Het hof heeft aan de voorgestelde werkwijze in de publicatie van Smith, mede onder verwijzing naar genoemd betoog van [eiseres], ontleend en kunnen ontlenen dat de gemiddelde vakman aan de publicatie een aanwijzing zou ontlenen om citalopram (zelf) splitsen. Anders dan in EP 943 vindt de gemiddelde vakman hierin een aanwijzing om escitalopram te bereiden. Deze publicatie vormt dus de meest nabije stand van de techniek. Dat deze publicatie geen vermelding bevat van het racemisch diol en over de ringsluiting, doet daar niet aan af. Deze, door het hof vastgestelde, stand van de techniek maakt juist dat het hof de werkwijze voor het bereiden van escitalopram heeft geredigeerd, met het kenmerk, dat '- bij de bereiding wordt uitgegaan van de (op zichzelf bekende) diol-base II, de (-)-enantiomeer van de diol-base II wordt bereid of een monoester daarvan, en - dit (-)-enantiomeer of monoester op een stereoselectieve wijze in escitalopram wordt omgezet.' 3.21 [Verweerster] heeft in de inleidende dagvaarding (onder 35) met betrekking tot conclusie 6, onder verwijzing naar onder meer de publicatie van Smith, gesteld dat de 1,4-diol tussenverbinding van citalopram reeds bekend is uit de stand van de techniek als een geschikt uitgangsmateriaal voor de synthese van citalopram. De gemiddelde vakman heeft een motief om te streven naar het gescheiden van elkaar isoleren van de individuele enantiomeren van citalopram. Om dit te bereiken was volgens [verweerster] geen inventieve werkzaamheid noodzakelijk, hetgeen [verweerster] vervolgens heeft uitgewerkt aan de hand van andere publicaties (onder 35)(59).
\n3.22 In haar conclusie van antwoord in conventie tevens voorwaardelijke conclusie van eis in reconventie heeft [eiseres] (onder 132) betoogd dat voor zover de vakman geneigd zou zijn om de afzonderlijke enantiomeren van citalopram te onderzoeken, dan geldt dat de stand van de techniek, in het bijzonder de publicatie van Smith, juist wegwijst van de uitvinding en een aanwijzing in de richting van het (-)-enantiomeer bevat, in tegenstelling tot het onderwerp van conclusie 1 van EP 066, het (+)-enantiomeer. Volgens [eiseres] wordt nergens in de stand van de techniek een methode omschreven voor het splitsen van racemisch citalopram in de afzonderlijke enantiomeren. Er is volgens [eiseres] geen enkele aanwijzing in de literatuur die wijst naar een specifieke methode en er is geen enkele informatie op grond waarvan de vakman zou verwachten dat een bepaalde methode succesvol zou zijn (onder 135).
\nTer gelegenheid van het pleidooi van 12 december 2008 bij de rechtbank heeft [eiseres] (onder 31) betoogd dat bij toepassing van de problem-and-solution-approach eerst de meest nabije stand van de techniek worden vastgesteld. De stand van de techniek die het dichtst het doel van de uitvinding benadert is de publicatie van Smith (onder 33). De publicatie van Smith is volgens [eiseres] de enige publicatie uit de stand van de techniek die het bestaan van enantiomeren van citalopram expliciet onderkent en waarin wordt geopperd dat beide enantiomeren een verschillende werking als geneesmiddel zouden kunnen hebben (onder 34). Volgens [eiseres] is Smith weliswaar net als de uitvinding geïnteresseerd in de enantiomeren van citalopram, en vormt deze publicatie als zodanig de meest nabije stand van de techniek, maar verschaft hij verder geen enkele 'technical teaching' over hoe de enantiomeren feitelijk kunnen worden verkregen en wat hun eigenschappen zijn (onder 37).
\n3.23 De rechtbank heeft in rov. 6.30 van haar vonnis van 8 april 2009 geoordeeld dat EP 943 de meest nabije stand van de techniek is, omdat het gebruik maakt van een diol-tussenproduct en de laatste stap een ringsluiting is. Naar het oordeel van de rechtbank staat de publicatie van Smith juist verder af van EP 066, nu Smith geen bereidingswijze van escitalopram vermeldt en ook geen aanwijzing geeft hoe de afzonderlijk enantiomeren kunnen worden verkregen. [Eiseres] heeft (met grief 3a) tegen deze vaststelling gegriefd en in de memorie van grieven (onder 129-130) kort gezegd betoogd dat de door de rechtbank gekozen stand van de techniek weliswaar de meeste technische kenmerken gemeen heeft met conclusie 6 of 7, maar dat die gekozen stand van de techniek (EP 943) over een heel ander probleem gaat en dus een deel van de oplossing reeds in zich heeft(60). [Verweerster] heeft zich in hoger beroep wederom op het standpunt gesteld dat EP 943 als de meest nabij gelegen stand van de techniek voor conclusie 6 kan worden aangemerkt.
\n3.24 Het hof heeft in rov. 10.2 de grief van [eiseres] tegen het oordeel van de rechtbank gegrond bevonden door EP 943 niet als de meest nabije stand van de techniek aan te merken. De publicatie van Smith is daardoor in hoger beroep bij het bepalen van de meest nabije stand van de techniek voor conclusie 6 (weer) onderdeel van het partijdebat geworden. Het hof kon deze publicatie dan ook onderdeel maken van zijn oordeelsvorming bij het bepalen van de meest nabije stand van de techniek bij de behandeling van de inventiviteit van conclusie 6. Daarbij wordt nog opgemerkt dat de verwijzing door [verweerster] naar paragraaf 111 van de memorie van grieven over het hoofd ziet dat dit (onderdeel van grief 2c) ziet op het bepalen van de meest nabije stand van de techniek ten aanzien van de stofconclusies (1 t/m 5)(61) - en dus niet op de meest nabije stand van de techniek van de conclusies 6 t/m 7.
\nHet onderdeel is daarmee tevergeefs voorgesteld.
\n3.25 Onderdeel 3, klaagt in de kern, voor het geval onderdeel 2 tevergeefs is voorgesteld, dat het hof in de rov. 10.4 t/m 10.7 en rov. 12 ten onrechte, althans onbegrijpelijkerwijze, heeft geoordeeld dat de keuze voor de diol-base, en daarmee de werkwijze van conclusie 6 van EP 066 inventief is. Het hof overweegt in genoemde rechtsoverwegingen: \"10.4 Uit de opsomming van de drie 'standaardmethoden' (volgens [eiseres] bestonden er zelfs 13 splitsingsmethoden, vgl. memorie van grieven, onder 107) volgt naar het oordeel van het hof dat de vakman reeds hier voor een keuze uit een aantal mogelijkheden stond. Uit de stand van de techniek is weliswaar geen klassieke resolutie van Citalopram (zelf) bekend, maar de vakman zal eerst die methode kiezen die het eenvoudigst is (waarbij de ruimtelijke vorm 'vast ligt'); meer ingewikkelde methoden zal hij laten rusten totdat hij een redelijke zekerheid heeft dat de gekozen eenvoudige methode niet tot resultaten leidt. De vakman die escitalopram wil bereiden zal beginnen met de in theorie meest eenvoudige, 'klassieke' resolutie van het (racemisch) Citalopram zelf, het 'standaardgereedschap\" voor de vakman (pleitnotities in hoger beroep van de Generieken, onder 187-189): 'Allereerst wordt het racemaat door reactie met een chiraal splitsingsmiddel (...) omgezet naar diastereomeren (...). Vervolgens worden de diastereomeren in de tweede stap gescheiden. (...) Daarna kunnen in de derde stap de gescheiden diastereomeren (...) worden omgezet naar de afzonderlijke enantiomeren van het racemaat. ' Een eenvoudig voorbeeld van de klassieke resolutie is gegeven in het handboek \"Modern Experimental Organic Chemistry' van R. M. Roberts et al. (1979) 411-413, sectie 19.2 (bijlage 6, bij de verklaring van Prof. Bickelhaupt (binder 3, productie 4 na tabblad 5, Ratiopharm): racemisch a-phenylethylamine laat men reageren met (+)-wijnsteenzuur ('+-tartaric acid') als optisch actief reagens (het splitsingsmiddel) om diastereomere zouten te vormen, deze te scheiden, waarna de gescheiden diastereomere zouten worden omgezet in het gewenste (+)-a-phenylethylamine en (-)a-phenylethylamine. Het hierbij gebruikte splitsingsmiddel wijnsteenzuur ('tartaric acid') wordt ook in het octrooi genoemd. Ook de overige in het octrooi vermelde splitsingsmiddelen en oplosmiddelen zijn gebruikelijk (vgl. het handboek 'Topics in Stereochemistry' van TS. L. Allinger et al. Vol. 6 (1971) 137 (bijlage 7) voor bijvoorbeeld (+)-tartaric acid (wijnsteenzuur), '0,0'-Di-benzoyltartaric acid' en 'O,O'-Di-p-toluoyltartaric acid' en het handboek 'Basic Principles of Organic Chemistry' van J. D. Roberts et al. (1964) 598 (bijlage 8) voor 'mandelic acid' (amandelzuur) en 'camphorsulfonic acids' (kamfersulfonzuren) als splitsingsmiddelen voor basen. Aannemelijk is dat dt; vakman de resolutie van Citalopram (zelf) op analoge wijze zal uitvoeren.
\n10.5 Ten aanzien van de 'klassieke' resolutie van Citalopram zelf is in het octrooi vermeld, dat deze niet succesvol was: 'Previous attempts to crystallize diastereomeric salts of Citalopram enantiomers have failed. ' In zijn verklaring van 4 september 2008 heeft K.P. Bøgesø deze vergeefse pogingen uitgebreid toegelicht.
\nDe vakman staat dus opnieuw voor een keuze uit ten minste de door generieken genoemde methoden a), b) en c). maar nu een keuze, waarbij in de stand der techniek ieder aanknopingspunt ontbreekt dat wijst in de richting van het bereiden van de onderhavige enantiomeren; er zijn in de stand der techniek geen aanwijzingen op grond waarvan de vakman zou verwachten dat één van de methoden a), b) of c) tot succes zou leiden, bijvoorbeeld HPLC of chirale HPLC of bekende resoluties van aan Citalopram nauw verwante ftalaanderivaten, zoals de verbindingen met een structuur volgens de algemene formule I van US-A 4.136.193. Deze laatste ontbreken geheel.
\nKortom, de vakman betreedt geheel braak liggend terrein. Dit in tegenstelling tot de zaak Ranbaxy tegen Warner- Lambert ('Atorvastatine') (zie arrest Gerechtshof's-Gravenhage van 21 februari 2008, IEPT20080221), aangehaald in de pleitnotities van de Generieken in eerste instantie (41 e.v.). A ldaar had men zich in de stand der techniek al uitvoerig beziggehouden met de (klassieke) resolutie van nauw verwante verbindingen; de stand der techniek verschafte als het ware een 'klaar liggend recept' voor de aldaar beoogde resolutie.
\n10.6 In de verklaring van Prof. Zwanenburg (productie 53 in hoger beroep van [eiseres], onder 17) is te lezen: 'Knowing that the classical resolution of Citalopram cannot be achieved directly, I would have, considered starting with a known derivative or precursor (intermediate) of this compound. Two options are to be considered, firstly the ones in which the structural change, compared with the final product is marginal and secondly the ones where the route from precursor to end product is more elaborate.' Hieruit volgt dat de vakman de resolutie van een bekende precursor van Citalopram zeker onder ogen zou hebben gezien. Bovendien zou de vakman aan de klassieke resolutie van zulk een precursor wellicht de voorkeur hebben gegeven boven een resolutie via een andere weg, bijvoorbeeld (chirale) HPLC, gezien het vermelde in de verklaring van Prof. Zwanenburg, onder 40: 'Concluding I can say that at [eiseres]. they tried using the state of the art at that time, to chromatographically revolve the Citalopram racemate, but the technique had in those days too many limitations. This is in accordance with own experience with chiral HPLC.' Eenmaal zover gekomen, dient zich wederom een keuze aan: welke precursor biedt kans op succes. [Eiseres] heeft erop gewezen (prod. 18 in hoger beroep) dat er naast de diol-base nog ten minste 10 mogelijke precursors bestaan waaronder desmethylcitalopram, waarbij in de stand der techniek eveneens geen aanwijzingen zijn te vinden in een specifieke richting van onderzoek. En, als de vakman al aan de bekende (racemische) diol-base als precursor zou denken, rijst de vraag waarom hij dan deze diol-base zou verkiezen boven andere mogelijke precursors, bijvoorbeeld het bekende desmethylcitalopram (vgl. het artikel 'Quantitative structure-activity relationships in a series of selective 5-HT uptake inhibitors' van A.J.
\nBigler, K.P. Bøgesø, A.Toft en V. Hansen in Eur. J. Med. Chem. 12, (1977) 280-295 (verbinding 48 op blz. 294) (prod. 9 in prima van [verweerster 1]) en de pleitnotities in hoger beroep van de Generieken, onder 201). Immers van deze bekende precursor, die volgens de Generieken ook leidt tot escitalopram, is bekend dat 'it could be readily converted back to Citalopram using straightforward chemical steps which posed no threat to the integrity of the chiral centre or the cyarta group,'(vgl. verklaring dr. Bøgesø, onder 47 en pleitnotities in hoger beroep van de Generieken, onder 236), terwijl een stereoselectieve omzetting van (een enantiomeer van) de diol-base niet bekend is (ook niet uit US-A 4.650.884), zodat de vakman eerder aan desmethylcitalopram zal denken dan aan de diol-base.
