contraintes particulières de mise en ceuvre du traitement, eu égard à la spécificité de la pathologie pour laquelle ils sont indiqués et aux caractéristiques pharmacologiques du médicament, à ses effets indésirables très graves, à son degré d'innovation, à la mise en place d'une mesure de surveillance particulière ou eu égard à un autre motif de santé publique.
\n
La prescription subséquente peut être établie par tout prescripteur, à condition que celleci soit accompagnée d'une copie de la prescription initiale.
\n
Lorsque le cercle des médecins spécialisés dans le domaine requis correspond à une spécialité médicale déterminée, la délivrance ne peut avoir lieu qu'après vérification par le pharmacien que le prescripteur initial relève de la spécialité médicale correspondante.
\n
L'autorisation de mise sur le marché peut fixer un délai maximal de renouvellement au terme duquel la prescription initiale devient caduque et ne peut plus être renouvelée sans l'élaboration d'une nouvelle prescription initiale par un médecin spécialisé dans le domaine requis.
\n
3.6. Les médicaments réservés à l'usage professionnel, caractérisés par le signe «P»
\n
Sont classés dans la catégorie des médicaments réservés à l'usage professionnel, les médicaments nécessaires à l'exécution d'un acte médical ou au diagnostic d'une maladie.
\n
3.7. Les médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement, caractérisés par le signe «V»
\n
Sont classés dans la catégorie des médicaments à surveillance particulière, les médicaments dont l'emploi peut provoquer des effets indésirables graves et dont la prescription doit en conséquence être subordonnée à la réalisation d'examens périodiques auxquels le patient doit se soumettre conformément au résumé des caractéristiques du produit.
\n
L'autorisation de mise sur le marché peut prévoir que, lorsqu'il prescrit le médicament, le prescripteur doit mentionner sur l'ordonnance que les examens ont été effectués et que les conditions sont respectées.
\n
Page 33 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé Elle peut aussi lui imposer d'indiquer sur l'ordonnance la date de réalisation de ces examens et le délai au terme duquel l'ordonnance, en l'absence de réalisation des examens requis, devient caduque.
\n
Enfin, elle peut subordonner la mise sur le marché du médicament, eu égard à la surveillance dont il doit faire l'objet, à ce qu'un support d'information ou de suivi du traitement soit mis à la disposition des prescripteurs, des pharmaciens ou des patients par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
\n
4.La durée maximale du traitement prescrit L'autorisation de mise sur le marché peut définir une durée maximale de traitement prescriptible par ordonnance.
\n
Aucune ordonnance ne peut excéder cette durée.
\n
Art. 32Médicaments non soumis à prescription
\n
Les médicaments non soumis à prescription sont ceux qui ne répondent pas aux critères énumérés à l'article 31.
\n
Art. 33Liste de médicaments soumis à prescription
\n
1.Le ministre de la Santé établit la liste des médicaments dont la délivrance est soumise à l'obligation de prescription médicale, en précisant la catégorie de classement. II met à jour cette liste annuellement.
\n
2.A l'occasion du renouvellement quinquennal de l'autorisation de mise sur le marché, ou lorsque des éléments nouveaux sont portés à la connaissance du ministre, celui-ci réexamine et, le cas échéant, modifie la classification d'un médicament, en appliquant les critères énumérés à l'article 31.
\n
Art. 34Communications
\n
1.Le ministre communique à la Commission et, à leur demande, aux autres Etats membres la liste visée à l'article 33 paragraphe 1.
\n
2.Chaque année, le ministre communique à la Commission et aux autres Etats membres les modifications apportées à la liste visée au paragraphe 1.
\n
Page 34 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
Chapitre 5.- Catégories spéciales de médicaments
\n
Section 1.- Médicaments immunologiques
\n
Art. 351. Les dispositions du présent règlement s'appliquent aux médicaments immunologiques à
\n
usage humain consistant en vaccins, toxines, sérums ou allergènes, sous réserve des dispositions particulières ci-après.
\n
2.Pour l'application de la présente section on entend par:
\n
-«produit allergène», tout produit destiné à identifier ou provoquer une modification spécifique et acquise de la réponse immunologique à un agent allergisant;
\n
-«vaccins, toxines et sérums», les vaccins, toxines et sérums tels que définis à l'annexe de la directive 75/319/CEE.
\n
Art. 361. La description quantitative d'un médicament immunologique doit être exprimée en
\n
masse, en unités internationales, en unités d'activités biologique ou en contenu protéique spécifique dans la mesure du possible et ce, en fonction du produit concerné.
\n
2.Pour les produits immunologiques l'expression «description qualitative et quantitative des composants» porte sur la description relative à l'activité biologique ou au contenu protéique et la composition qualitative et quantitative désigne la composition du produit exprimée en termes d'activité biologique ou de contenu protéique.
\n
3.La dénomination du médicament immunologique doit toujours être accompagnée de la dénomination commune ou scientifique des composants actifs.
\n
Art. 37Pour les médicaments immunologiques, outre les renseignements prévus à l'article 2 du
\n
présent règlement, le résumé des caractéristiques du produit visé à l'article ler point 9 comporte également les renseignements suivants: - au point 5.4, des informations sur les précautions particulières qui doivent être prises par les personnes qui manipulent le médicament immunologique et qui l'administrent aux patients, ainsi que les précautions qui doivent éventuellement être prises par le patient.
\n
Section 2.- Médicaments radiopharmaceutiques
\n
Art. 381. Les dispositions du présent règlement s'appliquent aux médicaments
\n
radiopharmaceutiques à usage humain, à l'exclusion des radionucléides utilisés sous forme scellée, sous réserve des dispositions particulières ci-après.
\n
2.Aux fins du présent règlement, on entend par:
\n
Page 35 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé - «médicament radiopharmaceutique», tout médicament qui, lorsqu'il est prêt à l'emploi, contient un ou plusieurs radionucléides (isotopes radioactifs), incorporés à des fins médicales, - «générateur», tout système contenant un radionucléide parent déterminé servant à la production d'un radionucléide de filiation obtenu par élution ou par toute autre méthode et utilisé dans un médicament radiopharmaceutique, «trousse», toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée avec des radionucléides dans le produit radiopharmaceutique final, généralement avant son administration, «précurseur», tout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif d'une autre substance avant administration.
\n
3.II n'est pas dérogé aux dispositions légales et réglementaires relatives à la protection radiologique des personnes soumises à des examens ou traitements médicaux, ni à celles fixant les normes de base relatives à la protection sanitaire de la population et des travailleurs contre les dangers résultant des rayonnements ionisants.
\n
Art. 39Une autorisation de mise sur le marché est requise pour les générateurs, les trousses et les
\n
produits radiopharmaceutiques précurseurs ainsi que pour les médicaments radiopharmaceutiques préparés de façon industrielle.
\n
Toutefois, cette autorisation n'est pas requise pour les médicaments radiopharmaceutiques préparés au moment de l'emploi par une personne ou institution autorisée à utiliser ces médicaments, conformément aux instructions du fabricant, dans un centre sanitaire agréé et exclusivement à partir de générateurs, de trousses ou de produits radiopharmaceutiques précurseurs autorisés.
\n
Art. 40Outre les exigences figurant à l'article ler du présent règlement une demande d'autorisation
\n
de mise sur le marché d'un générateur doit également comporter les renseignements et documents suivants:
\n
-une description générale du système ainsi qu'une description détaillée des composantes du système susceptibles d'affecter la composition ou la qualité de la préparation du nucléide de filiation.
\n
-les caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'éluat ou sublimé.
\n
Art. 41Pour les médicaments radiopharmaceutiques, outre les informations mentionnées à l'article
\n
2 du présent règlement, le résumé des caractéristiques du produit cité à l'article ier point 9 doit contenir les points 7 et 8 supplémentaires suivants:
\n
7.Détails complets sur la dosimétrie interne des rayonnements.
\n
Page 36 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé 8. lnstructions supplémentaires détaillées pour la préparation extemporanée et le contrôle de qualité de cette préparation et, le cas échéant, période maximum de stockage durant laquelle toute préparation intermédiaire, telle que l'éluat ou le produit radiopharmaceutique prêt à l'emploi, répond aux spécifications prévues.
\n
Art. 42Lemballage extérieur et le récipient de médicaments contenant des radionucléides doivent
\n
être étiquetés conformément aux réglementations de l'Agence internationale de l'énergie atomique sur la sécurité du transport des matériaux radioactifs. De plus, l'étiquetage doit répondre aux dispositions énoncées ci-après: a) l'étiquetage du blindage de protection doit comporter les renseignements mentionnés à l'article 10 du présent règlement.
\n
En outre, l'étiquetage du blindage de protection doit fournir toutes les explications relatives aux codes utilisés sur le flacon et, pour une heure et date données, indiquer s'il y a lieu la quantité totale ou unitaire de radioactivité et le nombre de capsules ou, pour les liquides, le nombre de millilitres contenus dans le récipient; b) l'étiquetage du flacon doit comporter les renseignements suivants: - le nom ou code du médicament, y compris le nom ou symbole chimique du radionucléide; - l'identification du lot et la date de péremption; - le symbole international de la radioactivité; - le nom et l'adresse du fabricant; - la quantité de radioactivité comme spécifié au point a).
\n
Art. 43Une notice d'instructions détaillées doit être jointe au conditionnement des médicaments
\n
radiopharmaceutiques, générateurs, trousses ou produits radiopharmaceutiques précurseurs. Le texte de cette notice doit être établi conformément à l'article 14 du présent règlement. En outre, la notice doit inclure les précautions à prendre par l'utilisateur et le patient durant la préparation et l'administration du produit et les précautions spéciales pour l'élimination du conditionnement et de ses contenus non utilisés.
\n
Section 3.- Médicaments dérivés du sang ou du plasma humains
\n
Art. 441. Les dispositions du présent règlement s'appliquent aux médicaments à base de
\n
composants de sang préparés industriellement par des établissements publics ou privés, ci-après dénommés «médicaments dérivés du sang ou du plasma humains» sous réserve des dispositions particulières ci-après. Ces médicaments comprennent notamment l'albumine, les facteurs de coagulation et les immunoglobulines d'origine humaine.
\n
Page 37 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé 2. Le présent règlement ne s'applique pas au sang total, au plasma, ni aux cellules sanguines d'origine humaine.
\n
Art. 451. La description quantitative d'un médicament dérivé du sang ou du plasma humains doit
\n
être exprimée en masse, en unités internationales ou en unités d'activité biologique, et ce en fonction du produit concerné.
\n
2.Pour l'application du chapitre ler l'expression «description qualitative et quantitative des composants» désigne la description relative à l'activité biologique, et l'expression «Ia composition qualitative et quantitative» désigne la composition du produit exprimé en termes d'activité biologique.
\n
3.Dans tout document établi aux fins du présent règlement où figure la dénomination d'un médicament dérivé du sang ou du plasma humains, la dénomination commune ou scientifique des composants actifs doit être indiquée au moins une fois; elle peut être abrégée dans les autres mentions.
\n
Chapitre 5-1.- Pharmacovigilance
\n
Art. 45-1Système de pharmacovigilance
\n
1.Le ministre de la Santé met en place un système de pharmacovigilance, le cas échéant en collaboration avec un centre de pharmacovigilance national ou régional. II peut déléguer tout ou partie de cette mission à un autre Etat membre. Ce système est chargé de recueillir des informations utiles pour la surveillance des médicaments, concernant notamment les risques que présentent les médicaments pour la santé des patients ou pour la santé publique. Ces informations concernent en particulier les effets indésirables survenant chez l'homme, aussi bien en cas d'utilisation d'un médicament conformément aux termes de son autorisation de mise sur le marché, que lors d'une utilisation non conforme aux termes de l'autorisation de mise sur le marché, de même que les effets indésirables liés à une exposition professionnelle. Ces informations doivent être mises en rapport avec les données concernant la consommation des médicaments.
\n
Ces informations font l'objet d'une évaluation scientifique, en vue notamment de prévenir ou réduire les risques liés à la consommation de médicaments.
\n
Ce système tient compte également de toute information sur les cas de mauvais usage et d'abus de médicaments pouvant avoir une incidence sur l'évaluation de leurs risques et bénéfices.
\n
II est rattaché administrativement à la Direction de la Santé.
\n
La direction de la Santé veille à ce que les informations appropriées recueillies à l'aide de ce système soient transmises aux autres Etats membres et à l'Agence et enregistrées dans la banque de données visée à l'article 57, paragraphe ler, deuxième alinéa, point I), du règlement (CE) n° 726/2004.
\n
Page 38 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé 2. Est mis en place portail web national sur les médicaments, en liaison avec le portail web européen des médicaments institué conformément à l'article 26 du règlement (CE) n° 726/2004. Sont rendus publics via ce portail notamment les éléments suivants :
\n
a)les rapports publics d'évaluation, ainsi qu'une synthèse desdits rapports;
\n
b)les résumés des caractéristiques des produits et les notices;
\n
c)des synthèses des plans de gestion des risques relatifs à des médicaments autorisés conformément à la présente directive;
\n
d)la liste des médicaments visée à l'article 23 du règlement (CE) n° 726/2004;
\n
e)des informations relatives aux différents modes de notification des effets indésirables suspectés des médicaments aux autorités nationales compétentes par les professionnels de la santé et les patients, dont les formulaires structurés mis en ligne visés à l'article 25 du règlement (CE) n° 726/2004.
