Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 maja 2003 r. w sprawie przedstawienia dokumentacji dołączanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu l

DZIENNIK USTAW RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ Warszawa, dnia 3 wrzeÊnia 2003 r. Nr 154 TREÂå: Poz.: ROZPORZÑDZENIE 1506 — Ministra Zdrowia z dnia 30 maja 2003 r. w sprawie przedstawienia dokumentacji do∏àczanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego . . . . . 10429 1506 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA1) z dnia 30 maja 2003 r. w sprawie przedstawienia dokumentacji do∏àczanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Na podstawie art. 10 ust. 7 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne (Dz. U. Nr 126, poz. 1381, z póên. zm.2)) zarzàdza si´, co nast´puje: § 1. Rozporzàdzenie okreÊla szczegó∏owy sposób przedstawienia dokumentacji do∏àczanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, zwanego dalej „wnioskiem”. § 2. 1. Do dnia uzyskania przez Rzeczpospolità Polskà cz∏onkostwa w Unii Europejskiej dokumentacja, o której mowa w § 1, mo˝e byç sk∏adana, z uwzgl´dnieniem ust. 2: ———————— 1) Minister Zdrowia kieruje dzia∏em administracji rzàdowej — zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporzàdzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 28 czerwca 2002 r. w sprawie szczegó∏owego zakresu dzia∏ania Ministra Zdrowia (Dz. U. Nr 93, poz. 833). 2) Zmiany wymienionej ustawy zosta∏y og∏oszone w Dz. U. z 2002 r. Nr 113, poz. 984, Nr 141, poz. 1181 i Nr 152, poz. 1265 oraz z 2003 r. Nr 45, poz. 391. 1) w formacie dotyczàcym:

1. a)produktów leczniczych stosowanych u ludzi — w sposób okreÊlony w za∏àczniku nr 1 do rozporzàdzenia,
2. b)produktów homeopatycznych innych ni˝ te, o których mowa w art. 21 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne, zwanej dalej „ustawà” — w sposób okreÊlony w za∏àczniku nr 2 do rozporzàdzenia,
3. c)produktów leczniczych weterynaryjnych — w sposób okreÊlony w za∏àczniku nr 3 do rozporzàdzenia; 2) w formacie Wspólnego Dokumentu Technicznego, okreÊlonego w za∏àczniku nr 4 do rozporzàdzenia, z wyjàtkiem dokumentacji dotyczàcej: produktów homeopatycznych, o której mowa w pkt 1 lit. b, oraz produktów leczniczych weterynaryjnych, o której mowa w pkt 1 lit. c. 2. W okresie, o którym mowa w ust. 1, mo˝liwe jest równie˝ sk∏adanie dokumentacji w formacie miesza- Dziennik Ustaw Nr 154 — 10430 — Poz. 1506 nym w sposób okreÊlony we wprowadzeniu do Wspólnego Dokumentu Technicznego, o którym mowa w ust. 1 pkt 2.
4. a)soli, estru, kompleksu lub ich pochodnej — innà solà, estrem, kompleksem lub ich pochodnà o tej samej cz´Êci aktywnej czàsteczki, § 3. Po dniu uzyskania przez Rzeczpospolità Polskà cz∏onkostwa w Unii Europejskiej dokumentacj´, o której mowa w § 2 ust. 1 pkt 1:
5. b)izomeru lub mieszaniny izomerów — innym izomerem lub mieszaninà izomerów bàdê izolowanym izomerem, 1) lit. a — sk∏ada si´ w formacie Wspólnego Dokumentu Technicznego, o którym mowa w § 2 ust. 1 pkt 2;
6. c)substancji biologicznej lub substancji otrzymanej na drodze biotechnologicznej — innà substancjà, 2) lit. b — sk∏ada si´ w formacie okreÊlonym w za∏àczniku nr 2 do rozporzàdzenia; 4) zmiany lub dodania nowej postaci farmaceutycznej, 3) lit. c — sk∏ada si´ w formacie okreÊlonym w za∏àczniku nr 3 do rozporzàdzenia. 5) dodania nowej mocy lub zmiany iloÊciowej substancji czynnych, 6) dodania nowej drogi podania, § 4. W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1 pkt 1 ustawy, do wniosku do∏àcza si´ dokumentacj´ wraz ze zgodà podmiotu odpowiedzialnego na wykorzystanie wyników badaƒ farmakologicznych, toksykologicznych i klinicznych zawartych w dokumentacji oryginalnego produktu leczniczego. § 5. W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1 pkt 2 ustawy, podmiot odpowiedzialny w miejsce ca∏oÊci lub cz´Êci wyników badaƒ farmakologicznych, toksykologicznych i klinicznych przedstawia szczegó∏owe odniesienia do danych, zawartych w opublikowanej literaturze fachowej, pod warunkiem wykazania, ˝e substancja czynna produktu leczniczego ma ugruntowane zastosowanie medyczne oraz uznanà skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo stosowania, o których mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 17 ust. 2 ustawy. § 6. W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1 pkt 1 i 3 ustawy, podmiot odpowiedzialny jest obowiàzany wykazaç w przedstawionej dokumentacji, ˝e produkt leczniczy jest odpowiednikiem oryginalnego gotowego produktu, który zosta∏ dopuszczony do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. § 7. W przypadku, o którym mowa w art.15 ust. 2 ustawy, zakres danych do∏àczanych do wniosku, dotyczàcych innego wskazania, innej drogi podania lub innego dawkowania w porównaniu z produktem leczniczym dopuszczonym do obrotu okreÊla za∏àcznik nr 5 do rozporzàdzenia. § 8. 1. W przypadku gdy podmiot odpowiedzialny sk∏ada wniosek na podstawie art. 31 ust. 2 pkt 3 ustawy, dotyczàcy: 1) dodania jednej lub wi´cej substancji czynnych, w tym w przypadku szczepionek — komponenty antygenowej, 2) usuni´cia jednej lub wi´cej substancji czynnych, w tym w przypadku szczepionek — komponenty antygenowej, 3) zmiany jakoÊciowej deklarowanej substancji czynnej lub substancji czynnych, prowadzàcej do powstania nowej substancji czynnej lub nowych substancji czynnych, o których mowa w ust. 2, w szczególnoÊci zastàpienia: 7) zmiany farmakokinetyki, w tym zmiany biodost´pnoÊci, 8) dodania lub zmiany wskazania na inny zakres terapeutyczny, 9) zmiany jakoÊciowej deklarowanej substancji czynnej lub substancji czynnych, nieprowadzàcej do powstania nowej substancji czynnej lub nowych substancji czynnych, o których mowa w ust. 2, w szczególnoÊci zastàpienia:
7. a)soli, estru, kompleksu lub ich pochodnej — innà solà, estrem, kompleksem lub ich pochodnà o tej samej cz´Êci aktywnej czàsteczki,
8. b)izomeru lub mieszaniny izomerów — innym izomerem lub mieszaninà izomerów bàdê izolowanym izomerem,
9. c)substancji biologicznej lub substancji otrzymanej na drodze biotechnologicznej — innà substancjà, 10) zmiany gatunku zwierzàt lub wprowadzenia dodatkowego gatunku zwierzàt, u których stosuje si´ produkt leczniczy, w odniesieniu do produktów leczniczych weterynaryjnych, przeznaczonych do stosowania u zwierzàt, których tkanki lub produkty sà przeznaczone do spo˝ycia, 11) skrócenia okresu karencji, w odniesieniu do produktów leczniczych weterynaryjnych, przeznaczonych do stosowania u zwierzàt, których tkanki lub produkty sà przeznaczone do spo˝ycia — do∏àcza do wniosku dane, okreÊlone w za∏àczniku nr 5 do rozporzàdzenia. 2. Nowà substancjà czynnà pochodzenia chemicznego, biologicznego lub radiofarmaceutycznego, z zastrze˝eniem ust. 3, jest: 1) substancja chemiczna, biologiczna lub radiofarmaceutyczna niedopuszczona wczeÊniej do obrotu w produktach leczniczych na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej; 2) izomer, mieszanina izomerów, kompleks, pochodna lub sól substancji chemicznej, dopuszczo- Dziennik Ustaw Nr 154 — 10431 — nej wczeÊniej do obrotu w produktach leczniczych na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, ró˝niàce si´ od substancji wczeÊniej dopuszczonej pod wzgl´dem bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci stosowania; 3) substancja biologiczna, dopuszczona wczeÊniej do obrotu w produktach leczniczych na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, ró˝niàca si´ budowà czàsteczkowà, materia∏em wyjÊciowym lub procesem wytwarzania; 4) substancja radiofarmaceutyczna, która jest radionuklidem lub ligandem bàdê czàsteczkà zwiàzanà z radionuklidem za pomocà nowego sposobu wià- Poz. 1506 zania, niedopuszczona uprzednio do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. 3. Nowà substancjà czynnà pochodzenia chemicznego, biologicznego lub radiofarmaceutycznego nie jest substancja, która zawiera t´ samà cz´Êç aktywnà czàsteczki i nie ró˝ni si´ skutecznoÊcià oraz bezpieczeƒstwem stosowania od substancji dopuszczonej do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. § 9. Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie po up∏ywie 7 dni od dnia og∏oszenia. Minister Zdrowia: L. Sikorski Za∏àczniki do rozporzàdzenia Ministra Zdrowia z dnia 30 maja 2003 r. (poz. 1506) Za∏àcznik nr 1 SZCZEGÓ¸OWY SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI DLA PRODUKTÓW LECZNICZYCH STOSOWANYCH U LUDZI CZ¢Âå I. STRESZCZENIE DOKUMENTACJI DANE ADMINISTRACYJNE IC1 Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne W tym spis treÊci pozosta∏ych cz´Êci dokumentacji IC1 Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne IC2 Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologiczno-farmakologicznej CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO, INFORMACJE NA OPAKOWANIACH I ULOTKA DLA PACJENTA IC2 Profil produktu IC2 Ocena krytyczna IB1 Charakterystyka Produktu Leczniczego IC2 Podpis, informacja na temat eksperta IB2 Propozycja opakowania, informacji na opakowaniach i ulotki dla pacjenta IC2 Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne IC2 Za∏àcznik 2: Podsumowanie tabelaryczne IB3 Charakterystyka produktu zatwierdzona wczeÊniej w krajach cz∏onkowskich Unii Europejskiej IC2 Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne (farmakologia) IC3 Raport eksperta na temat dokumentacji klinicznej IA IB IC RAPORTY EKSPERTÓW IC1 Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej IC3 Profil produktu IC3 Ocena krytyczna IC1 Profil produktu IC3 Podpis, informacja na temat eksperta IC1 Ocena krytyczna IC3 Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne IC1 Podpis, informacja na temat eksperta IC3 Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne CZ¢Âå II. DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA II-1 II A DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA CHEMICZNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO II A 1 Sk∏ad produktu leczniczego II A 2 Pojemnik (krótki opis) II A 3 Postaç (-cie) do stosowania klinicznego SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA II A 4 Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym Dziennik Ustaw Nr 154 II B II B 1 II B 2 II B 3 II C — 10432 — OPIS METODY WYTWARZANIA Przepis technologiczny Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania) Walidacja procesu Poz. 1506 II-2 DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA BIOLOGICZNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO II A SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA II A 1 Sk∏ad produktu leczniczego II A 2 Pojemnik (krótki opis) II A 3 Postaç(-cie) do stosowania klinicznego II A 4 Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym II B OPIS METODY WYTWARZANIA II B 1 Przepis technologiczny II B 2 Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania) II B 3 Walidacja procesu II C KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH DO WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO II C 1 Substancja(-
10. e)czynna(-
11. e)II C 1.2.6 II C 1.2.7 II C 2 II C 2.1 II C 2.2 KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH DO WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO Substancja(-
12. e)czynna(-
13. e)Specyfikacje i badania kontrolne Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane naukowe) Nazewnictwo Opis ogólny Wytwarzanie Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania Badanie chemiczne wytworzonej substancji czynnej Zanieczyszczenia Wyniki badaƒ analitycznych serii Substancje pomocnicze Specyfikacje i badania kontrolne Dane naukowe II C 3 Opakowanie bezpoÊrednie II C 1.1 Specyfikacje i badania kontrolne II D BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW POÂREDNICH II C 1.2 Nazewnictwo II C 1.3 Rozwojowe badania genetyczne II E BADANIA KONTROLNE PRODUKTU KO¡COWEGO II C 1.3.1 Materia∏y wyjÊciowe II E 1 Specyfikacje i badania kontrolne II C 1.3.2 Tworzenie szczepu produkcyjnego lub linii komórkowej II E 1.1 Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych II C 1.3.3 Opis szczepu produkcyjnego lub linii komórkowej II E 1.2 Metody badaƒ kontrolnych II E 2 Dane naukowe II C 1.3.4 Trwa∏oÊç genetyczna w trakcie przechowywania banku komórek i w trakcie produkcji II E 2.1 Uzasadnienie wyboru metod analitycznych i zastosowanych wzorców II C 1.4 System prowadzenia banku komórek II E 2.2 Analiza serii II C 1.5 Produkcja II F BADANIA TRWA¸OÂCI II C 1.6 Charakterystyka II F 1 Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej II C 1.7 Analityczne badania rozwojowe II F 2 Badanie trwa∏oÊci produktu leczniczego II C 1.8 Walidacja procesu produkcji II C 1.9 Zanieczyszczenia II G BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå II C 1.10 Wyniki badaƒ analitycznych serii II H DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO W PRZYPADKU PRODUKTÓW ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO) LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH ORGANIZMÓW II C 2 Substancje pomocnicze II C 2.1 Specyfikacje i badania kontrolne II C 2.2 Dane naukowe II C 3 Opakowanie bezpoÊrednie II D BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW POÂREDNICH II C 1 II C 1.1 II C 1.2 II C 1.2.1 II C 1.2.2 II C 1.2.3 II C 1.2.4 II C 1.2.5 II Q INNE INFORMACJE Dziennik Ustaw Nr 154 — 10433 — Poz. 1506 II E BADANIA KONTROLNE PRODUKTU KO¡COWEGO II C 1 Substancja(-
14. e)czynna(-e): substancja(-
15. e)roÊlinna(-
16. e)lub przetwór(-
17. y)roÊlinny(-
18. e)II E 1 Specyfikacje i badania kontrolne II C 1.1 Specyfikacje i badania kontrolne II E 1.1 Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych II C 1.2 Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane naukowe) II E 1.2 Metody badaƒ kontrolnych II C 1.2.1 Nazewnictwo II E 2 Dane naukowe II C 1.2.2 Opis ogólny II E 2.1 Uzasadnienie wyboru metod analitycznych i zastosowanych wzorców II C 1.2.3 Wytwarzanie II E 2.2 Analiza serii II C 1.2.4 Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania II C 1.2.5 Badanie chemiczne substancji czynnej: substancji roÊlinnej lub przetworu roÊlinnego II F BADANIA TRWA¸OÂCI II F 1 Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej II C 1.2.6 Zanieczyszczenia II F 2 Badanie trwa∏oÊci produktu leczniczego II C 1.2.7 Wyniki badaƒ analitycznych serii II C 2 Substancje pomocnicze II G BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå II C 2.1 Specyfikacje i badania kontrolne II H DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO W PRZYPADKU PRODUKTÓW ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO) LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH ORGANIZMÓW II C 2.2 Dane naukowe II C 3 Opakowanie bezpoÊrednie II D BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW POÂREDNICH II E BADANIA KONTROLNE PRODUKTU KO¡COWEGO II E 1 Specyfikacje i badania kontrolne II E 1.1 Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych II E 1.2 Metody badaƒ kontrolnych II E 2 Dane naukowe II E 2.1 Uzasadnienie wyboru metod analitycznych i zastosowanych wzorców II E 2.2 Analiza serii II Q INNE INFORMACJE II V DOKUMENTACJA WIRUSOLOGICZNA II-3 DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA ROÂLINNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO II A SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA II A 1 Sk∏ad produktu leczniczego II A 2 Pojemnik (krótki opis) II F BADANIA TRWA¸OÂCI II A 3 Postaç(-cie) do stosowania klinicznego II F 1 Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej II A 4 Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym II F 2 Badanie trwa∏oÊci produktu leczniczego II B OPIS METODY WYTWARZANIA II G BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå II B 1 Przepis technologiczny II H II B 2 Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania) II B 3 Walidacja procesu II C KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH DO WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO W PRZYPADKU PRODUKTÓW ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO) LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH ORGANIZMÓW II Q INNE INFORMACJE Dziennik Ustaw Nr 154 — 10434 — Poz. 1506 CZ¢Âå II. DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA II-1 DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA CHEMICZNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO Wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania i szczegó∏owe wytyczne dotyczà wszystkich procesów wymagajàcych zezwoleƒ, o których mowa w art. 38 ust. 1 ustawy. Majà one zastosowanie tak˝e w odniesieniu do wszystkich innych farmaceutycznych procesów wytwarzania prowadzonych na du˝à skal´, takich jak w szczególnoÊci podejmowane w szpitalach, dotyczà tak˝e przygotowania produktów przeznaczonych do stosowania w badaniach klinicznych, a tak˝e do obrotu hurtowego, je˝eli ma to zastosowanie. Nazwa substancji IloÊç (masa lub jednostki aktywnoÊci)/jednostk´ dawkowania, masy, obj´toÊci lub wyra˝ona procentowo Wszystkie procedury analityczne opisane w ró˝nych cz´Êciach dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej muszà byç opisane na tyle szczegó∏owo, aby w razie potrzeby by∏o mo˝liwe ich powtórzenie przez jednostk´, o której mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 22 ust. 3 ustawy. Wszystkie metody badaƒ analitycznych muszà byç zwalidowane i wyniki badaƒ walidacyjnych za∏àczone. Cz´Êç II A — SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA 1. Sk∏ad produktu leczniczego Funkcja sk∏adników Odniesienie do wymagaƒ jakoÊciowych Substancja(-