\nBovendien heeft het chirale koolstofatoom van de diol vier substituenten, een hydroxylgroep, een dimethylaminopropylgroep en twee gesubstitueerde phenylgroepen, op grond van welke structuur de vakman zal menen dat 'knutselen' (het uitvoeren van een intramoleculaire ringsluiting tot een cyclische ether waarbij de hydroxyIgroep aan het chirale koolstofatoom betrokken is) aan zulk een verbinding, zeer wel racemisatie problemen met zich mee kan brengen. Dit vindt bevestiging in de verklaring van dr. Bøgesø, onder 78-88: 'By about 1984, when J begem to think of initiating other alternative routes to resolve Citalopram, I also considered asymmetric synthesis using a precursor or intermediate from a known synthetic route. '(...) '1 recall that we discussed the possibility of resolving the diol as one of a number of alternative strategies during this project. However, we quickly dismissed it as we did not believe that it would work, for the following reasons. The principal reason was thai even if we were able to successfidly resolve the diol, thesubsequent step in (he production process, to convert it to the final Citalopram molecule, involves chemistry on the chiral carbon which we expected would result in racemisation of the enantiomer. (...)' 'Furthermore, a more thorough analysis of this 'diol 'route presented further potential problems.' (...). 'A further potential problem with this diol-ester strategy was the stability of any ester that formed (assuming a mono-ester was possible). Any ester used in such a resolution strategy had, on the one hand, to be stable enough that the diastereomers could be separated by chromatography or crystallisation; on the other hand, it should be labile enough that it could be removed under conditions that would not induce racemisation or affect the cyano group or any other part of the compound.' (de stabiliteit van de diol ester bleek inderdaad problematisch te zijn (zie verklaring dr. Bøgesø, onder 91 en het octrooi (Example 3) waarin de (met methaansulfonylchloride) veresterde diol-base in basisch milieu (triethylamine) een ringsluitingsreactie geeft die spontaan leidt tot racemisch Citalopram, waaruit kan worden afgeleid dat de bedoeld? monoester van de diol-base (bij bepaalde reactietemperaturen) niet stabiel genoeg is om te worden gesplitst). Het is dan ook niet verwonderlijk dat men deze weg niet vervolgde omdat er nog andere mogelijkheden ter beschikking stonden: \"So although we considered this option, it was not one that we thought would be successful in resolving Citalopram. Some years would elapse and many alternative methods to resolve Citalopram were attempted before we were to attempt to use the diol route.' (verklaring dr. Bøgesø, onder 88). Ook dit alles leidt de vakman weg van het gebruik van de diol-base (zie pleitnota [eiseres], blz.25, i en ii).
\n10.7 Kortom, de vakman die de op zichzelf bekende diol-base uit de eerste kenmerkende stap van de werkwijze volgens de hierboven geformuleerde conclusie 6 als precursor wenst te gebruiken, dient al zoveel keuzen te maken - bij afwezigheid van duidelijke aanwijzingen in die richting - dat reeds met betrekking tot die eerste stap met recht van een systematisch onderzoek gesproken kan worden dat zeer wel octrooieerbaar kan zijn. Daaraan doet niet af dat in een dergelijk onderzoek de vakman bovengenoemde standaardmethoden gelijktijdig kan uitvoeren. (...) 12. Al het voorgaande overziende, is het hof van oordeel dat de inventiviteit van de werkwijze volgens conclusie 6 is gelegen in het toepassen van de diol-base als tussenproduct en dat, mede in aanmerking genomen, de voordelen die met de werkwijze volgens conclusie 6 worden verkregen (hoge optische zuiverheid van 99,6% voor het escitalopram, een vlot verlopende ringsluiting onder 'milde' reactie-omstandigheden (zie octrooischrift, blz. 6, regels 23-24)). deze werkwijze, als geheel bezien, voldoet aan het vereiste van inventiviteit. Op de waarde (zie grief H (en subgrief 2f)) van het rapport van Matrix Laboratories van 27 november 2008 (productie 21 in prima van [verweerster 1] en Centrafarm), welk rapport betrekking heeft, op dle bereiding van de enantiomeren via desmethylcitalopram, behoeft het hof gezien het voorgaande niet meer in te gaan.\"
\nDe klachten van het onderdeel zijn in de onderdelen 3.a t/m 3.f uitgewerkt.
\n3.26 Onderdeel 3.a klaagt dat het oordeel van het hof in de rov. 10.7 en 12, dat de keuze voor de (op zichzelf bekende) diol-base als tussenproduct voor het verkrijgen van escitalopram inventief is, en dat daarmee octrooiconclusie 6 voldoet aan het vereiste van inventiviteit, onverenigbaar is met de stukken van het geding en daarom onbegrijpelijk is. Uit de eerste drie volzinnen van rov. 10.6 ('In de verklaring van (...) This is in accordance with own experience with chiral HPLC.') volgt dat de keuze voor de diol-base als een voor de hand liggend uitgangsmateriaal voor het verkrijgen van escitalopram is gegeven. Uit de gedingstukken volgt ook dat de diol-base een bekende precursor van citalopram was (bekend uit EP 943) die de vakman ter beschikking stond om te gebruiken als uitgangspunt voor het verkrijgen van escitalopram.
\nHet was volgens het onderdeel, onder verwijzing naar de niet bestreden verklaring van dr. Newton, zelfs de enige bekende racemische precursor van citalopram die de vakman ter beschikking stond en zich leende voor klassieke resolutie. Ook volgt volgens het onderdeel uit de gedingstukken dat door [verweerster] is gesteld en door [eiseres] niet is betwist dat de diol-base ook nog eens de laatste precursor is in de synthese van citalopram volgens EP 943, hetgeen betekent dat er nog maar één stap nodig was om citalopram te verkrijgen. Daarbij is van belang dat vaststaat dat de gemiddelde vakman een goede succesverwachting had dat de diol-base eenvoudig kon worden gesplitst, en dat hij een goede succesverwachting had - aan de hand van EP 943 in combinatie met zijn algemene vakkennis over nucleofiele ringsluitingsreacties - dat het gesplitste diol via een nucleofiele substitutiereactie kon worden omgezet naar escitalopram.
\nHet hof heeft volgens het onderdeel dan ook terecht de tweede en de derde stap van de werkwijze van de door het hof geherformuleerde conclusie 6 als algemene vakkennis betiteld. Het onderdeel verwijst ten slotte naar allerlei deskundigenverklaringen die door [verweerster] in het geding zijn gebracht waaruit zou volgen dat de diol-route voor de vakman voor de hand lag en naar passages in de gedingstukken waarin dat (nader) is toegelicht.
\n3.27 Niet in geschil is dat de gemiddelde vakman resolutie van een bekende precursor van citalopram zeker onder ogen zou hebben gezien en dat de gemiddelde vakman wellicht de voorkeur zou hebben gegeven aan klassieke resolutie van een precursor boven resolutie via een andere weg(62).
\nHet hof heeft in rov. 10.6 kort gezegd verder geoordeeld dat de gemiddelde vakman niet zijn keuze op de diol-base als precursor voor het verkrijgen van escitalopram zal laten vallen, omdat: i)er alternatieve precursors beschikbaar zijn, waarbij er in de stand van de techniek geen aanwijzingen zijn te vinden in een specifieke richting van onderzoek, ii)als de gemiddelde vakman al aan de diol-base als precursor zou denken, de vraag rijst waarom hij deze dan zou verkiezen boven andere mogelijke precursors, waaronder desmethylcitalopram. Van die precursor - die volgens [verweerster] ook tot escitalopram leidt -, is immers bekend dat deze gemakkelijk, zonder gecompliceerde chemische stappen die een gevaar vormen voor de integriteit van het chirale centrum of de 'cyano group', weer kan worden omgezet naar citalopram, terwijl een stereoselectieve omzetting van (een enantiomeer van) de diol-base niet bekend is, ook niet uit US-A 4.650.884 (corresponderend met EP-A 0.171.943 (zie rov. 10.2)), iii) de gemiddelde vakman op grond van de structuur van de chirale koolstofatoom van de diol, met vier substituenten, zal menen dat 'knutselen' aan zulk een verbinding zeer wel racemische problemen met zich mee kan brengen (onder aanhaling van passages uit de verklaring van dr. Bøgesø, waarin ook daadwerkelijk een probleem is vastgesteld).
\n3.28 Het hof heeft het gebruik door de gemiddelde vakman van de diol-base dan ook meegewogen, maar in de gegeven omstandigheden geoordeeld dat de gemiddelde vakman zal worden weggeleid van het gebruik van de diol-base.
\nDat oordeel is, ook in het licht van hetgeen door [verweerster] is aangevoerd, niet onbegrijpelijk en toereikend gemotiveerd en is voor het overige verweven met omstandigheden van feitelijke aard die in cassatie niet kunnen worden getoetst.
\n3.29 Onderdeel 3.b betoogt dat de door het hof in rov. 10.4 besproken chronologie (in wat de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum zou hebben gedaan in dit geval) in splitsingsmethoden weliswaar door [eiseres] is gesteld, maar dat [verweerster] het bestaan van die chronologie gemotiveerd heeft bestreden. [verweerster] heeft, onder verwijzing naar de verklaringen van prof. Kellog en dr. Newton, aangevoerd dat de gemiddelde vakman een aantal voor de hand liggende experimenten parallel aan elkaar zou uitvoeren en dat de hier relevante tests met de diol-base en het desmethyl-derivaat relatief eenvoudig en snel zijn uit te voeren. Het oordeel van het hof (in rov. 10.4) is dan ook niet met voldoende redenen omkleed, nu het zonder nadere motivering de door [eiseres] gestelde 'volgtijdelijkheid' in de uitvoering van de experimenten aanneemt.
\nHet onderdeel voegt daaraan toe dat in zoverre het hof in zijn oordeel in de rov. 10.7 en 12 (dat de keuze voor de diol-base als precursor, en daarmee de werkwijze van conclusie 6 als geheel, inventief is,) mede erop heeft gebaseerd dat aan het komen tot splitsing van de diol-base een onderzoekstraject is vooraf gegaan, waarbij de gemiddelde vakman van de drie standaardmethoden eerst de methode zal kiezen die het eenvoudigst is, en pas als deze methode niet tot het gewenste resultaat heeft geleid de andere methode zal testen, en waarbij eerst als blijkt dat klassieke resolutie van citalopram zelf niet werkt, de vakman een precursor van citalopram zal proberen, aan dat oordeel hetzelfde motiveringsgebrek kleeft.
\nVoorts acht het onderdeel het oordeel van het hof in rov. 10.5, kort gezegd dat de gemiddelde vakman geheel braakliggend terrein betreedt, in het licht van de gedingstukken niet begrijpelijk, en kan dit hoe dan ook niet afdoen aan het feit dat het volgen van een standaardmethode niet inventief is. Het onderdeel betoogt, onder verwijzing naar de onderbouwing van onderdeel 3.a, dat stereoselectieve synthese, uitgaande van de uit EP 943 bekende diol-base, voor de vakman voor de hand lag en een 'reasonable expectation of succes' bood. Ook volgt volgens het onderdeel uit de verklaring van prof. Rosset, in het geding gebracht in eerste aanleg, dat de gemiddelde vakman de chirale HPLC zou proberen en dat de stand van de techniek hem kolommen verschaft waarmee de scheiding van het racemische citalopram zou lukken, hetgeen is bevestigd door dr. Newton (in zijn eerste verklaring). Verder heeft het hof volgens het onderdeel in rov. 10.6 zelf vastgesteld dat klassieke resolutie van desmethylcitalopram na splitsing in zijn enantiomeren eenvoudig kon worden omgezet naar (S- en R)-citalopram zonder gevaar voor racemisatie, zodat ook ten aanzien van deze standaardmethode de vakman een redelijke succesverwachting had.
\nTen slotte betoogt het onderdeel op grond van het voorgaande dat er voor de vakman concrete aanwijzingen waren in de richting van de standaardmethoden, en dat voor die standaardmethoden wel degelijk een redelijke succesverwachting bestond, zodat de aanname in rov. 10.5, dat voor de vakman na het mislukken van klassieke resolutie van citalopram een veelheid aan keuzemogelijkheden openstond zonder dat de stand van de techniek enige aanwijzing in een bepaalde richting gaf, zonder nadere motivering, die ontbreekt, niet begrijpelijk is. De beslissingen in de rov. 10.7 en 12 bouwen volgens het onderdeel voort op de onbegrijpelijke, althans ongemotiveerde aanname van het hof in 10.5, zodat deze wegens hetzelfde motiveringsgebrek evenmin in stand kunnen blijven.
\n3.30 In rov. 10.4 heeft het hof overwogen dat uit de opsomming van de drie 'standaardmethoden' (a) klassieke resolutie, b) chirale chromatografie, en c) chirale synthese), zoals betoogd door [verweerster 1] en bestreden door [eiseres], reeds volgt dat de gemiddelde vakman voor een keuze uit een aantal mogelijkheden stond. Uit de stand van de techniek is weliswaar geen klassieke resolutie van citalopram (zelf) bekend, maar de vakman zal eerst die methode kiezen die het eenvoudigst is; meer ingewikkelde methoden zal hij laten rusten totdat hij een redelijke zekerheid heeft dat de gekozen eenvoudige methode niet tot resultaten leidt. De vakman die escitalopram wil bereiden zal naar het oordeel van het hof beginnen met de in theorie meest eenvoudige klassieke resolutie van citalopram zelf, het standaardgereedschap voor de vakman. Het hof heeft het vervolgens aannemelijk geacht dat de gemiddelde vakman de resolutie van citalopram (zelf) op analoge wijze als beschreven in het handboek \"Modern Experimental Organic Chemistry\" zal uitvoeren.
\nDeze rechtsoverweging moet worden gelezen in samenhang met rov. 10.7.
\nIn rov. 10.7 heeft het hof geoordeeld dat alvorens de gemiddelde vakman tot de keuze komt om een precursor te gebruiken voor het verkrijgen van escitalopram hij reeds zoveel keuzen dient te maken, bij gebreke van duidelijke aanwijzingen in die richting, dat reeds met betrekking tot die stap van een systematisch onderzoek kan worden gesproken dat zeer wel octrooieerbaar kan zijn. In dat geval maakt het naar het oordeel van het hof dan ook geen verschil meer dat de gemiddelde vakman de 'standaardmethoden' (a) klassieke resolutie, b) chirale chromatografie, en c) chirale synthese) gelijktijdig kan uitvoeren.
\nHet hof heeft in zijn oordeelsvorming dus, anders dan het onderdeel betoogt, terdege rekening gehouden met de stelling van [verweerster] dat de vakman bepaalde experimenten parallel aan elkaar zou gaan uitvoeren. Het motiveringsgebrek in het eerste gedeelte van het onderdeel is daarmee tevergeefs voorgesteld.
\n3.31 [Verweerster] heeft de drie aangevoerde methoden om de enantiomeren van een racemaat in handen te krijgen gezamenlijk aangeduid als 'standaard methoden'(63). Het hof heeft in zijn overweging de term ('standaardmethoden') tussen aanhalingstekens geplaatst. Met het plaatsen van dat woord tussen aanhalingstekens heeft het hof bedoeld aan te geven dat zij de betekenis, zoals deze door [verweerster 1] aan dat woord wordt gegeven, niet deelt. Dat het hof het betoog van [verweerster 1] niet volgt blijkt ook uit de aansluitende zinsnede dat er volgens [eiseres] zelfs 13 splitsingsmethoden waren (vgl. rov. 19.5 '(...) keuze uit ten minste de door [[verweerster], AH] (...)'). Daarbij heeft het hof in rov. 10.5 het over de door [verweerster] genoemde methoden ('(...) de door [[verweerster], AH] genoemde methoden a), b) en c), (...)'). In zoverre het onderdeel daarop voortbouwt faalt het.
