaire et - teneur maximale. en g/kg. Pour les composants ajoutés, autres que la substance active et que les impuretés résultant du procédé de fabrication, indiquer la fonction du composant (additif): - agent antimoussant, - antigel, - liant, - tampon, 501 1.11. - agent dispersant, - stabilisant, - autres (préciser). Profil analytique des lots Analyser des échantillons représentatifs de la substance active pour déterminer leur teneur en substance active pure, isomères inactifs, impuretés et additifs, selon le cas. Les résultats d’analyse transmis doivent comprendre des données quantitatives, en termes de teneur en g/kg pour tous les composants présents à raison de plus de 1 g/kg; normalement, ils doivent porter sur 98 % au moins de la matière analysée. Déterminer et communiquer la teneur réelle en composants particulièrement indésirables en raison de leurs propriétés toxicologiques, écotoxicologiques ou environnementales. Les données communiquées doivent comprendre les résultats d’analyse d’échantillons individuels ainsi qu’un sommaire de ces données, destiné à indiquer la teneur minimale ou maximale et typique en chaque composant important, selon le cas. Lorsqu’une substance active est produite dans plusieurs installations, il convient de fournir ces informations séparément pour chacune des installations. Par ailleurs, si nécessaire et possible, il convient d’analyser des échantillons de la substance active produite en laboratoire ou dans des systèmes pilotes de production lorsque ces matériels ont servi à fournir des données toxicologiques ou écotoxicologiques. 2. Propriétés physiques et chimiques de la substance active Introduction
2. i)L’information fournie doit décrire les propriétés physiques et chimiques des substances actives; avec d’autres informations importantes, elle doit permettre de les caractériser. En particulier, L’information fournie doit permettre: - d’identifier les risques physiques, chimiques et techniques liés aux substances actives, - de classer les substances actives sur le plan du risque, - de choisir les restrictions et conditions appropriées à associer à l’insertion de substances à l’annexe I et - de spécifier les phrases appropriées sur le plan du risque et de la sécurité. Les informations et données visées sont requises pour toutes les substances actives, sauf précision contraire.
3. ii)Les informations fournies, associées à celles concernant les préparations importantes, doivent permettre d’identifier les risques physiques, chimiques et techniques liés aux préparations, de classer ces dernières et d’établir que des préparations peuvent être utilisées sans difficulté inutile et sont telles que l’homme, les animaux et l’environnement soient exposés le moins possible, compte tenu du mode d’utilisation. iii) Indiquer dans quelle mesure les substances actives dont l’insertion à l’annexe I est demandée sont conformes aux spécifications correspondantes de la FAO (Organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture). Préciser et justifier les divergences par rapport à ces spécifications.
4. iv)Dans des cas précis, les tests doivent être réalisés sur une substance active purifiée répondant à des spécifications données. Dans ces cas, il y a lieu d’indiquer les principes de la (des) méthode(
5. s)de purification. Indiquer le degré de pureté de cette matière d’essai, qui doit être aussi élevé que le permet la meilleure technologie disponible. Fournir une justification en bonne et due forme dans les cas où le degré de pureté atteint est inférieur à 980 g/kg. Cette justification doit démontrer que toutes les possibilités techniquement réalisables et acceptables de production de la substance active pure ont été envisagées. 2.1. 2.1.1. Point de fusion et point d’ébullition Déterminer et indiquer le point de fusion ou, le cas échéant, le point de congélation ou de solidification de la substance active purifiée, conformément à la méthode CEE A 1. Les mesures doivent être effectuées jusqu’à 360 •C. Pour les substances actives qui sont liquides, déterminer et indiquer, le cas échéant, le point d’ébullition de ces substances conformément à la méthode CEE A 2. Les mesures doivent être effectuées jusqu’à 360•C. Lorsque le point de fusion et/ou le point d’ébullition ne peuvent pas être déterminés pour des raisons de décomposition ou de sublimation, indiquer la température à laquelle se produit la décomposition ou la sublimation. 2.1.2. 2.1.3. 2.2. Densité relative Pour les substances actives liquides ou solides, déterminer et indiquer la densité relative de la substance active purifiée conformément à la méthode CEE A 3. 2.3. 2.3.1. Pression de vapeur (en Pa), volatilité (par exemple constante de la loi de Henry) Indiquer la pression de vapeur de la substance active purifiée, selon la méthode CEE A 4. Lorsque cette pression est inférieure à 10-5 Pa, la pression de vapeur à 20 ou 25 •C peut être estimée par une courbe de pression de vapeur. Pour les substances actives solides ou liquides, déterminer la volatilité (constante de la loi de Henry) de la substance active purifiée, ou la calculer à partir de sa solubilité dans l’eau et de la pression de vapeur et l’indiquer (en Pa x m3 x mol-1). 2.3.2. 502 2.4. 2.4.1. 2.4.2. 2.5. 2.5.1. 2.5.2. Aspect (état physique, couleur et odeur, s’ils sont connus) Donner une description de la couleur, le cas échéant, et de l’état physique de la substance active manufacturée et de la substance active purifiée. Donner une description de toute odeur associée à la substance active manufacturée et à la substance active purifiée, constatée lors de la manipulation des matières en laboratoire ou dans les installations de production. Spectres (ultraviolet/visible - UV/VIS - , infrarouge - IR-, résonance magnétique nucléaire - RMN , spectrométrie de masse - SM), extinction moléculaire aux longueurs d’onde adéquates Déterminer et indiquer les spectres suivants, avec un tableau des caractéristiques du signal nécessaires à l’interprétation, ultraviolet/visible (UV/VIS), infrarouge (IR), résonance magnétique nucléaire (RMN) et spectrométrie de masse (SM) de la substance active purifiée et extinction moléculaire aux longueurs d’onde adéquates. Déterminer et indiquer les longueurs d’onde auxquelles l’extinction moléculaire a lieu dans le spectre UV/visible; si nécessaire, y inclure une longueur d’onde à la plus haute valeur d’absorption au-dessus de 290 nm. Pour les substances actives qui sont des isomères optiques résolus, mesurer et indiquer leur pureté optique. Déterminer et indiquer les spectres d’absorption UV/visible, IR, RMN et SM s’ils sont nécessaires pour l’identification ,de toutes les impuretés considérées comme importantes sur le plan toxicologique, écotoxicologique ou environnemental. 2.6. Solubilité dans l’eau, notamment influence du pH (4 à 10) sur la solubilité Déterminer et indiquer, conformément à la méthode CEE A 6, la solubilité dans l’eau des substances actives purifiées à la pression atmosphérique. Effectuer ces déterminations dans la gamme neutre (c’est-à-dire dans de l’eau distillée en équilibre avec le dioxyde de carbone atmosphérique). Lorsque la substance active est capable de former des ions, effectuer les déterminations dans la gamme acide (pH 4 à 6) et dans la gamme alcaline (pH 8 à 10). Lorsque la stabilité de la substance active dans les milieux aqueux ne permet pas de déterminer la solubilité dans l’eau, fournir une justification reposant sur les données d’essai. 2.7. Solubilité dans les solvants organiques Déterminer et indiquer la solubilité des substances actives fabriquées dans les solvants organiques suivants, à une température de 15 à 25 •C, si elle est inférieure à 250 g/kg; préciser la température appliquée: - hydrocarbure aliphatique: de préférence n-heptane, - hydrocarbure aromatique: de préférence xylène, - hydrocarbure halogéné: de préférence 1,2-dichloro-éthane, - alcool: de préférence méthanol ou alcool isopropylique, - acétone: de préférence acétone, - ester: de préférence acétate d’éthyle. Si un ou plusieurs de ces solvants ne convient pas à une substance active donnée (par exemple s’il réagit avec la substance testée), il(
6. s)peut (peuvent) être remplacé(
7. s)par d’autres solvants. Dans ce cas, justifier les choix effectués au niveau de la structure et de la polarité des solvants. 2.8. Coefficient de partage n-octanol/eau, notamment influence du pH (4 à 10) Déterminer le coefficient de partage n-octanol/eau de la substance active purifiée et l’indiquer selon la méthode CEE A 8. Analyser l’incidence du pH (4 à 10) lorsque la substance est acide ou basique selon sa valeur pKa ( <12pour les acides, >2 pour les bases). 2.9. Stabilité dans l’eau, taux d’hydrolyse, dégradation photochimique, proportion et identité du (des) produit(
8. s)de dégradation, constante de dissociation, notamment influence du pH (4 à 9) 2.9.1. Déterminer le taux d’hydrolyse des substances actives purifiées (généralement substance active marquée, d’une pureté 95 %), pour chacune des valeurs du pH 4, 7 et 9, en atmosphère stérile et en l’absence de lumière, et l’indiquer conformément à la méthode CEE C 7. Pour les substances ayant un faible taux d’hydrolyse, ce taux peut être déterminé à 50°C ou à une autre température appropriée. Si une dégradation se produit à 50° C, déterminer le taux de dégradation à une autre température et tracer un graphique d’Arrhenius pour permettre d’estimer l’hydrolyse à 20 °C. Indiquer l’identité des produits formés par hydrolyse et la constante de vitesse observée. Indiquer aussi la valeur DT 50 estimée. 2.9.2. Pour les composés ayant un coefficient d’absorption moléculaire (décimal) (E)> 10 (1 x mol-1 x cm-1) à une longueur d’onde λ ≥ 290 nm, déterminer et indiquer la phototransformation directe dans l’eau purifiée (par exemple distillée), à une température comprise entre 20 et 25°C, d’une substance active purifiée généralement marquée à la lumière artificielle et en atmosphère stérile, si nécessaire en utilisant un agent de solubilisation. Ne pas utiliser d’activateurs tels que l’acétone comme co-solvant ou comme agent de solubilisation. La source de lumière doit simuler la lumière du soleil et être équipée de filtres qui excluent les radiations à des longueurs d’onde λ < 290 nm. Indiquer l’identité des produits de dégradation formés qui sont présents à tout moment pendant la réalisation de l’étude dans des quantités ≥ 10 % de la substance active ajoutée, fournir un bilan matière permettant de tenir compte de 90 % au moins de la radioactivité appliquée et indiquer la demi-vie photochimique. 503 2.9.3. 2.9.4. 2.10. 2.11. 2.11.1. 2.11.2. 2.12. 2.13. 2.14. 2.15. Si cela est nécessaire pour étudier la phototransformation directe, déterminer et indiquer le rendement quantique de la photodégradation directe dans l’eau, les calculs permettant d’estimer la durée de vie théorique de la substance active dans la couche supérieure des systèmes aqueux et la durée de vie réelle de la substance. La méthode est décrite dans les directives modifiées de la FAO relatives aux critères écotoxicologiques d’homologation des pesticides. Lorsqu’une dissociation dans l’eau se produit, déterminer et indiquer conformément à la ligne directrice n° 112 de l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) la (les) constante(
9. s)de dissociation (valeur pKa) des substances actives purifiées. Indiquer l’identité des produits de dissociation formés, reposant sur des considérations théoriques. Si la substance active est un sel, indiquer la valeur pKa du principe actif. Stabilité dans l’air, dégradation photochimique, identité du (des) produit(
10. s)de dégradation Présenter une estimation de la dégradation photochimique oxydative (autotransformation indirecte) de la substance active. Inflammabilité, y compris auto-inflammabilité Déterminer l’inflammabilité des substances actives fabriquées qui sont solides, gazeuses ou qui dégagent des gaz très inflammables, et l’indiquer conformément à la méthode CEE A 10, A 11 ou A 12, selon le cas. Déterminer l’auto-inflammabilité des substances actives manufacturées et l’indiquer conformément à la méthode CEE A 15 ou A 16, selon le cas et/ou, si nécessaire, selon l’essai en cage Bowes-Cameron des Nations unies (Recommandations des Nations unies sur le transport des marchandises dangereuses, chapitre 14, n° 143.4). Point d’éclair Déterminer le point d’éclair des substances actives manufacturées ayant un point de fusion inférieur à 40°C et l’indiquer conformément à la méthode CEE A 9; il convient de n’utiliser que des méthodes en vase clos. Propriétés explosives Si nécessaire, déterminer et indiquer conformément à la méthode CEE A 14 les propriétés explosives des substances actives manufacturées. Tension superficielle Déterminer et indiquer la tension superficielle selon la méthode CEE A 5. Propriétés oxydantes Déterminer les propriétés oxydantes des substances actives manufacturées et les indiquer conformément à la méthode CEE A 17, sauf lorsque l’examen de leur formule développée établit de manière relativement incontestable que la substance active considérée est incapable de réagir exothermiquement avec une matière combustible. Dans ces cas, il suffit de fournir ces informations pour justifier la non-détermination des propriétés oxydantes de la substance. 3. Autres informations sur la substance active Introduction
11. i)L’information fournie doit indiquer à quelles fins il est envisagé d’utiliser les préparations contenant la substance active ou à quelles fins elles vont l’être et préciser quels seront la dose appliquée et le mode d’utilisation prévus ou proposés.
