Szczegółowy sposób przedstawienia dokumentacji do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego. Formaty dokumentacji, które mogą być składane przed i po uzyskaniu przez Polskę członkostwa w Unii Europejskiej. Wymogi dotyczące dokumentacji w przypadku zmian w produkcie leczniczym, takich jak dodanie lub usunięcie substancji czynnych, zmiana postaci farmaceutycznej czy drogi podania. Definicję "nowej substancji czynnej" pochodzenia chemicznego, biologicznego lub radiofarmaceutycznego.

Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 maja 2003 r. w sprawie przedstawienia dokumentacji dołączanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego

Czego dotyczy ten akt?

To rozporządzenie określa, jak należy przygotować i przedstawić dokumentację do wniosku o dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu w Polsce. Dotyczy to zarówno leków dla ludzi, jak i weterynaryjnych.

Kogo dotyczy: Podmioty odpowiedzialne składające wnioski o dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych; Podmioty odpowiedzialne składające wnioski dotyczące zmian w już dopuszczonych produktach leczniczych.

Najważniejsze informacje

Państwo: Polska
Dziedzina prawa: Prawo medyczne i farmaceutyczne
Paragrafy: 9
Źródło: api.sejm.gov.pl
Tekst pobrano: 2026-06-17
Wyjaśnienie zaktualizowano: 2026-07-07

Co reguluje ten akt?

Szczegółowy sposób przedstawienia dokumentacji do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego.
Formaty dokumentacji, które mogą być składane przed i po uzyskaniu przez Polskę członkostwa w Unii Europejskiej.
Wymogi dotyczące dokumentacji w przypadku zmian w produkcie leczniczym, takich jak dodanie lub usunięcie substancji czynnych, zmiana postaci farmaceutycznej czy drogi podania.
Definicję "nowej substancji czynnej" pochodzenia chemicznego, biologicznego lub radiofarmaceutycznego.

Kogo dotyczy ten akt?

Podmioty odpowiedzialne składające wnioski o dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych.
Podmioty odpowiedzialne składające wnioski dotyczące zmian w już dopuszczonych produktach leczniczych.

Jakie są kluczowe punkty?

Przed wejściem Polski do UE dokumentacja mogła być składana w formatach określonych w załącznikach nr 1, 2, 3 lub w formacie Wspólnego Dokumentu Technicznego (załącznik nr 4), z wyjątkiem niektórych produktów.
Po wejściu Polski do UE, dokumentacja dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi musi być składana w formacie Wspólnego Dokumentu Technicznego.
Dokumentacja dla produktów homeopatycznych i weterynaryjnych po wejściu Polski do UE nadal jest składana w formatach określonych odpowiednio w załącznikach nr 2 i 3.
Nowa substancja czynna to m.in. substancja chemiczna, biologiczna lub radiofarmaceutyczna niedopuszczona wcześniej do obrotu w Polsce, lub taka, która różni się od dopuszczonej pod względem bezpieczeństwa i skuteczności.

Prawo medyczne i farmaceutyczne

PL:legislativa:DU/2026/669

PL:legislativa:DU/2026/663

Ustawa z dnia 15 maja 2026 r. o zmianie niektórych ustaw w związku z rozwojem usług e-zdrowia

Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 3 czerwca 2026 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie świadczeń gwarantowanych…

Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 22 maja 2026 r. w sprawie jakości wody przeznaczonej do spożycia przez ludzi

Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 kwietnia 2026 r. w sprawie ustanowienia szczególnych wymagań dla środków…

Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 czerwca 2026 r. w sprawie kursu reedukacyjnego w zakresie problematyki…

Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 10 czerwca 2026 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie nadzoru nad jakością…

Prawo medyczne i farmaceutyczne

Tekst ustawy

Spis treści (9)

§ 1 Rozporzàdzenie okreÊla szczegó∏owy sposób
§ 2 1. Do dnia uzyskania przez Rzeczpospolità Polskà cz∏onkostwa w Unii Eu
§ 3 Po dniu uzyskania przez Rzeczpospolità Polskà
§ 4 W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1
§ 5 W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1
§ 6 W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1
§ 7 W przypadku, o którym mowa w art.15 ust. 2
§ 8 1. W przypadku gdy podmiot odpowiedzialny
§ 9 Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie po up∏ywie

DZIENNIK USTAW RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ Warszawa, dnia 3 wrzeÊnia 2003 r.

Nr 154 TREÂå:

Poz.:

ROZPORZÑDZENIE 1506 — Ministra Zdrowia z dnia 30 maja 2003 r. w sprawie przedstawienia dokumentacji do∏àczanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego . . . . . 10429 1506 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA1) z dnia 30 maja 2003 r. w sprawie przedstawienia dokumentacji do∏àczanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Na podstawie art. 10 ust. 7 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne (Dz. U. Nr 126, poz. 1381, z póên. zm.2)) zarzàdza si´, co nast´puje:

§ 1Rozporzàdzenie okreÊla szczegó∏owy sposób

przedstawienia dokumentacji do∏àczanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, zwanego dalej „wnioskiem”.

§ 2

1.Do dnia uzyskania przez Rzeczpospolità Polskà cz∏onkostwa w Unii Europejskiej dokumentacja, o której mowa w § 1, mo˝e byç sk∏adana, z uwzgl´dnieniem ust. 2: ————————

1)Minister Zdrowia kieruje dzia∏em administracji rzàdowej — zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporzàdzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 28 czerwca 2002 r. w sprawie szczegó∏owego zakresu dzia∏ania Ministra Zdrowia (Dz. U.

Nr 93, poz. 833).

2)Zmiany wymienionej ustawy zosta∏y og∏oszone w Dz. U. z 2002 r. Nr 113, poz. 984, Nr 141, poz. 1181 i Nr 152, poz. 1265 oraz z 2003 r. Nr 45, poz. 391.

1)w formacie dotyczàcym:

a)produktów leczniczych stosowanych u ludzi — w sposób okreÊlony w za∏àczniku nr 1 do rozporzàdzenia,

b)produktów homeopatycznych innych ni˝ te, o których mowa w art. 21 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne, zwanej dalej „ustawà” — w sposób okreÊlony w za∏àczniku nr 2 do rozporzàdzenia,

c)produktów leczniczych weterynaryjnych — w sposób okreÊlony w za∏àczniku nr 3 do rozporzàdzenia;

2)w formacie Wspólnego Dokumentu Technicznego, okreÊlonego w za∏àczniku nr 4 do rozporzàdzenia, z wyjàtkiem dokumentacji dotyczàcej: produktów homeopatycznych, o której mowa w pkt 1 lit. b, oraz produktów leczniczych weterynaryjnych, o której mowa w pkt 1 lit. c.

2.W okresie, o którym mowa w ust. 1, mo˝liwe jest równie˝ sk∏adanie dokumentacji w formacie miesza- Dziennik Ustaw Nr 154 — 10430 — Poz. 1506 nym w sposób okreÊlony we wprowadzeniu do Wspólnego Dokumentu Technicznego, o którym mowa w ust. 1 pkt 2.

a)soli, estru, kompleksu lub ich pochodnej — innà solà, estrem, kompleksem lub ich pochodnà o tej samej cz´Êci aktywnej czàsteczki,

§ 3Po dniu uzyskania przez Rzeczpospolità Polskà

cz∏onkostwa w Unii Europejskiej dokumentacj´, o której mowa w § 2 ust. 1 pkt 1:

b)izomeru lub mieszaniny izomerów — innym izomerem lub mieszaninà izomerów bàdê izolowanym izomerem,

1)lit. a — sk∏ada si´ w formacie Wspólnego Dokumentu Technicznego, o którym mowa w § 2 ust. 1 pkt 2;

c)substancji biologicznej lub substancji otrzymanej na drodze biotechnologicznej — innà substancjà,

2)lit. b — sk∏ada si´ w formacie okreÊlonym w za∏àczniku nr 2 do rozporzàdzenia;

4)zmiany lub dodania nowej postaci farmaceutycznej,

3)lit. c — sk∏ada si´ w formacie okreÊlonym w za∏àczniku nr 3 do rozporzàdzenia.

5)dodania nowej mocy lub zmiany iloÊciowej substancji czynnych,

6)dodania nowej drogi podania,

§ 4W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1

pkt 1 ustawy, do wniosku do∏àcza si´ dokumentacj´ wraz ze zgodà podmiotu odpowiedzialnego na wykorzystanie wyników badaƒ farmakologicznych, toksykologicznych i klinicznych zawartych w dokumentacji oryginalnego produktu leczniczego.

§ 5W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1

pkt 2 ustawy, podmiot odpowiedzialny w miejsce ca∏oÊci lub cz´Êci wyników badaƒ farmakologicznych, toksykologicznych i klinicznych przedstawia szczegó∏owe odniesienia do danych, zawartych w opublikowanej literaturze fachowej, pod warunkiem wykazania, ˝e substancja czynna produktu leczniczego ma ugruntowane zastosowanie medyczne oraz uznanà skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo stosowania, o których mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 17 ust. 2 ustawy.

§ 6W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1

pkt 1 i 3 ustawy, podmiot odpowiedzialny jest obowiàzany wykazaç w przedstawionej dokumentacji, ˝e produkt leczniczy jest odpowiednikiem oryginalnego gotowego produktu, który zosta∏ dopuszczony do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.

§ 7W przypadku, o którym mowa w art.15 ust. 2

ustawy, zakres danych do∏àczanych do wniosku, dotyczàcych innego wskazania, innej drogi podania lub innego dawkowania w porównaniu z produktem leczniczym dopuszczonym do obrotu okreÊla za∏àcznik nr 5 do rozporzàdzenia.

§ 81. W przypadku gdy podmiot odpowiedzialny

sk∏ada wniosek na podstawie art. 31 ust. 2 pkt 3 ustawy, dotyczàcy:

1)dodania jednej lub wi´cej substancji czynnych, w tym w przypadku szczepionek — komponenty antygenowej,

2)usuni´cia jednej lub wi´cej substancji czynnych, w tym w przypadku szczepionek — komponenty antygenowej,

3)zmiany jakoÊciowej deklarowanej substancji czynnej lub substancji czynnych, prowadzàcej do powstania nowej substancji czynnej lub nowych substancji czynnych, o których mowa w ust. 2, w szczególnoÊci zastàpienia:

7)zmiany farmakokinetyki, w tym zmiany biodost´pnoÊci,

8)dodania lub zmiany wskazania na inny zakres terapeutyczny,

9)zmiany jakoÊciowej deklarowanej substancji czynnej lub substancji czynnych, nieprowadzàcej do powstania nowej substancji czynnej lub nowych substancji czynnych, o których mowa w ust. 2, w szczególnoÊci zastàpienia:

a)soli, estru, kompleksu lub ich pochodnej — innà solà, estrem, kompleksem lub ich pochodnà o tej samej cz´Êci aktywnej czàsteczki,

b)izomeru lub mieszaniny izomerów — innym izomerem lub mieszaninà izomerów bàdê izolowanym izomerem,

c)substancji biologicznej lub substancji otrzymanej na drodze biotechnologicznej — innà substancjà,

10)zmiany gatunku zwierzàt lub wprowadzenia dodatkowego gatunku zwierzàt, u których stosuje si´ produkt leczniczy, w odniesieniu do produktów leczniczych weterynaryjnych, przeznaczonych do stosowania u zwierzàt, których tkanki lub produkty sà przeznaczone do spo˝ycia,

11)skrócenia okresu karencji, w odniesieniu do produktów leczniczych weterynaryjnych, przeznaczonych do stosowania u zwierzàt, których tkanki lub produkty sà przeznaczone do spo˝ycia — do∏àcza do wniosku dane, okreÊlone w za∏àczniku nr 5 do rozporzàdzenia.

2.Nowà substancjà czynnà pochodzenia chemicznego, biologicznego lub radiofarmaceutycznego, z zastrze˝eniem ust. 3, jest:

1)substancja chemiczna, biologiczna lub radiofarmaceutyczna niedopuszczona wczeÊniej do obrotu w produktach leczniczych na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej;

2)izomer, mieszanina izomerów, kompleks, pochodna lub sól substancji chemicznej, dopuszczo- Dziennik Ustaw Nr 154 — 10431 — nej wczeÊniej do obrotu w produktach leczniczych na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, ró˝niàce si´ od substancji wczeÊniej dopuszczonej pod wzgl´dem bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci stosowania;

3)substancja biologiczna, dopuszczona wczeÊniej do obrotu w produktach leczniczych na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, ró˝niàca si´ budowà czàsteczkowà, materia∏em wyjÊciowym lub procesem wytwarzania;

4)substancja radiofarmaceutyczna, która jest radionuklidem lub ligandem bàdê czàsteczkà zwiàzanà z radionuklidem za pomocà nowego sposobu wià- Poz. 1506 zania, niedopuszczona uprzednio do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.

3.Nowà substancjà czynnà pochodzenia chemicznego, biologicznego lub radiofarmaceutycznego nie jest substancja, która zawiera t´ samà cz´Êç aktywnà czàsteczki i nie ró˝ni si´ skutecznoÊcià oraz bezpieczeƒstwem stosowania od substancji dopuszczonej do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.

§ 9Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie po up∏ywie

7 dni od dnia og∏oszenia.

Minister Zdrowia: L. Sikorski Za∏àczniki do rozporzàdzenia Ministra Zdrowia z dnia 30 maja 2003 r. (poz. 1506) Za∏àcznik nr 1 SZCZEGÓ¸OWY SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI DLA PRODUKTÓW LECZNICZYCH STOSOWANYCH U LUDZI CZ¢Âå I. STRESZCZENIE DOKUMENTACJI DANE ADMINISTRACYJNE IC1 Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne W tym spis treÊci pozosta∏ych cz´Êci dokumentacji IC1 Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne IC2 Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologiczno-farmakologicznej CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO, INFORMACJE NA OPAKOWANIACH I ULOTKA DLA PACJENTA IC2 Profil produktu IC2 Ocena krytyczna IB1 Charakterystyka Produktu Leczniczego IC2 Podpis, informacja na temat eksperta IB2 Propozycja opakowania, informacji na opakowaniach i ulotki dla pacjenta IC2 Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne IC2 Za∏àcznik 2: Podsumowanie tabelaryczne IB3 Charakterystyka produktu zatwierdzona wczeÊniej w krajach cz∏onkowskich Unii Europejskiej IC2 Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne (farmakologia) IC3 Raport eksperta na temat dokumentacji klinicznej IA IB IC RAPORTY EKSPERTÓW IC1 Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej IC3 Profil produktu IC3 Ocena krytyczna IC1 Profil produktu IC3 Podpis, informacja na temat eksperta IC1 Ocena krytyczna IC3 Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne IC1 Podpis, informacja na temat eksperta IC3 Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne CZ¢Âå II. DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA II-1 II A DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA CHEMICZNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO II A 1 Sk∏ad produktu leczniczego II A 2 Pojemnik (krótki opis) II A 3 Postaç (-cie) do stosowania klinicznego SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA II A 4 Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym Dziennik Ustaw Nr 154 II B II B 1 II B 2 II B 3 II C — 10432 — OPIS METODY WYTWARZANIA Przepis technologiczny Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania) Walidacja procesu Poz. 1506 II-2 DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA BIOLOGICZNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO II A SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA II A 1 Sk∏ad produktu leczniczego II A 2 Pojemnik (krótki opis) II A 3 Postaç(-cie) do stosowania klinicznego II A 4 Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym II B OPIS METODY WYTWARZANIA II B 1 Przepis technologiczny II B 2 Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania) II B 3 Walidacja procesu II C KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH DO WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO II C 1 Substancja(-e) czynna(-e) II C 1.2.6 II C 1.2.7 II C 2

