katru gadu sertificē atkārtoti;
\n
4)veiktās izmaiņas plazmas pamatlietas noteikumos novērtē atbilstoši procedūrai, kas noteikta Eiropas Komisijas 2003.gada 3.jūnija Regulā (EK) Nr. 1085/2003 par izmaiņu izskatīšanu cilvēkiem paredzētu zāļu un veterināro zāļu tirdzniecības atļaujas nosacījumos, uz ko attiecas Regula, ar ko nosaka Kopienas procedūru tam, kā apstiprināt un pārraudzīt zāles, kuras paredzētas izmantošanai cilvēkiem un veterinārijā, un ar ko nodibina Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūru (turpmāk - Komisijas regula Nr. 1085/2003);
\n
5)Valsts zāļu aģentūra ņem vērā attiecīgo zāļu plazmas pamatlietas sertifikāciju, atkārtotu sertifikāciju vai izmaiņas;
\n
6)ja plazmas pamatlieta attiecas tikai uz tām no asins un plazmas iegūtajām zālēm, kuru reģistrācija ir derīga tikai Latvijas Republikā, minētās plazmas pamatlietas zinātnisko un tehnisko novērtējumu veic Valsts zāļu aģentūra.
\n
56.Vakcīnas. Ja izmanto vakcīnas antigēnu pamatlietas sistēmu attiecībā uz cilvēkiem paredzētām vakcīnām, neņemot vērā 3.moduļa nosacījumus, piemēro šādas prasības - vakcīnas reģistrācijas pieprasījuma dokumentācijā, kas nav gripas vakcīna, iekļauj katra vakcīnas antigēna pamatlietu, kura ir minētās vakcīnas aktīvā viela:
\n
(1)Principi:
\n
1)vakcīnas antigēnu pamatlieta ir atsevišķa vakcīnas reģistrācijas pieprasījuma dokumentācijas daļa, kurā ir ietverta visa attiecīgā informācija par to aktīvo vielu bioloģiskajām, farmaceitiskajām un ķīmiskajām īpašībām, kas ir šo zāļu sastāvdaļa. Atsevišķā daļa var attiekties uz vienu vai vairākām monovakcīnām, kā arī uz kombinētajām vakcīnām, ko iesniedz viens un tas pats reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks;
\n
2)vakcīna var saturēt vienu vai vairākus atšķirīgus vakcīnas antigēnus. Vakcīnā ir tikpat aktīvās(-o) vielas(-u), cik vakcīnas antigēna(-u);
\n
3)kombinēta vakcīna satur vismaz divus atšķirīgus vakcīnas antigēnus, kas aizsargā no vienas vai vairākām infekcijas slimībām;
\n
4)monovakcīna satur vienu vakcīnas antigēnu, kas aizsargā no vienas infekcijas slimības.
\n
(2)Saturs. Vakcīnas antigēnu pamatlietā ietver šādu informāciju no 3.moduļa attiecīgās daļas (aktīvā viela) par kvalitātes datiem, kā noteikts šī pielikuma A sadaļā. Attiecībā uz aktīvo vielu norāda:
\n
1)vispārīgu informāciju, tajā skaitā atbilstība attiecīgajai(-ajām) Eiropas Farmakopejas monogrāfijai(-ām);
\n
2)informāciju par aktīvās vielas ražošanu (ražošanas procesa apraksts, informācija par izejvielām un neapstrādātiem materiāliem, īpašiem pasākumiem saistībā ar TSE, iespējamo slimības ierosinātāju drošības novērtējums, kā arī iekārtas un aprīkojums);
\n
3)aktīvās vielas raksturojumu;
\n
4)aktīvās vielas kvalitātes kontroli;
\n
5)references standartus un materiālus;
\n
6)aktīvās vielas iepakojumu un noslēgšanas sistēmu;
\n
7)aktīvās vielas stabilitāti.
\n
(3)Novērtēšanā un sertificēšanā ņem vērā, ka:
\n
1)par vakcīnām, kas satur jaunu vakcīnas antigēnu, reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs kompetentai iestādei (Latvijā - Valsts zāļu aģentūrai) iesniedz pilnīgu reģistrācijas pieprasījuma dokumentāciju, iekļaujot visas vakcīnas antigēnu pamatlietas par katru atsevišķu vakcīnas antigēnu, kas ir jaunās vakcīnas daļa, ja šāda atsevišķa vakcīnas antigēna pamatlieta nav iesniegta. Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūra veic visu vakcīnas antigēnu pamatlietu zinātnisko un tehnisko novērtējumu. Ja novērtējums ir pozitīvs, par katru vakcīnas antigēnu pamatlietu izdod sertifikātu, kas apliecina, ka tā atbilst Eiropas Kopienas tiesību aktiem, kā arī sniedz novērtējuma ziņojumu. Sertifikāts ir derīgs visā Eiropas Kopienā;
\n
2)minētie nosacījumi attiecas arī uz visām vakcīnām, kas sastāv no jaunas vakcīnas antigēnu kombinācijas, neatkarīgi no tā, vai viens vai vairāki vakcīnas antigēni ir Eiropas Kopienā jau atļautu vakcīnu daļa;
\n
3)Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūra zinātniski un tehniski novērtē satura izmaiņas, kas veiktas Eiropas Kopienā atļautas vakcīnas antigēnu pamatlietā saskaņā ar Komisijas regulā Nr. 1085/2003 noteikto procedūru. Ja novērtējums ir pozitīvs, Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūra par vakcīnas antigēnu pamatlietu izdod sertifikātu, kas apliecina, ka tā atbilst Eiropas Kopienas tiesību aktiem. Izdotais sertifikāts ir derīgs visā Eiropas Kopienā;
\n
4)ja vakcīnas antigēnu pamatlieta attiecas tikai uz vakcīnu, kam reģistrācija nav vai netiks piešķirta saskaņā ar Eiropas Kopienas procedūru, tad, neņemot vērā \"1\", \"2\" un \"3\" punktā minētos nosacījumus, ja atļautajā vakcīnā ietilpst vakcīnas antigēni, kas nav novērtēti saskaņā ar Eiropas Kopienas procedūru, minētās vakcīnas antigēnu pamatlietas un no tās izrietošo izmaiņu zinātnisko un tehnisko novērtējumu veic Valsts zāļu aģentūra;
\n
5)Valsts zāļu aģentūra ņem vērā attiecīgo zāļu vakcīnas antigēnu pamatlietas sertifikāciju, atkārtotu sertifikāciju vai izmaiņas.