12. ii)L’information fournie doit préciser les méthodes et précautions normales à suivre dans la manipulation, le stockage et le transport de la substance active. iii) Les études, données et informations présentées ainsi que d’autres études, données et informations pertinentes doivent préciser et justifier les méthodes et précautions à suivre en cas d’incendie et identifier les produits de combustion alors obtenus. Il convient de prévoir en fonction de la structure chimique et des propriétés physiques et chimiques de la substance active, les produits de combustion susceptibles de se former en cas d’incendie.
13. iv)Les études, données et informations présentées ainsi que d’autres études, données et informations pertinentes doivent démontrer que les mesures proposées conviennent dans des situations d’urgence.
14. v)Les informations et données précitées sont requises pour toutes les substances actives, sauf indication contraire. 3.1. Fonction, par exemple fongicide, herbicide, insecticide, répulsif; régulateur de croissance La fonction, choisie parmi celles énumérées ci-après, doit être précisée: - acaricide, - bactéricide, - fongicide, - herbicide, - insecticide, - molluscicide, - nématicide, - régulateur de croissance végétale, 504 3.2. 3.2.1. 3.2.2. 3.3. 3.4. 3.4.1. 3.4.2. 3.4.3. 3.5. 3.5.1. 3.5.2. 3.5.3. - répulsif, - rodenticide, - médiateur chimique, - taupicide, - virucide, - autres (à préciser). Effets sur les organismes nuisibles, par exemple poison par contact, par inhalation, poison stomacal, fongitoxique ou fongistatique, etc., systémique ou non chez les végétaux Indiquer la nature des effets sur les organismes nuisibles: - action par contact, - action par ingestion, - action par inhalation, - action fongitoxique, - action fongistatique, - déshydratant, - inhibiteur de la reproduction, - autres (à préciser). Indiquer si la substance active est transportée dans des végétaux et, le cas échéant, si ce déplacement est apoplastique, symplastique ou les deux. Domaine d’utilisation envisagé, par exemple champ, serre, stockage de produits végétaux, jardinage Préciser, parmi ceux indiqués ci-après le(
15. s)domaine(
16. s)d’utilisation, actuel(
17. s)et proposé(s), des préparations contenant la substance active: - utilisation en pleine terre, comme en agriculture, horticulture, sylviculture, viticulture, - serre, - agrément, - désherbage des terres non cultivées, - jardinage, - plantes d’intérieur, - stockage de produits végétaux, - autres (à préciser). Organismes nuisibles combattus et cultures et produits protégés ou traités Préciser l’utilisation actuelle et envisagée en termes de cultures, groupes de cultures, végétaux ou produits végétaux traités et, le cas échéant, protégés. Le cas échéant, spécifier les organismes nuisibles contre lesquels une protection est assurée. Le cas échéant, indiquer les effets obtenus, par exemple la suppression des pousses, le retardement de la maturation, la diminution de la longueur des tiges, une meilleure fécondation, etc. Mode d’action Dans la mesure où il a été élucidé, indiquer le mode d’action de la substance active au niveau, le cas échéant, du (des) mécanisme(
18. s)biochimique(
19. s)et physiologique(
20. s)ainsi que du (des) procédé(
21. s)biochimique(s). S’ils sont disponibles, indiquer les résultats des études expérimentales en la matière. Lorsqu’on sait que pour exercer l’effet recherché, la substance active doit être transformée en métabolite ou en produit de dégradation après application ou utilisation des préparations qui la contiennent, fournir au sujet du métabolite ou produit de dégradation actif les informations suivantes, faisant référence et appel aux informations contenues aux points 5.6, 5.11, 6.1, 6.2, 6.7, 7.1, 7.2 et 9, le cas échéant: - dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et du CA, - nom commun ISO ou nom commun proposé, - numéro CAS, numéro CEE (Einecs et Elincs) et numéro CIMAC, s’il est disponible, - formule empirique et formule développée et - masse moléculaire. Fournir les informations disponibles sur la formation des métabolites et produits de dégradation actifs, et notamment: - les procédés, mécanismes et réactions impliqués, - les données cinétiques et autres données concernant la vitesse de conversion et, s’il est connu, le facteur limitant pour la vitesse, - les facteurs environnementaux et ceux ayant une incidence sur la vitesse et l’importance de la conversion. 505 3.6. Informations sur l’apparition ou l’apparition éventuelle du développement d’une résistance et stratégies de réponse Lorsqu’il en existe, fournir des informations sur l’apparition éventuelle du développement d’une résistance ou d’une résistance croisée. 3.7. Méthodes et précautions recommandées en matière de manipulation, stockage, transport ou incendie Fournir une fiche de données de sécurité visée à l’article 27 de la directive 67/548/CEE du Conseil pour toutes les substances actives. 3.8. 3.8.1. Procédures de destruction ou de décontamination de la substance active Incinération contrôlée Dans de nombreux cas, la manière préférée ou l’unique manière d’éliminer en toute sécurité des substances actives, des matières contaminées ou des emballages contaminés est de les soumettre à une incinération contrôlée dans un incinérateur agréé. Lorsque la teneur en halogènes de la substance active est supérieure à 60 %, indiquer le comportement pyrolytique de la substance active dans des conditions contrôlées (y compris, le cas échéant, l’apport précis en oxygène et le temps de séjour fixé) à 800 •C et la teneur en dibenzo-p-dioxines et dibenzo-furanes polyhalogénés dans les produits de la pyrolyse. Le demandeur doit fournir des instructions détaillées sur la sécurité d’élimination. Divers Décrire en détail les autres méthodes d’élimination de la substance active, d’emballages contaminés et de matières contaminées, s’il en est proposé. Fournir des données sur ces méthodes permettant d’établir leur efficacité et leur sécurité. 3.8.2. 3.9. Mesures d’urgence en cas d’accident Indiquer les procédures de décontamination de l’eau, en cas d’accident. 4. METHODES D’ANALYSE Introduction Les dispositions du présent point s’appliquent exclusivement aux méthodes d’analyse requises pour le contrôle et le suivi postérieurs à l’autorisation. Pour les méthodes d’analyse utilisées pour la production des données requises par la présente directive ou à d’autres fins, le demandeur est tenu de fournir une justification de la méthode utilisée, si nécessaire, des directives spécifiques seront mises au point pour de telles méthodes sur la base des mêmes normes que celles requises pour les méthodes de contrôle et de suivi postérieurs à l’autorisation. La description des méthodes d’analyse doit être fournie et contenir toutes les données utiles concernant l’équipement, les matériels et les conditions d’application. Ces méthodes doivent, autant que possible, suivre l’approche la plus simple, être peu onéreuses et faire appel à des équipements courants. Les définitions suivantes s’appliquent aux fins du présent chapitre. Impuretés: tout composant autre que la substance active pure, comprise dans la substance active technique y compris les isomères non actifs provenant du processus de fabrication ou de la dégradation survenue durant le stockage. Impuretés caractéristiques: impuretés posant des problèmes d’ordre toxicologique et/ou écotoxicologique ou environnemental. Impuretés significatives: impuretés représentant une quantité dans la substance active technique égale ou supérieure à 1 g/kg. Métabolites: métabolites, y compris les produits résultant de la dégradation ou de la réaction de la substance active. Métabolites caractéristiques: métabolites posant des problèmes d’ordre toxicologique et/ou ecotoxicologique ou environnemental. A la demande, les échantillons suivants doivent être fournis:
22. i)des étalons pour analyse de la substance active pure;
23. ii)des échantillons de la substance active technique; iii) des étalons pour l’analyse des métabolites caractéristiques et de tous les autres composants compris dans la définition de résidu;
24. iv)si disponibles, des échantillons des substances de référence des impuretés caractéristiques. 4.1. Méthodes d’analyse de la substance active technique Les définitions ci-après sont applicables à la présente section. Spécificité: la spécificité est la capacité de la méthode de discerner la substance recherchée à mesurer des autres substances. 506 Linéarité. 4.1.1. 4.1.2. 4.1.3. 4.1.3.1. 4.1.3.2. 4.1.3.3. 4.1.3.4. 4.2. la Linéarité est la capacité de la méthode, dans une plage donnée, de fournir une corrélation linéaire acceptable entre les résultats et la concentration d’analyse dans l’échantillon. Exactitude: l’exactitude est la mesure dans laquelle la valeur obtenue par l’analyse dans l’échantillon correspond à la valeur de référence reconnue (cf. par ex. ISO 5725). Précision: la précision est le degré de concordance des résultats de tests indépendants, pratiqués dans les conditions prescrites. Répétabilité: la précision obtenue dans des conditions répétables, c’est-à-dire des conditions dans Lesquelles les résultats de tests indépendant sont obtenus par l’application de la même méthode à un matériel d’essai identique, dans u~ même laboratoire et par un même opérateur utilisant un même équipement à de brefs intervalles de temps. La reproductibilité n’est pas requise pour la substance active technique (pour la définition de la reproductibilité, voir ISO 5725) Il y a lieu de présenter et de décrire dans leur intégralité, les méthodes qui permettent: de déterminer la substance active pure présente dans la substance active technique conformément au dossier présenté aux fins d’inclusion de la substance à l’annexe I. L’applicabilité des méthodes actuelles de la CIMAP doit être signalée. Il convient également de présenter des méthodes qui permettent de doser, dans la substance active technique les impuretés et les additifs (les stabilisants, par exemple )significatifs et/ou caractéristiques. Spécificité linéarité, exactitude et répétabilité La spécificité des méthodes présentées doit être démontrée et consignée. I1 y a lieu, en outre, de déterminer l’ampleur de l’interférence des autres substances (isomères; impuretés, additifs) présentes dans la s substance active technique. Les interférences d’autres composantes peuvent être considérées comme des erreurs systématiques dans l’évaluation de l’exactitude de des méthodes proposées pour le dosage de la substance active pure dans la substance active technique, néanmoins, une explication; doit être donnée pour toute interférence contribuant pour plus de 3 % de la quantité totale dosée. Le degré de l’interférence doit être déterminé également pour les méthodes de détermination des impuretés, La linéarité des méthodes préposées dans une plage appropriée doit être déterminée et consignée. Pour le dosage de la substance pure, la plage d’étalonnage doit dépasser (au moins 20 % la teneur nominale la plus élevée et la plus basse de la substance recherchée dans les solutions à analyser en cause. Pour l’étalonnage, on doit effectuer une double mesure d’au moins trois concentrations différentes ou une mesure simple de cinq concentrations. Les procès-verbal doivent contenir l’équation de la courbe d’étalonnage et le coefficient de corrélation ainsi que des documents relatifs ‡ l’analyse, représentatifs et dûment étiquetés, par