II C 2.1 II C 2.2 KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH DO WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO Substancja(-e) czynna(-e) Specyfikacje i badania kontrolne Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane naukowe) Nazewnictwo Opis ogólny Wytwarzanie Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania Badanie chemiczne wytworzonej substancji czynnej Zanieczyszczenia Wyniki badaƒ analitycznych serii Substancje pomocnicze Specyfikacje i badania kontrolne Dane naukowe II C 3 Opakowanie bezpoÊrednie II C 1.1 Specyfikacje i badania kontrolne II D BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW POÂREDNICH II C 1.2 Nazewnictwo II C 1.3 Rozwojowe badania genetyczne II E BADANIA KONTROLNE PRODUKTU KO¡COWEGO II C 1.3.1 Materia∏y wyjÊciowe II E 1 Specyfikacje i badania kontrolne II C 1.3.2 Tworzenie szczepu produkcyjnego lub linii komórkowej II E 1.1 Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych II C 1.3.3 Opis szczepu produkcyjnego lub linii komórkowej II E 1.2 Metody badaƒ kontrolnych II E 2 Dane naukowe II C 1.3.4 Trwa∏oÊç genetyczna w trakcie przechowywania banku komórek i w trakcie produkcji II E 2.1 Uzasadnienie wyboru metod analitycznych i zastosowanych wzorców II C 1.4 System prowadzenia banku komórek II E 2.2 Analiza serii II C 1.5 Produkcja II F BADANIA TRWA¸OÂCI II C 1.6 Charakterystyka II F 1 Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej II C 1.7 Analityczne badania rozwojowe II F 2 Badanie trwa∏oÊci produktu leczniczego II C 1.8 Walidacja procesu produkcji II C 1.9 Zanieczyszczenia II G BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå II C 1.10 Wyniki badaƒ analitycznych serii II H DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO W PRZYPADKU PRODUKTÓW ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO) LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH ORGANIZMÓW II C 2 Substancje pomocnicze II C 2.1 Specyfikacje i badania kontrolne II C 2.2 Dane naukowe II C 3 Opakowanie bezpoÊrednie II D BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW POÂREDNICH II C 1 II C 1.1 II C 1.2 II C 1.2.1 II C 1.2.2 II C 1.2.3 II C 1.2.4 II C 1.2.5 II Q INNE INFORMACJE Dziennik Ustaw Nr 154 — 10433 — Poz. 1506 II E BADANIA KONTROLNE PRODUKTU KO¡COWEGO II C 1 Substancja(-e) czynna(-e): substancja(-e) roÊlinna(-e) lub przetwór(-y) roÊlinny(-e) II E 1 Specyfikacje i badania kontrolne II C 1.1 Specyfikacje i badania kontrolne II E 1.1 Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych II C 1.2 Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane naukowe) II E 1.2 Metody badaƒ kontrolnych II C 1.2.1 Nazewnictwo II E 2 Dane naukowe II C 1.2.2 Opis ogólny II E 2.1 Uzasadnienie wyboru metod analitycznych i zastosowanych wzorców II C 1.2.3 Wytwarzanie II E 2.2 Analiza serii II C 1.2.4 Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania

II C 1.2.5 Badanie chemiczne substancji czynnej: substancji roÊlinnej lub przetworu roÊlinnego II F BADANIA TRWA¸OÂCI II F 1 Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej II C 1.2.6 Zanieczyszczenia II F 2 Badanie trwa∏oÊci produktu leczniczego II C 1.2.7 Wyniki badaƒ analitycznych serii II C 2 Substancje pomocnicze II G BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå II C 2.1 Specyfikacje i badania kontrolne II H DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO W PRZYPADKU PRODUKTÓW ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO) LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH ORGANIZMÓW II C 2.2 Dane naukowe II C 3 Opakowanie bezpoÊrednie II D BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW POÂREDNICH II E BADANIA KONTROLNE PRODUKTU KO¡COWEGO II E 1 Specyfikacje i badania kontrolne II E 1.1 Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych II E 1.2 Metody badaƒ kontrolnych II E 2 Dane naukowe II E 2.1 Uzasadnienie wyboru metod analitycznych i zastosowanych wzorców II E 2.2 Analiza serii II Q INNE INFORMACJE II V DOKUMENTACJA WIRUSOLOGICZNA II-3 DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA ROÂLINNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO II A SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA II A 1 Sk∏ad produktu leczniczego II A 2 Pojemnik (krótki opis) II F BADANIA TRWA¸OÂCI II A 3 Postaç(-cie) do stosowania klinicznego II F 1 Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej II A 4 Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym II F 2 Badanie trwa∏oÊci produktu leczniczego II B OPIS METODY WYTWARZANIA II G BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå II B 1 Przepis technologiczny II H II B 2 Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania) II B 3 Walidacja procesu II C KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH DO WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO W PRZYPADKU PRODUKTÓW ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO) LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH ORGANIZMÓW II Q INNE INFORMACJE Dziennik Ustaw Nr 154 — 10434 — Poz. 1506 CZ¢Âå II. DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA II-1 DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA CHEMICZNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO Wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania i szczegó∏owe wytyczne dotyczà wszystkich procesów wymagajàcych zezwoleƒ, o których mowa w art. 38 ust. 1 ustawy. Majà one zastosowanie tak˝e w odniesieniu do wszystkich innych farmaceutycznych procesów wytwarzania prowadzonych na du˝à skal´, takich jak w szczególnoÊci podejmowane w szpitalach, dotyczà tak˝e przygotowania produktów przeznaczonych do stosowania w badaniach klinicznych, a tak˝e do obrotu hurtowego, je˝eli ma to zastosowanie.

Nazwa substancji IloÊç (masa lub jednostki aktywnoÊci)/jednostk´ dawkowania, masy, obj´toÊci lub wyra˝ona procentowo Wszystkie procedury analityczne opisane w ró˝nych cz´Êciach dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej muszà byç opisane na tyle szczegó∏owo, aby w razie potrzeby by∏o mo˝liwe ich powtórzenie przez jednostk´, o której mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 22 ust. 3 ustawy.

Wszystkie metody badaƒ analitycznych muszà byç zwalidowane i wyniki badaƒ walidacyjnych za∏àczone.

Cz´Êç II A — SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA 1. Sk∏ad produktu leczniczego Funkcja sk∏adników Odniesienie do wymagaƒ jakoÊciowych Substancja(-e) czynna(-e) Substancja(-e) pomocnicza(-e) 2. Pojemnik (krótki opis) Materia∏ opakowania bezpoÊredniego, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania.

3.Postaç(-cie) do stosowania klinicznego Postaç(-cie) i sk∏ad(-y) produktów stosowanych w badaniach klinicznych.

Podanie zastosowanych nadmiarów i ich uzasadnienie.

Badania kontrolne wykonywane w trakcie badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym nale˝y opisaç szczegó∏owo, zw∏aszcza dla sta∏ych postaci farmaceutycznych badanie w warunkach in vitro.

Cz´Êç II B — OPIS METODY WYTWARZANIA 1. Przepis technologiczny ∏àcznie z okreÊleniem wielkoÊci serii.

2.Opis procesu wytwarzania, w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania. Nale˝y przedstawiç schemat blokowy procesu wytwarzania.

3.Walidacja procesu.

Walidacj´ procesu wytwarzania nale˝y przeprowadziç w przypadku, gdy w procesie wytwarzania zastosowano metod´ niestandardowà lub gdy zastosowana metoda jest krytyczna dla procesu wytwarzania produktu koƒcowego. Nale˝y przedstawiç dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej jakoÊci oraz okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej jakoÊci.

Cz´Êç II C — KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH DO WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. Substancja(-e) czynna(-e) 1.1. Specyfikacje i badania kontrolne 1.1.1. Substancja(-e) czynna(-e) opisana(-e) w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej.

1.1.2. Substancja(-e) czynna(-e) nieopisana(-e) w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej:

a)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

b)badania to˝samoÊci,

c)badania czystoÊci, w∏àczajàc dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanie- Dziennik Ustaw Nr 154 — 10435 — czyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ: — badania fizyczne, — badania chemiczne,

d)oznaczanie zawartoÊci z podaniem wymagaƒ,

e)inne badania.

1.2. Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane naukowe) 1.2.1. Nazewnictwo:

a)nazwa powszechnie stosowana — (International Non-proprietary Name INN),

b)nazwa chemiczna,

c)inne nazwy,

d)kod laboratoryjny wytwórcy;

1.2.2. Opis ogólny:

a)postaç fizyczna,

b)wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na temat konformacji czàsteczek,

c)wzór sumaryczny,

d)wzgl´dna masa czàsteczkowa,

e)stereochemia;

1.2.3. Wytwarzanie:

a)nazwa(-y) i adres(-y) miejsca(-) wytwarzania,

b)droga syntezy lub wytwarzania, ∏àcznie ze schematem blokowym procesu syntezy,

c)opis procesu wytwarzania, ∏àcznie z kontrolà na poÊrednich etapach procesu wytwarzania,

d)stosowane katalizatory oraz dodatkowo rozpuszczalniki, odczynniki, inne substancje,

e)etapy oczyszczania, ∏àcznie z procesami przerabiania, okreÊleniem kryteriów procesu przerabiania, uzasadnieniem i podaniem stosownych danych;

1.2.4. Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania:

a)kontrola materia∏ów wyjÊciowych,

b)badania kontrolne produktów poÊrednich, je˝eli dotyczy;

1.2.5. Badania chemiczne wytworzonej substancji czynnej:

a)potwierdzenie budowy chemicznej, uwzgl´dniajàc w szczególnoÊci dro- Poz. 1506 g´ syntezy, kluczowe produkty poÊrednie, analiz´ elementarnà, widma masowe (MS), magnetycznego rezonansu jàdrowego (NMR), spektroskopowe w zakresie podczerwieni (IR) i nadfioletu (UV),

b)wyst´powanie izomerów,

c)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, w szczególnoÊci rozpuszczalnoÊç, w∏aÊciwoÊci fizyczne, polimorfizm, wartoÊç pKa i pH,

d)pe∏na charakterystyka pierwotnej substancji wzorcowej,

e)walidacja metod analitycznych oraz uzasadnienie wyboru stosowanych rutynowo metod analitycznych i zastosowanych wzorców, w szczególnoÊci wzorzec roboczy;

1.2.6. Zanieczyszczenia:

a)zanieczyszczenia mogàce pochodziç ze stosowanej drogi syntezy,

b)zanieczyszczenia powstajàce podczas produkcji i oczyszczania, w tym produkty rozk∏adu,

c)stosowane metody analityczne z okreÊleniem granic wykrywalnoÊci zanieczyszczeƒ;

1.2.7. Wyniki badaƒ analitycznych serii:

a)badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊç serii, ∏àcznie z seriami u˝ytymi w badaniach przedklinicznych i klinicznych,

b)wyniki badaƒ,

c)substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne wraz z wynikami badaƒ analitycznych.

2.Substancje pomocnicze 2.1. Specyfikacje i badania kontrolne 2.1.1. Substancja(-e) pomocnicza(-e) opisana(-e) w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej 2.1.2. Substancja(-e) pomocnicza(-e) nieopisana(-e) w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej:

a)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

b)badania to˝samoÊci,

c)badania czystoÊci, z uwzgl´dnieniem w szczególnoÊci dopuszczalnej zawartoÊci: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ Dziennik Ustaw Nr 154 — 10436 — niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ: — badania fizyczne, Poz. 1506

a)badania to˝samoÊci,

b)oznaczanie zawartoÊci czynnej(-ych), substancji

c)badania czystoÊci,

d)badania postaci farmaceutycznej; — badania chemiczne,

d)metoda(-y) oznaczania zawartoÊci lub szacunkowa ocena zawartoÊci, je˝eli jest to konieczne,

e)inne badania.

2.2. Dane naukowe Je˝eli jest to niezb´dne, nale˝y podaç dane w szczególnoÊci o substancji pomocniczej u˝ywanej po raz pierwszy w produkcie leczniczym, w sposób podany w Cz´Êci II C.1.2.

3.Opakowanie bezpoÊrednie 3.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujàce:

a)rodzaj materia∏u, 1.2.2. Identyfikacja i oznaczanie substancji pomocniczych:

a)badania to˝samoÊci barwników dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych,

b)oznaczanie zawartoÊci i skutecznoÊci przeciwbakteryjnej lub chemicznej substancji pomocniczych wraz z podaniem obowiàzujàcych wymagaƒ.

2.Dane naukowe 2.1. Uzasadnienie wyboru metod analitycznych i zastosowanych wzorców 2.2. Analiza serii:

b)budow´,

c)wymagania jakoÊciowe i opis metod badaƒ kontrolnych;

3.2. Szczegó∏owe dane dotyczàce opakowania uzyskane w wyniku:

a)badaƒ rozwojowych dotyczàcych materia∏ów opakowania,

a)badane serie, z uwzgl´dnieniem: daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊci serii, przeznaczenia serii,

b)wyniki badaƒ,

c)substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne, wraz z wynikami badaƒ analitycznych.

b)badaƒ serii, badaƒ analitycznych.

Cz´Êç II F — BADANIA TRWA¸OÂCI Cz´Êç II D — BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW POÂREDNICH Nale˝y rozró˝niç badania na poÊrednich etapach wytwarzania wymienione w Cz´Êci II B i badania kontrolne produktów poÊrednich.

Cz´Êç II E — BADANIA KONTROLNE KO¡COWEGO PRODUKTU 1. Specyfikacje i badania kontrolne 1.1. Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych 1.2. Metody badaƒ kontrolnych 1.2.1. Metody badaƒ stosowane do identyfikacji i iloÊciowego oznaczania substancji czynnej(-ych).

Metody nale˝y opisaç szczegó∏owo, ∏àcznie z metodami biologicznymi i mikrobiologicznymi, je˝eli dotyczy, z uwzgl´dnieniem badaƒ charakterystycznych dla danej postaci farmaceutycznej zgodnie z ogólnà monografià zamieszczonà w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej:

1.Badania trwa∏oÊci substancji czynnej(-ych):

a)badane serie,

b)plan badaƒ i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci: — badania w warunkach normalnych, — badania przyspieszonego starzenia,

c)stosowane metody badaƒ analitycznych: — w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, — oznaczanie zawartoÊci, — oznaczanie zawartoÊci produktów rozk∏adu,

d)walidacja wszystkich metod badaƒ analitycznych, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic wykrywalnoÊci,

e)wyniki badaƒ, w tym tak˝e wyniki badaƒ poczàtkowych,

f)wnioski.

2.Badania trwa∏oÊci produktu leczniczego:

a)specyfikacja obowiàzujàca do koƒca proponowanego okresu wa˝noÊci produktu,

b)badane serie i opakowania,

c)plan badaƒ i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci: — badania w czasie rzeczywistym — badania d∏ugookresowe prowadzone w zadeklarowanych Dziennik Ustaw Nr 154 — 10437 — warunkach przechowywania, w okreÊlonych przedzia∏ach czasowych, do uzyskania danych obejmujàcych proponowany okres wa˝noÊci, — badania w innych warunkach,

d)zakres badaƒ: — w∏aÊciwoÊci fizyczne, — w∏aÊciwoÊci chemiczne, — charakterystyka chromatograficzna, — charakterystyka mikrobiologiczna, — charakterystyka opakowania bezpoÊredniego, w tym oddzia∏ywanie pomi´dzy opakowaniem i zamkni´ciem opakowania a produktem leczniczym,

e)ocena metod badaƒ stosowanych w badaniach trwa∏oÊci: — opis metod badaƒ, — walidacja metod badaƒ,

f)wyniki badaƒ, z uwzgl´dnieniem wyników badaƒ poczàtkowych i produktów rozk∏adu,

g)wnioski dotyczàce: — okresu wa˝noÊci i warunków i przechowywania, — okresu wa˝noÊci po rekonstytucji lub pierwszym otwarciu opakowania bezpoÊredniego,

h)badania trwa∏oÊci kontynuowane zgodnie z planem badaƒ.