19. e)czynna(-
20. e)Substancja(-
21. e)pomocnicza(-
22. e)2. Pojemnik (krótki opis) Materia∏ opakowania bezpoÊredniego, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania. 3. Postaç(-cie) do stosowania klinicznego Postaç(-cie) i sk∏ad(-
23. y)produktów stosowanych w badaniach klinicznych. 4. Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym Uzasadnienie wyboru postaci, sk∏adu, sk∏adników i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym. Podanie zastosowanych nadmiarów i ich uzasadnienie. Badania kontrolne wykonywane w trakcie badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym nale˝y opisaç szczegó∏owo, zw∏aszcza dla sta∏ych postaci farmaceutycznych badanie w warunkach in vitro. Cz´Êç II B — OPIS METODY WYTWARZANIA 1. Przepis technologiczny ∏àcznie z okreÊleniem wielkoÊci serii. 2. Opis procesu wytwarzania, w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania. Nale˝y przedstawiç schemat blokowy procesu wytwarzania. 3. Walidacja procesu. Walidacj´ procesu wytwarzania nale˝y przeprowadziç w przypadku, gdy w procesie wytwarzania zastosowano metod´ niestandardowà lub gdy zastosowana metoda jest krytyczna dla procesu wytwarzania produktu koƒcowego. Nale˝y przedstawiç dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej jakoÊci oraz okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej jakoÊci. Cz´Êç II C — KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH DO WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. Substancja(-
24. e)czynna(-
25. e)1.1. Specyfikacje i badania kontrolne 1.1.1. Substancja(-
26. e)czynna(-
27. e)opisana(-
28. e)w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej. 1.1.2. Substancja(-
29. e)czynna(-
30. e)nieopisana(-
31. e)w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej:
32. a)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,
33. b)badania to˝samoÊci,
34. c)badania czystoÊci, w∏àczajàc dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanie- Dziennik Ustaw Nr 154 — 10435 — czyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ: — badania fizyczne, — badania chemiczne,
35. d)oznaczanie zawartoÊci z podaniem wymagaƒ,
36. e)inne badania. 1.2. Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane naukowe) 1.2.1. Nazewnictwo:
37. a)nazwa powszechnie stosowana — (International Non-proprietary Name INN),
38. b)nazwa chemiczna,
39. c)inne nazwy,
40. d)kod laboratoryjny wytwórcy; 1.2.2. Opis ogólny:
41. a)postaç fizyczna,
42. b)wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na temat konformacji czàsteczek,
43. c)wzór sumaryczny,
44. d)wzgl´dna masa czàsteczkowa,
45. e)stereochemia; 1.2.3. Wytwarzanie:
46. a)nazwa(-
47. y)i adres(-
48. y)miejsca(-) wytwarzania,
49. b)droga syntezy lub wytwarzania, ∏àcznie ze schematem blokowym procesu syntezy,
50. c)opis procesu wytwarzania, ∏àcznie z kontrolà na poÊrednich etapach procesu wytwarzania,
51. d)stosowane katalizatory oraz dodatkowo rozpuszczalniki, odczynniki, inne substancje,
52. e)etapy oczyszczania, ∏àcznie z procesami przerabiania, okreÊleniem kryteriów procesu przerabiania, uzasadnieniem i podaniem stosownych danych; 1.2.4. Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania:
53. a)kontrola materia∏ów wyjÊciowych,
54. b)badania kontrolne produktów poÊrednich, je˝eli dotyczy; 1.2.5. Badania chemiczne wytworzonej substancji czynnej:
55. a)potwierdzenie budowy chemicznej, uwzgl´dniajàc w szczególnoÊci dro- Poz. 1506 g´ syntezy, kluczowe produkty poÊrednie, analiz´ elementarnà, widma masowe (MS), magnetycznego rezonansu jàdrowego (NMR), spektroskopowe w zakresie podczerwieni (IR) i nadfioletu (UV),
56. b)wyst´powanie izomerów,
57. c)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, w szczególnoÊci rozpuszczalnoÊç, w∏aÊciwoÊci fizyczne, polimorfizm, wartoÊç pKa i pH,
58. d)pe∏na charakterystyka pierwotnej substancji wzorcowej,
59. e)walidacja metod analitycznych oraz uzasadnienie wyboru stosowanych rutynowo metod analitycznych i zastosowanych wzorców, w szczególnoÊci wzorzec roboczy; 1.2.6. Zanieczyszczenia:
60. a)zanieczyszczenia mogàce pochodziç ze stosowanej drogi syntezy,
61. b)zanieczyszczenia powstajàce podczas produkcji i oczyszczania, w tym produkty rozk∏adu,
62. c)stosowane metody analityczne z okreÊleniem granic wykrywalnoÊci zanieczyszczeƒ; 1.2.7. Wyniki badaƒ analitycznych serii:
63. a)badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊç serii, ∏àcznie z seriami u˝ytymi w badaniach przedklinicznych i klinicznych,
64. b)wyniki badaƒ,
65. c)substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne wraz z wynikami badaƒ analitycznych. 2. Substancje pomocnicze 2.1. Specyfikacje i badania kontrolne 2.1.1. Substancja(-
66. e)pomocnicza(-
67. e)opisana(-
68. e)w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej 2.1.2. Substancja(-
69. e)pomocnicza(-
70. e)nieopisana(-
71. e)w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej:
72. a)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,
73. b)badania to˝samoÊci,
74. c)badania czystoÊci, z uwzgl´dnieniem w szczególnoÊci dopuszczalnej zawartoÊci: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ Dziennik Ustaw Nr 154 — 10436 — niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ: — badania fizyczne, Poz. 1506
75. a)badania to˝samoÊci,
76. b)oznaczanie zawartoÊci czynnej(-ych), substancji
77. c)badania czystoÊci,
78. d)badania postaci farmaceutycznej; — badania chemiczne,
79. d)metoda(-
80. y)oznaczania zawartoÊci lub szacunkowa ocena zawartoÊci, je˝eli jest to konieczne,
81. e)inne badania. 2.2. Dane naukowe Je˝eli jest to niezb´dne, nale˝y podaç dane w szczególnoÊci o substancji pomocniczej u˝ywanej po raz pierwszy w produkcie leczniczym, w sposób podany w Cz´Êci II C.1.2. 3. Opakowanie bezpoÊrednie 3.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujàce:
82. a)rodzaj materia∏u, 1.2.2. Identyfikacja i oznaczanie substancji pomocniczych:
83. a)badania to˝samoÊci barwników dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych,
84. b)oznaczanie zawartoÊci i skutecznoÊci przeciwbakteryjnej lub chemicznej substancji pomocniczych wraz z podaniem obowiàzujàcych wymagaƒ. 2. Dane naukowe 2.1. Uzasadnienie wyboru metod analitycznych i zastosowanych wzorców 2.2. Analiza serii:
85. b)budow´,
86. c)wymagania jakoÊciowe i opis metod badaƒ kontrolnych; 3.2. Szczegó∏owe dane dotyczàce opakowania uzyskane w wyniku:
87. a)badaƒ rozwojowych dotyczàcych materia∏ów opakowania,
88. a)badane serie, z uwzgl´dnieniem: daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊci serii, przeznaczenia serii,
89. b)wyniki badaƒ,
90. c)substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne, wraz z wynikami badaƒ analitycznych.
91. b)badaƒ serii, badaƒ analitycznych. Cz´Êç II F — BADANIA TRWA¸OÂCI Cz´Êç II D — BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW POÂREDNICH Nale˝y rozró˝niç badania na poÊrednich etapach wytwarzania wymienione w Cz´Êci II B i badania kontrolne produktów poÊrednich. Cz´Êç II E — BADANIA KONTROLNE KO¡COWEGO PRODUKTU 1. Specyfikacje i badania kontrolne 1.1. Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych 1.2. Metody badaƒ kontrolnych 1.2.1. Metody badaƒ stosowane do identyfikacji i iloÊciowego oznaczania substancji czynnej(-ych). Metody nale˝y opisaç szczegó∏owo, ∏àcznie z metodami biologicznymi i mikrobiologicznymi, je˝eli dotyczy, z uwzgl´dnieniem badaƒ charakterystycznych dla danej postaci farmaceutycznej zgodnie z ogólnà monografià zamieszczonà w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej: 1. Badania trwa∏oÊci substancji czynnej(-ych):
92. a)badane serie,
93. b)plan badaƒ i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci: — badania w warunkach normalnych, — badania przyspieszonego starzenia,
94. c)stosowane metody badaƒ analitycznych: — w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, — oznaczanie zawartoÊci, — oznaczanie zawartoÊci produktów rozk∏adu,
95. d)walidacja wszystkich metod badaƒ analitycznych, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic wykrywalnoÊci,
96. e)wyniki badaƒ, w tym tak˝e wyniki badaƒ poczàtkowych,
97. f)wnioski. 2. Badania trwa∏oÊci produktu leczniczego:
98. a)specyfikacja obowiàzujàca do koƒca proponowanego okresu wa˝noÊci produktu,
99. b)badane serie i opakowania,
100. c)plan badaƒ i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci: — badania w czasie rzeczywistym — badania d∏ugookresowe prowadzone w zadeklarowanych Dziennik Ustaw Nr 154 — 10437 — warunkach przechowywania, w okreÊlonych przedzia∏ach czasowych, do uzyskania danych obejmujàcych proponowany okres wa˝noÊci, — badania w innych warunkach,
101. d)zakres badaƒ: — w∏aÊciwoÊci fizyczne, — w∏aÊciwoÊci chemiczne, — charakterystyka chromatograficzna, — charakterystyka mikrobiologiczna, — charakterystyka opakowania bezpoÊredniego, w tym oddzia∏ywanie pomi´dzy opakowaniem i zamkni´ciem opakowania a produktem leczniczym,
102. e)ocena metod badaƒ stosowanych w badaniach trwa∏oÊci: — opis metod badaƒ, — walidacja metod badaƒ,
103. f)wyniki badaƒ, z uwzgl´dnieniem wyników badaƒ poczàtkowych i produktów rozk∏adu,
104. g)wnioski dotyczàce: — okresu wa˝noÊci i warunków i przechowywania, — okresu wa˝noÊci po rekonstytucji lub pierwszym otwarciu opakowania bezpoÊredniego,
105. h)badania trwa∏oÊci kontynuowane zgodnie z planem badaƒ. Cz´Êç II G — BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå Nale˝y uwzgl´dniç wyniki badaƒ wymienione w Cz´Êci IV. Cz´Êç II H — DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO W PRZYPADKU PRODUKTÓW ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO) LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH ORGANIZMÓW Nazwa substancji IloÊç (masa lub jednostki aktywnoÊci)/jednostk´ dawkowania, masy, obj´toÊci lub wyra˝ona procentowo Poz. 1506 Cz´Êç II Q — INNE INFORMACJE Nale˝y podaç informacje, które nie zosta∏y uwzgl´dnione w poprzednich cz´Êciach, w szczególnoÊci takie jak badania analityczne przeprowadzone podczas badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym, badania dotyczàce metabolizmu i biodost´pnoÊci. II-2 DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA BIOLOGICZNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO Wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania i szczegó∏owe wytyczne dotyczà wszystkich procesów wymagajàcych zezwoleƒ, o których mowa w art. 38 ust. 1 ustawy. Majà one zastosowanie tak˝e w odniesieniu do wszystkich innych farmaceutycznych procesów wytwarzania prowadzonych na du˝à skal´, takich jak w szczególnoÊci podejmowane w szpitalach, dotyczà tak˝e przygotowania produktów przeznaczonych do stosowania w badaniach klinicznych, a tak˝e do obrotu hurtowego, je˝eli ma to zastosowanie. Wszystkie procedury analityczne opisane w ró˝nych cz´Êciach dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej muszà byç opisane na tyle szczegó∏owo, aby w razie potrzeby by∏o mo˝liwe ich powtórzenie przez jednostk´, o której mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 22 ust. 3 ustawy. Wszystkie metody badaƒ analitycznych muszà byç zwalidowane i wyniki badaƒ walidacyjnych za∏àczone. Cz´Êç II A — SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA 1. Sk∏ad produktu leczniczego Funkcja sk∏adników Odniesienie do wymagaƒ jakoÊciowych Substancja(-
106. e)czynna(-
107. e)Substancja(-
108. e)pomocnicza(-
109. e)2. Pojemnik (krótki opis) Materia∏ opakowania bezpoÊredniego, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania. 3. Postaç(-cie) do stosowania klinicznego Postaç(-cie) i sk∏ad(-
110. y)produktów stosowanych w badaniach klinicznych. 4. Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym Uzasadnienie wyboru postaci, sk∏adu, sk∏adników i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym. Podanie zastosowanych nadmiarów i ich uzasadnienie. Nale˝y opisaç badania kontrolne wykonywane w trakcie badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym. Dziennik Ustaw Nr 154 — 10438 — Poz. 1506 Cz´Êç II B — OPIS METODY WYTWARZANIA
111. d)nazwa potoczna lub opis chemiczny, 1. Przepis technologiczny, ∏àcznie z okreÊleniem wielkoÊci serii
112. e)uznana nazwa narodowa, 2. Opis procesu wytwarzania, w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania
113. g)kod identyfikacyjny szczepu produkcyjnego. W przypadku gdy w procesie wytwarzania substancja czynna nie jest izolowana, nale˝y podaç definicj´ „substancji czynnej (-ych)” i „produktu koƒcowego”, a w tej cz´Êci nale˝y opisaç szczegó∏owo tylko postaç farmaceutycznà. Dodatkowo nale˝y przedstawiç schemat blokowy procesu wytwarzania. 3. Walidacja procesu Walidacj´ procesu wytwarzania nale˝y przeprowadziç w przypadku, gdy w procesie wytwarzania zastosowano metod´ niestandardowà lub gdy zastosowana metoda jest krytyczna dla procesu wytwarzania produktu koƒcowego. Nale˝y przedstawiç dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej jakoÊci oraz u˝yciu okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej jakoÊci. Cz´Êç II C — KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH DO WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. Substancja(-
114. e)czynna(-
115. e)1.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujà:
116. a)okreÊlenie serii produkcyjnej,
117. b)opis substancji,
118. c)badania to˝samoÊci, w tym obejmujàce aktywnoÊç biologicznà, je˝eli jest to konieczne,
119. d)badania czystoÊci: rutynowe badanie na obecnoÊç bia∏ek pochodnych, w∏àczajàc dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych i zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ, obecnoÊç komórek macierzystych i zanieczyszczeƒ pochodzàcych z procesu produkcyjnego, mikroorganizmów, pirogenów lub endotoksyn,
120. e)oznaczanie zawartoÊci i inne sposoby oceny mocy, w tym swoista aktywnoÊç z okreÊleniem limitów i poziomu ufnoÊci; 1.2. Nazewnictwo:
121. a)nazwa powszechnie stosowana — INN,
122. b)wed∏ug Farmakopei Polskiej,
123. c)wed∏ug Farmakopei Europejskiej,
124. f)inne nazwy lub kod laboratoryjny, 1.3. Rozwojowe badania genetyczne 1.3.1. Materia∏y wyjÊciowe:
125. a)u˝yty gen: nazwa, pochodzenie, sposób izolacji, budowa, sekwencja i uzasadnienie jego wyboru,
126. b)opis szczepu(-ów) wyjÊciowego(-ych) lub linii komórkowej(-ych): nazwa, pochodzenie, historia, cechy identyfikacyjne, mo˝liwe zanieczyszczenia mikrobiologiczne lub wirusowe; 1.3.2. Tworzenie szczepu produkcyjnego lub linii komórkowej:
127. a)budowa wektora ekspresyjnego: nazwa, pochodzenie, funkcja replikonu, promotor, elementy wzmacniajàce i regulujàce, geny u˝yte do selekcji, inne otwarte ramki odczytu,
128. b)sposób wprowadzenia wektora ekspresyjnego do szczepu produkcyjnego,
129. c)istotne dane dotyczàce fuzji i klonowania; 1.3.3. Opis szczepu produkcyjnego lub linii komórkowej:
130. a)biologiczne w∏aÊciwoÊci ró˝nych elementów stwierdzonych w koƒcowej strukturze i szczegó∏y dotyczàce genów podlegajàcych ekspresji; wyst´powanie wektora w komórce zintegrowany lub pozachromosomowy, numer kopii,
131. b)wykazanie, ˝e budowa jest identyczna z oczekiwanà,
132. c)ekspresja konstytutywna lub kontrolowana; 1.3.4. Trwa∏oÊç genetyczna w trakcie przechowywania banku komórek i w trakcie produkcji:
133. a)trwa∏oÊç konstrukcji,
134. b)trwa∏oÊç segregacji,
135. c)trwa∏oÊç przed i po podziale komórek — poziom podwojenia populacji lub numer generacji u˝ywanej przy produkcji na pe∏nà skal´; 1.4. System prowadzenia banku komórek:
136. a)przygotowanie i opis macierzystego banku komórek okreÊlajàcy spodziewany czas trwania banku komórek, po którym b´dzie on u˝yty i w jakich warunkach b´dzie przechowywany; nale˝y podaç poziom podwojenia populacji lub liczb´ generacji dla ka˝dego banku komórek, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10439 —
137. b)badania kontrolne koƒcowe i mi´dzyoperacyjne: podaje si´ wykaz badaƒ przeprowadzanych rutynowo na macierzystym banku komórek lub roboczym banku komórek, tam gdzie to konieczne; szczególny nacisk nale˝y po∏o˝yç na ocen´ zaka˝enia wirusowego w przypadku u˝ywania komórek macierzystych pochodzàcych od ssaków,
138. c)protokó∏ przygotowywania wszystkich kolejnych nowych roboczych banków komórek z macierzystego banku komórek; nale˝y go z∏o˝yç razem z przeprowadzonymi badaniami kontrolnymi oraz kryteriami zgodnoÊci z wymaganiami; 1.5. Produkcja Poz. 1506 pH i temperaturze dla ka˝dego etapu oczyszczania,
139. d)skrócony opis wyposa˝enia produkcyjnego i pomieszczeƒ, uwzgl´dniajàcy oczyszczanie lub procedury sterylizacji,
140. e)sk∏ad jakoÊciowy i iloÊciowy produktu, sporzàdzanie, sterylizacja i specyfikacje dla odczynników, buforów, eluentów i innych odczynników,
141. f)warunki u˝ywania kolumn obejmujàce warunki ich wype∏niania, wydajnoÊç, regeneracj´ i przechowywanie, gdy nie sà one u˝ywane, trwa∏oÊç ka˝dej kolumny, 1.5.1. Fermentacja i zbieranie komórek z hodowli:
142. g)przechowywanie produktów poÊrednich, w tym warunki i czas,
143. a)nazwa(-
144. y)i adres(-
145. y)miejsca(-) wytwarzania,
146. h)kontrole mi´dzyoperacyjne obejmujàce profile elucji, limity oraz kryteria wyboru i zgodnoÊci z wymaganiami dla ˝àdanej frakcji dla ka˝dego etapu chromatograficznego,
147. b)okreÊlenie serii obejmujàce szczegó∏y wielkoÊci skali produkcyjnej oraz informacje dotyczàce ∏àczenia w wi´ksze zbiory pobranych komórek,
148. c)schemat blokowy z komentarzem, zawierajàcy szczegó∏y dotyczàce czasu podwojenia populacji, st´˝enia komórek, obj´toÊci, czasu i temperatury dla ró˝nych etapów fermentacji,
149. d)skrócony opis wyposa˝enia produkcyjnego i pomieszczeƒ, uwzgl´dniajàcy oczyszczanie lub procedury sterylizacji,
150. i)kryteria powtórnego przerabiania dla ka˝dego etapu procesu oczyszczania z uzasadnieniem i podaniem stosownych danych,
151. j)oczyszczanie prowadzone w skali pilota˝owej, je˝eli ró˝ni si´ ono sposobem przeprowadzania lub wielkoÊcià od zastosowanego dla serii przeznaczonej do wprowadzenia do obrotu; 1.6. Charakterystyka:
152. e)sk∏ad, sporzàdzanie, sterylizacja, specyfikacja dla pod∏o˝y hodowlanych, w tym wyja∏awianie je˝eli dotyczy, i informacje o przechowywaniu pod∏o˝y oraz innych materia∏ów; nale˝y podaç pochodzenie sk∏adników,
153. a)postaç fizyczna,
154. f)przechowywanie Êrednich,
155. e)wartoÊç pI, produktów po-
156. g)kontrole mi´dzyoperacyjne, uwzgl´dniajàce kryteria zgodnoÊci z wymaganiami dla ka˝dego zbioru,
157. h)opis fermentacji prowadzonej w skali pilota˝owej, je˝eli ró˝ni si´ ona sposobem przeprowadzania od stosowanej dla serii przeznaczonej do wprowadzenia do obrotu; 1.5.2. Oczyszczanie:
158. a)nazwa(-
159. y)i adres(-
160. y)miejsca(-) wytwarzania,
161. b)okreÊlenie, obejmujàce szczegó∏y wielkoÊci skali oraz informacje dotyczàce ∏àczenia w wi´ksze zbiory pobranych komórek,
162. c)schemat blokowy z komentarzem, zawierajàcy informacje o obj´toÊci,
163. b)wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na temat konformacji czàsteczek,
164. c)wzór sumaryczny,
165. d)wzgl´dna masa czàsteczkowa,
166. f)potwierdzenie struktury substancji czynnej(-ych), obejmujàce porównanie z wzorcem lub produktem „naturalnym”, je˝eli jest on dost´pny,
167. g)modyfikacje potranslacyjne,
168. h)charakterystyka biologiczna, immunologiczna i fizykochemiczna,
169. i)wyra˝enie si∏y dzia∏ania (jednostki aktywnoÊci) lub zawartoÊci (jednostki masy); je˝eli zastosowano jednostki aktywnoÊci, nale˝y podaç ich definicj´; 1.7. Analityczne badania rozwojowe:
170. a)walidacja metod analitycznych stosowanych w badaniach rozwojowych,
171. b)walidacja i uzasadnienie wyboru stosowanych rutynowo metod analitycznych,
172. c)charakterystyka substancji wzorcowej; Dziennik Ustaw Nr 154 — 10440 — 1.8. Walidacja procesu produkcji:
173. a)walidacj´ procesu produkcyjnego nale˝y przeprowadziç i dostarczyç dane na temat sta∏oÊci wydajnoÊci i stopnia czystoÊci oraz jakoÊci substancji czynnej(-ych),
174. b)usuni´cie zanieczyszczeƒ w czasie procesu oczyszczania musi byç wykazane, je˝eli jest to konieczne, poprzez omówienie doÊwiadczeƒ; podaje si´ uzasadnienie w∏àczenia lub nie badania czystoÊci do badaƒ przeprowadzanych rutynowo,
175. c)uzasadnienie ustalonej trwa∏oÊci kolumn oczyszczajàcych nale˝y podaç i wykazaç w odniesieniu do profilu czystoÊci za pomocà danych doÊwiadczalnych,
176. d)odpowiednie dane na temat trwa∏oÊci produktów z poÊrednich etapów produkcji lub wytwarzania nale˝y dostarczyç, je˝eli przewidywane jest ich przechowywanie,
177. e)w przypadku koniecznoÊci ponownego przerabiania, nale˝y przedstawiç pe∏nà walidacj´ zaproponowanych etapów takiego procesu; 1.9. Zanieczyszczenia:
178. a)metody analityczne, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic wykrywalnoÊci,
179. b)potencjalne zanieczyszczenia pochodzàce z uk∏adu ekspresyjnego, obejmujàce bia∏ka komórek macierzystych i zanieczyszczenia mikrobiologiczne, DNA z komórek macierzystych i DNA z konstruktu ekspresyjnego,
180. c)szczególny nacisk nale˝y po∏o˝yç na ocen´ zaka˝enia wirusowego w przypadku u˝ywania komórek macierzystych pochodzàcych od ssaków,
181. d)substancje o potencjalnie nieprawid∏owej strukturze powstajàce na etapie transkrypcji, translacji lub etapie potranslacyjnym,
182. e)potencjalne zanieczyszczenia z etapu produkcji i oczyszczania, obejmujàce zanieczyszczenia pochodzàce z dodatkowych stosowanych w produkcji materia∏ów i zanieczyszczenia eluentami z kolumn w procesie oczyszczania oraz produkty degradacji lub agregacji substancji czynnej(-ych),
183. f)sta∏oÊç profilu zanieczyszczeƒ dla serii przeznaczonych do wprowadzenia do obrotu w porównaniu z zaobserwowanym we wszystkich seriach u˝ytych w badaniach przedklinicznych i klinicznych; 1.10. Wyniki badaƒ analitycznych serii:
184. a)nale˝y dostarczyç pe∏en spis serii omówionych w dokumentacji, w odniesieniu do skali produkcji, wielkoÊci i przeznaczenia serii, obejmujàcy równie˝ serie u˝yte do badaƒ przedklinicznych i klinicznych,
185. b)wyniki badaƒ zawierajàce szczegó∏owe dane dotyczàce sta∏oÊci serii w szczególnoÊci wydajnoÊç, czystoÊç; nale˝y przedsta- Poz. 1506 wiç odpowiednie numery kolejnych serii produkcyjnych wytworzonych na pe∏nà skal´, a w przypadku serii, które zosta∏y odrzucone, nale˝y dostarczyç wyniki ich badaƒ,
186. c)dla ka˝dej serii, przedstawionej w dokumentacji, nale˝y dostarczyç aktualne wyniki badaƒ, w szczególnoÊci wartoÊci liczbowe, chromatogramy, fotografie ˝eli, mapy peptydów,
187. d)materia∏y odniesienia pierwotne i inne, w tym ich pochodzenie, opis, i tam gdzie to w∏aÊciwe, wyniki badaƒ analitycznych. 2. Substancja(-
188. e)pomocnicza(-
189. e)2.1. Specyfikacje i badania kontrolne 2.1.1. Substancja(-
190. e)pomocnicza(-
191. e)opisana(-
192. e)w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej. 2.1.2. Substancja(-
193. e)pomocnicza(-
194. e)nieopisana(-
195. e)w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej:
196. a)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,
197. b)badania to˝samoÊci,
198. c)badania czystoÊci, w∏àczajàc dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ: — badania fizyczne, — badania chemiczne, — badania biologiczne lub immunologiczne,
199. d)metoda(-
200. y)oznaczania zawartoÊci lub szacunkowa ocena zawartoÊci, tam gdzie jest to konieczne,
201. e)inne badania; 2.2. Dane naukowe Nale˝y podaç dane, je˝eli jest to niezb´dne, w szczególnoÊci o substancji pomocniczej u˝ywanej po raz pierwszy w produkcie leczniczym, w sposób podany w Cz´Êci II C.1.2. 3. Opakowanie bezpoÊrednie 3.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujàce:
202. a)rodzaj materia∏u,
203. b)budow´,
204. c)wymagania jakoÊciowe, w tym badania wykonywane rutynowo i opis metod tych badaƒ kontrolnych. Dziennik Ustaw Nr 154 — 10441 — 3.2. Dane naukowe:
205. a)badania rozwojowe dotyczàce materia∏ów opakowania,
206. b)badania serii, wyniki badaƒ analitycznych. CZ¢Âå II D — BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW POÂREDNICH Nale˝y rozró˝niç badania kontrolne mi´dzyoperacyjne i badania kontrolne produktów poÊrednich. CZ¢Âå II E — BADANIA KONTROLNE KO¡COWEGO PRODUKTU Poz. 1506 CZ¢Âå II F — BADANIA TRWA¸OÂCI 1. Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej(-ych):
207. a)badane serie: data produkcji, miejsce wytwarzania, wielkoÊç serii i skala produkcji, przeznaczenie serii,
208. b)ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci: — badania w warunkach normalnych, — badania przyspieszonego starzenia,
209. c)stosowane metody badaƒ analitycznych: — oznaczanie zawartoÊci substancji, — oznaczanie zawartoÊci produktów rozk∏adu, 1. Specyfikacje i badania kontrolne 1.1. Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych (ogólna charakterystyka, specyficzne wzorce).
210. d)walidacja wszystkich metod badaƒ analitycznych, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic wykrywalnoÊci, 1.2. Metody badaƒ kontrolnych
211. e)wyniki badaƒ, w tym tak˝e wyniki badaƒ poczàtkowych, 1.2.1. Metody badaƒ stosowane do identyfikacji i iloÊciowego oznaczania substancji czynnej(-ych). Metody nale˝y opisaç szczegó∏owo, ∏àcznie z metodami biologicznymi i mikrobiologicznymi, je˝eli to dotyczy, z uwzgl´dnieniem badaƒ charakterystycznych dla danej postaci farmaceutycznej, zgodnie z ogólnà monografià zamieszczonà w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej:
212. a)badania to˝samoÊci,
213. b)oznaczenie zawartoÊci czynnej(-ych),
214. f)wnioski. 2. Badania trwa∏oÊci produktu leczniczego:
215. a)specyfikacja obowiàzujàca do koƒca proponowanego okresu wa˝noÊci podajàca dopuszczalne granice zawartoÊci dla zanieczyszczeƒ pochodzàcych z przechowywania,
216. b)badane serie i opakowania stosowane do badaƒ trwa∏oÊci: data produkcji, miejsce wytwarzania, wielkoÊç serii i skala produkcji, przeznaczenie serii,
217. c)metody badaƒ: substancji
218. c)badania czystoÊci,
219. d)badanie postaci farmaceutycznej, w tym uwalnianie substancji czynnej. 1.2.2. Identyfikacja i oznaczenie iloÊciowe substancji pomocniczych:
220. a)badania to˝samoÊci barwników dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych,
221. b)oznaczanie Êrodków konserwujàcych antybakteryjnych lub chemicznych wraz z podaniem obowiàzujàcych wymagaƒ. 2. Dane naukowe 2.1. Uzasadnienie wyboru metod analitycznych i zastosowanych wzorców (walidacja metod analitycznych i ocena wyboru badaƒ kontrolnych i wzorców, w tym wzorców roboczych); 2.2. Analiza serii:
222. a)badane serie: data produkcji, miejsce wytwarzania, wielkoÊç serii, przeznaczenie serii,
223. b)uzyskane wyniki,
224. c)materia∏y odniesienia — wyniki badaƒ analitycznych, pierwotne i inne. — badanie w czasie rzeczywistym — badania d∏ugookresowe prowadzone w zadeklarowanych warunkach przechowywania, w okreÊlonych przedzia∏ach czasowych, do uzyskania danych obejmujàcych proponowany okres wa˝noÊci, — badania w innych warunkach,
225. d)zakres badaƒ: — w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, w szczególnoÊci: pH, chromatografia, elektroforeza, — ja∏owoÊç lub skutecznoÊç przeciwbakteryjna, — charakterystyka biologiczna (moc), — charakterystyka opakowania bezpoÊredniego — oddzia∏ywanie pomi´dzy opakowaniem i zamkni´ciem opakowania a produktem leczniczym,
226. e)ocena metod stosowanych w badaniach trwa∏oÊci: — opis metod badaƒ, — walidacja metod badaƒ,
227. f)wyniki badaƒ, obejmujàce wyniki poczàtkowe i odniesienie do produktów rozk∏adu; nale˝y dostarczyç uzyskane aktualne wyniki, w szczególnoÊci: wartoÊci liczbowe, chromatogramy, fotografie ˝eli, mapy peptydów, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10442 —
228. g)wnioski dotyczàce: — okresu wa˝noÊci i warunków przechowywania, — okresu wa˝noÊci po rekonstytucji lub pierwszym otwarciu opakowania bezpoÊredniego, — trwa∏oÊci i zgodnoÊci z urzàdzeniami s∏u˝àcymi do podawania produktu leczniczego, takimi jak: zestawy do infuzji, strzykawki lub inne, — kontynuacji badaƒ trwa∏oÊci zgodnie z planem badaƒ. CZ¢Âå II G — BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå Nale˝y uwzgl´dniç wyniki badaƒ wymienione w Cz´Êci IV. CZ¢Âå II H — DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO W PRZYPADKU PRODUKTÓW ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO) LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH ORGANIZMÓW Poz. 1506 — jakoÊç procesów wytwarzania, czyli wszystkich etapów, w których poprzez ekstrakcj´ lub oczyszczanie uzyskuje si´ usuni´cie wirusów lub ich inaktywacj´, — badania kontrolne oczyszczonego produktu luzem lub produktów poÊrednich,
229. b)dla wszystkich badaƒ: testów przeglàdowych, poszukiwaƒ zanieczyszczeƒ wirusami i innych nale˝y przedstawiç szczegó∏owy protokó∏ i do∏àczyç jako aneks do tej cz´Êci, aby umo˝liwiç ocen´, w szczególnoÊci granic´ wykrywalnoÊci, swoistoÊç; dla produktów krwiopochodnych informacje te nale˝y przedstawiç w cz´Êci „kontrola materia∏ów wyjÊciowych dla produktów krwiopochodnych”,
230. c)dla ka˝dego badania, w tym badania banków komórek, badania walidacyjne, nale˝y okreÊliç zarówno nazw´ laboratorium, jak i dat´ badania; szczegó∏owy raport nale˝y przedstawiç w aneksach do tej cz´Êci. 1. Krótkie omówienie produktu koƒcowego CZ¢Âå II Q — INNE INFORMACJE Nale˝y podaç informacje, które nie zosta∏y uwzgl´dnione w poprzednich cz´Êciach, w tym: badania analityczne przeprowadzone podczas badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym, badania dotyczàce metabolizmu i biodost´pnoÊci. CZ¢Âå II V — DOKUMENTACJA WIRUSOLOGICZNA Bezpieczeƒstwo wirusologiczne nale˝y udokumentowaç dla:
231. a)ka˝dej substancji czynnej pochodzenia ludzkiego lub zwierz´cego, w tym sk∏adników krwi, wyciàgów z tkanek zwierz´cych lub przy produkcji których stosowane sà takie materia∏y jak: produkty biotechnologiczne z kultur komórkowych ludzkich lub zwierz´cych, szczepionki, produkty oczyszczane metodami immunologicznymi, stosowanie proteazy w procesach oczyszczania,
232. b)ka˝dej substancji pomocniczej pochodzenia ludzkiego lub zwierz´cego, w tym albumina ludzkiego osocza. Dla niektórych produktów takich jak ˝elatyna, laktoza i pochodne stearynianów taka dokumentacja nie jest konieczna. Cz´Êç ta dotyczàca bezpieczeƒstwa wirusologicznego stanowi zamkni´tà ca∏oÊç i musi byç w ca∏oÊci zrozumia∏a bez odnoszenia si´ do innych cz´Êci dokumentacji, dostarczone w tej cz´Êci informacje muszà byç przedstawione czytelnie i zawieraç podsumowanie; szczegó∏owe raporty powinny byç do∏àczone w postaci przejrzyÊcie ponumerowanych aneksów do tej cz´Êci. Przygotowujàc t´ cz´Êç, nale˝y braç pod uwag´, ˝e:
233. a)bezpieczeƒstwo wirusologiczne takich produktów leczniczych jest zapewnione przez: — jakoÊç materia∏ów wyjÊciowych, 1.1 Przypomnienie sk∏adu i postaci farmaceutycznej, wskazujàc produkt(-
234. y)biologiczny(-e), do którego (-ych) odnoszà si´ informacje zawarte w tej cz´Êci. 1.2 Przypomnienie proponowanych wskazaƒ, drogi podania i sposobu dawkowania. 2. Materia∏y wyjÊciowe i odczynniki biologiczne stosowane przy produkcji 2.1 Identyfikacja materia∏ów wyjÊciowych. Informacje niezb´dne do oceny jakoÊci mikrobiologicznej materia∏ów wyjÊciowych, w szczególnoÊci: krwi, innych p∏ynów biologicznych, tkanek, narzàdów, linii komórkowych, z uwzgl´dnieniem sposobu produkcji, w tym ekstrakcja z p∏ynów lub tkanek, ekstrakcja lub oczyszczanie kultur komórkowych:
235. a)materia∏ pochodzenia ludzkiego: krew lub inne p∏yny; dla linii komórkowych odniesienie do lit. c: pochodzenie dawców, kwestionariusz medyczny przed pobraniem materia∏u, tam gdzie ma to zastosowanie, sposób pobrania, obj´toÊç lub masa puli materia∏u, warunki transportu i przechowywania przed u˝yciem,
236. b)materia∏ pochodzenia zwierz´cego: p∏yny, tkanki lub organy; dla linii komórkowych odniesienie do lit. c: pochodzenie gatunków zwierzàt, pochodzenie geograficzne, wiek zwierzàt, historia chorób, gospodarka zwierz´tami, dozór weterynaryjny, technika pobierania, wielkoÊç puli narzàdów, transport i warunki przechowywania,
237. c)produkcja klonów komórek: w∏aÊciwoÊci komórek: pierwotne, diploidalne, ciàg∏a linia komórkowa, nazwa komórek, pochodzenie, Êwiadectwo komórek, w szczególnoÊci: sposób prowadzenia hodowli, patent,
238. d)szczepy wirusów; Dziennik Ustaw Nr 154 — 10443 — 2.2 Identyfikacja odczynników biologicznych u˝ytych do produkcji. Wykaz wszystkich produktów pochodzenia biologicznego, innych ni˝ materia∏ (-