exemple des chromatogrammes. Le critère d’exactitude est requis pour le dosage de la substance pure et les impuretés significatives; et/ou importantes dans la substance active technique. Au moins cinq dosages sont normalement requis pour la répétabilité du dosage de la substance active pure. L’écart type relatif (% ETR) doit être mentionné. Les valeurs aberrantes observées par une méthode appropriée au test de Dixons ou de Grubbs, par exemple peuvent être négligées, mais leur écart doit toujours être signalé et leur apparition doit faire l’objet d’une tentative d’explication. Méthodes de détection des résidus Ces méthodes doivent permettre de détecter la substance active et/ou les métabolites caractéristiques. Pour chaque méthode et pour chaque matière représentative, il y a lieu de déterminer expérimentalement et de consigner la spécificité, la précision, la possibilité de récupération et la limite de détermination. En principe, les méthodes proposées doivent permettre la détection de multiples résidus, une méthode multirésidus standard doit faire l’objet d’une évaluation et d’un rapport pour voir si elle convient. Lorsque ces méthodes ne sont pas des méthodes multirésidus ou sont incompatibles avec celles-ci, une méthode de remplacement doit être proposée. Si cette exigence aboutit à la proposition d’un nombre de méthodes excessif pour des composés particuliers une “méthode relative à la partie commune” peut être acceptable. Les définitions ci-après sont applicables au présent chapitre. Spécificité: La spécificité est la capacité d’une méthode de discerner la substance recherchée à mesurer des autres substances. Précision: La précision est le degré de concordance des résultats de tests indépendants obtenus dans des conditions déterminées. La répétabilité est la précision obtenue dans des conditions répétables, c’est-à-dire des conditions dans lesquelles les résultats de tests indépendants sont obtenus par l’application d’une même méthode à un matériel d’essai identique, dans un même laboratoire et par un même opérateur utilisant un même équipement à de brefs intervalles de temps. Reproductibilité: étant donné que la définition; de la reproductibilité dans les 507 4.2.1. 4.2.2. publications pertinentes (par exemple dans ISO 5725) n’est généralement pas praticable pour des méthodes d’analyse de résidu, la reproductibilité dans le contexte de la présente directive se définit comme une validation de la répétabilité de la récupération de matières représentatives et à des niveaux de concentration représentatifs par au moins un laboratoire qui est indépendant de celui qui a initialement validé l’étude (ce laboratoire indépendant peut être dans la même firme) (validation de laboratoires indépendants). Récupération: Le pourcentage de la quantité de substance active ou de métabolite caractéristique ajouté initialement à un échantillon de la matrice appropriée, qui ne contient aucun niveau détectable de la substance recherchée. Limite de détermination: La limite de détermination (souvent appelée limite de quantification) est la plus faible concentration testée à laquelle on obtient une récupération moyenne acceptable (normalement 70 à 110 % avec un écart type relatif de préférence 20 %; dans certains cas justifiés, des taux moyens de récupération inférieurs ou supérieurs ainsi que des écarts types relatifs supérieurs peuvent être acceptables). Résidus dans et/ou sur des végétaux, produits végétaux, denrées alimentaires (d’origine végétale et animale), aliments pour animaux Les méthodes proposées doivent convenir pour le dosage de tous les composants compris dans la définition du résidu proposée conformément aux dispositions du chapitre 6 points 6.1 et 6.2 en vue de permettre aux Etats membres de déterminer la conformité avec les limites maximales de résidus établies ou de déterminer le niveau de transfert aux travailleurs. La spécificité des méthodes doit permettre le dosage de tous les composants compris dans la définition du résidu et/ou des métabolites pertinents; une technique supplémentaire de confirmation doit être appliquée, si appropriée. La répétabilité doit être déterminée et mentionnée. Les échantillons d’essai d’analyse identiques peuvent, autant que possible, être préparés à partir d’un même échantillon traité sur le terrain contenant les résidus rencontrés. Par ailleurs, les échantillons d’essai peuvent être préparés à partir d’un échantillon commun non traité dont les aliquotes ont été portées au(
25. x)niveau(
26. x)requis. Les résultats d’une validation de laboratoire indépendant doivent être mentionnés. La limite de détermination ainsi que la récupération individuelle et moyenne doivent être déterminées et consignées. L’écart type relatif global et l’écart type relatif pour chaque niveau de supplémentation doivent être mentionnés. Résidus présents dans le sol Il y a lieu de proposer des méthodes d’analyse du sol permettant de déterminer le précurseur et/ou les métabolites importants. La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou métabolites importants à l’aide d’une technique de confirmation supplémentaire, si appropriés. La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne doivent être déterminées et mentionnées. L’écart type relatif global ainsi que l’écart type relatif pour chaque niveau de supplémentation doivent être déterminés expérimentalement et consignés. La limite de détermination proposée ne doit pas dépasser une concentration qui a un impact inacceptable pour les organismes non ciblés ou à cause des effets phytotoxiques. Normalement la limite de détermination proposée ne devrait pas dépasser 0,05 mg/kg. 4.2.3. Résidus présents dans l’eau (y compris l’eau potable, l’eau souterraine et l’eau de surface) Il y a lieu de proposer des méthodes d’analyse de l’eau permettant de déterminer le précurseur et/ou les métabolites caractéristiques. La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou métabolites importants à l’aide d’une technique de confirmation supplémentaire, si approprié. La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne, doivent être déterminées et mentionnées. l’écart type relatif global ainsi que l’écart type relatif doivent être déterminés expérimentalement et mentionnés pour chaque degré de supplémentation. Pour l’eau potable, la limite de détermination proposée ne doit pas dépasser 0,1 µg/l. Pour l’eau de surface, elle ne doit pas dépasser une concentration qui a un impact inacceptable pour les organismes non ciblés conformément à l’annexe VII. 4.2.4. Résidus présents dans l’air Il y a lieu de proposer des méthodes de détermination de la substance active et/ou des métabolites caractéristiques présentes dans l’air pendant ou peu de temps après l’application sauf si on peut justifier que l’exposition des opérateurs travailleurs ou spectateurs est peu probable. La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou métabolites caractéristiques à l’aide d’une technique de confirmation supplémentaire si approprié. 508 4.2.5. 5. La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne, doivent être déterminées et mentionnées. L’écart type relatif global ainsi que l’écart type relatif doivent être déterminés expérimentalement et mentionnes pour chaque degré de supplémentation. La limite de détermination proposée doit tenir compte de valeurs limites pertinentes pour la santé ou de degrés d’exposition caractéristiques. Résidus présents dans les liquides et tissus organiques Il y a lieu de proposer des méthodes d’analyse appropriées lorsqu’une substance active est classée comme toxique ou hautement toxique. La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou des métabolites importants à l’aide d’une technique de confirmation, si approprié. La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne, doivent être déterminées et mentionnées. L’écart type relatif global ainsi que l’écart type relatif doivent être déterminés expérimentalement et consignes pour chaque degré de supplémentation. ÉTUDES TOXICOLOGIQUES ET DE MÉTABOLISME Introduction
27. i)Les informations fournies jointes à celles concernant une ou plusieurs préparations contenant la substance active doivent être suffisantes pour permettre une évaluation des risques pour l’homme, découlant de la manipulation et de l’utilisation de produits phytopharmaceutiques contenant la substance active, et du risque pour l’homme dû aux résidus contenus dans les aliments et dans l’eau. En outre, les informations doivent être suffisantes pour: - permettre une décision quant à l’inclusion éventuelle de la substance active dans l’annexe I, - fixer les conditions ou restrictions appropriées liées à toute inclusion dans l’annexe I, - classer la substance active quant au danger, - fixer une dose journalière acceptable pertinente (DJA) pour l’homme, - fixer des niveaux acceptables d’exposition de l’opérateur (NAEO), - fixer les symboles des dangers, les indications relatives aux dangers et les phrases types relatives à la nature des risques et aux conseils de prudence pour la protection de l’homme, des animaux et de l’environnement à faire figurer sur l’emballage (conteneurs), - définir les mesures adéquates en soins d’urgence ainsi que les mesures appropriées concernant le diagnostic correct et les traitements thérapeutiques en cas d’empoisonnement chez l’homme - permettre une évaluation concernant la nature et l’ampleur des risques pour l’homme, les animaux (espèces normalement nourries et élevées ou consommées par l’homme) et des risques pour d’autres espèces de vertébrés non ciblés.
28. ii)Il est nécessaire d’examiner et de relater tous les effets néfastes possibles découverts au cours des études toxicologiques de routine (y compris les effets sur les organes et certains systèmes déterminés, tels que l’immunotoxicité et la neurotoxicité) et d’entreprendre et de relater les études supplémentaires qui peuvent être nécessaires pour analyser le mécanisme probable en cause, de fixer des NOAEL (niveaux sans effet néfaste observable), et d’estimer l’importance de ces effets. Toutes les données biologiques et informations disponibles pertinentes pour l’évaluation du profil toxicologique de la substance testée doivent être relatées. iii) Compte tenu de l’influence que peuvent avoir les impuretés sur le comportement toxicologique, il est essentiel que pour toute étude proposée, soit fournie une description détaillée (spécification) du matériel utilisé, mentionné à la section 1 point 11. Les essais doivent être effectués avec la substance active de ladite spécification, qui sera utilisée pour la fabrication des préparations à autoriser, sauf si une substance marquée radioactivement est exigée ou autorisée.
29. iv)Si des études sont effectuées avec une substance active produite dans le laboratoire ou dans un système de production d’usine pilote, les études doivent être répétées avec la substance active telle qu’elle est fabriquée, sauf s’il peut être prouvé que la substance d’essai utilisée est fondamentalement la même, aux fins d’essai et d’évaluation de la toxicité. En cas d’incertitude, des études appropriées permettant de faire la liaison doivent être présentées pour permettre d’arrêter une décision quant à l’éventuelle nécessité de répéter les études.
30. v)Dans le cas d’études dans lesquelles le dosage s’étend sur une période, le dosage doit être fait de préférence avec un seul lot de substance active, si la stabilité le permet.