Cz´Êç II G — BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå Nale˝y uwzgl´dniç wyniki badaƒ wymienione w Cz´Êci IV.

Cz´Êç II H — DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO W PRZYPADKU PRODUKTÓW ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO) LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH ORGANIZMÓW Nazwa substancji IloÊç (masa lub jednostki aktywnoÊci)/jednostk´ dawkowania, masy, obj´toÊci lub wyra˝ona procentowo Poz. 1506 Cz´Êç II Q — INNE INFORMACJE Nale˝y podaç informacje, które nie zosta∏y uwzgl´dnione w poprzednich cz´Êciach, w szczególnoÊci takie jak badania analityczne przeprowadzone podczas badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym, badania dotyczàce metabolizmu i biodost´pnoÊci.

II-2 DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA BIOLOGICZNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO Wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania i szczegó∏owe wytyczne dotyczà wszystkich procesów wymagajàcych zezwoleƒ, o których mowa w art. 38 ust. 1 ustawy. Majà one zastosowanie tak˝e w odniesieniu do wszystkich innych farmaceutycznych procesów wytwarzania prowadzonych na du˝à skal´, takich jak w szczególnoÊci podejmowane w szpitalach, dotyczà tak˝e przygotowania produktów przeznaczonych do stosowania w badaniach klinicznych, a tak˝e do obrotu hurtowego, je˝eli ma to zastosowanie.

Wszystkie procedury analityczne opisane w ró˝nych cz´Êciach dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej muszà byç opisane na tyle szczegó∏owo, aby w razie potrzeby by∏o mo˝liwe ich powtórzenie przez jednostk´, o której mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 22 ust. 3 ustawy.

Wszystkie metody badaƒ analitycznych muszà byç zwalidowane i wyniki badaƒ walidacyjnych za∏àczone.

3.Postaç(-cie) do stosowania klinicznego Postaç(-cie) i sk∏ad(-y) produktów stosowanych w badaniach klinicznych.

4.Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym Uzasadnienie wyboru postaci, sk∏adu, sk∏adników i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym. Podanie zastosowanych nadmiarów i ich uzasadnienie. Nale˝y opisaç badania kontrolne wykonywane w trakcie badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym.

Dziennik Ustaw Nr 154 — 10438 — Poz. 1506 Cz´Êç II B — OPIS METODY WYTWARZANIA

d)nazwa potoczna lub opis chemiczny, 1. Przepis technologiczny, ∏àcznie z okreÊleniem wielkoÊci serii

e)uznana nazwa narodowa, 2. Opis procesu wytwarzania, w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania

g)kod identyfikacyjny szczepu produkcyjnego.

W przypadku gdy w procesie wytwarzania substancja czynna nie jest izolowana, nale˝y podaç definicj´ „substancji czynnej (-ych)” i „produktu koƒcowego”, a w tej cz´Êci nale˝y opisaç szczegó∏owo tylko postaç farmaceutycznà.

Dodatkowo nale˝y przedstawiç schemat blokowy procesu wytwarzania.

Nale˝y przedstawiç dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej jakoÊci oraz u˝yciu okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej jakoÊci.

Cz´Êç II C — KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH DO WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. Substancja(-e) czynna(-e) 1.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujà:

a)okreÊlenie serii produkcyjnej,

b)opis substancji,

c)badania to˝samoÊci, w tym obejmujàce aktywnoÊç biologicznà, je˝eli jest to konieczne,

d)badania czystoÊci: rutynowe badanie na obecnoÊç bia∏ek pochodnych, w∏àczajàc dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych i zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ, obecnoÊç komórek macierzystych i zanieczyszczeƒ pochodzàcych z procesu produkcyjnego, mikroorganizmów, pirogenów lub endotoksyn,

e)oznaczanie zawartoÊci i inne sposoby oceny mocy, w tym swoista aktywnoÊç z okreÊleniem limitów i poziomu ufnoÊci;

1.2. Nazewnictwo:

a)nazwa powszechnie stosowana — INN,

b)wed∏ug Farmakopei Polskiej,

c)wed∏ug Farmakopei Europejskiej,

f)inne nazwy lub kod laboratoryjny, 1.3. Rozwojowe badania genetyczne 1.3.1. Materia∏y wyjÊciowe:

a)u˝yty gen: nazwa, pochodzenie, sposób izolacji, budowa, sekwencja i uzasadnienie jego wyboru,

b)opis szczepu(-ów) wyjÊciowego(-ych) lub linii komórkowej(-ych): nazwa, pochodzenie, historia, cechy identyfikacyjne, mo˝liwe zanieczyszczenia mikrobiologiczne lub wirusowe;

1.3.2. Tworzenie szczepu produkcyjnego lub linii komórkowej:

a)budowa wektora ekspresyjnego: nazwa, pochodzenie, funkcja replikonu, promotor, elementy wzmacniajàce i regulujàce, geny u˝yte do selekcji, inne otwarte ramki odczytu,

b)sposób wprowadzenia wektora ekspresyjnego do szczepu produkcyjnego,

c)istotne dane dotyczàce fuzji i klonowania;

1.3.3. Opis szczepu produkcyjnego lub linii komórkowej:

a)biologiczne w∏aÊciwoÊci ró˝nych elementów stwierdzonych w koƒcowej strukturze i szczegó∏y dotyczàce genów podlegajàcych ekspresji; wyst´powanie wektora w komórce zintegrowany lub pozachromosomowy, numer kopii,

b)wykazanie, ˝e budowa jest identyczna z oczekiwanà,

c)ekspresja konstytutywna lub kontrolowana;

1.3.4. Trwa∏oÊç genetyczna w trakcie przechowywania banku komórek i w trakcie produkcji:

a)trwa∏oÊç konstrukcji,

b)trwa∏oÊç segregacji,

c)trwa∏oÊç przed i po podziale komórek — poziom podwojenia populacji lub numer generacji u˝ywanej przy produkcji na pe∏nà skal´;

1.4. System prowadzenia banku komórek:

a)przygotowanie i opis macierzystego banku komórek okreÊlajàcy spodziewany czas trwania banku komórek, po którym b´dzie on u˝yty i w jakich warunkach b´dzie przechowywany; nale˝y podaç poziom podwojenia populacji lub liczb´ generacji dla ka˝dego banku komórek, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10439 —

b)badania kontrolne koƒcowe i mi´dzyoperacyjne: podaje si´ wykaz badaƒ przeprowadzanych rutynowo na macierzystym banku komórek lub roboczym banku komórek, tam gdzie to konieczne; szczególny nacisk nale˝y po∏o˝yç na ocen´ zaka˝enia wirusowego w przypadku u˝ywania komórek macierzystych pochodzàcych od ssaków,

c)protokó∏ przygotowywania wszystkich kolejnych nowych roboczych banków komórek z macierzystego banku komórek; nale˝y go z∏o˝yç razem z przeprowadzonymi badaniami kontrolnymi oraz kryteriami zgodnoÊci z wymaganiami;

1.5. Produkcja Poz. 1506 pH i temperaturze dla ka˝dego etapu oczyszczania,

d)skrócony opis wyposa˝enia produkcyjnego i pomieszczeƒ, uwzgl´dniajàcy oczyszczanie lub procedury sterylizacji,

e)sk∏ad jakoÊciowy i iloÊciowy produktu, sporzàdzanie, sterylizacja i specyfikacje dla odczynników, buforów, eluentów i innych odczynników,

f)warunki u˝ywania kolumn obejmujàce warunki ich wype∏niania, wydajnoÊç, regeneracj´ i przechowywanie, gdy nie sà one u˝ywane, trwa∏oÊç ka˝dej kolumny, 1.5.1. Fermentacja i zbieranie komórek z hodowli:

g)przechowywanie produktów poÊrednich, w tym warunki i czas,

a)nazwa(-y) i adres(-y) miejsca(-) wytwarzania,

h)kontrole mi´dzyoperacyjne obejmujàce profile elucji, limity oraz kryteria wyboru i zgodnoÊci z wymaganiami dla ˝àdanej frakcji dla ka˝dego etapu chromatograficznego,

b)okreÊlenie serii obejmujàce szczegó∏y wielkoÊci skali produkcyjnej oraz informacje dotyczàce ∏àczenia w wi´ksze zbiory pobranych komórek,

c)schemat blokowy z komentarzem, zawierajàcy szczegó∏y dotyczàce czasu podwojenia populacji, st´˝enia komórek, obj´toÊci, czasu i temperatury dla ró˝nych etapów fermentacji,

d)skrócony opis wyposa˝enia produkcyjnego i pomieszczeƒ, uwzgl´dniajàcy oczyszczanie lub procedury sterylizacji,

i)kryteria powtórnego przerabiania dla ka˝dego etapu procesu oczyszczania z uzasadnieniem i podaniem stosownych danych,

j)oczyszczanie prowadzone w skali pilota˝owej, je˝eli ró˝ni si´ ono sposobem przeprowadzania lub wielkoÊcià od zastosowanego dla serii przeznaczonej do wprowadzenia do obrotu;

1.6. Charakterystyka:

e)sk∏ad, sporzàdzanie, sterylizacja, specyfikacja dla pod∏o˝y hodowlanych, w tym wyja∏awianie je˝eli dotyczy, i informacje o przechowywaniu pod∏o˝y oraz innych materia∏ów; nale˝y podaç pochodzenie sk∏adników,

a)postaç fizyczna,

f)przechowywanie Êrednich,

e)wartoÊç pI, produktów po-

g)kontrole mi´dzyoperacyjne, uwzgl´dniajàce kryteria zgodnoÊci z wymaganiami dla ka˝dego zbioru,

h)opis fermentacji prowadzonej w skali pilota˝owej, je˝eli ró˝ni si´ ona sposobem przeprowadzania od stosowanej dla serii przeznaczonej do wprowadzenia do obrotu;

1.5.2. Oczyszczanie:

a)nazwa(-y) i adres(-y) miejsca(-) wytwarzania,

b)okreÊlenie, obejmujàce szczegó∏y wielkoÊci skali oraz informacje dotyczàce ∏àczenia w wi´ksze zbiory pobranych komórek,

c)schemat blokowy z komentarzem, zawierajàcy informacje o obj´toÊci,

b)wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na temat konformacji czàsteczek,

c)wzór sumaryczny,

d)wzgl´dna masa czàsteczkowa,

f)potwierdzenie struktury substancji czynnej(-ych), obejmujàce porównanie z wzorcem lub produktem „naturalnym”, je˝eli jest on dost´pny,

g)modyfikacje potranslacyjne,

h)charakterystyka biologiczna, immunologiczna i fizykochemiczna,

i)wyra˝enie si∏y dzia∏ania (jednostki aktywnoÊci) lub zawartoÊci (jednostki masy); je˝eli zastosowano jednostki aktywnoÊci, nale˝y podaç ich definicj´;

1.7. Analityczne badania rozwojowe:

a)walidacja metod analitycznych stosowanych w badaniach rozwojowych,

b)walidacja i uzasadnienie wyboru stosowanych rutynowo metod analitycznych,

c)charakterystyka substancji wzorcowej;

Dziennik Ustaw Nr 154 — 10440 — 1.8. Walidacja procesu produkcji:

a)walidacj´ procesu produkcyjnego nale˝y przeprowadziç i dostarczyç dane na temat sta∏oÊci wydajnoÊci i stopnia czystoÊci oraz jakoÊci substancji czynnej(-ych),

b)usuni´cie zanieczyszczeƒ w czasie procesu oczyszczania musi byç wykazane, je˝eli jest to konieczne, poprzez omówienie doÊwiadczeƒ; podaje si´ uzasadnienie w∏àczenia lub nie badania czystoÊci do badaƒ przeprowadzanych rutynowo,

c)uzasadnienie ustalonej trwa∏oÊci kolumn oczyszczajàcych nale˝y podaç i wykazaç w odniesieniu do profilu czystoÊci za pomocà danych doÊwiadczalnych,

d)odpowiednie dane na temat trwa∏oÊci produktów z poÊrednich etapów produkcji lub wytwarzania nale˝y dostarczyç, je˝eli przewidywane jest ich przechowywanie,

e)w przypadku koniecznoÊci ponownego przerabiania, nale˝y przedstawiç pe∏nà walidacj´ zaproponowanych etapów takiego procesu;

1.9. Zanieczyszczenia:

a)metody analityczne, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic wykrywalnoÊci,

b)potencjalne zanieczyszczenia pochodzàce z uk∏adu ekspresyjnego, obejmujàce bia∏ka komórek macierzystych i zanieczyszczenia mikrobiologiczne, DNA z komórek macierzystych i DNA z konstruktu ekspresyjnego,

c)szczególny nacisk nale˝y po∏o˝yç na ocen´ zaka˝enia wirusowego w przypadku u˝ywania komórek macierzystych pochodzàcych od ssaków,

d)substancje o potencjalnie nieprawid∏owej strukturze powstajàce na etapie transkrypcji, translacji lub etapie potranslacyjnym,

e)potencjalne zanieczyszczenia z etapu produkcji i oczyszczania, obejmujàce zanieczyszczenia pochodzàce z dodatkowych stosowanych w produkcji materia∏ów i zanieczyszczenia eluentami z kolumn w procesie oczyszczania oraz produkty degradacji lub agregacji substancji czynnej(-ych),

f)sta∏oÊç profilu zanieczyszczeƒ dla serii przeznaczonych do wprowadzenia do obrotu w porównaniu z zaobserwowanym we wszystkich seriach u˝ytych w badaniach przedklinicznych i klinicznych;

1.10. Wyniki badaƒ analitycznych serii:

a)nale˝y dostarczyç pe∏en spis serii omówionych w dokumentacji, w odniesieniu do skali produkcji, wielkoÊci i przeznaczenia serii, obejmujàcy równie˝ serie u˝yte do badaƒ przedklinicznych i klinicznych,

b)wyniki badaƒ zawierajàce szczegó∏owe dane dotyczàce sta∏oÊci serii w szczególnoÊci wydajnoÊç, czystoÊç; nale˝y przedsta- Poz. 1506 wiç odpowiednie numery kolejnych serii produkcyjnych wytworzonych na pe∏nà skal´, a w przypadku serii, które zosta∏y odrzucone, nale˝y dostarczyç wyniki ich badaƒ,

c)dla ka˝dej serii, przedstawionej w dokumentacji, nale˝y dostarczyç aktualne wyniki badaƒ, w szczególnoÊci wartoÊci liczbowe, chromatogramy, fotografie ˝eli, mapy peptydów,

d)materia∏y odniesienia pierwotne i inne, w tym ich pochodzenie, opis, i tam gdzie to w∏aÊciwe, wyniki badaƒ analitycznych.

2.Substancja(-e) pomocnicza(-e) 2.1. Specyfikacje i badania kontrolne 2.1.1. Substancja(-e) pomocnicza(-e) opisana(-e) w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej.

2.1.2. Substancja(-e) pomocnicza(-e) nieopisana(-e) w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej:

a)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

b)badania to˝samoÊci,

c)badania czystoÊci, w∏àczajàc dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ: — badania fizyczne, — badania chemiczne, — badania biologiczne lub immunologiczne,

d)metoda(-y) oznaczania zawartoÊci lub szacunkowa ocena zawartoÊci, tam gdzie jest to konieczne,

e)inne badania;

2.2. Dane naukowe Nale˝y podaç dane, je˝eli jest to niezb´dne, w szczególnoÊci o substancji pomocniczej u˝ywanej po raz pierwszy w produkcie leczniczym, w sposób podany w Cz´Êci II C.1.2.

3.Opakowanie bezpoÊrednie 3.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujàce:

a)rodzaj materia∏u,

b)budow´,

c)wymagania jakoÊciowe, w tym badania wykonywane rutynowo i opis metod tych badaƒ kontrolnych.

Dziennik Ustaw Nr 154 — 10441 — 3.2. Dane naukowe:

a)badania rozwojowe dotyczàce materia∏ów opakowania,

b)badania serii, wyniki badaƒ analitycznych.

