📄 Tekst ustawy
DZIENNIK USTAW
RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ
Warszawa, dnia 3 wrzeÊnia 2003 r.
Nr 154
TREÂå:
Poz.:
ROZPORZÑDZENIE
1506 — Ministra Zdrowia z dnia 30 maja 2003 r. w sprawie przedstawienia dokumentacji do∏àczanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego
. . . . . 10429
1506
ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA1)
z dnia 30 maja 2003 r.
w sprawie przedstawienia dokumentacji do∏àczanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu
produktu leczniczego
Na podstawie art. 10 ust. 7 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia
2001 r. — Prawo farmaceutyczne (Dz. U. Nr 126,
poz. 1381, z póên. zm.2)) zarzàdza si´, co nast´puje:
§ 1. Rozporzàdzenie okreÊla szczegó∏owy sposób
przedstawienia dokumentacji do∏àczanej do wniosku
o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, w tym
produktu leczniczego weterynaryjnego, zwanego dalej
„wnioskiem”.
§ 2. 1. Do dnia uzyskania przez Rzeczpospolità Polskà cz∏onkostwa w Unii Europejskiej dokumentacja,
o której mowa w § 1, mo˝e byç sk∏adana, z uwzgl´dnieniem ust. 2:
————————
1) Minister Zdrowia kieruje dzia∏em administracji rzàdowej
— zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporzàdzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 28 czerwca 2002 r. w sprawie
szczegó∏owego zakresu dzia∏ania Ministra Zdrowia (Dz. U.
Nr 93, poz. 833).
2) Zmiany wymienionej ustawy zosta∏y og∏oszone w Dz. U.
z 2002 r. Nr 113, poz. 984, Nr 141, poz. 1181 i Nr 152,
poz. 1265 oraz z 2003 r. Nr 45, poz. 391.
1) w formacie dotyczàcym:
a) produktów leczniczych stosowanych u ludzi
— w sposób okreÊlony w za∏àczniku nr 1 do rozporzàdzenia,
b) produktów homeopatycznych innych ni˝ te,
o których mowa w art. 21 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne, zwanej
dalej „ustawà” — w sposób okreÊlony w za∏àczniku nr 2 do rozporzàdzenia,
c) produktów leczniczych weterynaryjnych — w sposób okreÊlony w za∏àczniku nr 3 do rozporzàdzenia;
2) w formacie Wspólnego Dokumentu Technicznego,
okreÊlonego w za∏àczniku nr 4 do rozporzàdzenia,
z wyjàtkiem dokumentacji dotyczàcej: produktów
homeopatycznych, o której mowa w pkt 1 lit. b, oraz
produktów leczniczych weterynaryjnych, o której
mowa w pkt 1 lit. c.
2. W okresie, o którym mowa w ust. 1, mo˝liwe jest
równie˝ sk∏adanie dokumentacji w formacie miesza-
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10430 —
Poz. 1506
nym w sposób okreÊlony we wprowadzeniu do Wspólnego Dokumentu Technicznego, o którym mowa w
ust. 1 pkt 2.
a) soli, estru, kompleksu lub ich pochodnej — innà
solà, estrem, kompleksem lub ich pochodnà
o tej samej cz´Êci aktywnej czàsteczki,
§ 3. Po dniu uzyskania przez Rzeczpospolità Polskà
cz∏onkostwa w Unii Europejskiej dokumentacj´, o której mowa w § 2 ust. 1 pkt 1:
b) izomeru lub mieszaniny izomerów — innym izomerem lub mieszaninà izomerów bàdê izolowanym izomerem,
1) lit. a — sk∏ada si´ w formacie Wspólnego Dokumentu Technicznego, o którym mowa w § 2 ust. 1
pkt 2;
c) substancji biologicznej lub substancji otrzymanej na drodze biotechnologicznej — innà substancjà,
2) lit. b — sk∏ada si´ w formacie okreÊlonym w za∏àczniku nr 2 do rozporzàdzenia;
4) zmiany lub dodania nowej postaci farmaceutycznej,
3) lit. c — sk∏ada si´ w formacie okreÊlonym w za∏àczniku nr 3 do rozporzàdzenia.
5) dodania nowej mocy lub zmiany iloÊciowej substancji czynnych,
6) dodania nowej drogi podania,
§ 4. W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1
pkt 1 ustawy, do wniosku do∏àcza si´ dokumentacj´
wraz ze zgodà podmiotu odpowiedzialnego na wykorzystanie wyników badaƒ farmakologicznych, toksykologicznych i klinicznych zawartych w dokumentacji
oryginalnego produktu leczniczego.
§ 5. W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1
pkt 2 ustawy, podmiot odpowiedzialny w miejsce ca∏oÊci lub cz´Êci wyników badaƒ farmakologicznych, toksykologicznych i klinicznych przedstawia szczegó∏owe
odniesienia do danych, zawartych w opublikowanej literaturze fachowej, pod warunkiem wykazania, ˝e substancja czynna produktu leczniczego ma ugruntowane
zastosowanie medyczne oraz uznanà skutecznoÊç
i bezpieczeƒstwo stosowania, o których mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 17 ust. 2 ustawy.
§ 6. W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1
pkt 1 i 3 ustawy, podmiot odpowiedzialny jest obowiàzany wykazaç w przedstawionej dokumentacji, ˝e produkt leczniczy jest odpowiednikiem oryginalnego gotowego produktu, który zosta∏ dopuszczony do obrotu
na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.
§ 7. W przypadku, o którym mowa w art.15 ust. 2
ustawy, zakres danych do∏àczanych do wniosku, dotyczàcych innego wskazania, innej drogi podania lub innego dawkowania w porównaniu z produktem leczniczym dopuszczonym do obrotu okreÊla za∏àcznik nr 5
do rozporzàdzenia.
§ 8. 1. W przypadku gdy podmiot odpowiedzialny
sk∏ada wniosek na podstawie art. 31 ust. 2 pkt 3 ustawy, dotyczàcy:
1) dodania jednej lub wi´cej substancji czynnych,
w tym w przypadku szczepionek — komponenty
antygenowej,
2) usuni´cia jednej lub wi´cej substancji czynnych,
w tym w przypadku szczepionek — komponenty
antygenowej,
3) zmiany jakoÊciowej deklarowanej substancji czynnej lub substancji czynnych, prowadzàcej do powstania nowej substancji czynnej lub nowych substancji czynnych, o których mowa w ust. 2, w szczególnoÊci zastàpienia:
7) zmiany farmakokinetyki, w tym zmiany biodost´pnoÊci,
8) dodania lub zmiany wskazania na inny zakres terapeutyczny,
9) zmiany jakoÊciowej deklarowanej substancji czynnej lub substancji czynnych, nieprowadzàcej do
powstania nowej substancji czynnej lub nowych
substancji czynnych, o których mowa w ust. 2,
w szczególnoÊci zastàpienia:
a) soli, estru, kompleksu lub ich pochodnej — innà
solà, estrem, kompleksem lub ich pochodnà
o tej samej cz´Êci aktywnej czàsteczki,
b) izomeru lub mieszaniny izomerów — innym izomerem lub mieszaninà izomerów bàdê izolowanym izomerem,
c) substancji biologicznej lub substancji otrzymanej na drodze biotechnologicznej — innà substancjà,
10) zmiany gatunku zwierzàt lub wprowadzenia dodatkowego gatunku zwierzàt, u których stosuje si´
produkt leczniczy, w odniesieniu do produktów
leczniczych weterynaryjnych, przeznaczonych do
stosowania u zwierzàt, których tkanki lub produkty
sà przeznaczone do spo˝ycia,
11) skrócenia okresu karencji, w odniesieniu do produktów leczniczych weterynaryjnych, przeznaczonych do stosowania u zwierzàt, których tkanki lub
produkty sà przeznaczone do spo˝ycia
— do∏àcza do wniosku dane, okreÊlone w za∏àczniku
nr 5 do rozporzàdzenia.
2. Nowà substancjà czynnà pochodzenia chemicznego, biologicznego lub radiofarmaceutycznego, z zastrze˝eniem ust. 3, jest:
1) substancja chemiczna, biologiczna lub radiofarmaceutyczna niedopuszczona wczeÊniej do obrotu
w produktach leczniczych na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej;
2) izomer, mieszanina izomerów, kompleks, pochodna lub sól substancji chemicznej, dopuszczo-
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10431 —
nej wczeÊniej do obrotu w produktach leczniczych
na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, ró˝niàce
si´ od substancji wczeÊniej dopuszczonej pod
wzgl´dem bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci stosowania;
3) substancja biologiczna, dopuszczona wczeÊniej do
obrotu w produktach leczniczych na terytorium
Rzeczypospolitej Polskiej, ró˝niàca si´ budowà
czàsteczkowà, materia∏em wyjÊciowym lub procesem wytwarzania;
4) substancja radiofarmaceutyczna, która jest radionuklidem lub ligandem bàdê czàsteczkà zwiàzanà
z radionuklidem za pomocà nowego sposobu wià-
Poz. 1506
zania, niedopuszczona uprzednio do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.
3. Nowà substancjà czynnà pochodzenia chemicznego, biologicznego lub radiofarmaceutycznego nie
jest substancja, która zawiera t´ samà cz´Êç aktywnà
czàsteczki i nie ró˝ni si´ skutecznoÊcià oraz bezpieczeƒstwem stosowania od substancji dopuszczonej do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.