31. vi)Pour toutes les études la dose réelle employée, exprimée en milligrammes par kilogramme de poids corporel, ainsi que dans d’autres unités appropriées, doit être relatée. Si la dose est intégrée dans l’alimentation, le composé à tester doit être distribué uniformément dans la ration. vii) Si, par suite du métabolisme ou d’autres processus se produisant dans ou sur les végétaux traités, ou par suite de la transformation de produits traités, le résidu final (auquel les consommateurs ou des travailleurs visés à l’annexe III point 7.2.3 sont exposés) contient une substance qui n’est pas la substance active proprement dite et qui n’est pas identifiée comme un métabolite chez les mammifères, il est nécessaire d’effectuer des études de toxicité sur ces composants du résidu final sauf s’il peut être démontré que l’exposition du consommateur ou du travailleur à ces substances ne présente pas un risque important pour la santé. Des études de toxicocinétique 509 5.1. 5.2. et de métabolisme se rapportant aux métabolites et aux produits cataboliques ne doivent être effectuées que si la toxicité du métabolite ne peut pas être déduite des résultats disponibles se rapportant à la substance active. viii) Le mode d’administration de la substance d’essai dépend des principaux types d’exposition. Si l’exposition est essentiellement une exposition à la phase gazeuse, il peut être préférable de réaliser des études par voie inhalatoire au lieu d’études par voie orale. Études de l’absorption, de la distribution, de l’excrétion et du métabolisme chez les mammifères Il est possible que les seules données requises à cet effet soient des données très limitées, décrites ci-dessous, et portant sur une seule espèce d’essai (normalement le rat). Ces données peuvent fournir des informations utiles pour la conception et l’interprétation des essais de toxicité ultérieurs. Cependant, il convient de se rappeler que les informations relatives aux différences entre les espèces peuvent être déterminantes pour l’extrapolation à l’homme des données relatives à l’animal, et les informations sur la pénétration cutanée, l’absorption, la distribution, l’excrÈtion et le métabolisme devraient être utiles pour l’évaluation du risque pour l’opérateur. Il est impossible de préciser les exigences détaillées concernant les informations dans tous les domaines étant donné que les exigences précises dépendent des résultats obtenus pour chaque substance d’essai particulière. But des essais Les essais doivent fournir des données suffisantes pour permettre: - une évaluation du taux et de l’importance de l’absorption, - une évaluation de la distribution dans les tissus et du taux ainsi que de l’importance de l’excrétion de la substance à tester et des métabolites importants, - l’identification des métabolites et du schéma métabolique. Il convient aussi de rechercher l’effet de la dose sur ces paramètres et de déterminer si les résultats sont différents après l’administration d’une dose unique ou de doses répétées. Situations dans lesquelles les essais sont requis Une étude toxicocinétique à dose unique sur des rats (voie d’administration orale) pour au moins deux concentrations ainsi qu’une étude toxicocinétique à doses répétées, à une seule concentration, sur des rats (voie d’administration orale) doivent être réalisées et relatées. Il peut être nécessaire, dans certains cas, de procéder à des études complémentaires sur une autre espèce (par exemple la chèvre ou le poulet). Ligne directrice pour l’essai Directive 87/302/CEE de la Commission, du 18 novembre 1987, portant neuvième adaptation au progrès technique de la directive 67/548/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à la classification, l’emballage et l’étiquetage des substances dangereuses, partie B, Toxicocinétique. Toxicité aiguë Les études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets d’une exposition unique à la substance active et en particulier d’établir ou d’indiquer: - la toxicité de la substance active, - l’évolution au cours du temps et les caractéristiques des effets avec des détails exhaustifs sur les modifications comportementales et les éventuelles constatations macro-pathologiques à l’inspection post mortem, si possible, le mode d’action toxique - le danger relatif lié à diverses voies d’exposition. Si l’accent doit être mis sur l’estimation des degrés de toxicité en cause, les informations obtenues doivent aussi permettre de classifier la substance active conformément à la directive 67/548/CEE du Conseil. Les informations obtenues grâce à un essai de toxicité aiguë revêtent une importance particulière pour l’évaluation des dangers potentiels en cas d’accident. 5.2.1. Toxicité orale Situations dans lesquelles l’essai est requis La toxicité orale aiguë de la substance active doit toujours être relatée. L i g n e d i r e c t r i c e p o u r l ’ e s s ai L’essai doit être effectué conformément à l’annexe de la directive 92/69/CEE de la Commission, du 31 juillet 1992, portant dix-septième adaptation au progrès technique de la directive 67/548/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à la classification, l’emballage et l’étiquetage des substances dangereuses, méthode B1 ou B1 bis. 5.2.2. Toxicité dermale Situations dans lesquelles l’essai est requis La toxicité dermale aiguë de la substance active doit toujours être relatée. L i g n e d i r e c t r i c e p o u r l ’ e s s ai Les effets locaux et systémiques doivent être analysés. L’essai doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B3. 510 5.2.3. 5 2.4. 5.2.5. Toxicité inhalatoire Situations dans lesquelles l’essai est requis La toxicité par inhalation de la substance active doit être relatée si cette dernière: - est un gaz, notamment liquéfié, - doit être utilisée comme fumigant, - doit être incorporée dans une préparation fumigène, un aérosol ou produisant :le la vapeur, - doit être utilisée à l’aide d’un équipement de nébulisation, - a une pression de vapeur> 1 x 10-2 Pa et doit être incorporée dans des préparations à utiliser dans des espaces clos tels que des magasins ou des serres, - doit être incorporée dans des préparations poudreuses contenant une proportion significative de particules d’un diamètre < 50 um (> 1% sur la base du poids) ou - doit être incorporée dans des préparations à appliquer selon un procédé produisant une proportion significative de particules ou de gouttelettes d’un diamètre < 50 um (> 1% sur la base du poids). Ligne directrice pour l’essai L’essai doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B2. Irritation de la peau But de l’essai L’essai doit permettre de mettre en évidence le pouvoir irritant pour la peau de la substance active, y compris la réversibilité éventuelle des effets observés. Situations dans lesquelles l’essai est requis Le pouvoir irritant pour la peau de la substance active doit être déterminé sauf si, comme il est indiqué dans la ligne directrice pour l’essai, il est probable que des effets graves sur la peau peuvent se produire ou que ces effets peuvent être exclus. Ligne directrice pour l’essai L’essai relatif à l’irritation aiguë de la peau doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B4. Irritation des yeux But de l’essai L’essai doit permettre de mettre en évidence le pouvoir irritant pour les yeux de la substance active, y compris la réversibilité potentielle des effets observés. Situations dans lesquelles l’essai est requis L’essai relatif à l’irritation pour les yeux doit être effectué sauf si, comme il est indiqué dans la ligne directrice pour l’essai, il est probable que des effets graves sur les yeux peuvent se produire. Ligne directrice pour l’essai L’irritation aiguë des yeux doit être déterminée conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B5. 5.2.6. Sensibilisation de la peau But de l’essai L’essai doit fournir des données suffisantes pour permettre une évaluation de la capacité de la substance active de provoquer des réactions de sensibilisation de la peau. Situations dans lesquelles l’essai est requis L’essai doit être réalisé en toute circonstance sauf si la substance est un sensibilisant connu. Ligne directrice pour l’essai L’essai doit être réalisé conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B6. 5.3. Toxicité à court terme Les études de toxicité à court terme doivent être conçues pour fournir des informations sur la quantité de substance active pouvant être tolérée sans provoquer d’effets toxiques dans les conditions de l’étude. De telles études fournissent des données utiles sur les risques encourus par des personnes manipulant et utilisant des préparations contenant la substance active. En particulier, les études à court terme donnent un aperçu déterminant des effets cumulés possibles de la substance active et des risques encourus par les travailleurs exposés de façon intensive. En outre, les études à court terme donnent des informations utiles pour la conception des études de toxicité chronique. Les études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets découlant d’une exposition répétée à la substance active, et en outre d’établir ou d’indiquer notamment: - la relation entre la dose et les effets néfastes; - la toxicité de la substance active, y compris, si possible, le NOAEL, 511 5.3.1. 5.3.2. 5.3.3. - les organes cibles, si pertinent, - l’évolution au cours du temps et les caractéristiques de l’empoisonnement avec des détails exhaustifs sur les modifications comportementales et les éventuelles constatations macropathologiques à l’inspection post mortem, - les effets toxiques particuliers et les changements pathologiques produits, - le cas échéant, la persistance et la réversibilité de certains effets toxiques observés, à la suite d’une interruption d’administration, - si possible, le mode d’action toxique et - le danger relatif lié à diverses voies d’exposition. Etude de 28 jours par voie orale Situations dans lesquelles l’essai est requis Bien qu’il ne soit pas obligatoire d’effectuer des études à court terme de 28 jours, celles-ci peuvent être utiles à titre d’essais d’orientation. S’ils sont effectués, il convient de les relater, étant donné que leurs résultats pourraient avoir une valeur particulière pour l’identification des réactions d’adaptation qui peuvent être masquées dans des études de toxicité chronique. Ligne directrice pour l’essai L’essai doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B7. Etude de 90 jours par voie orale Situations dans lesquelles l’essai est requis La toxicité orale à court terme (90 jours) de la substance active pour le rat et le chien doit être relatée en toute circonstance. S’il s’avère que le chien est beaucoup plus sensible, et si les données obtenues peuvent présenter un intérêt en vue de l’extrapolation des résultats obtenus à l’homme, une étude de toxicité de 12 mois sur les chiens doit être effectuée et relatée. Lignes directrices pour l’essai Directive 87/302/CEE, partie B, essai de toxicité orale sub-chronique. Autres voies Situations dans lesquelles l’essai est requis Des études supplémentaires sur la toxicité par voie cutanée peuvent être utiles pour l’évaluation de l’exposition de l’opérateur. Pour les substances volatiles (pression de vapeur 10-2 pascal), un jugement d’expert sera requis afin de décider si les études à court terme doivent être réalisées par voie orale ou inhalatoire. Lignes directrices pour l’essai - Etude de toxicité dermique de 28 jours: directive 92/69/CEE, méthode B9. - Etude de toxicité dermique de 90 jours directive 87/302/CEE, partie B, étude de toxicité dermique subchronique. - Etude de toxicité de 28 jours par inhalation: directive 92/691/CEE, méthode B8. - Etude de toxicité de 90 jours par inhalation: directive 87/302/CEE, partie B, étude de toxicité subchronique par inhalation. 5.4. Essais de génotoxicité But de l’essai Ces études présentent un intérêt pour: - la prédiction du pouvoir génotoxique, - l’identification précoce des cancérogènes génotoxiques, - l’explication du mécanisme d’action de certains cancérogènes. Pour éviter toute réponse qui serait le résultat d’artefacts du système d’essai, il faut éviter d’utiliser des doses excessivement toxiques dans les essais de mutagenèse in vitro ou in vivo. Cette procédure doit être considérée comme une orientation générale. Il importe d’adopter une attitude souple, les autres tests à réaliser devant être fonction de l’interprétation des résultats à chaque étape. 5.4.1. Études in vitro Situations dans lesquelles les essais sont requis Des essais de mutagenèse in vitro (essai bactérien relatif à la mutation génique, essai de clastogénicité dans des cellules de mammifères et essai de mutation génique dans des cellules de mammifères) doivent toujours être réalisés. Lignes directrices pour les essais Des exemples d’essais acceptables sont notamment les suivants: 512 5.4.2. 5.4.3. 