CZ¢Âå II D — BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW POÂREDNICH Nale˝y rozró˝niç badania kontrolne mi´dzyoperacyjne i badania kontrolne produktów poÊrednich.

CZ¢Âå II E — BADANIA KONTROLNE KO¡COWEGO PRODUKTU Poz. 1506 CZ¢Âå II F — BADANIA TRWA¸OÂCI 1. Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej(-ych):

a)badane serie: data produkcji, miejsce wytwarzania, wielkoÊç serii i skala produkcji, przeznaczenie serii,

b)ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci: — badania w warunkach normalnych, — badania przyspieszonego starzenia,

c)stosowane metody badaƒ analitycznych: — oznaczanie zawartoÊci substancji, — oznaczanie zawartoÊci produktów rozk∏adu, 1. Specyfikacje i badania kontrolne 1.1. Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych (ogólna charakterystyka, specyficzne wzorce).

d)walidacja wszystkich metod badaƒ analitycznych, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic wykrywalnoÊci, 1.2. Metody badaƒ kontrolnych

e)wyniki badaƒ, w tym tak˝e wyniki badaƒ poczàtkowych, 1.2.1. Metody badaƒ stosowane do identyfikacji i iloÊciowego oznaczania substancji czynnej(-ych).

Metody nale˝y opisaç szczegó∏owo, ∏àcznie z metodami biologicznymi i mikrobiologicznymi, je˝eli to dotyczy, z uwzgl´dnieniem badaƒ charakterystycznych dla danej postaci farmaceutycznej, zgodnie z ogólnà monografià zamieszczonà w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej:

a)badania to˝samoÊci,

b)oznaczenie zawartoÊci czynnej(-ych),

f)wnioski.

2.Badania trwa∏oÊci produktu leczniczego:

a)specyfikacja obowiàzujàca do koƒca proponowanego okresu wa˝noÊci podajàca dopuszczalne granice zawartoÊci dla zanieczyszczeƒ pochodzàcych z przechowywania,

b)badane serie i opakowania stosowane do badaƒ trwa∏oÊci: data produkcji, miejsce wytwarzania, wielkoÊç serii i skala produkcji, przeznaczenie serii,

c)metody badaƒ: substancji

c)badania czystoÊci,

d)badanie postaci farmaceutycznej, w tym uwalnianie substancji czynnej.

1.2.2. Identyfikacja i oznaczenie iloÊciowe substancji pomocniczych:

a)badania to˝samoÊci barwników dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych,

b)oznaczanie Êrodków konserwujàcych antybakteryjnych lub chemicznych wraz z podaniem obowiàzujàcych wymagaƒ.

2.Dane naukowe 2.1. Uzasadnienie wyboru metod analitycznych i zastosowanych wzorców (walidacja metod analitycznych i ocena wyboru badaƒ kontrolnych i wzorców, w tym wzorców roboczych);

2.2. Analiza serii:

a)badane serie: data produkcji, miejsce wytwarzania, wielkoÊç serii, przeznaczenie serii,

b)uzyskane wyniki,

c)materia∏y odniesienia — wyniki badaƒ analitycznych, pierwotne i inne. — badanie w czasie rzeczywistym — badania d∏ugookresowe prowadzone w zadeklarowanych warunkach przechowywania, w okreÊlonych przedzia∏ach czasowych, do uzyskania danych obejmujàcych proponowany okres wa˝noÊci, — badania w innych warunkach,

d)zakres badaƒ: — w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, w szczególnoÊci: pH, chromatografia, elektroforeza, — ja∏owoÊç lub skutecznoÊç przeciwbakteryjna, — charakterystyka biologiczna (moc), — charakterystyka opakowania bezpoÊredniego — oddzia∏ywanie pomi´dzy opakowaniem i zamkni´ciem opakowania a produktem leczniczym,

e)ocena metod stosowanych w badaniach trwa∏oÊci: — opis metod badaƒ, — walidacja metod badaƒ,

f)wyniki badaƒ, obejmujàce wyniki poczàtkowe i odniesienie do produktów rozk∏adu; nale˝y dostarczyç uzyskane aktualne wyniki, w szczególnoÊci: wartoÊci liczbowe, chromatogramy, fotografie ˝eli, mapy peptydów, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10442 —

g)wnioski dotyczàce: — okresu wa˝noÊci i warunków przechowywania, — okresu wa˝noÊci po rekonstytucji lub pierwszym otwarciu opakowania bezpoÊredniego, — trwa∏oÊci i zgodnoÊci z urzàdzeniami s∏u˝àcymi do podawania produktu leczniczego, takimi jak: zestawy do infuzji, strzykawki lub inne, — kontynuacji badaƒ trwa∏oÊci zgodnie z planem badaƒ.

CZ¢Âå II G — BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå Nale˝y uwzgl´dniç wyniki badaƒ wymienione w Cz´Êci IV.

CZ¢Âå II H — DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO W PRZYPADKU PRODUKTÓW ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO) LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH ORGANIZMÓW Poz. 1506 — jakoÊç procesów wytwarzania, czyli wszystkich etapów, w których poprzez ekstrakcj´ lub oczyszczanie uzyskuje si´ usuni´cie wirusów lub ich inaktywacj´, — badania kontrolne oczyszczonego produktu luzem lub produktów poÊrednich,

b)dla wszystkich badaƒ: testów przeglàdowych, poszukiwaƒ zanieczyszczeƒ wirusami i innych nale˝y przedstawiç szczegó∏owy protokó∏ i do∏àczyç jako aneks do tej cz´Êci, aby umo˝liwiç ocen´, w szczególnoÊci granic´ wykrywalnoÊci, swoistoÊç; dla produktów krwiopochodnych informacje te nale˝y przedstawiç w cz´Êci „kontrola materia∏ów wyjÊciowych dla produktów krwiopochodnych”,

c)dla ka˝dego badania, w tym badania banków komórek, badania walidacyjne, nale˝y okreÊliç zarówno nazw´ laboratorium, jak i dat´ badania; szczegó∏owy raport nale˝y przedstawiç w aneksach do tej cz´Êci.

1.Krótkie omówienie produktu koƒcowego CZ¢Âå II Q — INNE INFORMACJE Nale˝y podaç informacje, które nie zosta∏y uwzgl´dnione w poprzednich cz´Êciach, w tym: badania analityczne przeprowadzone podczas badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym, badania dotyczàce metabolizmu i biodost´pnoÊci.

CZ¢Âå II V — DOKUMENTACJA WIRUSOLOGICZNA Bezpieczeƒstwo wirusologiczne nale˝y udokumentowaç dla:

a)ka˝dej substancji czynnej pochodzenia ludzkiego lub zwierz´cego, w tym sk∏adników krwi, wyciàgów z tkanek zwierz´cych lub przy produkcji których stosowane sà takie materia∏y jak: produkty biotechnologiczne z kultur komórkowych ludzkich lub zwierz´cych, szczepionki, produkty oczyszczane metodami immunologicznymi, stosowanie proteazy w procesach oczyszczania,

b)ka˝dej substancji pomocniczej pochodzenia ludzkiego lub zwierz´cego, w tym albumina ludzkiego osocza.

Dla niektórych produktów takich jak ˝elatyna, laktoza i pochodne stearynianów taka dokumentacja nie jest konieczna.

Cz´Êç ta dotyczàca bezpieczeƒstwa wirusologicznego stanowi zamkni´tà ca∏oÊç i musi byç w ca∏oÊci zrozumia∏a bez odnoszenia si´ do innych cz´Êci dokumentacji, dostarczone w tej cz´Êci informacje muszà byç przedstawione czytelnie i zawieraç podsumowanie; szczegó∏owe raporty powinny byç do∏àczone w postaci przejrzyÊcie ponumerowanych aneksów do tej cz´Êci.

Przygotowujàc t´ cz´Êç, nale˝y braç pod uwag´, ˝e:

a)bezpieczeƒstwo wirusologiczne takich produktów leczniczych jest zapewnione przez: — jakoÊç materia∏ów wyjÊciowych, 1.1 Przypomnienie sk∏adu i postaci farmaceutycznej, wskazujàc produkt(-y) biologiczny(-e), do którego (-ych) odnoszà si´ informacje zawarte w tej cz´Êci.

1.2 Przypomnienie proponowanych wskazaƒ, drogi podania i sposobu dawkowania.

2.Materia∏y wyjÊciowe i odczynniki biologiczne stosowane przy produkcji 2.1 Identyfikacja materia∏ów wyjÊciowych.

Informacje niezb´dne do oceny jakoÊci mikrobiologicznej materia∏ów wyjÊciowych, w szczególnoÊci: krwi, innych p∏ynów biologicznych, tkanek, narzàdów, linii komórkowych, z uwzgl´dnieniem sposobu produkcji, w tym ekstrakcja z p∏ynów lub tkanek, ekstrakcja lub oczyszczanie kultur komórkowych:

a)materia∏ pochodzenia ludzkiego: krew lub inne p∏yny; dla linii komórkowych odniesienie do lit. c: pochodzenie dawców, kwestionariusz medyczny przed pobraniem materia∏u, tam gdzie ma to zastosowanie, sposób pobrania, obj´toÊç lub masa puli materia∏u, warunki transportu i przechowywania przed u˝yciem,

b)materia∏ pochodzenia zwierz´cego: p∏yny, tkanki lub organy; dla linii komórkowych odniesienie do lit. c: pochodzenie gatunków zwierzàt, pochodzenie geograficzne, wiek zwierzàt, historia chorób, gospodarka zwierz´tami, dozór weterynaryjny, technika pobierania, wielkoÊç puli narzàdów, transport i warunki przechowywania,

c)produkcja klonów komórek: w∏aÊciwoÊci komórek: pierwotne, diploidalne, ciàg∏a linia komórkowa, nazwa komórek, pochodzenie, Êwiadectwo komórek, w szczególnoÊci: sposób prowadzenia hodowli, patent,

d)szczepy wirusów;

Dziennik Ustaw Nr 154 — 10443 — 2.2 Identyfikacja odczynników biologicznych u˝ytych do produkcji.

Wykaz wszystkich produktów pochodzenia biologicznego, innych ni˝ materia∏ (-y) wyjÊciowy (-e) u˝ytych do produkcji takich jak: p∏odowa surowica ciel´ca do kultur komórkowych, przeciwcia∏a monoklonalne do oczyszczania, enzymy, transferyna.

Dla ka˝dego z tych produktów nale˝y wskazaç:

a)jego w∏aÊciwoÊci i miejsce w schemacie produkcyjnym,

b)je˝eli jest to produkt zakupiony: — nazw´ produktu, — nazw´ dostawcy(-ów) i Êwiadectwo(-a);

2.3 JakoÊç mikrobiologiczna materia∏u(-ów) wyjÊciowego(-ych) i odczynników.

2.3.1 Materia∏y wyjÊciowe:

a)krew, inne p∏yny biologiczne, tkanki lub narzàdy: wskazanie poszukiwanych markerów wirusowych, okreÊlenie przeprowadzonych badaƒ na ka˝dym pojedynczym zbiorze lub pulach,

b)produkcja klonów komórek: testy zastosowane do wykrycia wirusów endogennych i pochodzàcych z zewnàtrz, w szczególnoÊci: kokultura, test HAP, test MAP, mikroskopia elektronowa; musi byç okreÊlone, który(-e) bank(-i) komórek zosta∏ (-y) przebadany(-e),

c)wirusy: szczepy wirusów, testy i ocena zbioru wyjÊciowego wirusów;

2.3.2 Odczynniki biologiczne:

a)okreÊlenie, czy produkt by∏ poddany etapowi inaktywacji lub czy zosta∏ skontrolowany pod wzgl´dem mikrobiologicznym przed u˝yciem,

b)okreÊlenie, czy produkt by∏ ju˝ zastosowany przy produkcji dopuszczonego do obrotu produktu leczniczego, je˝eli jest to mo˝liwe,

c)okreÊlenie, czy produkt jest wytwarzany dla konkretnego wytwórcy, w szczególnoÊci przeciwcia∏a monoklonalne dla oczyszczania metodami immunologicznymi; w tym przypadku pe∏na dokumentacja bezpieczeƒstwa wirusologicznego odczynnika musi zostaç podana zgodnie z uk∏adem przewidzianym dla tej cz´Êci dokumentacji.

3.Proces produkcyjny 3.1 Schemat procesu produkcyjnego — schemat blokowy; schemat zawiera odpowiednie wskazania dotyczàce wydajnoÊci procesu usuwania/inaktywacji wirusów, takie jak:

a)obj´toÊç substratów reakcji i st´˝enie koƒcowe, Poz. 1506

b)koƒcowe st´˝enie bia∏ek,

c)czas trwania kontaktu z odczynnikami,

d)temperatury,

e)pH i koƒcowà molarnoÊç mieszaniny;

3.2 Identyfikacja specyficznych etapów usuwania wirusów lub ich inaktywacji, o których mowa w pkt 3.1. Nale˝y wykazaç etapy, w których zachodzi usuwanie lub inaktywacja wirusów. Nale˝y dokonaç wyraênego rozdzia∏u pomi´dzy:

a)etapy, które zosta∏y zwalidowane przez dodanie wzorcowych wirusów,

b)etapy, które nie zosta∏y zwalidowane, ale mog∏yby przyczyniaç si´ do usuwania/inaktywacji wirusów.

4.Walidacyjne badania procesu 4.1 Walidacyjne badania usuwania/inaktywacji wirusów.

4.1.1 Proces na zmniejszonà skal´.

Nale˝y dostarczyç informacj´ na temat zmniejszenia skali ró˝nych etapów obj´tych badaniem; porównanie parametrów procesów na pe∏nà skal´ i skal´ laboratoryjnà, w tym obj´toÊç substratów reakcji i koƒcowe st´˝enia, pH, temperatury, warunki dotyczàce techniki rozdzia∏u. Zmiany warunków operacyjnych, wynikajàce ze zmniejszenia skali lub drobnych modyfikacji sk∏adu próby wynikajàce z wirusowego inokulum sà mo˝liwe do przyj´cia, je˝eli spe∏niajà zaakceptowane i zdefiniowane granice lub wymagania parametrów operacyjnych odnoszàcych si´ do procesu na pe∏nà skal´.

Walidacja procesu na zmniejszonà skal´ zawiera tak˝e porównanie danych analitycznych produktów poÊrednich lub koƒcowych, w tym st´˝enie bia∏ek, odzysk bia∏ek, czystoÊç chromatograficznà lub czystoÊç okreÊlonà metodà elektroforezy;

4.1.2 Protokó∏ z badaƒ walidacyjnych.

Wirusy zastosowane przy walidacji na ró˝nych etapach muszà byç wybrane z uwzgl´dnieniem ryzyka wirusologicznego materia∏u wyjÊciowego i odczynników zastosowanych do produkcji. Protokó∏ badaƒ walidacyjnych dotyczàcy usuni´cia lub inaktywacji wirusów musi byç przedstawiony w formie tabeli, która zosta∏a zamieszczona na koƒcu tej cz´Êci.

Przedstawione informacje muszà zawieraç dane na temat:

a)wirusów zastosowanych na ka˝dym etapie walidacji: gatunek wirusów, jak równie˝ szczep wirusa,

b)czynników redukujàcych dla ka˝dego etapu, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10444 —

c)laboratoriów, które przeprowadza∏y badania.