\n
57.Radiofarmaceitisko produktu reģistrācijas pieprasījumiem, kuri pamatoti ar šo noteikumu 2.3. un 18.16.apakšpunktā minētajiem nosacījumiem, iesniedz pilnīgu dokumentāciju, kurā iekļauj šādu īpašu informāciju:
\n
(1)3.modulis:
\n
1)attiecībā uz radiofarmaceitisko komplektu, kam ražotājs pēc piegādes veic radioaktīvo iezīmēšanu, aktīvo vielu uzskata par preparāta daļu, kurai paredzēts nest vai saistīt radionuklīdu. Radiofarmaceitisko komplektu ražošanas metodes aprakstā iekļauj informāciju par komplekta ražošanu un informāciju par ieteicamo galīgo apstrādi, kurā iegūst radiofarmaceitisko produktu. Vajadzīgās radionuklīda specifikācijas, ja nepieciešams, apraksta saskaņā ar Eiropas Farmakopejas vispārīgo monogrāfiju vai speciālām monogrāfijām.
\n
Apraksta visus savienojumus, kas ir svarīgi radioaktīvajā iezīmēšanā. Apraksta arī radioaktīvi iezīmētā savienojuma struktūru. Attiecībā uz radionuklīdiem apraksta attiecīgās kodolreakcijas. Ģeneratorā par aktīvajām vielām uzskata gan primāros, gan sekundāros radionuklīdus;
\n
2)norāda radionuklīda īpašības, izotopa identitāti, iespējamos piemaisījumus, nesēju, lietošanu un konkrēto iedarbību;
\n
3)izejvielas ietver apstarošanas mērķa materiālus;
\n
4)sniedz apsvērumus par ķīmisko, kā arī radioķīmisko tīrību un tās saistību ar bioloģisko sadalījumu;
\n
5)apraksta radionuklīda tīrību, radioķīmisko tīrību un īpašo aktivitāti;
\n
6)attiecībā uz ģeneratoriem norāda informāciju par primāro un sekundāro radionuklīdu testiem.
\n
Attiecībā uz ģeratoru eluātiem sniedz informāciju par primāro radionuklīdu un citu ģeneratora sistēmas komponentu testiem;
\n
7)prasību izteikt aktīvo vielu saturu ar aktīvo vienību masu attiecina tikai uz radiofarmaceitisko preparātu iepakojumiem. Attiecībā uz radionuklīdiem radioaktivitāti izsaka bekerelos konkrētā dienā un, ja nepieciešams, laikā, norādot laika zonu. Norāda radiācijas veidu;
\n
8)attiecībā uz komplektiem gatavo zāļu specifikācijās iekļauj zāļu iedarbības testus pēc radioaktīvās iezīmēšanas. Iekļauj atbilstošas radioaktīvi iezīmētā savienojuma radioķīmiskās un radionuklīda tīrības pārbaudes. Identificē un nosaka visus materiālus, kas ir svarīgi radioaktīvajā iezīmēšanā;
\n
9)sniedz informāciju par radionuklīdu ģeneratoru, radionuklīdu komplektiem un radioaktīvi iezīmētu produktu stabilitāti. Dokumentē pudelītēs iepakotu radiofarmaceitisko produktu vairāku devu stabilitāti lietošanas laikā.
\n
(2)4.modulis. Toksicitāti vēlams saistīt ar radiācijas devu. Diagnozē ir radiofarmaceitisko produktu lietošanas sekas, terapijā tā ir vēlamā īpašība.
\n
Radiofarmaceitisko preparātu drošības un efektivitātes novērtējumā pievēršas prasībām attiecībā uz zālēm un radiācijas dozimetrijas aspektiem. Dokumentē radiācijas iedarbību uz orgāniem un audiem. Absorbētās radiācijas devas novērtējumu aprēķina saskaņā ar konkrētu starptautiski atzītu sistēmu atbilstoši konkrētajam lietošanas veidam.
\n
(3)5.modulis. Ja nepieciešams, sniedz klīniskās izpētes rezultātus, kas citādi pamatoti klīniskās izpētes pārskatos.
\n
58.Attiecībā uz radiofarmaceitiskiem prekursoriem radioaktīvai iezīmēšanai, ja tikai radioaktīvajai iezīmēšanai paredzēta prekursora galvenais mērķis ir sniegt informāciju par iespējamām vājas radioaktīvās iezīmēšanas iedarbības sekām vai in vivo radioaktīvi iezīmēta konjugāta disociāciju (t.i., par jautājumiem, kas saistīti ar iedarbību, ko pacientam rada brīvie radionuklīdi), sniedz arī attiecīgo informāciju par arodapdraudējumu - radiācijas iedarbību uz slimnīcas personālu un vidi. Minētajā gadījumā norāda šādu informāciju:
\n
(1)3.moduļa noteikumi atbilstoši šī pielikuma 57.punkta pirmās daļas nosacījumiem attiecas uz radiofarmaceitisko prekursoru reģistrāciju.
\n
(2)4.modulis sniedz pētījumu rezultātus par vienreizējas devas un atkārtotas devas toksicitāti, kas veikti saskaņā ar normatīvajiem aktiem par labu laboratorijas praksi, ja vien nav pamata rīkoties citādi.
\n
Minētajā gadījumā mutagenitātes pētījumi ar radionuklīdu nav uzskatāmi par derīgiem. Sniedz informāciju par attiecīgā \"aukstā\" nuklīda ķīmisko toksicitāti un dispozīciju.
\n
(3)5.modulis. Prekursora klīniskās izpētes rezultātā iegūtā informācija nav uzskatāma par nozīmīgu attiecībā uz konkrēto prekursoru, kas paredzēts tikai radioaktīvajai iezīmēšanai. Sniedz informāciju, kas pierāda radiofarmaceitiskā prekursora lietderību, ja tas ir piesaistīts attiecīgajām nesējmolekulām.