\n3.32 Het oordeel van het hof in rov. 10.5 heeft, evenals zijn oordeel in rov. 10.4, betrekking op het bereiden van escitalopram door toepassing van de drie eerdergenoemde methoden op citalopram. Zijn oordeel dat de vakman na het mislukken van klassieke resolutie van citalopram geen aanwijzingen in de techniek aantreft waarvan hij zou verwachten dat één van de methoden (a t/m c) tot succes zou leiden, zodat de vakman geheel braak liggend terrein betreedt heeft dan ook slechts betrekking op splitsing van citalopram. Anders dan het onderdeel veronderstelt behandelt het hof pas in rov. 10.6 de resolutie van een bekende precursor van citalopram, waaronder de diol-base. In zoverre faalt het onderdeel dan ook. Voor zover het onderdeel teruggrijpt op onderdeel 3.a faalt het evenzeer, nu het hof heeft overwogen dat de gemiddelde vakman in de omstandigheden als in onderdeel 3.a vermeld van het gebruik van de diol-base zal worden weggeleid.
\n3.33 Voorts heeft [eiseres] verweer gevoerd tegen de stelling van [verweerster] dat de gemiddelde vakman, onder de verwijzing naar de verklaringen van prof. Rosset, chirale HPLC zou proberen en dat de stand van de techniek hem de kolommen verschaft waarmee de scheiding van het racemische citalopram zou lukken. [Eiseres] heeft in de pleitnotitie in eerste aanleg (onder 115) doen aanvoeren dat gesteld dat de vakman, ondanks de bekende beperkingen van chirale HPLC, toch die techniek zou hebben geprobeerd om de enantiomeren van citalopram te scheiden, de vraag rijst hoe hij, wederom met een redelijke verwachting van succes, een bepaald HPLC experiment zou hebben voorgegeven (keuze chirale kolom, mobiele fase, eventuele additieven, flow rate, temperatuur etc.) en concreter, of het waarschijnlijk is dat hij in 1988 daarmee succesvol zou zijn geweest. [Verweerster] heeft volgens [eiseres] niet bestreden dat er in het geval van citalopram, in de stand van de techniek geen enkele concrete pointer is te vinden die zou leiden tot de keuze van chirale HPLC om de enantiomeren van citalopram te verkrijgen, laat staan tot de keuze van één specifieke, of zelfs maar specifiek type, chirale kolom (onder 116).
\nIn de paragrafen 129 t/m 137 gaat [eiseres] nader in op de verklaringen van Rosset om vervolgens (onder 138) te concluderen dat de vakman in 1988 geen concrete pointer tot zijn beschikking had die hem ertoe zou hebben gebracht om een bepaalde chirale kolom te gebruiken om de enantiomeren van citalopram te scheiden. De gemiddelde vakman wist volgens [eiseres] dat er een scala aan keuzemogelijkheden was (zowel aan kolommen als aan overige procesparameters) en dat de uitkomst van chirale HPLC experimenten onvoorspelbaar en weinig hoopgevend zouden zijn, zodat hij een andere keuze zou hebben gemaakt dan een chiraal HPLC experiment(64). De rechtbank is aan een oordeel op dat punt niet toegekomen (vgl. rov. 6.27 van het vonnis van de rechtbank van 8 april 2009(65)) en in hoger beroep is dat punt niet meer verder uitgebouwd; het onderdeel vermeldt in elk geval geen vindplaatsen.
\nKennelijk en niet onbegrijpelijk heeft het hof dus de visie van [eiseres] op dit punt gevolgd dat er geen aanwijzing was voor de gemiddelde vakman dat chirale HPLC tot succes zou leiden. Daarbij heeft het hof in rov. 10.6, onder verwijzing naar de verklaring van prof. Zwanenbrug, geoordeeld dat de gemiddelde vakman wellicht de voorkeur zou hebben gegeven aan klassieke resolutie van een precursor boven HPLC, omdat HPLC op de prioriteitsdatum te veel beperkingen had. De stelling van [verweerster], dat dr. Newton in zijn verklaring de verklaring van Rosset bevestigt, is niet voorzien van een vindplaats waar dat door Newton zou zijn verklaard. Daarbij ontbreekt het aan een vindplaats in de gedingstukken waar [verweerster] zich op het standpunt heeft gesteld dat dr. Newton de verklaring van prof. Rosset bevestigt. In zoverre voldoet het onderdeel dan ook niet aan de eisen die de wet aan een klacht stelt (art. 407 lid 2 Rv).
\n3.34 Ten slotte valt aan rov. 10.6 geenszins te ontlenen dat klassieke resolutie van desmethylcitalopram voor de gemiddelde vakman voor de hand lag.
\nHet hof heeft in rov. 10.6, voor zover van belang, geoordeeld dat bij het maken van een keuze voor een precursor de gemiddelde vakman in de stand der techniek geen aanwijzingen in een specifieke richting van onderzoek aantreft. Als de vakman al aan de bekende (racemische) diol-base zou denken, dan rijst naar het oordeel van het hof de vraag of hij de diol-base zou verkiezen boven andere mogelijke precursors, waarbij het hof heeft geoordeeld dat de vakman dan eerder zal denken aan desmethylcitalopram dan aan de diol-base.
\n3.35 Alle klachten van het onderdeel falen mitsdien.
\n3.36 Onderdeel 3.c klaagt dat het hof in rov. 10.6 er ten onrechte vanuit gaat dat de gemiddelde vakman een keuze moest maken uit verschillende (volgens [eiseres] ten minste tien) precursors, nu dat uitgangspunt onverenigbaar is met de door partijen aangevoerde stellingen en daardoor onbegrijpelijk is. Uit de gedingstukken blijkt volgens het onderdeel dat de diol-base de enige precursor is die tot het gewenste resultaat kon leiden: dr. Newton heeft onbetwist verklaard dat de diol-base het enige chirale (racemische) tussenproduct is dat tijdens de synthese van citalopram volgens EP 943 geïsoleerd kan worden. Omdat chiraliteit is vereist om enantiomeren te kunnen bereiden (door scheiden van het racemisch mengsel), is de diol-base dan ook de enige precursor van citalopram die de vakman ter beschikking stond om te gebruiken als uitgangspunt voor het verkrijgen van escitalopram, Voorts heeft [verweerster] volgens het onderdeel gemotiveerd betwist dat er vele mogelijke derivaten van citalopram bestonden die kandidaat zouden zijn geweest voor splitsing door middel van klassieke resolutie. De beslissingen in de rov. 10.7 en 12 bouwen volgens het onderdeel voort op de onbegrijpelijke, althans ongemotiveerde aanname van het hof in 10.6, zodat deze wegens hetzelfde motiveringsgebrek evenmin in stand kunnen blijven.
\n3.37 In rov. 10.3 staat dat [verweerster] naar voren heeft gebracht dat er drie methoden zijn om enantiomeren van een racemaat te scheiden. Voorts volgt uit die rov. dat [verweerster] heeft betoogd dat het in 1998 mogelijk was om door toepassing van klassieke resolutie van desmethylcitalopram en didesmethylcitalopram en omzetting van gesplitste producten, de enantiomeren van citalopram te verkrijgen (vgl. rov. 10.6 (\"Immers van deze bekende precursor, die volgens de Generieken ook leidt tot escitalopram (...)\")). Het hof verwijst daarvoor naar de pleitnotities van [verweerster] in hoger beroep (onder 239-240). In zoverre heeft dus ook [verweerster] zich op het standpunt gesteld dat er andere precursors bekend waren voor het verkrijgen van escitalopram dan de diol-base.
\nVoorts heeft het hof (in rov. 10.6) dan wel overwogen dat [eiseres] heeft aangevoerd dat er ten minste tien mogelijke precursoren zijn, maar hij heeft dat niet als vaststaand aangenomen. Het hof heeft wel aangenomen dat er alternatieve precursoren bestaan zijn en dat is, zoals hiervoor reeds overwogen, niet onbegrijpelijk. Het onderdeel is daarom tevergeefs voorgesteld.
\n3.38 Onderdeel 3.d klaagt dat het hof van een onjuiste rechtsopvatting uitgaat door op basis van een vergelijking tussen het derivaat desmethylcitalopram en de precursor diol-base in rov. 10.6 tot het oordeel te komen dat de gemiddelde vakman eerder aan de desmethyl-route zou denken dan aan de diol-base, waarna het hof in rov. 10.7 heeft geoordeeld dat de diol-route inventief is en daaruit in rov. 12 concludeert dat de werkwijze van conclusie 6 van [eiseres] voldoet aan het vereiste van inventiviteit. Het hof had volgens het onderdeel bij de beoordeling van de inventiviteit van de werkwijze van conclusie 6 moeten beantwoorden of de stereoselectieve synthese uitgaande van de diol-base een methode was die voor de hand lag en of de vakman daarbij een redelijke succesverwachting had. De omstandigheid dat er nog andere, al dan niet meer voor de hand liggende, routes waren om te proberen escitalopram te bereiden, doet ter beantwoording van die vragen volgens het onderdeel rechtens niet ter zake.
\nVerder klaagt het onderdeel dat de slotsom van het hof in rov. 10.7 en het eindoordeel in rov. 12 in het licht van de stellingen van [verweerster] c.s niet begrijpelijk of onvoldoende gemotiveerd zijn. Deze stellingen houden kort gezegd in dat het zeer wel mogelijk is dat er verschillende voor de hand liggende methoden zijn om te komen tot een bepaald resultaat. Zelfs in het geval dat aangenomen moet worden dat de vakman eerder zou denken aan een andere route dan de diol-route, en dat deze andere route zelfs meer voor de hand lag dan de diol-route, dan nog volgt daaruit, zonder nadere motivering, die ontbreekt, niet dat de diol-route (wel) inventief is. Voorts betoogt het onderdeel dat de verwijzing in het oordeel van het hof naar de verklaring van dr.
\nBøgesø niet kan bijdragen aan de juistheid of de begrijpelijkheid van het oordeel van het hof over de inventiviteit van werkwijzeconclusie 6, nu Bøgesø als (mede-)uitvinder op het voorblad van [eiseres]s octrooi staat vermeld. In die verklaring zet dr. Bøgesø de feitelijke werkzaamheden uiteen die hebben geleid tot de resolutie van het racemische citalopram in zijn afzonderlijke enantiomeren. De feitelijke werkzaamheden van de uitvinder kunnen volgens het onderdeel echter niet bijdragen aan het oordeel van het hof dat de uitvinding, of een deel daarvan, inventief is. Het gaat immers om de objectieve bijdrage van de in de conclusies geclaimde uitvinding ten opzichte van alles wat al bestond.
\nHet hof had zich volgens het onderdeel dus de vraag moeten stellen of die bijdrage op de prioriteitsdatum van de gemiddelde vakman inventiviteit vergde.
\n3.39 De rov. 10.2 t/m 10.6 moeten in hun onderlinge samenhang worden gelezen.
\nHet hof heeft in de rov. 10.2 t/m 10.5 overwogen dat de gemiddelde vakman eerst zal proberen citalopram te splitsen met behulp van één van de drie - door [verweerster 1] - genoemde methoden, maar dat er voor de vakman in de stand der techniek geen aanwijzingen zijn op grond waarvan de vakman zou verwachten dat één van die methoden tot succes zou leiden. In rov. 10.6 heeft het hof geoordeeld dat de vakman vervolgens de resolutie van een bekende precursor van citalopram zeker onder ogen zou hebben gezien. De gemiddelde vakman moet daarbij echter niet alleen een keuze moet maken tussen de verschillende methoden voor resolutie van een precursor ((a) klassieke resolutie, b) chirale chromatografie, en c) chirale synthese)), maar ook een keuze maken tussen de verschillende soorten precursors.
\nBij het maken van een keuze voor een methode voor resolutie van een precursor heeft de gemiddelde vakman naar het oordeel van het hof wellicht een voorkeur voor klassieke resolutie boven HPLC. Bij het maken van een keuze voor een precursor treft de gemiddelde vakman naar het oordeel van het hof in de stand der techniek geen aanwijzingen in een specifieke richting van onderzoek aan. Als de vakman al aan de bekende (racemische) diol-base zou denken, dan rijst naar het oordeel van het hof de vraag of hij de diol-base zou verkiezen boven andere mogelijke precursors, waarbij het hof heeft geoordeeld dat de vakman dan eerder zal denken aan desmethylcitalopram dan aan de diol-base. Voorts zal de gemiddelde vakman naar het oordeel van het hof menen dat het 'knutselen' aan de diol-base zeer wel racemische problemen met zich mee kan brengen.
\n3.40 De gemiddelde vakman trof dus in de stand van de techniek geen aanwijzingen aan in een specifieke richting van onderzoek ten aanzien van één van de verschillende precursors. Vervolgens is het hof uitgegaan van de hypothese dat als de gemiddelde vakman al aan de diol-base zou denken, hij toch eerder zou denken aan desmethylcitalopram. Noch de keuze voor de diol-base, noch de keuze voor desmethylcitalopram lag aldus voor de hand. Het hof geeft daarmee geen blijk van een onjuiste rechtsopvatting.
\nVoorts is het oordeel van het hof in rov. 10.7, dat de gemiddelde vakman die de op zichzelf bekende diol-base als precursor wenst te gebruiken al zoveel keuzen dient te maken - in verband met het ontbreken van duidelijke aanwijzingen in die richting - dat reeds met betrekking tot die eerste stap met recht van een systematisch onderzoek kan worden gesproken dat zeer wel octrooieerbaar kan zijn, en rov. 12, in het licht van de hiervoor geparafraseerde rechtsoverwegingen, niet onbegrijpelijk of ontoereikend gemotiveerd. Ook zonder het oordeel van het hof dat het 'knutselen' aan de diol-base zeer wel racemische problemen met zich mee kan brengen, onder verwijzing naar de verklaring van Bøgesø, houdt het oordeel in de rov. 10.7 en 12 stand.
\nHet hele onderdeel stuit hierop af.