Ka˝dy raport z badaƒ musi byç podany w za∏àcznikach. Raport zawiera szczegó∏owe informacje na temat:

a)dok∏adnych warunków metody miareczkowania wirusa, ∏àcznie z warunkami przechowywania prób, rozcieƒczenia serii, liczbà powtórzeƒ w ka˝dym rozcieƒczeniu,

b)metod´ i szczegó∏owe warunki testów kontrolnych,

c)metod´ obliczenia miana wirusa i statystycznà ocen´ badania,

d)kinetyk´ inaktywacji, je˝eli jest to w∏aÊciwe;

Poz. 1506

a)proponowany czas trwania nadzoru,

b)kryteria nadzoru, w szczególnoÊci obserwacja serokonwersji;

6.2 Dane z badaƒ klinicznych.

7.Raport eksperta W farmaceutycznym raporcie eksperta, dla zapewnienia bezpieczeƒstwa wirusologicznego produktu leczniczego nale˝y uwzgl´dniç:

a)ryzyko przenoszenia wirusów przez produkt, z uwzgl´dnieniem materia∏ów wyjÊciowych, wydajnoÊci produkcji i systemu oczyszczania w celu usuwania lub inaktywacji wirusów,

b)identyfikacj´ i charakterystyk´ etapów, na których mo˝na zredukowaç ryzyko, a w szczególnoÊci êród∏o materia∏ów, procesy usuwania lub inaktywacji, 4.2 Badania walidacyjne wyposa˝enia do produkcji Podsumowanie ró˝nych operacji, które majà znaczenie w dezynfekcji sprz´tu b´dàcego w kontakcie z produktem poÊrednim potencjalnie zanieczyszczonym przez wirusy i u˝ytego ponownie, takich jak: utrzymywanie, regeneracja i przechowywanie kolumn chromatograficznych pomi´dzy dwoma cyklami oczyszczania. Nale˝y przedstawiç wydajnoÊç usuwania lub inaktywowania wirusów.

c)ocen´ modelu lub odpowiednich wirusów zastosowanych w badaniach walidacyjnych, 5. Kontrolne testy wirusologiczne podczas procesu produkcji Nale˝y przedstawiç testy wirusologiczne wykonane podczas przebiegu procesu produkcji. W zale˝noÊci od produktu, te testy mogà byç wykonane zarówno na niektórych produktach poÊrednich lub na oczyszczonym produkcie luzem lub na produkcie koƒcowym.

Informacja dotyczy:

a)charakteru testów,

b)cz´stotliwoÊci testowania,

c)limitów ustalonych dla testów.

e)dla testów wirusologicznych przeprowadzanych rutynowo — podczas produkcji lub z u˝yciem produktu koƒcowego, ocen´ trafnoÊci zaproponowanych testów, takich jak: ryzyko wyników fa∏szywie dodatnich lub ujemnych i ich udzia∏ w ogólnym bezpieczeƒstwie produktu leczniczego.

6.Nadzór nad bezpieczeƒstwem wirusologicznym Je˝eli to zagadnienie znajdzie si´ gdziekolwiek w dokumentacji, rozdzia∏ ten nie musi byç w pe∏ni przedstawiony; nale˝y podaç odsy∏acze.

6.1 Organizacja nadzoru wirusologicznego przez podmiot odpowiedzialny:

Nazwa substancji IloÊç (masa lub jednostki aktywnoÊci)/jednostk´ dawkowania, masy, obj´toÊci lub wyra˝ona procentowo

d)ocen´ technik zastosowanych w badaniach walidacyjnych, w tym zmniejszenie skali, poczàtkowe zanieczyszczenie wirusem, miareczkowanie wirusa, dok∏adnoÊç i niezawodnoÊç obliczonych czynników indywidualnej redukcji i ogólnych czynników redukcji; zgodnoÊç z zasadami Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (GLP), II-3 DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA, BIOLOGICZNA DLA ROÂLINNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO CZ¢Âå II A — SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA 1. Sk∏ad produktu leczniczego Funkcja sk∏adników Odniesienie do wymagaƒ jakoÊciowych Substancja(-e) czynna(-e) Substancja (-e) pomocnicza (-e) 2. Pojemnik (krótki opis) Materia∏ opakowania, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania.

3.Postaç(-cie) do stosowania klinicznego 4. Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym Dziennik Ustaw Nr 154 — 10445 — Uzasadnienie wyboru postaci, sk∏adu, sk∏adników i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym.

Podanie zastosowanych nadmiarów i ich uzasadnienie. Badania kontrolne wykonane w trakcie badaƒ nad rozwojem produktu leczniczego nale˝y opisaç szczegó∏owo, np. dla sta∏ych postaci farmaceutycznych badania uwalniania w warunkach in vitro.

CZ¢Âå II B — OPIS METODY WYTWARZANIA 1. Przepis technologiczny (z okreÊleniem wielkoÊci serii) 2. Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania) Nale˝y przedstawiç schemat blokowy procesu wytwarzania.

3.Walidacja procesu Walidacj´ procesu wytwarzania nale˝y przeprowadziç w przypadku, gdy w procesie wytwarzania zastosowano metod´ niestandardowà lub gdy zastosowana metoda jest krytyczna dla procesu wytwarzania produktu koƒcowego. Nale˝y przedstawiç dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej jakoÊci oraz okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej jakoÊci.

CZ¢Âå II C — KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH DO WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. Substancja(-e) czynna(-e): substancja(-e) roÊlinna(-e) lub przetwór(-y) roÊlinny (-e) 1.1. Specyfikacje i badania kontrolne 1.1.1. Substancja (-e) opisana (e) w Farmakopei Polskiej lub w Farmakopei Europejskiej.

Dla substancji roÊlinnych i przetworów roÊlinnych mogà byç wymagane dodatkowe specyfikacje takie jak w pkt 1.1.2;

1.1.2. Substancja(-e) nieopisana(-e) w Farmakopei Polskiej lub w Farmakopei Europejskiej:

a)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

b)badania to˝samoÊci,

c)badania czystoÊci: — badania mo˝liwych zanieczyszczeƒ, w szczególnoÊci mikroorganizmami, produktami mikroorganizmów, pestycydami, metalami szkodliwymi dla zdrowia, pierwiastkami radioaktywnymi, fumigantami, — fizyczne, — chemiczne, Poz. 1506

d)inne badania,

e)oznaczenie(-a) zawartoÊci sk∏adników roÊlinnych produktów leczniczych o znanej aktywnoÊci terapeutycznej lub markerów lub inne uzasadnione oznaczenia.

W przypadku przetworu roÊlinnego nale˝y przedstawiç monografi´ odpowiedniej substancji roÊlinnej. Je˝eli wymienionej monografii nie ma w Farmakopei Europejskiej ani Farmakopei Polskiej, nale˝y przedstawiç stosownà specyfikacj´;

1.2. Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane naukowe) 1.2.1. Nazewnictwo:

a)nazwa naukowa (botaniczna) roÊliny, wraz z autorem tej nazwy, odmianà i chemotypem, je˝eli jest u˝ywany,

b)cz´Êç(-ci) roÊliny,

c)okreÊlenie substancji roÊlinnej lub przetworu roÊlinnego,

d)wskaênik iloÊci substancji roÊlinnej do iloÊci otrzymanego przetworu roÊlinnego, Drug Extract Ratio — DER,

e)rozpuszczalnik(-i) ekstrakcyjny(-e),

f)inne nazwy,

g)kod laboratoryjny wytwórcy;

1.2.2. Opis ogólny:

a)postaç fizyczna,

b)sk∏adniki o znanej aktywnoÊci terapeutycznej lub markery: — wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na temat konformacji, — wzór sumaryczny, — wzgl´dna masa czàsteczkowa, — stereochemia,

c)inna(-e) substancja(-e);

1.2.3. Wytwarzanie:

a)okreÊlenie próby produkcyjnej,

b)uprawa roÊlin lub zbiór ze stanu naturalnego,

c)nazwa (-y) i adres (-y) miejsc (a) wytwarzania,

d)rejon geograficzny substancji roÊlinnej, pochodzenia

e)schemat blokowy procesu wytwarzania,

f)opis procesu wytwarzania,

g)rozpuszczalniki, odczynniki i inne substancje,

h)etapy oczyszczania ∏àcznie z procesami przetwarzania z okreÊleniem Dziennik Ustaw Nr 154 — 10446 — kryteriów procesu przetwarzania, uzasadnieniem i podaniem stosownych danych,

i)standardyzacja;

1.2.4. Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania:

a)kontrola materia∏ów wyjÊciowych,

b)badania kontrolne produktów poÊrednich, je˝eli dotyczy;

1.2.5. Badania chemiczne substancji czynnej: substancji roÊlinnej lub przetworu roÊlinnego.

1.2.5.1. Substancje roÊlinne, przetwory roÊlinne w postaci rozdrobnionej lub sproszkowanej:

a)opis substancji roÊlinnej lub przetworu roÊlinnego: — makroskopowy, — mikroskopowy, — badania dodatkowe,

b)sk∏ad, badania analityczne sk∏adników i ich w∏aÊciwoÊci fizyczne,

c)metody wykrywania i oznaczania zawartoÊci domieszek i znanych sk∏adników toksycznych,

d)podsumowanie badaƒ rozwoju analitycznego i badaƒ walidacji, uzasadnienie wyboru stosowanych metod badaƒ kontrolnych i specyfikacji;

1.2.5.2. Przetwory roÊlinne — wyciàgi:

a)analityczny profil chemiczny: jakoÊciowy i iloÊciowy,

b)metody wykrywania i oznaczania zawartoÊci znanych sk∏adników toksycznych, w szczególnoÊci alkaloidów pirolizydynowych, kwasu ginkgolowego, estragolu, tujonu lub domieszek,

c)podsumowanie badaƒ rozwoju analitycznego i badaƒ walidacji, uzasadnienie wyboru stosowanych metod badaƒ kontrolnych i specyfikacji;

1.2.6. Zanieczyszczenia:

a)mo˝liwe zanieczyszczenia pochodzàce z upraw, zbioru, przechowywania,

b)mo˝liwe zanieczyszczenia powstajàce w czasie produkcji i oczyszczania, pozosta∏oÊci rozpuszczalników,

c)mo˝liwe zanieczyszczenia substancji roÊlinnej mikroorganizmami i pro- Poz. 1506 duktami mikroorganizmów, pestycydami, czynnikami fumigacyjnymi, metalami szkodliwymi dla zdrowia, pierwiastkami promieniotwórczymi,

d)mo˝liwe zafa∏szowania i domieszki;

1.2.7. Wyniki badaƒ analitycznych serii:

a)badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊci serii, przeznaczenia serii,

b)wyniki badaƒ analitycznych,

c)substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne wraz z wynikami badaƒ analitycznych.

2.Substancje pomocnicze 2.1. Specyfikacje i badania kontrolne 2.1.1. Substancje pomocnicze opisane w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej;

2.1.2. Substancje pomocnicze nieopisane w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub w innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej:

a)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

b)badania to˝samoÊci,

c)badania czystoÊci, z uwzgl´dnieniem w szczególnoÊci dopuszczalnej zawartoÊci: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezdefiniowanych i sumy wszystkich zanieczyszczeƒ: — badania fizyczne, — badania chemiczne,

d)metoda(-y) oznaczania zawartoÊci lub szacunkowa ocena zawartoÊci, je˝eli jest to konieczne,

e)inne badania;

2.2. Dane naukowe Je˝eli jest to niezb´dne, nale˝y podaç dane w szczególnoÊci o substancji pomocniczej u˝ywanej po raz pierwszy w produkcie leczniczym, w sposób podany w pkt II C.1.2.

3.Opakowanie bezpoÊrednie 3.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujàce:

a)rodzaj materia∏u,

b)budow´,

c)wymagania jakoÊciowe i opis metod badaƒ kontrolnych;

Dziennik Ustaw Nr 154 — 10447 — 3.2. Szczegó∏owe dane dotyczàce opakowania uzyskane w wyniku:

a)badaƒ rozwojowych dotyczàcych materia∏ów opakowania,

b)badaƒ serii, wyników badaƒ analitycznych.

CZ¢Âå II D — BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW POÂREDNICH Nale˝y rozró˝niç badania na poÊrednich etapach wytwarzania wymienione w Cz´Êci II B i badania kontrolne produktów poÊrednich.

CZ¢Âå II E — BADANIA KONTROLNE KO¡COWEGO Poz. 1506 2. Dane naukowe 2.1. Uzasadnienie wyboru metod analitycznych i zastosowanych wzorców;

2.2. Analiza serii:

a)badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊci serii, przeznaczenia serii,

b)wyniki badaƒ analitycznych,

c)substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne wraz z wynikami badaƒ analitycznych.

PRODUKTU 1. Specyfikacje i badania kontrolne 1.1. Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych;

1.2. Metody badaƒ kontrolnych.

1.2.1. Metody badaƒ stosowane do identyfikacji i badaƒ jakoÊciowych substancji roÊlinnych i roÊlinnych produktów leczniczych.

Metody nale˝y opisaç szczegó∏owo ∏àcznie z metodami biologicznymi i mikrobiologicznymi, je˝eli to dotyczy, z uwzgl´dnieniem badaƒ charakterystycznych dla danej postaci farmaceutycznej zgodnie z ogólnà monografià zamieszczonà w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej i innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej:

CZ¢Âå II F — BADANIA TRWA¸OÂCI 1. Badania trwa∏oÊci substancji czynnej:

a)badane serie,

b)plan i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci: — badania w warunkach normalnych,

c)stosowane metody badaƒ analitycznych: — w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, — oznaczanie zawartoÊci sk∏adników o znanej aktywnoÊci terapeutycznej lub markerów, — oznaczanie zawartoÊci produktów rozk∏adu i profile chromatograficzne,

d)walidacja wszystkich metod badaƒ analitycznych, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic wykrywalnoÊci,

e)wyniki badaƒ, w tym wyniki badaƒ poczàtkowych,

a)badania to˝samoÊci,

f)wnioski.

b)oznaczanie zawartoÊci substancji czynnej (-ych) i dodatkowo dla substancji, roÊlinnych i przetworów roÊlinnych iloÊciowe okreÊlenie sk∏adników o znanej aktywnoÊci terapeutycznej lub markerów lub inne uzasadnione oznaczenia, Dane na temat badaƒ trwa∏oÊci substancji czynnych mogà nie byç wymagane, je˝eli zostanie to uzasadnione przez wnioskodawc´, pod warunkiem, ˝e substancja czynna jest u˝yta w procesie wytwarzania produktu leczniczego natychmiast po jej wytworzeniu.

2.Badania trwa∏oÊci produktu leczniczego:

c)badania czystoÊci,

a)badane serie i opakowania,

d)badania postaci farmaceutycznej w szczególnoÊci badanie uwalniania;

b)plan i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci — badania w czasie rzeczywistym — badania d∏ugookresowe prowadzone w zadeklarowanych warunkach przechowywania, w okreÊlonych przedzia∏ach czasowych, do uzyskania danych obejmujàcych pe∏en proponowany okres wa˝noÊci, badania w innych warunkach, 1.2.2. Identyfikacja i oznaczanie zawartoÊci substancji pomocniczych:

a)badania potwierdzania to˝samoÊci barwników dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych,

b)oznaczanie zawartoÊci i skutecznoÊci przeciwbakteryjnej lub chemicznej substancji pomocniczych wraz z podaniem obowiàzujàcych wymagaƒ,

c)inne substancje pomocnicze.

c)zakres badaƒ: — w∏aÊciwoÊci fizyczne, — w∏aÊciwoÊci chemiczne, — charakterystyka chromatograficzna, — charakterystyka mikrobiologiczna, — charakterystyka opakowania bezpoÊredniego, system zamkni´cia, w tym oddzia∏ywanie Dziennik Ustaw Nr 154 — 10448 — pomi´dzy opakowaniem i produktem leczniczym,

d)ocena metod badaƒ stosowanych w badaniach trwa∏oÊci: — opis metod badaƒ, — walidacja metod badaƒ,

f)wyniki badaƒ, z uwzgl´dnieniem wyników badaƒ poczàtkowych i produktów rozk∏adu, Poz. 1506 CZ¢Âå II G — BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå Nale˝y uwzgl´dniç wyniki badaƒ wymienione w cz´Êci IV.