§ 9. Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie po up∏ywie
7 dni od dnia og∏oszenia.
Minister Zdrowia: L. Sikorski
Za∏àczniki do rozporzàdzenia Ministra Zdrowia
z dnia 30 maja 2003 r. (poz. 1506)
Za∏àcznik nr 1
SZCZEGÓ¸OWY SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI
DLA PRODUKTÓW LECZNICZYCH STOSOWANYCH U LUDZI
CZ¢Âå I. STRESZCZENIE DOKUMENTACJI
DANE ADMINISTRACYJNE
IC1
Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne
W tym spis treÊci pozosta∏ych cz´Êci dokumentacji
IC1
Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne
IC2
Raport eksperta na temat dokumentacji
toksykologiczno-farmakologicznej
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU
LECZNICZEGO, INFORMACJE NA
OPAKOWANIACH I ULOTKA DLA PACJENTA
IC2
Profil produktu
IC2
Ocena krytyczna
IB1
Charakterystyka Produktu Leczniczego
IC2
Podpis, informacja na temat eksperta
IB2
Propozycja opakowania, informacji na opakowaniach i ulotki dla pacjenta
IC2
Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne
IC2
Za∏àcznik 2: Podsumowanie tabelaryczne
IB3
Charakterystyka
produktu
zatwierdzona
wczeÊniej w krajach cz∏onkowskich Unii Europejskiej
IC2
Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne (farmakologia)
IC3
Raport eksperta na temat dokumentacji klinicznej
IA
IB
IC
RAPORTY EKSPERTÓW
IC1
Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej
IC3
Profil produktu
IC3
Ocena krytyczna
IC1
Profil produktu
IC3
Podpis, informacja na temat eksperta
IC1
Ocena krytyczna
IC3
Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne
IC1
Podpis, informacja na temat eksperta
IC3
Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne
CZ¢Âå II. DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA
II-1
II A
DOKUMENTACJA CHEMICZNA,
FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA
DLA CHEMICZNEGO PRODUKTU
LECZNICZEGO
II A 1
Sk∏ad produktu leczniczego
II A 2
Pojemnik (krótki opis)
II A 3
Postaç (-cie) do stosowania klinicznego
SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO
I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA
II A 4
Ogólne badania rozwojowe nad produktem
leczniczym
Dziennik Ustaw Nr 154
II B
II B 1
II B 2
II B 3
II C
— 10432 —
OPIS METODY WYTWARZANIA
Przepis technologiczny
Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola
na poÊrednich etapach wytwarzania)
Walidacja procesu
Poz. 1506
II-2
DOKUMENTACJA CHEMICZNA,
FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA
DLA BIOLOGICZNEGO PRODUKTU
LECZNICZEGO
II A
SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO
I PROPONOWANY SPOSÓB
OPAKOWANIA
II A 1
Sk∏ad produktu leczniczego
II A 2
Pojemnik (krótki opis)
II A 3
Postaç(-cie) do stosowania klinicznego
II A 4
Ogólne badania rozwojowe nad produktem
leczniczym
II B
OPIS METODY WYTWARZANIA
II B 1
Przepis technologiczny
II B 2
Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola
na poÊrednich etapach wytwarzania)
II B 3
Walidacja procesu
II C
KONTROLA SUROWCÓW
U˚YTYCH DO WYTWARZANIA
PRODUKTU LECZNICZEGO
II C 1
Substancja(-e) czynna(-e)
II C 1.2.6
II C 1.2.7
II C 2
II C 2.1
II C 2.2
KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH
DO WYTWARZANIA PRODUKTU
LECZNICZEGO
Substancja(-e) czynna(-e)
Specyfikacje i badania kontrolne
Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane naukowe)
Nazewnictwo
Opis ogólny
Wytwarzanie
Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania
Badanie chemiczne wytworzonej substancji
czynnej
Zanieczyszczenia
Wyniki badaƒ analitycznych serii
Substancje pomocnicze
Specyfikacje i badania kontrolne
Dane naukowe
II C 3
Opakowanie bezpoÊrednie
II C 1.1
Specyfikacje i badania kontrolne
II D
BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW
POÂREDNICH
II C 1.2
Nazewnictwo
II C 1.3
Rozwojowe badania genetyczne
II E
BADANIA KONTROLNE PRODUKTU
KO¡COWEGO
II C 1.3.1
Materia∏y wyjÊciowe
II E 1
Specyfikacje i badania kontrolne
II C 1.3.2
Tworzenie szczepu produkcyjnego lub linii
komórkowej
II E 1.1
Wymagania dla produktu przy zwalnianiu
serii i metody badaƒ analitycznych
II C 1.3.3
Opis szczepu produkcyjnego lub linii komórkowej
II E 1.2
Metody badaƒ kontrolnych
II E 2
Dane naukowe
II C 1.3.4
Trwa∏oÊç genetyczna w trakcie przechowywania banku komórek i w trakcie produkcji
II E 2.1
Uzasadnienie wyboru metod analitycznych
i zastosowanych wzorców
II C 1.4
System prowadzenia banku komórek
II E 2.2
Analiza serii
II C 1.5
Produkcja
II F
BADANIA TRWA¸OÂCI
II C 1.6
Charakterystyka
II F 1
Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej
II C 1.7
Analityczne badania rozwojowe
II F 2
Badanie trwa∏oÊci produktu leczniczego
II C 1.8
Walidacja procesu produkcji
II C 1.9
Zanieczyszczenia
II G
BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå
II C 1.10
Wyniki badaƒ analitycznych serii
II H
DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA
DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO
W PRZYPADKU PRODUKTÓW
ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY
ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO)
LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH
ORGANIZMÓW
II C 2
Substancje pomocnicze
II C 2.1
Specyfikacje i badania kontrolne
II C 2.2
Dane naukowe
II C 3
Opakowanie bezpoÊrednie
II D
BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW
POÂREDNICH
II C 1
II C 1.1
II C 1.2
II C 1.2.1
II C 1.2.2
II C 1.2.3
II C 1.2.4
II C 1.2.5
II Q
INNE INFORMACJE
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10433 —
Poz. 1506
II E
BADANIA KONTROLNE PRODUKTU
KO¡COWEGO
II C 1
Substancja(-e) czynna(-e): substancja(-e)
roÊlinna(-e) lub przetwór(-y) roÊlinny(-e)
II E 1
Specyfikacje i badania kontrolne
II C 1.1
Specyfikacje i badania kontrolne
II E 1.1
Wymagania dla produktu przy zwalnianiu
serii i metody badaƒ analitycznych
II C 1.2
Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane naukowe)
II E 1.2
Metody badaƒ kontrolnych
II C 1.2.1
Nazewnictwo
II E 2
Dane naukowe
II C 1.2.2
Opis ogólny
II E 2.1
Uzasadnienie wyboru metod analitycznych
i zastosowanych wzorców
II C 1.2.3
Wytwarzanie
II E 2.2
Analiza serii
II C 1.2.4
Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania
II C 1.2.5
Badanie chemiczne substancji czynnej: substancji roÊlinnej lub przetworu roÊlinnego
II F
BADANIA TRWA¸OÂCI
II F 1
Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej
II C 1.2.6
Zanieczyszczenia
II F 2
Badanie trwa∏oÊci produktu leczniczego
II C 1.2.7
Wyniki badaƒ analitycznych serii
II C 2
Substancje pomocnicze
II G
BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå
II C 2.1
Specyfikacje i badania kontrolne
II H
DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA
DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO
W PRZYPADKU PRODUKTÓW
ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY
ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO)
LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH
ORGANIZMÓW
II C 2.2
Dane naukowe
II C 3
Opakowanie bezpoÊrednie
II D
BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW
POÂREDNICH
II E
BADANIA KONTROLNE PRODUKTU
KO¡COWEGO
II E 1
Specyfikacje i badania kontrolne
II E 1.1
Wymagania dla produktu przy zwalnianiu
serii i metody badaƒ analitycznych
II E 1.2
Metody badaƒ kontrolnych
II E 2
Dane naukowe
II E 2.1
Uzasadnienie wyboru metod analitycznych
i zastosowanych wzorców
II E 2.2
Analiza serii
II Q
INNE INFORMACJE
II V
DOKUMENTACJA WIRUSOLOGICZNA
II-3
DOKUMENTACJA CHEMICZNA,
FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA
DLA ROÂLINNEGO PRODUKTU
LECZNICZEGO
II A
SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO
I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA
II A 1
Sk∏ad produktu leczniczego
II A 2
Pojemnik (krótki opis)
II F
BADANIA TRWA¸OÂCI
II A 3
Postaç(-cie) do stosowania klinicznego
II F 1
Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej
II A 4
Ogólne badania rozwojowe nad produktem
leczniczym
II F 2
Badanie trwa∏oÊci produktu leczniczego
II B
OPIS METODY WYTWARZANIA
II G
BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå
II B 1
Przepis technologiczny
II H
II B 2
Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola
na poÊrednich etapach wytwarzania)
II B 3
Walidacja procesu
II C
KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH
DO WYTWARZANIA PRODUKTU
LECZNICZEGO
DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA
DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO
W PRZYPADKU PRODUKTÓW
ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY
ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO)
LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH
ORGANIZMÓW
II Q
INNE INFORMACJE
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10434 —
Poz. 1506
CZ¢Âå II. DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA
II-1
DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA
I BIOLOGICZNA DLA CHEMICZNEGO PRODUKTU
LECZNICZEGO
Wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania i szczegó∏owe wytyczne dotyczà wszystkich procesów wymagajàcych zezwoleƒ, o których mowa w art. 38 ust. 1
ustawy. Majà one zastosowanie tak˝e w odniesieniu do
wszystkich innych farmaceutycznych procesów wytwarzania prowadzonych na du˝à skal´, takich jak
w szczególnoÊci podejmowane w szpitalach, dotyczà
tak˝e przygotowania produktów przeznaczonych do
stosowania w badaniach klinicznych, a tak˝e do obrotu hurtowego, je˝eli ma to zastosowanie.