\n
f)les informations importantes relatives aux questions de pharmacovigilance liées à l'utilisation d'un médicament.
\n
Ce portail est placé sous la gestion administrative de la direction de la Santé. Cette tâche peut être déléguée à un centre de pharmacovigilance national ou régional.
\n
3.
\n
La direction de la Santé enregistre tout effet indésirable suspecté survenant sur le territoire luxembourgeois et porté à sa connaissance par des professionnels de la santé ou des patients. Elle collabore avec l'Agence et les titulaires d'autorisations de mise sur le marché pour détecter les doublons dans les notifications d'effets indésirables suspectés.
\n
Cette tâche peut être déléguée à un centre de pharmacovigilance national ou régional.
\n
Lorsqu'une notification est transmise par un titulaire d'une autorisation de mise sur le marché, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut être associé au suivi de la notification.
\n
Lorsqu'une notification est transmise par une personne visée à l'article 45.-5., celle-ci peut être associée au suivi de la notification.
\n
4.
\n
Dans les quinze jours suivant la réception des notifications d'effets indésirables graves suspectés, la direction de la Santé informe le ministre de la Santé et envoie celles-ci par voie électronique à la base de données Eudravigilance.
\n
La direction de la Santé envoie par voie électronique à la base de données et au réseau de traitement des données visées à l'article 24 du règlement (CE) n°726/2004 (ci-après dénommées « base de données Eudravigilance ») les notifications d'effets indésirables non graves suspectés dans les quatre-vingt-dix jours à compter de la réception des notifications au sens du paragraphe qui précède. La tâche incombant à la direction de la Santé peut être déléguée à un centre de pharmacovigilance national ou régional.
\n
5.
\n
En dehors l'hypothèse de l'évaluation unique visée à l'article 107sexies de la directive 2001/83/CE, la direction de la Santé évalue les rapports périodiques actualisés de sécurité en vue de déterminer si des risques nouveaux sont apparus, si les risques existants ont changé ou si le rapport bénéfice/risque des médicaments s'est modifié.
\n
6.
\n
En collaboration avec l'Agence, la direction de la Santé :
\n
Page 39 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
a)surveille les résultats des mesures de réduction des risques prévues dans les plans de gestion des risques, ainsi que des conditions visées à l'article 8-2 ;
\n
b)évalue les mises à jour du système de gestion des risques;
\n
c)surveille les informations consignées dans la base de données Eudravigilance en vue de déterminer si des risques nouveaux sont apparus, si les risques existants ont changé et si ces risques ont une incidence sur le rapport bénéfice/risque des médicaments.
\n
Art. 45-2Définitions
\n
a)« effet indésirable »: une réaction nocive et non voulue à un médicament; b) «effet indésirable grave»: un effet indésirable qui entraîne la mort, met en danger la vie du patient, nécessite une hospitalisation, ou la prolongation de l'hospitalisation, provoque un handicap ou une incapacité importants ou durables ou se traduit par une anomalie/malformation congénitale; c) «effet indésirable inattendu»: un effet indésirable dont la nature, la gravité ou l'effet ne concorde pas avec le résumé des caractéristiques du produit; d) (...)(supprimé par le règl. g.-d. du 10 septembre 2012) e) « étude de sécurité postautorisation »: toute étude portant sur un médicament autorisé et visant à identifier, décrire ou quantifier un risque de sécurité, à confirmer le profil de sécurité du médicament ou à mesurer l'efficacité des mesures de gestion des risques; f) «abus» de médicaments, un usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique de médicaments accompagné de réactions physiques ou psychologiques nocives; g) «autorité compétente», la direction de la Santé, division de la pharmacie et des médicaments. h) « système de gestion des risques »: un ensemble d'activités et d'interventions de pharmacovigilance ayant pour but d'identifier, de décrire, de prévenir ou de réduire au minimum les risques liés à un médicament, y compris l'évaluation de l'efficacité desdites activités et interventions ; i) « plan de gestion des risques »: une description détaillée du système de gestion des risques ; i) « système de pharmacovigilance »: un système utilisé par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et par les États membres afin de s'acquitter des tâches et des responsabilités leur incombant en application du chapitre IX de la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain et qui vise à surveiller la sécurité des médicaments autorisés et à repérer toute modification de leur rapport bénéfice/risque ;
\n
k)« dossier permanent du système de pharmacovigilance »: une description détaillée du système de pharmacovigilance employé par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché concernant un ou plusieurs médicaments autorisés ;
\n
Page 40 of 58 ' >c LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé Pour l'interprétation des définitions et principes énoncés dans le présent chapitre, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et les autorités compétentes se réfèrent aux lignes directrices visées à l'article 45-7 ci-après.
\n
Art. 45-3Système de Pharmacovigilance du titulaire de l'autorisation de mise sur le
\n
marché.
\n
1.Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de mettre en ceuvre un système de pharmacovigilance équivalent au système de pharmacovigilance tel que visé à l'article 45-1.
\n
2.Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché procède à l'évaluation scientifique de toutes ces informations, pour examiner les options permettant de prévenir les risques ou de les réduire au minimum et, au besoin, pour prendre des mesures appropriées. II réalise réalisent un audit périodique de leur système de pharmacovigilance. Ils consignent par écrit les principaux résultats de cet audit dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance et, en fonction de ces résultats, font le nécessaire pour élaborer et mettre en ceuvre un plan d'action adéquat visant à remédier aux problèmes constatés.
\n
Une fois les mesures correctives intégralement mises en oeuvre, les mentions consignées peuvent être supprimées.
\n
3.Dans le cadre du système de pharmacovigilance, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:
\n
a)a de façon permanente et continue à sa disposition une personne possédant les qualifications appropriées, responsable pour la pharmacovigilance;
\n
b)gère et met à disposition, sur demande, un dossier permanent du système de pharmacovigilance;
\n
c)met en ceuvre un système de gestion des risques pour chaque médicament;
\n
d)surveille les résultats des mesures de réduction des risques qui sont prévues dans le plan de gestion des risques ou qui correspondent à des conditions dont est assortie l'autorisation de mise sur le marché ;
\n
e)tient à jour le système de gestion des risques et surveille les données de pharmacovigilance afin de repérer des risques nouveaux, des changements des risques existants ou une modification du rapport bénéfice/risque des médicaments.
\n
La personne qualifiée visée au premier alinéa, point a), réside et exerce ses activités dans l'Union et est responsable de la mise en place et de la gestion du système de pharmacovigilance. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché communique à la direction de la Santé et à l'Agence le nom et les coordonnées de la personne qualifiée, ainsi que de la personne de référence en matière de pharmacovigilance au niveau national rattachée à la personne qualifiée responsable pour les activités de pharmacovigilance.
\n
4.Les dispositions du paragraphe 3, point c) ne s'appliquent pas aux titulaires d'autorisations de mise sur le marché délivrées avant le 21 juillet 2012.
\n
Page 41 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de Ia Santé 5.
\n
Par dérogation au paragraphe 4, le ministre de la Santé, sur avis de la direction de la Santé, peut imposer au titulaire d'une autorisation de mise sur le marché l'obligation de mettre en oeuvre un système de gestion des risques s'il a des préoccupations quant aux risques pouvant modifier le rapport bénéfice/risque d'un médicament autorisé.
\n
Dans ce contexte, iI exige également du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché qu'il lui communique une description détaillée du système de gestion des risques qu'il compte mettre en place pour le médicament concerné. L'imposition de telles obligations est dûment justifiée, et notifiée par écrit et elle spécifie, au cas par cas, les délais fixés pour la transmission de la description détaillée du système de gestion des risques.
\n
Endéans un délai de trente jours à compter de la réception de la notification écrite de cette obligation le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, peut demander à fournir, endéans un délai à déterminer par le ministre de la Santé, des observations écrites en réponse à l'imposition de l'obligation.
\n
En fonction des observations écrites fournies par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, le ministre retire ou confirme l'obligation.
\n
Si le ministre confirme l'obligation, l'autorisation de mise sur le marché est modifiée en conséquence, de manière à y faire figurer les mesures à prendre dans le cadre du système de gestion des risques en tant que conditions de l'autorisation de mise sur le marché.
\n
6.
\n
Dès que le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché a l'intention de diffuser au grand public un avis relatif à des questions de pharmacovigilance concernant l'utilisation d'un médicament et, en tout état de cause, avant la diffusion d'un tel avis ou simultanément, il est tenu d'en informer le Ministre de la Santé, l'Agence et la Commission.
\n
II veille à ce que les informations destinées au grand public soient présentées de façon objective et ne soient pas trompeuses.
\n
7.
\n
Les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché soumettent à l'Agence des rapports périodiques actualisés de sécurité contenant:
\n
a)des résumés des informations en rapport avec les bénéfices et les risques du médicament, y compris les résultats de toutes les études tenant compte de leur impact potentiel sur l'autorisation de mise sur le marché;
\n
b)une évaluation scientifique du rapport bénéfice/risque du médicament;
\n
c)toutes les informations relatives au volume des ventes du médicament ainsi que toute information que possède le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché concernant le volume des prescriptions, y compris une estimation de la population exposée au médicament.
\n
L'évaluation visée au point b) est effectuée sur la base de toutes les informations disponibles, y compris celles résultant d'essais cliniques réalisés pour des indications et des populations non autorisées.
\n
Les rapports périodiques actualisés de sécurité sont soumis par voie électronique.
\n
Page 42 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé 8. Par dérogation aux dispositions du paragraphe 7 du présent article, les titulaires d'autorisations de mise sur le marché correspondant à des médicaments visés à l'article 1-1 ou à l'article 1-2, ainsi que les titulaires d'enregistrements correspondant à des médicaments visés aux chapitres 6 et 6-1 soumettent des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ces médicaments dans les cas suivants:
\n
a)cette obligation est une condition dont l'autorisation de mise sur le marché est assortie conformément à l'article 8-2; ou
\n
b)à la demande d'une autorité compétente sur la base de préoccupations relatives aux données de pharmacovigilance ou à défaut de rapports périodiques actualisés de sécurité sur une substance active après l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché. Les rapports d'évaluation des rapports périodiques actualisés de sécurité sont communiqués au comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, qui estime si un rapport d'évaluation unique pour toutes les autorisations de mise sur le marché pour les médicaments contenant la même substance active est nécessaire et informe en conséquence le groupe de coordination ou le comité des médicaments à usage humain afin d'appliquer les procédures visées à l'article 45-3, paragraphe 9 point iv), et à l'article 107 sexies de la directive 2001/83/CE.
\n
i)La fréquence de transmission des rapports périodiques actualisés de sécurité est précisée dans l'autorisation de mise sur le marché.
\n
Les dates de transmission conformes à ladite fréquence sont calculées à partir de la date de délivrance de l'autorisation
\n
ii)S'agissant des autorisations de mise sur le marché délivrées avant le 21 juillet 2012, et qui ne sont pas assorties d'une condition spécifique concernant la fréquence et les dates de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité, leurs titulaires communiquent lesdits rapports selon les dispositions du deuxième alinéa du présent paragraphe jusqu'à ce qu'une autre fréquence ou d'autres dates de transmission soient fixées dans l'autorisation de mise sur le marché ou déterminées en application du des points iv), v) ou vi) Les rapports périodiques actualisés de sécurité sont transmis immédiatement aux autorités compétentes lorsque celles-ci en font la demande ou dans le respect des dispositions suivantes: - si le médicament n'a pas encore été mis sur le marché, au moins tous les six mois après l'autorisation et jusqu'à la mise sur le marché; si le médicament a été mis sur le marché, au moins tous les six mois durant les deux premières années suivant la première mise sur le marché, une fois par an durant les deux années suivantes et tous les trois ans par la suite. iii) Le point ii) s'applique également aux médicaments qui ne sont autorisés que dans un État membre et auxquels le point iv) ne s'applique pas.
\n
iv)Lorsque des médicaments qui font l'objet d'autorisations de mise sur le marché différentes contiennent la même substance active ou la même combinaison de Page 43 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé substances actives, la fréquence et les dates de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité, définies conformément aux points i) et ii), peuvent être modifiées et harmonisées en vue de permettre une évaluation unique dans le cadre d'une procédure de partage des tâches pour le rapport périodique actualisé de sécurité, et de fournir une date de référence pour l'Union à partir de laquelle les dates de soumission sont calculées.
\n
La fréquence harmonisée de soumission des rapports et la date de référence pour l'Union peuvent être fixées, après consultation du comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, par l'un des organismes suivants: - le comité des médicaments à usage humain, lorsqu'au moins une des autorisations de mise sur le marché relatives aux médicaments contenant la substance active concernée a été octroyée selon la procédure centralisée prévue au titre II, chapitre 1, du règlement (CE) re 726/2004;
\n
-le groupe de coordination, dans tous les autres cas que celui visé au tiret qui précède.
\n
La fréquence harmonisée pour la soumission des rapports déterminée conformément aux alinéas 1 et 2, est rendue publique par l'Agence. Les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché transmettent en conséquence une demande de modification de l'autorisation de mise sur le marché.