CZ¢Âå II H — DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO W PRZYPADKU PRODUKTÓW ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO) LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH ORGANIZMÓW

g)wnioski dotyczàce: — okresu wa˝noÊci i warunków przechowywania, CZ¢Âå II Q — INNE INFORMACJE — okresu wa˝noÊci i rekonstytucji lub pierwszym otwarciu opakowania bezpoÊredniego, Nale˝y podaç informacje, które nie zosta∏y uwzgl´dnione w poprzednich cz´Êciach, w szczególnoÊci takie jak badania analityczne przeprowadzone podczas badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym, badania dotyczàce metabolizmu i biodost´pnoÊci.

h)badania trwa∏oÊci kontynuowane zgodnie z planem.

CZ¢Âå III. DOKUMENTACJA FARMAKOLOGICZNO-TOKSYKOLOGICZNA Badania farmakologiczno-tosykologiczne nale˝y prowadziç zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (GLP).

W odniesieniu do ka˝dego testu nale˝y podaç nast´pujàce dane:

a)badane zwierz´ta, z uwzgl´dnieniem: gatunku, szczepu, p∏ci, wieku, masy,

b)badany produkt, ze wskazaniem: numeru serii, jakoÊci,

c)warunki prowadzenia eksperymentu, w tym dieta zwierzàt i warunki ich utrzymywania,

d)wyniki.

III A TOKSYCZNOÂå III A 1 Badania toksycznoÊci po podaniu jednorazowym III A 2 Badania toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym III B FUNKCJE ROZRODCZE — P¸ODNOÂå I OGÓLNA ZDOLNOÂå DO ROZRODU III C TOKSYCZNOÂå DLA I OKO¸OPORODOWA III D POTENCJA¸ MUTAGENNY III E POTENCJA¸ RAKOTWÓRCZY ZARODKA, P¸ODU III F FARMAKODYNAMIKA III F 1 Efekty farmakodynamiczne zwiàzane ze wskazaniami III F 2 Farmakodynamika niezwiàzana ze wskazaniami III F 3 Interakcje z innymi lekami III G FARMAKOKINETYKA III G 1 Farmakokinetyka po podaniu jednorazowym III G 2 Farmakokinetyka po podaniu wielokrotnym III G 3 Dystrybucja u zdrowych zwierzàt i zwierzàt w cià˝y (np. autoradiografia) III G 4 Biotransformacja III H TOLERANCJA MIEJSCOWA (O ILE DOTYCZY) III Q INNE INFORMACJE Nale˝y zamieÊciç dane nieumieszczone w poprzednich cz´Êciach.

III R OCENA RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO/EKOTOKSYCZNOÂå W PRZYPADKU PRODUKTÓW INNYCH NI˚ GMO Nale˝y zamieÊciç wszystkie informacje dotyczàce potencjalnego ryzyka dla Êrodowiska ze strony produktu leczniczego. Jest to szczególnie istotne w przypadku nowych substancji czynnych i ˝ywych szczepionek.

W przypadku nowych substancji czynnych podmiot odpowiedzialny dostarcza dane dotyczàce ryzyka dla Êrodowiska, wskazujàc wykonane konwencjonalne testy fizykochemiczne oraz testy biodegradacji w Êrodowisku, w tym badania wra˝liwych gatunków.

W przypadku ˝ywych szczepionek nale˝y zwróciç uwag´ na sposób utylizacji, prze˝ycia i zdolnoÊç do rozmna˝ania.

Raport eksperta dotyczàcy dokumentacji farmakologiczno-toksykologicznej zawiera ocen´ potencjalnego ryzyka dla Êrodowiska z punktu widzenia utylizacji produktu leczniczego oraz ewentualne sugestie dotyczàce informacji oznakowania produktu, majàce na celu zmniejszenie ryzyka.

Dziennik Ustaw Nr 154 — 10449 — Poz. 1506 CZ¢Âå IV. DOKUMENTACJA KLINICZNA Wszystkie fazy badaƒ klinicznych muszà spe∏niaç wymagania Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP). W raporcie eksperta klinicznego musi byç zawarta ocena zgodnoÊci przeprowadzonych badaƒ klinicznych z wymaganiami GCP. Badania niespe∏niajàce tych wymagaƒ muszà byç omówione przez eksperta ze wskazaniem stwierdzonych odst´pstw od wymagaƒ GCP.

IV B DOÂWIADCZENIA KLINICZNE IV B 1 Badania kliniczne Dla ka˝dego badania nale˝y przedstawiç nast´pujàce dane:

1.1. Podsumowanie;

IV A FARMAKOLOGIA KLINICZNA IV A 1 Farmakodynamika Dla ka˝dego badania nale˝y przedstawiç nast´pujàce dane:

1.1. Podsumowanie;

1.2. Szczegó∏owe za∏o˝enia badania (protokó∏);

1.3. Wyniki obejmujàce:

a)charakterystyk´ badanej populacji,

b)wyniki dotyczàce skutecznoÊci,

c)wyniki kliniczne i biologiczne dotyczàce bezpieczeƒstwa; nale˝y omówiç bezpieczeƒstwo i skutecznoÊç radiofarmaceutyków w szczególnoÊci, diagnostycznych lub terapeutycznych, w zestawieniu z alternatywnymi metodykami i technikami,

d)analiz´ wyników;

1.4. Wnioski;

1.5. PiÊmiennictwo, je˝eli jest to konieczne.

Wskazane jest zestawienie wszystkich badaƒ w formie tabelarycznej.

IV A 2 Farmakokinetyka Wyniki badaƒ nale˝y przedstawiç w odniesieniu do badanych populacji:

a)zdrowi ochotnicy,

b)pacjenci,

c)specjalne grupy pacjentów — szczególne warunki patologiczne, takie jak: pacjenci w podesz∏ym wieku, pacjenci z upoÊledzeniem czynnoÊci wàtroby lub nerek.

Dla ka˝dego badania nale˝y przedstawiç nast´pujàce dane:

1.2. Szczegó∏owe za∏o˝enia badania — protokó∏ i stosowane metodyki analityczne;

1.3. Wyniki koƒcowe lub czàstkowe obejmujàce:

a)charakterystyk´ badanej populacji,

b)wyniki dotyczàce skutecznoÊci: — monitorowanie kliniczne i biologiczne, — g∏ówne kryterium skutecznoÊci, — inne kryteria,

c)kliniczne i biologiczne wyniki dotyczàce bezpieczeƒstwa,

d)ocen´ statystycznà wyników,

e)tabelaryczne przedstawienie danych dotyczàcych pacjentów, obejmujàce wyniki badaƒ klinicznych i laboratoryjnych, przedstawione w sposób umo˝liwiajàcy identyfikacj´ indywidualnego pacjenta;

1.4. Dyskusj´;

1.5. Wnioski;

1.6. Jako za∏àcznik nale˝y przedstawiç nast´pujàce dane:

a)za∏o˝enia badania, je˝eli nie jest to zamieszczone w pkt 1.2,

b)karty obserwacyjne,

c)wszystkie indywidualne wyniki, je˝eli nie jest to zamieszczone w pkt 1.3,

d)piÊmiennictwo.

IV B 2 DoÊwiadczenia po wprowadzeniu do obrotu, je˝eli to dotyczy 2.1. Dzia∏ania niepo˝àdane i monitorowanie przypadków oraz raporty;

2.2. Liczba pacjentów, u których zastosowano produkt leczniczy.

2.1. Podsumowanie;

2.2. Szczegó∏owe za∏o˝enia badania (protokó∏);

2.3. Wyniki;

IV B 3 Opublikowane i nieopublikowane doÊwiadczenia, inne ni˝ w pkt 1 2.5. PiÊmiennictwo, je˝eli jest to konieczne.

Krótka informacja o trwajàcych badaniach klinicznych oraz badaniach nieukoƒczonych z podaniem powodu przerwania badania wraz ze wszystkimi szczegó∏ami dotyczàcymi bezpieczeƒstwa stosowania.

Wskazane jest zestawienie wszystkich badaƒ w formie tabelarycznej.

IV Q INNE INFORMACJE 2.4. Wnioski;

Dziennik Ustaw Nr 154 — 10450 — Poz. 1506 Za∏àcznik nr 2 SZCZEGÓ¸OWY SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI DLA PRODUKTÓW HOMEOPATYCZNYCH, INNYCH NI˚ TE, O KTÓRYCH MOWA W ART. 21 USTAWY CZ¢Âå I. STRESZCZENIE DOKUMENTACJI I A. DANE ADMINISTRACYJNE I B. CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO, INFORMACJE NA OPAKOWANIACH I NA ULOTCE I B 1. Charakterystyka Produktu Leczniczego I B 2. Propozycje: opakowania, informacji na opakowaniach i na ulotce I C. RAPORTY EKSPERTÓW I C 1. Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej Raport zawiera dane dotyczàce bezpieczeƒstwa produktu homeopatycznego weterynaryjnego dla konsumentów ˝ywnoÊci pochodzenia zwierz´cego, je˝eli dotyczy.

I C 2. Profil produktu I C 2. Ocena krytyczna I C 2. Podpis, informacja na temat eksperta I C 2. Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne I C 2. Za∏àcznik 2: Podsumowanie tabelaryczne I C 2. Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne I C 1. Ocena krytyczna I C 3. Raport eksperta na temat dokumentacji klinicznej lub/i prób patogenetycznych lub innych I C 1. Podpis, informacja na temat eksperta I C 3. Profil produktu I C 1. Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne I C 3. Ocena krytyczna I C 1. Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne I C 3. Podpis, informacja na temat eksperta I C 2. Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologiczno-farmakologicznej I C 3. Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne I C 1. Profil produktu I C 3. Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne CZ¢Âå II. DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA II A.

SK¸AD II A 1.

Sk∏ad produktu homeopatycznego z uwzgl´dnieniem symbolu rozcieƒczenia homeopatycznego substancji czynnej, takiego jak: D lub DH, C lub CH, X lub XH, K, LM II A 2.

Krótki opis opakowania II A 3.

Produkt u˝ywany do badaƒ klinicznych, je˝eli dotyczy II A 4.

Badania rozwojowe nad produktem homeopatycznym II B.

OPIS METODY WYTWARZANIA Nale˝y okreÊliç iloÊci u˝ytych sk∏adników i surowców nieprzechodzàcych do produktu gotowego. Kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania powinna wykazaç, ˝e zastosowana technologia sporzàdzania produktów homeopatycznych nie powoduje zmian jakoÊci sk∏adników.

II B 1.

Opis procesu wytwarzania, w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania II B 3.

Walidacja procesu wytwarzania II C.

KONTROLA SUROWCÓW U˚YWANYCH DO WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO Nale˝y okreÊliç surowce opisane i nieopisane w Farmakopei Europejskiej lub odpo- wiedniej farmakopei homeopatycznej i za∏àczyç odpowiednià monografi´. Monografia musi uwzgl´dniaç najni˝szy, dajàcy si´ sporzàdziç stopieƒ rozcieƒczenia. W przypadku surowca pochodzenia syntetycznego nale˝y przedstawiç przebieg syntezy, w sposób umo˝liwiajàcy ocen´ zanieczyszczeƒ.

II C 1.

II C 1.1.

II C 1.2.

Surowiec homeopatyczny Specyfikacje i badania kontrolne Szczegó∏owe dane o surowcu homeopatycznym — dane naukowe II C 1.2.1. Nazewnictwo: nazwa naukowa lub farmakopealna zgodna z Farmakopeà Europejskà, farmakopeà homeopatycznà albo nazwa potoczna II C 1.3. Macierzysty roztwór homeopatyczny II C 1.3.1. Specyfikacja i badania kontrolne II C 1.3.2. Opis ogólny wytwarzania roztworu macierzystego II C 1.3.3. OkreÊlenie odpowiedniego przepisu Farmakopei Europejskiej lub farmakopei homeopatycznej zastosowanego do wytworzenia macierzystego(-ych) roztworu(-ów) homeopatycznego(-ych) i odpowiedniego stopnia rozcieƒczenia homeopatycznego Dziennik Ustaw Nr 154 — 10451 — II C 1.3.4. Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania, w tym kontrola procesu rozcieƒczania i dynamizacji Poz. 1506 chemicznych. W przypadku braku mo˝liwoÊci identyfikacji i oznaczenia zawartoÊci sk∏adników leczniczych nale˝y przyjàç jako wystarczajàcy pe∏ny opis procesu wytwarzania.

II C 1.3.5. Badanie chemiczne surowców homeopatycznych II C 1.3.6. Zanieczyszczenia, w tym w szczególnoÊci:

Êrodki ochrony roÊlin, rozpuszczalniki, aflatoksyny, metale ci´˝kie; metody badaƒ i granice wykrywalnoÊci II E 1.

Specyfikacje i badania kontrolne II E 1.1.

Wymagania dla produktu przy zwolnieniu serii i metody badaƒ analitycznych II C 1.3.7. Wyniki badaƒ analitycznych serii II E 2.

Dane naukowe II E 2.1.

Uzasadnienie wyboru badaƒ analitycznych i zastosowanych wzorców II C 2.1.1. Substancje pomocnicze opisane w farmakopei II E 2.2.

Analiza serii II C 2.1.2. Substancje pomocnicze nieopisane w farmakopei II F.

BADANIA TRWA¸OÂCI II C 2.2.

Dane naukowe II F 1.

II C 3.

Opakowanie bezpoÊrednie Badania trwa∏oÊci macierzystego(-ych) roztworu(-ów) homeopatycznego(-ych) II C 3.1.

Specyfikacje i badania kontrolne II F 2.

Badania trwa∏oÊci produktu koƒcowego II C 3.2.

Dane naukowe II H.

II D.

BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW POÂREDNICH II E.

BADANIA KONTROLNE PRODUKTU KO¡COWEGO DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO W PRZYPADKU PRODUKTÓW ZAWIERAJÑCYCH GMO LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH ORGANIZMÓW II Q.

INNE INFORMACJE II C 2.

Substancja(-e) pomocnicza(-e) II C 2.1.

Specyfikacje i badania kontrolne Nale˝y uwzgl´dniç specyfik´ produktu i uzasadniç ograniczenie zakresu badaƒ fizyko- CZ¢Âå III. DOKUMENTACJA TOKSYKOLOGICZNO-FARMAKOLOGICZNA Dotyczy surowców homeopatycznych i roztworów macierzystych, które nie sà znane, które dotychczas nie by∏y stosowane i nie sà opisane w literaturze homeopatycznej takiej jak: repertoria i Materia Medica wyd.

Boericke, Clarke, Kent, Leeser, Mezger, Staufer, Voisin, Charette, i nie posiadajà monografii w Farmakopei Europejskiej lub farmakopei homeopatycznej.

III C.

TOKSYCZNOÂå DLA I OKO¸OPORODOWA ZARODKA, III D.

POTENCJA¸ MUTAGENNY III E.

POTENCJA¸ RAKOTWÓRCZY III F.

FARMAKODYNAMIKA P¸ODU W dokumentacji przedstawia si´ dane dotyczàce bezpieczeƒstwa produktu homeopatycznego weterynaryjnego dla konsumentów ˝ywnoÊci pochodzenia zwierz´cego, je˝eli dotyczy.

III F 1. EFEKTY FARMAKODYNAMICZNE ZWIÑZANE ZE WSKAZANIAMI III A.

III F 3. INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI TOKSYCZNOÂå III F 2. FARMAKODYNAMIKA OGÓLNA III A 1. Badania toksycznoÊci po podaniu jednorazowym III H.

TOLERANCJA MIEJSCOWA, JE˚ELI DOTYCZY III A 2. Badania toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym III Q.

INNE INFORMACJE III R.

OCENA RYZYKA DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO/EKOTOKSYCZNOÂå W PRZYPADKU PRODUKTÓW INNYCH NI˚ GMO III B.