Nazwa substancji
IloÊç (masa lub jednostki
aktywnoÊci)/jednostk´
dawkowania, masy,
obj´toÊci lub wyra˝ona
procentowo
Wszystkie procedury analityczne opisane w ró˝nych cz´Êciach dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej muszà byç opisane na tyle
szczegó∏owo, aby w razie potrzeby by∏o mo˝liwe ich
powtórzenie przez jednostk´, o której mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 22 ust. 3 ustawy.
Wszystkie metody badaƒ analitycznych muszà byç
zwalidowane i wyniki badaƒ walidacyjnych za∏àczone.
Cz´Êç II A — SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO
I PROPONOWANY SPOSÓB
OPAKOWANIA
1. Sk∏ad produktu leczniczego
Funkcja sk∏adników
Odniesienie
do wymagaƒ
jakoÊciowych
Substancja(-e) czynna(-e)
Substancja(-e)
pomocnicza(-e)
2. Pojemnik (krótki opis)
Materia∏ opakowania bezpoÊredniego, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania.
3. Postaç(-cie) do stosowania klinicznego
Postaç(-cie) i sk∏ad(-y) produktów stosowanych w badaniach klinicznych.
4. Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym
Uzasadnienie wyboru postaci, sk∏adu, sk∏adników
i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi
z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem
leczniczym.
Podanie zastosowanych nadmiarów i ich uzasadnienie.
Badania kontrolne wykonywane w trakcie badaƒ
rozwojowych nad produktem leczniczym nale˝y
opisaç szczegó∏owo, zw∏aszcza dla sta∏ych postaci
farmaceutycznych badanie w warunkach in vitro.
Cz´Êç II B — OPIS METODY WYTWARZANIA
1. Przepis technologiczny ∏àcznie z okreÊleniem wielkoÊci serii.
2. Opis procesu wytwarzania, w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania. Nale˝y przedstawiç
schemat blokowy procesu wytwarzania.
3. Walidacja procesu.
Walidacj´ procesu wytwarzania nale˝y przeprowadziç w przypadku, gdy w procesie wytwarzania zastosowano metod´ niestandardowà lub gdy zastosowana metoda jest krytyczna dla procesu wytwarzania produktu koƒcowego. Nale˝y przedstawiç
dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej
jakoÊci oraz okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej jakoÊci.
Cz´Êç II C — KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH
DO WYTWARZANIA PRODUKTU
LECZNICZEGO
1. Substancja(-e) czynna(-e)
1.1. Specyfikacje i badania kontrolne
1.1.1. Substancja(-e) czynna(-e) opisana(-e)
w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii
Europejskiej.
1.1.2. Substancja(-e) czynna(-e) nieopisana(-e)
w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii
Europejskiej:
a) w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,
b) badania to˝samoÊci,
c) badania czystoÊci, w∏àczajàc dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanie-
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10435 —
czyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ:
— badania fizyczne,
— badania chemiczne,
d) oznaczanie zawartoÊci z podaniem
wymagaƒ,
e) inne badania.
1.2. Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane
naukowe)
1.2.1. Nazewnictwo:
a) nazwa powszechnie stosowana —
(International Non-proprietary Name INN),
b) nazwa chemiczna,
c) inne nazwy,
d) kod laboratoryjny wytwórcy;
1.2.2. Opis ogólny:
a) postaç fizyczna,
b) wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na
temat konformacji czàsteczek,
c) wzór sumaryczny,
d) wzgl´dna masa czàsteczkowa,
e) stereochemia;
1.2.3. Wytwarzanie:
a) nazwa(-y) i adres(-y) miejsca(-) wytwarzania,
b) droga syntezy lub wytwarzania, ∏àcznie ze schematem blokowym procesu syntezy,
c) opis procesu wytwarzania, ∏àcznie
z kontrolà na poÊrednich etapach
procesu wytwarzania,
d) stosowane katalizatory oraz dodatkowo rozpuszczalniki, odczynniki, inne substancje,
e) etapy oczyszczania, ∏àcznie z procesami przerabiania, okreÊleniem kryteriów procesu przerabiania, uzasadnieniem i podaniem stosownych
danych;
1.2.4. Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania:
a) kontrola materia∏ów wyjÊciowych,
b) badania kontrolne produktów poÊrednich, je˝eli dotyczy;
1.2.5. Badania chemiczne wytworzonej substancji czynnej:
a) potwierdzenie budowy chemicznej,
uwzgl´dniajàc w szczególnoÊci dro-
Poz. 1506
g´ syntezy, kluczowe produkty poÊrednie, analiz´ elementarnà, widma masowe (MS), magnetycznego
rezonansu jàdrowego (NMR), spektroskopowe w zakresie podczerwieni
(IR) i nadfioletu (UV),
b) wyst´powanie izomerów,
c) w∏aÊciwoÊci
fizykochemiczne,
w szczególnoÊci rozpuszczalnoÊç,
w∏aÊciwoÊci fizyczne, polimorfizm,
wartoÊç pKa i pH,
d) pe∏na charakterystyka pierwotnej
substancji wzorcowej,
e) walidacja metod analitycznych oraz
uzasadnienie wyboru stosowanych
rutynowo metod analitycznych i zastosowanych wzorców, w szczególnoÊci wzorzec roboczy;
1.2.6. Zanieczyszczenia:
a) zanieczyszczenia mogàce pochodziç
ze stosowanej drogi syntezy,
b) zanieczyszczenia powstajàce podczas produkcji i oczyszczania, w tym
produkty rozk∏adu,
c) stosowane
metody
analityczne
z okreÊleniem granic wykrywalnoÊci
zanieczyszczeƒ;
1.2.7. Wyniki badaƒ analitycznych serii:
a) badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania,
wielkoÊç serii, ∏àcznie z seriami u˝ytymi w badaniach przedklinicznych
i klinicznych,
b) wyniki badaƒ,
c) substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne wraz
z wynikami badaƒ analitycznych.
2. Substancje pomocnicze
2.1. Specyfikacje i badania kontrolne
2.1.1. Substancja(-e) pomocnicza(-e) opisana(-e) w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei
uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich
Unii Europejskiej
2.1.2. Substancja(-e) pomocnicza(-e) nieopisana(-e) w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei
uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich
Unii Europejskiej:
a) w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,
b) badania to˝samoÊci,
c) badania czystoÊci, z uwzgl´dnieniem
w szczególnoÊci dopuszczalnej zawartoÊci: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10436 —
niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy
zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych,
sumy wszystkich zanieczyszczeƒ:
— badania fizyczne,
Poz. 1506
a) badania to˝samoÊci,
b) oznaczanie zawartoÊci
czynnej(-ych),
substancji
c) badania czystoÊci,
d) badania postaci farmaceutycznej;
— badania chemiczne,
d) metoda(-y) oznaczania zawartoÊci
lub szacunkowa ocena zawartoÊci,
je˝eli jest to konieczne,
e) inne badania.
2.2. Dane naukowe
Je˝eli jest to niezb´dne, nale˝y podaç dane
w szczególnoÊci o substancji pomocniczej u˝ywanej po raz pierwszy w produkcie leczniczym, w sposób podany w Cz´Êci II C.1.2.
3. Opakowanie bezpoÊrednie
3.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujàce:
a) rodzaj materia∏u,
1.2.2. Identyfikacja i oznaczanie substancji pomocniczych:
a) badania to˝samoÊci barwników dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych,
b) oznaczanie zawartoÊci i skutecznoÊci
przeciwbakteryjnej lub chemicznej
substancji pomocniczych wraz z podaniem obowiàzujàcych wymagaƒ.
2. Dane naukowe
2.1. Uzasadnienie wyboru metod analitycznych
i zastosowanych wzorców
2.2. Analiza serii:
b) budow´,
c) wymagania jakoÊciowe i opis metod badaƒ
kontrolnych;
3.2. Szczegó∏owe dane dotyczàce opakowania
uzyskane w wyniku:
a) badaƒ rozwojowych dotyczàcych materia∏ów opakowania,
a) badane serie, z uwzgl´dnieniem: daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊci serii, przeznaczenia serii,
b) wyniki badaƒ,
c) substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne, wraz z wynikami badaƒ analitycznych.
b) badaƒ serii, badaƒ analitycznych.
Cz´Êç II F — BADANIA TRWA¸OÂCI
Cz´Êç II D — BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW
POÂREDNICH
Nale˝y rozró˝niç badania na poÊrednich etapach
wytwarzania wymienione w Cz´Êci II B i badania kontrolne produktów poÊrednich.