239. y)wyjÊciowy (-
240. e)u˝ytych do produkcji takich jak: p∏odowa surowica ciel´ca do kultur komórkowych, przeciwcia∏a monoklonalne do oczyszczania, enzymy, transferyna. Dla ka˝dego z tych produktów nale˝y wskazaç:
241. a)jego w∏aÊciwoÊci i miejsce w schemacie produkcyjnym,
242. b)je˝eli jest to produkt zakupiony: — nazw´ produktu, — nazw´ dostawcy(-ów) i Êwiadectwo(-a); 2.3 JakoÊç mikrobiologiczna materia∏u(-ów) wyjÊciowego(-ych) i odczynników. 2.3.1 Materia∏y wyjÊciowe:
243. a)krew, inne p∏yny biologiczne, tkanki lub narzàdy: wskazanie poszukiwanych markerów wirusowych, okreÊlenie przeprowadzonych badaƒ na ka˝dym pojedynczym zbiorze lub pulach,
244. b)produkcja klonów komórek: testy zastosowane do wykrycia wirusów endogennych i pochodzàcych z zewnàtrz, w szczególnoÊci: kokultura, test HAP, test MAP, mikroskopia elektronowa; musi byç okreÊlone, który(-
245. e)bank(-
246. i)komórek zosta∏ (-
247. y)przebadany(-e),
248. c)wirusy: szczepy wirusów, testy i ocena zbioru wyjÊciowego wirusów; 2.3.2 Odczynniki biologiczne:
249. a)okreÊlenie, czy produkt by∏ poddany etapowi inaktywacji lub czy zosta∏ skontrolowany pod wzgl´dem mikrobiologicznym przed u˝yciem,
250. b)okreÊlenie, czy produkt by∏ ju˝ zastosowany przy produkcji dopuszczonego do obrotu produktu leczniczego, je˝eli jest to mo˝liwe,
251. c)okreÊlenie, czy produkt jest wytwarzany dla konkretnego wytwórcy, w szczególnoÊci przeciwcia∏a monoklonalne dla oczyszczania metodami immunologicznymi; w tym przypadku pe∏na dokumentacja bezpieczeƒstwa wirusologicznego odczynnika musi zostaç podana zgodnie z uk∏adem przewidzianym dla tej cz´Êci dokumentacji. 3. Proces produkcyjny 3.1 Schemat procesu produkcyjnego — schemat blokowy; schemat zawiera odpowiednie wskazania dotyczàce wydajnoÊci procesu usuwania/inaktywacji wirusów, takie jak:
252. a)obj´toÊç substratów reakcji i st´˝enie koƒcowe, Poz. 1506
253. b)koƒcowe st´˝enie bia∏ek,
254. c)czas trwania kontaktu z odczynnikami,
255. d)temperatury,
256. e)pH i koƒcowà molarnoÊç mieszaniny; 3.2 Identyfikacja specyficznych etapów usuwania wirusów lub ich inaktywacji, o których mowa w pkt 3.1. Nale˝y wykazaç etapy, w których zachodzi usuwanie lub inaktywacja wirusów. Nale˝y dokonaç wyraênego rozdzia∏u pomi´dzy:
257. a)etapy, które zosta∏y zwalidowane przez dodanie wzorcowych wirusów,
258. b)etapy, które nie zosta∏y zwalidowane, ale mog∏yby przyczyniaç si´ do usuwania/inaktywacji wirusów. 4. Walidacyjne badania procesu 4.1 Walidacyjne badania usuwania/inaktywacji wirusów. 4.1.1 Proces na zmniejszonà skal´. Nale˝y dostarczyç informacj´ na temat zmniejszenia skali ró˝nych etapów obj´tych badaniem; porównanie parametrów procesów na pe∏nà skal´ i skal´ laboratoryjnà, w tym obj´toÊç substratów reakcji i koƒcowe st´˝enia, pH, temperatury, warunki dotyczàce techniki rozdzia∏u. Zmiany warunków operacyjnych, wynikajàce ze zmniejszenia skali lub drobnych modyfikacji sk∏adu próby wynikajàce z wirusowego inokulum sà mo˝liwe do przyj´cia, je˝eli spe∏niajà zaakceptowane i zdefiniowane granice lub wymagania parametrów operacyjnych odnoszàcych si´ do procesu na pe∏nà skal´. Walidacja procesu na zmniejszonà skal´ zawiera tak˝e porównanie danych analitycznych produktów poÊrednich lub koƒcowych, w tym st´˝enie bia∏ek, odzysk bia∏ek, czystoÊç chromatograficznà lub czystoÊç okreÊlonà metodà elektroforezy; 4.1.2 Protokó∏ z badaƒ walidacyjnych. Wirusy zastosowane przy walidacji na ró˝nych etapach muszà byç wybrane z uwzgl´dnieniem ryzyka wirusologicznego materia∏u wyjÊciowego i odczynników zastosowanych do produkcji. Protokó∏ badaƒ walidacyjnych dotyczàcy usuni´cia lub inaktywacji wirusów musi byç przedstawiony w formie tabeli, która zosta∏a zamieszczona na koƒcu tej cz´Êci. Przedstawione informacje muszà zawieraç dane na temat:
259. a)wirusów zastosowanych na ka˝dym etapie walidacji: gatunek wirusów, jak równie˝ szczep wirusa,
260. b)czynników redukujàcych dla ka˝dego etapu, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10444 —
261. c)laboratoriów, które przeprowadza∏y badania. Ka˝dy raport z badaƒ musi byç podany w za∏àcznikach. Raport zawiera szczegó∏owe informacje na temat:
262. a)dok∏adnych warunków metody miareczkowania wirusa, ∏àcznie z warunkami przechowywania prób, rozcieƒczenia serii, liczbà powtórzeƒ w ka˝dym rozcieƒczeniu,
263. b)metod´ i szczegó∏owe warunki testów kontrolnych,
264. c)metod´ obliczenia miana wirusa i statystycznà ocen´ badania,
265. d)kinetyk´ inaktywacji, je˝eli jest to w∏aÊciwe; Poz. 1506
266. a)proponowany czas trwania nadzoru,
267. b)kryteria nadzoru, w szczególnoÊci obserwacja serokonwersji; 6.2 Dane z badaƒ klinicznych. 7. Raport eksperta W farmaceutycznym raporcie eksperta, dla zapewnienia bezpieczeƒstwa wirusologicznego produktu leczniczego nale˝y uwzgl´dniç:
268. a)ryzyko przenoszenia wirusów przez produkt, z uwzgl´dnieniem materia∏ów wyjÊciowych, wydajnoÊci produkcji i systemu oczyszczania w celu usuwania lub inaktywacji wirusów,
269. b)identyfikacj´ i charakterystyk´ etapów, na których mo˝na zredukowaç ryzyko, a w szczególnoÊci êród∏o materia∏ów, procesy usuwania lub inaktywacji, 4.2 Badania walidacyjne wyposa˝enia do produkcji Podsumowanie ró˝nych operacji, które majà znaczenie w dezynfekcji sprz´tu b´dàcego w kontakcie z produktem poÊrednim potencjalnie zanieczyszczonym przez wirusy i u˝ytego ponownie, takich jak: utrzymywanie, regeneracja i przechowywanie kolumn chromatograficznych pomi´dzy dwoma cyklami oczyszczania. Nale˝y przedstawiç wydajnoÊç usuwania lub inaktywowania wirusów.
270. c)ocen´ modelu lub odpowiednich wirusów zastosowanych w badaniach walidacyjnych, 5. Kontrolne testy wirusologiczne podczas procesu produkcji Nale˝y przedstawiç testy wirusologiczne wykonane podczas przebiegu procesu produkcji. W zale˝noÊci od produktu, te testy mogà byç wykonane zarówno na niektórych produktach poÊrednich lub na oczyszczonym produkcie luzem lub na produkcie koƒcowym. Informacja dotyczy:
271. a)charakteru testów,
272. b)cz´stotliwoÊci testowania,
273. c)limitów ustalonych dla testów.
274. e)dla testów wirusologicznych przeprowadzanych rutynowo — podczas produkcji lub z u˝yciem produktu koƒcowego, ocen´ trafnoÊci zaproponowanych testów, takich jak: ryzyko wyników fa∏szywie dodatnich lub ujemnych i ich udzia∏ w ogólnym bezpieczeƒstwie produktu leczniczego. 6. Nadzór nad bezpieczeƒstwem wirusologicznym Je˝eli to zagadnienie znajdzie si´ gdziekolwiek w dokumentacji, rozdzia∏ ten nie musi byç w pe∏ni przedstawiony; nale˝y podaç odsy∏acze. 6.1 Organizacja nadzoru wirusologicznego przez podmiot odpowiedzialny: Nazwa substancji IloÊç (masa lub jednostki aktywnoÊci)/jednostk´ dawkowania, masy, obj´toÊci lub wyra˝ona procentowo
275. d)ocen´ technik zastosowanych w badaniach walidacyjnych, w tym zmniejszenie skali, poczàtkowe zanieczyszczenie wirusem, miareczkowanie wirusa, dok∏adnoÊç i niezawodnoÊç obliczonych czynników indywidualnej redukcji i ogólnych czynników redukcji; zgodnoÊç z zasadami Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (GLP), II-3 DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA, BIOLOGICZNA DLA ROÂLINNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO CZ¢Âå II A — SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA 1. Sk∏ad produktu leczniczego Funkcja sk∏adników Odniesienie do wymagaƒ jakoÊciowych Substancja(-
276. e)czynna(-
277. e)Substancja (-
278. e)pomocnicza (-
279. e)2. Pojemnik (krótki opis) Materia∏ opakowania, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania. 3. Postaç(-cie) do stosowania klinicznego 4. Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym Dziennik Ustaw Nr 154 — 10445 — Uzasadnienie wyboru postaci, sk∏adu, sk∏adników i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym. Podanie zastosowanych nadmiarów i ich uzasadnienie. Badania kontrolne wykonane w trakcie badaƒ nad rozwojem produktu leczniczego nale˝y opisaç szczegó∏owo, np. dla sta∏ych postaci farmaceutycznych badania uwalniania w warunkach in vitro. CZ¢Âå II B — OPIS METODY WYTWARZANIA 1. Przepis technologiczny (z okreÊleniem wielkoÊci serii) 2. Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania) Nale˝y przedstawiç schemat blokowy procesu wytwarzania. 3. Walidacja procesu Walidacj´ procesu wytwarzania nale˝y przeprowadziç w przypadku, gdy w procesie wytwarzania zastosowano metod´ niestandardowà lub gdy zastosowana metoda jest krytyczna dla procesu wytwarzania produktu koƒcowego. Nale˝y przedstawiç dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej jakoÊci oraz okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej jakoÊci. CZ¢Âå II C — KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH DO WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. Substancja(-
280. e)czynna(-e): substancja(-
281. e)roÊlinna(-
282. e)lub przetwór(-
283. y)roÊlinny (-
284. e)1.1. Specyfikacje i badania kontrolne 1.1.1. Substancja (-
285. e)opisana (
286. e)w Farmakopei Polskiej lub w Farmakopei Europejskiej. Dla substancji roÊlinnych i przetworów roÊlinnych mogà byç wymagane dodatkowe specyfikacje takie jak w pkt 1.1.2; 1.1.2. Substancja(-
287. e)nieopisana(-
288. e)w Farmakopei Polskiej lub w Farmakopei Europejskiej:
289. a)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,
290. b)badania to˝samoÊci,
291. c)badania czystoÊci: — badania mo˝liwych zanieczyszczeƒ, w szczególnoÊci mikroorganizmami, produktami mikroorganizmów, pestycydami, metalami szkodliwymi dla zdrowia, pierwiastkami radioaktywnymi, fumigantami, — fizyczne, — chemiczne, Poz. 1506
292. d)inne badania,
293. e)oznaczenie(-
294. a)zawartoÊci sk∏adników roÊlinnych produktów leczniczych o znanej aktywnoÊci terapeutycznej lub markerów lub inne uzasadnione oznaczenia. W przypadku przetworu roÊlinnego nale˝y przedstawiç monografi´ odpowiedniej substancji roÊlinnej. Je˝eli wymienionej monografii nie ma w Farmakopei Europejskiej ani Farmakopei Polskiej, nale˝y przedstawiç stosownà specyfikacj´; 1.2. Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane naukowe) 1.2.1. Nazewnictwo:
295. a)nazwa naukowa (botaniczna) roÊliny, wraz z autorem tej nazwy, odmianà i chemotypem, je˝eli jest u˝ywany,
296. b)cz´Êç(-
297. ci)roÊliny,
298. c)okreÊlenie substancji roÊlinnej lub przetworu roÊlinnego,
299. d)wskaênik iloÊci substancji roÊlinnej do iloÊci otrzymanego przetworu roÊlinnego, Drug Extract Ratio — DER,
300. e)rozpuszczalnik(-
301. i)ekstrakcyjny(-e),
302. f)inne nazwy,
303. g)kod laboratoryjny wytwórcy; 1.2.2. Opis ogólny:
304. a)postaç fizyczna,
305. b)sk∏adniki o znanej aktywnoÊci terapeutycznej lub markery: — wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na temat konformacji, — wzór sumaryczny, — wzgl´dna masa czàsteczkowa, — stereochemia,
306. c)inna(-
307. e)substancja(-e); 1.2.3. Wytwarzanie:
308. a)okreÊlenie próby produkcyjnej,
309. b)uprawa roÊlin lub zbiór ze stanu naturalnego,
310. c)nazwa (-
311. y)i adres (-
312. y)miejsc (
313. a)wytwarzania,
314. d)rejon geograficzny substancji roÊlinnej, pochodzenia
315. e)schemat blokowy procesu wytwarzania,
316. f)opis procesu wytwarzania,
317. g)rozpuszczalniki, odczynniki i inne substancje,
318. h)etapy oczyszczania ∏àcznie z procesami przetwarzania z okreÊleniem Dziennik Ustaw Nr 154 — 10446 — kryteriów procesu przetwarzania, uzasadnieniem i podaniem stosownych danych,
319. i)standardyzacja; 1.2.4. Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania:
320. a)kontrola materia∏ów wyjÊciowych,
321. b)badania kontrolne produktów poÊrednich, je˝eli dotyczy; 1.2.5. Badania chemiczne substancji czynnej: substancji roÊlinnej lub przetworu roÊlinnego. 1.2.5.1. Substancje roÊlinne, przetwory roÊlinne w postaci rozdrobnionej lub sproszkowanej:
322. a)opis substancji roÊlinnej lub przetworu roÊlinnego: — makroskopowy, — mikroskopowy, — badania dodatkowe,
323. b)sk∏ad, badania analityczne sk∏adników i ich w∏aÊciwoÊci fizyczne,
324. c)metody wykrywania i oznaczania zawartoÊci domieszek i znanych sk∏adników toksycznych,
325. d)podsumowanie badaƒ rozwoju analitycznego i badaƒ walidacji, uzasadnienie wyboru stosowanych metod badaƒ kontrolnych i specyfikacji; 1.2.5.2. Przetwory roÊlinne — wyciàgi:
326. a)analityczny profil chemiczny: jakoÊciowy i iloÊciowy,
327. b)metody wykrywania i oznaczania zawartoÊci znanych sk∏adników toksycznych, w szczególnoÊci alkaloidów pirolizydynowych, kwasu ginkgolowego, estragolu, tujonu lub domieszek,
328. c)podsumowanie badaƒ rozwoju analitycznego i badaƒ walidacji, uzasadnienie wyboru stosowanych metod badaƒ kontrolnych i specyfikacji; 1.2.6. Zanieczyszczenia:
329. a)mo˝liwe zanieczyszczenia pochodzàce z upraw, zbioru, przechowywania,
330. b)mo˝liwe zanieczyszczenia powstajàce w czasie produkcji i oczyszczania, pozosta∏oÊci rozpuszczalników,
331. c)mo˝liwe zanieczyszczenia substancji roÊlinnej mikroorganizmami i pro- Poz. 1506 duktami mikroorganizmów, pestycydami, czynnikami fumigacyjnymi, metalami szkodliwymi dla zdrowia, pierwiastkami promieniotwórczymi,
332. d)mo˝liwe zafa∏szowania i domieszki; 1.2.7. Wyniki badaƒ analitycznych serii:
333. a)badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊci serii, przeznaczenia serii,
334. b)wyniki badaƒ analitycznych,
335. c)substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne wraz z wynikami badaƒ analitycznych. 2. Substancje pomocnicze 2.1. Specyfikacje i badania kontrolne 2.1.1. Substancje pomocnicze opisane w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej; 2.1.2. Substancje pomocnicze nieopisane w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub w innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej:
336. a)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,
337. b)badania to˝samoÊci,
338. c)badania czystoÊci, z uwzgl´dnieniem w szczególnoÊci dopuszczalnej zawartoÊci: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezdefiniowanych i sumy wszystkich zanieczyszczeƒ: — badania fizyczne, — badania chemiczne,
339. d)metoda(-
340. y)oznaczania zawartoÊci lub szacunkowa ocena zawartoÊci, je˝eli jest to konieczne,
341. e)inne badania; 2.2. Dane naukowe Je˝eli jest to niezb´dne, nale˝y podaç dane w szczególnoÊci o substancji pomocniczej u˝ywanej po raz pierwszy w produkcie leczniczym, w sposób podany w pkt II C.1.2. 3. Opakowanie bezpoÊrednie 3.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujàce:
342. a)rodzaj materia∏u,
343. b)budow´,
344. c)wymagania jakoÊciowe i opis metod badaƒ kontrolnych; Dziennik Ustaw Nr 154 — 10447 — 3.2. Szczegó∏owe dane dotyczàce opakowania uzyskane w wyniku:
345. a)badaƒ rozwojowych dotyczàcych materia∏ów opakowania,
346. b)badaƒ serii, wyników badaƒ analitycznych. CZ¢Âå II D — BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW POÂREDNICH Nale˝y rozró˝niç badania na poÊrednich etapach wytwarzania wymienione w Cz´Êci II B i badania kontrolne produktów poÊrednich. CZ¢Âå II E — BADANIA KONTROLNE KO¡COWEGO Poz. 1506 2. Dane naukowe 2.1. Uzasadnienie wyboru metod analitycznych i zastosowanych wzorców; 2.2. Analiza serii:
347. a)badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊci serii, przeznaczenia serii,
348. b)wyniki badaƒ analitycznych,
349. c)substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne wraz z wynikami badaƒ analitycznych. PRODUKTU 1. Specyfikacje i badania kontrolne 1.1. Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych; 1.2. Metody badaƒ kontrolnych. 1.2.1. Metody badaƒ stosowane do identyfikacji i badaƒ jakoÊciowych substancji roÊlinnych i roÊlinnych produktów leczniczych. Metody nale˝y opisaç szczegó∏owo ∏àcznie z metodami biologicznymi i mikrobiologicznymi, je˝eli to dotyczy, z uwzgl´dnieniem badaƒ charakterystycznych dla danej postaci farmaceutycznej zgodnie z ogólnà monografià zamieszczonà w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej i innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej: CZ¢Âå II F — BADANIA TRWA¸OÂCI 1. Badania trwa∏oÊci substancji czynnej:
350. a)badane serie,
351. b)plan i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci: — badania w warunkach normalnych,
352. c)stosowane metody badaƒ analitycznych: — w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, — oznaczanie zawartoÊci sk∏adników o znanej aktywnoÊci terapeutycznej lub markerów, — oznaczanie zawartoÊci produktów rozk∏adu i profile chromatograficzne,
353. d)walidacja wszystkich metod badaƒ analitycznych, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic wykrywalnoÊci,
354. e)wyniki badaƒ, w tym wyniki badaƒ poczàtkowych,
355. a)badania to˝samoÊci,
356. f)wnioski.