\n3.41 Onderdeel 3.e klaagt dat voor zover verwijzing naar de verklaring van de (mede-)uitvinder dr. Bøgesø in rov. 10.6 (\"Immers van deze bekende precursor, die volgens de Generieken ook leidt tot escitalopram, is bekend dat 'it could be readily converted back to Citalopram using straightforward chemical steps which posed no threat to the integrity of the chiral centre or the cyarta group,' (vgl. verklaring dr. Bøgesø, onder 47 en pleitnotities in hoger beroep van de Generieken, onder 236), terwijl een stereoselectieve omzetting van (een enantiomeer van) de diol-base niet bekend is (ook niet uit US-A 4.650.884), zodat de vakman eerder aan desmethylcitalopram zal denken dan aan de diol-base.\") al zou kunnen bijdragen aan de inventiviteitsbeoordeling, dan heeft te gelden dat [verweerster] geadstrueerd heeft betoogd dat de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum inzag dat dat evengoed gold voor de diol-base.
\nOok van het in zijn enantiomeren gesplitste diol kon citalopram worden gemaakt. Voorts heeft het hof in rov. 11.4 geoordeeld dat 'opvallend is dat toen [eiseres] eenmaal bedacht had de diol route weer op te pakken, (...), het vrijwel onmiddellijk gelukte via deze route het gewenste escitalopram in handen te krijgen' en dat de toepassing van de in conclusie 6 beschreven nucleofiele substitutiereactie 'het toepassen van algemene vakkennis´ is (ook rov. 11.4). De verwijzing naar de verklaring van dr. Bøgesø is volgens het onderdeel dan ook geen begrijpelijke, althans geen voldoende onderbouwing voor het oordeel in rov. 10.6, dat de vakman voor het verkrijgen van escitalopram eerder aan desmethylcitalopram zou denken dan aan de diol-base als uitgangsmateriaal.
\nVoorts klaagt het onderdeel dat het hof met zijn oordeel, dat de gemiddelde vakman op grond van de structuur van de diol-base zou menen dat het 'knutselen' zeer wel racemisatieproblemen met zich mee zou kunnen brengen, blijkt geeft van een onjuiste rechtsopvatting. Het hof gaat er kennelijk vanuit dat de vakman enkel die experimenten zou uitvoeren waarbij hij geen problemen verwachtte, hetgeen een rechtens onjuiste toepassing is van de problem-and-solution-approach. Als een vakman volgens het onderdeel problemen verwacht, is daarmee niet gegeven dat hij dus geen redelijke kans op succes verwacht. Een redelijke succesverwachting kan ook bestaan als de vakman problemen zou voorzien, of als hij zou voorzien dat de problemen niet optreden, of als hij zou voorzien dat mogelijk is dat de problemen overkomelijk zijn. Daarbij is volgens het onderdeel nog van belang dat het hof niet heeft vastgesteld dat de vakman zou menen dat de door het hof genoemde problemen met racemisatie onoverkomelijk zouden zijn.
\nOok heeft [verweerster] volgens het onderdeel uitvoerig, aan de hand van meerdere handboeken, betoogd dat stereoselectieve synthese (ringsluiting) een standaardmethode is voor het proberen te verkrijgen van de zuivere enantiomeren van een racemaat, hetgeen het hof ook heeft aanvaard. Deze methode is voor de vakman dan ook 'obvious to try', zodat het oordeel van het hof, in rov. 10.6 dat de gemiddelde vakman zijn onderzoek naar de diol-route via de intramoleculaire ringsluitingsreactie desondanks niet zou voortzetten, onbegrijpelijk of onvoldoende is gemotiveerd. Uit de gedingstukken volgt immers dat racemisatie alleen optreedt in een zuurmilieu, terwijl de ringsluitingsreactie van conclusie 6 nu juist in een basisch milieu plaatsvindt.
\nTen slotte is het oordeel van het hof, onder verwijzing naar de verklaring van dr. Bøgesø, dat de monoester bij bepaalde reactietemperaturen niet stabiel genoeg zou zijn voor scheiding voor de keuze van desmethylcitalopram in plaats van de diol-base niet begrijpelijk of onvoldoende gemotiveerd, nu conclusie 6 niet beperkt is tot het gebruik van de monoester van Mosher's zuur. Vaststaat immers dat wanneer van het gesplitste diol gebruik wordt gemaakt, dat eenvoudig kon worden verkregen door klassieke resolutie van het racemisch diol, de spontane stereoselectieve ringsluitingsreactie zonder problemen met de stabiliteit verloopt, zoals het hof in de rov. 11.2 t/m 11.4 overweegt.
\n3.42 Het onderdeel ziet er ten onrechte aan voorbij dat het hof, alvorens in te gaan op de vraag of de gemiddelde vakman eerder aan desmethylcitalopram zal denken dan aan de diol-base, heeft overwogen dat de gemiddelde vakman in de stand van de techniek geen aanwijzingen aantrof in een specifieke richting van onderzoek ten aanzien van één van de verschillende precursors, naast de keuze voor een methode voor resolutie van een precursor. Het onderdeel stuit hierop in zijn geheel af (zie ook onderdeel 3.d).
\n3.43 Onderdeel 3.f betoogt dat het hof in rov. 12 blijkt geeft van een onjuiste rechtsopvatting door de voordelen van die werkwijze, zoals beschreven in conclusie 6, te laten meewegen in de beoordeling of conclusie 6 voldoet aan het vereiste van inventiviteit. Bij die beantwoording van die vraag is volgens het onderdeel niet relevant dat de uitvinding een zogenaamd bonus-effect heeft. Voorts klaagt het onderdeel dat het oordeel van het hof onbegrijpelijk, althans niet voldoende is gemotiveerd. Het hof laat volgens het onderdeel na inzichtelijk te maken op welke voordelen het doelt, en waarom en hoe deze voordelen bijdragen aan de inventiviteit van de werkwijze beschreven in conclusie 6. Dit klemt volgens het onderdeel temeer daar het hof in rov. 8.8 zelf heeft geoordeeld dat de beweerde verbeterde werking van escitalopram als antidepressivum een bonus-effect is dat geen inventiviteit kan verschaffen.
\n3.44 Art. 56 EOV bepaalt, voor zover van belang, dat een uitvinding als het resultaat van uitvinderswerkzaamheid wordt aangemerkt, indien zij voor een deskundige niet op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek. Bij het beoordelen van die uitvinderswerkzaamheid (inventiviteit) kunnen ook secundaire aanwijzingen/indicatoren van belang zijn. In de Case Law of the Boards of Appeal of the European Patent Office van juli 2010, staat onder Deel I.D.9 (p. 213 t/m 214): \"9. Secondary indicia in the assessment of inventive step I.D.9. Secondary indicia in the assessment of inventive step 9.1. General issues According to established case law of the boards of appeal, a mere investigation for indications of the presence of inventive step is no substitute for the technically skilled assessment of the invention vis-à-vis the state of the art pursuant to Art. 56 EPC. Where such indications are present, the overall picture of the state of the art and consideration of all significant factors may show that inventive step is involved but this need not necessarily always be the case (see T 24/81, OJ 1983, 133 and T 55/86). Secondary indicia of this kind are only of importance in cases of doubt, i.e. when objective evaluation of the prior art teachings has yet to provide a clear picture (T 645/94, T 284/96, T 71/98, T 323/99, T 877/99). Indicia are merely auxiliary considerations in the assessment of inventive step (T 1072/92, T 351/93).
\nIn T 754/89 - \"EPILADY\" the board detailed its reasons for ruling that an inventive step was involved. Although factors such as commercial success, the overcoming of prejudice, the age of the documents cited, the cost of advertising and the creation of a new market segment, the satisfaction of a long-standing need, the existence of imitations and forms of infringement had received considerable attention, particularly in the parties' written submissions, the technical facts of the case were such that secondary indications of inventive step had lost any relevance.
\nIn T 915/00 the board held that commercial implementation, licensing and the recognition of the inventor's merits by the scientific community constituted further convincing secondary indicia for the presence of inventive step.\"
\nDe aanwezigheid van secundaire indicatoren kan dus een aanwijzing vormen voor uitvinderswerkzaamheid, maar vormt geenszins een vervanging voor de technisch deskundige beoordeling van de uitvinding ten opzichte van de stand van de techniek (art. 56 EOV). Als dergelijke indicatoren aanwezig zijn, kan de stand van de techniek en rekening houdend met alle belangrijke factoren maken dat sprake is van uitvinderswerkzaamheid, maar dit hoeft niet altijd het geval te zijn. Secundaire indicatoren zijn alleen van belang in geval van twijfel, dat wil zeggen wanneer objectieve evaluatie van de stand van de techniek geen duidelijk beeld geeft. Bij de beoordeling van uitvinderswerkzaamheid vormen secundaire indicatoren dan ook slechts aanvullende overwegingen.
\n3.45 Eén van die secundaire indicatoren vormt het bonus-effect. In de Case Law of the Boards of Appeal of the European Patent Office van juli 2010, staat over 'surprising effect - bonus effect' onder Deel I.D.9 (p. 219 t/m 221), voor zover van belang, vermeld: \"9.8. Surprising effect - bonus effect An effect which may be said to be unexpected can be regarded as an indication of inventive step (T 181/82, OJ 1984, 401). However, certain preconditions have to be met. In T 21/81 (OJ 1983, 15) the board considered that if, having regard to the state of the art, it would already have been obvious for a skilled person to arrive at something falling within the terms of a claim, because an advantageous effect could be expected to result from the combination of the teachings of the prior art documents, such claim lacked inventive step, irrespective of the circumstance that an extra effect (possibly unforeseen) was obtained (see T 365/86, T 350/87, T 226/88). This case law was also confirmed in T 69/83 (OJ 1984, 357). Where, because of an essential part of the technical problem being addressed, the state of the art obliged a skilled person to adopt a certain solution, that solution was not automatically rendered inventive by the fact that it also unexpectedly solved part of the problem. Therefore, an unexpected bonus effect does not confer inventiveness on an obvious solution (T 231/97). If it is obvious for the skilled person to combine prior art teachings in order to solve an essential part of the problem, the presence of even an unexpected extra effect allowing another part of the problem to be solved at the same time does not in principle imply the presence of inventive step (T 170/06).
\nFurthermore, in T 192/82 (OJ 1984, 415) the board stated that the skilled person had to be free to employ the best means already available for his purposes, although the use of means leading to some expected improvements might well be patentable in relying on an additional effect, provided this involved a choice from a multiplicity of possibilities. The lack of alternatives in this respect might therefore create a \"one-way-street\" situation leading to predictable advantages which remained obvious in spite of the existence of some unexpected \"bonus\" effect. The board also pointed out in T 506/92 that an additional effect achieved inevitably by the skilled person on the basis of an obvious measure without any effort on his part simply represented a bonus under EPO case law which could not substantiate inventive step, even as a surprising effect (see also T 766/92, T 431/93, T 703/93, T 681/94, T 985/98, T 794/01).
\nThe board in T 936/96 held that, once a realistic technical problem had been defined and once it had been established that a particular solution to such a problem would have been envisaged by a skilled person in the light of the relevant state of the art, that solution could not be said to involve an inventive step, and this assessment was not altered by the fact that the claimed invention inherently also solved further technical problems. In the case in point the claimed surprising effect could not be regarded as an indication of the presence of an inventive step.
\nIn T 227/89 the board stated that in determining which effect was crucial and which was merely accidental (the so-called \"bonus effect\"), a realistic approach had to be taken, considering the relative technical and practical importance of those effects in the circumstances of a given case (see also T 732/89 and T 729/90). When assessing chemical substances for inventive step, it is often their surprising properties that are considered (see in this connection T 20/83, OJ 1983, 419).
\nIn T 848/94 the solution of the existing technical problem required a combination of measures that was not suggested by the prior art in such a manner that it would have been adopted by the person skilled in the art. Therefore, the person skilled in the art was not in a \"one-way-situation\".
\nIn T 154/87 it was pointed out that the achievement of a surprising effect was no precondition for the existence of inventive step. All that was necessary was to ascertain that the respective subject-matter could not be derived by the skilled person in an obvious manner from the available prior art (T 426/92, T 64/94, T 960/95, T 524/97).
\nIn T 551/89 the board stated that an effect which was to be expected as the result of an obvious measure could not contribute to recognition of the required inventive step, even if the scale of this effect was surprising to the skilled person. In this case an effect whose scale surpassed the skilled person's hopes merely represented a bonus effect following inevitably from the use of an obvious measure and obtained by the skilled person without any inventive effort on his part (T 506/92, T 882/94) (...)\"
\n3.46 Ook in deel G, hfst. VII, par. 10 van de Guidelines for Examination in the European Patent Office (2012), valt het bonus-effect onder de secundaire indicatoren. Par. 10.2 van die Guidelines vermeldt: \"10.2 Unexpected technical effect; bonus effect An unexpected technical effect may be regarded as an indication of inventive step. It must, however, derive from the subject-matter as claimed, not merely from some additional features which are mentioned only in the description. However, if, having regard to the state of the art, it would already have been obvious for a skilled person to arrive at something falling within the terms of a claim, for example due to a lack of alternatives thereby creating a \"one-way street\" situation, the unexpected effect is merely a bonus effect which does not confer inventiveness on the claimed subject-matter (see T 231/97 and T 192/82).\"
\n3.47 In het onderdeel wordt ter onderbouwing van de klacht verwezen naar T 21/81 (voornoemd) en naar de Guidelines for Examination in the European Patent Office, deel C, hfst. IV, par. 11.10.2 van april 2010, thans deel G, hfst. VII, par. 10.2 van juni 2012. Ook verwijst het onderdeel naar twee vonnissen van de rechtbank 's-Gravenhage. In het vonnis van die rechtbank van 23 november 2011, IEF 10546, BIE 2012, 1, heeft de rechtbank in rov. 4.20 overwogen dat een bonuseffect de voor de hand liggende combinatie in die zaak niet alsnog inventief kan maken. Bij vonnis van 26 januari 2001, IEF 9370, IER 2011, 31 m.nt. FE heeft die rechtbank in de rov. 4.24 t/m 4.30 kort gezegd geoordeeld dat het 'bonuseffect' bij de beoordeling van de inventiviteit buiten beschouwing dient te blijven, omdat het nu eenmaal optreedt als de gemiddelde vakman de stand van de techniek volgt.
\n3.48 De omstandigheid dat een bonus-effect nimmer van belang is bij de beoordeling van de inventiviteit van een uitvinding gaat een stap te ver en kan ook niet uit de Guidelines en jurisprudentie van het EPO worden afgeleid. Onder voorwaarden kan een bonus-effect een aanvullende overweging bij de beoordeling voor inventiviteit vormen.