\n
v)Aux fins de l'application point iv), la date de référence pour l'Union applicable aux médicaments contenant la même substance active ou la même combinaison de substances actives correspond à l'une des dates suivantes: - la date de la première autorisation de mise sur le marché, dans l'Union, d'un médicament contenant cette substance active ou cette même combinaison de substances actives;
\n
-si la date visée au tiret qui précède ne peut être établie avec certitude, la plus ancienne des dates connues des autorisations de mise sur le marché pour un médicament contenant cette substance active ou cette même combinaison de substances actives.
\n
vi)Les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché peuvent saisir le comité des médicaments à usage humain ou, selon le cas, le groupe de coordination pour demander la fixation de dates de référence pour l'Union ou une modification de la fréquence de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité, pour l'un des motifs suivants:
\n
a)pour des raisons de santé publique;
\n
b)pour éviter la duplication d'évaluations;
\n
c)par souci d'harmonisation internationale.
\n
Les demandes, dûment motivées, sont présentées par écrit. Le comité des médicaments à usage humain ou le groupe de coordination, après consultation du Page 44 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, approuve ou rejette ces demandes. Toute modification des dates ou de la fréquence de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité est rendue publique par l'Agence. Les titulaires de l'autorisation de mise sur le marché transmettent en conséquence une demande de modification de l'autorisation de mise sur le marché. vii) L'Agence publie une liste des dates de référence pour l'Union et des fréquences de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité par l'intermédiaire du portail web européen sur les médicaments.
\n
Toute modification des dates et de la fréquence de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité mentionnées dans l'autorisation de mise sur le marché, résultant de l'application des aux points iv), v) et vi), prend effet six mois après la date d'une telle publication.
\n
Art. 45-4Notification d'effets indésirables
\n
1.
\n
Le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché est tenu d'enregistrer tous les effets indésirables suspectés qui sont survenus dans l'Union ou les pays tiers et dont il a connaissance, que ces effets aient été signalés spontanément par des patients ou des professionnels de la santé ou observés lors d'une étude postautorisation.
\n
Le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché veille à ce que ces notifications soient accessibles en un point unique dans l'Union.
\n
Par dérogation aux dispositions du premier alinéa, les effets indésirables observés lors d'un essai clinique sont enregistrés et notifiés conformément à la directive 2001/20/CE.
\n
2.
\n
Le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché ne peut refuser de prendre en compte les notifications d'effets indésirables suspectés qui lui sont adressées par voie électronique ou par tout autre moyen approprié par les patients et les professionnels de la santé.
\n
3.
\n
Le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché envoie, par voie électronique, à la base de données et au réseau de traitement de données visés à l'article 24 du règlement (CE) ri° 726/2004 (ci-après dénommés \"base de données Eudravigilance\") les informations concernant tout effet indésirable grave suspecté qui survient dans l'Union ou un pays tiers, et ce dans les quinze jours suivant la date à laquelle le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché concerné a eu connaissance de l'événement.
\n
Le titulaires d'une autorisation de mise sur le marché envoient, par voie électronique, à la base de données Eudravigilance les informations concernant tout effet indésirable non grave suspecté qui survient dans l'Union, et ce dans les quatre-vingt-dix jours suivant la date à laquelle le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché concerné a eu connaissance de l'événement.
\n
Dans le cas de médicaments contenant des substances actives visées dans la liste des publications faisant l'objet de la surveillance de l'Agence en application de l'article 27 du règlement (CE) re 726/2004, les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché ne Page 45 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé sont pas tenus de notifier à la base de données Eudravigilance les effets indésirables suspectés dont font état les publications médicales figurant sur cette liste; ils surveillent cependant toute autre publication médicale et notifient tout effet indésirable suspecté.
\n
4.
\n
Les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché mettent en place des procédures permettant d'obtenir des informations exactes et vérifiables pour la réalisation de l'évaluation scientifique des notifications d'effets indésirables suspectés. lls recueillent également des informations de suivi concernant ces notifications et envoient les éléments nouveaux à la base de données Eudravigilance.
\n
5.
\n
Les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché collaborent avec l'Agence et les États membres pour détecter les doublons dans les notifications d'effets indésirables suspectés.
\n
Art. 454bis. Surveillance des études de sécurité postautorisation
\n
1.
\n
Le présent article s'applique aux études de sécurité postautorisation non interventionnelles qui sont initiées, gérées ou financées par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, soit à titre volontaire, soit pour respecter les obligations qui lui sont imposées en vertu de l'article 8-2, et qui donnent lieu à la collecte d'informations de sécurité auprès de patients ou de professionnels de la santé.
\n
2.
\n
Le présent article est sans préjudice des obligations nationales et communautaires visant à garantir le bien-être et les droits des participants à des études de sécurité postautorisation non interventionnelles.
\n
3.
\n
Les études ne sont pas effectuées lorsque leur réalisation même promeut l'utilisation d'un médicament.
\n
4.
\n
Les professionnels de la santé participant aux études de sécurité postautorisation non interventionnelles ne sont rétribués qu'à hauteur du temps qu'ils y ont consacré et des dépenses qu'ils ont engagées à cet effet.
\n
5.
\n
Le ministre peut demander au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de soumettre le protocole et les rapports sur l'état d'avancement aux autorités compétentes des États membres dans lesquels l'étude est menée.
\n
6.
\n
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumet le rapport final aux autorités compétentes des États membres dans lesquels l'étude a été réalisée dans un délai de douze mois à compter de la fin de la collecte des données.
\n
7.
\n
Pendant la réalisation d'une étude, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché supervise les données produites et examine leur incidence sur le rapport bénéfice/risque du médicament concerné.
\n
Toute information nouvelle susceptible d'influencer l'évaluation du rapport bénéfice/risque du médicament est communiquée aux autorités compétentes de l'État membre dans lequel le médicament a été autorisé, conformément à l'article 7.
\n
L'obligation prévue au deuxième alinéa est sans préjudice des informations relatives aux résultats des études que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché rend Page 46 of 58 '1* LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé disponibles par l'intermédiaire des rapports périodiques actualisés de sécurité, tel que le prévoit l'article 45-3.
\n
8.Les dispositions relatives à la surveillance des études de sécurité postautorisation s'appliquent exclusivement aux études visées au paragraphe 1, qui sont réalisées pour respecter une obligation imposée en vertu de l'article 8-2.
\n
9.Avant la réalisation d'une étude, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumet un projet de protocole au comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, sauf si l'étude doit être effectuée à la demande du ministre, conformément à l'article 8-2, que l'étude soit réalisée. Dans ce cas, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumet un projet de protocole au ministre.
\n
10.Dans les soixante jours à compter de la soumission du projet de protocole, le ministre ou le comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, selon le cas, émet:
\n
a)une lettre approuvant le projet de protocole;
\n
b)une lettre de contestation motivée de manière circonstanciée, si l'autorité nationale compétente ou le comité estime:
\n
i)que la conduite de l'étude promeut l'usage d'un médicament,
\n
ii)que la manière dont l'étude est conçue ne respecte pas les objectifs qu'elle poursuit;
\n
c)une lettre indiquant au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché que l'étude constitue un essai clinique relevant de la directive 2001/20/CE.
\n
11.L'étude ne peut être entreprise qu'après l'approbation écrite du Ministre ou du comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, selon le cas.
\n
Si une lettre d'approbation au sens du paragraphe 10, point a), a été émise, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché transmet le protocole aux autorités compétentes des États membres dans lesquels il est prévu de réaliser l'étude et il peut ensuite commencer l'étude conformément au protocole approuvé.
\n
12.Une fois l'étude commencée, toute modification substantielle du protocole est soumise, avant sa mise en ceuvre, à la direction de la Santé ou au comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, selon le cas. La direction de la Santé ou le comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, selon le cas, évalue les modifications et selon les cas le ministre ou le comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance informe le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de son approbation ou de son objection. Le cas échéant, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché informe les États membres dans lesquels l'étude est réalisée.
\n
13.Une fois l'étude terminée, un rapport final est soumis à la direction de la Santé ou au comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance dans un délai de douze mois à compter de la fin de la collecte des données, sauf si une dérogation écrite a Page 47 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministere de la Santé été octroyée par le ministre ou, selon le cas, par le comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance.
\n
14.Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché évalue si les résultats de l'étude ont une incidence sur l'autorisation de mise sur le marché et, si nécessaire, dépose une demande de modification de l'autorisation de mise sur le marché auprès des autorités nationales compétentes.
\n
15.Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumet le rapport final accompagné d'un résumé des résultats de l'étude, par voie électronique, à la direction de la Santé ou au comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance.
\n
Art. 45-5Collaboration du corps médical et des patients
\n
Les médecins, médecins-dentistes, pharmaciens et les sages-femmes déclarent les effets indésirables suspectés à la direction de la Santé. Les autres professionnels de la santé et les patients peuvent déclarés les effets indésirables suspectés à la direction de la Santé.
\n
A cette fin un système de déclaration en ligne est mis en place. Par ailleurs les personnes visées à l'alinéa qui précède peuvent notifier par tout autre moyen les effets indésirables suspectés directement à la direction de la Santé.
\n
Art. 45-6Diffusion de notifications reçues
\n
1 A l'aide du réseau mis en place par l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments l'autorité compétente assure que les notifications d'effets indésirables graves présumés, survenus sur son territoire, sont mises aussitôt à la disposition de l'Agence et des autres Etats membres, au plus tard dans les quinze jours suivant leur notification.
\n
2.L'autorité compétente assure que les notifications d'effets indésirables graves présumés, survenus au Luxembourg, sont mises aussitôt à la disposition du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, au plus tard dans les quinze jours suivant leur notification.
\n
Art. 45-7Echange électronique des données
\n
Lors de l'échange d'informations sur la pharmacovigilance l'autorité compétente agit conformément aux lignes directrices élaborées par la commission en matière de collecte de vérification et de présentation des rapports sur les effets indésirables, y compris les exigences techniques en matière d'échange électronique d'informations.
\n
Art. 45-8Suites éventuelles des notifications
\n
1.Le ministre de la Santé peut décider de suspendre, retirer ou modifier l'autorisation de mise sur le marché :
\n
a)lorsque l'opportunité de telles mesures découle de l'évaluation de données sur la pharmacovigilance.
\n
Page 48 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
b)lorsqu'il est considéré que le médicament est nocif dans les conditions normales d'emploi ou que l'effet thérapeutique fait défaut ou que le rapport bénéfice/risque n'est pas favorable dans les conditions normales d'emploi ou enfin que le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée. L'effet thérapeutique fait défaut lorsqu'il est considéré que le médicament ne permet pas d'obtenir de résultats thérapeutiques.
\n
c)lorsque les renseignements figurant dans le dossier en vertu de l'article 1 et des articles 1-1, 1-2, 1-3, 10quater et 2 sont erronés ou n'ont pas été modifiés conformément à l'article 12, ou lorsque les contrôles visés à l'article 6 n'ont pas été effectués.
\n
2.En cas d'urgence, le ministre peut suspendre l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament et interdire l'utilisation du médicament concerné, à condition que l'Agence, la Commission et les autres Etats membres en soient informés au plus tard le premier jour ouvrable.
\n
3.Sur base des inquiétudes résultant de l'évaluation des données issues des activités de pharmacovigilance, le ministre initie la procédure d'urgence prévue au présent article, en informant les autres États membres, l'Agence et la Commission lorsqu'il :
\n
a)envisage de suspendre ou de retirer une autorisation de mise sur le marché;
\n
b)envisage d'interdire la délivrance d'un médicament;
\n
c)envisage de refuser le renouvellement d'une autorisation de mise sur le marché;
\n
d)est informé(e) par le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché qu'en raison d'inquiétudes concernant la sécurité d'un médicament, ledit titulaire a interrompu la mise sur le marché du médicament ou a pris des mesures pour faire retirer l'autorisation de mise sur le marché, ou qu'il envisage de le faire ou qu'il n'a pas demandé le renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché;
\n
e)estime nécessaire de signaler une nouvelle contre-indication, de réduire le dosage recommandé ou de restreindre les indications d'un médicament. Cette information expose l'action envisagée et les raisons qui la motivent.
\n
Le cas échéant, il complète la communication de ces informations en mettant à la disposition de l'Agence toute information scientifique pertinente qu'il détient, ainsi que toute évaluation réalisée par ses soins.
\n
A défaut de traitement du problème au niveau communautaire par les procédures visées aux articles 107undecies et 107duodecies de la directive 2001/83/CE, le ministre peut prendre une des décisions visées au paragraphe 1 du présent article. II en informe immédiatement l'Agence, les autres Etats membres et le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
\n
Les informations visées au présent article peuvent concerner des médicaments individuels, une gamme de médicaments ou une classe thérapeutique.
\n
Le ministre engage la procédure prévue au présent article lorsqu'une action urgente est jugée nécessaire, dans chacun des cas visés au présent paragraphe.
\n
Page 49 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
Art. 45-9Inspections
\n
Les pharmaciens-inspecteurs de la Direction de la Santé peuvent inspecter les locaux, les archives et les documents des titulaires d'autorisation de mise sur le marché ou de toute entreprise chargée par le titulaire de réaliser les activités de pharmacovigilance et notamment la personne responsable en matière de pharmacovigilance.