5.5. - directive 92/69/CEE, méthode B14 - Essai de mutation reverse sur Salmonella typhimurium, - directive 92/69/CEE, méthode B10 - Essai de cytogénétique in vitro sur mammifère, - directive 87/302/CEE, partie B, cellules de mammifère in vitro, essai de mutation génique. Études in vivo sur cellules somatiques Situations dans lesquelles les essais sont requis Si tous les résultats des études in vitro sont négatifs, d’autres tests devront être réalisés en tenant compte d’autres informations pertinentes disponibles (y compris des données toxicocinétiques, toxicodynamiques, physico-chimiques et données sur des substances analogues). Ces études pourraient être une étude in vivo ou une étude in vitro avec un système métabolique différent de celui ou ceux utilisés auparavant. Si l’essai cytogénétique in vitro est positif, il faut effectuer un essai in vivo sur des cellules somatiques (analyse de métaphases des cellules de la moelle osseuse de rongeur ou essai du micronoyau chez les rongeurs) . Si l’un ou l’autre des essais de mutation génique in vitro est positif, Il faut effectuer un essai in vivo a fin d’analyser la synthèse non programmée d’ADN ou un “spot test” chez la souris. Lignes directrices pour les essais Des exemples de lignes directrices acceptables pour les essais sont les suivants: - directive 92/691/CEE, méthode B12 - Test du micronoyau, - directive 87/302/CEE, partie B, «spot test» chez la souris, - directive 92/69/CEE, méthode B11 - Essai de cytogénétique in vivo sur la moelle osseuse de mammifère - Analyse chromosomique. Études in vivo sur cellules germinales Situations dans lesquelles les essais sont requis Si l’un quelconque des résultats des essais effectués in vitro sur cellules somatiques est positif, la réalisation d’un essai in vivo permettant de déterminer les effets sur les cellules germinales peut être justifiée. I a nécessité d’effectuer ces essais doit être examinée au cas par cas compte tenu des informations concernant la toxicocinétique, l’utilisation et l’exposition probable. Des essais appropriés devront permettre d’examiner l’interaction avec l’ADN (tels que l’essai de létalité dominante) de déterminer la possibilité de développer d’effets héréditaires et si possible de les estimer quantitativement. Il est reconnu que, étant donné leur complexité, l’utilisation d’études quantitatives supposerait une justification solidement fondée. Toxicité à long terme et cancérogenèse Buts de l’essai Les études à long terme effectuées et relatées, prises en compte avec d’autres données et informations importantes concernant la substance active, doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets, résultant d’expositions répétées à la substance active et être suffisantes notamment pour: - identifier les effets néfastes résultant de l’exposition à la substance active, - identifier les organes cibles, si pertinent, - établir la relation dose-réponse, - identifier les changements dans les signes et les manifestations de toxicité observés - fixer le NOAEL. De même, les études de cancérogenèse considérées avec d’autres données et informations pertinentes sur la substance active doivent être suffisantes pour permettre d’évaluer les dangers pour l’homme ayant subi des expositions répétées à la substance active, et en particulier doivent être suffisantes: - pour identifier les effets cancérogènes résultant de l’exposition à la substance active, - déterminer les espèces et la spécificité organique des tumeurs induites, - établir la relation dose-réponse et - pour les cancérogènes non génotoxiques, identifier la dose maximale sans effet néfaste (dose seuil). Situations dans lesquelles l’essai est requis La toxicité à long terme et la cancérogenèse de toute substance active doivent être déterminées. Si, dans des situations exceptionnelles, il est déclaré que de tels essais ne sont pas nécessaires, ces déclarations doivent être pleinement justifiées, par exemple, lorsque des données toxicocinétiques prouvent que l’absorption de la substance active ne se fait pas dans le tractus digestif, par la peau ou le système respiratoire. Conditions d’essai Une étude de toxicité à long terme et une étude de cancérogenèse par voie orale (deux ans) relative à la substance active doivent être effectuées sur le rat; ces études peuvent être combinées. Une étude de cancérogenèse de la substance active doit aussi être effectuée sur la souris. Si un mécanisme de cancérogenèse non génotoxique est supposé, un dossier bien argumenté, étayé de données expérimentales pertinentes, y compris celles nécessaires pour expliquer les mécanismes éventuellement en cause, doit être fourni. 513 Si les points de référence types pour les réactions au traitement sont des données provenant de contrôles simultanés, des données de contrôles historiques peuvent être utiles dans l’interprétation de certaines études de cancérogenèse. Si elles sont présentées, les données de contrôle historiques devraient concerner la même espèce et la même souche d’animaux maintenus dans des conditions similaires, et provenir d’études faites à la même époque. Les informations sur les données de contrôle historiques fournies doivent comprendre: - l’identification de l’espèce et de la souche, le nom du fournisseur et l’identification de la colonie spécifique si le fournisseur est implanté dans plusieurs sites géographiques, - le nom du laboratoire et les dates auxquelles l’étude a été réalisée, - la description des conditions générales dans lesquelles les animaux ont été maintenus, y compris le type ou la marque de la ration alimentaire et, si possible, les quantités consommées, - l’âge approximatif, exprimé en jours, des animaux témoins au début de l’étude et à la date de sacrifice des animaux ou de leur mort, - la description du schéma de mortalité du groupe témoin constaté pendant ou à la fin de l’étude et d’autres observations pertinentes (par exemple, maladies, infections), - le nom du laboratoire et des experts scientifiques chargés de la réalisation de l’étude et de la collecte et de l’interprétation des données pathologiques relatives à l’étude - une déclaration relative à la nature des tumeurs qui peuvent avoir été combinées pour produire une quelconque des données d’incidence Les doses expérimentées, y compris la dose la plus élevée, doivent être sélectionnées sur la base des résultats d’essais à court terme et, si elles sont disponibles, à la date de programmation des études considérées sur base des données de métabolisme et de la toxicocinétique. La dose la plus élevée appliquée dans l’étude de la cancérogénicité devrait produire des signes de toxicité minimale, telle qu’une légère atténuation du gain de poids corporel (moins de 10%), sans provoquer de nécrose tissulaire ou de saturation métabolique ni d’altération substantielle de la durée de vie normale due à des effets autres que des tumeurs. Si l’étude de toxicité à long terme est effectuée séparément, la dose la plus élevée devrait produire des signes évidents de toxicité sans provoquer une létalité excessive. Des doses plus élevées, produisant une toxicité excessive, ne sont pas considérées comme pertinentes pour les évaluations à effectuer. Dans la collecte des données et la compilation des rapports, l’incidence des tumeurs bénignes et celle des tumeurs malignes ne doivent pas être combinées, sauf s’il existe une preuve évidente que les tumeurs bénignes se transforment en tumeurs malignes avec le temps. De même, des tumeurs dissemblables, non associées, bénignes ou malignes, apparaissant dans le même organe, ne doivent pas être combinées pour l’établissement des rapports. Pour prévenir toute confusion, une terminologie telle que celle mise au point par l’American Society of Toxicologic Pathologists ou le Hannover Tumour Registry (RENI)1) devrait être utilisée dans la nomenclature et l’établissement des rapports concernant les tumeurs. Le système utilisé doit être identifié. Il est d’une importance capitale que le matériel biologique retenu pour l’examen histopathologique comprenne du matériel sélectionné pour donner d’autres informations sur les lésions constatées au cours de l’examen macropathologique. Si elles conviennent pour élucider le mécanisme d’action et si elles sont disponibles, des techniques histologiques spécifiques (coloration), des techniques histochimiques et des examens au microscope électronique doivent être effectués et relatés. Ligne directrice pour le test Les études doivent être effectuées conformément à la directive 87/302/CEE partie B, étude de la toxicité chronique, étude de la cancérogenèse ou étude combinée de toxicité chronique et de cancérogenèse. 5.6. Test de reproduction Les effets néfastes pour la reproduction sont de deux types: - troubles de la fertilité mâle ou femelle - effets sur le développement normal de la descendance (toxicité du développement). Les effets possibles sur les aspects physiologiques de la reproduction tant chez les mâles que chez les femelles, ainsi que les effets éventuels sur le développement prénatal et postnatal doivent être recherchés et relatés. Si, dans des situations exceptionnelles, ces essais sont déclarés superflus, cette affirmation doit être entièrement justifiée. Si les points de référence types pour les réponses au traitement sont des données provenant de contrôles simultanés, des données de contrôles historiques peuvent être utiles dans l’interprétation de certaines études de reproduction particulières. Si elles sont présentées, les données de contrôle historiques devraient concerner la même espèce et la même souche d’animaux, maintenus dans des conditions similaires et devraient provenir d’études faites à la même époque. Les informations concernant les données de contrôle historiques doivent comporter: - l’identification de l’espèce et de la souche, le nom du fournisseur et l’identification de la colonie spécifique si le fournisseur est implanté dans plusieurs sites géographiques, - le nom du laboratoire et les dates auxquelles l’étude a été réalisée, 514 5.6.1. 5.6.2. - la description des conditions générales dans lesquelles les animaux ont été maintenus, y compris le type ou la marque de la ration alimentaire et, si possible, les quantités consommées, - l’âge approximatif, exprimé en jours, des animaux témoins au début de l’étude et à la date de sacrifice des animaux ou de leur mort, - la description du schéma de mortalité du groupe témoin constaté pendant ou à la fin de l’étude et d’autres observations pertinentes (par exemple, maladies, infections) - le nom du laboratoire et des experts scientifiques chargés de la réalisation de l’étude et de la collecte et de l’interprétation des données toxicologiques relatives à l’étude. Études sur plusieurs générations Les études relatées, considérées avec d’autres données et informations importantes sur la substance active, doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets pour la reproduction découlant d’une exposition répétée à la substance active et doivent notamment être suffisantes pour: - identifier les effets directs et indirects sur la reproduction d’une exposition à la substance active, - identifier le taux d’accroissement des effets toxiques globaux (constatés lors des essais de toxicité chronique et à court terme), - fixer la relation dose-réponse, - identifier les changements dans les signes et manifestations de toxicité observés - fixer le NOAEL. Situations dans lesquelles l’essai est requis Une étude de reproduction sur deux générations chez les rats doit toujours être relatée. Ligne directrice pour l’essai Les essais doivent être effectués conformément à la directive 87/302/CEE, partie B, test de reproduction sur deux générations. En outre les poids des organes de reproduction doit être relaté. Études supplémentaires Pour obtenir une meilleure interprétation des effets sur la reproduction et dans la mesure où cette information n’est pas encore disponible, il pourrait être utile de procéder à des études supplémentaires afin de relater les informations sur les points suivants: - études séparées pour les mâles et les femelles, - études en trois étapes («segment») - test de létalité dominante pour la fertilité mâle, - accouplements croisés de mâles traités avec des femelles non traitées et vice-versa, - effet sur la spermatogenèse, - effets sur l’ovogenèse, - motilité, mobilité et morphologie des spermatozoïdes - étude de l’activité hormonale. Études de développement But des essais Les études relatées considérées en même temps que d’autres données et informations pertinentes sur la substance active doivent être suffisantes pour permettre d’évaluer les effets sur le développement de l’embryon et du fœtus, à la suite d’expositions répétées à la substance active et doivent notamment être suffisantes pour: - identifier les effets directs et indirects sur le développement de l’embryon et du fœtus à la suite d’une exposition à la substance active - identifier toute toxicité chez la mère, - établir la relation entre les réponses observées et la dose tant chez la femelle que dans sa descendance, - identifier les changements de signes et de manifestations de toxicité observés et - fixer le NOAEL. Par ailleurs, les essais donneront des informations supplémentaires sur toute aggravation des effets toxiques globaux chez les animaux gravides. Situations dans lesquelles l’essai est requis Les essais doivent toujours être effectués. Conditions d’essai La toxicité pour le développement doit être déterminée chez le rat et chez le lapin après une exposition par voie orale. Noter séparément les malformations et les altérations. Un glossaire terminologique et les principes de diagnostic doivent être donnés dans le rapport pour toutes les malformations et altérations. Ligne directrice pour les essais Les essais doivent être effectués conformément à la directive 87/302/CEE, partie B, étude de tératogénicité. 515 5.7. Études de neurotoxicité retardée But de l’essai L’essai doit fournir des données suffisantes pour examiner si la substance active pourrait provoquer une neurotoxicité différée après exposition aiguë. Situations dans lesquelles les essais sont requis Ces études doivent être effectuées pour les substances de structure analogue ou apparentée à la structure de celles susceptibles d’induire une neurotoxicité retardée comme les organophosphates. Ligne directrice pour les essais Les essais doivent être effectués conformément à la ligne directrice 418 de l’OCDE. 5.8. Autres études toxicologiques 5.8.1. Études de toxicité des métabolites visés au point vii) de l’introduction Les études complémentaires concernant des substances autres que la substance active ne sont pas requises de façon routinière. Les décisions relatives à la nécessité d’effectuer des études complémentaires doivent être prises cas par cas. 5.8.2. Études complémentaires sur la substance active Dans certains cas, il peut être nécessaire d’effectuer des études complémentaires pour clarifier certains effets observés. Ces études pourraient comprendre: - des études sur l’absorption, la distribution, l’excrétion et le métabolisme, - des études sur le potentiel neurotoxique, - des études sur le potentiel immunotoxicologique, - des études par d’autres voies d’administration. Les décisions relatives à la nécessité d’effectuer des études complémentaires doivent être prises cas par cas, compte tenu des résultats des études toxicologiques et de métabolisme existants et des types d’exposition les plus importants. Les études requises peuvent être conçues sur une base individuelle, compte tenu des paramètres spécifiques à examiner et des objectifs à atteindre. 