\n
59.Šajā iedaļā ietverti īpaši noteikumi par 3. un 4.moduļa piemērošanu homeopātiskajām zālēm:
\n
(1)3.moduļa noteikumi attiecas uz saskaņā ar šo noteikumu 21.punktu iesniegtajiem dokumentiem homeopātisko zāļu vienkāršotajai reģistrācijas procedūrai, kā arī uz dokumentiem citu homeopātisko zāļu reģistrācijai ar turpmākām izmaiņām:
\n
1)terminoloģijā. Reģistrācijas pieprasījuma dokumentācijā aprakstītais homeopātiskās izejvielas nosaukums latīņu valodā saskan ar Eiropas Farmakopejā lietoto nosaukumu latīņu valodā vai, ja tur tāda nav, - dalībvalsts oficiālajā farmakopejā. Ja nepieciešams, sniedz katrā dalībvalstī izmantoto(-os) tradicionālo(-os) nosaukumu(-us);
\n
2)izejmateriālu kontrolē:
\n
a)kopā ar reģistrācijas pieprasījumu iesniegtos datus un dokumentus par izejvielām (par visiem materiāliem, tajā skaitā par neapstrādātiem materiāliem un starpsavienojumiem līdz pat galīgajam atšķaidījumam, kas jāiekļauj gatavajās zālēs) papildina ar datiem par homeopātisko izejvielu;
\n
b)vispārīgās kvalitātes prasības attiecas uz visām izejvielām un neapstrādātiem materiāliem, kā arī uz ražošanas procesa starpposmiem līdz pat galīgajam atšķaidījumam, kas iekļaujams gatavajās zālēs. Pēc iespējas nosaka iekļaujamo galīgo atšķaidījumu, ja sastāvā ir toksiski komponenti un ja kvalitāti nevar kontrolēt augstās atšķaidījuma pakāpes dēļ. Pilnībā apraksta zāļu ražošanas procesu no izejvielām līdz galīgajam atšķaidījumam;
\n
c)ja ir iekļauti atšķaidījumi, atšķaidīšanu veic saskaņā ar homeopātiskās ražošanas metodēm, kas noteiktas Eiropas Farmakopejas attiecīgajā monogrāfijā vai, ja tur tādu nav, - dalībvalsts oficiālajā farmakopejā;
\n
3)gatavo zāļu kontroles testos:
\n
a)vispārīgās kvalitātes prasības attiecas uz gatavajām homeopātiskajām zālēm. Jebkuru izņēmumu reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs pienācīgi pamato;
\n
b)identificē un nosaka visus toksikoloģiski nozīmīgos komponentus. Ja var pamatot, ka visu toksikoloģiski nozīmīgo komponentu identificēšana un/vai noteikšana nav iespējama (piemēram, atšķaidījuma pakāpes dēļ), kvalitāti pierāda ar ražošanas un atšķaidīšanas procesa pilnīgu validāciju;
\n
4)stabilitātes testi pierāda gatavo zāļu stabilitāti. Homeopātisko izejvielu stabilitātes dati parasti ir attiecināmi uz atšķaidījumiem, kā arī uz saberzto masu, ko no tām iegūst. Ja aktīvās vielas identifikācija vai noteikšana nav iespējama atšķaidījuma pakāpes dēļ, var ņemt vērā zāļu formas stabilitātes datus.
\n
(2)4.moduļa nosacījumi attiecas uz šo noteikumu 3.punktā minēto homeopātisko zāļu vienkāršotu reģistrāciju ar papildu specifikācijām. Trūkstošo informāciju pamato (piemēram, pamato, kādēļ drošības līmeņa pierādījums ir pieņemams, ja nav dažu pētījumu).
\n
60.Attiecībā uz augu izcelsmes zālēm zāļu reģistrācijas pieprasījumos sniedz pilnīgu dokumentāciju, kurā iekļauj šādas konkrētas ziņas:
\n
60.1. 3.moduļa nosacījumi, tajā skaitā atbilstība Eiropas Farmakopejas monogrāfijai(-ām), attiecas uz augu izcelsmes zāļu reģistrāciju. Ņem vērā uzkrāto zinātnisko pieredzi laikā, kad iesniegts reģistrācijas pieprasījums;
\n
60.2. izskata augu izcelsmes zāļu specifiskus aspektus:
\n
(1)Augu izcelsmes vielas un augu izcelsmes preparāti:
\n
1)sadaļā \"termini\" augu izcelsmes vielas un preparāti ir pielīdzināti terminiem, kas definēti Eiropas Farmakopejā;
\n
2)attiecībā uz augu izcelsmes vielas nomenklatūru norāda auga binominālo zinātnisko nosaukumu (ģints, suga, šķirne un autors) un ķīmisko tipu (attiecīgā gadījumā), augu daļas, augu izcelsmes vielas definīciju, citus nosaukumus (citās farmakopejās minētos sinonīmus) un laboratorijas kodu;
\n
3)attiecībā uz augu izcelsmes preparāta nomenklatūru norāda auga binominālo zinātnisko nosaukumu (ģints, suga, šķirne un autors) un ķīmisko tipu (attiecīgā gadījumā), augu daļas, augu izcelsmes preparāta definīciju, augu izcelsmes vielas attiecību pret augu izcelsmes preparātu, ekstrakcijas šķīdinātāju(-us), citus nosaukumus (citās farmakopejās minētos sinonīmus) un laboratorijas kodu;
\n
4)lai dokumentētu augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) struktūru, norāda fizikālo formu, to komponentu aprakstu, kuru terapeitiskā iedarbība ir zināma, vai marķieru (molekulformula, relatīvā molekulmasa, struktūrformula, arī relatīvā un absolūtā stereoķīmija, molekulformula un relatīvā molekulmasa) aprakstu, kā arī cita(-u) komponenta(-u) aprakstu;
\n
5)lai dokumentētu sadaļu par augu izcelsmes vielas ražotāju, sniedz visu piegādātāju (arī līgumslēdzēju), kā arī visu paredzēto augu izcelsmes vielas ražošanā, savākšanā un testēšanā iesaistīto ražotņu vai objektu nosaukumu, adresi un atbildību;
\n
6)lai dokumentētu sadaļu par augu izcelsmes preparāta ražotāju, sniedz visu ražotāju (arī līgumslēdzēju), kā arī visu paredzēto augu izcelsmes preparāta ražošanā un testēšanā iesaistīto ražotņu vai objektu nosaukumu, adresi un atbildību;
\n
7)attiecībā uz augu izcelsmes vielas ražošanas procesa un procesa vadības aprakstu sniedz informāciju, lai pienācīgi aprakstītu augu ražošanu un augu savākšanu, arī ārstniecības augu ģeogrāfisko izcelsmi un audzēšanas, novākšanas, kaltēšanas un glabāšanas apstākļus;
\n
8)attiecībā uz augu izcelsmes preparāta ražošanas procesa un procesa kontroles aprakstu sniedz informāciju, kas pienācīgi apraksta augu izcelsmes preparāta ražošanas procesu (arī apstrādes, šķīdinātāju un reaģentu, attīrīšanas posmu un standartizācijas aprakstus);