\n
Chapitre 5-2 Médisaments-faleifiés-Médicaments soupçonnés de présenter un danger pour
\n
la santé
\n
Art. 45-9bisDéfinition
\n
Aux fins du présent chapitre, on entend par « médicament falsifié » tout médicament comportant une fausse présentation de:
\n
a)son identité, y compris de son emballage et de son étiquetage, de sa dénomination ou de sa composition s'agissant de n'importe lequel de ses composants, y compris les excipients, et du dosage de ces composants;
\n
b)sa source, y compris de son fabricant, de son pays de fabrication, de son pays d'origine ou du titulaire de son autorisation de mise sur le marché; ou
\n
c)son historique, y compris des enregistrements et des documents relatifs aux circuits de distribution utilisés.
\n
La présente définition n'inclut pas les défauts de qualité non intentionnels et s'entend sans préjudice des violations des droits de propriété intellectuelle.
\n
Art. 45-9terNotification des médicaments soupçonnés de présenter un danger pour la
\n
santé 1. Le ministre de la Santé met en place un système qui vise à éviter que des médicaments soupçonnés de présenter un danger pour la santé ne soient délivrés au patient.
\n
Ce système est rattaché administrativement à la direction de la Santé.
\n
2.Le système visé au paragraphe ler couvre la réception et le traitement des notifications de médicaments soupçonnés d'être falsifiés et de défauts de qualité soupçonnés d'affecter des médicaments. Le système couvre également les rappels de médicaments effectués par les titulaires d'autorisations de mise sur le marché ou les retraits de médicaments du marché, ordonnés par le ministre de la Santé auprès de tous les acteurs concernés de la chaîne d'approvisionnement, pendant et en dehors des heures de travail normales. Le système permet également les rappels des médicaments auprès des patients qui ont reçu ces médicaments, le cas échéant avec l'assistance de professionnels de la santé.
\n
Page 50 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé 3. Le ministre de la Santé notifie à la Commission européenne les médicaments non soumis à prescription pour lesquels il estime qu'il existe un risque de falsification.
\n
4.Si le médicament en question est soupçonné de présenter un risque grave pour la santé publique et que ce produit a été identifié en premier lieu au Luxembourg, le ministre de la Santé transmet sans délai une notification d'alerte rapide à tous les États membres et à tous les acteurs de la chaîne d'approvisionnement du Luxembourg. S'il apparaît que les médicaments en cause ont été délivrés aux patients, des communiqués publics sont diffusés d'urgence, dans un délai de vingt-quatre heures, de manière à procéder au rappel de ces médicaments auprès des patients. Ces communiqués contiennent des informations suffisantes sur le défaut de qualité ou la falsification soupçonnés et sur les risques encourus.
\n
Art. 45-9quaterLa direction de la Santé communique aux organisations de patients et de
\n
consommateurs des informations publiques sur les actions entreprises dans le domaine de la prévention et de la répression pour lutter contre la falsification de médicaments.
\n
Chapitre 6.- Médicaments homéopathiques
\n
Art. 46Sauf les dérogations et spécifications énoncées au présent chapitre, les dispositions des
\n
chapitres 1, 2, 3, 4 et 7 du présent règlement s'appliquent aux médicaments homéopathiques.
\n
Elles ne s'appliquent cependant pas aux médicaments homéopathiques préparés selon une formule magistrale ou officinale.
\n
Les médicaments homéopathiques doivent être identifiés, sur leur étiquetage, par la mention de leur nature homéopathique en caractères clairs et lisibles.
\n
Art. 471. Aux fins du présent chapitre, on entend par «médicament homéopathique», tout
\n
médicament obtenu à partir de substances appelées «souches homéopathiques» selon un procédé de fabrication homéopathique décrit par la pharmacopée européenne ou, à défaut, par les pharmacopées actuellement utilisées de façon officielle dans les Etats membres.
\n
2.Un médicament homéopathique peut ainsi contenir plusieurs principes.
\n
Art. 481. Par dérogation aux dispositions du chapitre 1er du présent règlement les médicaments
\n
homéopathiques qui satisfont à toutes les conditions énumérées ci-après peuvent faire l'objet d'une procédure d'autorisation de mise sur le marché simplifiée spéciale: - voie d'administration orale ou externe; - absence d'indication thérapeutique particulière sur l'étiquette ou dans toute information relative au médicament;
\n
Page 51 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé - degré de dilution garantissant l'innocuité du médicament; en particulier, le médicament ne peut contenir ni plus d'une partie par 10.000 de la teinture-mère, ni plus d'1/100ème de la plus petite dose utilisée éventuellement en allopathie pour les principes actifs dont la présence dans un médicament allopathique entraîne l'obligation de présenter une prescription médicale.
\n
2.L'étiquetage et, le cas échéant, la notice des médicaments visés au paragraphe 1 portent de manière obligatoire et exclusivement les mentions suivantes, outre l'indication très apparente «médicament homéopathique»: - dénomination scientifique de la ou des souches suivie du degré de dilution en employant les symboles de la pharmacopée utilisée conformément à l'article 47 paragraphe 1; si le médicament homéopathique est composé de plusieurs souches, la dénomination scientifique des souches dans l'étiquetage peut être complétée par un nom de fantaisie; - nom et adresse du responsable de la mise sur le marché et, le cas échéant, du fabricant; mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration; date de péremption en clair (mois, année); - forme pharmaceutique; contenance du modèle de vente; précautions particulières de conservation, s'il y a lieu; - une mise en garde spéciale si elle s'impose pour le médicament; - numéro d'enregistrement; - médicament homéopathique «sans indications thérapeutiques approuvées»; - avertissement conseillant à l'utilisateur de consulter un médecin si les symptômes persistent.
\n
3.Les critères et règles de procédure du chapitre ler du présent règlement sont applicables par analogie à la procédure d'autorisation de mise sur le marché simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques, à l'exception de la preuve de l'effet thérapeutique.
\n
Art. 49La demande d'autorisation de mise sur le marché simplifiée spéciale présentée par le
\n
responsable de la mise sur le marché peut couvrir une série de médicaments obtenus à partir de la/des même(s) souche(s) homéopathique(s). A cette demande sont joints les documents suivants, dans le but de démontrer, en particulier, la qualité pharmaceutique et l'homogénéité des lots de fabrication de ces médicaments: - dénomination scientifique ou autre dénomination figurant dans une pharmacopée, de la/des souche(s) homéopathiques(s) avec mention des diverses voies d'administration, formes pharmaceutiques et degrés de dilution à enregistrer; - dossier décrivant l'obtention et le contrôle de la (des) souche(s) et justifiant leur usage homéopathique, sur la base d'une bibliographie adéquate;
\n
Page 52 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé dossier de fabrication et de contrôle pour chaque forme pharmaceutique et description des méthodes de dilution et de dynamisation; - autorisation de fabriquer les médicaments en question; - copie des autorisations éventuellement obtenues pour les mêmes médicaments dans d'autres Etats membres; - une ou plusieurs maquettes de l'emballage extérieur et du conditionnement primaire des médicaments à enregistrer; - données concernant la stabilité du médicament.
\n
Art. 50Les médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article 48 ci-dessus sont autorisés
\n
et étiquetés conformément aux chapitres 1 et 2 du présent règlement, y compris les dispositions relatives à la preuve de l'effet thérapeutique.
\n
Art. 51Est interdite toute forme de publicité visée à l'article 17 du présent règlement, faite auprès du
\n
public en faveur d'un médicament homéopathique autorisé au Luxembourg ou dans un autre Etat membre à la suite d'une procédure d'autorisation de mise sur le marché simplifiée spéciale.
\n
Art. 52Les règles générales en matière notamment de surveillance, d'interdiction de délivrance et de
\n
retrait du marché des médicaments sont applicables aux médicaments homéopathiques.
\n
Toutefois les médicaments homéopathiques visés à l'article 48 ne peuvent pas faire l'objet d'une mesure d'interdiction de délivrance ou de retrait du marché au motif que l'effet thérapeutique fait défaut.
\n
Chapitre 6-1. — Enregistrement des médicaments traditionnels à base de plantes
\n
Art. 521
\n
Aux fins du présent chapitre, on entend par: - «médicament traditionnel à base de plantes»: tout médicament à base de plantes qui répond aux conditions énumérées à l'article 52-2, paragraphe 1 ci-après; - «médicament à base de plantes»: tout médicament dont les substances actives sont exclusivement une ou plusieurs substances végétales ou préparations à base de plantes ou une association d'une ou de plusieurs substances végétales ou préparations à base de plantes; - «substances végétales»: l'ensemble des plantes, parties de plantes, algues, champignons, lichens, principalement entiers, fragmentés ou coupés, utilisés en l'état, le plus souvent desséchés, mais parfois frais. Certains exsudats n'ayant pas subi de traitements Page 53 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé spécifiques sont également considérés comme des substances végétales. Les substances végétales sont précisément définies par la partie de la plante utilisée et la dénomination botanique selon le système à deux mots (genre, espèce, variété et auteur); «préparations à base de plantes»: les préparations obtenues par traitement de substances végétales, tel que l'extraction, la distillation, l'expression, le fractionnement, la purification, la concentration ou la fermentation. Elles comprennent les substances végétales concassées ou pulvérisées, les teintures, les extraits, les huiles essentielles, les jus obtenus par pression et les exsudats traités.
\n
Art. 522
\n
1.Sont enregistrés suivant une procédure d'enregistrement simplifiée, ci-après dénommée «enregistrement de l'usage traditionnel», les médicaments à base de plantes qui répondent à l'ensemble des critères suivants:
\n
a)ils ont des indications exclusivement appropriées à des médicaments traditionnels à base de plantes qui, de par leur composition et leur destination, sont conçus pour et destinés à être utilisés sans la surveillance d'un médecin à des fins de diagnostic, de prescription ou de suivi du traitement;
\n
b)ils sont exclusivement destinés à être administrés selon un dosage et une posologie spécifiés; c) il s'agit de préparations administrées par voie orale, externe et/ou par inhalation;
\n
d)la durée d'usage traditionnel visée à l'article 45 quinquies, paragraphe 1, point c), est écoulée;
\n
e)les données sur l'usage traditionnel du médicament sont suffisantes; en particulier, l'innocuité du produit est démontrée dans les conditions d'emploi spécifiées et les effets pharmacologiques ou l'efficacité du médicament sont plausibles du fait de l'ancienneté de l'usage et de l'expérience.
\n
2.Nonobstant l'article 52-1, la présence dans le médicament à base de plantes de vitamines ou de minéraux dont la sécurité est dûment établie n'empêche pas le produit de pouvoir bénéficier de l'enregistrement conformément au paragraphe 1, pour autant que l'action des vitamines et des minéraux soit accessoire à celle des composants actifs à base de plantes pour ce qui concerne les indications spécifiées revendiquées.
\n
3.Toutefois, lorsque le ministre estime qu'un médicament traditionnel à base de plantes répond aux critères d'autorisation conformément à l'article 1 ou d'enregistrement conformément à l'article 46, le présent chapitre n'est pas applicable.
\n
Art. 523
\n
1.Le demandeur et le titulaire de l'enregistrement doivent être établis dans la Communauté.
\n
2.En vue de l'enregistrement de l'usage traditionnel, le demandeur introduit une demande auprès du ministre.
\n
Page 54 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
Art. 524
\n
1.A la demande sont joints:
\n
a)les renseignements et documents: i) visés à l'alinéa 4 de l'article 1, sous 1. à 7., 9. et 10.;
\n
ii)les résultats des essais pharmaceutiques visés à l'alinéa 4 de l'article 1, sous 8., second tiret; iii) le résumé des caractéristiques du produit sans les données visées à l'article 2, paragraphe 4;
\n
iv)en ce qui concerne les associations d'une ou de plusieurs substances végétales ou préparations à base de plantes ou préparation visée à l'article 52-2, paragraphe 2, les données visées à l'article 25-2, paragraphe 1, point e), relatives à l'association en tant que telle; les données doivent également se référer aux diverses substances actives si elles ne sont pas suffisamment connues;
\n
L'annexe I de la la directive 2001/83/CE du parlement européen et du conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, telle que modifiée, s'applique par analogie à ces renseignements et documents.
\n
b)toute autorisation ou tout enregistrement déjà délivré(e) au demandeur dans un autre État membre ou dans un pays tiers en vue de la mise sur le marché du médicament et les données relatives aux décisions de refus d'autorisation ou d'enregistrement rendues dans la Communauté ou dans un pays tiers, et les motifs de ces décisions;
\n
c)les éléments bibliographiques ou rapports d'expert établissant que le médicament ou un produit équivalent est d'un usage médical au moins trentenaire avant la date de la demande, dont au moins quinze ans dans la Communauté.
\n
Le ministre peut saisir le comité communautaire des médicaments à base de plantes institué par la directive 2001/83/CE, telle que modifiée. Le comité émet un avis sur la validité des preuves attestant l'ancienneté de l'usage du produit ou du produit équivalent, sur base des pièces pertinentes lui soumises à l'appui du dossier.