5.9. Données médicales Si elles sont disponibles, et sans préjudice des dispositions de l’article 5 de la directive 80/11071/CEE du Conseil, du 27 novembre 1980, concernant la protection des travailleurs contre les risques liés à une exposition à des agents chimiques, physiques et biologiques pendant le travail, les données et informations pratiques importantes pour la reconnaissance des symptômes d’empoisonnement et sur l’efficacité des premiers soins et mesures thérapeutiques doivent être présentées. Des références plus spécifiques concernant l’étude sur animaux de la pharmacologie relative aux antidotes ou à la sécurité doivent être fournies. S’il y a lieu, l’efficacité d’antidotes potentiels à l’empoisonnement doit être étudiée et relatée. Les données et informations importantes pour les effets de l’exposition de l’homme, si elles sont disponibles et ont la qualité nécessaire, ont une valeur particulière parce que confirmant le bien-fondé des extrapolations faites et des conclusions relatives aux organes cibles, aux relations doses-réponses et à la réversibilité des effets toxiques. De telles données peuvent être obtenues après une exposition accidentelle ou professionnelle. 5.9.1. Surveillance médicale du personnel de l’usine de production Des rapports relatifs aux programmes de surveillance de la santé du personnel, étayés d’informations détaillées sur la conception du programme, l’exposition à la substance active et l’exposition à d’autres produits chimiques, doivent être présentés. De tels rapports doivent, si possible, comprendre des données pertinentes du point de vue mécanisme d’action de la substance active. Ces rapports doivent éventuellement comporter si elles sont disponibles des données relatives aux personnes exposées dans les usines de production ou après application de la substance active (par exemple dans des essais d’efficacité). Les informations disponibles sur la sensibilisation, y compris la réponse allergique des travailleurs et autres personnes exposées à la substance active doivent être fournies et comporter, le cas échéant, des informations relatives à toute incidence d’hypersensibilité. Les informations fournies doivent comporter des détails sur la fréquence, le niveau et la durée de l’exposition, les symptômes observés et autres informations cliniques pertinentes. 5.9.2. Observation directe, par exemple cas clinique et cas d’empoisonnement Les rapports disponibles provenant de sources bibliographiques publiques, concernant des cas cliniques et des cas d’empoisonnement doivent, s’ils sont empruntés à des revues autorisées ou à des rapports officiels, être présentés avec les rapports de toutes les études de suivi entreprises. Ces rapports doivent comporter des descriptions exhaustives de la nature, du degré et de la durée de l’exposition ainsi que les symptômes cliniques observés, les dispositions relatives aux premiers soins et mesures thérapeutiques appliqués ainsi que les données mesurées et les observations faites. Un résumé ou des informations succinctes sont sans intérêt. 516 5..9.3. 5.9.4. 5.9.5. 5.9.6. 5.10. 6. Si elle est étayée de précisions suffisantes, une telle documentation peut présenter une valeur particulière pour confirmer la validité des extrapolations à l’homme à partir de données relatives à l’animal et pour identifier des effets néfastes imprévus particuliers à l’homme. Observations sur l’exposition de la population en général et, le cas échéant, études épidémiologiques Lorsqu’elles existent et qu’elles sont étayées par des données sur les degrés et la durée d’exposition, et réalisées conformément à des normes 1) reconnues, des études épidémiologiques présentent un intérêt particulier et doivent être soumises. Diagnostic de l’empoisonnement (détermination de la substance active, de métabolites) signes spécifiques d’empoisonnement, tests cliniques Une description détaillée des signes et symptômes cliniques d’empoisonnement, y compris les signes et symptômes précoces ainsi que les détails complets des tests cliniques utiles pour des fins diagnostiques doit, le cas échéant, être fournie et comporter des informations détaillées sur l’évolution au cours du temps concernant l’ingestion, l’exposition cutanée ou l’inhalation de diverses quantités de la substance active. Traitement proposé: premiers soins, antidotes, traitement médical Les premiers soins à appliquer en cas d’empoisonnement (réel ou supposé) et en cas de contamination des yeux doivent être prévus. Les traitements thérapeutiques à appliquer en cas d’empoisonnement ou de contamination des yeux, y compris, éventuellement, l’utilisation d’antidote, doivent faire l’objet d’une description détaillée. Les informations fondées sur l’expérience pratique, éventuellement disponible, et, dans d’autres cas sur des considérations théoriques, telles que l’efficacité de traitements thérapeutiques de remplacement, doivent être fournies le cas échéant. Les contre-indications liées à certains traitements, particulièrement ceux touchant les “problèmes médicaux généraux” et les conditions doivent être décrites. Effets prévisibles d’un empoisonnement S’ils sont connus, les effets prévisibles d’un empoisonnement et la durée de ceux-ci doivent être décrits et comprendre: - l’impact du type, du niveau et de la durée de l’exposition ou de l’ingestion et - les laps de temps variables entre l’exposition ou l’ingestion et le commencement du traitement. Résumé de la toxicologie chez les mammifères et évaluation globale Un résumé de toutes les données et informations fournies en application des points 5.1 à 5.10, doit être présenté et doit comporter une évaluation détaillée et critique des dites données sur la base de critères et de lignes directrices pertinentes concernant l’évaluation et la prise de décision, compte tenu particulièrement des risques potentiels ou effectifs pour l’homme et les animaux ainsi que de l’ampleur, de la qualité et de la fiabilité de la base de données. Le cas échéant, compte tenu du profil analytique des lots de la substance active (point 1.11) et de toutes études complémentaires effectuées [point 5 iv)], la pertinence des données proposées pour l’évaluation du profil toxicologique de la substance fabriquée doit être étayée. A partir d’une évaluation de la base de données ainsi que des critères et lignes directrices pertinents pour la décision, des justifications doivent être données pour les NOAEL proposés pour chaque étude pertinente. Sur la base de ces données des propositions fondées scientifiquement, relatives à la fixation d’une DJA, d’un NAEO (de NAEO) concernant la substance active, doivent être présentés. RESIDUS DANS OU SUR LES PRODUITS TRAITES, LES DENREES ALIMENTAIRES ET LES ALIMENTS POUR ANIMAUX Introduction
32. i)Les informations fournies, considérées avec celles données pour une ou plusieurs préparations contenant la substance active, doivent être suffisantes pour permettre une évaluation des risques pour l’homme provenant des résidus de la substance active et des métabolites pertinents, produits de dégradation et de réaction restant dans l’aliment. En outre, les informations fournies doivent être suffisantes pour: - permettre d’arrêter une décision relative à la possibilité d’inclusion de la substance active dans l’annexe I, - préciser les conditions appropriées ou restrictions à prévoir pour toute inclusion dans l’annexe I.
33. ii)Une description détaillée (spécification) de la substance utilisée, visée au point 1.11 doit être fournie. iii) Les études devraient être effectuées conformément aux instructions disponibles pour les procédures d’analyse réglementaires des résidus phytopharmaceutiques contenus dans les denrées alimentaires1)
34. iv)Le cas échéant, les données sont analysées à l’aide de méthodes statistiques appropriées. Donner des informations complètes sur l’analyse statistique.
35. v)Stabilité des résidus pendant le stockage Il peut être nécessaire d’effectuer des études sur la stabilité des résidus pendant le stockage. Sauf si un composé est réputé par ailleurs volatil ou instable, les données ne sont pas requises pour les échantillons extraits et analysés dans les trente jours à compter du prélèvement des échantillons (six mois s’il s’agit d’une substance radiomarquée), pourvu que ceux-ci soient généralement congelés dans les vingt-quatre heures suivant le prélèvement des échantillons. 517 Des études au moyen de substances non radiomarquées doivent être effectuées avec des substrats représentatifs et, de préférence, sur des échantillons provenant de cultures ou d’animaux traités contenant des résidus. En cas d’impossibilité, en revanche, des fractions aliquotes d’échantillons de contrôle préparés devraient être additionnées d’une quantité connue de produit chimique avant d’être entreposées dans des conditions de stockage normales. Si la dégradation au cours du stockage est significative (plus de 30 %), il peut être nécessaire de modifier les conditions de stockage ou de ne pas stocker les échantillons avant analyse et de répéter les études dans lesquelles les conditions de stockage n’étaient pas satisfaisantes. Il convient de présenter des informations détaillées sur la préparation de l’échantillon et les conditions de stockage (température et durée) des échantillons et extraits. Les données concernant la stabilité au stockage sur la base d’extraits d’échantillons devront aussi être exigées sauf si les échantillons sont analysés dans un délai de vingt-quatre heures après leur extraction. 6.1. Métabolisme, distribution et expression du résidu dans les végétaux But des essais Les objectifs de ces études sont les suivants: - permettre une estimation des résidus finaux totaux dans la fraction pertinente des produits de la récolte qui ont été traités selon le programme prévu, - identifier les composants principaux du résidu final total, - indiquer la distribution des résidus entre les fractions pertinentes du produit de la récolte, - quantifier les composants principaux du résidu et établir l’efficacité des méthodes d’extraction de ces composants, - fixer la définition et l’expression d’un résidu. Situations dans lesquelles les essais sont requis Ces études doivent toujours être effectuées sauf s’il est possible de prouver qu’aucun résidu ne reste sur les végétaux/produits végétaux utilisés comme denrées alimentaires ou aliments pour animaux. Conditions des essais Les études de métabolisme doivent porter sur des cultures ou catégories de culture dans lesquelles seraient utilisés des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active. Si l’on considère une vaste gamme d’utilisations sur diverses catégories de cultures ou dans la catégorie des fruits, il convient d’effectuer des études sur au moins trois cultures sauf s’il peut être justifié qu’un métabolisme différent est peu probable. Dans les cas où l’utilisation est prévue sur diverses catégories de cultures les études doivent être représentatives des catégories visées. A cet effet, les cultures peuvent être considérées comme appartenant à une des cinq catégories suivantes: légumes racines, cultures à feuilles, fruits, légumineuses et oléagineux, céréales. Si des études existent pour les cultures appartenant à trois de ces catégories et que les résultats démontrent que le mode de dégradation est similaire pour l’ensemble de ces trois catégories, il est peu probable que des études complémentaires soient nécessaires, sauf si l’on peut s’attendre à un métabolisme différent. l es études d métabolisme doivent aussi prendre en compte les diverses propriétés de la substance active et la méthode d’application prévue. Evaluation des résultats des diverses études à donner au sujet du point et de la voie d’absorption (par exemple par les feuilles ou les racines) et de la distribution des résidus entre les parties caractéristiques de la culture au moment de la récolte (l’accent étant placé en particulier sur les parties pouvant être utilisées pour l’alimentation humaine ou animale). Si la substance active ou les métabolites pertinents ne sont pas absorbés par la culture en donner l’explication. Les informations sur le mode d’action et les propriétés physico-chimiques de la substance active peuvent être utilisées pour interpréter les données des essais. 6.2. Métabolisme, distribution et expression des résidus dans les animaux d’élevage But des essais Les objectifs de ces études sont les suivants: - identifier les principaux composants du résidu final total dans les produits animaux comestibles, - chiffrer le taux de dégradation et d’excrétion du résidu total dans certains produits animaux (lait ou oeufs) et excrétions animales, - indiquer la distribution des résidus entre les produits animaux comestibles pertinents, - quantifier les principaux composants du résidu et démontrer l’efficacité des méthodes d’extraction de ces composants, - établir des données pouvant servir à la prise d’une décision sur la nécessité d’effectuer des études sur l’alimentation animale conformément au point 6.4, - prendre une décision quant à la définition et l’expression d’un résidu. 518 Situations dans lesquelles les essais sont requis Les études du métabolisme sur des animaux, tels que les ruminants en lactation (par exemple la chèvre ou la vache ou la volaille en période de ponte, ne sont requises que si l’utilisation du pesticide peut aboutir à la constitution de taux de résidus significatifs dans les aliments pour animaux ( 0,1 mg/kg de la ration fourragère totale ingérée, sauf cas spéciaux concernant par exemple des substances actives accumulables. S’il apparaît que les voies du métabolisme diffèrent dans des proportions significatives chez le rat par rapport aux ruminants, une étude sur le porc doit être effectuée sauf si l’on prévoit que l’absorption par les porcs ne sera pas significative. 