\nHet hof heeft in het onderhavige geval in rov. 10.7 overwogen dat reeds met betrekking tot het toepassen van de diol-base als precursor van een systematisch onderzoek kan worden gesproken dat zeer wel octrooieerbaar kan zijn. In rov. 12 heeft het hof geoordeeld dat de inventiviteit van werkwijzeconclusie 6 is gelegen in het toepassen van de diol-base als tussenproduct. De keuze voor de diol-base is voor de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum dus niet voor de hand liggend. Vervolgens heeft het hof deze omstandigheid in verband gebracht met de in het octrooischrift beschreven secundaire indicatoren: de hoge optische zuiverheid van 99,6% voor escitalopram en een vlot verlopende ringsluiting onder milde reactie-omstandigheden. Deze omstandigheden tezamen maken naar het oordeel van het hof dat werkwijzeconclusie 6, als geheel, voldoet aan het vereiste van inventiviteit. Van een situatie als bedoeld in T 21/81 en de genoemde vonnissen van de rechtbank 's-Gravenhage is dus geen sprake, noch van een 'one-way-street'-situatie.
\n3.49 Het hof heeft, anders dan de klacht betoogt, de voordelen vermeld: hoge optische zuiverheid van escitalopram en een vlot verlopende ringsluiting onder milde reactieomstandigheden. Die voordelen die beschreven staan in het octrooischrift, vloeien mede voort uit de geclaimde werkwijze en vormen een aanvullende indicatie voor de inventiviteit van conclusie 6. De verwijzing naar rov. 8.8 mist doel, omdat het hof in die rechtsoverweging slechts over de inventiviteit van de conclusies 1 t/m 5 heeft geoordeeld, de stofconclusies, en de voordelen in dat geval niet in het octrooischrift stonden vermeld.
\nDe klacht is daarmee vruchteloos voorgesteld.
\n3.50 Onderdeel 4, dat zich richt tegen rov. 13, klaagt dat voor zover het hof op juiste en begrijpelijke wijze heeft geoordeeld dat conclusie 6 inventief is, het hof ten onrechte heeft geoordeeld dat conclusie 7 inventief is. Het hof overweegt in genoemde rechtsoverweging: \"13. Wat betreft conclusie 7 wordt opgemerkt dat deze conclusie onder bescherming stelt het afzonderlijke (-)-enantiomeer van de (bekende racemische) diol-base. Dit enantiomeer is nieuw (zie hiervoor onder 9). Aangezien de inventiviteit van conclusie 6 is gelegen in de keuze van de diol-base als uitgangsstof, is ook de door klassieke resolutie daaruit verkrijgbare en als tussenproduct in de werkwijze volgens conclusie 6 toepasbare (-)-enantiomeer inventief.\"
\nDe klachten van het onderdeel zijn in de onderdelen 4.a t/m 4.b uitgewerkt.
\n3.51 Onderdeel 4.a klaagt dat het hof in rov. 13 blijkt geeft van een onjuiste rechtsopvatting, nu het hof bij de beoordeling van conclusie 7 niet afzonderlijk heeft beoordeeld wat voor deze conclusie de meest nabije stand van de techniek is. Bij het beoordelen van de inventiviteit van een octrooi dient immers voor iedere conclusie afzonderlijk de meest nabije stand van de techniek te worden bepaald met behulp van de problem-and-solution-approach. Het onderdeel klaagt verder dat het oordeel niet toereikend is gemotiveerd. [Verweerster] heeft gemotiveerd betoogd dat EP 943 moet worden geïdentificeerd als de meest nabije stand van de techniek voor conclusie 7, hetgeen [eiseres] in hoger beroep heeft bestreden, zodat het hof niet zonder nadere motivering, die ontbreekt, tot het oordeel kon komen dat conclusie 7 inventief is.
\n3.52 De Case Law of the Boards of Appeal of the European Patent Office, 2010, vermeldt onder D.8.8.4, p. 204-205: \"8.8.4 Intermediate products In key decision T 22/82 (OJ 1982, 341) the board ruled that the preparation of new intermediates for a surprisingly advantageous complete process for the preparation of known and desired end products was inventive.
\nAgain in T 163/84 (OJ 1987, 301) intermediate chemical products were held to be patentable on the grounds that their further processing to the known end products involved an inventive step. The board however held that a new chemical intermediate did not become inventive merely because it was prepared in the course of an inventive multistage process and was further processed to a known end-product; there had to be other factors as well, such as that the process for preparing the new intermediate had enabled it to be prepared for the first time and had done so inventively and other methods of preparing it had appeared to be ruled out.
\nIn T 648/88 (OJ 1991, 292) the board disagreed with the view expressed in T 163/84, pursuing instead the line taken in T 22/82. An intermediate intended for the preparation of a known end-product was deemed to be inventive if its preparation took place in connection with inventive preparation or inventive further processing or in the course of an inventive complete process.
\nIn T 1239/01 the board confirmed that an intermediate intended for the preparation of a known end-product is deemed to be inventive if its preparation took place in the course of an inventive complete process. (...)\"
\n3.53 De conclusies 6 t/m 7 van EP 066 luiden: \"6. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit het op stereoselectieve wijze omzetten van het (-)-4-[4-{dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hy(iroxy-l-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril of een monoëster daarvan in het (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'fluorfenyl)-1-3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, dat als zodanig of als niet-toxisch zuuradditie-zout daarvan geïsoleerd wordt.
\nHet hof heeft (in rov. 10.2) bij de beoordeling van de inventiviteit van conclusie 6, voor zover van belang, geoordeeld dat EP 943 niet als de meest nabije stand van de techniek wordt aangemerkt, omdat in EP 943 het (-)-enantiomeer van de diol-base in het geheel niet is genoemd. Voorts laat [verweerster] naar het oordeel van het hof door uit te gaan van EP 943 de impliciet in conclusie 6 gelezen keuze van de diol-base II geheel buiten beschouwing, hetgeen niet terecht is omdat uit het octrooi blijkt dat het (-)-enantiomeer nu juist daaruit wordt verkregen. Vervolgens heeft het hof het artikel van Smith aangemerkt als de meest nabije stand van de techniek en naar aanleiding van het voorgaande conclusie 6 geherformuleerd: de werkwijze voor het bereiden van escitalopram, met het kenmerk, dat: a) bij de bereiding wordt uitgegaan van (de op zichzelf bekende) diol-base II, b) het (-)-enantiomeer van de diol-base II wordt bereid of een monoester daarvan, en c) dit (-)-enantiomeer of monoester op een stereoselectieve wijze in escitalopram wordt omgezet.
\nIn de bestreden rechtsoverweging heeft het hof geoordeeld dat conclusie 7 het afzonderlijke (-)-enantiomeer van de (bekende) racemische diol-base onder bescherming stelt. Dit enantiomeer is naar het oordeel van het hof nieuw en aangezien de inventiviteit van conclusie 6 is gelegen in de keuze van de diol-base als uitgangsstof, is ook het door klassieke resolutie daaruit verkrijgbare en als tussenproduct in de werkwijze volgens conclusie 6 toepasbare (-)-enantiomeer inventief.
\n3.54 Het hof heeft de werkwijze van conclusie 6 inventief geacht (vgl. de rov. 10.7 en 12 van het bestreden arrest). Conclusie 7 beschrijft het (-)-enantiomeer dat onderdeel is van de werkwijze als geclaimd in conclusie 6 en uit de diol-base wordt verkregen. Nu het (-)-enantiomeer als tussenproduct onderdeel uitmaakt van de inventieve werkwijze als neergelegd in conclusie 6 voor de bereiding van escitalopram is dus ook het (-)-enantiomeer inventief. In deze situatie kon het hof aldus volstaan met verwijzing naar zijn beoordeling van de inventiviteit van conclusie 6.
\nHet onderdeel faalt dus.
\n3.55 Onderdeel 4.b betoogt dat uit de stukken van het geding volgt dat EP 943 de racemische diol-base beschrijft die als precursor in de synthese van citalopram wordt gebruikt. Conclusie 7 beschrijft diezelfde diol-base, doch nu slechts het (-)-enantiomeer daarvan. [Verweerster] heeft volgens het onderdeel betoogd dat EP 943 de 'most promising springboard' voor conclusie 7 vormt, omdat het enige dat de vakman, uitgaande van EP 943, te doen staat om te komen tot conclusie 7, het scheiden van de enantiomeren van de diol-base is. Het hof heeft in rov. 11.2 terecht overwogen dat de gemiddelde vakman dat kan op basis van zijn algemene vakkennis door middel van klassieke resolutie. [Eiseres] heeft volgens het onderdeel niet bestreden dat de vakman op basis van klassieke resolutie in staat was tot het scheiden van de enantiomeren van de diol-base. Uit die stukken volgt tevens dat Smith enkel het (+)-enantiomeer van citalopram bespreekt, maar niet de diol-base, terwijl [eiseres] bij de rechtbank heeft erkend dat \"[n]iets in Smith leert de vakman hoe hij escitalopram in handen kan krijgen.' In het licht hiervan is volgens het onderdeel het (impliciete) oordeel van het hof in rov. 13, dat Smith de meest nabije stand van de techniek voor conclusie 7 vormt, niet voldoende begrijpelijk gemotiveerd.
\nHet onderdeel vervolgt dat voor zover het hof heeft geoordeeld dat Smith voor conclusie 7 de meest nabij gelegen stand van de techniek vormt, het buiten de grenzen van de rechtsstrijd is getreden. Noch [verweerster], noch [eiseres] heeft ooit betoogd dat Smith de meest nabije stand van de techniek voor conclusie 7 is. [Verweerster] heeft betoogd dat EP 943 de meest nabij gelegen stand van de techniek is en in hoger beroep heeft [eiseres] weliswaar betwist dat EP 943 het juiste uitgangspunt was, maar zij heeft zich niet op het standpunt gesteld dat Smith de meest nabije stand van de techniek voor conclusie 7 zou zijn. Ter onderbouwing daarvan heeft [eiseres] enkel gesteld dat EP 943 over een ander probleem dan conclusie 7 en daarbij niet het argument gevoerd dat Smith voor conclusie 7 de meest nabij gelegen stand van de techniek zou zijn. [Eiseres] heeft volgens het onderdeel niet gesteld welk document dan wel de meest nabij gelegen stand van de techniek vermeldt.
\nArt. 24 Rv en het beginsel van hoor en wederhoor stonden er dan ook aan in de weg dat het hof Smith heeft aangewezen als de meest nabije stand van de techniek voor de beoordeling van de inventiviteit van conclusie 7, althans heeft het hof zijn keuze in rov. 13 als meest nabije stand van de techniek voor conclusie 7, gelet op het partijdebat niet voldoende gemotiveerd. Ook heeft [eiseres] uitdrukkelijk erkend dat EP 943 de meeste technische kenmerken met conclusie 7 van EP 066 gemeen heeft. Ook in dat licht is het oordeel van het hof zonder nadere motivering, die ontbreekt, niet begrijpelijk.
\n3.56 Het onderdeel faalt op de gronden als vermeld onder onderdeel 4.a.
\nMiddel B: nietigheid aanvullend beschermingscertificaat (ABC) 3.57 Het middel omvat twee onderdelen en wordt voorafgegaan door een inleiding. De inleiding bevat geen klacht(en).
\n3.58 Onderdeel 1, dat wordt voorafgegaan door een inleiding, klaagt in de kern dat het hof er in de rov. 18.4 t/m 18.7 ten onrechte vanuit is gegaan dat een stof een nieuw product is in de zin van art. 1 onder b Verordening 469/2009, wanneer die stof in octrooirechtelijk opzicht nieuw is. Het hof overweegt in genoemde rechtsoverwegingen en in de daaraan voorafgaande rov. 17.8 t/m 18.3(66): \"17.8 Volgens de Generieken dient het ABC nr. 300155 ook nietig te worden verklaard op grond van artikel 15, lid 1 sub a jo. artikel 3 sub c en 3 sub d Verordening (zie hiervoor onder 17.1, sub 2 (i)) en 2 (iii)).
\nDe Generieken hebben namelijk vastgesteld dat [eiseres] reeds een ABC nr. 970031 heeft verkregen voor het 'product' 'Citalopram, desgewenst in de vorm van een zuuradditiezout met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur, in het bijzonder het hydrobromide.' (zie prod.23 in hoger beroep van de Generieken).
\nDat ABC is gebaseerd op het Nederlands octrooi nr 192451. Als eerste vergunning voor het in de handel brengen van het product als geneesmiddel ('Cipramil') waren ingeroepen:
\nDe werkzame stof van de geneesmiddelen 'Cipralex' en 'Lexapro', welke bestaat uit escitalopram-oxalaat is, naar de Generieken betogen, dezelfde als de werkzame stof van het geneesmiddel Cipramil, dat bestaat uit citalopram-hydrobromide; anders gezegd: de (feitelijk werkzame) basisverbindingen escitalopram en citalopram zijn hetzelfde 'product' in de zin van de verordening (zie hierna onder 18.3).
\nHet onderhavige ABC nr. 300155 is dan verkregen met verwijzing naar een vergunning voor het in de handel brengen die niet de eerste was voor het betrokken 'product', terwijl voor het 'product' ook al eerder een ABC was verkregen en wel ABC nr. 970031, aldus de Generieken.
\n18.1 In deze zaak is daarmee in feite aan de orde de uitleg van het begrip 'product' als bedoeld in artikel 1, sub b Verordening.
\n18.2 Ter verkrijging van het ABC nr. 970031 ten name van [eiseres] is als basisoctrooi ingeroepen het Nederlandse octrooi 192 451 (prod. 3 in prima van de Generieken), dat zoals hierboven reeds aan de orde is geweest, betrekking heeft op racemisch citalopram, derhalve een mengsel van het S(+)-enantiomeer (escitalopram) en het R(-)-enantiomeer in een verhouding van 1:1, waarbij volgens het onderhavige octrooi EP'066 (blz. 3, regels 14-15) 'almost the entire 5-HT uptake inhibition resided in the (+)- citalopram-enantiomer.' 18.3 Volgens de Generieken staat daarmee vast dat de werkzame stof in beide geneesmiddelen escitalopram is en er dus sprake is van hetzelfde 'product'. Ter ondersteuning van deze stelling hebben de Generieken erop gewezen dat het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) - binnen het regime van het stelsel van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen - inhoudelijk heeft geoordeeld dat ten opzichte van citalopram escitalopram geen 'NAS' ('New Active Substance' of 'New Chemical Entity', hof ) is (pleitnotities in hoger beroep van de Generieken).