FUNKCJE ROZRODCZE — P¸ODNOÂå I OGÓLNA ZDOLNOÂå DO ROZRODU Dziennik Ustaw Nr 154 — 10452 — Poz. 1506 CZ¢Âå IV. DOKUMENTACJA KLINICZNA — je˝eli dotyczy — specyficzna dla homeopatii Dotyczy leczniczych produktów homeopatycznych wytworzonych z roztworów macierzystych i surowców homeopatycznych, które nie sà znane, które dotychczas nie by∏y stosowane i nie sà opisane w literaturze homeopatycznej takiej jak np. Materia Medica Boericke, Charette, Clarke, Kent, Leeser, Mezger, Staufer, Voisin.

IV A.

FARMAKOLOGIA IV A 1.

FARMAKODYNAMIKA IV A 2.

FARMAKOKINETYKA IV B.

DOÂWIADCZENIA KLINICZNE IV B 1.

Badania kliniczne IV B 2.

DoÊwiadczenia po wprowadzeniu na rynek, je˝eli to dotyczy IV B 3.

Opublikowane i nieopublikowane doÊwiadczenia, inne ni˝ okreÊlone w pkt 1, takie jak próby patogenetyczne, zbiór pojedynczych przypadków pozwalajàcy na ocen´ naukowà lub naukowo udokumentowany eksperyment medyczny IV Q.

INNE INFORMACJE Za∏àcznik nr 3 SZCZEGÓ¸OWY SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI DLA PRODUKTÓW LECZNICZYCH WETERYNARYJNYCH Dokumentacj´ do∏àczonà do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego weterynaryjnego, zwanego dalej „wnioskiem weterynaryjnym”, przedstawia si´, w zale˝noÊci od rodzaju produktu, w sposób wskazany w rozdziale 1 lub rozdziale 2.

ROZDZIA¸ 1 SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI W PRZYPADKU PRODUKTÓW LECZNICZYCH WETERYNARYJNYCH INNYCH NI˚ PRODUKTY IMMUNOLOGICZNE Dokumentacja stanowiàca uzasadnienie wniosku weterynaryjnego sk∏ada si´ z czterech cz´Êci:

CZ¢Âå I — STRESZCZENIE DOKUMENTACJI CZ¢Âå II — DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA SUBSTANCJI CZYNNEJ(-YCH) POCHODZENIA CHEMICZNEGO CZ¢Âå III — DOKUMENTACJA TOKSYKOLOGICZNA I FARMAKOLOGICZNA, W TYM POZOSTA¸OÂCI ORAZ EKOTOKSYCZNOÂCI CZ¢Âå IV — DOKUMENTACJA I KLINICZNA PRZEDKLINICZNA KolejnoÊç oraz sposób numeracji prezentowanych zagadnieƒ odpowiadajà przedstawionemu poni˝ej schematowi. W dalszej cz´Êci za∏àcznika podano zakres oraz szczegó∏owy sposób przedstawienia danych.

Cz´Êç I — Streszczenie dokumentacji Cz´Êç I A — Wniosek weterynaryjny Cz´Êç I B — Dokumenty uzupe∏niajàce do∏àczone do wniosku weterynaryjnego zgodnie z wykazem zawartym w formularzu tego wniosku Cz´Êç I C — Raporty ekspertów Cz´Êç I C.1 — Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej Cz´Êç I C.2 — Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologicznej i farmakologicznej, w tym pozosta∏oÊci oraz ekotoksycznoÊci Cz´Êç I C.3 — Raport eksperta na temat dokumentacji przedklinicznej i klinicznej Cz´Êç II — Dokumentacja chemiczna, farmaceutyczna i biologiczna dla substancji czynnej(-ych) pochodzenia chemicznego Cz´Êç II A — Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego i proponowany sposób opakowania Cz´Êç II B — Opis metody wytwarzania Cz´Êç II C — Kontrola surowców u˝ytych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego Cz´Êç II D — Badania kontrolne produktów poÊrednich Cz´Êç II E — Badania kontrolne produktu koƒcowego Cz´Êç II F — Badania trwa∏oÊci Cz´Êç II G i H — Dane dotyczàce oceny ryzyka dla Êrodowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych zawierajàcych GMO lub sk∏adajàcych si´ z GMO Cz´Êç II Q — Inne dane Dziennik Ustaw Nr 154 — 10453 — Cz´Êç III — Dokumentacja toksykologiczna i farmakologiczna, w tym pozosta∏oÊci i ekotoksycznoÊci Cz´Êç III A — Dokumentacja dotyczàca bezpieczeƒstwa Cz´Êç III A.1 — Opis produktu leczniczego weterynaryjnego CzeÊç III A.2 — Badania farmakologiczne Cz´Êç III A.3 — Badania toksykologiczne Cz´Êç III A.4 — Inne badania Cz´Êç III A.5 — Bezpieczeƒstwo osoby podajàcej produkt leczniczy weterynaryjny Cz´Êç III A.6 — Ocena wp∏ywu na Êrodowisko Cz´Êç III B — Dokumentacja dotyczàca pozosta∏oÊci Cz´Êç III B.1 — Opis produktu leczniczego weterynaryjnego Cz´Êç III B.2 — Badania pozosta∏oÊci Cz´Êç III B.3 — Metoda(-y) analityczna(-e) Cz´Êç IV — Dokumentacja przedkliniczna i kliniczna Cz´Êç IV.I — Dokumentacja przedkliniczna Cz´Êç IV.I.A.1 — Farmakodynamika Cz´Êç IV.I.A.2 — Farmakokinetyka Cz´Êç IV.I.B — Badania tolerancji u docelowych gatunków zwierzàt Cz´Êç IV.I.C — OpornoÊç CzeÊç IV.II — Dokumentacja kliniczna CZ¢Âå I — STRESZCZENIE DOKUMENTACJI CzeÊç I A — Wniosek weterynaryjny Poz. 1506

7)krytycznà ocen´ dokumentacji;

8)opini´ eksperta, czy dane zawarte w dokumentacji w sposób wystarczajàcy uzasadniajà stosowanie produktu leczniczego weterynaryjnego w proponowanych wskazaniach, zgodnie z zalecanym dawkowaniem i sposobem podawania;

9)streszczenie wszystkich najwa˝niejszych danych;

10)podpis eksperta oraz dat´ i miejsce sporzàdzenia raportu;

11)imi´ i nazwisko eksperta, informacj´ o jego wykszta∏ceniu, odbytych szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym oraz zale˝noÊci mi´dzy ekspertem a podmiotem odpowiedzialnym, wyst´pujàcym z wnioskiem weterynaryjnym;

12)ocen´ proponowanych zapisów i sformu∏owaƒ zawartych w ChPL, bioràc pod uwag´ dane przedstawione w dokumentacji.

I C.1 — Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej Zagadnienia dotyczàce jakoÊci produktu leczniczego weterynaryjnego, szczegó∏owo opisane w Cz´Êci II dokumentacji, w raporcie eksperta sà omawiane w nast´pujàcej kolejnoÊci:

1)profil produktu leczniczego weterynaryjnego;

2)raport eksperta:

Cz´Êç I B — Dokumenty uzupe∏niajàce do∏àczone do wniosku weterynaryjnego zgodnie z wykazem zawartym w formularzu tego wniosku

a)sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego i proponowany sposób opakowania, Cz´Êç I C — Raporty ekspertów

b)opis metody wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego, Zamieszczone w Cz´Êci I C raporty ekspertów uwzgl´dniajà skrócony profil produktu leczniczego weterynaryjnego, w którym okreÊla si´:

c)kontrola surowców u˝ytych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego:

1)rodzaj wniosku weterynaryjnego; — substancja (-e) czynna (-e),

2)w∏aÊciwoÊci chemiczne i farmakokinetyczne, to jest budow´ chemicznà i w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne substancji czynnej, cechy postaci farmaceutycznej, które mogà mieç wp∏yw na parametry farmakokinetyczne i skutecznoÊç klinicznà; — substancje pomocnicze,

3)proponowane wskazania do stosowania wraz z dawkowaniem i sposobem podawania produktu oraz ich uzasadnienie, w odniesieniu do wszystkich docelowych gatunków zwierzàt, je˝eli to w∏aÊciwe; — opakowanie bezpoÊrednie,

d)badania kontrolne produktów poÊrednich,

e)badania kontrolne produktu koƒcowego,

f)badania trwa∏oÊci: — badania trwa∏oÊci substancji czynnej(-ych), — badania trwa∏oÊci produktu koƒcowego,

4)klasyfikacj´ terapeutycznà i farmakologicznà substancji czynnej (-ych) okreÊlajàcà mechanizm dzia∏ania;

g)inne informacje,

5)ostrze˝enia/Êrodki ostro˝noÊci sformu∏owane na podstawie wyników przeprowadzonych badaƒ toksykologicznych i farmakologicznych;

i)lista odniesieƒ do êróde∏ innych ni˝ oceniana dokumentacja,

6)informacj´ na temat dopuszczenia do obrotu produktu leczniczego weterynaryjnego w innych krajach oraz ewentualne Êrodki zapobiegawcze przedsi´wzi´te jako wynik prowadzenia monitorowania dzia∏aƒ niepo˝àdanych;

j)imi´ i nazwisko eksperta, informacje o jego wykszta∏ceniu, odbytych szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym oraz zale˝noÊci mi´dzy ekspertem a podmiotem odpowiedzialnym, wyst´pujàcym z wnioskiem weterynaryjnym;

h)podsumowanie i wnioski, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10454 —

3)za∏àczniki do raportu eksperta:

a)streszczenie danych zawartych w ocenianej dokumentacji w formie tabelarycznej lub

b)streszczenie danych zawartych w ocenianej dokumentacji w formie opisowej.

I C.2 — Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologicznej i farmakologicznej, w tym pozosta∏oÊci oraz ekotoksycznoÊci Przygotowujàc raport dotyczàcy dokumentacji toksykologicznej i farmakologicznej, w tym pozosta∏oÊci oraz ekotoksycznoÊci, nale˝y uwzgl´dniç to, ˝e ocena produktu leczniczego weterynaryjnego zawarta w Cz´Êci III dotyczy bezpieczeƒstwa dla cz∏owieka oraz Êrodowiska naturalnego. Zagadnienia zwiàzane z ocenà bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla docelowych gatunków zwierzàt omawia si´ w raporcie dotyczàcym dokumentacji przedklinicznej i klinicznej w Cz´Êci IC.3.

Raport poprzedza si´ opisem profilu produktu leczniczego weterynaryjnego; raport sk∏ada si´ z rozdzia∏ów wymienionych poni˝ej, przedstawianych w nast´pujàcej kolejnoÊci:

1)ocena toksycznoÊci ogólnej produktu, w której nale˝y uwzgl´dniç istotne dane z zakresu:

a)farmakodynamiki,

b)farmakokinetyki,

c)toksycznoÊci po podaniu jednorazowym,

d)toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym,

e)tolerancji u docelowych gatunków zwierzàt,

f)wp∏ywu na reprodukcj´, z uwzgl´dnieniem teratogennoÊci,

g)dzia∏ania mutagennego,

h)dzia∏ania rakotwórczego,

i)dopuszczalnego dziennego pobrania — Acceptable Daily Intake — ADI;

2)ocena bezpieczeƒstwa dla osoby podajàcej produkt leczniczy weterynaryjny zwierz´ciu, w której nale˝y uwzgl´dniç istotne dane z zakresu:

a)farmakokinetyki,

b)toksykologii,

c)toksycznoÊci po podaniu jednorazowym,

d)wp∏ywu na reprodukcj´;

3)ocena wp∏ywu na Êrodowisko;

4)pozosta∏oÊci, w tym ocena bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla konsumentów ˝ywnoÊci pochodzenia zwierz´cego, w której nale˝y uwzgl´dniç istotne dane z zakresu:

Poz. 1506

c)Najwy˝szego Dopuszczalnego St´˝enia Pozosta∏oÊci (NDSP),

d)okresów karencji,

e)metod analitycznych i ich walidacji.

Ka˝dy z powy˝szych rozdzia∏ów mo˝e stanowiç osobny raport, przygotowany przez ró˝nych ekspertów, lub zagadnienia te mogà zostaç omówione przez jednego eksperta; odpowiednie fragmenty raportu nale˝y opatrzyç nag∏ówkami prezentujàcymi tematyk´ przedstawianych zagadnieƒ.

Ka˝de z wymienionych wy˝ej opracowaƒ, na temat ró˝nych aspektów oceny bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego, zawiera:

1)list´ badaƒ lub publikacji istotnych dla oceny omawianego zagadnienia;

2)tabelaryczne zestawienia/streszczenia wszystkich istotnych badaƒ lub piÊmiennictwa, z komentarzem eksperta na temat oceny przeprowadzonego doÊwiadczenia, a tak˝e interpretacjà uzyskanych wyników;

3)komentarz i wnioski koƒcowe.

Na koƒcu raportu eksperta zamieszcza si´ podsumowanie wszystkich, omawianych aspektów dotyczàcych bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego, w którym ekspert zamieszcza swój komentarz na temat znaczenia pomini´cia któregoÊ z wymaganych badaƒ lub wadliwego sposobu przeprowadzenia badania, a tak˝e podaje informacje, czy badania by∏y prowadzone zgodnie z zasadami GLP. Ekspert okreÊla, na ile wyniki uzyskane w badaniach sà u˝yteczne dla oceny bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla cz∏owieka i Êrodowiska naturalnego, a tak˝e okreÊla zasadnoÊç wyboru badaƒ przeprowadzonych z substancjà (-ami) czynnà (-ymi) dla oceny produktu koƒcowego, bioràc pod uwag´ poziom zanieczyszczeƒ, metabolity, ró˝nice w chiralnoÊci oraz wp∏yw innych substancji. Ekspert odnosi si´ tak˝e do wyników oceny zagro˝eƒ dla osoby podajàcej produkt leczniczy weterynaryjny zwierz´ciu oraz wszystkich proponowanych ostrze˝eƒ majàcych na celu ograniczenie tych zagro˝eƒ. Je˝eli jest to w∏aÊciwe, ekspert okreÊla równie˝ dodatkowe badania, które jego zdaniem nale˝y przeprowadziç.

I C.3 — Raport eksperta na temat oceny dokumentacji przedklinicznej i klinicznej Raport poprzedza si´ opisem profilu produktu leczniczego weterynaryjnego; raport sk∏ada si´ z nast´pujàcych rozdzia∏ów:

1)wprowadzenie;

2)dane przedkliniczne;

3)tolerancja u docelowych gatunków zwierzàt;

a)farmakokinetyki,

4)dane kliniczne;

b)eliminacji pozosta∏oÊci,

5)piÊmiennictwo, dane dotyczàce biorównowa˝noÊci;

Dziennik Ustaw Nr 154 — 10455 — Poz. 1506

6)ocena produktu leczniczego weterynaryjnego obejmujàca porównanie korzyÊci i ryzyka wynikajàcych z jego stosowania; tów przeznaczonych do stosowania w badaniach klinicznych, a tak˝e do obrotu hurtowego, je˝eli ma to zastosowanie.

7)podsumowanie.

CZ¢Âå II — DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA SUBSTANCJI CZYNNEJ(-YCH) POCHODZENIA CHEMICZNEGO Wymagania GMP i szczegó∏owe wytyczne dotyczà wszystkich procesów wymagajàcych zezwoleƒ, o których mowa w art. 38 ust. 1 ustawy. Majà one zastosowanie tak˝e w odniesieniu do wszystkich innych farmaceutycznych procesów wytwarzania prowadzonych na du˝à skal´, takich jak w szczególnoÊci podejmowane w szpitalach, dotyczà tak˝e przygotowania produk- Nazwa substancji Cz´Êç II A — Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego i proponowany sposób opakowania 1. Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego IloÊç (masa lub jednostki aktywnoÊci)/jednostk´ dawkowania, masy, obj´toÊci lub wyra˝ona procentowo Funkcja sk∏adników Odniesienie do wymagaƒ jakoÊciowych Substancja (-e) czynna (-e) Substancja (-e) pomocnicza (-e) 2. Pojemnik (krótki opis) Materia∏ opakowania bezpoÊredniego, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania.