\n
9)attiecībā uz ražošanas procesa uzlabošanu sniedz konspektīvu pārskatu par augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) apstrādi, ņemot vērā lietošanu un paredzēto lietošanas veidu. Ja nepieciešams, salīdzina augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) fitoķīmisko sastāvu (kas izmantots bibliogrāfiskajos datos) ar augu izcelsmes vielu(-ām) un augu izcelsmes preparātu(-iem), kas kā aktīvā(-ās) viela(-as) ietilpst augu izcelsmes zālēs, par ko iesniegts reģistrācijas pieprasījums;
\n
10)attiecībā uz augu izcelsmes vielas struktūras un citu raksturlielumu izskaidrojumu, ja nepieciešams, sniedz informāciju par botānisko, makroskopisko, mikroskopisko, fitoķīmisko raksturojumu un bioloģisko aktivitāti;
\n
11)attiecībā uz augu izcelsmes preparāta struktūras un citu raksturlielumu izskaidrojumu, ja nepieciešams, sniedz informāciju par fitoķīmisko un fizikālķīmisko raksturojumu un bioloģisko aktivitāti;
\n
12)ja nepieciešams, sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) specifikācijas;
\n
13)ja nepieciešams, norāda augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) analītiskās procedūras;
\n
14)attiecībā uz analītisko procedūru validāciju sniedz informāciju par analītisko validāciju, iekļaujot augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) testēšanā izmantoto analītisko procedūru eksperimentālos datus;
\n
15)attiecībā uz sēriju analīzi sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) sēriju un sēriju analīžu rezultātu aprakstu (arī par farmakopejā iekļautajām vielām);
\n
16)ja nepieciešams, sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) specifikāciju pamatojumu;
\n
17)ja nepieciešams, sniedz informāciju par augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) testēšanā izmantotajiem references standartiem vai materiāliem;
\n
18)ja augu izcelsmes viela vai augu izcelsmes preparāts ir iekļauts monogrāfijā, reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs var pieprasīt Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izdotu atbilstības sertifikātu.
\n
(2)Attiecībā uz zāļu formas izstrādi sniedz konspektīvu pārskatu par augu izcelsmes zāļu izstrādi, ņemot vērā paredzēto lietošanas veidu un lietošanu. Ja nepieciešams, salīdzina produktu fitoķīmisko sastāvu (kas izmantots bibliogrāfiskajos datos) ar augu izcelsmes zālēm, par ko iesniegts reģistrācijas pieprasījums.
\n
61.Zāles reti sastopamu slimību ārstēšanai:
\n
(1)Zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai piemēro Eiropas Parlamenta un Padomes 1999.gada 16.decembra Regulas (EK) Nr. 141/2000 nosacījumus par medikamentiem reti sastopamu slimību ārstēšanai vai šī pielikuma 53.punkta vispārīgos noteikumus. Reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs neklīniskās un klīniskās izpētes kopsavilkumos pamato iemeslus, kādēļ nav iespējams sniegt pilnīgu informāciju, un pamato attiecīgo zāļu reti sastopamu slimību ārstēšanai ieguvumu un riska attiecību.
\n
(2)Ja tādas reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs neņem vērā šo noteikumu 19.2.apakšpunkta un šī pielikuma 48.punkta nosacījumus saskaņā ar Farmācijas likuma 10.panta 7.punktā nosacījumiem zālēm, ko piegādā, izpildot bona fide pasūtījumu (pasūtījuma izdarīšana nav veicināta), un kas izgatavotas saskaņā ar pilnvarota veselības aprūpes speciālista specifikācijām un ir paredzētas lietošanai konkrētiem pacientiem, viņam uzņemoties tiešu personisku atbildību, sistemātisko un dokumentēto attiecīgās vielas lietošanu var attiecināt uz minētās vielas lietošanu.
\n
D sadaļa Uzlabotas terapeitiskās iedarbības zāles 62. Šajā sadaļā noteiktas prasības uzlabotas terapeitiskās iedarbības zālēm:
\n
(1)Gēnu (cilvēka un ksenogēnu) terapijas zāles:
\n
1)gēnu terapijas zāļu dažādība;
\n
2)īpašas prasības attiecībā uz 3.moduli.
\n
(2)Somatisko šūnu (cilvēka un ksenogēnu) terapijas zāles.
\n
(3)Īpašas prasības gēnu terapijas un šūnu terapijas (cilvēka un ksenogēnu) zālēm saistībā ar 4. un 5.moduli:
\n
1)4.modulis;
\n
2)5.modulis:
\n
a)farmakoloģijas un efektivitātes pētījumi ar cilvēkiem;
\n
b)drošība.
\n
(4)Īpašas prasības ksenotransplantācijas zālēm.
\n
63.Uzlabotas terapeitiskās iedarbības zāles iegūst ražošanas procesos, kur par aktīvajām vielām vai aktīvo vielu daļu izmanto galvenokārt dažādas gēnu pārneses ceļā radītas biomolekulas, kā arī bioloģiski uzlabotas terapeitiski pārveidotas šūnas. Šādām zālēm reģistrācijas pieprasījuma dokumentācijas noformējums atbilst šī pielikuma A sadaļas prasībām. Piemēro 1., 2., 3., 4. un 5.moduli. Attiecībā uz ģenētiski modificētu organismu apzinātu izplatīšanu vidē uzmanību pievērš ģenētiski modificēto organismu noturībai recipientā un arī ģenētiski modificēto organismu replikācijai, kā arī pārveidojumiem, tos izplatot vidē. Informāciju par vides risku atspoguļo 1.moduļa pielikumā.
\n
64.Gēnu terapijas zāles (cilvēku un ksenogēnas) šīs sadaļas izpratnē ir produkts, kas iegūts no tāda ražošanas procesu kopuma, kuru mērķis ir pārnest profilaktisku, diagnostisku vai terapeitisku gēnu (nukleīnskābes daļu) uz cilvēka vai uz dzīvnieka šūnām in vivo vai ex vivo, kā arī tā izpausme in vivo. Gēnu pārnese ir ekspresijas sistēma, kas ietilpst pārneses sistēmā, ko pazīst kā vektoru, kas var būt vai nebūt vīrusu izcelsmes. Vektors var būt iekļauts arī cilvēka vai dzīvnieka šūnā.