\n
d)une étude bibliographique des données de sécurité accompagnée d'un rapport d'expert ainsi que, en cas de demande complémentaire de l'autorité compétente, les données nécessaires à l'évaluation de la sécurité du médicament.
\n
2.Un produit est équivalent, comme indiqué au paragraphe 1, point c), lorsqu'il est identique au médicament faisant l'objet de la demande en ce qui concerne les substances actives, quels que soient les excipients utilisés, ou lorsqu'il est identique ou similaire en ce qui concerne l'effet recherché, le dosage ou la posologie et la voie d'administration.
\n
3.L'usage médical trentenaire visé au paragraphe 1, point c), est démontré même si la mise sur le marché du produit n'a pas été fondée sur une autorisation spécifique. II est également établi si le nombre des composants du médicament ou leur dosage a été réduit au cours de la période de trente ans visée au présent paragraphe.
\n
Page 55 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé 4. Si le produit a été utilisé dans la Communauté depuis moins de quinze ans, mais qu'il peut, par ailleurs, bénéficier de l'enregistrement simplifié, le ministre soumet le produit au comité des médicaments à base de plantes. II transmet les pièces pertinentes à l'appui du dossier soumis au comité.
\n
5.Le comité examine si les autres critères d'enregistrement simplifié visés à l'article 52-2 sont pleinement remplis.
\n
Art. 525
\n
1.Sans préjudice de l'article 52-9, paragraphe 1, l'article 5-1 s'applique par analogie aux enregistrements délivrés conformément à l'article 52-2, à condition:
\n
a)qu'une monographie communautaire des plantes médicinales ait été établie par le comité des médicaments à base de plantes, ou
\n
b)que le médicament à base de plantes soit composé de substances végétales, de préparations à base de plantes ou d'associations de celles-ci inscrites sur la liste visée à l'article 52-7 ci-après.
\n
2.Pour les autres médicaments à base de plantes visés à l'article 52-2, le ministre, lorsqu'il évalue une demande d'enregistrement de l'usage traditionnel, tient dûment compte des enregistrements délivrés par un autre Etat membre.
\n
Art. 526
\n
1.L'enregistrement de l'usage traditionnel est refusé si la demande n'est pas conforme aux articles 52-2, 52-3 ou 52-4 ou si au moins l'une des conditions suivantes est remplie:
\n
a)la composition qualitative et/ou quantitative ne correspond pas à celle qui est déclarée;
\n
b)les indications ne sont pas conformes aux conditions établies à l'article 52-2;
\n
c)le produit pourrait être nocif dans les conditions normales d'emploi;
\n
d)les données sur l'usage traditionnel sont insuffisantes, en particulier si les effets pharmacologiques ou l'efficacité ne sont pas plausibles du fait de l'ancienneté de l'usage et de l'expérience;
\n
e)la qualité pharmaceutique n'est pas démontrée de manière satisfaisante.
\n
2.Le ministre notifie au demandeur, à la Commission et, sur demande, aux autorités compétentes des autres Etats membres les décisions de refus d'enregistrement de l'usage traditionnel adoptées par lui et leurs motifs.
\n
Art. 527
\n
1.Une liste des substances végétales, des préparations à base de plantes et associations de celles-ci est établie au niveau communautaire, en vue de leur utilisation dans des médicaments traditionnels à base de plantes. Cette liste contient, au regard de chaque substance végétale, l'indication, le dosage spécifié et la posologie, la voie d'administration Page 56 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé et toute autre information nécessaire pour une utilisation sûre de la substance végétale comme médicament traditionnel.
\n
2.Si une demande d'enregistrement de l'usage traditionnel concerne une substance végétale, une préparation à base de plantes ou une association de celles-ci inscrites sur la liste visée au paragraphe 1, les données visées à l'article 52-4, paragraphe 1, points b), c) et d), ne doivent pas être fournies. L'article 52-6, paragraphe 1, points c) et d), ne s'applique pas.
\n
3.Si une substance végétale, une préparation à base de plantes ou une association de substances est retirée de la liste visée au paragraphe 1, les enregistrements de médicaments à base de plantes contenant cette substance, délivrés au titre du paragraphe 2, sont retirés à moins que les renseignements et documents visés à l'article 52-4, paragraphe 1, ne soient présentés dans les trois mois.
\n
Art. 528
\n
1.L'article 1, alinéas 1 et 2, l'article 5, les articles 7, 8-1, 8-3, 30 à 34, 70 à 85 et le chapitre 51, du présent règlement, ainsi que les dispositions du règlement grand-ducal du 19 novembre 2004 concernant la fabrication de médicaments, les bonnes pratiques de fabrication de médicaments et les bonnes pratiques de fabrication de médicaments expérimentaux à usage humain, s'appliquent par analogie à l'enregistrement de l'usage traditionnel délivré au titre du présent chapitre.
\n
2.Outre ce qui est exigé au chapitre 2 ci-avant, l'étiquetage et la notice contiennent une mention indiquant:
\n
a)que le produit est un médicament traditionnel à base de plantes ayant une ou des indication(s) spécifiée(s) sur la base exclusive de l'ancienneté de l'usage, et
\n
b)que l'utilisateur est invité à consulter un médecin ou un professionnel de la santé qualifié si les symptômes persistent pendant l'utilisation du médicament ou si des effets indésirables non mentionnés sur la notice se produisent.
\n
L'étiquetage et la notice peuvent mentionner également la nature de la tradition en question.
\n
3.Outre ce qui est exigé au chapitre 3, toute publicité pour un médicament enregistré au titre du présent chapitre contient la mention suivante: médicament traditionnel à base de plantes à utiliser pour une ou des indication(s) spécifiée(s) sur la base exclusive de l'ancienneté de l'usage.
\n
Chapitre 7.- Dispositions diverses
\n
Art. 53Exceptions
\n
1.Les dispositions du présent règlement ne s'appliquent pas
\n
-aux médicaments préparés selon une formule magistrale ou officinale;
\n
-aux médicaments destinés aux essais de recherche et de développement;
\n
Page 57 of 58 '!* LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
-aux produits intermédiaires destinés à une transformation ultérieure par un fabricant autorisé.
\n
2.Au sens du présent article on entend par:
\n
-formule magistrale: tout médicament préparé en pharmacie selon une prescription destinée à un malade déterminé.
\n
-formule officinale: tout médicament préparé en pharmacie selon les indications d'une pharmacopée et destiné à être délivré directement aux patients approvisionnés par cette pharmacie.
\n
Art. 54(...) (abrogé par le règl. g.-d. du 26 septembre 2006)
\n
Art. 55Pénalités
\n
Les infractions aux dispositions du présent règlement sont punies des peines prévues par la loi du 11 avril 1983 portant réglementation de la mise sur le marché et de la publicité des spécialités pharmaceutiques et des médicaments préfabriqués.
\n
Art. 56Abrogation
\n
Le règlement grand-ducal modifié du 29 avril 1983 portant exécution de la loi du 11 avril 1983 portant réglementation de la mise sur le marché et de la publicité des spécialités pharmaceutiques et des médicaments préfabriqués est abrogé. II reste toutefois applicable aux infractions commises sous son empire.
\n
Toute référence faite au prédit règlement s'entend comme étant faite au présent règlement.
\n
Art. 57Exécution
\n
Notre Ministre de la Santé et Notre Ministre de la Justice sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent règlement qui sera publié au Mémorial.
\n
Page 58 of 58 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé Règlement grand-ducal du 19 novembre 2004 relatif à la fabrication, la distribution et le courtage de médicaments Texte coordonné
\n
Chapitre 1\". - Autorisation de fabrication de médicaments à usage humain ou vétérinaire
\n
Art. 1erDemande d'autorisation de fabrication
\n
Les indications que doit contenir la demande en obtention de l'autorisation de fabrication présentée conformément à l'article 3 de la loi du 4 août 1975 concernant la fabrication et l'importation des médicaments sont les suivantes:
\n
1.1es noms, prénoms ou raison sociale, le domicile ou siège social du demandeur ;
\n
2.la désignation du ou des endroits où les opérations sont effectuées ;
\n
3.la nature de ces opérations ;
\n
4.la liste des médicaments qui seront fabriqués ainsi que le type de ces fabrications ;
\n
5.la description des locaux, de l'outillage industriel et de l'appareillage scientifique dont dispose le demandeur; il ajoutera un plan au 1/50e des ateliers, laboratoires et locaux servant à la fabrication et à la conservation des médicaments ;
\n
6.1a qualification du personnel technique que le demandeur emploie.
\n
La Division de la Pharmacie et des Médicaments enregistre les informations prévues à l'alinéa 1 dans la banque de données visée à l'article 7-1, paragraphe 5.
\n
Art. 2Pharmacien responsable de la fabrication
\n
Le pharmacien responsable de la fabrication prévu à l'article 4 de la loi du 4 août 1975 concernant la fabrication et l'importation des médicaments au Grand-Duché de Luxembourg est tenu:
\n
1.d'analyser ou de faire analyser sous sa surveillance effective les matières premières ;
\n
2.de surveiller la fabrication y compris le conditionnement et l'apposition des étiquettes ;
\n
3.de prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter des substitutions ou des souillures des matières premières, des produits semi-fabriqués et des produits finis ;
\n
4.d'analyser ou de faire analyser sous sa surveillance effective le lot terminé ;
\n
1 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé 5. de faire effectuer par un laboratoire agréé les contrôles et analyses pour lesquels il ne dispose pas de l'appareillage scientifique adéquat et pour lesquels le détenteur d'autorisation a reçu une dérogation du ministre ayant la Santé dans ses attributions, désigné ci-après par «le ministre» ;
\n
6.de tenir un document pour chaque lot de fabrication. Ce document reprendra notamment le nom du médicament, le numéro de lot, la composition, la quantité de matières premières utilisées avec le numéro de protocole d'analyse correspondant, la quantité fabriquée, la date du début et de la fin de fabrication. Ce document, qui doit être tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées, accompagnera la fabrication du médicament jusques et y compris l'apposition des étiquettes légales et portera la signature du pharmacien responsable ;
\n
7.le pharmacien responsable consigne dans le document visé sub 6. les opérations et analyses de contrôle effectuées, ainsi que leurs résultats. 11 résume ces derniers par les mots «conforme» ou «non conforme» et signe ses conclusions ;
\n
8.le pharmacien responsable veille à ce qu'un échantillon représentatif soit prélevé de toutes les matières premières utilisées ainsi que des produits finis dont il atteste la conformité. Ces échantillons seront scellés et devront être suffisants pour en effectuer l'analyse.
\n
En ce qui concerne le produit fini, l'échantillon devra être représentatif du lot de fabrication et sera constitué d'au moins un exemplaire du conditionnement tel qu'il est mis sur le marché.
\n
Les échantillons seront convenablement conservés et tenus à la disposition des pharmaciensinspecteurs de la Direction de la Santé pendant la durée de validité du médicament et au maximum pendant cinq ans ;
\n
9.de s'assurer si le personnel employé par le détenteur de l'autorisation a la qualification requise pour effectuer les opérations qui lui sont imparties ;
\n
10.de respecter les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments et d'utiliser seulement en tant que matières premières des substances actives fabriquées conformément aux lignes directrices détaillées relatives aux bonnes pratiques de fabrication des matières premières. Au sens du présent règlement on entend par « substance active » : toute substance ou tout mélange de substances destiné à être utilisé pour la fabrication d'un médicament et qui, lorsqu'utilisé pour sa production, devient un composant actif dudit médicament exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique en vue de restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques, ou d'établir un diagnostic médical.
\n
Au sens du présent règlement on entend par «substance active»: toute substance ou tout mélange de substances destiné à être utilisé pour la fabrication d'un médicament et qui, lorsqu'utilisé pour sa production, devient un composant actif dudit médicament exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique en vue de restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques, ou d'établir un diagnostic médical ;
\n
2 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé 11. de s'assurer dans le cas de médicaments en provenance de pays tiers, même si la fabrication a été effectuée dans la Communauté, que chaque lot de fabrication importé a fait l'objet, dans un État membre, d'une analyse qualitative complète, d'une analyse quantitative d'au moins toutes les substances actives et de tous les autres essais ou vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments dans le respect des exigences retenues pour l'autorisation de mise sur le marché ;
\n
12.de veiller, dans le cas de médicaments destinés à être mis sur le marché dans l'Union européenne, à ce que les dispositifs de sécurité visés à l'article 10, paragraphe ler, point o) du règlement grand-ducal modifié du 15 décembre 1992 relatif à la mise sur le marché des médicaments, aient été apposés sur l'emballage.