Cz´Êç II E — BADANIA
KONTROLNE
KO¡COWEGO
PRODUKTU
1. Specyfikacje i badania kontrolne
1.1. Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych
1.2. Metody badaƒ kontrolnych
1.2.1. Metody badaƒ stosowane do identyfikacji i iloÊciowego oznaczania substancji czynnej(-ych).
Metody nale˝y opisaç szczegó∏owo,
∏àcznie z metodami biologicznymi i mikrobiologicznymi,
je˝eli
dotyczy,
z uwzgl´dnieniem badaƒ charakterystycznych dla danej postaci farmaceutycznej zgodnie z ogólnà monografià
zamieszczonà w Farmakopei Polskiej,
Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach
cz∏onkowskich Unii Europejskiej:
1. Badania trwa∏oÊci substancji czynnej(-ych):
a) badane serie,
b) plan badaƒ i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci:
— badania w warunkach normalnych,
— badania przyspieszonego starzenia,
c) stosowane metody badaƒ analitycznych:
— w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,
— oznaczanie zawartoÊci,
— oznaczanie zawartoÊci produktów rozk∏adu,
d) walidacja wszystkich metod badaƒ analitycznych, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic
wykrywalnoÊci,
e) wyniki badaƒ, w tym tak˝e wyniki badaƒ poczàtkowych,
f) wnioski.
2. Badania trwa∏oÊci produktu leczniczego:
a) specyfikacja obowiàzujàca do koƒca proponowanego okresu wa˝noÊci produktu,
b) badane serie i opakowania,
c) plan badaƒ i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci:
— badania w czasie rzeczywistym — badania d∏ugookresowe prowadzone w zadeklarowanych
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10437 —
warunkach przechowywania, w okreÊlonych
przedzia∏ach czasowych, do uzyskania danych
obejmujàcych proponowany okres wa˝noÊci,
— badania w innych warunkach,
d) zakres badaƒ:
— w∏aÊciwoÊci fizyczne,
— w∏aÊciwoÊci chemiczne,
— charakterystyka chromatograficzna,
— charakterystyka mikrobiologiczna,
— charakterystyka opakowania bezpoÊredniego, w tym oddzia∏ywanie pomi´dzy opakowaniem i zamkni´ciem opakowania a produktem leczniczym,
e) ocena metod badaƒ stosowanych w badaniach
trwa∏oÊci:
— opis metod badaƒ,
— walidacja metod badaƒ,
f) wyniki badaƒ, z uwzgl´dnieniem wyników badaƒ poczàtkowych i produktów rozk∏adu,
g) wnioski dotyczàce:
— okresu wa˝noÊci i warunków i przechowywania,
— okresu wa˝noÊci po rekonstytucji lub
pierwszym otwarciu opakowania bezpoÊredniego,
h) badania trwa∏oÊci kontynuowane zgodnie z planem badaƒ.
Cz´Êç II G — BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå
Nale˝y uwzgl´dniç wyniki badaƒ wymienione w Cz´Êci IV.
Cz´Êç II H — DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA
DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO
W PRZYPADKU PRODUKTÓW
ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY
ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO)
LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH
ORGANIZMÓW
Nazwa substancji
IloÊç (masa lub jednostki
aktywnoÊci)/jednostk´
dawkowania, masy,
obj´toÊci lub wyra˝ona
procentowo
Poz. 1506
Cz´Êç II Q — INNE INFORMACJE
Nale˝y podaç informacje, które nie zosta∏y
uwzgl´dnione w poprzednich cz´Êciach, w szczególnoÊci takie jak badania analityczne przeprowadzone
podczas badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym, badania dotyczàce metabolizmu i biodost´pnoÊci.
II-2
DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA
I BIOLOGICZNA DLA BIOLOGICZNEGO PRODUKTU
LECZNICZEGO
Wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania i szczegó∏owe wytyczne dotyczà wszystkich procesów wymagajàcych zezwoleƒ, o których mowa w art. 38 ust. 1
ustawy. Majà one zastosowanie tak˝e w odniesieniu do
wszystkich innych farmaceutycznych procesów wytwarzania prowadzonych na du˝à skal´, takich jak
w szczególnoÊci podejmowane w szpitalach, dotyczà
tak˝e przygotowania produktów przeznaczonych do
stosowania w badaniach klinicznych, a tak˝e do obrotu hurtowego, je˝eli ma to zastosowanie.
Wszystkie procedury analityczne opisane w ró˝nych cz´Êciach dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej muszà byç opisane na tyle
szczegó∏owo, aby w razie potrzeby by∏o mo˝liwe ich
powtórzenie przez jednostk´, o której mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 22 ust. 3 ustawy.
Wszystkie metody badaƒ analitycznych muszà byç
zwalidowane i wyniki badaƒ walidacyjnych za∏àczone.
Cz´Êç II A — SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO
I PROPONOWANY SPOSÓB
OPAKOWANIA
1. Sk∏ad produktu leczniczego
Funkcja sk∏adników
Odniesienie
do wymagaƒ
jakoÊciowych
Substancja(-e) czynna(-e)
Substancja(-e)
pomocnicza(-e)
2. Pojemnik (krótki opis)
Materia∏ opakowania bezpoÊredniego, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania.
3. Postaç(-cie) do stosowania klinicznego
Postaç(-cie) i sk∏ad(-y) produktów stosowanych
w badaniach klinicznych.
4. Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym
Uzasadnienie wyboru postaci, sk∏adu, sk∏adników
i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi
z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem
leczniczym. Podanie zastosowanych nadmiarów
i ich uzasadnienie. Nale˝y opisaç badania kontrolne wykonywane w trakcie badaƒ rozwojowych nad
produktem leczniczym.
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10438 —
Poz. 1506
Cz´Êç II B — OPIS METODY WYTWARZANIA
d) nazwa potoczna lub opis chemiczny,
1. Przepis technologiczny, ∏àcznie z okreÊleniem wielkoÊci serii
e) uznana nazwa narodowa,
2. Opis procesu wytwarzania, w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania
g) kod identyfikacyjny szczepu produkcyjnego.
W przypadku gdy w procesie wytwarzania substancja czynna nie jest izolowana, nale˝y podaç definicj´ „substancji czynnej (-ych)” i „produktu koƒcowego”, a w tej cz´Êci nale˝y opisaç szczegó∏owo
tylko postaç farmaceutycznà.
Dodatkowo nale˝y przedstawiç schemat blokowy
procesu wytwarzania.
3. Walidacja procesu
Walidacj´ procesu wytwarzania nale˝y przeprowadziç w przypadku, gdy w procesie wytwarzania zastosowano metod´ niestandardowà lub gdy zastosowana metoda jest krytyczna dla procesu wytwarzania produktu koƒcowego.
Nale˝y przedstawiç dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej jakoÊci oraz u˝yciu okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej jakoÊci.