\nMet betrekking tot het voorgaande hebben de Generieken voorts opgemerkt (pleitnotities in hoger beroep, onder 99) 'dat het begrip NAS (...) een andere betekenis heeft dan een nieuwe stof in het octrooirecht. Een stof kan octrooirechtelijk nieuw zijn, maar niet als NAS worden beschouwd in het kader van de geneesmiddelenwetgeving.' 18.4 Dit doet dan de vraag rijzen bij welke betekenis in het ABC-recht dient te worden aangeknoopt bij de uitleg van het begrip 'product' volgens artikel 1, sub b) Verordening, wanneer dit staat voor 'werkzame stof' (van een geneesmiddel).
\nNaar het oordeel van het hof is een aanvullend beschermingscertificaat weliswaar een beschermingstitel sui generis, maar feitelijk is een ABC een verlenging van het basisoctrooi doch slechts voor die werkzame stof waarvoor als geneesmiddel een marktvergunning is verkregen. Het ligt dan ook voor de hand om bij de uitleg van het begrip 'product' uit te gaan van het begrip 'werkzame stof' zoals dat in het octrooirecht wordt gebruikt. Dat dit juist is wordt bevestigd in de Toelichting van de Europese Commissie bij de Verordening nr.1768/92) onder 28, document COM(90) 101 def.-SYN 255 (Brussel, 11 april 1990, waarnaar wordt verwezen in de hierna te noemen beschikking van het Hof van Justitie EU van 25 november 2011): 'Daarom past de term 'produkt' niet bij de betekenis van farmaceutische specialiteit of geneesmiddel in ruime zin, maar slechts bij de enge betekenis van produkt, van het octrooirecht, dat, op chemisch en farmaceutisch gebied toegepast, overeenkomt met het werkzaam beginsel.' Daarvoor pleit ook dat de afgifte van een certificaat is opgedragen aan de in artikel 9 lid 1 Verordening bevoegde autoriteit, zijnde de dienst voor de industriële eigendom en niet de autoriteit die de markttoelatingen afgeeft.
\nIn beginsel zijn de oordelen van de vergunningverlenende autoriteiten met betrekking tot het begrip werkzame stof genomen in het kader van de geneesmiddelenwetgeving dus niet bepalend.
\nHet hof merkt op dat, voor zover de Generieken hebben aangevoerd dat de Zweedse autoriteit (mogelijk) op het verkeerde been is gezet door de inkleding van [eiseres]'s vergunningaanvrage voor escitalopram als een vergunningaanvrage voor een 'NAS', dat evenwel geen inhoudelijke beoordeling daarvan door de Zweedse autoriteit heeft plaatsgevonden en dat het CBG in zijn beslissing van 25 februari 2010 (in een andere zaak, hof) heeft geoordeeld dat escitalopram geen 'NAS' is maar een zgn.'line-extension', dat oordeel van het CBG in die (andere) zaak voor de betekenis van 'product' in de onderhavige zaak niet bepalend is en daarom buiten beschouwing moet blijven. Het door de Generieken genoemde arrest C-127/00 van 11 december 2003 heeft slechts betrekking op de uitleg van artikel 19 - de overgangsbepaling - van Verordening nr. 1768/92 en is hier evenmin van belang.
\n18.5 Zoals hierboven uiteengezet, is in de uitspraak T 296/87 van de TKvB beslist dat een enantiomeer (in casu escitalopram) ten opzichte van het racemaat (citalopram) nieuw is in de zin van artikel 54(1) EOV, waarbij de nieuwheid gelegen is in de specifieke ruimtelijke configuratie ('Raumform') van escitalopram. Hiervan uitgaande zijn escitalopram en citalopram 'andere' werkzame stoffen, zodat er naar het oordeel van het hof sprake is van andere 'producten' in de zin van de definitie van artikel 1 Verordening. ABC nr. 300155 betreft dan ook een 'ander' product dan ABC nr. 970031.
\n18.6 Hetgeen hierboven onder 18.1-18.4 is overwogen brengt mee, dat [eiseres] voor het (huidige) ABC nr. 300155 een beroep heeft gedaan op de juiste (eerste) marktvergunningen (die welke zijn afgegeven voor de geneesmiddelen Cipralex/ Lexapro) en dat voor escitalopram niet eerder een ABC is verkregen. Hiermee is tevens voldaan aan de vereisten van artikel 3 sub c en sub d Verordening.
\nABC nr. 300155, verleend voor het 'product' 'Escitalopram, desgewenst in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, in het bijzonder escitalopramoxalaat', is geldig (binnen de grenzen van de door het (beperkte) basisoctrooi verleende bescherming (vgl. artikel 4 Verordening nr. 269/2009 met als opschrift 'Voorwerp van de bescherming').
\n18.7 Ten slotte hebben de Generieken een beroep gedaan op het arrest C-258/99 van het HvJ EG van 10 mei 2001 (BASF AG tegen Bureau voor de Industriële Eigendom (BIE)) (prod.19 in hoger beroep van de Generieken) waarin volgens de Generieken in een analoog geval als het onderhavige is geoordeeld dat sprake was van dezelfde 'producten'.
\nHet BASF-arrest betreft Verordening (EG) nr. 1610/96 van het Europees Parlement en de Raad van 23 juli 1996 betreffende de invoering van een aanvullend beschermingscertificaat voor gewasbeschermingsmiddelen. In artikel 1 van die Verordening zijn onder 'Definities' enige specifieke omschrijvingen gegeven die in de onderhavige Verordening 469/2009 niet voorkomen, waaronder de definitie sub 2: 'stoffen': chemische elementen of verbindingen daarvan, zoals die in de natuur voorkomen, of zoals die industrieel worden vervaardigd, met inbegrip van alle verontreinigingen die onvermijdelijk bij het fabricage proces ontstaan.' Uit het arrest blijkt dat op 27 februari 1967 aan BASF een Nederlandse marktvergunning werd verleend voor het gewasbestrijdingsmiddel 'Pyramin' met als werkzame stof chloridazon, dat bestaat uit twee verbindingen, te weten (ten hoogste) 80% 4-amino-5-chloor-1-fenyl-pyridazon-6 en (ten minste) 20% 5-amino-4-chloor-1-fenyl-pyridazon-6. De eerste verbinding is de werkzame verbinding, de tweede verbinding, die een isomeer is van de eerste, is niet of nauwelijks werkzaam en moet dan ook als een verontreiniging worden beschouwd.
\nHieruit is af te leiden dat de structuur van de beide verbindingen was opgehelderd; het gaat dus om twee bekende verbindingen; met andere woorden, chloridazon is een bekende werkzame stof.
\nVoorts volgt uit het arrest dat BASF een nieuwe en inventieve werkwijze heeft geoctrooieerd (in het door de Generieken geraadpleegde, doch niet ten processe overgelegde octrooi EP 0.026. 847), waarmee het bekende chloridazon in een meer zuiver vorm wordt bereid (90 % werkzame verbinding en 10% verontreiniging).
\nHet 'nieuwe' chloridazon (90/10) onderscheidt zich dus van het 'oude' chloridazon (80/20) slechts in zuiverheid, waarvan de TKvB in T 990/96 heeft bepaald (zie hierboven 14.4): 'Purity of chemical compound no new element', hetgeen in de hierboven weergegeven definitie van 'stoffen' in Verordening nr. 1610/96 nog eens in andere bewoordingen is neer- gelegd.
\nDe gelijkenis met het geneesmiddel 'Citalopram' dringt zich op.
\nOok voor citalopram is een marktvergunning afgegeven, terwijl ook citalopram bestaat uit twee verbindingen, te weten 50% S-citalopram en 50% R-citalopram, van welke verbindingen de vakman de ruimtelijke structuur eenvoudig kan 'tekenen' (zie hierboven het artikel van D.F. Smith van 1985). [Eiseres] heeft eveneens een nieuwe en inventieve werkwijze gevonden waarmee de S-enantiomeer (of de R-enantiomeer) in een meer zuivere vorm wordt bereid (optische zuiverheid 99.6%, resp. 99.9%, zie octrooi blz. 6, regels 1-8). Met de Generieken zou men kunnen menen dat de uitspraak T 990/96 ook hier geldt: 'Purity of chemical compound no new element'. Derhalve de zuiverheid maakt de S-enantiomeer nog niet tot een nieuw 'product'.
\nDaarmee houdt de gelijkenis tussen de BASF- en de onderhavige zaak evenwel op. Immers, de nieuwheid van de S-enantiomeer is in het onderhavige geval niet (alleen maar) gelegen in de hogere zuiverheid, maar volgens de uitspraak van de TKvB in T 296/87 (ook of juist) in de ruimtelijke vorm van het S-enantiomeer.
\nWeliswaar kan de vakman de ruimtelijke vorm van de S- en R-enantiomeer wel weergeven, maar daarmee is niet bekend of de S- of R-enantiomeer de (+)- of (-) enantiomeer is en evenmin welke van de twee de werkzame verbinding is en, of er een niet of nauwelijks werkzame verbinding is die als een verontreiniging dient te worden beschouwd (vgl. hierboven onder, Prof Ariëns (1986): 'isomeric ballast'). Met andere woorden, het bekende citalopram bestaat - in tegenstelling tot chloridazon - uit twee niet bekende verbindingen (met een niet opgehelderde ruimtelijke structuur). De gevonden werkwijze maakt het nu mogelijk de ruimtelijke structuur van de S-enantiomeer (expliciet) vast te stellen. In die 'nieuwe' (nog niet eerder opgehelderde) ruimtelijke structuur wordt de nieuwheid van het escitalopram gezien, waarmee de (werkzame) S-enantiomeer een ander 'product' is dan het racemaat.
\nKortom, ook het arrest C-258/99 tast de geldigheid van het ABC 300155 niet aan.\"
\n3.59 Het onderdeel valt uiteen in drie subonderdelen met de navolgende opschriften: art. 15 lid 1, aanhef en onder c, Verordening 469/2009, art. 15 lid 1, aanhef en onder a, Verordening 469/2009 in verbinding met art. 3 onder c Verordening 469/2009 en art. 15 lid 1, aanhef en onder a, Verordening 469/2009 in verbinding met art. 3 onder d Verordening 469/2009 (hierna aangeduid als de onderdelen 1.a t/m 1.c).
\nOnderdeel 1.a klaagt dat in zoverre het oordeel van het hof, dat conclusie 6 geldig is, terecht wordt bestreden met (één van) de incidentele cassatiemiddelen van [verweerster] a fortiori ook het oordeel van het hof, dat art. 15 lid 1 aanhef en onder c Verordening 469/2009 niet van toepassing is, niet in stand kan blijven.
\nOnderdeel 1.b klaagt dat het hof met zijn oordeel in de rov. 18.4 t/m 18.5, dat het voor de hand ligt om bij de uitleg van het begrip product uit te gaan van het begrip werkzame stof zoals dat in het octrooirecht wordt gebruikt en dat escitalopram een ander product is in de zin van de Verordening 469/2009 omdat het in octrooirechtelijke zin nieuw is ten opzichte van escitalopram, blijk geeft van een onjuiste rechtsopvatting. Immers, als een stof nieuw is in octrooirechtelijke zin, betekent dit niet (zonder meer) dat het ook een ander \"product\" is in de zin van de Verordening. Daarbij volgt uit de rechtspraak van het Hof van Justitie dat niet elke verandering aan een stof een ander \"product\", in de zin van de Verordening, doet ontstaan (hoewel dit nieuwheid in octrooirechtelijke zin niet uitsluit).
\nDaarvoor is volgens het onderdeel een eigen therapeutisch effect nodig. Ook de door het hof gegeven uitleg aan de toelichting van de Europese Commissie bij art. 1 van het voorstel van Verordening 1768/92 is onjuist, nu uit de toelichting volgt dat de term 'product' is gekozen als gemeenschappelijk kenmerk van het octrooirecht en de geneesmiddelenwetgeving. Het hof had bij zijn uitleg dan ook de bepalingen met betrekking tot geneesmiddelen moeten meewegen bij zijn oordeel, en heeft zich, in strijd met het recht, ten onrechte uitsluitend gebaseerd op het octrooirechtelijk nieuwheidsbegrip. Uit de omstandigheid dat de afgifte van het certificaat is opgedragen aan de dienst voor de industriële eigendom en niet aan de autoriteit die de markttoelatingen geeft, kan evenmin worden afgeleid dat het begrip product octrooirechtelijk moet worden uitgelegd.
\nDe Europese Commissie geeft in eerder genoemde toelichting ook aan dat ook de 'health authorities' bij de verlening betrokken kunnen worden en dat het gaat om het gebruik van objectieve gegevens die eenvoudig te verifiëren zijn.
\nVolgens het onderdeel is het oordeel van het hof in de rov. 18.4 en 18.5, dat in dit geval voor het begrip 'product' kan worden uitgegaan van het octrooirechtelijk begrip werkzame stof en dat escitalopram een ander 'product' is in de zin van de Verordening omdat het in octrooirechtelijke zin nieuw is ten opzichte van citalopram, ten minste zonder nadere toelichting, die ontbreekt, onbegrijpelijk dan wel onvoldoende gemotiveerd. Volgens het onderdeel is het hof niet ingegaan op de betekenis van het woord 'product' in het licht van de door [verweerster] aangedragen jurisprudentie van het Hof van Justitie over de definitie van 'product', bijvoorbeeld in C-431/04, C-202/05 en C-392/97, en op de door [verweerster] besproken overweging 14 van de considerans van de Verordening (EG) 1610/96 van het Europees Parlement en de Raad van 23 juli 1996 betreffende de invoering van een aanvullend beschermingscertificaat voor gewasbeschermingsmiddelen. [Verweerster] heeft voorts aangevoerd dat het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (hierna: CBG) escitalopram niet als New Active Substance (hierna: NAS) beschouwt en dat het toetsingskader voor de vraag of een stof onder de geneesmiddelenwetgeving als een NAS moet worden beschouwd, overeenkomt met het toetsingskader in het kader van de Verordening.
\nVerder klaagt het onderdeel dat voor zover het oordeel van het hof in rov. 18.4, dat in beginsel de oordelen van de vergunningverlenende autoriteiten met betrekking tot het begrip werkzame stof genomen in het kader van de geneesmiddelenwetgeving dus niet bepalend zijn, is gebaseerd op het uitgangspunt dat voor het begrip (ander) 'product' kan worden uitgegaan van het enge octrooirechtelijke begrip (nieuwe) 'werkzame stof', zonder daarbij acht te slaan op het begrippenkader van de geneesmiddelenwetgeving eveneens blijk geeft van een onjuiste rechtsopvatting.