6.3. Essais relatifs aux résidus But des essais Les objectifs de ces études sont les suivants: - quantifier les concentrations de résidus maximales probable contenues dans les cultures traitées, au moment de la récolte ou de la sortie du stock conformément aux bonnes pratiques agricoles proposées et - déterminer, le cas échéant, le rythme de diminution des dépôts du produit phytopharmaceutique. Situations dans lesquelles les essais sont requis Ces études doivent toujours être effectuées lorsque le produit phytopharmaceutique doit être appliqué sur des végétaux/produits végétaux utilisés comme denrées alimentaires ou aliments pour les animaux ou lorsque les résidus contenus dans le sol ou dans d’autres substrats peuvent être absorbés par ces végétaux, sauf s’il est possible de pratiquer une extrapolation à partir de données adéquates sur une autre culture. Les données d’essais relatifs aux résidus seront proposées dans le dossier de l’annexe III pour les utilisations de produits phytopharmaceutiques pour lesquels l’autorisation est demandée à la date d’introduction d’un dossier d’insertion de la substance active dans l’annexe I. Conditions des essais Les essais contrôlés devraient correspondre aux bonnes pratiques agricoles limites proposées. Les conditions d’essai doivent prendre en considération les concentrations de résidus maximales pouvant raisonnablement se présenter (par exemple, nombre maximal d’applications proposées, utilisation de la dose maximale prévue, délais minimaux avant la récolte, périodes de détention ou de stockage), mais restant représentatives des conditions réalistes les plus défavorables dans lesquelles la substance active serait utilisée. Il faut produire et présenter un nombre suffisant de données pour confirmer que les schémas sont valables pour les régions et l’éventail des conditions susceptibles d’être rencontrées dans les régions en cause pour lesquelles l’utilisation du produit est recommandée. Pour la fixation du programme d’essais contrôlés il faudrait normalement prendre en considération des facteurs comme les différences climatiques entre zones de production, les différences dans les méthodes de production (par exemple, utilisation en plein air ou utilisation en serre), les époques de production, les types de formulation, etc. En général, pour un ensemble comparable de conditions, les essais devraient être effectués sur au moins deux périodes de végétation. Toutes les dérogations devraient être pleinement justifiées. Le nombre exact d’essais nécessaires peut difficilement être fixé sans évaluation préliminaire des résultats d’essai. Les exigences quant aux données minimales s’appliquent exclusivement si la comparabilité peut être établie entre zones de production, c’est-à-dire au sujet du climat, des méthodes et des périodes de végétation, etc. Dans l’hypothèse où toutes les autres variables (climat, etc.) sont comparables, un minimum de huit essais représentatifs de la zone de production proposée est exigé pour les grandes cultures. Pour les cultures d’importance mineure, il est normalement exigé quatre essais représentatifs de la zone de production proposée. Etant donné le degré d’homogénéité intrinsèquement supérieur pour les résidus obtenus avec des traitements postérieurs à la récolte ou sur des cultures protégées, les essais relatifs à une période de production peuvent être acceptés. Pour les traitements postérieurs à la récolte, on exige par principe, au moins quatre essais effectués de préférence en différents endroits sur diverses variétés. Une série d’essais doit être réalisée pour chaque méthode d’application et type de stockage à moins qu’il soit possible d’identifier clairement la situation la plus défavorable quant aux résidus. Le nombre d’études réalisées par période de végétation peut être réduit s’il peut être démontré que les niveaux de résidus dans les végétaux/produits végétaux seront inférieurs à la limite de détermination. Si une partie significative de la culture comestible existe au moment de l’application, la moitié des essais contrôlés concernant les résidus relatés devrait inclure des données destinées à remettre en évidence l’effet du facteur temps sur la concentration de résidus présents (courbes de dégradation des résidus), sauf s’il peut être démontré que la culture comestible n’est pas touchée par l’application du produit phytopharmaceutique dans les conditions d’utilisation proposées. 6.4. Etudes sur l’alimentation des animaux But des essais L’objectif de ces études est de déterminer le taux de résidus contenus dans les produits animaux et provenant des résidus contenus dans les aliments pour animaux ou cultures fourragères. 519 Situations dans lesquelles les essais sont requis Les études relatives à l’alimentation des animaux ne sont requises que: - si des concentrations significatives de résidus ( 0,1 mg/kg de la ration fourragère totale distribuée, sauf cas particuliers comme celui des substances actives qui s’accumulent) se produisent dans les végétaux ou parties de végétaux (par exemple résidus de nettoyage, déchets) utilisées pour l’alimentation animale - si les études du métabolisme indiquent que des concentrations significatives de résidus (0,01 mg/kg ou une concentration supérieure à la limite de détermination, si celle-ci était supérieure à 0,01 mg/
36. kg)peuvent se présenter dans tout tissu animal comestible, compte tenu des concentrations de résidus présentes dans les aliments potentiels pour animaux obtenues à la suite de l’administration d’une dose. Le cas échéant, des études distinctes, relatives à l’alimentation des animaux pour les ruminants en lactation et/ou la volaille en période de ponte devraient être présentées. S’il ressort des études du métabolisme présentées conformément aux dispositions du point 6.2 que les voies métaboliques diffèrent dans des proportions significatives pour le porc comparativement aux ruminants, une étude sur l’alimentation des porcs doit être effectuée, sauf si l’on prévoit que l’absorption par les porcs ne sera pas significative. Conditions des essais En général, l’aliment est administré selon trois dosages (concentration de résidus prévue, concentration trois à cinq fois supérieure et dix fois supérieure à la concentration prévue). La dose unique est calculée sur la base d’une ration fourragère théorique. 6.5. Effets de la transformation industrielle et/ou des préparations domestiques Situations dans lesquelles essais sont requis La décision quant à la nécessité d’effectuer des études relatives à la transformation dépend: - de la place prise par un produit transformé dans la ration alimentaire ou fourragère, - de la concentration des résidus dans le végétal ou produit végétal à transformer, - des propriétés physico-chimiques de la substance active ou des métabolites en cause et - de la possibilité que des produits de dégradation toxicologiquement significatifs puissent être découverts après la transformation des végétaux ou du produit végétal. Des études relatives à la transformation ne sont normalement pas nécessaires si aucun résidu significatif ou décelable par analyse ne se présente dans le végétal ou le produit végétal à transformer, ou si la dose journalière théorique maximale est inférieure à 10 % de la dose journalière acceptable. En outre, des études relatives à la transformation ne sont normalement pas nécessaires pour les végétaux ou produits végétaux essentiellement consommés crus, à l’exception de ceux comprenant une fraction non comestible (par exemple agrumes, bananes, kiwis) où des données relatives à la distribution entre la peau et la pulpe peuvent être requises. L’expression “résidu significatif” s’applique généralement à des concentrations supérieures à 0,1 mg/kg. Si le pesticide en cause se caractérise par une toxicité aiguë élevée et/ou une faible dose journalière acceptable, envisager d’effectuer des études relatives à la transformation pour des résidus décelables d’une concentration inférieure à 0,1 mg/kg. Des études relatives aux effets sur la nature du résidu ne sont normalement pas requises si on n’applique normalement que des opérations physiques simples n’impliquant pas de changement de la température du végétal ou du produit végétal, comme le lavage, l’épluchage ou le pressage. 6.5.1. Effets sur la nature des résidus But des essais L’objectif des présentes études est de déterminer si la présence de résidus dans les produits crus entraîne ou non la formation de produits de dégradation ou de réaction pendant la transformation, ce qui peut nécessiter une évaluation séparée du risque. Conditions de l’essai En fonction de la concentration et de la nature chimique du résidu contenu dans le produit cru, diverses conditions d’hydrolyse (simulant les opérations de transformation caractéristiques) représentatives doivent être examinées, le cas échéant. Il se peut aussi qu’il faille analyser les effets de processus autres que l’hydrolyse, lorsque les propriétés de la substance active ou des métabolites laissent supposer la présence de produits de dégradation toxicologiquement significatifs à la suite de ces processus. Les études sont normalement conduites avec une substance active radiomarquée. 6.5.2. Effets sur les concentrations de résidus But des essais Les principaux objectifs des présentes études sont les suivants: - déterminer la distribution quantitative des résidus dans les divers produits intermédiaires et finis et estimer les facteurs de transfert, - permettre une estimation plus réaliste de l’ingestion de résidus par la ration alimentaire ou fourragère. 520 6.6. 6.7. 6.8. 6.9. 6.10. 7. Conditions des essais Les études relatives à la transformation doivent être représentatives des méthodes de transformation domestiques et/ou véritablement industrielles. Dans le premier cas, il est habituellement nécessaire d’effectuer seulement un ensemble fondamental d’«études de bilan», représentatives des procédés communs applicables à des végétaux ou produits végétaux présentant des concentrations significatives de résidus. Le choix de ces procédés représentatifs doit être justifié. La technologie à appliquer dans les études relatives à la transformation devrait toujours correspondre aussi étroitement que possible aux conditions réelles normalement rencontrées. Il convient d’établir un bilan analysant sous l’angle de leur masse, les résidus contenus dans tous les produits intermédiaires et finis. L’établissement d’un tel bilan permet aussi de reconnaître toutes concentrations ou réductions des résidus dans les produits particuliers et de déterminer aussi les facteurs de transfert correspondants. Si es produits végétaux transformés prennent une place importante dans la ration, et si l’«étude de bilan» indique qu’il pourrait se produire un transfert significatif de résidus dans le produit transformé, trois «études de suivi» doivent être effectuées en vue de déterminer la concentration des résidus ou les facteurs de dilution. Résidus contenus dans les cultures suivantes But de l’essai L’objectif des présentes études est de permettre une évaluation des résidus pouvant être contenus dans les cultures suivantes. Situations dans lesquelles les essais sont requis Si des données obtenues conformément à l’annexe III point 7.1 ou à l’annexe IV point 9.1 démontrent que des concentrations significatives de résidus (supérieures à 10 % de la quantité de substance active appliquée représentant le total de la substance active non modifiée et de ses principaux métabolites ou produits de dégradation) demeurent dans le sol ou les produits végétaux, tels que la paille ou les matières organiques jusqu’à l’époque des semis ou de la plantation des cultures suivantes, et pourraient faire que la concentration de résidus soit supérieure à la limite de détermination dans les cultures suivantes au moment de la récolte, il convient d’examiner a situation quant aux résidus. Ceci comprend l’analyse de la nature du résidu contenu dans les cultures suivantes et suppose au moins une estimation théorique du niveau de ces résidus. Si la probabilité de présence de résidus dans les récoltes suivantes ne peut pas être exclue, des études du métabolise et de la distribution devraient être effectuées et suivies, si nécessaire, d’essais en champs. Conditions de l’essai Si une estimation théorique des résidus contenus dans les cultures suivantes est effectuée, donner des détails complets ainsi qu’une justification. Si des études de métabolisme et de distribution ainsi que des essais en champs sont nécessaires, il convient de les effectuer sur des cultures représentatives choisies comme représentant une pratique agricole normale. Limites maximales de résidus proposées et définition d’un résidu Les limites maximales de résidus proposées doivent être totalement justifiées notamment par la production, le cas échéant, des données complètes relatives à l’analyse statistique appliquée. Pour juger des composés à inclure dans la définition d’un résidu, il convient de tenir compte de l’importance toxicologique des composés, des quantités pouvant être présentes et de l’applicabilité es méthodes d’analyse proposées pour le contrôle après autorisation et à des fins de suivi. Propositions relatives aux délais d’attente avant récolte pour les utilisations envisagées, ou aux délais de rétention ou de stockage en cas d’utilisations postérieures à la récolte Les propositions doivent être entièrement justifiées. Estimation de l’exposition potentielle ou réelle imputable au régime alimentaire ou à d’autres causes Il convient d’établir de manière réaliste la prévision de l’ingestion par le régime alimentaire ou fourrager, ce qui peut se faire de manière progressive et aboutir à une prévision de plus en plus réaliste de l’ingestion. Prendre éventuellement en considération d’autres sources d’exposition caractéristiques tels que les résidus de médicaments, notamment vétérinaires. Résumé et évaluation du comportement des résidus Un résumé et une évaluation de toutes les données exposées dans la présente section doivent être effectués conformément aux lignes directrices établies par les autorités compétentes des Etats membres au sujet du format de tels résumés et évaluations. Le document doit comprendre une estimation détaillée et critique de ces données dans le contexte des lignes directrices et critères importants pour l’évaluation et la prise de décision, une importance particulière étant accordée aux risques éventuels ou réels pour l’homme et les animaux et à l’importance, la qualité et la fiabilité de la base de données ainsi qu’à l’importance toxicologique de tout métabolite rencontré chez les animaux autres que les mammifères. Un diagramme schématique doit être établi pour le trajet métabolique dans les végétaux et animaux avec une brève explication de la distribution et des modifications chimiques en cause.DEVENIR ET COMPORTEMENT DANS L’ENVIRONNEMENT Introduction
37. i)Les informations fournies jointes à celles concernant une ou plusieurs préparations contenant la substance active, devront être suffisantes pour permettre une évaluation du devenir et du comportement de la substance 521 active dans l’environnement, ainsi que du comportement des espèces non cibles pouvant être menacées par une exposition à la substance active, ses métabolites et produits de dégradation et de réaction quand ils peuvent avoir une incidence toxicologique ou environnementale.