Cz´Êç II C — KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH
DO WYTWARZANIA PRODUKTU
LECZNICZEGO
1. Substancja(-e) czynna(-e)
1.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujà:
a) okreÊlenie serii produkcyjnej,
b) opis substancji,
c) badania to˝samoÊci, w tym obejmujàce aktywnoÊç biologicznà, je˝eli jest to konieczne,
d) badania czystoÊci: rutynowe badanie na
obecnoÊç bia∏ek pochodnych, w∏àczajàc
dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych i zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy
wszystkich zanieczyszczeƒ, obecnoÊç komórek macierzystych i zanieczyszczeƒ pochodzàcych z procesu produkcyjnego, mikroorganizmów, pirogenów lub endotoksyn,
e) oznaczanie zawartoÊci i inne sposoby oceny mocy, w tym swoista aktywnoÊç z okreÊleniem limitów i poziomu ufnoÊci;
1.2. Nazewnictwo:
a) nazwa powszechnie stosowana — INN,
b) wed∏ug Farmakopei Polskiej,
c) wed∏ug Farmakopei Europejskiej,
f) inne nazwy lub kod laboratoryjny,
1.3. Rozwojowe badania genetyczne
1.3.1. Materia∏y wyjÊciowe:
a) u˝yty gen: nazwa, pochodzenie, sposób izolacji, budowa, sekwencja
i uzasadnienie jego wyboru,
b) opis szczepu(-ów) wyjÊciowego(-ych)
lub linii komórkowej(-ych): nazwa,
pochodzenie, historia, cechy identyfikacyjne, mo˝liwe zanieczyszczenia
mikrobiologiczne lub wirusowe;
1.3.2. Tworzenie szczepu produkcyjnego lub
linii komórkowej:
a) budowa wektora ekspresyjnego: nazwa, pochodzenie, funkcja replikonu,
promotor, elementy wzmacniajàce
i regulujàce, geny u˝yte do selekcji,
inne otwarte ramki odczytu,
b) sposób wprowadzenia wektora ekspresyjnego do szczepu produkcyjnego,
c) istotne dane dotyczàce fuzji i klonowania;
1.3.3. Opis szczepu produkcyjnego lub linii
komórkowej:
a) biologiczne w∏aÊciwoÊci ró˝nych elementów stwierdzonych w koƒcowej
strukturze i szczegó∏y dotyczàce genów podlegajàcych ekspresji; wyst´powanie wektora w komórce zintegrowany lub pozachromosomowy,
numer kopii,
b) wykazanie, ˝e budowa jest identyczna z oczekiwanà,
c) ekspresja konstytutywna lub kontrolowana;
1.3.4. Trwa∏oÊç genetyczna w trakcie przechowywania banku komórek i w trakcie
produkcji:
a) trwa∏oÊç konstrukcji,
b) trwa∏oÊç segregacji,
c) trwa∏oÊç przed i po podziale komórek
— poziom podwojenia populacji lub
numer generacji u˝ywanej przy produkcji na pe∏nà skal´;
1.4. System prowadzenia banku komórek:
a) przygotowanie i opis macierzystego banku
komórek okreÊlajàcy spodziewany czas
trwania banku komórek, po którym b´dzie
on u˝yty i w jakich warunkach b´dzie przechowywany; nale˝y podaç poziom podwojenia populacji lub liczb´ generacji dla ka˝dego banku komórek,
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10439 —
b) badania kontrolne koƒcowe i mi´dzyoperacyjne: podaje si´ wykaz badaƒ przeprowadzanych rutynowo na macierzystym banku
komórek lub roboczym banku komórek,
tam gdzie to konieczne; szczególny nacisk
nale˝y po∏o˝yç na ocen´ zaka˝enia wirusowego w przypadku u˝ywania komórek macierzystych pochodzàcych od ssaków,
c) protokó∏ przygotowywania wszystkich kolejnych nowych roboczych banków komórek z macierzystego banku komórek; nale˝y
go z∏o˝yç razem z przeprowadzonymi badaniami kontrolnymi oraz kryteriami zgodnoÊci z wymaganiami;
1.5. Produkcja
Poz. 1506
pH i temperaturze dla ka˝dego etapu
oczyszczania,
d) skrócony opis wyposa˝enia produkcyjnego i pomieszczeƒ, uwzgl´dniajàcy oczyszczanie lub procedury sterylizacji,
e) sk∏ad jakoÊciowy i iloÊciowy produktu, sporzàdzanie, sterylizacja i specyfikacje dla odczynników, buforów,
eluentów i innych odczynników,
f) warunki u˝ywania kolumn obejmujàce warunki ich wype∏niania, wydajnoÊç, regeneracj´ i przechowywanie, gdy nie sà one u˝ywane, trwa∏oÊç ka˝dej kolumny,
1.5.1. Fermentacja i zbieranie komórek z hodowli:
g) przechowywanie produktów poÊrednich, w tym warunki i czas,
a) nazwa(-y) i adres(-y) miejsca(-) wytwarzania,
h) kontrole mi´dzyoperacyjne obejmujàce profile elucji, limity oraz kryteria
wyboru i zgodnoÊci z wymaganiami
dla ˝àdanej frakcji dla ka˝dego etapu
chromatograficznego,
b) okreÊlenie serii obejmujàce szczegó∏y wielkoÊci skali produkcyjnej oraz
informacje
dotyczàce
∏àczenia
w wi´ksze zbiory pobranych komórek,
c) schemat blokowy z komentarzem,
zawierajàcy szczegó∏y dotyczàce czasu podwojenia populacji, st´˝enia
komórek, obj´toÊci, czasu i temperatury dla ró˝nych etapów fermentacji,
d) skrócony opis wyposa˝enia produkcyjnego i pomieszczeƒ, uwzgl´dniajàcy oczyszczanie lub procedury sterylizacji,
i) kryteria powtórnego przerabiania
dla ka˝dego etapu procesu oczyszczania z uzasadnieniem i podaniem
stosownych danych,
j) oczyszczanie prowadzone w skali pilota˝owej, je˝eli ró˝ni si´ ono sposobem przeprowadzania lub wielkoÊcià od zastosowanego dla serii
przeznaczonej do wprowadzenia do
obrotu;
1.6. Charakterystyka:
e) sk∏ad, sporzàdzanie, sterylizacja,
specyfikacja dla pod∏o˝y hodowlanych, w tym wyja∏awianie je˝eli dotyczy, i informacje o przechowywaniu
pod∏o˝y oraz innych materia∏ów; nale˝y podaç pochodzenie sk∏adników,
a) postaç fizyczna,
f) przechowywanie
Êrednich,
e) wartoÊç pI,
produktów
po-
g) kontrole mi´dzyoperacyjne, uwzgl´dniajàce kryteria zgodnoÊci z wymaganiami dla ka˝dego zbioru,
h) opis fermentacji prowadzonej w skali pilota˝owej, je˝eli ró˝ni si´ ona
sposobem przeprowadzania od stosowanej dla serii przeznaczonej do
wprowadzenia do obrotu;
1.5.2. Oczyszczanie:
a) nazwa(-y) i adres(-y) miejsca(-) wytwarzania,
b) okreÊlenie, obejmujàce szczegó∏y
wielkoÊci skali oraz informacje dotyczàce ∏àczenia w wi´ksze zbiory pobranych komórek,
c) schemat blokowy z komentarzem,
zawierajàcy informacje o obj´toÊci,
b) wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na temat
konformacji czàsteczek,
c) wzór sumaryczny,
d) wzgl´dna masa czàsteczkowa,
f) potwierdzenie struktury substancji czynnej(-ych), obejmujàce porównanie z wzorcem lub produktem „naturalnym”, je˝eli
jest on dost´pny,
g) modyfikacje potranslacyjne,
h) charakterystyka biologiczna, immunologiczna i fizykochemiczna,
i) wyra˝enie si∏y dzia∏ania (jednostki aktywnoÊci) lub zawartoÊci (jednostki masy); je˝eli
zastosowano jednostki aktywnoÊci, nale˝y
podaç ich definicj´;
1.7. Analityczne badania rozwojowe:
a) walidacja metod analitycznych stosowanych w badaniach rozwojowych,
b) walidacja i uzasadnienie wyboru stosowanych rutynowo metod analitycznych,
c) charakterystyka substancji wzorcowej;
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10440 —
1.8. Walidacja procesu produkcji:
a) walidacj´ procesu produkcyjnego nale˝y
przeprowadziç i dostarczyç dane na temat
sta∏oÊci wydajnoÊci i stopnia czystoÊci
oraz jakoÊci substancji czynnej(-ych),
b) usuni´cie zanieczyszczeƒ w czasie procesu oczyszczania musi byç wykazane, je˝eli jest to konieczne, poprzez omówienie
doÊwiadczeƒ; podaje si´ uzasadnienie
w∏àczenia lub nie badania czystoÊci do badaƒ przeprowadzanych rutynowo,
c) uzasadnienie ustalonej trwa∏oÊci kolumn
oczyszczajàcych nale˝y podaç i wykazaç
w odniesieniu do profilu czystoÊci za pomocà danych doÊwiadczalnych,
d) odpowiednie dane na temat trwa∏oÊci
produktów z poÊrednich etapów produkcji
lub wytwarzania nale˝y dostarczyç, je˝eli
przewidywane jest ich przechowywanie,
e) w przypadku koniecznoÊci ponownego
przerabiania, nale˝y przedstawiç pe∏nà
walidacj´ zaproponowanych etapów takiego procesu;
1.9. Zanieczyszczenia:
a) metody analityczne, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic wykrywalnoÊci,
b) potencjalne zanieczyszczenia pochodzàce
z uk∏adu ekspresyjnego, obejmujàce bia∏ka
komórek macierzystych i zanieczyszczenia
mikrobiologiczne, DNA z komórek macierzystych i DNA z konstruktu ekspresyjnego,
c) szczególny nacisk nale˝y po∏o˝yç na ocen´ zaka˝enia wirusowego w przypadku
u˝ywania komórek macierzystych pochodzàcych od ssaków,
d) substancje o potencjalnie nieprawid∏owej
strukturze powstajàce na etapie transkrypcji, translacji lub etapie potranslacyjnym,
e) potencjalne zanieczyszczenia z etapu produkcji i oczyszczania, obejmujàce zanieczyszczenia pochodzàce z dodatkowych
stosowanych w produkcji materia∏ów i zanieczyszczenia eluentami z kolumn w procesie oczyszczania oraz produkty degradacji lub agregacji substancji czynnej(-ych),
f) sta∏oÊç profilu zanieczyszczeƒ dla serii
przeznaczonych do wprowadzenia do obrotu w porównaniu z zaobserwowanym
we wszystkich seriach u˝ytych w badaniach przedklinicznych i klinicznych;
1.10. Wyniki badaƒ analitycznych serii:
a) nale˝y dostarczyç pe∏en spis serii omówionych w dokumentacji, w odniesieniu
do skali produkcji, wielkoÊci i przeznaczenia serii, obejmujàcy równie˝ serie u˝yte
do badaƒ przedklinicznych i klinicznych,
b) wyniki badaƒ zawierajàce szczegó∏owe
dane dotyczàce sta∏oÊci serii w szczególnoÊci wydajnoÊç, czystoÊç; nale˝y przedsta-
Poz. 1506
wiç odpowiednie numery kolejnych serii
produkcyjnych wytworzonych na pe∏nà skal´, a w przypadku serii, które zosta∏y odrzucone, nale˝y dostarczyç wyniki ich badaƒ,
c) dla ka˝dej serii, przedstawionej w dokumentacji, nale˝y dostarczyç aktualne wyniki badaƒ, w szczególnoÊci wartoÊci liczbowe, chromatogramy, fotografie ˝eli,
mapy peptydów,
d) materia∏y odniesienia pierwotne i inne,
w tym ich pochodzenie, opis, i tam gdzie
to w∏aÊciwe, wyniki badaƒ analitycznych.