\nOok het oordeel van het hof in rov. 18.7, dat de onderhavige zaak gelijkenis vertoont met HvJ EG 10 mei 2001, C-258/99 (BASF) maar dat niettemin de strikte (octrooirechtelijke) nieuwheid van de stof escitalopram maakt dat escitalopram een ander product is dan het bekende racemaat, kan volgens het onderdeel niet in stand blijven, nu die rechtsoverweging evenals de rov. 18.4 en 18.5 is gebaseerd op het rechtens onjuiste uitgangspunt dat octrooirechtelijk nieuwheid een nieuw, ander product in de zin van art. 1 onder b Verordening 469/2009 doet ontstaan.
\nTen slotte betoogt het onderdeel dat het hof oordeel van het hof in rov. 18.6 in zoverre één of meer van voormelde klachten slagen evenmin in stand kan blijven.
\nOnderdeel 1.c klaagt dat het hof heeft miskend dat in het kader van het beroep van [verweerster] op de nietigheidsgrond in de zin van art. 15 lid 1 aanhef en onder a Verordening 469/2009 in verbinding met art. 3 onder d Verordening 469/2009, de bevindingen van het CBG, vervat in de uitspraak van het CBG van 25 februari 2010(67) (die naar het oordeel van het hof een andere zaak zouden betreffen en buiten beschouwing diende te blijven) wel degelijk van belang zijn. De uitspraak van het CBG is gedaan in het kader van de bestuursrechtelijke procedure over de marktvergunningen voor de werkzame stof escitalopram in relatie tot het racemaat citalopram, in welke procedure de vraag centraal stond welke marktvergunning als eerste vergunning heeft te gelden in het kader van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk, Pb. L 311/67-121 (hierna Richtlijn 2001/83/EG). Bij het bepalen van de betekenis van begrippen uit Verordening 469/2009 is de betekenis van het begrip 'product' als actief ingrediënt van een geneesmiddel (in ieder geval mede) richtinggevend. Voorts verwijst volgens het onderdeel Verordening 469/2009 in de art. 2 en 3b expliciet naar Richtlijn 2001/83/EG.
\nVoorts klaagt het onderdeel dat het oordeel van het hof ten minste, in het licht van de geadstrueerde stellingen van [verweerster] in het kader van de uitspraak van het CBG van 25 februari 2010, zonder nadere motivering, die ontbreekt, onbegrijpelijk is.
\n3.60 De aan onderdeel 1.a voorafgaande klachten zijn tevergeefs voorgesteld, zodat dit onderdeel dat daarop voortbouwt ook tevergeefs is voorgesteld.
\n3.61 Het aanvullend beschermingscertificaat (hierna ook ABC) in de onderhavige zaak werd verleend op basis van Verordening (EEG) 1768/92 van de Raad van 18 juni 1992 betreffende de invoering van een aanvullend beschermingscertificaat voor geneesmiddelen, Pb. EG L 182/1-5. Deze verordening is inmiddels vervangen door Verordening (EG) 469/2009 van het Europees Parlement en de Raad van 6 mei 2009 betreffende het aanvullende beschermingscertificaat voor geneesmiddelen (Gecodificeerde versie), Pb. L 152/1-10 (hierna: Verordening 469/2009)(68).
\n3.62 De considerans van Verordening 469/2009 luidt, voor zover van belang: \"(1) Verordening (EEG) nr. 1768/92 van de Raad van 18 juni 1992 betreffende de invoering van een aanvullend beschermingscertificaat voor geneesmiddelen [3] is herhaaldelijk en ingrijpend gewijzigd [4]. Ter wille van de duidelijkheid en een rationele ordening van de tekst dient tot codificatie van deze verordening te worden overgegaan.
\n3.63 Het fundamentele doel van Verordening 469/2009 is voldoende bescherming te garanderen ter aanmoediging van farmaceutisch onderzoek, dat een beslissende bijdrage levert tot de voortdurende verbetering van de volksgezondheid(69). De vaststelling van die verordening is ingegeven door het feit dat de duur van de door het octrooi verleende effectieve bescherming ontoereikend was om de in het farmaceutisch onderzoek gedane investeringen af te schrijven. De verordening beoogt deze tekortkoming te verhelpen met invoering van een aanvullend beschermingscertificaat voor geneesmiddelen, waarbij de houders van een nationaal of Europees octrooi aanvullende bescherming wordt geboden zonder rangorde tussen die octrooihouders aan te brengen(70).
\nHet ABC voorziet niet in de verlenging van de octrooiduur(71), maar geeft de octrooihouder extra tijd teneinde hem deels te compenseren voor de ontstane vertraging in de exploitatie van het product die is ontstaan door het aanvragen van een marktvergunning(72). De duur van het ABC kan echter niet langer zijn dan vijf jaar (zie art. 13 Verordening 469/2009).
\n3.64 In art. 2 Verordening 469/2009 wordt in het algemeen bepaald welke producten het voorwerp kunnen zijn van een ABC(73). Het artikel bepaalt: \"Werkingssfeer Ieder op het grondgebied van een lidstaat door een octrooi beschermd product dat, voordat het in de handel wordt gebracht, volgens Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik [6] of Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik [7] als geneesmiddel aan een administratieve vergunningsprocedure onderworpen is, kan onder de voorwaarden van en in overeenstemming met de in deze verordening vervatte regels voorwerp van een certificaat zijn.\"
\nVoorwerp van een certificaat is dus slechts een product dat tegelijkertijd octrooirechtelijke bescherming geniet én als geneesmiddel is onderworpen aan de registratieplicht in een lidstaat(74).
\n3.65 Art 3 bepaalt de voorwaarden waaronder voor die producten een ABC kan worden afgegeven. Een ABC wordt afgegeven indien in de lidstaat waar de aanvraag wordt ingediend en op de datum van die aanvraag:
\n3.66 Het begrip 'product' wordt in art. 1 onder b Verordening 469/2009 gedefinieerd als de werkzame stof of de samenstelling van werkzame stoffen van een geneesmiddel, waarbij onder een geneesmiddel ingevolge art. 1 onder a van die verordening moet worden verstaan elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend als hebbende therapeutische of profylactische eigenschappen met betrekking tot ziekten bij mens of dier, alsmede elke eenvoudige of samengestelde substantie die aan mens of dier toegediend kan worden teneinde een medische diagnose te stellen of om organische functies bij mens of dier te herstellen, te verbeteren of te wijzigen.
\n3.67 Uit de art. 3 t/m 5 volgt dat het ABC nauw verbonden is met het eerder verleende nationale of Europese octrooi en met de door de bevoegde nationale autoriteiten verleende vergunning voor het in de handel brengen. Op grond van art. 5 Verordening 469/2009 wordt een voor een product afgegeven ABC bij het verstrijken van het basisoctrooi dezelfde rechten verleend als die welke door dit octrooi voor het product werden verleend, binnen de in art. 4 van deze verordening gestelde grenzen van de door dit basisoctrooi verleende bescherming. Kon de houder van dat octrooi binnen de geldigheidsperiode van zijn octrooi zich op basis van dat octrooi verzetten tegen ieder gebruik of tegen bepaalde toepassingen van zijn product in de vorm van een geneesmiddel dat in een dergelijk product bestaat of waarin een dergelijk product is opgenomen, dan zal het ABC dat voor dat product wordt afgegeven aan deze houder bijgevolg dezelfde rechten verlenen voor ieder gebruik van het product, als geneesmiddel, waarvoor vergunning is gegeven vóór de vervaldatum van het certificaat(75).
\n3.68 Art. 15 lid 1 Verordening 469/2009 bepaalt de gronden waarop het certificaat nietig is:
\nEen verzoek of vordering tot nietigverklaring kan op grond van lid 2 van dat artikel door eenieder worden ingesteld bij de instantie die krachtens de nationale wetgeving bevoegd is het overeenkomstige basisoctrooi nietig te verklaren.
\n3.69 Het onderdeel spitst zich toe op toepassing van de nietigheidsgrond als neergelegd in art. 15 lid 1 aanhef en onder a Verordening 469/2009, het ABC is afgegeven in strijd met art. 3 Verordening 469/2009, in verbinding met art. 3 aanhef onder c: \"voor het product [is] niet eerder een certificaat is verkregen.\" [verweerster] betogen dat escitalopram en citalopram hetzelfde product zijn in de zin van Verordening 469/2009. Niet in geschil is dat het in feite neerkomt op de uitleg van het begrip 'product' als bedoeld in art. 1 onder b Verordening 469/2009 (zie rov. 18.1 van het bestreden arrest).
\n3.70 De Europese Commissie heeft in haar toelichting van het voorstel voor Verordening 1768/92 van 11 april 1990, COM(90) 101 final - SYN 255, onder 11 overwogen \"[t]he proposal for a Regulation therefore concerns only new medicinal products. It does not involve granting a certificate for all medicinal products that are authorized to be placed on the market. Only one certificate may be granted for any one product, a product being understood to mean an active substance in the strict sense. Minor changes to the medicinal product such as a new dose, the use of a different salt or ester or a different pharmaceutical form will not lead to the issue of a new certificate.\" Voorts heeft de Commissie in haar toelichting bij art. 1 van dat voorstel (onder 28) overwogen dat het in het dagelijkse taalgebruik gehanteerde begrip 'geneesmiddel' moeilijker te definiëren is wanneer men zich op juridisch gebied begeeft, terwijl het begrip 'geneesmiddel' in het farmaceutische recht niet noodzakelijk exact overeenkomt met de definitie in het octrooirecht.
\nDaarom is het begrip 'product' gekozen als gemeenschappelijk kenmerk. 'The exact meaning given to it is defined in Article 1, which is based on the definition of a medicinal product laid down in Directive 65/65/EEC(76). However, the qualifier \"active\" is added to the term \"substance\" in order to include the concept of an \"active ingredient\" or \"active substance\" in patent law. Consequently, the term \"product\" is not understood to mean a proprietary medicinal product or a medicinal product in the wider sense, but in the narrower sense of product used in patent law which, when applied to the chemical and pharmaceutical field, means the active ingredient.' In de hiervoor aangehaalde passage heeft de Europese Commissie aansluiting gezocht bij de definitie uit de farmaceutische regelgeving, maar het begrip 'product' is in zoverre beperkt, dat het in de octrooirechtelijke betekenis, als substantie, werkzame stof, moet worden verstaan(77).
\nIn de toelichting bij art. 3 wordt (onder 36) daaraan nog toegevoegd dat \"(...) If a certificate has already been granted for the active ingredient itself, a new certificate may not be granted for one and the same active ingredient whatever minor changes may have been made regarding other features of the medicinal product (use of a different salt, different [ik lees:] exciplents, different pharmaceutical presentation, etc.). (...)\"
\nIn de ogen van de Europese Commissie moet het product in de strikte zin van werkzame stof worden opgevat en kunnen kleine wijzigingen in de samenstelling van een geneesmiddel, zoals het gebruik van een ander zout, andere vulstoffen of een andere farmaceutische vorm, geen aanleiding geven tot een nieuw ABC. Voorts verwijs ik nog naar de door het onderdeel nog aangehaalde zinsnede van die toelichting (onder 16), \"Examination of the conditions to be fulfilled for the certificate to be granted involves the use of objective data that are easy to verify. However, coordination with the health authorities could be provided for by the Member States if they consider this to be necessary.\".
\n3.71 Het HvJ EG heeft in zijn uitspraak van 16 september 1999, C-392/97, Jurispr. I.-5572 e.v. (Farmitalia Carlo Erba Srl) overwogen dat Verordening 1768/92, met name art. 3 onder b, aldus moet worden uitgelegd, dat wanneer een product in de in de vergunning voor het in de handel brengen (hierna ook VHB) vermelde vorm door een van kracht zijnd basisoctrooi wordt beschermd, het certificaat het product als geneesmiddel kan dekken in al zijn onder de bescherming van het octrooi vallende vormen (punt 22).
\n3.72 In de uitspraak van het HvJ EG van 19 mei 2001, C-258/99, Jurispr. I-3664 e.v. (BASF), is in het kader van prejudiciële vragen over de uitleg van Verordening 1610/96, in de punten 23 t/m 32 overwogen: \"23 Uit het samenstel van de punten 2, 3 en 8 van artikel 1 van verordening nr. 1610/96 volgt dat het begrip product omvat: de chemische elementen of verbindingen daarvan, zoals die in de natuur voorkomen of zoals die industrieel worden vervaardigd, met inbegrip van alle verontreinigingen die onvermijdelijk bij het fabricageproces ontstaan, met een algemene of specifieke werking tegen schadelijke organismen, of op planten, delen van planten of plantaardige producten.
\n24 Het begrip product speelt een centrale rol in de in artikel 3 van verordening nr. 1610/96 geformuleerde voorwaarden voor de verkrijging van het certificaat. Welnu, niets wijst erop, dat dit begrip verschilt van het begrip product zoals dat in artikel 1 voor de toepassing van deze verordening is gedefinieerd.
\n25 Derhalve moet op het eerste onderdeel van de eerste vraag worden geantwoord, dat het begrip product in de zin van artikel 3 van verordening nr. 1610/96 omvat: de chemische elementen of verbindingen daarvan, zoals die in de natuur voorkomen of zoals die industrieel worden vervaardigd, met inbegrip van alle verontreinigingen die onvermijdelijk bij het fabricageproces ontstaan, met een algemene of specifieke werking tegen schadelijke organismen, of op planten, delen van planten of plantaardige producten.
\nHet tweede onderdeel van de eerste vraag 26 Met het tweede onderdeel van de eerste vraag wenst de verwijzende rechter in wezen te vernemen, of twee producten als één en hetzelfde product in de zin van artikel 3 van verordening nr. 1610/96 moeten worden beschouwd wanneer alleen de verhouding tussen werkzame chemische verbinding en verontreiniging verschilt, in die zin dat het ene product een hoger percentage werkzaam chemisch element bevat dan het andere.
\n27 Uit het antwoord op het eerste onderdeel van de eerste vraag volgt, dat er sprake is van hetzelfde product wanneer twee producten bestaan uit dezelfde chemische verbinding, met inbegrip van alle verontreinigingen die onvermijdelijk bij het fabricageproces ontstaan, met dezelfde algemene of specifieke werking tegen schadelijke organismen, of op planten, delen van planten of plantaardige producten.