\n
65.Gēnu terapijas zāles ir:
\n
(1)Zāles, kuru pamatā ir alogēnas vai ksenogēnas šūnas. Vektors pirms pārneses uz saimniekšūnām ir gatavs un tiek glabāts. Šūnas ir iegūtas iepriekš un var tikt apstrādātas kā šūnu banka (bankas kolekcijas vai banka, kas izveidota no cilmes šūnām) ar ierobežotu dzīvotspēju. Šūnas, kas ģenētiski modificētas ar vektoru, ir aktīvā viela. Gatavo zāļu iegūšanai var veikt papildu darbības. Pēc būtības tādas zāles ir paredzēts lietot noteiktam skaitam pacientu.
\n
(2)Zāles, kurās izmantotas autologas cilvēka šūnas. Aktīvā viela ir gatavs vektoru kopums, kas pirms pārneses uz autologām šūnām tiek glabāts. Lai iegūtu gatavās zāles, var veikt papildu darbības. Šīs zāles gatavo no konkrēta pacienta iegūtām šūnām. Vēlāk šūnas tiek ģenētiski modificētas, izmantojot gatavu vektoru, kas satur attiecīgo gēnu, kurš iepriekš sagatavots un veido aktīvo vielu. Preparātu injicē, un tas ir paredzēts vienam pacientam. Visu ražošanas procesu no šūnu savākšanas līdz injicēšanai pacientam uzskata par vienu intervenci.
\n
(3)Gatava vektoru lietošana ar iespraustu (profilaktisku, diagnostisku vai terapeitisku) ģenētisko materiālu. Aktīvā viela ir gatavu vektora kopums. Lai iegūtu gatavās zāles, var veikt papildu darbības. Šāda veida zāles ir paredzētas lietošanai vairākiem pacientiem. Ģenētiskā materiāla pārnesi var veikt, gatavo vektoru tieši injicējot recipientiem.
\n
66.Īpašas prasības attiecībā uz 3.moduli gēnu terapijas zālēm:
\n
(1)Gēnu terapijas zāles ir šādas:
\n
1)kailā nukleīnskābe;
\n
2)kompleksā nukleīnskābe vai vektori, kas nav vīrusu vektori;
\n
3)vīrusu vektori;
\n
4)ģenētiski modificētas šūnas.
\n
(2)Attiecībā uz citām zālēm izšķir trīs galvenos ražošanas procesa faktorus:
\n
1)izejvielas - materiāli, no kā ražo aktīvo vielu (piemēram, attiecīgais gēns, ekspresijas plazmīdas, šūnu un vīrusu bankas vai vektori, kas nav vīrusu vektori);
\n
2)aktīvā viela - rekombinantais vektors, vīruss, kailās vai kompleksās plazmīdas, vīrusus ražojošās šūnas, in vitro ģenētiski modificētas šūnas;
\n
3)gatavās zāles - aktīvā viela galīgajā tiešajā iepakojumā izmantošanai medicīnā. Atkarībā no gēnu terapijas zāļu veida, lietošanas veida un nosacījumiem var būt nepieciešama pacienta šūnu ārstēšana ex vivo (skatīt 65.panta otro daļu).
\n
(3)Īpašu uzmanību pievērš šādiem jautājumiem:
\n
1)sniedz informāciju par gēnu terapijas zāļu attiecīgajiem rādītājiem, tajā skaitā par to izpausmi mērķa šūnu populācijā. Sniedz informāciju par kodētu gēnu secības avotu, uzbūvi, raksturojumu un verifikāciju, tajā skaitā par tās viengabalainību un stabilitāti. Papildus terapeitiskajam gēnam norāda arī citu gēnu pilnīgu secību, regulētājelementus un vektora pamatuzbūvi;
\n
2)sniedz informāciju par tā vektora raksturojumu, kas izmantots gēna pārnesei un uzņemšanai.
\n
Iekļauj tā fizikālķīmisko, bioloģisko un imunoloģisko raksturojumu. Par zālēm, kam gēnu pārnesei izmanto mikroorganismu (piemēram, baktērijas vai vīrusus (bioloģiskā gēnu pārnese)), sniedz datus par vecāku celma patoģenēzi un par tā tropismu uz īpašiem audiem un šūnu tipiem, kā arī mijiedarbības šūnu atkarību no cikla. Par zālēm, kam gēnu pārnesei neizmanto bioloģiskus līdzekļus, norāda atsevišķu komponentu un to kombināciju fizikālķīmiskās īpašības;
\n
3)šūnu banku vai sējmateriāla sērijas izveidošanas principus un raksturojumu pēc vajadzības attiecina uz gēnu terapijas zālēm;
\n
4)norāda rekombinantā vektora saimniekšūnu avotu. Dokumentē cilvēka raksturojumu (piemēram, vecumu, dzimumu, mikrobioloģisko un vīrusu analīžu rezultātus, izslēgšanas kritērijus un izcelsmes valsti). Par dzīvnieku izcelsmes šūnām norāda detalizētu informāciju šādos jautājumos:
\n
a)dzīvnieku izcelsmes noteikšana;
\n
b)lopkopība un aprūpe;
\n
c)transgēnie dzīvnieki (izveidošanas metodes, transgēno šūnu raksturojums, iesprausto gēnu īpašības);
\n
d)pasākumi izcelsmes (donoru) dzīvnieku infekciju novēršanai un uzraudzībai;
\n
e)testēšana attiecībā uz infekcijas izraisītājiem;
\n
f)aprīkojums;
\n
g)izejvielu un neapstrādāto materiālu kontrole;
\n
5)dokumentē šūnu savākšanas metožu aprakstu, atrašanās vietu, audu veidu, apstrādes procesu, transportēšanu, glabāšanu un izsekojamību, kā arī savākšanas procesa laikā veiktās pārbaudes;
\n
6)vīrusu drošības novērtējums, kā arī produktu izsekojamība no donora līdz gatavajām zālēm ir būtiska iesniedzamās dokumentācijas daļa (piemēram, jāizslēdz replicēties spējīgu vīrusu klātbūtne replicēties nespējīgu vīrusu vektoru bankās).
\n
67.Somatisko šūnu terapijas zāles (cilvēku un ksenogēnu) ir autologas (no paša pacienta), alogēnas (no cita cilvēka) vai ksenogēnas (no dzīvniekiem) somatiskas dzīvas šūnas, ko izmanto cilvēkiem un kuru bioloģiskais raksturojums ir būtiski mainīts, ar tām manipulējot, lai gūtu terapeitisku, diagnostisku vai profilaktisku iedarbību ar metaboliskiem, farmakoloģiskiem vai imunoloģiskiem līdzekļiem.