2. Substancja(-e) pomocnicza(-e)
2.1. Specyfikacje i badania kontrolne
2.1.1. Substancja(-e) pomocnicza(-e) opisana(-e) w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei
uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich
Unii Europejskiej.
2.1.2. Substancja(-e) pomocnicza(-e) nieopisana(-e) w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei
uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich
Unii Europejskiej:
a) w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,
b) badania to˝samoÊci,
c) badania czystoÊci, w∏àczajàc dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ:
— badania fizyczne,
— badania chemiczne,
— badania biologiczne lub immunologiczne,
d) metoda(-y) oznaczania zawartoÊci
lub szacunkowa ocena zawartoÊci,
tam gdzie jest to konieczne,
e) inne badania;
2.2. Dane naukowe
Nale˝y podaç dane, je˝eli jest to niezb´dne,
w szczególnoÊci o substancji pomocniczej
u˝ywanej po raz pierwszy w produkcie leczniczym, w sposób podany w Cz´Êci II C.1.2.
3. Opakowanie bezpoÊrednie
3.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujàce:
a) rodzaj materia∏u,
b) budow´,
c) wymagania jakoÊciowe, w tym badania
wykonywane rutynowo i opis metod tych
badaƒ kontrolnych.
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10441 —
3.2. Dane naukowe:
a) badania rozwojowe dotyczàce materia∏ów
opakowania,
b) badania serii, wyniki badaƒ analitycznych.
CZ¢Âå II D — BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW
POÂREDNICH
Nale˝y rozró˝niç badania kontrolne mi´dzyoperacyjne i badania kontrolne produktów poÊrednich.
CZ¢Âå II E — BADANIA KONTROLNE
KO¡COWEGO
PRODUKTU
Poz. 1506
CZ¢Âå II F — BADANIA TRWA¸OÂCI
1. Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej(-ych):
a) badane serie: data produkcji, miejsce wytwarzania, wielkoÊç serii i skala produkcji, przeznaczenie serii,
b) ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci:
— badania w warunkach normalnych,
— badania przyspieszonego starzenia,
c) stosowane metody badaƒ analitycznych:
— oznaczanie zawartoÊci substancji,
— oznaczanie zawartoÊci produktów rozk∏adu,
1. Specyfikacje i badania kontrolne
1.1. Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii
i metody badaƒ analitycznych (ogólna charakterystyka, specyficzne wzorce).
d) walidacja wszystkich metod badaƒ analitycznych, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic
wykrywalnoÊci,
1.2. Metody badaƒ kontrolnych
e) wyniki badaƒ, w tym tak˝e wyniki badaƒ poczàtkowych,
1.2.1. Metody badaƒ stosowane do identyfikacji i iloÊciowego oznaczania substancji
czynnej(-ych).
Metody nale˝y opisaç szczegó∏owo, ∏àcznie z metodami biologicznymi i mikrobiologicznymi,
je˝eli
to
dotyczy,
z uwzgl´dnieniem badaƒ charakterystycznych dla danej postaci farmaceutycznej, zgodnie z ogólnà monografià zamieszczonà w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej:
a) badania to˝samoÊci,
b) oznaczenie zawartoÊci
czynnej(-ych),
f) wnioski.
2. Badania trwa∏oÊci produktu leczniczego:
a) specyfikacja obowiàzujàca do koƒca proponowanego okresu wa˝noÊci podajàca dopuszczalne granice zawartoÊci dla zanieczyszczeƒ pochodzàcych z przechowywania,
b) badane serie i opakowania stosowane do badaƒ trwa∏oÊci: data produkcji, miejsce wytwarzania, wielkoÊç serii i skala produkcji, przeznaczenie serii,
c) metody badaƒ:
substancji
c) badania czystoÊci,
d) badanie postaci farmaceutycznej,
w tym uwalnianie substancji czynnej.
1.2.2. Identyfikacja i oznaczenie iloÊciowe substancji pomocniczych:
a) badania to˝samoÊci barwników dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych,
b) oznaczanie Êrodków konserwujàcych
antybakteryjnych lub chemicznych wraz
z podaniem obowiàzujàcych wymagaƒ.
2. Dane naukowe
2.1. Uzasadnienie wyboru metod analitycznych
i zastosowanych wzorców (walidacja metod
analitycznych i ocena wyboru badaƒ kontrolnych i wzorców, w tym wzorców roboczych);
2.2. Analiza serii:
a) badane serie: data produkcji, miejsce wytwarzania, wielkoÊç serii, przeznaczenie serii,
b) uzyskane wyniki,
c) materia∏y odniesienia — wyniki badaƒ analitycznych, pierwotne i inne.
— badanie w czasie rzeczywistym — badania
d∏ugookresowe prowadzone w zadeklarowanych warunkach przechowywania, w okreÊlonych przedzia∏ach czasowych, do uzyskania danych obejmujàcych proponowany
okres wa˝noÊci,
— badania w innych warunkach,
d) zakres badaƒ:
— w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, w szczególnoÊci: pH, chromatografia, elektroforeza,
— ja∏owoÊç lub skutecznoÊç przeciwbakteryjna,
— charakterystyka biologiczna (moc),
— charakterystyka opakowania bezpoÊredniego — oddzia∏ywanie pomi´dzy opakowaniem i zamkni´ciem opakowania a produktem leczniczym,
e) ocena metod stosowanych w badaniach trwa∏oÊci:
— opis metod badaƒ,
— walidacja metod badaƒ,
f) wyniki badaƒ, obejmujàce wyniki poczàtkowe
i odniesienie do produktów rozk∏adu; nale˝y dostarczyç uzyskane aktualne wyniki, w szczególnoÊci: wartoÊci liczbowe, chromatogramy, fotografie ˝eli, mapy peptydów,
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10442 —
g) wnioski dotyczàce:
— okresu wa˝noÊci i warunków przechowywania,
— okresu wa˝noÊci po rekonstytucji lub pierwszym otwarciu opakowania bezpoÊredniego,
— trwa∏oÊci i zgodnoÊci z urzàdzeniami s∏u˝àcymi do podawania produktu leczniczego, takimi jak: zestawy do infuzji, strzykawki lub inne,
— kontynuacji badaƒ trwa∏oÊci zgodnie z planem badaƒ.
CZ¢Âå II G — BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå
Nale˝y uwzgl´dniç wyniki badaƒ wymienione w Cz´Êci IV.
CZ¢Âå II H — DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA
DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO
W PRZYPADKU PRODUKTÓW
ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY
ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO)
LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH
ORGANIZMÓW
Poz. 1506
— jakoÊç procesów wytwarzania, czyli wszystkich
etapów, w których poprzez ekstrakcj´ lub
oczyszczanie uzyskuje si´ usuni´cie wirusów
lub ich inaktywacj´,
— badania kontrolne oczyszczonego produktu luzem lub produktów poÊrednich,
b) dla wszystkich badaƒ: testów przeglàdowych, poszukiwaƒ zanieczyszczeƒ wirusami i innych nale˝y
przedstawiç szczegó∏owy protokó∏ i do∏àczyç jako
aneks do tej cz´Êci, aby umo˝liwiç ocen´, w szczególnoÊci granic´ wykrywalnoÊci, swoistoÊç; dla
produktów krwiopochodnych informacje te nale˝y
przedstawiç w cz´Êci „kontrola materia∏ów wyjÊciowych dla produktów krwiopochodnych”,
c) dla ka˝dego badania, w tym badania banków komórek, badania walidacyjne, nale˝y okreÊliç zarówno nazw´ laboratorium, jak i dat´ badania;
szczegó∏owy raport nale˝y przedstawiç w aneksach do tej cz´Êci.
1. Krótkie omówienie produktu koƒcowego
CZ¢Âå II Q — INNE INFORMACJE
Nale˝y podaç informacje, które nie zosta∏y
uwzgl´dnione w poprzednich cz´Êciach, w tym: badania analityczne przeprowadzone podczas badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym, badania dotyczàce metabolizmu i biodost´pnoÊci.
CZ¢Âå II V — DOKUMENTACJA WIRUSOLOGICZNA
Bezpieczeƒstwo wirusologiczne nale˝y udokumentowaç dla:
a) ka˝dej substancji czynnej pochodzenia ludzkiego
lub zwierz´cego, w tym sk∏adników krwi, wyciàgów z tkanek zwierz´cych lub przy produkcji których stosowane sà takie materia∏y jak: produkty
biotechnologiczne z kultur komórkowych ludzkich
lub zwierz´cych, szczepionki, produkty oczyszczane metodami immunologicznymi, stosowanie proteazy w procesach oczyszczania,
b) ka˝dej substancji pomocniczej pochodzenia ludzkiego lub zwierz´cego, w tym albumina ludzkiego
osocza.
Dla niektórych produktów takich jak ˝elatyna, laktoza i pochodne stearynianów taka dokumentacja nie
jest konieczna.