357. b)oznaczanie zawartoÊci substancji czynnej (-ych) i dodatkowo dla substancji, roÊlinnych i przetworów roÊlinnych iloÊciowe okreÊlenie sk∏adników o znanej aktywnoÊci terapeutycznej lub markerów lub inne uzasadnione oznaczenia, Dane na temat badaƒ trwa∏oÊci substancji czynnych mogà nie byç wymagane, je˝eli zostanie to uzasadnione przez wnioskodawc´, pod warunkiem, ˝e substancja czynna jest u˝yta w procesie wytwarzania produktu leczniczego natychmiast po jej wytworzeniu. 2. Badania trwa∏oÊci produktu leczniczego:
358. c)badania czystoÊci,
359. a)badane serie i opakowania,
360. d)badania postaci farmaceutycznej w szczególnoÊci badanie uwalniania;
361. b)plan i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci — badania w czasie rzeczywistym — badania d∏ugookresowe prowadzone w zadeklarowanych warunkach przechowywania, w okreÊlonych przedzia∏ach czasowych, do uzyskania danych obejmujàcych pe∏en proponowany okres wa˝noÊci, badania w innych warunkach, 1.2.2. Identyfikacja i oznaczanie zawartoÊci substancji pomocniczych:
362. a)badania potwierdzania to˝samoÊci barwników dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych,
363. b)oznaczanie zawartoÊci i skutecznoÊci przeciwbakteryjnej lub chemicznej substancji pomocniczych wraz z podaniem obowiàzujàcych wymagaƒ,
364. c)inne substancje pomocnicze.
365. c)zakres badaƒ: — w∏aÊciwoÊci fizyczne, — w∏aÊciwoÊci chemiczne, — charakterystyka chromatograficzna, — charakterystyka mikrobiologiczna, — charakterystyka opakowania bezpoÊredniego, system zamkni´cia, w tym oddzia∏ywanie Dziennik Ustaw Nr 154 — 10448 — pomi´dzy opakowaniem i produktem leczniczym,
366. d)ocena metod badaƒ stosowanych w badaniach trwa∏oÊci: — opis metod badaƒ, — walidacja metod badaƒ,
367. f)wyniki badaƒ, z uwzgl´dnieniem wyników badaƒ poczàtkowych i produktów rozk∏adu, Poz. 1506 CZ¢Âå II G — BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå Nale˝y uwzgl´dniç wyniki badaƒ wymienione w cz´Êci IV. CZ¢Âå II H — DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO W PRZYPADKU PRODUKTÓW ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO) LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH ORGANIZMÓW
368. g)wnioski dotyczàce: — okresu wa˝noÊci i warunków przechowywania, CZ¢Âå II Q — INNE INFORMACJE — okresu wa˝noÊci i rekonstytucji lub pierwszym otwarciu opakowania bezpoÊredniego, Nale˝y podaç informacje, które nie zosta∏y uwzgl´dnione w poprzednich cz´Êciach, w szczególnoÊci takie jak badania analityczne przeprowadzone podczas badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym, badania dotyczàce metabolizmu i biodost´pnoÊci.
369. h)badania trwa∏oÊci kontynuowane zgodnie z planem. CZ¢Âå III. DOKUMENTACJA FARMAKOLOGICZNO-TOKSYKOLOGICZNA Badania farmakologiczno-tosykologiczne nale˝y prowadziç zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (GLP). W odniesieniu do ka˝dego testu nale˝y podaç nast´pujàce dane:
370. a)badane zwierz´ta, z uwzgl´dnieniem: gatunku, szczepu, p∏ci, wieku, masy,
371. b)badany produkt, ze wskazaniem: numeru serii, jakoÊci,
372. c)warunki prowadzenia eksperymentu, w tym dieta zwierzàt i warunki ich utrzymywania,
373. d)wyniki. III A TOKSYCZNOÂå III A 1 Badania toksycznoÊci po podaniu jednorazowym III A 2 Badania toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym III B FUNKCJE ROZRODCZE — P¸ODNOÂå I OGÓLNA ZDOLNOÂå DO ROZRODU III C TOKSYCZNOÂå DLA I OKO¸OPORODOWA III D POTENCJA¸ MUTAGENNY III E POTENCJA¸ RAKOTWÓRCZY ZARODKA, P¸ODU III F FARMAKODYNAMIKA III F 1 Efekty farmakodynamiczne zwiàzane ze wskazaniami III F 2 Farmakodynamika niezwiàzana ze wskazaniami III F 3 Interakcje z innymi lekami III G FARMAKOKINETYKA III G 1 Farmakokinetyka po podaniu jednorazowym III G 2 Farmakokinetyka po podaniu wielokrotnym III G 3 Dystrybucja u zdrowych zwierzàt i zwierzàt w cià˝y (np. autoradiografia) III G 4 Biotransformacja III H TOLERANCJA MIEJSCOWA (O ILE DOTYCZY) III Q INNE INFORMACJE Nale˝y zamieÊciç dane nieumieszczone w poprzednich cz´Êciach. III R OCENA RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO/EKOTOKSYCZNOÂå W PRZYPADKU PRODUKTÓW INNYCH NI˚ GMO Nale˝y zamieÊciç wszystkie informacje dotyczàce potencjalnego ryzyka dla Êrodowiska ze strony produktu leczniczego. Jest to szczególnie istotne w przypadku nowych substancji czynnych i ˝ywych szczepionek. W przypadku nowych substancji czynnych podmiot odpowiedzialny dostarcza dane dotyczàce ryzyka dla Êrodowiska, wskazujàc wykonane konwencjonalne testy fizykochemiczne oraz testy biodegradacji w Êrodowisku, w tym badania wra˝liwych gatunków. W przypadku ˝ywych szczepionek nale˝y zwróciç uwag´ na sposób utylizacji, prze˝ycia i zdolnoÊç do rozmna˝ania. Raport eksperta dotyczàcy dokumentacji farmakologiczno-toksykologicznej zawiera ocen´ potencjalnego ryzyka dla Êrodowiska z punktu widzenia utylizacji produktu leczniczego oraz ewentualne sugestie dotyczàce informacji oznakowania produktu, majàce na celu zmniejszenie ryzyka. Dziennik Ustaw Nr 154 — 10449 — Poz. 1506 CZ¢Âå IV. DOKUMENTACJA KLINICZNA Wszystkie fazy badaƒ klinicznych muszà spe∏niaç wymagania Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP). W raporcie eksperta klinicznego musi byç zawarta ocena zgodnoÊci przeprowadzonych badaƒ klinicznych z wymaganiami GCP. Badania niespe∏niajàce tych wymagaƒ muszà byç omówione przez eksperta ze wskazaniem stwierdzonych odst´pstw od wymagaƒ GCP. IV B DOÂWIADCZENIA KLINICZNE IV B 1 Badania kliniczne Dla ka˝dego badania nale˝y przedstawiç nast´pujàce dane: 1.1. Podsumowanie; IV A FARMAKOLOGIA KLINICZNA IV A 1 Farmakodynamika Dla ka˝dego badania nale˝y przedstawiç nast´pujàce dane: 1.1. Podsumowanie; 1.2. Szczegó∏owe za∏o˝enia badania (protokó∏); 1.3. Wyniki obejmujàce:
374. a)charakterystyk´ badanej populacji,
375. b)wyniki dotyczàce skutecznoÊci,
376. c)wyniki kliniczne i biologiczne dotyczàce bezpieczeƒstwa; nale˝y omówiç bezpieczeƒstwo i skutecznoÊç radiofarmaceutyków w szczególnoÊci, diagnostycznych lub terapeutycznych, w zestawieniu z alternatywnymi metodykami i technikami,
377. d)analiz´ wyników; 1.4. Wnioski; 1.5. PiÊmiennictwo, je˝eli jest to konieczne. Wskazane jest zestawienie wszystkich badaƒ w formie tabelarycznej. IV A 2 Farmakokinetyka Wyniki badaƒ nale˝y przedstawiç w odniesieniu do badanych populacji:
378. a)zdrowi ochotnicy,
379. b)pacjenci,
380. c)specjalne grupy pacjentów — szczególne warunki patologiczne, takie jak: pacjenci w podesz∏ym wieku, pacjenci z upoÊledzeniem czynnoÊci wàtroby lub nerek. Dla ka˝dego badania nale˝y przedstawiç nast´pujàce dane: 1.2. Szczegó∏owe za∏o˝enia badania — protokó∏ i stosowane metodyki analityczne; 1.3. Wyniki koƒcowe lub czàstkowe obejmujàce:
381. a)charakterystyk´ badanej populacji,
382. b)wyniki dotyczàce skutecznoÊci: — monitorowanie kliniczne i biologiczne, — g∏ówne kryterium skutecznoÊci, — inne kryteria,
383. c)kliniczne i biologiczne wyniki dotyczàce bezpieczeƒstwa,
384. d)ocen´ statystycznà wyników,
385. e)tabelaryczne przedstawienie danych dotyczàcych pacjentów, obejmujàce wyniki badaƒ klinicznych i laboratoryjnych, przedstawione w sposób umo˝liwiajàcy identyfikacj´ indywidualnego pacjenta; 1.4. Dyskusj´; 1.5. Wnioski; 1.6. Jako za∏àcznik nale˝y przedstawiç nast´pujàce dane:
386. a)za∏o˝enia badania, je˝eli nie jest to zamieszczone w pkt 1.2,
387. b)karty obserwacyjne,
388. c)wszystkie indywidualne wyniki, je˝eli nie jest to zamieszczone w pkt 1.3,
389. d)piÊmiennictwo. IV B 2 DoÊwiadczenia po wprowadzeniu do obrotu, je˝eli to dotyczy 2.1. Dzia∏ania niepo˝àdane i monitorowanie przypadków oraz raporty; 2.2. Liczba pacjentów, u których zastosowano produkt leczniczy. 2.1. Podsumowanie; 2.2. Szczegó∏owe za∏o˝enia badania (protokó∏); 2.3. Wyniki; IV B 3 Opublikowane i nieopublikowane doÊwiadczenia, inne ni˝ w pkt 1 2.5. PiÊmiennictwo, je˝eli jest to konieczne. Krótka informacja o trwajàcych badaniach klinicznych oraz badaniach nieukoƒczonych z podaniem powodu przerwania badania wraz ze wszystkimi szczegó∏ami dotyczàcymi bezpieczeƒstwa stosowania. Wskazane jest zestawienie wszystkich badaƒ w formie tabelarycznej. IV Q INNE INFORMACJE 2.4. Wnioski; Dziennik Ustaw Nr 154 — 10450 — Poz. 1506 Za∏àcznik nr 2 SZCZEGÓ¸OWY SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI DLA PRODUKTÓW HOMEOPATYCZNYCH, INNYCH NI˚ TE, O KTÓRYCH MOWA W ART. 21 USTAWY CZ¢Âå I. STRESZCZENIE DOKUMENTACJI I A. DANE ADMINISTRACYJNE I B. CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO, INFORMACJE NA OPAKOWANIACH I NA ULOTCE I B 1. Charakterystyka Produktu Leczniczego I B 2. Propozycje: opakowania, informacji na opakowaniach i na ulotce I C. RAPORTY EKSPERTÓW I C 1. Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej Raport zawiera dane dotyczàce bezpieczeƒstwa produktu homeopatycznego weterynaryjnego dla konsumentów ˝ywnoÊci pochodzenia zwierz´cego, je˝eli dotyczy. I C 2. Profil produktu I C 2. Ocena krytyczna I C 2. Podpis, informacja na temat eksperta I C 2. Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne I C 2. Za∏àcznik 2: Podsumowanie tabelaryczne I C 2. Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne I C 1. Ocena krytyczna I C 3. Raport eksperta na temat dokumentacji klinicznej lub/i prób patogenetycznych lub innych I C 1. Podpis, informacja na temat eksperta I C 3. Profil produktu I C 1. Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne I C 3. Ocena krytyczna I C 1. Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne I C 3. Podpis, informacja na temat eksperta I C 2. Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologiczno-farmakologicznej I C 3. Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne I C 1. Profil produktu I C 3. Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne CZ¢Âå II. DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA II A. SK¸AD II A 1. Sk∏ad produktu homeopatycznego z uwzgl´dnieniem symbolu rozcieƒczenia homeopatycznego substancji czynnej, takiego jak: D lub DH, C lub CH, X lub XH, K, LM II A 2. Krótki opis opakowania II A 3. Produkt u˝ywany do badaƒ klinicznych, je˝eli dotyczy II A 4. Badania rozwojowe nad produktem homeopatycznym II B. OPIS METODY WYTWARZANIA Nale˝y okreÊliç iloÊci u˝ytych sk∏adników i surowców nieprzechodzàcych do produktu gotowego. Kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania powinna wykazaç, ˝e zastosowana technologia sporzàdzania produktów homeopatycznych nie powoduje zmian jakoÊci sk∏adników. II B 1. Opis procesu wytwarzania, w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania II B 3. Walidacja procesu wytwarzania II C. KONTROLA SUROWCÓW U˚YWANYCH DO WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO Nale˝y okreÊliç surowce opisane i nieopisane w Farmakopei Europejskiej lub odpo- wiedniej farmakopei homeopatycznej i za∏àczyç odpowiednià monografi´. Monografia musi uwzgl´dniaç najni˝szy, dajàcy si´ sporzàdziç stopieƒ rozcieƒczenia. W przypadku surowca pochodzenia syntetycznego nale˝y przedstawiç przebieg syntezy, w sposób umo˝liwiajàcy ocen´ zanieczyszczeƒ. II C 1. II C 1.1. II C 1.2. Surowiec homeopatyczny Specyfikacje i badania kontrolne Szczegó∏owe dane o surowcu homeopatycznym — dane naukowe II C 1.2.1. Nazewnictwo: nazwa naukowa lub farmakopealna zgodna z Farmakopeà Europejskà, farmakopeà homeopatycznà albo nazwa potoczna II C 1.3. Macierzysty roztwór homeopatyczny II C 1.3.1. Specyfikacja i badania kontrolne II C 1.3.2. Opis ogólny wytwarzania roztworu macierzystego II C 1.3.3. OkreÊlenie odpowiedniego przepisu Farmakopei Europejskiej lub farmakopei homeopatycznej zastosowanego do wytworzenia macierzystego(-ych) roztworu(-ów) homeopatycznego(-ych) i odpowiedniego stopnia rozcieƒczenia homeopatycznego Dziennik Ustaw Nr 154 — 10451 — II C 1.3.4. Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania, w tym kontrola procesu rozcieƒczania i dynamizacji Poz. 1506 chemicznych. W przypadku braku mo˝liwoÊci identyfikacji i oznaczenia zawartoÊci sk∏adników leczniczych nale˝y przyjàç jako wystarczajàcy pe∏ny opis procesu wytwarzania. II C 1.3.5. Badanie chemiczne surowców homeopatycznych II C 1.3.6. Zanieczyszczenia, w tym w szczególnoÊci: Êrodki ochrony roÊlin, rozpuszczalniki, aflatoksyny, metale ci´˝kie; metody badaƒ i granice wykrywalnoÊci II E 1. Specyfikacje i badania kontrolne II E 1.1. Wymagania dla produktu przy zwolnieniu serii i metody badaƒ analitycznych II C 1.3.7. Wyniki badaƒ analitycznych serii II E 2. Dane naukowe II E 2.1. Uzasadnienie wyboru badaƒ analitycznych i zastosowanych wzorców II C 2.1.1. Substancje pomocnicze opisane w farmakopei II E 2.2. Analiza serii II C 2.1.2. Substancje pomocnicze nieopisane w farmakopei II F. BADANIA TRWA¸OÂCI II C 2.2. Dane naukowe II F 1. II C 3. Opakowanie bezpoÊrednie Badania trwa∏oÊci macierzystego(-ych) roztworu(-ów) homeopatycznego(-ych) II C 3.1. Specyfikacje i badania kontrolne II F 2. Badania trwa∏oÊci produktu koƒcowego II C 3.2. Dane naukowe II H. II D. BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW POÂREDNICH II E. BADANIA KONTROLNE PRODUKTU KO¡COWEGO DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO W PRZYPADKU PRODUKTÓW ZAWIERAJÑCYCH GMO LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH ORGANIZMÓW II Q. INNE INFORMACJE II C 2. Substancja(-
390. e)pomocnicza(-