\n
Šajā manipulācijā iekļauta autologo šūnu populāciju paplašināšana vai aktivizēšana ex vivo (piemēram, adoptīvā imūnterapija), ar medicīnas ierīcēm saistītu alogēno vai ksenogēno šūnu lietošana ex vivo vai in vivo (piemēram, mikrokapsulas, kompleksās matricas, kas bioloģiski noārdās vai nenoārdās). Īpašas prasības šūnu terapijas zālēm attiecībā uz 3.moduli:
\n
67.1. somatisko šūnu terapijas zāles ir šādas:
\n
(1)Šūnas, ar ko manipulē, lai kvalitatīvi vai kvantitatīvi pārveidotu to imunoloģiskās, metaboliskās vai citas funkcionālās īpašības.
\n
(2)Šūnas, ko šķiro, atlasa un ar ko manipulē, lai vēlāk ražošanas procesā iegūtu gatavās zāles.
\n
(3)Šūnas, ar ko manipulē un ko kombinē ar bezšūnu komponentiem (piemēram, bioloģiskās vai inertās matricas vai medicīnas ierīces), un kas parāda vielas paredzēto darbību gatavajās zālēs.
\n
(4)Autologo šūnu atvasinājumi, kas īpašu kultūru apstākļos izpaužas in vitro.
\n
(5)Šūnas, kas ir ģenētiski modificētas vai ar ko izdarītas citādas manipulācijas, lai tām izpaustos iepriekš neizpaudušās homoloģiskas vai nehomoloģiskas funkcionālās īpašības.
\n
67.2. visu ražošanas procesu no šūnu savākšanas (autologa situācija) līdz pat injicēšanai pacientam uzskata par vienu intervenci;
\n
67.3. citām zālēm nosaka šādus trīs ražošanas procesa elementus:
\n
(1)Izejvielas - vielas, no kā ražo aktīvo vielu (orgāni, audi, ķermeņa šķidrumi vai šūnas).
\n
(2)Aktīvā viela - šūnas, ar ko izdarītas manipulācijas, šūnu lizāti, augoša šūnu kultūra un šūnas, ko izmanto kopā ar inertām matricām vai medicīnas ierīcēm.
\n
(3)Gatavās zāles - aktīvā viela tās galīgajā tiešajā iepakojumā izmantošanai medicīnā:
\n
1)vispārīga informācija par aktīvo(-ajām) vielu(-ām). Šūnu terapijas zāļu aktīvās vielas sastāv no šūnām, kas pēc pārstrādāšanās in vitro uzrāda profilaktiskas, diagnostiskas vai terapeitiskas īpašības, kas atšķiras no sākotnējām fizioloģiskajām vai bioloģiskajām īpašībām. Šajā sadaļā apraksta attiecīgo šūnu un kultūru veidu.
\n
Dokumentē audus, orgānus vai bioloģiskos šķidrumus, no kā šūnas iegūtas, kā arī donoru materiālu autologās, alogēnās vai ksenogēnās īpašības un to ģeogrāfisko izcelsmi. Detalizēti apraksta šūnu savākšanu, paraugu atlasi un glabāšanu pirms turpmākas apstrādes. Attiecībā uz alogēnajām šūnām īpašu uzmanību pievērš pirmajiem procesa posmiem, kuros ietilpst donoru atlase.
\n
Norāda veikto manipulāciju veidu, par aktīvo vielu izmantoto šūnu fizioloģisko funkciju;
\n
2)informācija par aktīvās(-o) vielas(-u) izejmateriāliem (cilvēka un dzīvnieku somatiskās (ksenogēnās) šūnas).
\n
68.Šī pielikuma 67.punktā minētās cilvēka somatiskās šūnu terapijas zāles gatavo no noteikta skaita dzīvotspējīgu šūnu (šūnu fonds), ko iegūst ražošanas procesā, kas sākas no cilvēka iegūtu orgānu vai audu līmenī, vai noteiktas šūnu bankas sistēmas līmenī, kur šūnu fonda pamatā ir nepārtrauktas šūnu līnijas. Šajā nodaļā aktīvā viela ir cilvēka šūnu kultūras fonds, bet gatavās zāles ir cilvēka šūnu kultūras fonds, kas sagatavots paredzētajai lietošanai medicīnā. Pilnībā dokumentē izejvielas un visus ražošanas procesa posmus, kā arī vīrusu drošības aspektus:
\n
(1)Cilvēka izcelsmes orgāni, audi, ķermeņa šķidrumi un šūnas. Dokumentē cilvēka avota raksturojumu, piemēram, vecumu, dzimumu, mikrobioloģisko stāvokli, izslēgšanas kritērijus un izcelsmes valsti. Dokumentē paraugu atlases aprakstu, vietu, veidu, apstrādes procesu, fondus, transportēšanu, glabāšanu un izsekojamību, kā arī veiktās atlasīto paraugu pārbaudes.
\n
(2)Šūnu banku sistēmas.
\n
Attiecīgās šajā pielikumā aprakstītās prasības attiecina uz šūnu banku sistēmas sagatavošanu un kvalitātes kontroli. Tas var attiekties uz alogēnajām vai ksenogēnajām šūnām.
\n
(3)Palīgmateriāli vai medicīnas palīgierīces. Sniedz informāciju par visu neapstrādāto materiālu izmantošanu (piemēram, citokīniem, augšanas faktoriem, barotnēm) vai par iespējamiem palīgproduktiem un medicīnas ierīcēm (piemēram, šūnu šķirošanas ierīcēm, bioloģiski saderīgiem polimēriem, matricām, šķiedrām, pērlītēm un to bioloģisko saderību, funkcionalitāti, kā arī par infekcijas izraisītāju risku).
\n
69.Par šī pielikuma 67.punktā minētām dzīvnieku somatiskām šūnām (ksenogēnās) sniedz šādu detalizētu informāciju:
\n
(1)Dzīvnieku izcelsmes noteikšana.
\n
(2)Lopkopība un aprūpe.
\n
(3)Ģenētiski modificēti dzīvnieki (izveidošanas metodes, transgēno šūnu raksturojums, iesprausto vai izņemto gēnu īpašības).
\n
(4)Pasākumi izcelsmes, kā arī donoru dzīvnieku infekciju novēršanai un pārraudzībai.
\n
(5)Testēšana attiecībā uz infekcijas izraisītājiem, tajā skaitā par vertikāli pārnestajiem mikroorganismiem (arī endogēnajiem retrovīrusiem).