Cz´Êç ta dotyczàca bezpieczeƒstwa wirusologicznego stanowi zamkni´tà ca∏oÊç i musi byç w ca∏oÊci zrozumia∏a bez odnoszenia si´ do innych cz´Êci dokumentacji, dostarczone w tej cz´Êci informacje muszà byç
przedstawione czytelnie i zawieraç podsumowanie;
szczegó∏owe raporty powinny byç do∏àczone w postaci
przejrzyÊcie ponumerowanych aneksów do tej cz´Êci.
Przygotowujàc t´ cz´Êç, nale˝y braç pod uwag´, ˝e:
a) bezpieczeƒstwo wirusologiczne takich produktów
leczniczych jest zapewnione przez:
— jakoÊç materia∏ów wyjÊciowych,
1.1 Przypomnienie sk∏adu i postaci farmaceutycznej, wskazujàc produkt(-y) biologiczny(-e), do
którego (-ych) odnoszà si´ informacje zawarte
w tej cz´Êci.
1.2 Przypomnienie proponowanych wskazaƒ, drogi podania i sposobu dawkowania.
2. Materia∏y wyjÊciowe i odczynniki biologiczne stosowane przy produkcji
2.1 Identyfikacja materia∏ów wyjÊciowych.
Informacje niezb´dne do oceny jakoÊci mikrobiologicznej materia∏ów wyjÊciowych, w szczególnoÊci: krwi, innych p∏ynów biologicznych,
tkanek,
narzàdów,
linii
komórkowych,
z uwzgl´dnieniem sposobu produkcji, w tym
ekstrakcja z p∏ynów lub tkanek, ekstrakcja lub
oczyszczanie kultur komórkowych:
a) materia∏ pochodzenia ludzkiego: krew lub inne
p∏yny; dla linii komórkowych odniesienie do
lit. c: pochodzenie dawców, kwestionariusz
medyczny przed pobraniem materia∏u, tam
gdzie ma to zastosowanie, sposób pobrania,
obj´toÊç lub masa puli materia∏u, warunki
transportu i przechowywania przed u˝yciem,
b) materia∏ pochodzenia zwierz´cego: p∏yny,
tkanki lub organy; dla linii komórkowych
odniesienie do lit. c: pochodzenie gatunków
zwierzàt, pochodzenie geograficzne, wiek
zwierzàt, historia chorób, gospodarka zwierz´tami, dozór weterynaryjny, technika pobierania, wielkoÊç puli narzàdów, transport
i warunki przechowywania,
c) produkcja klonów komórek: w∏aÊciwoÊci komórek: pierwotne, diploidalne, ciàg∏a linia
komórkowa, nazwa komórek, pochodzenie,
Êwiadectwo komórek, w szczególnoÊci: sposób prowadzenia hodowli, patent,
d) szczepy wirusów;
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10443 —
2.2 Identyfikacja odczynników biologicznych u˝ytych do produkcji.
Wykaz wszystkich produktów pochodzenia
biologicznego, innych ni˝ materia∏ (-y) wyjÊciowy (-e) u˝ytych do produkcji takich jak: p∏odowa surowica ciel´ca do kultur komórkowych,
przeciwcia∏a monoklonalne do oczyszczania,
enzymy, transferyna.
Dla ka˝dego z tych produktów nale˝y wskazaç:
a) jego w∏aÊciwoÊci i miejsce w schemacie
produkcyjnym,
b) je˝eli jest to produkt zakupiony:
— nazw´ produktu,
— nazw´ dostawcy(-ów) i Êwiadectwo(-a);
2.3 JakoÊç mikrobiologiczna materia∏u(-ów) wyjÊciowego(-ych) i odczynników.
2.3.1 Materia∏y wyjÊciowe:
a) krew, inne p∏yny biologiczne, tkanki
lub narzàdy: wskazanie poszukiwanych markerów wirusowych, okreÊlenie przeprowadzonych badaƒ na ka˝dym pojedynczym zbiorze lub pulach,
b) produkcja klonów komórek: testy zastosowane do wykrycia wirusów endogennych i pochodzàcych z zewnàtrz, w szczególnoÊci: kokultura,
test HAP, test MAP, mikroskopia elektronowa; musi byç okreÊlone, który(-e)
bank(-i) komórek zosta∏ (-y) przebadany(-e),
c) wirusy: szczepy wirusów, testy i ocena
zbioru wyjÊciowego wirusów;
2.3.2 Odczynniki biologiczne:
a) okreÊlenie, czy produkt by∏ poddany
etapowi inaktywacji lub czy zosta∏
skontrolowany pod wzgl´dem mikrobiologicznym przed u˝yciem,
b) okreÊlenie, czy produkt by∏ ju˝ zastosowany przy produkcji dopuszczonego do obrotu produktu leczniczego,
je˝eli jest to mo˝liwe,
c) okreÊlenie, czy produkt jest wytwarzany dla konkretnego wytwórcy, w szczególnoÊci przeciwcia∏a monoklonalne
dla oczyszczania metodami immunologicznymi; w tym przypadku pe∏na
dokumentacja bezpieczeƒstwa wirusologicznego odczynnika musi zostaç podana zgodnie z uk∏adem przewidzianym dla tej cz´Êci dokumentacji.
3. Proces produkcyjny
3.1 Schemat procesu produkcyjnego — schemat
blokowy; schemat zawiera odpowiednie wskazania dotyczàce wydajnoÊci procesu usuwania/inaktywacji wirusów, takie jak:
a) obj´toÊç substratów reakcji i st´˝enie koƒcowe,
Poz. 1506
b) koƒcowe st´˝enie bia∏ek,
c) czas trwania kontaktu z odczynnikami,
d) temperatury,
e) pH i koƒcowà molarnoÊç mieszaniny;
3.2 Identyfikacja specyficznych etapów usuwania
wirusów lub ich inaktywacji, o których mowa
w pkt 3.1. Nale˝y wykazaç etapy, w których zachodzi usuwanie lub inaktywacja wirusów. Nale˝y dokonaç wyraênego rozdzia∏u pomi´dzy:
a) etapy, które zosta∏y zwalidowane przez dodanie wzorcowych wirusów,
b) etapy, które nie zosta∏y zwalidowane, ale
mog∏yby przyczyniaç si´ do usuwania/inaktywacji wirusów.
4. Walidacyjne badania procesu
4.1 Walidacyjne badania usuwania/inaktywacji wirusów.
4.1.1 Proces na zmniejszonà skal´.
Nale˝y dostarczyç informacj´ na temat
zmniejszenia skali ró˝nych etapów obj´tych badaniem; porównanie parametrów procesów na pe∏nà skal´ i skal´ laboratoryjnà, w tym obj´toÊç substratów
reakcji i koƒcowe st´˝enia, pH, temperatury, warunki dotyczàce techniki rozdzia∏u. Zmiany warunków operacyjnych, wynikajàce ze zmniejszenia skali lub drobnych modyfikacji sk∏adu próby wynikajàce z wirusowego inokulum sà mo˝liwe
do przyj´cia, je˝eli spe∏niajà zaakceptowane i zdefiniowane granice lub wymagania parametrów operacyjnych odnoszàcych si´ do procesu na pe∏nà skal´.
Walidacja procesu na zmniejszonà skal´
zawiera tak˝e porównanie danych analitycznych produktów poÊrednich lub koƒcowych, w tym st´˝enie bia∏ek, odzysk
bia∏ek, czystoÊç chromatograficznà lub
czystoÊç okreÊlonà metodà elektroforezy;
4.1.2 Protokó∏ z badaƒ walidacyjnych.
Wirusy zastosowane przy walidacji na
ró˝nych etapach muszà byç wybrane
z uwzgl´dnieniem ryzyka wirusologicznego materia∏u wyjÊciowego i odczynników zastosowanych do produkcji. Protokó∏ badaƒ walidacyjnych dotyczàcy usuni´cia lub inaktywacji wirusów musi byç
przedstawiony w formie tabeli, która zosta∏a zamieszczona na koƒcu tej cz´Êci.
Przedstawione informacje muszà zawieraç dane na temat:
a) wirusów zastosowanych na ka˝dym
etapie walidacji: gatunek wirusów, jak
równie˝ szczep wirusa,
b) czynników redukujàcych dla ka˝dego
etapu,
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10444 —
c) laboratoriów, które przeprowadza∏y
badania.