391. e)II C 2.1. Specyfikacje i badania kontrolne Nale˝y uwzgl´dniç specyfik´ produktu i uzasadniç ograniczenie zakresu badaƒ fizyko- CZ¢Âå III. DOKUMENTACJA TOKSYKOLOGICZNO-FARMAKOLOGICZNA Dotyczy surowców homeopatycznych i roztworów macierzystych, które nie sà znane, które dotychczas nie by∏y stosowane i nie sà opisane w literaturze homeopatycznej takiej jak: repertoria i Materia Medica wyd. Boericke, Clarke, Kent, Leeser, Mezger, Staufer, Voisin, Charette, i nie posiadajà monografii w Farmakopei Europejskiej lub farmakopei homeopatycznej. III C. TOKSYCZNOÂå DLA I OKO¸OPORODOWA ZARODKA, III D. POTENCJA¸ MUTAGENNY III E. POTENCJA¸ RAKOTWÓRCZY III F. FARMAKODYNAMIKA P¸ODU W dokumentacji przedstawia si´ dane dotyczàce bezpieczeƒstwa produktu homeopatycznego weterynaryjnego dla konsumentów ˝ywnoÊci pochodzenia zwierz´cego, je˝eli dotyczy. III F 1. EFEKTY FARMAKODYNAMICZNE ZWIÑZANE ZE WSKAZANIAMI III A. III F 3. INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI TOKSYCZNOÂå III F 2. FARMAKODYNAMIKA OGÓLNA III A 1. Badania toksycznoÊci po podaniu jednorazowym III H. TOLERANCJA MIEJSCOWA, JE˚ELI DOTYCZY III A 2. Badania toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym III Q. INNE INFORMACJE III R. OCENA RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO/EKOTOKSYCZNOÂå W PRZYPADKU PRODUKTÓW INNYCH NI˚ GMO III B. FUNKCJE ROZRODCZE — P¸ODNOÂå I OGÓLNA ZDOLNOÂå DO ROZRODU Dziennik Ustaw Nr 154 — 10452 — Poz. 1506 CZ¢Âå IV. DOKUMENTACJA KLINICZNA — je˝eli dotyczy — specyficzna dla homeopatii Dotyczy leczniczych produktów homeopatycznych wytworzonych z roztworów macierzystych i surowców homeopatycznych, które nie sà znane, które dotychczas nie by∏y stosowane i nie sà opisane w literaturze homeopatycznej takiej jak np. Materia Medica Boericke, Charette, Clarke, Kent, Leeser, Mezger, Staufer, Voisin. IV A. FARMAKOLOGIA IV A 1. FARMAKODYNAMIKA IV A 2. FARMAKOKINETYKA IV B. DOÂWIADCZENIA KLINICZNE IV B 1. Badania kliniczne IV B 2. DoÊwiadczenia po wprowadzeniu na rynek, je˝eli to dotyczy IV B 3. Opublikowane i nieopublikowane doÊwiadczenia, inne ni˝ okreÊlone w pkt 1, takie jak próby patogenetyczne, zbiór pojedynczych przypadków pozwalajàcy na ocen´ naukowà lub naukowo udokumentowany eksperyment medyczny IV Q. INNE INFORMACJE Za∏àcznik nr 3 SZCZEGÓ¸OWY SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI DLA PRODUKTÓW LECZNICZYCH WETERYNARYJNYCH Dokumentacj´ do∏àczonà do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego weterynaryjnego, zwanego dalej „wnioskiem weterynaryjnym”, przedstawia si´, w zale˝noÊci od rodzaju produktu, w sposób wskazany w rozdziale 1 lub rozdziale 2. ROZDZIA¸ 1 SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI W PRZYPADKU PRODUKTÓW LECZNICZYCH WETERYNARYJNYCH INNYCH NI˚ PRODUKTY IMMUNOLOGICZNE Dokumentacja stanowiàca uzasadnienie wniosku weterynaryjnego sk∏ada si´ z czterech cz´Êci: CZ¢Âå I — STRESZCZENIE DOKUMENTACJI CZ¢Âå II — DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA SUBSTANCJI CZYNNEJ(-YCH) POCHODZENIA CHEMICZNEGO CZ¢Âå III — DOKUMENTACJA TOKSYKOLOGICZNA I FARMAKOLOGICZNA, W TYM POZOSTA¸OÂCI ORAZ EKOTOKSYCZNOÂCI CZ¢Âå IV — DOKUMENTACJA I KLINICZNA PRZEDKLINICZNA KolejnoÊç oraz sposób numeracji prezentowanych zagadnieƒ odpowiadajà przedstawionemu poni˝ej schematowi. W dalszej cz´Êci za∏àcznika podano zakres oraz szczegó∏owy sposób przedstawienia danych. Cz´Êç I — Streszczenie dokumentacji Cz´Êç I A — Wniosek weterynaryjny Cz´Êç I B — Dokumenty uzupe∏niajàce do∏àczone do wniosku weterynaryjnego zgodnie z wykazem zawartym w formularzu tego wniosku Cz´Êç I C — Raporty ekspertów Cz´Êç I C.1 — Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej Cz´Êç I C.2 — Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologicznej i farmakologicznej, w tym pozosta∏oÊci oraz ekotoksycznoÊci Cz´Êç I C.3 — Raport eksperta na temat dokumentacji przedklinicznej i klinicznej Cz´Êç II — Dokumentacja chemiczna, farmaceutyczna i biologiczna dla substancji czynnej(-ych) pochodzenia chemicznego Cz´Êç II A — Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego i proponowany sposób opakowania Cz´Êç II B — Opis metody wytwarzania Cz´Êç II C — Kontrola surowców u˝ytych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego Cz´Êç II D — Badania kontrolne produktów poÊrednich Cz´Êç II E — Badania kontrolne produktu koƒcowego Cz´Êç II F — Badania trwa∏oÊci Cz´Êç II G i H — Dane dotyczàce oceny ryzyka dla Êrodowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych zawierajàcych GMO lub sk∏adajàcych si´ z GMO Cz´Êç II Q — Inne dane Dziennik Ustaw Nr 154 — 10453 — Cz´Êç III — Dokumentacja toksykologiczna i farmakologiczna, w tym pozosta∏oÊci i ekotoksycznoÊci Cz´Êç III A — Dokumentacja dotyczàca bezpieczeƒstwa Cz´Êç III A.1 — Opis produktu leczniczego weterynaryjnego CzeÊç III A.2 — Badania farmakologiczne Cz´Êç III A.3 — Badania toksykologiczne Cz´Êç III A.4 — Inne badania Cz´Êç III A.5 — Bezpieczeƒstwo osoby podajàcej produkt leczniczy weterynaryjny Cz´Êç III A.6 — Ocena wp∏ywu na Êrodowisko Cz´Êç III B — Dokumentacja dotyczàca pozosta∏oÊci Cz´Êç III B.1 — Opis produktu leczniczego weterynaryjnego Cz´Êç III B.2 — Badania pozosta∏oÊci Cz´Êç III B.3 — Metoda(-
392. y)analityczna(-
393. e)Cz´Êç IV — Dokumentacja przedkliniczna i kliniczna Cz´Êç IV.I — Dokumentacja przedkliniczna Cz´Êç IV.I.A.1 — Farmakodynamika Cz´Êç IV.I.A.2 — Farmakokinetyka Cz´Êç IV.I.B — Badania tolerancji u docelowych gatunków zwierzàt Cz´Êç IV.I.C — OpornoÊç CzeÊç IV.II — Dokumentacja kliniczna CZ¢Âå I — STRESZCZENIE DOKUMENTACJI CzeÊç I A — Wniosek weterynaryjny Poz. 1506 7) krytycznà ocen´ dokumentacji; 8) opini´ eksperta, czy dane zawarte w dokumentacji w sposób wystarczajàcy uzasadniajà stosowanie produktu leczniczego weterynaryjnego w proponowanych wskazaniach, zgodnie z zalecanym dawkowaniem i sposobem podawania; 9) streszczenie wszystkich najwa˝niejszych danych; 10) podpis eksperta oraz dat´ i miejsce sporzàdzenia raportu; 11) imi´ i nazwisko eksperta, informacj´ o jego wykszta∏ceniu, odbytych szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym oraz zale˝noÊci mi´dzy ekspertem a podmiotem odpowiedzialnym, wyst´pujàcym z wnioskiem weterynaryjnym; 12) ocen´ proponowanych zapisów i sformu∏owaƒ zawartych w ChPL, bioràc pod uwag´ dane przedstawione w dokumentacji. I C.1 — Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej Zagadnienia dotyczàce jakoÊci produktu leczniczego weterynaryjnego, szczegó∏owo opisane w Cz´Êci II dokumentacji, w raporcie eksperta sà omawiane w nast´pujàcej kolejnoÊci: 1) profil produktu leczniczego weterynaryjnego; 2) raport eksperta: Cz´Êç I B — Dokumenty uzupe∏niajàce do∏àczone do wniosku weterynaryjnego zgodnie z wykazem zawartym w formularzu tego wniosku
394. a)sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego i proponowany sposób opakowania, Cz´Êç I C — Raporty ekspertów
395. b)opis metody wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego, Zamieszczone w Cz´Êci I C raporty ekspertów uwzgl´dniajà skrócony profil produktu leczniczego weterynaryjnego, w którym okreÊla si´:
396. c)kontrola surowców u˝ytych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego: 1) rodzaj wniosku weterynaryjnego; — substancja (-
397. e)czynna (-e), 2) w∏aÊciwoÊci chemiczne i farmakokinetyczne, to jest budow´ chemicznà i w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne substancji czynnej, cechy postaci farmaceutycznej, które mogà mieç wp∏yw na parametry farmakokinetyczne i skutecznoÊç klinicznà; — substancje pomocnicze, 3) proponowane wskazania do stosowania wraz z dawkowaniem i sposobem podawania produktu oraz ich uzasadnienie, w odniesieniu do wszystkich docelowych gatunków zwierzàt, je˝eli to w∏aÊciwe; — opakowanie bezpoÊrednie,
398. d)badania kontrolne produktów poÊrednich,
399. e)badania kontrolne produktu koƒcowego,
400. f)badania trwa∏oÊci: — badania trwa∏oÊci substancji czynnej(-ych), — badania trwa∏oÊci produktu koƒcowego, 4) klasyfikacj´ terapeutycznà i farmakologicznà substancji czynnej (-ych) okreÊlajàcà mechanizm dzia∏ania;
401. g)inne informacje, 5) ostrze˝enia/Êrodki ostro˝noÊci sformu∏owane na podstawie wyników przeprowadzonych badaƒ toksykologicznych i farmakologicznych;
402. i)lista odniesieƒ do êróde∏ innych ni˝ oceniana dokumentacja, 6) informacj´ na temat dopuszczenia do obrotu produktu leczniczego weterynaryjnego w innych krajach oraz ewentualne Êrodki zapobiegawcze przedsi´wzi´te jako wynik prowadzenia monitorowania dzia∏aƒ niepo˝àdanych;
403. j)imi´ i nazwisko eksperta, informacje o jego wykszta∏ceniu, odbytych szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym oraz zale˝noÊci mi´dzy ekspertem a podmiotem odpowiedzialnym, wyst´pujàcym z wnioskiem weterynaryjnym;
404. h)podsumowanie i wnioski, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10454 — 3) za∏àczniki do raportu eksperta:
405. a)streszczenie danych zawartych w ocenianej dokumentacji w formie tabelarycznej lub
406. b)streszczenie danych zawartych w ocenianej dokumentacji w formie opisowej. I C.2 — Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologicznej i farmakologicznej, w tym pozosta∏oÊci oraz ekotoksycznoÊci Przygotowujàc raport dotyczàcy dokumentacji toksykologicznej i farmakologicznej, w tym pozosta∏oÊci oraz ekotoksycznoÊci, nale˝y uwzgl´dniç to, ˝e ocena produktu leczniczego weterynaryjnego zawarta w Cz´Êci III dotyczy bezpieczeƒstwa dla cz∏owieka oraz Êrodowiska naturalnego. Zagadnienia zwiàzane z ocenà bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla docelowych gatunków zwierzàt omawia si´ w raporcie dotyczàcym dokumentacji przedklinicznej i klinicznej w Cz´Êci IC.3. Raport poprzedza si´ opisem profilu produktu leczniczego weterynaryjnego; raport sk∏ada si´ z rozdzia∏ów wymienionych poni˝ej, przedstawianych w nast´pujàcej kolejnoÊci: 1) ocena toksycznoÊci ogólnej produktu, w której nale˝y uwzgl´dniç istotne dane z zakresu:
407. a)farmakodynamiki,
408. b)farmakokinetyki,
409. c)toksycznoÊci po podaniu jednorazowym,
410. d)toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym,
411. e)tolerancji u docelowych gatunków zwierzàt,
412. f)wp∏ywu na reprodukcj´, z uwzgl´dnieniem teratogennoÊci,
413. g)dzia∏ania mutagennego,
414. h)dzia∏ania rakotwórczego,
415. i)dopuszczalnego dziennego pobrania — Acceptable Daily Intake — ADI; 2) ocena bezpieczeƒstwa dla osoby podajàcej produkt leczniczy weterynaryjny zwierz´ciu, w której nale˝y uwzgl´dniç istotne dane z zakresu:
416. a)farmakokinetyki,
417. b)toksykologii,
418. c)toksycznoÊci po podaniu jednorazowym,
419. d)wp∏ywu na reprodukcj´; 3) ocena wp∏ywu na Êrodowisko; 4) pozosta∏oÊci, w tym ocena bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla konsumentów ˝ywnoÊci pochodzenia zwierz´cego, w której nale˝y uwzgl´dniç istotne dane z zakresu: Poz. 1506
420. c)Najwy˝szego Dopuszczalnego St´˝enia Pozosta∏oÊci (NDSP),
421. d)okresów karencji,
422. e)metod analitycznych i ich walidacji. Ka˝dy z powy˝szych rozdzia∏ów mo˝e stanowiç osobny raport, przygotowany przez ró˝nych ekspertów, lub zagadnienia te mogà zostaç omówione przez jednego eksperta; odpowiednie fragmenty raportu nale˝y opatrzyç nag∏ówkami prezentujàcymi tematyk´ przedstawianych zagadnieƒ. Ka˝de z wymienionych wy˝ej opracowaƒ, na temat ró˝nych aspektów oceny bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego, zawiera: 1) list´ badaƒ lub publikacji istotnych dla oceny omawianego zagadnienia; 2) tabelaryczne zestawienia/streszczenia wszystkich istotnych badaƒ lub piÊmiennictwa, z komentarzem eksperta na temat oceny przeprowadzonego doÊwiadczenia, a tak˝e interpretacjà uzyskanych wyników; 3) komentarz i wnioski koƒcowe. Na koƒcu raportu eksperta zamieszcza si´ podsumowanie wszystkich, omawianych aspektów dotyczàcych bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego, w którym ekspert zamieszcza swój komentarz na temat znaczenia pomini´cia któregoÊ z wymaganych badaƒ lub wadliwego sposobu przeprowadzenia badania, a tak˝e podaje informacje, czy badania by∏y prowadzone zgodnie z zasadami GLP. Ekspert okreÊla, na ile wyniki uzyskane w badaniach sà u˝yteczne dla oceny bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla cz∏owieka i Êrodowiska naturalnego, a tak˝e okreÊla zasadnoÊç wyboru badaƒ przeprowadzonych z substancjà (-ami) czynnà (-ymi) dla oceny produktu koƒcowego, bioràc pod uwag´ poziom zanieczyszczeƒ, metabolity, ró˝nice w chiralnoÊci oraz wp∏yw innych substancji. Ekspert odnosi si´ tak˝e do wyników oceny zagro˝eƒ dla osoby podajàcej produkt leczniczy weterynaryjny zwierz´ciu oraz wszystkich proponowanych ostrze˝eƒ majàcych na celu ograniczenie tych zagro˝eƒ. Je˝eli jest to w∏aÊciwe, ekspert okreÊla równie˝ dodatkowe badania, które jego zdaniem nale˝y przeprowadziç. I C.3 — Raport eksperta na temat oceny dokumentacji przedklinicznej i klinicznej Raport poprzedza si´ opisem profilu produktu leczniczego weterynaryjnego; raport sk∏ada si´ z nast´pujàcych rozdzia∏ów: 1) wprowadzenie; 2) dane przedkliniczne; 3) tolerancja u docelowych gatunków zwierzàt;
423. a)farmakokinetyki, 4) dane kliniczne;
424. b)eliminacji pozosta∏oÊci, 5) piÊmiennictwo, dane dotyczàce biorównowa˝noÊci; Dziennik Ustaw Nr 154 — 10455 — Poz. 1506 6) ocena produktu leczniczego weterynaryjnego obejmujàca porównanie korzyÊci i ryzyka wynikajàcych z jego stosowania; tów przeznaczonych do stosowania w badaniach klinicznych, a tak˝e do obrotu hurtowego, je˝eli ma to zastosowanie. 7) podsumowanie. Wszystkie procedury analityczne opisane w ró˝nych cz´Êciach dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej muszà byç opisane na tyle szczegó∏owo, aby w razie potrzeby by∏o mo˝liwe ich powtórzenie przez jednostk´, o której mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 22 ust. 3 ustawy. Wszystkie metody badaƒ analitycznych muszà byç zwalidowane i wyniki badaƒ walidacyjnych za∏àczone. CZ¢Âå II — DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA SUBSTANCJI CZYNNEJ(-YCH) POCHODZENIA CHEMICZNEGO Wymagania GMP i szczegó∏owe wytyczne dotyczà wszystkich procesów wymagajàcych zezwoleƒ, o których mowa w art. 38 ust. 1 ustawy. Majà one zastosowanie tak˝e w odniesieniu do wszystkich innych farmaceutycznych procesów wytwarzania prowadzonych na du˝à skal´, takich jak w szczególnoÊci podejmowane w szpitalach, dotyczà tak˝e przygotowania produk- Nazwa substancji Cz´Êç II A — Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego i proponowany sposób opakowania 1. Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego IloÊç (masa lub jednostki aktywnoÊci)/jednostk´ dawkowania, masy, obj´toÊci lub wyra˝ona procentowo Funkcja sk∏adników Odniesienie do wymagaƒ jakoÊciowych Substancja (-
425. e)czynna (-
426. e)Substancja (-
427. e)pomocnicza (-
428. e)2. Pojemnik (krótki opis) Materia∏ opakowania bezpoÊredniego, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania. 3. Postaç (-cie) do stosowania klinicznego Postaç (-cie) i sk∏ad (-