38. ii)En particulier les informations fournies relatives à la substance active, jointes à d’autres informations pertinentes, ainsi que celles concernant une ou plusieurs préparations contenant la substance active, devront être suffisantes pour: - permettre une décision quant à l’inclusion éventuelle de la substance active dans l’annexe I, - fixer les conditions ou restrictions appropriées liées à toute inclusion dans l’annexe I, - classer la substance active quant aux risques, - fixer les symboles de danger, les indications relatives au danger et les phrases types relatives à la nature des risques et aux conseils de prudence pour la protection de l’environnement, à faire figurer sur l’emballage (conteneurs), - prévoir la dispersion, le devenir et le comportement dans l’environnement de la substance active et des métabolites et produits de dégradation et de réaction significatifs ainsi que les durées correspondantes, - identifier les espèces et populations non cibles menacées en raison d’une exposition éventuelle, - identifier les mesures nécessaires afin de minimiser la contamination de l’environnement et l’incidence sur les espèces non cibles. iii) Une description détaillée (spécification) du matériau utilisé mentionnée à la section 1 point 11 doit être fournie. Lorsque les essais sont effectués avec la substance active, le matériau utilisé doit posséder les spécifications du produit utilisé dans la fabrication des préparations à autoriser, sauf s’il s’agit d’un produit radiomarqué. Si des études sont effectuées avec de la substance active produite en laboratoire ou dans une installation pilote, elles doivent être répétées avec de la substance active fabriquée industriellement, sauf s’il peut être justifié que le matériau test utilisé est essentiellement le même pour les essais et les évaluations à caractère environnemental.
39. iv)Si les essais sont effectués à l’aide d’une substance radiomarquée, le marquage doit être situé à des emplacements (un ou plusieurs si nécessaire) permettant l’analyse des voies du métabolisme et de la dégradation ainsi que les études sur la dispersion de la substance active et de ses métabolites, produits de réaction et de dégradation dans l’environnement.
40. v)Il peut être nécessaire d’effectuer des études séparées concernant les métabolites, les produits de dégradation ou de réaction quand ces produits peuvent constituer un risque significatif pour les organismes non cibles ou la qualité de l’eau, du sol et de l’air et quand leurs effets ne peuvent être évalués à partir des résultats concernant la substance active. Avant d’effectuer ces études, il convient de tenir compte des informations des sections 5 et 6.
41. vi)Il convient, le cas échéant, de concevoir les essais et d’analyser les données sur la base de méthodes statistiques appropriées. Les analyses statistiques doivent être décrites en détail (par exemple toutes les estimations ponctuelles doivent être fournies avec des intervalles de confiance, les valeurs de probabilité exactes plutôt que la mention significatif/non significatif). 7.1. Devenir et comportement dans le sol Toutes les informations pertinentes concernant le type et les propriétés du sol utilisé pour les études, y compris le pH, la teneur en carbone organique, la capacité d’échange cationique, la granulométrie et la capacité de rétention d’eau à pF = 0 et pF = 2,5 doivent être rapportées conformément aux normes ISO ou autres normes internationales applicables. La biomasse microbienne des sols utilisés pour les études de dégradation en laboratoire doit être déterminée juste avant le début et à la fin de l’étude. Il est recommandé d’utiliser dans la mesure du possible les mêmes sols au cours de toutes les études sur sol réalisées en laboratoire. Les sols utilisés pour les études de dégradation ou de mobilité doivent être choisis en fonction de leur caractère représentatif de la gamme de sols typiques des différentes régions de la Communauté où l’utilisation existe ou est prévue, et doivent: - couvrir une gamme de teneur en carbone organique, de distribution granulométrique et de pH et - couvrir les gammes de pH suivantes: - 4,5 à 5,5, - 6 à 7, et 8 (approximativement) quand sur la base d’autres informations, il existe une suspicion de dégradation ou de mobilité dépendantes du pH [par exemple solubilité et taux d’hydrolyse (points 2.7 et 2.8)]. Les sols utilisés doivent, dans la mesure du possible, être fraîchement prélevés. Si l’utilisation de sols stockés est inévitable, le stockage doit être effectué de manière adéquate pendant une durée limitée, dans des conditions définies et rapportées. Les sols stockés pendant des périodes plus longues ne peuvent être utilisés que pour des études d’adsorption et de désorption. 522 7.1.1. 7.1.1.1. Le sol sélectionné pour effectuer les études ne devra pas présenter de caractéristiques extrêmes en ce qui concerne des paramètres tels que la distribution granulométrique, la teneur en carbone organique et le pH. Les sols devront être prélevés et manipulés conformément aux normes ISO 10381-6 (qualité des sols échantillonnage - guide du prélèvement, de la manipulation et du stockage des sols pour l’évaluation des processus microbiens en laboratoire). Tous les écarts doivent être rapportés et justifiés. Les études au champ doivent être effectuées dans des conditions aussi proches que possible de la pratique agricole normale sur une gamme de types de sol et de conditions climatiques représentative de la (des) zone(
42. s)d’utilisation. Les conditions météorologiques doivent être indiquées dans le cas d’études au champ. Voie et vitesse de dégradation Voie de dégradation But des essais Les données et informations fournies, jointes à d’autres données et informations pertinentes, devront être suffisantes pour permettre: - d’identifier, dans la mesure du possible, l’importance relative des types de processus mis en jeu (importance relative de la dégradation chimique et de la dégradation biologique), - d’identifier les composés présents représentant constamment plus de 10 % de la quantité de substance active ajoutée, ainsi que, dans la mesure du possible, les résidus non extractibles, - d’identifier également dans la mesure du possible les composés représentant moins de 10% de la quantité de substance active ajoutée, - d’établir les proportions relatives des composés (bilan massique) - de définir le résidu dans le sol auquel les espèces non cibles sont exposées ou peuvent l’être. Lorsqu’il est fait référence aux résidus non extractibles, ceux-ci sont définis comme des espèces chimiques, provenant des pesticides utilisés conformément aux bonnes pratiques agricoles, ne pouvant être extraites à l’aide de méthodes qui ne modifient pas sensiblement la nature chimique de ces résidus. Ces résidus non extractibles ne sont pas supposés inclure des fragments formés par dés voies métaboliques conduisant à des produits naturels. 7.1.1.1.1. Dégradation aérobie Situations dans lesquelles les essais sont requis La (les) voie(
43. s)de dégradation doit (doivent) toujours être décrite(
44. s)sauf quand la nature et le mode d’utilisation des préparations contenant la substance active excluent la possibilité d’une contamination du sol comme dans le cas des emplois sur des produits stockés ou des traitements de cicatrisation pour les arbres. Modalités des essais La (les) voie(
45. s)de dégradation doit (doivent) être décrite(
46. s)pour un seul sol. Les résultats obtenus doivent être présentés sous forme de schémas où figurent les voies concernées et sous forme de bilan présentant la distribution du marquage radioactif en fonction du temps entre: - la substance active, - le CO2 - les composants volatils autres que le CO2, - les produits de transformation individuels identifiés, - les substances extractibles non identifiées et - résidus non extractibles présents dans le sol. L’étude des voies de dégradation doit comprendre toutes les opérations possibles permettant de caractériser et de quantifier les résidus non extractibles formés au bout d’une période de 100 jours quand ils dépassent 70 % de la substance active appliquée. Le choix des meilleures techniques et méthodologies à appliquer s’effectue cas par cas. Une justification doit être fournie quand les composants impliqués ne sont pas caractérisés. La durée normale de l’étude est de 120 jours, sauf quand au bout d’une période plus courte, les taux de résidus non extractibles et de CO2 peuvent être extrapolés avec certitude à une période de 100 jours. Ligne directrice des essais Méthodes SETAC d’évaluation du devenir dans l’environnement et de l’écotoxicité des pesticides 1) . 7.1.1.1.2. Études complémentaires - Dégradation anaérobie Situations dans lesquelles les essais sont requis Une étude de dégradation anaérobie doit être rapportée à moins qu’il puisse être justifié que l’exposition à des conditions anaérobies des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active n’est pas probable. Modalités et ligne directrice des essais Mêmes dispositions que celles des titres correspondants au point 7.1.1.1.1. - Photodégradation dans le sol 523 Situations dans lesquelles les essais sont requis Une étude de photodégradation dans le sol doit être rapportée à moins qu’il ne puisse être justifié que le dépôt de la substance active à la surface du sol n’est pas probable. Ligne directrice des essais Méthodes SETAC d’évaluation du devenir dans l’environnement et de l’écotoxicité des pesticides. 7.1.1.2. Vitesse de dégradation 7.1.1.2.1. Études de laboratoire But des essais Les études de dégradation dans le sol devront fournir les meilleures estimations possibles du temps nécessaire à la dégradation de 50 % et de 90 % (DT 50 lab et DT 90 lab) de la substance active, ainsi que des métabolites et produits de réaction et de dégradation ayant une incidence toxicologique et environnementale dans des conditions de laboratoire. - Dégradation aérobie Situations dans lesquelles les essais sont requis La vitesse de dégradation dans le sol doit toujours être rapportée, sauf quand la nature et le mode d’utilisation des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active excluent la possibilité d’une contamination du sol comme c’est le cas pour les emplois sur des produits stockés ou les traitements de cicatrisation des arbres. Modalités des essais La vitesse de dégradation aérobie de la substance active dans trois types de sol en plus des informations citées au point 7.1.1.1.1 doit être rapportée. Une étude supplémentaire doit être effectuée à 10° C sur l’un des sols utilisés pour l’étude de la dégradation à 20° C afin d’étudier l’incidence de la température sur la dégradation jusqu’à ce que l’on dispose d’un modèle validé de calcul communautaire pour l’extrapolation des vitesses de dégradation aux basses températures. La durée normale de l’étude est de 120 jours sauf si plus de 90 % de la substance active sont dégradés avant l’expiration de cette période. Des études similaires pour trois types de sols doivent être rapportées pour tous les métabolites et produits de dégradation et de réaction qui sont présents dans les sols et qui représentent à tout moment de l’étude plus de 10 % de la quantité de substance active ajoutée, sauf quand il est possible de calculer leurs valeurs de DT 50 à partir des résultats des études de dégradation réalisées avec la substance active. Ligne directrice des essais Méthodes SETAC d’évaluation du devenir dans l’environnement et de l’écotoxicité des pesticides. - Dégradation anaérobie Situations dans lesquelles les essais sont