Ka˝dy raport z badaƒ musi byç podany
w za∏àcznikach. Raport zawiera szczegó∏owe informacje na temat:
a) dok∏adnych warunków metody miareczkowania wirusa, ∏àcznie z warunkami przechowywania prób, rozcieƒczenia serii, liczbà powtórzeƒ w ka˝dym rozcieƒczeniu,
b) metod´ i szczegó∏owe warunki testów
kontrolnych,
c) metod´ obliczenia miana wirusa i statystycznà ocen´ badania,
d) kinetyk´ inaktywacji, je˝eli jest to w∏aÊciwe;
Poz. 1506
a) proponowany czas trwania nadzoru,
b) kryteria nadzoru, w szczególnoÊci obserwacja serokonwersji;
6.2 Dane z badaƒ klinicznych.
7. Raport eksperta
W farmaceutycznym raporcie eksperta, dla zapewnienia bezpieczeƒstwa wirusologicznego produktu
leczniczego nale˝y uwzgl´dniç:
a) ryzyko przenoszenia wirusów przez produkt,
z uwzgl´dnieniem materia∏ów wyjÊciowych,
wydajnoÊci produkcji i systemu oczyszczania
w celu usuwania lub inaktywacji wirusów,
b) identyfikacj´ i charakterystyk´ etapów, na których mo˝na zredukowaç ryzyko, a w szczególnoÊci êród∏o materia∏ów, procesy usuwania lub
inaktywacji,
4.2 Badania walidacyjne wyposa˝enia do produkcji
Podsumowanie ró˝nych operacji, które majà
znaczenie w dezynfekcji sprz´tu b´dàcego
w kontakcie z produktem poÊrednim potencjalnie zanieczyszczonym przez wirusy i u˝ytego
ponownie, takich jak: utrzymywanie, regeneracja i przechowywanie kolumn chromatograficznych pomi´dzy dwoma cyklami oczyszczania. Nale˝y przedstawiç wydajnoÊç usuwania
lub inaktywowania wirusów.
c) ocen´ modelu lub odpowiednich wirusów zastosowanych w badaniach walidacyjnych,
5. Kontrolne testy wirusologiczne podczas procesu
produkcji
Nale˝y przedstawiç testy wirusologiczne wykonane podczas przebiegu procesu produkcji. W zale˝noÊci od produktu, te testy mogà byç wykonane zarówno na niektórych produktach poÊrednich lub
na oczyszczonym produkcie luzem lub na produkcie koƒcowym.
Informacja dotyczy:
a) charakteru testów,
b) cz´stotliwoÊci testowania,
c) limitów ustalonych dla testów.
e) dla testów wirusologicznych przeprowadzanych rutynowo — podczas produkcji lub z u˝yciem produktu koƒcowego, ocen´ trafnoÊci zaproponowanych testów, takich jak: ryzyko wyników fa∏szywie dodatnich lub ujemnych i ich
udzia∏ w ogólnym bezpieczeƒstwie produktu
leczniczego.
6. Nadzór nad bezpieczeƒstwem wirusologicznym
Je˝eli to zagadnienie znajdzie si´ gdziekolwiek
w dokumentacji, rozdzia∏ ten nie musi byç w pe∏ni
przedstawiony; nale˝y podaç odsy∏acze.
6.1 Organizacja nadzoru wirusologicznego przez
podmiot odpowiedzialny:
Nazwa substancji
IloÊç (masa lub jednostki
aktywnoÊci)/jednostk´
dawkowania, masy,
obj´toÊci lub wyra˝ona
procentowo
d) ocen´ technik zastosowanych w badaniach walidacyjnych, w tym zmniejszenie skali, poczàtkowe zanieczyszczenie wirusem, miareczkowanie wirusa, dok∏adnoÊç i niezawodnoÊç obliczonych czynników indywidualnej redukcji i ogólnych czynników redukcji; zgodnoÊç z zasadami
Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (GLP),
II-3
DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA,
BIOLOGICZNA DLA ROÂLINNEGO PRODUKTU
LECZNICZEGO
CZ¢Âå II A — SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO
I PROPONOWANY SPOSÓB
OPAKOWANIA
1. Sk∏ad produktu leczniczego
Funkcja sk∏adników
Odniesienie
do wymagaƒ
jakoÊciowych
Substancja(-e) czynna(-e)
Substancja (-e)
pomocnicza (-e)
2. Pojemnik (krótki opis)
Materia∏ opakowania, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania.
3. Postaç(-cie) do stosowania klinicznego
4. Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10445 —
Uzasadnienie wyboru postaci, sk∏adu, sk∏adników
i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi
z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem
leczniczym.
Podanie zastosowanych nadmiarów i ich uzasadnienie. Badania kontrolne wykonane w trakcie badaƒ nad rozwojem produktu leczniczego nale˝y opisaç szczegó∏owo, np. dla sta∏ych postaci farmaceutycznych badania uwalniania w warunkach in vitro.
CZ¢Âå II B — OPIS METODY WYTWARZANIA
1. Przepis technologiczny (z okreÊleniem wielkoÊci serii)
2. Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania)
Nale˝y przedstawiç schemat blokowy procesu wytwarzania.
3. Walidacja procesu
Walidacj´ procesu wytwarzania nale˝y przeprowadziç w przypadku, gdy w procesie wytwarzania zastosowano metod´ niestandardowà lub gdy zastosowana metoda jest krytyczna dla procesu wytwarzania produktu koƒcowego. Nale˝y przedstawiç dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej jakoÊci oraz okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej jakoÊci.
CZ¢Âå II C — KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH
DO WYTWARZANIA PRODUKTU
LECZNICZEGO
1. Substancja(-e) czynna(-e): substancja(-e) roÊlinna(-e)
lub przetwór(-y) roÊlinny (-e)
1.1. Specyfikacje i badania kontrolne
1.1.1. Substancja (-e) opisana (e) w Farmakopei Polskiej lub w Farmakopei Europejskiej.
Dla substancji roÊlinnych i przetworów
roÊlinnych mogà byç wymagane dodatkowe specyfikacje takie jak w pkt 1.1.2;
1.1.2. Substancja(-e) nieopisana(-e) w Farmakopei Polskiej lub w Farmakopei Europejskiej:
a) w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,
b) badania to˝samoÊci,
c) badania czystoÊci:
— badania mo˝liwych zanieczyszczeƒ, w szczególnoÊci mikroorganizmami, produktami mikroorganizmów, pestycydami, metalami
szkodliwymi dla zdrowia, pierwiastkami radioaktywnymi, fumigantami,
— fizyczne,
— chemiczne,
Poz. 1506
d) inne badania,
e) oznaczenie(-a) zawartoÊci sk∏adników roÊlinnych produktów leczniczych o znanej aktywnoÊci terapeutycznej lub markerów lub inne uzasadnione oznaczenia.
W przypadku przetworu roÊlinnego nale˝y przedstawiç monografi´ odpowiedniej substancji roÊlinnej. Je˝eli wymienionej monografii nie ma w Farmakopei Europejskiej ani Farmakopei Polskiej, nale˝y przedstawiç stosownà specyfikacj´;
1.2. Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane
naukowe)
1.2.1. Nazewnictwo:
a) nazwa naukowa (botaniczna) roÊliny,
wraz z autorem tej nazwy, odmianà
i chemotypem, je˝eli jest u˝ywany,
b) cz´Êç(-ci) roÊliny,
c) okreÊlenie substancji roÊlinnej lub
przetworu roÊlinnego,
d) wskaênik iloÊci substancji roÊlinnej
do iloÊci otrzymanego przetworu roÊlinnego, Drug Extract Ratio — DER,
e) rozpuszczalnik(-i) ekstrakcyjny(-e),
f) inne nazwy,
g) kod laboratoryjny wytwórcy;
1.2.2. Opis ogólny:
a) postaç fizyczna,
b) sk∏adniki o znanej aktywnoÊci terapeutycznej lub markery:
— wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na temat konformacji,
— wzór sumaryczny,
— wzgl´dna masa czàsteczkowa,
— stereochemia,
c) inna(-e) substancja(-e);
1.2.3. Wytwarzanie:
a) okreÊlenie próby produkcyjnej,
b) uprawa roÊlin lub zbiór ze stanu naturalnego,
c) nazwa (-y) i adres (-y) miejsc (a) wytwarzania,
d) rejon geograficzny
substancji roÊlinnej,
pochodzenia
e) schemat blokowy procesu wytwarzania,
f) opis procesu wytwarzania,
g) rozpuszczalniki, odczynniki i inne
substancje,
h) etapy oczyszczania ∏àcznie z procesami przetwarzania z okreÊleniem
Dziennik Ustaw Nr 154
— 10446 —
kryteriów procesu przetwarzania,
uzasadnieniem i podaniem stosownych danych,
i) standardyzacja;
1.2.4. Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania:
a) kontrola materia∏ów wyjÊciowych,
b) badania kontrolne produktów poÊrednich, je˝eli dotyczy;
1.2.5. Badania chemiczne substancji czynnej:
substancji roÊlinnej lub przetworu roÊlinnego.
1.2.5.1. Substancje roÊlinne, przetwory
roÊlinne w postaci rozdrobnionej lub sproszkowanej:
a) opis substancji roÊlinnej lub
przetworu roÊlinnego:
— makroskopowy,
— mikroskopowy,
— badania dodatkowe,
b) sk∏ad, badania analityczne
sk∏adników i ich w∏aÊciwoÊci fizyczne,
c) metody wykrywania i oznaczania zawartoÊci domieszek i znanych sk∏adników
toksycznych,
d) podsumowanie badaƒ rozwoju analitycznego i badaƒ
walidacji, uzasadnienie wyboru stosowanych metod
badaƒ kontrolnych i specyfikacji;
1.2.5.2. Przetwory roÊlinne — wyciàgi:
a) analityczny profil chemiczny: jakoÊciowy i iloÊciowy,
b) metody wykrywania i oznaczania zawartoÊci znanych
sk∏adników
toksycznych,
w szczególnoÊci alkaloidów
pirolizydynowych,
kwasu
ginkgolowego, estragolu,
tujonu lub domieszek,
c) podsumowanie badaƒ rozwoju analitycznego i badaƒ
walidacji, uzasadnienie wyboru stosowanych meto …
Wyjaśnienie AI na podstawie urzędowego tekstu ustawy. Orientacyjne, nie zastępuje porady prawnej.