\n
Art. 3Obligations du détenteur d'autorisation
\n
Le détenteur d'une autorisation de fabrication est tenu:
\n
1.de notifier sans retard au ministre par lettre recommandée à la poste l'identité et l'adresse du pharmacien qu'il désire engager, la date de son entrée en service ou de la cessation de ses fonctions ;
\n
2.de prendre toutes les dispositions utiles pour que le pharmacien responsable puisse assumer pleinement sa mission ;
\n
3.de ne pas livrer les médicaments fabriqués avant que la qualité et la conformité aux lois et règlements en aient été attestés par le pharmacien responsable dans le document prévu à l'article 2 sub 6 ou par un laboratoire agréé conformément à l'article 7 ci-après ;
\n
4.de veiller à ce que le médicament qu'il fournit soit convenablement conditionné et scellé de telle sorte que le conditionnement ou le récipient renfermant le médicament ne puisse être ouvert sans que le scellé soit endommagé de façon apparente ;
\n
5.d'informer immédiatement le ministre de la Santé et le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de toute information indiquant que les médicaments couverts par son autorisation de fabrication sont falsifiés ou soupçonnés de l'être, que ces produits soient distribués via la chaîne d'approvisionnement légale ou par des moyens illégaux, y compris la vente illégale au moyen de services de la société de l'information ;
\n
6.de vérifier que les fabricants, les importateurs ou les distributeurs auprès de qui iI obtient des substances actives sont enregistrés auprès de l'autorité compétente de l'État membre dans lequel ils sont établis ;
\n
7.de vérifier l'authenticité et la qualité des substances actives et des excipients. Au sens du présent règlement on entend par « excipient » : tout composant d'un médicament, autre qu'une substance active et les matériaux d'emballage.
\n
3 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
Art. 4Absence, remplacement et cessation d'activité du pharmacien responsable
\n
Le pharmacien responsable absent ou empêché sera remplacé par un autre pharmacien responsable agréé. Sauf dans le cas où le remplacement a été réglé au préalable dans la demande d'autorisation, la Direction de la Santé devra être immédiatement informée par lettre recommandée à la poste de la date du commencement et de la fin probable du remplacement.
\n
Tout pharmacien remplaçant engage sa responsabilité pour les actes professionnels qu'il pose.
\n
A titre exceptionnel, le ministre peut accorder des dérogations ne dépassant pas 30 jours aux détenteurs d'autorisation qui justifieraient de l'impossibilité momentanée de se conformer aux dispositions prévues par l'article 4 de la loi du 4 août 1975 précitée, pour cause de maladie ou d'indisponibilité prolongée du pharmacien responsable, à condition que le fabricant confie à un laboratoire agréé les contrôles de la qualité et de la conformité des médicaments prévus à l'article 2 ci-dessus.
\n
Le pharmacien responsable doit de même signaler au ministre, par lettre recommandée à la poste, toute cessation d'activité auprès d'un détenteur d'autorisation.
\n
Art. 5Cumul des fonctions de détenteur d'autorisation et de pharmacien-responsable
\n
Le détenteur d'autorisation qui est lui-même pharmacien responsable peut exercer cette fonction dans sa propre entreprise.
\n
En ce cas il doit remplir les obligations qui s'y rapportent.
\n
Art. 6Conservation des contrôles
\n
Le détenteur d'une autorisation de fabrication est tenu de conserver à la disposition des pharmaciens inspecteurs de la Direction de la Santé pendant 5 ans les documents relatifs aux contrôles visés à l'article 2 sub.
\n
6.
\n
Art. 7Laboratoire de contrôle agréé
\n
A la demande du détenteur de l'autorisation, le ministre peut permettre que les analyses des médicaments prévues à l'article 2 sub. 1 et 4 ci-dessus soient confiées à un laboratoire agréé, notamment quand le détenteur de l'autorisation ne dispose pas de l'appareillage nécessaire.
\n
Pour être agréé par l'autorité compétente, le laboratoire doit:
\n
-disposer du matériel et des locaux appropriés ;
\n
-être sous la direction effective d'un pharmacien occupé à temps plein ;
\n
-disposer du personnel scientifique et des techniciens indispensables.
\n
4 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministere de la Sante
\n
Art. 71. Inspections et contrôles
\n
1.La Division de la Pharmacie et des Médicaments s'assure, par des inspections répétées, et, si nécessaire, par des inspections inopinées, ainsi que, s'il y a lieu, en demandant à un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou à un laboratoire désigné à cet effet d'effectuer des analyses sur des échantillons ou en ayant recours à tout expert dûment qualifié, que les prescriptions légales concernant les médicaments sont respectées.
\n
Elle met également en place un système de surveillance prévoyant des inspections effectuées à une fréquence appropriée, en fonction du risque, dans les locaux des fabricants, des importateurs ou des distributeurs de substances actives établis sur son territoire, et un suivi effectif de ces inspections.
\n
Les pharmaciens-inspecteurs de la Division de la Pharmacie et des Médicaments peuvent aussi procéder à des inspections inopinées dans les locaux des fabricants de substances actives utilisées comme matières premières dans la fabrication de médicaments, des titulaires d'autorisation de mise sur le marché, des fabricants ou importateurs d'excipients, ou des courtiers en médicaments, lorsqu'ils considèrent qu'il y a des raisons de penser que les principes et les lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication ne sont pas respectés.
\n
Ces inspections peuvent également avoir lieu à la demande expresse du fabricant lui-même, à la demande d'un autre Etat membre, de la Commission ou de l'Agence européenne des médicaments.
\n
Sans préjudice des pouvoirs conférés par d'autres dispositions légales, les pharmaciensinspecteurs sont habilités à:
\n
a)procéder à des inspections des établissements commerciaux ou de fabrication de médicaments ou de substances actives utilisées comme matières premières dans la fabrication des médicaments ainsi que des laboratoires chargés par le titulaire de l'autorisation de fabrication d'effectuer des contrôles ;
\n
b)prélever des échantillons notamment en vue d'analyses indépendantes par un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou par un laboratoire désigné à cet effet par le ministre ou l'autorité compétente d'un autre Etat membre ;
\n
c)examiner tous les documents se rapportant à l'objet des inspections ;
\n
d)inspecter les locaux, les archives, les documents et le dossier permanent du système de pharmacovigilance des titulaires d'autorisations de mise sur le marché ou de toute entreprise chargée par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de réaliser les activités visées au chapitre 5-1 du règlement grand-ducal du 15 décembre 1992 relatif à la mise sur le marché des médicaments.
\n
5 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministere de la Santé 2. Après chacune des inspections visées au paragraphe 1, les pharmaciens-inspecteurs compétents font rapport sur le respect par le fabricant des principes et des lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication et de bonnes pratiques de distribution ou, le cas échéant, des exigences liées à la pharmacovigilance. La teneur de ces rapports est communiquée au fabricant ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui a fait l'objet de l'inspection, qui peut émettre ses observations y relatives par écrit avant l'adoption définitive du rapport.
\n
Ce rapport peut sur demande motivée, envoyé aux autorités compétentes d'un autre État membre ou à l'Agence par voie électronique.
\n
3.Sans préjudice des éventuels accords conclus entre la Communauté et un pays tiers, le ministre peut demander à un fabricant établi dans un pays tiers de se soumettre à une inspection visée au paragraphe 1.
\n
4.Dans les quatre-vingt-dix jours suivant une inspection visée au paragraphe 1, un certificat de bonnes pratiques de fabrication est délivré à un fabricant si l'inspection aboutit à la conclusion que ce fabricant respecte les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication prévus par la législation communautaire.
\n
Si les inspections sont effectuées dans le cadre de la procédure de certification aux monographies de la pharmacopée européenne, un certificat de conformité est établi, s'il y a lieu.
\n
5.La Division de la Pharmacie et des Médicaments consigne les certificats de bonnes pratiques de fabrication délivrés, ainsi que les constats de non-respect des prescriptions légales et/ou des principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication ou de bonne distribution prévus par la législation de l'Union dans la banque de données communautaire tenue par l'Agence, au nom de la Communauté.
\n
6.Si l'inspection visée au paragraphe 1, point d), conclut que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ne respecte pas le système de pharmacovigilance tel que décrit dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance et les dispositions du chapitre 5-1, du règlement grand-ducal du 15 décembre 1992 relatif à la mise sur le marché des médicaments la Division de la Pharmacie et des Médicaments signale ces défaillances au titulaire en question en lui donnant la possibilité de présenter des observations.
\n
Les autres États membres, l'Agence et la Commission en sont informés.
\n
Art. 7-1bisNotification de fabrication, d'importation ou de distribution de substances
\n
actives 1. Les importateurs, les fabricants et les distributeurs de substances actives qui sont établis au Luxembourg enregistrent leur activité auprès du ministre de la Santé.
\n
2.Le formulaire d'enregistrement comprend les renseignements suivants:
\n
6 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
a)le nom, la raison sociale et l'adresse permanente;
\n
b)les substances actives à importer, fabriquer ou distribuer;
\n
c)les caractéristiques des locaux et des équipements techniques utilisés dans le cadre de leur activité.
\n
3.Les personnes visées au paragraphe 1 transmettent le formulaire d'enregistrement au ministre de la Santé au moins soixante jours avant la date prévue pour le commencement de leur activité.
\n
4.Le ministre de la Santé peut, sur la base d'une évaluation du risque, décider de procéder à une inspection. Si l'autorité compétente notifie au requérant, dans les soixante jours suivant la réception du formulaire d'enregistrement, qu'une inspection sera effectuée, le requérant ne peut pas commencer son activité avant que le ministre de la Santé ne lui ait notifié qu'il peut le faire. Si, dans les soixante jours suivant la réception du formulaire d'enregistrement, le ministre de la Santé n'a pas notifié au requérant qu'une inspection sera effectuée, le requérant peut commencer son activité.
\n
5.Les personnes visées au paragraphe 1 communiquent annuellement au ministre de la Santé un inventaire des changements qui ont eu lieu concernant les renseignements fournis dans le formulaire d'enregistrement. Tout changement susceptible d'avoir une incidence sur la qualité ou la sécurité des substances actives fabriquées, importées ou distribuées doit être immédiatement notifié.
\n
6.Les personnes visées au paragraphe 1 qui avaient commencé leur activité avant le 2 janvier 2013 transmettent le formulaire d'enregistrement au ministre de la Santé au plus tard le 2 mars 2013.
\n
7.Le ministre de la Santé enregistre les renseignements donnés conformément au paragraphe 2 du présent article dans une banque de données de l'Union européenne, gérée par l'Agence européenne des médicaments instituée par le règlement (CE) n°726/2004, au nom de l'Union.
\n
Art.7-1terLes médicaments qui sont introduits dans l'Union européenne mais ne sont pas
\n
destinés à être mis sur le marché de l'Union ne sont pas mis en circulation s'il y a suffisamment d'éléments permettant de soupçonner une falsification de ces médicaments.
\n
2.Les critères à prendre en considération et les vérifications à effectuer lors de l'évaluation de la falsification potentielle des médicaments qui sont introduits dans l'Union mais qui ne sont pas destinés à être mis sur le marché sont publiés par la Commission européenne au Journal officiel de l'Union européenne et applicables au Luxembourg. »
\n
7 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
Chapitre I bis — Autorisation de fabrication ou d'importation de médicaments
\n
expérimentaux à usage humain
\n
Art. 7-1Demande d'autorisation
\n
(1)La demande d'autorisation doit spécifier:
\n
a)les types de médicaments et les formes pharmaceutiques à fabriquer ou importer. Sont visés par la désignation «types de médicaments»: les produits sanguins, produits immunologiques, produits de thérapie cellulaire, produits de thérapie génique, produits biotechnologiques, produits d'origine humaine ou animale, produits à base de plantes, produits homéopathiques, produits radiopharmaceutiques et produits contenant des substances actives chimiques ;
\n
b)les opérations de fabrication ou d'importation concernées ;
\n
c)le cas échéant notamment en cas d'inactivation d'agents viraux ou non conventionnels, le procédé de fabrication ;
\n
d)l'endroit où les médicaments doivent être fabriqués ou disposer, pour leur fabrication ou leur importation, de locaux, de l'équipement technique et de possibilités de contrôle appropriés et suffisants.
\n
(2)Le demandeur fournit à l'appui de sa demande des pièces justificatives suffisantes. Les agents de la Direction de la Santé chargés par le ministre de l'enquête administrative contrôlent la conformité des renseignements fournis avant toute autorisation.
\n
Art 7-2Pharmacien responsable
\n
(1)Le demandeur doit documenter qu'il dispose en permanence d'au moins un pharmacien responsable. Les articles 3 et 4 ci-avant sont applicables par analogie.
\n
(2)Le pharmacien responsable doit veiller:
\n
a)dans le cas de médicaments expérimentaux fabriqués au Luxembourg, que chaque lot de médicament a été fabriqué et contrôlé conformément aux exigences du chapitre deux ciaprès, au dossier de spécification du produit et à la demande d'autorisation ;
\n
b)dans le cas de médicaments expérimentaux fabriqués dans un pays tiers, que chaque lot de fabrication a été fabriqué et contrôlé selon des normes de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles prévues par la législation en matière de fabrication de médicaments et de médicaments expérimentaux, conformément au dossier de spécification du produit et que chaque lot de fabrication a été contrôlé conformément à la demande d'autorisation ;
\n
8 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
c)dans le cas d'un médicament expérimental qui est un médicament de comparaison en provenance de pays tiers et ayant une autorisation de mise sur le marché, lorsque la documentation attestant que chaque lot de fabrication a été fabriqué selon des normes de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles précitées ne peut être obtenue, que chaque lot de fabrication a fait l'objet de toutes les analyses, essais ou vérifications pertinents et nécessaires pour confirmer sa qualité conformément à la demande d'autorisation.