429. y)produktów stosowanych w badaniach klinicznych. 4. Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym weterynaryjnym Uzasadnienie wyboru postaci, sk∏adu, sk∏adników i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym weterynaryjnym. Podanie zastosowanych nadmiarów i ich uzasadnienie. Badania kontrolne wykonywane w trakcie badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym weterynaryjnym nale˝y opisaç szczegó∏owo, zw∏aszcza dla sta∏ych postaci farmaceutycznych badanie w warunkach in vitro. Cz´Êç II B — Opis metody wytwarzania 1. Przepis technologiczny, z podaniem wielkoÊci serii. 2. Opis procesu wytwarzania, w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania. Nale˝y przedstawiç schemat blokowy procesu wytwarzania. 3. Walidacja procesu. Walidacj´ procesu wytwarzania nale˝y przeprowadziç w przypadku, gdy w procesie wytwarzania zastosowano metod´ niestandardowà lub gdy zasto- sowana metoda jest krytyczna dla procesu wytwarzania produktu koƒcowego. Nale˝y przedstawiç dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej jakoÊci oraz u˝yciu okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej jakoÊci. Cz´Êç II C — Kontrola surowców u˝ytych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego 1. Substancja(-
430. e)czynna(-
431. e)1.1. Specyfikacje i badania kontrolne 1.1.1. Substancja(-
432. e)czynna(-
433. e)opisana(-
434. e)w farmakopei; 1.1.2. Substancja(-
435. e)czynna(-
436. e)nieopisana(-
437. e)w farmakopei:
438. a)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,
439. b)badania to˝samoÊci,
440. c)badania czystoÊci, w∏àczajàc dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ: — badania fizyczne, — badania chemiczne, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10456 —
441. d)oznaczanie zawartoÊci z podaniem wymagaƒ,
442. e)inne badania; 1.2. Szczegó∏owe dane o substancji (-ach) czynnej (-ych), w tym dane naukowe. 1.2.1. Nazewnictwo:
443. a)nazwa powszechnie stosowana (INN),
444. b)nazwa chemiczna,
445. c)inne nazwy,
446. d)kod laboratoryjny wytwórcy; 1.2.2. Opis ogólny:
447. a)postaç fizyczna,
448. b)wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na temat konformacji czàsteczek,
449. c)wzór sumaryczny,
450. d)wzgl´dna masa czàsteczkowa,
451. e)stereochemia; 1.2.3. Wytwarzanie:
452. a)nazwa(-
453. y)i adres(-
454. y)miejsca (-) wytwarzania,
455. b)droga syntezy lub wytwarzania, ∏àcznie ze schematem blokowym procesu syntezy,
456. c)opis procesu wytwarzania, ∏àcznie z kontrolà na poÊrednich etapach procesu wytwarzania,
457. d)stosowane katalizatory oraz dodatkowo rozpuszczalniki, odczynniki, inne substancje,
458. e)etapy oczyszczania, ∏àcznie z procesami przerabiania, okreÊleniem kryteriów procesu przerabiania, uzasadnieniem i podaniem stosownych danych; 1.2.4. Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania:
459. a)kontrola materia∏ów wyjÊciowych,
460. b)badania kontrolne produktów poÊrednich, je˝eli dotyczy; 1.2.5. Badania chemiczne wytworzonej substancji czynnej(-ych):
461. a)potwierdzenie budowy chemicznej, uwzgl´dniajàc w szczególnoÊci: drog´ syntezy, kluczowe produkty poÊrednie, analiz´ elementarnà, widma masowe (MS), magnetycznego rezonansu jàdrowego (NMR), spektroskopowe w zakresie podczerwieni (IR) i nadfioletu (UV), inne,
462. b)wyst´powanie izomerów,
463. c)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, w szczególnoÊci rozpuszczalnoÊç, w∏aÊciwoÊci fizyczne, polimorfizm, wartoÊç pKa i pH,
464. d)pe∏na charakterystyka pierwotnej substancji wzorcowej, Poz. 1506
465. e)walidacja metod analitycznych oraz uzasadnienie wyboru stosowanych rutynowo metod analitycznych i zastosowanych wzorców, w szczególnoÊci wzorzec roboczy; 1.2.6. Zanieczyszczenia:
466. a)zanieczyszczenia mogàce pochodziç ze stosowanej drogi syntezy,
467. b)zanieczyszczenia powstajàce podczas produkcji i oczyszczania, w tym produkty rozk∏adu,
468. c)stosowane metody analityczne z okreÊleniem granic wykrywalnoÊci zanieczyszczeƒ; 1.2.7. Wyniki badaƒ analitycznych serii:
469. a)badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊç serii, ∏àcznie z seriami u˝ytymi w badaniach przedklinicznych i klinicznych,
470. b)wyniki badaƒ,
471. c)substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne, wraz z wynikami badaƒ analitycznych. 2. Substancje pomocnicze. 2.1. Specyfikacje i badania kontrolne; 2.1.1. Substancja (-
472. e)pomocnicza (-
473. e)opisana (-
474. e)w farmakopei; 2.1.2. Substancja (-
475. e)pomocnicza (-
476. e)nieopisana (-
477. e)w farmakopei:
478. a)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,
479. b)badania to˝samoÊci,
480. c)badania czystoÊci, w∏àczajàc dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ: — badania fizyczne, — badania chemiczne,
481. d)metoda (-
482. y)oznaczania zawartoÊci lub szacunkowa ocena zawartoÊci, je˝eli jest to konieczne,
483. e)inne badania; 2.2. Dane naukowe Je˝eli to niezb´dne, nale˝y podaç dane, w szczególnoÊci o substancji pomocniczej u˝ywanej po raz pierwszy w produkcie leczniczym weterynaryjnym, w sposób podany w Cz´Êci II C.1.2. Dziennik Ustaw Nr 154 — 10457 — Poz. 1506 2.2. Analiza serii: 3. Opakowanie bezpoÊrednie
484. a)rodzaj materia∏u,
485. a)badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊci serii, przeznaczenia serii,
486. b)budow´,
487. b)wyniki badaƒ,
488. c)wymagania jakoÊciowe i opis metod badaƒ kontrolnych;
489. c)substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia (pierwotne i inne) wraz z wynikami badaƒ analitycznych. 3.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujàce: 3.2. Szczegó∏owe dane dotyczàce opakowania uzyskane w wyniku:
490. a)badaƒ rozwojowych dotyczàcych materia∏ów opakowania,
491. b)badaƒ serii, badaƒ analitycznych. Cz´Êç II D — Badania kontrolne produktów poÊrednich Nale˝y rozró˝niç badania na poÊrednich etapach procesu wytwarzania wymienione w Cz´Êci II B i badania kontrolne produktów poÊrednich. Cz´Êç II E — Badania kontrolne produktu koƒcowego 1. Specyfikacje i badania kontrolne 1.1. Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych 1.2. Metody badaƒ kontrolnych 1.2.1. Metody badaƒ stosowane do identyfikacji i iloÊciowego oznaczania substancji czynnej (-ych). Metody nale˝y opisaç szczegó∏owo, ∏àcznie z metodami biologicznymi i mikrobiologicznymi, je˝eli dotyczy, z uwzgl´dnieniem badaƒ charakterystycznych dla danej postaci farmaceutycznej zgodnie z ogólnà monografià zamieszczonà w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej:
492. a)badania to˝samoÊci,
493. b)oznaczanie zawartoÊci czynnej (-ych), substancji
494. c)badania czystoÊci,
495. d)badania postaci farmaceutycznej; 1.2.2. Identyfikacja i oznaczanie substancji pomocniczych:
496. a)badania to˝samoÊci barwników dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych weterynaryjnych,
497. b)oznaczanie zawartoÊci i skutecznoÊci przeciwbakteryjnej lub chemicznej substancji pomocniczych wraz z podaniem obowiàzujàcych wymagaƒ. 2. Dane naukowe 2.1. Uzasadnienie wyboru metod analitycznych i zastosowanych wzorców; Cz´Êç II F — Badania trwa∏oÊci 1. Badania trwa∏oÊci substancji czynnej (-ych):
498. a)badane serie,
499. b)plan badaƒ i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci: — badania w warunkach normalnych, — badania przyspieszonego starzenia,
500. c)stosowane metody badaƒ analitycznych: — w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, — oznaczanie zawartoÊci, — oznaczanie zawartoÊci produktów rozk∏adu,
501. d)walidacja wszystkich metod badaƒ analitycznych, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic wykrywalnoÊci,
502. e)wyniki badaƒ, w tym tak˝e wyniki badaƒ poczàtkowych,
503. f)wnioski. 2. Badania trwa∏oÊci produktu leczniczego weterynaryjnego:
504. a)specyfikacja obowiàzujàca do koƒca proponowanego okresu wa˝noÊci produktu leczniczego weterynaryjnego,
505. b)badane serie i opakowania,
506. c)plan badaƒ i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci: — badania w czasie rzeczywistym — badania d∏ugookresowe prowadzone w zadeklarowanych warunkach przechowywania, w okreÊlonych przedzia∏ach czasowych, do uzyskania danych obejmujàcych proponowany okres wa˝noÊci, — badania w innych warunkach,
507. d)zakres badaƒ: — w∏aÊciwoÊci fizyczne, — w∏aÊciwoÊci chemiczne, — charakterystyka chromatograficzna, — charakterystyka mikrobiologiczna, — charakterystyka opakowania bezpoÊredniego, w tym oddzia∏ywanie pomi´dzy opakowaniem lub zamkni´ciem opakowania a produktem leczniczym weterynaryjnym,
508. e)ocena metod badaƒ stosowanych w badaniach trwa∏oÊci: — opis metod badaƒ, — walidacja metod badaƒ, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10458 —
509. f)wyniki badaƒ, z uwzgl´dnieniem wyników badaƒ poczàtkowych i produktów rozk∏adu,
510. g)wnioski dotyczàce: — okresu wa˝noÊci i warunków przechowywania, — okresu wa˝noÊci po rekonstytucji i pierwszym otwarciu opakowania bezpoÊredniego,
511. h)badania trwa∏oÊci kontynuowane zgodnie z planem badaƒ. Cz´Êç II G i H — Dane dotyczàce oceny ryzyka dla Êrodowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych zawierajàcych GMO lub sk∏adajàcych si´ z GMO Cz´Êç II Q — Inne dane Nale˝y podaç informacje, które nie zosta∏y uwzgl´dnione w poprzednich cz´Êciach, w szczególnoÊci takie jak: badania analityczne przeprowadzone podczas badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym weterynaryjnym, badania dotyczàce metabolizmu i biodost´pnoÊci. CZ¢Âå III — DOKUMENTACJA TOKSYKOLOGICZNA I FARMAKOLOGICZNA, W TYM POZOSTA¸OÂCI I EKOTOKSYCZNOÂCI Cz´Êç III dokumentacji ma na celu przedstawienie potencjalnych zagro˝eƒ, wynikajàcych ze stosowania produktu leczniczego weterynaryjnego dla ludzi i Êrodowiska naturalnego. W ocenie bezpieczeƒstwa dla ludzi uwzgl´dnia si´ mo˝liwe negatywne oddzia∏ywania produktu leczniczego weterynaryjnego na osob´ podajàcà produkt zwierz´ciu oraz inne osoby, które mogà mieç kontakt z produktem, a tak˝e na konsumentów ˝ywnoÊci pochodzenia zwierz´cego. Dane dotyczàce dzia∏aƒ niepo˝àdanych u docelowych gatunków zwierzàt mogà stanowiç dodatkowe êród∏o informacji i byç pomocne w ocenie zagro˝eƒ dla ludzi i Êrodowiska, jednak celem Cz´Êci III nie jest ocena bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla docelowych gatunków. Cz´Êç III A — Dokumentacja dotyczàca bezpieczeƒstwa Dokumentacj´ dotyczàcà bezpieczeƒstwa przygotowuje si´ w osobnych, oznaczonych tomach. Je˝eli w przebiegu oceny wp∏ywu produktu leczniczego weterynaryjnego na Êrodowisko wymagane sà badania II fazy, w∏aÊciwe jest wydzielenie tej cz´Êci (Cz´Êç III A.6) od pozosta∏ej dokumentacji dotyczàcej bezpieczeƒstwa. Pierwszy tom dokumentacji poÊwi´conej bezpieczeƒstwu zawiera ogólny spis treÊci okreÊlajàcy umiejscowienie — numer tomu i numer strony dokumentów umieszczonych w poszczególnych tomach. Poszczególne tomy rozpoczyna si´ spisem treÊci dokumentów w nich zawartych. Poz. 1506 Dokumenty opatruje si´ datà i podpisem ekspertów, podaje si´ pe∏ne nazwy jednostek, w których prowadzono badania. Streszczenia badaƒ bez za∏àczonych szczegó∏owych wyników nie b´dà uznane za wa˝nà i wiarygodnà cz´Êç dokumentacji. Istotne dane dotyczàce okreÊlonego zagadnienia, zaczerpni´te z dost´pnych danych naukowych, w∏àcza si´ do dokumentacji. OdnoÊne kopie publikowanych artyku∏ów nale˝y za∏àczyç do badaƒ w∏asnych. Rezultaty uzyskane w badaniach w∏asnych porównuje si´ i analizuje w kontekÊcie danych opublikowanych w dost´pnych danych naukowych. Je˝eli wniosek weterynaryjny dotyczy produktu leczniczego przeznaczonego dla zwierzàt, których tkanki lub produkty sà przeznaczone do spo˝ycia, we wprowadzeniu do dokumentacji dotyczàcej bezpieczeƒstwa okreÊla si´, czy dla substancji czynnej (-ych) zosta∏y w Unii Europejskiej ustalone tymczasowe lub sta∏e NDSP lub czy zosta∏a ona w∏àczona do grupy substancji bezpiecznych, niewymagajàcych ustalania NDSP. Dokumentacja dotyczàca bezpieczeƒstwa uwzgl´dnia: 1) wprowadzenie, okreÊlajàce temat i przedmiot badaƒ, wraz z za∏àczeniem wszystkich istotnych danych naukowych; 2) szczegó∏owy opis substancji czynnej (-ych) wchodzàcej (-ych) w sk∏ad produktu b´dàcego przedmiotem wniosku weterynaryjnego, zgodnie ze schematem podanym w Cz´Êci III A.1; 3) szczegó∏owy protokó∏ doÊwiadczenia uwzgl´dniajàcy opis metody, aparatury i zastosowanych materia∏ów, opis zwierzàt u˝ytych w badaniu: gatunek, rasa lub szczep, pochodzenie, numer identyfikacyjny, warunki utrzymania i ˝ywienia, podanie, czy zwierz´ta u˝yte w badaniu majà status Specific Pathogens Free (SPF); w przypadku braku któregokolwiek z wymaganych testów, w protokole umieszcza si´ uzasadnienie jego pomini´cia; 4) wszystkie uzyskane wyniki, bez wzgl´du na to, czy sà korzystne, czy niekorzystne dla produktu; oryginalne dane nale˝y przedstawiç w odpowiednio szczegó∏owy sposób, umo˝liwiajàcy ekspertowi krytycznà ocen´ wyników niezale˝nie od interpretacji prowadzàcego badania; oprócz objaÊnieƒ w formie opisowej, do wyników mogà byç za∏àczone ilustracje lub schematy; 5) statystycznà analiz´ wyników, je˝eli jest wymagana zgodnie z programem badaƒ, wraz z okreÊleniem zmiennoÊci w obr´bie wyników; 6) obiektywnà analiz´ uzyskanych wyników oraz wniosków dotyczàcych bezpieczeƒstwa substancji czynnej (-ych), jej marginesu bezpieczeƒstwa dla zwierzàt, których u˝yto w badaniach oraz gatunków docelowych, mo˝liwych dzia∏aƒ ubocznych, zgodnoÊci z proponowanymi warunkami dopuszczenia do obrotu, poziomu skutecznych dawek oraz wszystkich mo˝liwych niezgodnoÊci; Dziennik Ustaw Nr 154 — 10459 — Poz. 1506 7) szczegó∏owy opis i wnikliwà analiz´ wyników badaƒ bezpieczeƒstwa pozosta∏oÊci substancji czynnej (-ych) w tkankach i produktach pochodzenia zwierz´cego, w odniesieniu do oceny potencjalnych zagro˝eƒ dla zdrowia ludzi, wynikajàcych z obecnoÊci tych pozosta∏oÊci w ˝ywnoÊci; ocena ta opiera si´ na uznanych, mi´dzynarodowych kryteriach: No Observed Effect Level (NOEL), Safety Factor (SF), ADI; — pH, 8) wnikliwà analiz´ mo˝liwych zagro˝eƒ dla zdrowia osób przygotowujàcych lub podajàcych produkt zwierz´tom wraz ze wskazaniem Êrodków, które majà na celu zredukowanie tych zagro˝eƒ; — wskaênik refrakcji, 9) wnikliwà analiz´ zagro˝enia dla Êrodowiska naturalnego, jakie mo˝e powodowaç stosowanie produktu w rzeczywistych warunkach, wraz ze wskazaniem odpowiednich Êrodków, które majà na celu zredukowanie tego zagro˝enia; 10) podanie wszystkich niezb´dnych dla lekarza weterynarii informacji dotyczàcych przydatnoÊci klinicznej badanego produktu, z uwzgl´dnieniem danych o mo˝liwych dzia∏aniach niepo˝àdanych oraz objawach zatrucia i sposobie post´powania w przypadku ich wystàpienia u zwierzàt, u których zastosowano produkt leczniczy weterynaryjny. Zagadnienia w dokumentacji przedstawia si´ zgodnie z podanym ni˝ej schematem: — rozpuszczalnoÊç w wodzie — wyra˝ona w g/l ze wskazaniem temperatury, — rozpuszczalnoÊç w rozpuszczalnikach organicznych — wyra˝ona w g/l ze wskazaniem temperatury, — wspó∏czynnik rozdzia∏u oktanol:woda, — g´stoÊç, — rotacja optyczna; 1.11. Dane dotyczàce produktu: — postaç farmaceutyczna, — wskazania do stosowania, — dawkowanie i sposób stosowania, — wielkoÊç czàstek. Cz´Êç III A.2 — Badania farmakologiczne Przedstawia si´ dane, które sà istotne z punktu widzenia oceny bezpieczeƒstwa produktu, uzyskane we wszystkich badaniach farmakologicznych. Je˝eli jest to konieczne, uwzgl´dnia si´ tak˝e badania zamieszczone w Cz´Êci IV dokumentacji. 