\n28 Derhalve kan een product worden bepaald aan de hand van zijn chemische verbinding en de werking ervan op de in het voorgaande punt vermelde doelen, ongeacht de verontreinigingen die het product bevat. A fortiori zal alleen de wijziging van de erin vervatte hoeveelheid verontreinigingen de aard van het product niet veranderen wanneer zowel de chemische verbinding ervan als de werking ervan op voornoemde doelen onveranderd blijven.
\n29 Derhalve moet op het tweede onderdeel van de eerste vraag worden geantwoord, dat twee producten als één en hetzelfde product in de zin van artikel 3 van verordening nr. 1610/96 moeten worden beschouwd wanneer alleen de verhouding tussen werkzame chemische verbinding en verontreiniging verschilt, in die zin dat het ene product een hoger percentage werkzame chemische verbinding bevat dan het andere.
\nHet derde onderdeel van de eerste vraag 30 Met het derde onderdeel van de eerste vraag wenst de verwijzende rechter te vernemen, of de omstandigheid dat een marktvergunning moet worden verkregen voor het nieuwe gewasbeschermingsmiddel waarvan de verhouding tussen werkzame chemische verbinding en verontreiniging verschilt van die in het oude gewasbeschermingsmiddel, relevant is bij de beoordeling of de bestanddelen van deze gewasbeschermingsmiddelen dezelfde zijn.
\n31 Zoals uit het voorgaande blijkt, behoort de marktvergunning niet tot de in verordening nr. 1610/96 neergelegde criteria voor de omschrijving van het begrip product.
\n32 Derhalve moet op het derde onderdeel van de eerste vraag worden geantwoord, dat de omstandigheid dat een marktvergunning moet worden verkregen voor het nieuwe gewasbeschermingsmiddel waarvan de verhouding tussen werkzame chemische verbinding en verontreiniging verschilt van die in het oude gewasbeschermingsmiddel, irrelevant is bij de beoordeling of de bestanddelen van deze gewasbeschermingsmiddelen dezelfde zijn.\"
\nIn overweging 17 van de considerans van Verordening 1610/96 staat, voor zover van belang, vermeld dat de overwegingen van art. 3 lid 2 van deze verordening eveneens gelden, mutatis mutandis, voor de interpretatie van met name art. 3 van Verordening 1768/92 (de eerste ABC-verordening)(78). In Verordening 469/2009 ontbreekt een dergelijke overweging in de considerans, maar op grond van art. 22 van die verordening gelden verwijzingen naar Verordening 1768/92 als verwijzingen naar Verordening 469/2009. Voormelde beslissing heeft haar werking onder de huidige verordening dan ook behouden(79). Met andere woorden, ook voor Verordening 469/2009 geldt dat twee producten als één en hetzelfde product moeten worden beschouwd wanneer alleen de verhouding tussen de werkzame chemische verbinding en verontreiniging verschilt, in die zin dat het ene product een hoger percentage werkzame chemische verbinding bevat dan het andere.
\n3.73 Bij uitspraak van 19 oktober 2004, C-31/03, Jurispr. I-10018 e.v. (Pharmacia Italia SpA), heeft het HvJ EG in punt 20 overwogen dat voor de afgifte van het certificaat de bestemming van het geneesmiddel niet het beslissend criterium is en dat de door het certificaat verleende bescherming voor ieder gebruik van het product als geneesmiddel geldt, ongeacht of het product als geneesmiddel voor menselijk dan wel voor diergeneeskundig gebruik wordt aangewend.
\n3.74 In zijn uitspraak van 4 mei 2006, C-431/04, Jurispr. I-4107 e.v. (MIT), JGR 2006, 16 m.nt. Vollebregt, heeft het HvJ EG in de punten 16-26 overwogen: \"16. Het begrip \"werkzame stof\" wordt in verordening nr. 1768/92 echter niet gedefinieerd.
\nOp 17 april 2007, C-202/05 (Yissum Research and Development Company of the Hebrew University of Jerusalem), Jurispr. I-2839 e.v., heeft het HvJ EG in punt 17 overwogen dat uit de voornoemde (MIT-)uitspraak volgt, in het bijzonder uit de punten 19, 21, 23 en 24, dat het in art. 1 sub b Verordening 1768/92 bedoelde begrip 'product' in de strikte zin van 'werkzame substantie' of \"werkzame stof\" moet worden opgevat, zodat het begrip 'product' niet het therapeutisch gebruik van een door het basisoctrooi beschermde werkzame stof kan omvatten. Voorts heeft het Hof in punt 20 overwogen dat art. 1 onder b Verordening aldus moet worden uitgelegd dat ingeval het basisoctrooi een tweede medische toepassing van een werkzame stof beschermt, dit gebruik geen integrerend deel van de definitie van het product vormt.
\n3.75 Voorts zijn de navolgende uitspraken van belang. Het BGH heeft in de uitspraak van 10 september 2009, Xa ZR 130/07 (Escitalopram) geoordeeld dat: \"(...) 73 Entgegen der Auffassung der Klägerin zu 3 kann das Citalopramrazemat jedoch nicht als Escitalopram mit einem Reinheitsgrad von 50% angesehen werden. Unabhängig davon, welche Wirkungen das im Razemat zu gleichen Teilen mit enthaltene R-Enantiomer im Einzelnen entfaltet, stellt dieses weder eine Verunreinigung noch einen Hilfs- oder Zusatzstoff dar. Vielmehr handelt es sich ebenso wie beim S-Enantiomer um einen Stoff mit arzneilicher Wirkung, wie sich bereits daraus ergibt, dass sich die Wirkung des Escitaloprams von derjenigen einer halb so großen Dosis Citalopram unterscheidet. Hierbei ist unerheblich, ob diese Wirkung im Hinblick auf das Anwendungsgebiet des Arzneimittels positiv oder negativ ist. Entscheidend ist, dass das R-Enantiomer zu den Stoffen gehört, die - in welcher Weise auch immer - zu den spezifischen arzneilichen Wirkungen des Citalopramrazemats beitragen. Das Razemat ist im Verhältnis zu einem einzelnen Enantiomer deshalb ein anderer Wirkstoff, jedenfalls aber eine andere Wirkstoffzusammensetzung. Damit handelt es sich um zwei unterschiedliche Erzeugnisse im Sinne der Verordnung (EG) Nr. 469/2009. (...) 787. Der von der Beklagten vorsorglich angeregten Herbeiführung einer Vorabentscheidung durch den Gerichtshof der Europäischen Gemeinschaften bedarf es nicht. Die maßgeblichen gemeinschaftsrechtlichen Bestimmungen waren bereits mehrfach Gegenstand einer Auslegung durch den Gerichtshof. Die Entscheidung der im Streitfall aufgeworfenen Fragen ist nach Auffassung des Senats damit in einer Weise vorgezeichnet, dass für vernünftige Zweifel kein Raum bleibt (vgl. EuGH, Urt. v. 6.10.1982 - Rs. 283/81, Slg. 1982, 3415 Rn. 21 = NJW 1983, 1257, 1258). Das Berufungsgericht des High Court für England und Wales (LJJ Ward, Jacob und Lloyd) hat dies ebenso gesehen (Urt. v. 2.7.2009 - [2009] EWCA Civ 46, Tz. 46 ff. - Generics (UK) Ltd. v. Daiichi Pharmaceuticals Co. Ltd.). (...)\"
\nHet BGH heeft het racemaat dan ook niet aangemerkt als een verontreiniging van een optisch actieve enantiomeer, noch als een hulpstof of een toevoeging, maar in verhouding tot de individuele enantiomeren als een andere werkzame stof, in elk geval een samenstelling van werkzame stoffen. In diezelfde zin heeft het England and Wales Court of Appeal op 2 juli 2009, [2009] EWCA Civ 646, geoordeeld(80).
\nVoorts schrijft De Vries(81) dat ook autoriteiten die een vergunning afgeven, in Nederland voorheen het Bureau voor de industriële eigendom, thans NL Octrooicentrum (vgl. art. 9 Verordening 469/2009), om het product in de handel te brengen als geneesmiddel of als gewasbeschermingsmiddel, een zuivere optisch actieve enantiomeer als een nieuw werkzaam bestanddeel, naast het racemisch (50:50) mengsel van de optische actieve enantiomeren, plegen te beschouwen.
\n3.76 Het begrip 'product' moet in de strikte zin van 'werkzame substantie' of 'werkzame stof\" worden opgevat. Een werkzame stof is een stof met een eigen therapeutische werking(82). De farmaceutische vorm van het geneesmiddel, waaraan een drager (of hulpstof) kan bijdragen, of vulstoffen vallen daarbuiten.
\nHet hof heeft in de rov. 18.4 en 18.5 zijn uitleg van het begrip 'werkzame stof' niet enkel gebaseerd op de uitleg van dat begrip in het octrooirecht, maar wel aansluiting gezocht bij het octrooirecht. Dit ligt ook erg voor de hand, zodat het hof daarmee geen blijk geeft van een onjuiste rechtsopvatting. Deze benadering volgt ook uit de hiervoor in 3.70 vermelde toelichting van de Europese Commissie. Ook in rov. 18.5, geeft het hof aan de hand van de specifieke ruimtelijke configuratie een materieel oordeel over het antwoord op de vraag of sprake is van een andere werkzame stof. M.i. volgt dat ook uit rov. 18.7 waarin het hof aan de hand van de daarin besproken rechtspraak laat zien dat het een oordeel geeft over de vraag of de werkzame stof ook werkelijk anders is.
\nIn rov. 18.7 heeft het hof geoordeeld dat van het racemaat (citalopram) niet bekend is '(...) of de S- of R-enantiomeer de (+)- of (-)-enantiomeer is en evenmin welke van de twee de werkzame verbinding is en, of er een niet of nauwelijks werkzame verbinding is die als een verontreiniging dient te worden beschouwd (...)'. Voorts heeft het hof (eerder) in die rechtsoverweging overwogen dat de S-enantiomeer in dit geval een hogere zuiverheid heeft. In dit oordeel ligt besloten dat het racemaat niet kan worden aangemerkt als verontreinigd escitalopram en dat evenmin van een vulstof of niet therapeutische toevoeging kan worden gesproken, terwijl escitalopram als gevolg van de zuivere vorm een verbeterde werking heeft (vgl. de rov. 8.3, 8.7 en 18.2 ('almost the entire 5-HT uptake inhibtion resided in the (+)- citalopram-enantiomer.') van het bestreden arrest). Het hof behoefde niet alle stellingen van partijen op dit punt te behandelen. Ik acht het oordeel van het hof in het licht van de hiervoor vermelde gegevens niet onjuist of onbegrijpelijk, zodat alle klachten hierop afstuiten.
\n3.77 Onderdeel 1.b, dat zich richt tegen de beoordeling van het hof van art. 15 lid 1 aanhef en onder a Verordening 469/2009 in verbinding met art. 3 aanhef onder c, faalt op voormelde gronden eveneens.
\n3.78 Onderdeel 1.c, dat zich richt tegen de beoordeling van het hof van art. 15 lid 1 aanhef en onder a Verordening 469/2009 in verbinding met art. 3 aanhef onder d, faalt eveneens. Het hof heeft geoordeeld dat de uitspraak van het CBG een andere zaak betreft. Dit oordeel is voorbehouden aan het hof als rechter die over de feiten oordeelt en is niet onbegrijpelijk.
\n3.79 Onderdeel 2 klaagt dat het dictum van het hof, dat strekt tot vernietiging van het vonnis van de rechtbank 8 april 2009 en, opnieuw rechtdoende in conventie, tot vernietiging van het Nederlandse deel van octrooi EP 066 voor zover het de conclusies 1 t/m 5 betreft en tot afwijzing van het meer of anders gevorderde, rechtens onjuist is. Het hof had ambtshalve op basis van de devolutieve werking van het hoger beroep alsnog moeten komen tot beoordeling van de subsidiaire dan wel voorwaardelijke vordering van [verweerster] tot verklaring voor recht dat ABC 155 nietig is. Voor zover ervan moet worden uitgegaan dat het hof de subsidiaire, althans voorwaardelijke vordering van [verweerster] heeft afgewezen, is dat oordeel evenzeer onjuist. Volgens het onderdeel is het hof in conventie gekomen tot het oordeel dat de conclusies 1 t/m 5 wegens gebrek aan inventiviteit nietig zijn. Het hof had enkel tot de conclusie kunnen komen dat het ABC, voor zover gebaseerd op de conclusies 1 t/m 5, moet worden nietig verklaard. Het oordeel van het hof is ten minste, in het licht van het oordeel dat de conclusies 1 t/m 5 inventiviteit ontberen (de rov. 8.8 t/m 8.9 ) en gezien de toewijzing van de vordering van Ratiopharm tot nietigverklaring van het ABC gebaseerd op de conclusies 1 t/m 5, onbegrijpelijk.
\n3.80 [Verweerster] heeft primair de vernietiging van het Nederlandse deel van EP 066 gevorderd en subsidiair: \"Indien Uw rechtbank de vordering van [verweerster 1] tot vernietiging van het Nederlandse deel van EP 347 066 afwijst, dan wel indien EP 347 066 op het moment van uitspraak in deze procedure al geëxpireerd is, te verklaren voor recht dat Aanvullend Beschermingscertificaat 300155 nietig is.\"
\nRatiopharm heeft dat onderscheid niet gemaakt en de vorderingen afzonderlijk, naast elkaar, ingesteld (nevengeschikt).
\n3.81 De rechtbank heeft bij vonnis van 8 april 2009 in de zaken van [verweerster] en Ratiopharm het Nederlandse deel van EP 066 vernietigd en in de zaak van Ratiopharm voorts ABC 155 nietig verklaard. [Eiseres] is van die uitspraak in beroep gekomen.
\nHet hof heeft in de zaken [verweerster] en Ratiopharm de conclusies 1 t/m 5 van het Nederlandse deel van EP 066 vernietigd en in de zaak van Ratiopharm het ABC 155 voor zover die is gebaseerd op de conclusies 1 t/m 5 nietig verklaard.
\n3.82 Het hof heeft in de rov. 16.1 t/m 18.7 geoordeeld over de geldigheid van het aanvullende beschermingscertificaat. Hij heeft in die rechtsoverwegingen niet alleen de vordering van Ratiopharm behandeld, maar ook de gelijkluidende subsidiaire vordering van [verweerster] Dat het hof ook de subsidiaire vorderingen van [verweerster] heeft behandeld volgt uit het gebruik van de aanduiding 'Generieken', onder meer in de rov. 17.7 en 17.8, als verzamelnaam voor [verweerster 1], [eiseres] en Centrafarm(83).