\n
Si les points a), b) ou c) sont respectés dans un autre Etat membre, les médicaments expérimentaux sont dispensés des contrôles ultérieurs lorsqu'ils sont importés au Luxembourg, accompagnés des certificats de libération des lots signés par la personne qualifiée.
\n
(3)Dans tous les cas, le pharmacien responsable doit attester dans un registre ou un document équivalent, que chaque lot de fabrication répond aux dispositions du présent article. Ledit registre ou document équivalent doit être tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées et mis à la disposition de la Direction de la Santé pendant un période de 5 ans.
\n
(4)L'autorisation est délivrée avant l'écoulement d'un délai de quatre-vingt-dix jours depuis la réception d'une demande jugée valable. Ce délai est suspendu lorsque des précisions complémentaires sont demandées.
\n
Art. 7-3Obligations associées à l'autorisation
\n
(1)L'autorisation peut être assortie, pour garantir le respect des conditions du présent chapitre, de certaines obligations imposées soit à l'occasion de son octroi, soit postérieurement à sa délivrance. Elle s'applique uniquement aux locaux indiqués dans la demande et aux types de médicaments et formes pharmaceutiques spécifiés dans la même demande.
\n
(2)Le titulaire de l'autorisation doit au moins respecter les obligations suivantes:
\n
a)disposer du personnel répondant aux exigences légales en matière à la fois de fabrication et de contrôle ;
\n
b)ne céder les médicaments expérimentaux/autorisés qu'en conformité avec la législation nationale ou le cas échéant celle de l'Etat membre de destination concerné ;
\n
c)informer préalablement le ministre de toute modification qu'il désirerait apporter aux renseignements fournis à l'appui de la demande ;
\n
d)permettre aux médecins et pharmaciens-inspecteurs de la Direction de la Santé et aux agents et experts spécialement désignés par le ministre d'accéder à ses locaux à tout moment 9 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
e)respecter les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments et les lignes directrices détaillées conformes aux principes visés dans la version la plus récente disponible, publiée par la Commission dans le document «La réglementation des médicaments dans l'Union européenne». La Direction de la Santé, Division de la Pharmacie et des Médicaments, tient à disposition du demandeur ces lignes directrices détaillées.
\n
Art. 7-4Suspension ou révocation de l'autorisation
\n
Le ministre peut suspendre ou révoquer l'autorisation, en totalité ou en partie, si le titulaire de l'autorisation cesse, à un moment quelconque, de satisfaire aux exigences applicables.
\n
Chapitre II.- Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les
\n
substances actives, les médicaments et médicaments expérimentaux à usage humain
\n
Art. 8Champ d'application
\n
Le présent chapitre établit les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments et pour les médicaments expérimentaux à usage humain.
\n
Art. 9Définitions
\n
Au sens du présent chapitre on entend par:
\n
-«personne qualifiée»: le pharmacien responsable de la fabrication ou l'investigateur responsable d'un essai clinique de médicaments à usage humain;
\n
-«assurance de qualité pharmaceutique»: la somme totale des mesures d'organisation prises afin de garantir que les médicaments et/ou les médicaments expérimentaux sont de la qualité requise pour l'usage auquel ils sont destinés;
\n
-«bonnes pratiques de fabrication»: l'élément d'assurance de la qualité qui garantit que les médicaments sont fabriqués, importés et contrôlés de façon cohérente selon les normes de qualité adaptées à l'usage auquel ils sont destinés ;
\n
-«procédure d'insu»: le camouflage délibéré de l'identité d'un médicament expérimental conformément aux instructions du promoteur;
\n
-«levée de l'insu»: la communication de l'identité d'un médicament camouflé.
\n
-«fabricant»: toute personne se livrant à des activités de fabrication pour lesquelles l'autorisation visée à l'article 3 la loi modifiée du 4 août 1975 concernant la fabrication et l'importation de médicaments est exigée ;
\n
-«système de qualité pharmaceutique»: la somme totale des mesures d'organisation prises afin de garantir que les médicaments sont de la qualité requise pour l'usage auquel ils sont destinés.
\n
10 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
Art. 10Inspections
\n
(1)La Direction de la santé s'assure, par des inspections répétées telles que visées à l'article 7.-1., que les fabricants autorisés conformément à l'article 3 de la loi modifiée du 4 aôut 1975 concernant la fabrication et l'importation des médicaments respectent les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication établis au présent chapitre.
\n
(2)Pour l'interprétation des principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication, les fabricants et les autorités compétentes prennent en compte les lignes directrices détaillées visées à l'article 11. Dans le cas des médicaments de thérapie innovante, les lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication spécifiques aux médicaments de thérapie innovante visées à l'article 5 du règlement (CE) no 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) n§726/2004 sont prises en com pte.
\n
(3)La Direction de la santé établit et applique lors de l'exécution des inspections un système de qualité correctement conçu auquel se conforment le personnel et l'encadrement des pharmaciens-inspecteurs. Le système de qualité est actualisé si nécessaire.
\n
Art. 11Conformité avec les bonnes pratiques de fabrication
\n
(1)Le fabricant s'assure que les opérations de fabrication sont réalisées conformément aux bonnes pratiques de fabrication et à l'autorisation de fabrication.
\n
Le fabricant utilise seulement des substances actives fabriquées conformément aux principes de bonnes pratiques de fabrication des substances actives et distribuées conformément aux bonnes pratiques de distribution des substances actives. À cette fin, le fabricant vérifie que le fabricant et les distributeurs des substances actives respectent les bonnes pratiques de fabrication et de distribution en réalisant des audits sur les sites de fabrication et de distribution du fabricant et des distributeurs des substances actives. Le fabricant procède à cette vérification soit par lui-même soit, sans préjudice des responsabilités qui lui incombent en vertu du présent règlement, par l'intermédiaire d'une entité agissant en son nom, par contrat.
\n
Le fabricant veille à ce que les excipients soient appropriés pour une utilisation dans des médicaments en déterminant quelles sont les bonnes pratiques de fabrication appropriées.
\n
Cette détermination est effectuée sur la base d'une évaluation formalisée du risque, conformément aux lignes directrices de la Commission européenne applicables en la matière.
\n
Cette évaluation du risque tient compte des exigences imposées par d'autres systèmes de qualité appropriés, ainsi que de la source et de l'utilisation prévue des excipients, et de précédents cas de défauts de qualité. Le titulaire de l'autorisation de fabrication veille à ce que les bonnes pratiques de fabrication appropriées ainsi déterminées soient appliquées. Le 11 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé titulaire de l'autorisation de fabrication documente les mesures prises en vertu du présent alinéa.
\n
Les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication et de distribution pour les substances actives et les lignes directrices relatives à l'évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients visés à l'alinéa 1 sont publiés par la Commission européenne au Journal officiel de l'Union européenne et applicables au Luxembourg.
\n
Les dispositions prévues aux alinéas 1 à 4 s'appliquent également aux médicaments destinés uniquement à l'exportation.
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Pour les médicaments importés de pays tiers, la Direction de la santé s'assure qu'ils ont été fabriqués selon des normes au moins équivalentes aux normes de bonnes pratiques de fabrication établies dans l'Union européenne et par des fabricants dûment autorisés.
\n
(2)Lorsque les médicaments et les médicaments expérimentaux sont importés à partir de pays tiers, l'importateur s'assure que les médicaments ont été fabriqués conformément à des normes au moins équivalentes aux bonnes pratiques de fabrication établies par la Communauté.
\n
En outre, un importateur de médicaments s'assure que ceux-ci ont été fabriqués par des fabricants dûment autorisés. Un importateur de médicaments expérimentaux s'assure que ceux-ci ont été fabriqués par un fabricant notifié aux autorités compétentes et accepté par elles à cette fin.
\n
Art. 12Respect de l'autorisation de mise sur le marché
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(1)Le fabricant s'assure que toutes les opérations de fabrication de médicaments soumis à une autorisation de mise sur le marché sont réalisées conformément à l'information fournie dans la demande d'autorisation de mise sur le marché acceptée par les autorités compétentes.
\n
Dans le cas de médicaments expérimentaux, le fabricant s'assure que toutes les opérations de fabrication sont réalisées conformément à l'information donnée par le promoteur en application de la réglementation applicable en matière d'essais cliniques.
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(2)Le fabricant révise régulièrement ses méthodes de fabrication à la lumière des progrès scientifiques et techniques et de la mise au point du médicament expérimental.
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Si une modification du dossier d'autorisation de mise sur le marché ou une modification de l'autorisation requise en vertu de la réglementation applicable en matière d'essais cliniques est nécessaire, la demande de modification est soumise aux autorités compétentes.
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12 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère cie la Santé
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Art. 13Système d'assurance de la qualité
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Le fabricant établit, applique et entretient un système de qualité pharmaceutique efficace, impliquant la participation active de la direction et du personnel des différents services concernés.
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Art. 14Personnel
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(1)Le fabricant est tenu d'avoir à sa disposition, sur chaque site de fabrication ou d'importation, un personnel en nombre suffisant et possédant les compétences et les qualifications appropriées pour atteindre l'objectif du système de qualité pharmaceutique.
\n
(2)Les obligations des membres du personnel de direction et d'encadrement, y compris des personnes qualifiées, responsables de la mise en ceuvre des bonnes pratiques de fabrication, sont définies dans des descriptions des tâches. Les relations hiérarchiques de ces personnes sont définies dans un organigramme. Les organigrammes et les descriptions des tâches sont approuvés suivant les procédures internes du fabricant.
\n
(3)Le personnel visé au paragraphe 2 est investi de l'autorité nécessaire pour exercer correctement ses responsabilités.
\n
(4)Le personnel reçoit initialement puis de façon répétée une formation, dont l'efficacité est vérifiée, couvrant en particulier les aspects théoriques et pratiques du concept d'assurance de la qualité et de bonnes pratiques de fabrication et comprenant, le cas échéant, les exigences particulières pour la fabrication de médicaments expérimentaux.
\n
(5)Des programmes d'hygiène adaptés aux activités sont établis et observés. lls comportent, en particulier, des procédures relatives à la santé, à l'hygiène et à l'habillement du personnel.
\n
Art. 15Locaux et équipements
\n
(1)Les locaux et les équipements de fabrication sont implantés, conçus, construits, adaptés et entretenus en fonction des opérations pour lesquelles ils sont destinés.
\n
(2)Les locaux et les équipements de fabrications sont disposés, conçus et exploités de manière à réduire à un minimum le risque d'erreur et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces pour éviter toute contamination, contamination croisée et, en règle générale, tout effet nocif sur la qualité du produit.
\n
(3)Les locaux, le matériel et l'appareillage destinés à la fabrication, au transport et à la conservation des matières premières, produits semi-fabriqués et produits finis sont disposés, conçus et exploités de manière à ce qu'ils ne puissent pas altérer la nature de ceux-ci.
\n
13 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
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(4)Les locaux et les équipements destinés à être utilisés pour des opérations de fabrication qui sont décisives pour la qualité des produits sont soumis à des conditions et à une homologation appropriées.
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(5)Pendant le cours des opérations autorisées les locaux ne peuvent servir à d'autres fins.
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Art. 16Documentation
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(1)Tout fabricant met en place et maintient un système de documentation sur la base des spécifications, des formules de fabrication, des instructions de fabrication et de conditionnement, des procédures et des enregistrements couvrant les différentes opérations de fabrication effectuées. Les documents sont clairs, exempts d'erreurs et tenus à jour. Le fabricant dispose de procédures préétablies relatives aux opérations et aux conditions générales de fabrication et de documents particuliers à la fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents permet de retracer l'histoire de chaque lot fabriqué et des modifications apportées au cours de la mise au point d'un médicament expérimental.
\n
Dans le cas d'un médicament, les documents relatifs à un lot sont conservés au moins un an après la date de péremption du lot concerné et au moins cinq ans après l'attestation visée à l'article 2 du présent règlement si ce délai est plus long.
\n
Dans le cas d'un médicament expérimental, les documents relatifs à un lot sont conservés au moins cinq ans après l'achèvement ou l'interruption formelle du dernier essai clinique durant lequel le lot a été utilisé. Le promoteur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, s'il s'agit de deux personnes différentes, est chargé de veiller à ce que les documents soient conservés comme exigé pour l'autorisation de mise sur le marché, conformément à la réglementation afférente, s'ils sont requis pour une autorisation ultérieure de mise sur le marché.
\n
(2)Lorsque l'usage de documents écrits est remplacé par des systèmes de traitement électroniques, photographiques ou autres, le fabricant doit d'abord valider les systèmes en prouvant que les données seront correctement conservées pendant la période envisagée. Les données conservées de cette façon sont facilement restituées de façon lisible et transmises sur demande aux autorités compétentes. Les données mémorisées sur support électronique sont protégées par des méthodes telles que la réalisation de copies de secours et le transfert sur un autre système de mémorisation de façon à ce qu'elles ne risquent pas d'être perdues ou endommagées, et une piste de vérification est tenue à jour.
\n
Art. 17Production
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(1)Les différentes opérations de production sont réalisées conformément à des instructions et procédures préétablies et dans le respect des bonnes pratiques de fabrication. Des moyens suffisants et adaptés sont disponibles pour effectuer les contrôles en cours de fabrication.