2.1. Farmakodynamika; 2.2. Farmakokinetyka. Cz´Êç III A.1 — Opis produktu leczniczego weterynaryjnego Dane dotyczàce substancji czynnej; je˝eli w produkcie wyst´puje wi´cej ni˝ jedna substancja czynna, dane ka˝dej z nich przedstawia si´ zgodnie z poni˝szym schematem: 1.1. Nazwa powszechnie stosowana (INN); 1.2. Inne nazwy; 1.3. Klasyfikacja: — terapeutyczna, — farmakologiczna; 1.4. Stosowane synonimy i skróty; 1.5. Wzór strukturalny; 1.6. Wzór sumaryczny; 1.7. Masa czàsteczkowa; 1.8. Stopieƒ zanieczyszczenia; Cz´Êç III A.3 — Badania toksykologiczne Przedstawia si´ dane, które sà istotne z punktu widzenia oceny bezpieczeƒstwa produktu, uzyskane we wszystkich badaniach toksykologicznych. W przypadku braku wymaganych badaƒ, nale˝y przedstawiç pe∏ne uzasadnienie ich pomini´cia. 3.1. ToksycznoÊç po podaniu jednorazowym; 3.2. ToksycznoÊç po podaniu wielokrotnym; 3.3. Badania tolerancji u docelowych gatunków zwierzàt. Przedstawia si´ dane istotne z punktu widzenia oceny bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla cz∏owieka. Je˝eli jest to konieczne, uwzgl´dnia si´ tak˝e badania zamieszczone w Cz´Êci IV dokumentacji; 3.4. Wp∏yw na reprodukcj´ z oznaczaniem wp∏ywu teratogennego. 3.4.1. Badania wp∏ywu na reprodukcj´; 1.9. Sk∏ad iloÊciowy i jakoÊciowy zanieczyszczeƒ; 1.10. Opis w∏asnoÊci fizycznych: — wyglàd, 3.4.2. Badania embriotoksycznoÊci lub toksycznego wp∏ywu na p∏ód z badaniem teratogennoÊci w∏àcznie; — temperatura topnienia, 3.5. Dzia∏anie mutagenne; — temperatura wrzenia, 3.6. Dzia∏anie rakotwórcze (je˝eli badanie jest wymagane). — ciÊnienie pary, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10460 — Cz´Êç III A.4 — Inne badania Przedstawia si´ dane istotne dla oceny bezpieczeƒstwa produktu, uzyskane we wszystkich przeprowadzonych badaniach. 4.1. Badania dotyczàce immunotoksycznoÊci, neurotoksycznoÊci, dzia∏ania uczulajàcego, dzia∏ania dra˝niàcego na spojówk´ oka i skór´, wp∏ywu na uk∏ad endokrynologiczny, wp∏ywu na funkcj´ wàtroby i nerek, wp∏ywu na dzia∏anie enzymów i inne, je˝eli sà wymagane; 4.2. Obserwacje ze stosowania u ludzi; 4.3. Badania mikrobiologiczne, w szczególnoÊci oznaczanie wp∏ywu na mikroflor´ przewodu pokarmowego cz∏owieka oraz organizmy wykorzystywane w technologiach produkcji i przetwarzania ˝ywnoÊci: 4.3.1. Badania prowadzone u ludzi; 4.3.2. Badania prowadzone u zwierzàt; 4.3.3. Badania in vitro; 4.4. Badania metabolitów, zanieczyszczeƒ, innych substancji i postaci. Cz´Êç III A.5 — Bezpieczeƒstwo osoby podajàcej produkt leczniczy weterynaryjny W ocenie zagro˝eƒ dla zdrowia i ˝ycia osoby podajàcej produkt leczniczy weterynaryjny zwierz´ciu uwzgl´dnia si´ w szczególnoÊci: 5.1. Ocen´ toksycznoÊci lub innych szkodliwych cech substancji czynnej (-ych) lub innych sk∏adników w szczególnoÊci ∏atwopalnoÊç, która uwzgl´dnia:
512. a)dzia∏anie dra˝niàce na skór´,
513. b)dzia∏anie dra˝niàce na spojówk´ oka,
514. c)dzia∏anie uczulajàce na skór´,
515. d)toksycznoÊç przezskórnà, z uwzgl´dnieniem badaƒ wch∏aniania in vitro,
516. e)toksycznoÊç wziewnà,
517. f)znane dzia∏ania niepo˝àdane podobnych produktów. 5.2. Oszacowanie stopnia nara˝enia osoby podajàcej produkt lub innych osób mogàcych mieç z nim kontakt na negatywne skutki dzia∏ania produktu, w powiàzaniu z postacià farmaceutycznà i drogà podania produktu:
518. a)droga i stopieƒ nara˝enia na szkodliwy wp∏yw produktu leczniczego weterynaryjnego, w szczególnoÊci wdychanie par, gazów i py∏ów z uwzgl´dnieniem informacji dotyczàcych wielkoÊci czàstek oraz prawdopodobieƒstwa powstawania py∏ów w czasie typowego stosowania produktu; kontakt ze skórà, z uwzgl´dnieniem mo˝liwoÊci rozlania produktu oraz post´powania ze zwierz´ciem po podaniu pro- Poz. 1506 duktu; spo˝ycie, przypadkowe lub celowe; przypadkowe wstrzykni´cie,
519. b)cz´stotliwoÊç stosowania oraz iloÊç (obj´toÊç) produktu podawana jednorazowo,
520. c)wskazanie osoby, która ostatecznie b´dzie podawa∏a produkt zwierz´ciu: lekarz weterynarii, hodowca, w∏aÊciciel zwierz´cia,
521. d)do okreÊlenia potencjalnego ryzyka dla stosujàcego mo˝e okazaç si´ pomocne przedstawienie prawdopodobnego przebiegu najbardziej niebezpiecznego przypadku. 5.3. Wnioski uwzgl´dniajàce dzia∏ania majàce na celu ograniczenie zagro˝enia dla osób podajàcych produkt zwierz´ciu:
522. a)propozycje zapisów ostrze˝eƒ i specjalnych Êrodków ostro˝noÊci dla osób podajàcych produkt zwierz´ciu,
523. b)okreÊlenie w∏aÊciwej techniki podawania,
524. c)wskazanie innych dzia∏aƒ majàcych na celu zmniejszenie ryzyka wystàpienia negatywnych skutków podczas podawania produktu, w tym w∏aÊciwa wielkoÊç opakowaƒ i specjalne zabezpieczenia zamkni´cia opakowania,
525. d)stosowanie odzie˝y ochronnej,
526. e)post´powanie w przypadku nara˝enia na dzia∏anie produktu, w tym przypadkowego wstrzykni´cia, po∏kni´cia, z podaniem niezb´dnych informacji dla lekarza medycyny,
527. f)wskazanie dozwolonych limitów nara˝enia zawodowego Occupational Exposure Limits — OELs, je˝eli zosta∏y ustalone,
528. g)wyszczególnienie informacji, które umo˝liwià osobie podajàcej produkt zwierz´ciu oszacowanie ryzyka zwiàzanego ze stosowaniem produktu, je˝eli dotyczy. Cz´Êç III A.6 — Ocena wp∏ywu na Êrodowisko 6.1. OkreÊlenie stopnia i rozmiarów nara˝enia Êrodowiska na dzia∏anie produktu leczniczego weterynaryjnego, jego substancji czynnej (-ych) lub metabolitów (I faza). 6.2. Badania dotyczàce II fazy, je˝eli sà wymagane:
529. a)losy i rozk∏ad substancji w glebie,
530. b)losy substancji w Êrodowisku wodnym i powietrzu,
531. c)wp∏yw substancji na organizmy wodne,
532. d)wp∏yw substancji na inne organizmy, z wy∏àczeniem gatunków docelowych. Wnioski Podmiot odpowiedzialny przedstawia wnioski koƒcowe dotyczàce bezpieczeƒstwa stosowania produktu leczniczego weterynaryjnego. Odpowiednie fragmen- Dziennik Ustaw Nr 154 — 10461 — ty opatruje si´ nag∏ówkami prezentujàcymi tematyk´ podsumowywanych zagadnieƒ, a w szczególnoÊci: bezpieczeƒstwo osoby podajàcej produkt zwierz´ciu, bezpieczeƒstwo dla Êrodowiska, bezpieczeƒstwo konsumenta ˝ywnoÊci pochodzenia zwierz´cego. Je˝eli jest to konieczne, za∏àcza si´ komentarz na temat ekspertyz przeprowadzonych przez inne w∏aÊciwe instytucje mi´dzynarodowe. Je˝eli dla substancji czynnej (-ych) zosta∏y ustalone sta∏e lub tymczasowe wartoÊci NDSP w Unii Europejskiej lub substancja zosta∏a w∏àczona do grupy substancji niewymagajàcych ustalania NDSP, nale˝y okreÊliç jej aktualny status oraz odwo∏aç si´ do raportu podsumowujàcego (summary report), je˝eli zosta∏ opublikowany. Cz´Êç III B — Dokumentacja dotyczàca pozosta∏oÊci Dokumentacj´ dotyczàcà pozosta∏oÊci przygotowuje si´ w osobnych, oznakowanych tomach. W pierwszym tomie zamieszcza si´ ogólny spis treÊci okreÊlajàcy umiejscowienie (numer tomu i numer strony), za∏àczonych dokumentów. Poszczególne tomy rozpoczynajà si´ spisem treÊci dokumentów w nich zawartych. Dokumenty opatruje si´ datà i podpisem ekspertów, podaje si´ pe∏ne nazwy jednostek, w których prowadzono badania. Streszczenia badaƒ bez za∏àczonych szczegó∏owych wyników nie b´dà uznane za wa˝nà i wiarygodnà cz´Êç dokumentacji. Istotne dane dotyczàce okreÊlonego zagadnienia, zaczerpni´te z dost´pnych danych naukowych, w∏àcza si´ do dokumentacji. OdnoÊne kopie publikowanych artyku∏ów nale˝y za∏àczyç do badaƒ w∏asnych. Rezultaty uzyskane w badaniach w∏asnych porównuje si´ i analizuje w kontekÊcie danych opublikowanych w dost´pnych danych naukowych. Na wst´pie dokumentacji dotyczàcej pozosta∏oÊci okreÊla si´ precyzyjnie, czy dla substancji czynnej (-ych) produktu zosta∏y ustalone w Unii Europejskiej tymczasowe lub sta∏e wartoÊci NDSP lub czy zosta∏a ona w∏àczona do grupy substancji bezpiecznych, niewymagajàcych ich ustalania. Dokumentacja uwzgl´dnia:
533. a)wprowadzenie, okreÊlajàce przedmiot badaƒ, wraz z za∏àczeniem wszystkich istotnych danych naukowych,
534. b)szczegó∏owy opis produktu b´dàcego przedmiotem wniosku weterynaryjnego: sk∏ad, czystoÊç lub zanieczyszczenia, oznakowanie serii, odniesienie do produktu koƒcowego, aktywnoÊç w∏aÊciwà i czystoÊç radiochemicznà substancji znakowanych z podaniem po∏o˝enia atomów znacznikowych w czàsteczce,
535. c)szczegó∏owy protokó∏ doÊwiadczenia uwzgl´dniajàcy opis metody, aparatury i materia∏ów zastosowanych w badaniu, opis zwierzàt u˝ytych w badaniu: gatunek, rasa lub szczep, pochodzenie, numer Poz. 1506 identyfikacyjny, warunki utrzymania i ˝ywienia; w przypadku braku któregokolwiek z wymaganych testów, w protokole zamieszcza si´ pe∏ne uzasadnienie jego pomini´cia,
536. d)wszystkie uzyskane wyniki, bez wzgl´du na to, czy sà korzystne, czy niekorzystne dla produktu; oryginalne dane nale˝y przedstawiç w odpowiednio szczegó∏owy sposób, umo˝liwiajàcy oceniajàcemu krytycznà ocen´ wyników niezale˝nie od interpretacji prowadzàcego badania; oprócz objaÊnieƒ w formie opisowej, do wyników mogà byç za∏àczone ilustracje/schematy,
537. e)statystycznà analiz´ wyników, je˝eli jest wymagana, zgodnie z programem badaƒ z okreÊleniem zmiennoÊci w obr´bie wyników,
538. f)obiektywnà analiz´ uzyskanych wyników badaƒ wraz z podaniem ustalonych lub proponowanych wartoÊci NDSP dla substancji czynnej produktu, ze wskazaniem markera pozosta∏oÊci oraz tkanek docelowych i propozycjà okresów karencji zapewniajàcych, ˝e poziom pozosta∏oÊci w tkankach i produktach pochodzenia zwierz´cego nie przekroczy wartoÊci NDSP. KolejnoÊç zagadnieƒ w dokumentacji powinna byç przedstawiona zgodnie z podanym ni˝ej schematem: Cz´Êç III B.1 — Opis produktu leczniczego weterynaryjnego W opisie substancji czynnej i produktu nale˝y pos∏u˝yç si´ schematem podanym w Cz´Êci III A.1. Dodatkowo nale˝y podaç nast´pujàce informacje: 1.1. Postaç farmaceutycznà zastosowanà w badaniach pozosta∏oÊci w odniesieniu do postaci produktu koƒcowego; 1.2. W przypadku badaƒ z wykorzystaniem radioaktywnych substancji znacznikowych, nale˝y okreÊliç charakter i po∏o˝enie substancji znacznikowej w czàsteczce oraz aktywnoÊç i czystoÊç radiochemicznà substancji znakowanych. Cz´Êç III B.2 — Badania pozosta∏oÊci 2.1. Farmakokinetyka (wch∏anianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie u docelowych gatunków zwierzàt, po podaniu drogà zgodnà ze wskazaniami); 2.2. Eliminacja pozosta∏oÊci; 2.3. NDSP; 2.4. Okres karencji (wyznaczony, je˝eli jest to mo˝liwe, na podstawie metod statystycznych zalecanych przez Committee of Veterinary Medicinal Products (CVMP). Cz´Êç III B.3 — Metoda(-
539. y)analityczna(-
540. e)3.1. Opis metody (nale˝y podaç w ogólnie przyj´tym schemacie, np. format ISO 78/2); Dziennik Ustaw Nr 154 — 10462 — 3.2. Walidacja metody Poz. 1506 3.2.3. Precyzja;
541. b)szczegó∏owy protokó∏ doÊwiadczenia uwzgl´dniajàcy opis metody, aparatury i materia∏ów zastosowanych w badaniu, opis zwierzàt u˝ytych w badaniu: gatunek, rasa lub szczep, masa cia∏a, p∏eç, oznakowanie, dawka, droga podania i sposób stosowania produktu leczniczego weterynaryjnego, 3.2.4. Granica wykrywalnoÊci;
542. c)statystycznà analiz´ wyników, je˝eli jest wymagana, 3.2.5. Granica oznaczalnoÊci; 3.2.6. PraktycznoÊç i ∏atwoÊç zastosowania w normalnych warunkach laboratoryjnych;
543. d)obiektywnà analiz´ uzyskanych wyników wraz z wnioskami dotyczàcymi bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci badanego produktu. 3.2.7. PodatnoÊç na zak∏ócenia; Cz´Êç IV. I. A. 1 — Farmakodynamika 3.2.1. SpecyficznoÊç; 3.2.2. Dok∏adnoÊç ∏àcznie z okreÊleniem czu∏oÊci; 3.2.8. Termin wa˝noÊci (je˝eli próbki sà przechowywane przed skierowaniem do badania). Wnioski Wszystkie najwa˝niejsze dane streszcza si´ w formie pisemnej lub tabelarycznej. Nale˝y przedstawiç szczegó∏owe dane na temat: Podmiot odpowiedzialny wyst´pujàcy z wnioskiem weterynaryjnym, oprócz raportu eksperta, przedstawia w∏asny poglàd oraz wnioski na temat wyników badaƒ pozosta∏oÊci oraz propozycj´ okresu karencji.
544. a)dzia∏ania farmakodynamicznego w kontekÊcie oczekiwanego dzia∏ania leczniczego, z uwzgl´dnieniem informacji na temat ustalenia optymalnej dawki oraz warunków stosowania produktu, CZ¢Âå IV — DOKUMENTACJA PRZEDKLINICZNA I KLINICZNA
545. b)innych efektów farmakodynamicznych niezwiàzanych z dzia∏aniem leczniczym, co dotyczy szczególnie produktów przeciwpaso˝ytniczych; w tym przypadku nale˝y mieç na uwadze, ˝e efekty farmakodynamiczne mogà dotyczyç zarówno paso˝yta, jak i ˝ywiciela, Rozbudowana, z∏o˝ona dokumentacja kliniczna wymaga za∏àczenia na poczàtku 1 tomu streszczenia dokumentacji w formie opisowej. Je˝eli dokumentacja taka liczy kilka/kilkanaÊcie tomów, wówczas dodatkowo na poczàtku ka˝dego tomu nale˝y za∏àczyç 1—2-stronicowe streszczenie danych w nim zawartych oraz spis treÊci. Krótkie streszczenia mogà byç podstawà do przygotowania ogólnego streszczenia ca∏oÊci danych zawartych w dokumentacji dotyczàcej skutecznoÊci. Dla wi´kszej przejrzystoÊci dokumentacji opisowe streszczenia poprzedza si´ tabelarycznymi zestawieniami przeprowadzonych badaƒ klinicznych, w których nale˝y podaç informacje na temat rodzaju przeprowadzonych badaƒ, takich jak w szczególnoÊci: biorównowa˝noÊç, biodost´pnoÊç, badania majàce na celu ustalenie dawki, badania majàce na celu potwierdzenie prawid∏owoÊci wyboru dawki, badania laboratoryjne, badania terenowe, liczb´ przeprowadzonych badaƒ danego rodzaju oraz liczb´ uczestniczàcych w nich zwierzàt. Dokumentacja badaƒ przedklinicznych i klinicznych uwzgl´dnia:
546. a)wprowadzenie okreÊlajàce przedmiot badaƒ, wraz z za∏àczeniem wszystkich istotnych danych naukowych,
547. b)wszystkie badania przedkliniczne i kliniczne przedstawione w szczegó∏owy sposób, umo˝liwiajàcy ich obiektywnà ocen´,
548. c)wyniki uzyskane we wszystkich badaniach, bez wzgl´du na to, czy sà one korzystne czy niekorzystne. Cz´Êç IV. I — Dokumentacja przedkliniczna Dokumentacja dotyczàca badaƒ przedklinicznych zawiera dodatkowo:
549. a)streszczenie badaƒ,
550. c)oddzia∏ywania na narzàdy i funkcje fizjologiczne organizmu, z okreÊleniem zale˝noÊci pomi´dzy wystàpieniem i nasileniem dzia∏aƒ niepo˝àdanych a wielkoÊcià zastosowany