\n
(6)Aprīkojums.
\n
(7)Šūnu banku sistēmas.
\n
(8)Izejvielu un neapstrādāto materiālu kontrole.
\n
70.Par šo noteikumu 68.punktā minētajām zālēm sniedz šādu informāciju:
\n
(1)Aktīvās(-o) vielas(-u) un gatavā produkta ražošanas process. Dokumentē dažādos ražošanas procesa posmus (piemēram, orgānu (audu) disociāciju, attiecīgo šūnu populācijas atlasi, in vitro šūnu kultūru, šūnu transformāciju ar fizikālķīmiskiem aģentiem vai gēnu pārnesi).
\n
(2)Aktīvās(-o) vielas(-u) raksturojumā sniedz informāciju par attiecīgo šūnu populācijas identitāti (izcelsmes šūnas, saistītā citoģenētika, morfoloģiskā analīze), tīrību (nejaušas mikrobu vielas un šūnu piemaisījumi), potenci (noteikta bioloģiskā aktivitāte) un atbilstību (karioloģijas un tumoroģenēzes testi) paredzētajai lietošanai medicīnā.
\n
(3)Gatavo zāļu farmaceitiskā izstrāde. Papildus izmantotajai īpašajai lietošanas metodei (intravenozā infūzija, lokālā injekcija, transplantācijas ķirurģija) sniedz informāciju arī par iespējamo medicīnas palīgierīču izmantošanu (bioloģiski saderīgi polimēri, matricas, šķiedras, pērlītes) un to bioloģisko saderību un izturību.
\n
(4)Izsekojamība. Sniedz detalizēti izstrādātu shēmu, kas nodrošina produktu izsekojamību no donora līdz gatavajām zālēm.
\n
71.Īpašas prasības gēnu terapijas un šūnu terapijas (cilvēku un ksenogēnu) zālēm saistībā ar:
\n
71.1. 4.moduli:
\n
(1)Ir zināms, ka 4.modulī noteiktās prasības par zāļu neklīnisko pārbaudi ne vienmēr ir piemērotas attiecībā uz gēnu un somatisko šūnu terapijas zālēm to unikālās un daudzveidīgās struktūras un bioloģisko īpašību dēļ, tai skaitā sugu izteiktā specifiskuma, subjektu specifiskuma, imunoloģiso barjeru un atšķirīgo plejotropisko atbilžu dēļ.
\n
(2)Motīvus, kas pamato neklīnisko izstrādi, un kritērijus, kas izmantoti attiecīgu sugu un modeļu izvēlei, apraksta 2.modulī.
\n
(3)Var noteikt vai izstrādāt jaunus izpētes modeļus dzīvniekiem, lai zāļu pētījumos in vivo par darbību cilvēka organismā palīdzētu ekstrapolēt īpašus datus funkcionāliem mērķa raksturlielumiem un toksicitātei. Sniedz zinātnisko pamatojumu attiecībā uz šo slimības modeļu izmantošanu dzīvniekiem, lai pamatotu koncepcijas par efektivitāti drošību un ticamību.
\n
71.2. 5.moduli:
\n
(1)Uzlabotas terapeitiskās iedarbības zāļu efektivitāti pierāda, kā noteikts 5.modulī. Dažām zālēm un dažām terapeitiskajām indikācijām var būt neiespējami veikt parasto klīnisko izpēti. Atkāpes no spēkā esošajām pamatnostādnēm pamato 2.modulī. Zāļu klīniskajai izstrādei ir dažas īpašas pazīmes, jo aktīvajām vielām ir komplicētas un labilas īpašības. Nepieciešami papildu apsvērumi par šūnu dzīvotspēju, proliferāciju, migrāciju un diferenciāciju (somatisko šūnu terapija), par īpašajiem klīniskajiem apstākļiem, kādos zāles lieto, vai par gēnu ekspresijas darbības īpašo veidu (somatisko gēnu terapija). Zāļu reģistrācijas pieprasījumā norāda ar minētajiem produktiem saistītos riskus, ko var radīt iespējami infekcijas izraisītāju piemaisījumi. Īpašu uzmanību pievērš izstrādes agrīnajiem posmiem, tajā skaitā donoru izvēlei šūnu terapijas zālēm, visai terapeitiskajai intervencei kopumā, zāļu pareizai apstrādei un lietošanai. Reģistrācijas pieprasījums 5.modulī iekļauj attiecīgos datus par pasākumiem, ko veic, lai uzraudzītu un kontrolētu dzīvo šūnu funkciju un attīstību recipientā, lai novērstu infekcijas izraisītāju pārnešanu uz recipientu un lai līdz minimumam samazinātu iespējamo risku sabiedrības veselībai:
\n
1)farmakoloģijas un efektivitātes pētījumi ar cilvēkiem:
\n
a)par farmakoloģijas pētījumiem ar cilvēkiem sniedz informāciju par paredzēto darbības veidu un paredzēto efektivitāti saskaņā ar pamatotiem mērķa raksturlielumiem, biosadalījumu, atbilstošu devu, grafiku un lietošanas paņēmieniem vai lietošanas veidu, kāds vēlams efektivitātes pētījumos;
\n
b)farmakokinētikas pētījumi var būt nebūtiski attiecībā uz dažām uzlabotas terapeitiskās iedarbības zālēm, ja pētījumi ar veseliem brīvprātīgajiem nav iespējami un noteikt devu un kinētiku klīniskajos pētījumos ir grūti. Pēta produkta izplatīšanos un darbību in vivo, tajā skaitā šūnu proliferāciju un darbību ilgā laikā, kā arī gēnu preparāta apmēru, izplatīšanos un vēlamās gēnu ekspresijas ilgumu. Veic un vajadzības gadījuma izstrādā atbilstošus testus, lai izsekotu šūnu preparātu vai šūnu, kas cilvēka ķermenī izpauž vēlamo gēnu, kā arī lai uzraudzītu lietoto vai transficēto šūnu darbību;
\n
c)uzlabotas terapeitiskās iedarbības zāļu efektivitātes un drošības novērtējumā iekļauj terapeitiskās procedūras aprakstu un novērtējumu kopumā īpašiem lietošanas veidiem (piemēram, šūnu transfekcija ex vivo, in vitro manipulācijas vai intervences metodes), kā arī iespējamo saistīto režīmu pārbaudes (tajā skaitā imunitāti vājinoša, pretvīrusu, citotoksiskā apstrāde);
\n
d)procedūru testē klīniskajā izpētē un apraksta zāļu aprakstā;
\n