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14 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé Tous les écarts dans le procédé et tous les défauts dans le produit sont documentés et font l'objet d'investigations approfondies.
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(2)Des mesures appropriées à caractère technique et/ou organisationnel sont prises pour éviter les contaminations croisées et les substitutions. Dans le cas des médicaments expérimentaux, un soin particulier est apporté à la manipulation des produits durant et après toute opération de la procédure d'insu.
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(3)Dans le cas des médicaments, toute fabrication nouvelle ou modification importante d'un procédé de fabrication d'un médicament est validée. Les phases critiques des procédés de fabrication sont régulièrement revalidées.
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(4)Dans le cas des médicaments expérimentaux, le procédé de fabrication est validé dans son intégralité dans la mesure où cela est nécessaire, en prenant en compte le stade de la mise au point du produit. Au moins les étapes critiques du procédé, par exemple, la stérilisation, sont validées. Toutes les étapes de la conception et de la mise au point du procédé de fabrication sont intégralement documentées.
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Art. 18Contrôle de la qualité
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(1)Le fabricant établit et maintient un système de contrôle de la qualité placé sous l'autorité d'une personne possédant les qualifications requises et indépendante de la production.
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Cette personne a à sa disposition ou peut accéder à un ou plusieurs laboratoires de contrôle de la qualité possédant les effectifs et les équipements nécessaires pour procéder à l'examen et aux essais nécessaires des matières de base, des matériaux d'emballage et aux essais des produits intermédiaires et finis.
\n
(2)Dans le cas des médicaments, y compris ceux importés de pays tiers, le recours à des laboratoires externes peut être autorisé conformément à l'article 7 du présent règlement.
\n
Dans le cas des médicaments expérimentaux, le promoteur doit veiller à ce que le laboratoire externe respecte l'autorisation obtenue en vertu de la réglementation applicable en matière d'essais cliniques. En cas d'importation de pays tiers, le contrôle analytique n'est pas obligatoire.
\n
(3)Au cours du contrôle final du produit fini avant sa libération en vue de sa vente ou de sa distribution ou de son utilisation dans des essais cliniques, le système de contrôle de la qualité prend en compte, en plus des résultats d'analyses, des informations essentielles comme les conditions de production, les résultats des contrôles effectués pendant le processus, l'examen des documents de fabrication et la conformité du produit à ces spécifications, y compris l'emballage final fini.
\n
(4)Des échantillons de chaque lot de médicaments finis sont conservés au moins un an après la date de péremption. Dans le cas d'un médicament expérimental, des échantillons suffisants 15 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère cle la Santé de chaque lot de produits formulés en vrac et des principaux éléments de l'emballage utilisé pour chaque lot de produits finis sont conservés pendant au moins deux années après l'achèvement ou l'interruption officielle du dernier essai clinique dans lequel le lot a été utilisé si ce délai est plus long.
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Des échantillons des matières de base, autres que des solvants, des gaz et de l'eau, utilisées dans le processus de fabrication sont conservés pendant au moins deux années après la libération du produit.
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Cette période peut être raccourcie si la période de stabilité de la matière, indiquée dans la spécification correspondante, est plus courte. Tous ces échantillons sont conservés à la disposition des autorités compétentes.
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D'autres conditions peuvent être définies, en accord avec la Direction de la Santé pour l'échantillonnage et la conservation de certaines matières de base et de certains produits fabriqués individuellement ou en petites quantités, ou lorsque leur stockage pourrait poser des problèmes particuliers.
\n
Article.18bis. Opérations externalisées
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(1)Toute opération de fabrication ou d'importation, ou liée à la fabrication ou à l'importation, qui est externalisée fait l'objet d'un contrat écrit.
\n
(2)Le contrat visé au paragraphe premier définit clairement les obligations de chaque partie, notamment les bonnes pratiques de fabrication à suivre par le contractant, ainsi que la façon dont la personne qualifiée visée à l'article 4 de la loi modifiée du 4 avril 1975 concernant la fabrication et l'importation de médicaments, responsable de la certification de chaque lot, doit exercer ses responsabilités.
\n
(3)Un contractant ne sous-traite pas lui-même tout ou partie du travail qui lui a été confié en vertu du contrat sans l'autorisation écrite du donneur d'ordre.
\n
(4)Le cocontractant respecte les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication applicables aux opérations concernées et se soumet aux inspections des autorités compétentes prévues à l'article 10.
\n
Art. 19Contrat d'entreprise
\n
(1)Toute opération de fabrication, ou liée à la fabrication, qui est réalisée sous contrat, fait l'objet d'un contrat écrit.
\n
(2)Le contrat définit clairement les obligations de chaque partie et notamment les bonnes pratiques de fabrication à suivre par le contractant et la façon dont la personne qualifiée responsable de la certification de chaque lot doit exercer ses responsabilités.
\n
16 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
(3)Un contractant ne sous-traite pas lui-même tout ou partie du travail qui lui a été confié en vertu du contrat sans y avoir été autorisé par le donneur d'ordre.
\n
(4)Le contractant respecte les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication qui le concernent et se soumet aux inspections effectuées par les pharmaciensinspecteurs de la Direction de la Santé.
\n
Art. 20Réclamations, rappel de produits et levée d'insu d'urgence
\n
(1)Dans le cas de médicaments bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché, le fabricant met en ceuvre un système d'enregistrement et de traitement des réclamations ainsi qu'un système efficace pour rappeler rapidement et à tout moment les médicaments présents dans le circuit de distribution. Toute réclamation concernant un défaut est enregistrée et étudiée par le fabricant. Le fabricant informe la Direction de la Santé de tout défaut qui pourrait être à l'origine d'un rappel de médicament ou d'une restriction anormale de l'offre et, dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination.
\n
Tout rappel par le fabricant est à notifier à la Direction de la Santé, en indiquant les raisons du rappel si ces raisons concernent l'efficacité du médicament ou la protection de la santé publique. La Direction de la Santé en informe l'agence européenne pour l'évaluation des médicaments, ainsi que l'Organisation mondiale de la santé, s'il y a lieu.
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(2)Dans le cas de médicaments expérimentaux, le fabricant, en collaboration avec le promoteur, met en ceuvre un système d'enregistrement et de traitement des réclamations ainsi qu'un système efficace pour rappeler rapidement et à tout moment des médicaments expérimentaux qui sont déjà entrés dans le circuit de distribution. Le fabricant enregistre et examine toute réclamation concernant un défaut et informe l'autorité compétente de tout défaut qui pourrait être à l'origine d'un rappel de médicament ou d'une restriction anormale de l'offre.
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Pour les médicaments expérimentaux, il relève tous les sites d'essais et, dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination.
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Dans le cas d'un médicament expérimental pour lequel une autorisation de mise sur le marché a été délivrée, le fabricant du médicament expérimental, en collaboration avec le promoteur, informe le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de tout défaut qui pourrait avoir trait au médicament autorisé.
\n
(3)Le promoteur met en ceuvre une procédure d'urgence d'identification rapide des produits mis en insu lorsque cela est nécessaire pour un rappel rapide visé au paragraphe 2. Le promoteur veille à ce que la procédure ne révèle l'identité du produit mis en insu qu'en cas de stricte nécessité.
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17 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
Art. 21Auto-inspection
\n
Le fabricant procède à des auto-inspections répétées dans le cadre du système d'assurance de la qualité en vue de contrôler la mise en ceuvre et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctives nécessaires.
\n
II est tenu un registre de ces inspections et de toute mesure corrective.
\n
Art. 22Etiquetage
\n
Dans le cas d'un médicament expérimental, l'étiquetage doit garantir la protection du sujet et la traçabilité, permettre l'identification du produit et de l'essai, et faciliter l'usage adéquat du médicament expérimental.
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Chapitre Ilbis.- Distribution en gros et courtage de médicaments
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Art. 22bis(1) Tout distributeur autre que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
\n
qui importe un médicament d'un autre Etat membre de l'Union européenne notifie son intention d'importer ce médicament au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et au ministre de la Santé.
\n
(2)Pour les médicaments bénéficiant d'une autorisation en vertu du règlement (CE) no 726/2004, le distributeur adresse la notification prévue au paragraphe ler du présent article au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et à l'Agence européenne des médicaments instituée par le même règlement CE. Une redevance est due à l'Agence pour la vérification du respect des conditions imposées par la législation de l'Union relative aux médicaments et par les autorisations de mise sur le marché.
\n
Art. 22terLa direction de la Santé enregistre les informations relatives aux autorisations
\n
d'exercer l'activité de grossiste en médicaments dans une banque de données de l'Union européenne, gérée par l'Agence européenne des médicaments instituée par le règlement (CE) n0726/2004, au nom de l'Union.
\n
Art. 22quaterLe titulaire d'une autorisation de distribution conserve une documentation soit
\n
sous forme de factures d'achat-ventes ou sous forme informatisée, soit sous toute autre forme, comportant pour toute transaction d'entrée, de sortie ou de courtage de médicaments au moins les renseignements suivants:
\n
-la date,
\n
-la dénomination du médicament,
\n
-la quantité reçue, fournie ou ayant fait l'objet d'un courtage,
\n
-le nom et l'adresse du fournisseur ou du destinataire, selon le cas,
\n
-le numéro de lot des médicaments, au moins pour les médicaments portant les dispositifs de sécurité visés à l'article 10, paragraphe ler, point o) du règlement grand-ducal modifié du 15 décembre 1992 relatif à la mise sur le marché des médicaments.
\n
18 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
Art. 22quinquies4-14 Le titulaire d'une autorisation de distribution est tenu
\n
a)de vérifier que les médicaments reçus n'ont pas été falsifiés en contrôlant les dispositifs de sécurité sur l'emballage extérieur, conformément aux exigences établies dans lcs principcs ct ligncs dircctriccs concernant lcs dispositifs de sécurité visés à l'articic 10, paragraphc lcr, point o) du reglcmcnt grand ducal modifié du 15 déoembrc 1992 rclatif à la misc sur lc marché dcs médicamcnts qui 5ont publiés par la Commission curopécnnc au Journal officicl dc l'Union europécnncle règlement délégué (UE) 2016/161 de la Commission complétant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil en fixant les modalités des dispositifs de sécurité figurant sur l'emballage des médicaments à usage humain.
\n
b)de maintenir un système de qualité établissant les responsabilités, les procédures et les mesures de gestion du risque en ce qui concerne ses activités.
\n
c)d'informer immédiatement le ministre de la Santé et, le cas échéant, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des médicaments qu'il reçoit ou qui lui sont proposés et qu'il identifie comme étant falsifiés ou qu'il soupçonne d'être falsifiés.
\n
d)de vérifier les dispositifs cle sécurité et à désactiver l'identifiant unique d'un médicament, sur décision du ministre et pour des raisons particulières de la chaîne d'approvisionnement, avant de le délivrer à l'une des personnes ou institutions suivantes : — les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public, qui n'exercent pas leur activité dans un établissement de santé ou dans une pharmacie - - les vétérinaires et les détaillants de médicaments vétérinaires ; les praticiens de l'art-dentaire ; les optométristes et opticiens ; le personnel paramédical et les médecins urgentistes ; les forces armées, la police et d'autres institutions gouvernementales qui conservent des stocks de médicaments aux fins de la protection civile et de la lutte contre les catastrophes ; les universités et autres établissements d'enseignement supérieur qui utilisent des médicaments à des fins de recherche et d'éducation, à l'exception des établissements de santé ; les établissements pénitenciers ; les écoles ; les hospices ; les maisons de soins.
\n
Art. 22sexies1. Les substances actives ne peuvent être importées que si les conditions
\n
suivantes sont remplies:
\n
a)les substances actives ont été fabriquées conformément à des normes de bonnes pratiques de fabrication visées à l'article 11, paragraphe ler au moins équivalentes à celles visées à l'article 11, paragraphe 1er; et 19 4,1 LE GOUVERNEMENT DU GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Ministère de la Santé
\n
b)les substances actives sont accompagnées d'une confirmation écrite de l'autorité compétente du pays tiers exportateur attestant que:
\n
i)les normes de bonnes pratiques de fabrication applicables à l'établissement qui fabrique la substance active exportée sont au moins équivalentes à celles visées à l'article 11, paragraphe ier.
\n
ii)l'établissement de fabrication concerné fait l'objet de contrôles réguliers, stricts et transparents et de mesures efficaces d'exécution des bonnes pratiques de fabrication, y compris d'inspections répétées et inopinées, garantissant une protection de la santé publique au moins équivalente à celle assurée par l'Union européenne; et iii) dans le cas où une non-conformité serait constatée, les informations relatives à cette constatation seront immédiatement communiquées à l'Union européenne par le pays tiers exportateur.
\n
Cette confirmation écrite s'entend sans préjudice des obligations visées à l'article 11, paragraphe 1er.
\n
2.L'exigence visée au paragraphe 1, point b), du présent article ne s'applique pas si le pays exportateur figure dans la liste visée à l'article 111 ter de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain.
\n
3.À titre exceptionnel et en cas de nécessité afin d'assurer la disponibilité des médicaments, lorsqu'un établissement de fabrication d'une substance active destinée à l'exportation a été