2)drošība:
\n
a)izskata drošības jautājumus, kas saistīti ar imūnreakciju uz zālēm vai uz izpaustajiem proteīniem, imūno atgrūšanu, imūndepresiju un imūnizolācijas mehānismu iedalījumu;
\n
b)dažas uzlabotas gēnu terapijas zāles un somatisko šūnu terapijas zāles (piemēram, ksenogēno šūnu terapijas un dažas gēnu pārneses zāles) var saturēt daļiņas, kas spēj replicēties, un/vai infekcijas izraisītājus. Novēro, vai pacientam neattīstās iespējamas infekcijas, kā arī patoloģiskas komplikācijas pirmsatļaujas, kā arī pēcatļaujas posmā. Ja nepieciešams, minēto uzraudzību attiecina arī uz cilvēkiem, kam ir saskare ar pacientu, kā arī uz veselības aprūpes darbiniekiem;
\n
c)ja lieto dažas somatisko šūnu terapijas zāles un dažas gēnu pārneses zāles, pilnībā nevar izslēgt iespējami transmisīvu vielu piemaisījumu risku, bet ar 3.modulī aprakstītajiem attiecīgajiem pasākumiem risku var mazināt;
\n
d)ražošanas procesā iekļautos pasākumus papildina ar testēšanas metodēm, kvalitātes kontroles procesiem un atbilstošām uzraudzības metodēm, kas jāapraksta 5.modulī;
\n
e)dažu uzlabotu somatisko šūnu terapijas zāļu lietošana uz laiku vai pastāvīgi var būt atļaujama tikai iestādēs, kurās ir dokumentēta ekspertīze un iekārtas, kas nodrošina īpašu pacientu drošības uzraudzību. Līdzīga pieeja iespējama noteiktām gēnu terapijas zālēm, ko saista ar tādu infekcijas izraisītāju iespējamo risku, kas spēj replicēties;
\n
f)attiecīgā gadījumā reģistrācijas pieprasījumā aplūko un pievērš uzmanību arī ilgstošas uzraudzības aspektiem par vēlīnu komplikāciju attīstību;
\n
g)attiecīgā gadījumā reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs iesniedz detalizēti izstrādātu riska pārvaldības plānu, iekļaujot klīniskos un laboratorijas datus par pacientu, potenciālos epidemioloģiskos datus un, ja tas ir būtiski, - datus no donora un recipienta audu paraugu arhīviem. Šāda sistēma ir nepieciešama, lai nodrošinātu zāļu izsekojamību un ātru reakciju uz šaubīgiem nevēlamiem notikumiem.
\n
72.Īpašas prasības ksenotransplantācijas zālēm (ksenotransplantācija ir procedūra, kas ietver no dzīvniekiem iegūtu dzīvu audu vai orgānu, vai ar dzīvām dzīvnieka šūnām, audiem vai orgāniem ex vivo saskarē bijušu cilvēka organisma šķidrumu, šūnu, audu vai orgānu transplantāciju, implantāciju vai infūziju recipientam cilvēkam) un to izejvielām. Sniedz detalizētu informāciju par šādiem jautājumiem:
\n
1)dzīvnieku izcelsmes noteikšana;
\n
2)lopkopība un aprūpe;
\n
3)ģenētiski modificēti dzīvnieki (izveidošanas metodes, transgēno šūnu raksturojums, iesprausto vai izņemto gēnu īpašības);
\n
4)pasākumi izcelsmes donordzīvnieku infekciju novēršanai un uzraudzībai;
\n
5)testēšana attiecībā uz infekcijas izraisītājiem;
\n
6)aprīkojums;
\n
7)izejvielu un neapstrādāto materiālu kontrole;
\n
8)izsekojamība.\" \"3.pielikums Ministru kabineta 2000.gada 31.oktobra noteikumiem Nr.381 Reģistrācijas apliecības satura paplašināšana Izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā, par ko reģistrācijas īpašnieks iesniedz iesniegumu reģistrācijas apliecības satura paplašināšanai, ir šādas:
\n
1.Izmaiņas, kas saistītas ar aktīvo(-ajām) vielu(-ām):
\n
1.1. aktīvās(-o) vielas(-u) aizstāšana ar citu sāls vai estera kompleksu vai to atvasinājumu (ar to pašu ārstniecisko sastāvdaļu), ja iedarbīguma, kā arī drošības raksturlielumi būtiski neatšķiras;
\n
1.2. aktīvās vielas aizstāšana ar citu izomēru vai citu izomēru maisījumu, maisījuma aizstāšana ar izolētu izomēru (piemēram, racemātu aizstāj ar vienu enantiomēru), ja iedarbīguma, kā arī drošības raksturlielumi būtiski neatšķiras;
\n
1.3. bioloģiska vielas vai biotehnoloģiska produkta aizstāšana ar vielu, kuras molekulai ir mazliet citāda struktūra. Vektora pārveidošana, kuru izmanto antigēna, kā arī izejmateriāla izgatavošanā (arī jauna izejas (galveno) šūnu banka no cita avota), ja iedarbīguma, kā arī drošības raksturlielumi būtiski neatšķiras;
\n
1.4. jauns ligands vai savienojuma mehānisms radiofarmaceitiskam preparātam;
\n
1.5. izmaiņas ekstrakcijas šķīdinātāja vai augu izcelsmes zāļu augu attiecībā, ja iedarbīguma, kā arī drošības raksturlielumi būtiski neatšķiras.
\n
2.Izmaiņas stiprumā, zāļu formā vai lietošanas veidā:
\n
2.1. biopieejamības izmaiņas;
\n
2.2. izmaiņas farmakokinētikā (piemēram, atbrīvošanās ātruma pakāpē);
\n
2.3. izmaiņas vai jauna stipruma, kā arī iedarbības pievienošana;
\n
2.4. izmaiņas vai jaunas zāļu formas pievienošana;
\n
2.5. lietošanas veida izmaiņas vai jauna veida pievienošana. Ja zāles ievada parenterāli, norāda ievadīšanas veidu (piemēram, intraarteriālais, intravenozais, intramuskulārais, zemādas).\" \"4.pielikums Ministru kabineta 2000.gada 31.oktobra noteikumiem Nr.381 Nelielas IA un IB tipa izmaiņas \" \"5.pielikums Ministru kabineta 2000.gada 31.oktobra noteikumiem Nr.381 \".
\n
Ministru prezidents I.Emsis Veselības ministrs R.Muciņš