3.Postaç (-cie) do stosowania klinicznego Postaç (-cie) i sk∏ad (-y) produktów stosowanych w badaniach klinicznych.

4.Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym weterynaryjnym Uzasadnienie wyboru postaci, sk∏adu, sk∏adników i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym weterynaryjnym.

Podanie zastosowanych nadmiarów i ich uzasadnienie.

Badania kontrolne wykonywane w trakcie badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym weterynaryjnym nale˝y opisaç szczegó∏owo, zw∏aszcza dla sta∏ych postaci farmaceutycznych badanie w warunkach in vitro.

Cz´Êç II B — Opis metody wytwarzania 1. Przepis technologiczny, z podaniem wielkoÊci serii.

2.Opis procesu wytwarzania, w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania. Nale˝y przedstawiç schemat blokowy procesu wytwarzania.

3.Walidacja procesu.

Walidacj´ procesu wytwarzania nale˝y przeprowadziç w przypadku, gdy w procesie wytwarzania zastosowano metod´ niestandardowà lub gdy zasto- sowana metoda jest krytyczna dla procesu wytwarzania produktu koƒcowego. Nale˝y przedstawiç dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej jakoÊci oraz u˝yciu okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej jakoÊci.

Cz´Êç II C — Kontrola surowców u˝ytych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego 1. Substancja(-e) czynna(-e) 1.1. Specyfikacje i badania kontrolne 1.1.1. Substancja(-e) czynna(-e) opisana(-e) w farmakopei;

1.1.2. Substancja(-e) czynna(-e) nieopisana(-e) w farmakopei:

a)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

b)badania to˝samoÊci,

d)oznaczanie zawartoÊci z podaniem wymagaƒ,

e)inne badania;

1.2. Szczegó∏owe dane o substancji (-ach) czynnej (-ych), w tym dane naukowe.

1.2.1. Nazewnictwo:

a)nazwa powszechnie stosowana (INN),

b)nazwa chemiczna,

c)inne nazwy,

d)kod laboratoryjny wytwórcy;

1.2.2. Opis ogólny:

a)postaç fizyczna,

b)wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na temat konformacji czàsteczek,

c)wzór sumaryczny,

d)wzgl´dna masa czàsteczkowa,

e)stereochemia;

1.2.3. Wytwarzanie:

a)nazwa(-y) i adres(-y) miejsca (-) wytwarzania,

b)droga syntezy lub wytwarzania, ∏àcznie ze schematem blokowym procesu syntezy,

c)opis procesu wytwarzania, ∏àcznie z kontrolà na poÊrednich etapach procesu wytwarzania,

d)stosowane katalizatory oraz dodatkowo rozpuszczalniki, odczynniki, inne substancje,

e)etapy oczyszczania, ∏àcznie z procesami przerabiania, okreÊleniem kryteriów procesu przerabiania, uzasadnieniem i podaniem stosownych danych;

1.2.4. Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania:

a)kontrola materia∏ów wyjÊciowych,

b)badania kontrolne produktów poÊrednich, je˝eli dotyczy;

1.2.5. Badania chemiczne wytworzonej substancji czynnej(-ych):

a)potwierdzenie budowy chemicznej, uwzgl´dniajàc w szczególnoÊci: drog´ syntezy, kluczowe produkty poÊrednie, analiz´ elementarnà, widma masowe (MS), magnetycznego rezonansu jàdrowego (NMR), spektroskopowe w zakresie podczerwieni (IR) i nadfioletu (UV), inne,

b)wyst´powanie izomerów,

c)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, w szczególnoÊci rozpuszczalnoÊç, w∏aÊciwoÊci fizyczne, polimorfizm, wartoÊç pKa i pH,

d)pe∏na charakterystyka pierwotnej substancji wzorcowej, Poz. 1506

e)walidacja metod analitycznych oraz uzasadnienie wyboru stosowanych rutynowo metod analitycznych i zastosowanych wzorców, w szczególnoÊci wzorzec roboczy;

1.2.6. Zanieczyszczenia:

a)zanieczyszczenia mogàce pochodziç ze stosowanej drogi syntezy,

b)zanieczyszczenia powstajàce podczas produkcji i oczyszczania, w tym produkty rozk∏adu,

c)stosowane metody analityczne z okreÊleniem granic wykrywalnoÊci zanieczyszczeƒ;

1.2.7. Wyniki badaƒ analitycznych serii:

a)badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊç serii, ∏àcznie z seriami u˝ytymi w badaniach przedklinicznych i klinicznych,

b)wyniki badaƒ,

c)substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne, wraz z wynikami badaƒ analitycznych.

2.Substancje pomocnicze.

2.1. Specyfikacje i badania kontrolne;

2.1.1. Substancja (-e) pomocnicza (-e) opisana (-e) w farmakopei;

2.1.2. Substancja (-e) pomocnicza (-e) nieopisana (-e) w farmakopei:

a)w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

b)badania to˝samoÊci,

d)metoda (-y) oznaczania zawartoÊci lub szacunkowa ocena zawartoÊci, je˝eli jest to konieczne,

e)inne badania;

2.2. Dane naukowe Je˝eli to niezb´dne, nale˝y podaç dane, w szczególnoÊci o substancji pomocniczej u˝ywanej po raz pierwszy w produkcie leczniczym weterynaryjnym, w sposób podany w Cz´Êci II C.1.2.

Dziennik Ustaw Nr 154 — 10457 — Poz. 1506 2.2. Analiza serii:

3.Opakowanie bezpoÊrednie

a)rodzaj materia∏u,

a)badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊci serii, przeznaczenia serii,

b)budow´,

b)wyniki badaƒ,

c)wymagania jakoÊciowe i opis metod badaƒ kontrolnych;

c)substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia (pierwotne i inne) wraz z wynikami badaƒ analitycznych.

3.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujàce:

3.2. Szczegó∏owe dane dotyczàce opakowania uzyskane w wyniku:

a)badaƒ rozwojowych dotyczàcych materia∏ów opakowania,

b)badaƒ serii, badaƒ analitycznych.

Cz´Êç II D — Badania kontrolne produktów poÊrednich Nale˝y rozró˝niç badania na poÊrednich etapach procesu wytwarzania wymienione w Cz´Êci II B i badania kontrolne produktów poÊrednich.

Cz´Êç II E — Badania kontrolne produktu koƒcowego 1. Specyfikacje i badania kontrolne 1.1. Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych 1.2. Metody badaƒ kontrolnych 1.2.1. Metody badaƒ stosowane do identyfikacji i iloÊciowego oznaczania substancji czynnej (-ych).

a)badania to˝samoÊci,

b)oznaczanie zawartoÊci czynnej (-ych), substancji

c)badania czystoÊci,

d)badania postaci farmaceutycznej;

1.2.2. Identyfikacja i oznaczanie substancji pomocniczych:

a)badania to˝samoÊci barwników dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych weterynaryjnych,

b)oznaczanie zawartoÊci i skutecznoÊci przeciwbakteryjnej lub chemicznej substancji pomocniczych wraz z podaniem obowiàzujàcych wymagaƒ.

2.Dane naukowe 2.1. Uzasadnienie wyboru metod analitycznych i zastosowanych wzorców;

Cz´Êç II F — Badania trwa∏oÊci 1. Badania trwa∏oÊci substancji czynnej (-ych):

a)badane serie,

b)plan badaƒ i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci: — badania w warunkach normalnych, — badania przyspieszonego starzenia,

c)stosowane metody badaƒ analitycznych: — w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, — oznaczanie zawartoÊci, — oznaczanie zawartoÊci produktów rozk∏adu,

d)walidacja wszystkich metod badaƒ analitycznych, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic wykrywalnoÊci,

e)wyniki badaƒ, w tym tak˝e wyniki badaƒ poczàtkowych,

f)wnioski.

2.Badania trwa∏oÊci produktu leczniczego weterynaryjnego:

a)specyfikacja obowiàzujàca do koƒca proponowanego okresu wa˝noÊci produktu leczniczego weterynaryjnego,

b)badane serie i opakowania,

c)plan badaƒ i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci: — badania w czasie rzeczywistym — badania d∏ugookresowe prowadzone w zadeklarowanych warunkach przechowywania, w okreÊlonych przedzia∏ach czasowych, do uzyskania danych obejmujàcych proponowany okres wa˝noÊci, — badania w innych warunkach,

e)ocena metod badaƒ stosowanych w badaniach trwa∏oÊci: — opis metod badaƒ, — walidacja metod badaƒ, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10458 —

f)wyniki badaƒ, z uwzgl´dnieniem wyników badaƒ poczàtkowych i produktów rozk∏adu,

g)wnioski dotyczàce: — okresu wa˝noÊci i warunków przechowywania, — okresu wa˝noÊci po rekonstytucji i pierwszym otwarciu opakowania bezpoÊredniego,

h)badania trwa∏oÊci kontynuowane zgodnie z planem badaƒ.

Cz´Êç II G i H — Dane dotyczàce oceny ryzyka dla Êrodowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych zawierajàcych GMO lub sk∏adajàcych si´ z GMO Cz´Êç II Q — Inne dane Nale˝y podaç informacje, które nie zosta∏y uwzgl´dnione w poprzednich cz´Êciach, w szczególnoÊci takie jak: badania analityczne przeprowadzone podczas badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym weterynaryjnym, badania dotyczàce metabolizmu i biodost´pnoÊci.

CZ¢Âå III — DOKUMENTACJA TOKSYKOLOGICZNA I FARMAKOLOGICZNA, W TYM POZOSTA¸OÂCI I EKOTOKSYCZNOÂCI Cz´Êç III dokumentacji ma na celu przedstawienie potencjalnych zagro˝eƒ, wynikajàcych ze stosowania produktu leczniczego weterynaryjnego dla ludzi i Êrodowiska naturalnego. W ocenie bezpieczeƒstwa dla ludzi uwzgl´dnia si´ mo˝liwe negatywne oddzia∏ywania produktu leczniczego weterynaryjnego na osob´ podajàcà produkt zwierz´ciu oraz inne osoby, które mogà mieç kontakt z produktem, a tak˝e na konsumentów ˝ywnoÊci pochodzenia zwierz´cego.

Dane dotyczàce dzia∏aƒ niepo˝àdanych u docelowych gatunków zwierzàt mogà stanowiç dodatkowe êród∏o informacji i byç pomocne w ocenie zagro˝eƒ dla ludzi i Êrodowiska, jednak celem Cz´Êci III nie jest ocena bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla docelowych gatunków.

Cz´Êç III A — Dokumentacja dotyczàca bezpieczeƒstwa Dokumentacj´ dotyczàcà bezpieczeƒstwa przygotowuje si´ w osobnych, oznaczonych tomach. Je˝eli w przebiegu oceny wp∏ywu produktu leczniczego weterynaryjnego na Êrodowisko wymagane sà badania II fazy, w∏aÊciwe jest wydzielenie tej cz´Êci (Cz´Êç III A.6) od pozosta∏ej dokumentacji dotyczàcej bezpieczeƒstwa.

Pierwszy tom dokumentacji poÊwi´conej bezpieczeƒstwu zawiera ogólny spis treÊci okreÊlajàcy umiejscowienie — numer tomu i numer strony dokumentów umieszczonych w poszczególnych tomach. Poszczególne tomy rozpoczyna si´ spisem treÊci dokumentów w nich zawartych.

Poz. 1506 Dokumenty opatruje si´ datà i podpisem ekspertów, podaje si´ pe∏ne nazwy jednostek, w których prowadzono badania. Streszczenia badaƒ bez za∏àczonych szczegó∏owych wyników nie b´dà uznane za wa˝nà i wiarygodnà cz´Êç dokumentacji.

Istotne dane dotyczàce okreÊlonego zagadnienia, zaczerpni´te z dost´pnych danych naukowych, w∏àcza si´ do dokumentacji. OdnoÊne kopie publikowanych artyku∏ów nale˝y za∏àczyç do badaƒ w∏asnych. Rezultaty uzyskane w badaniach w∏asnych porównuje si´ i analizuje w kontekÊcie danych opublikowanych w dost´pnych danych naukowych.

Je˝eli wniosek weterynaryjny dotyczy produktu leczniczego przeznaczonego dla zwierzàt, których tkanki lub produkty sà przeznaczone do spo˝ycia, we wprowadzeniu do dokumentacji dotyczàcej bezpieczeƒstwa okreÊla si´, czy dla substancji czynnej (-ych) zosta∏y w Unii Europejskiej ustalone tymczasowe lub sta∏e NDSP lub czy zosta∏a ona w∏àczona do grupy substancji bezpiecznych, niewymagajàcych ustalania NDSP.

Dokumentacja dotyczàca bezpieczeƒstwa uwzgl´dnia:

1)wprowadzenie, okreÊlajàce temat i przedmiot badaƒ, wraz z za∏àczeniem wszystkich istotnych danych naukowych;

2)szczegó∏owy opis substancji czynnej (-ych) wchodzàcej (-ych) w sk∏ad produktu b´dàcego przedmiotem wniosku weterynaryjnego, zgodnie ze schematem podanym w Cz´Êci III A.1;

3)szczegó∏owy protokó∏ doÊwiadczenia uwzgl´dniajàcy opis metody, aparatury i zastosowanych materia∏ów, opis zwierzàt u˝ytych w badaniu: gatunek, rasa lub szczep, pochodzenie, numer identyfikacyjny, warunki utrzymania i ˝ywienia, podanie, czy zwierz´ta u˝yte w badaniu majà status Specific Pathogens Free (SPF); w przypadku braku któregokolwiek z wymaganych testów, w protokole umieszcza si´ uzasadnienie jego pomini´cia;

4)wszystkie uzyskane wyniki, bez wzgl´du na to, czy sà korzystne, czy niekorzystne dla produktu; oryginalne dane nale˝y przedstawiç w odpowiednio szczegó∏owy sposób, umo˝liwiajàcy ekspertowi krytycznà ocen´ wyników niezale˝nie od interpretacji prowadzàcego badania; oprócz objaÊnieƒ w formie opisowej, do wyników mogà byç za∏àczone ilustracje lub schematy;

5)statystycznà analiz´ wyników, je˝eli jest wymagana zgodnie z programem badaƒ, wraz z okreÊleniem zmiennoÊci w obr´bie wyników;

6)obiektywnà analiz´ uzyskanych wyników oraz wniosków dotyczàcych bezpieczeƒstwa substancji czynnej (-ych), jej marginesu bezpieczeƒstwa dla zwierzàt, których u˝yto w badaniach oraz gatunków docelowych, mo˝liwych dzia∏aƒ ubocznych, zgodnoÊci z proponowanymi warunkami dopuszczenia do obrotu, poziomu skutecznych dawek oraz wszystkich mo˝liwych niezgodnoÊci;

Dziennik Ustaw Nr 154 — 10459 — Poz. 1506

7)szczegó∏owy opis i wnikliwà analiz´ wyników badaƒ bezpieczeƒstwa pozosta∏oÊci substancji czynnej (-ych) w tkankach i produktach pochodzenia zwierz´cego, w odniesieniu do oceny potencjalnych zagro˝eƒ dla zdrowia ludzi, wynikajàcych z obecnoÊci tych pozosta∏oÊci w ˝ywnoÊci; ocena ta opiera si´ na uznanych, mi´dzynarodowych kryteriach: No Observed Effect Level (NOEL), Safety Factor (SF), ADI; — pH,

8)wnikliwà analiz´ mo˝liwych zagro˝eƒ dla zdrowia osób przygotowujàcych lub podajàcych produkt zwierz´tom wraz ze wskazaniem Êrodków, które majà na celu zredukowanie tych zagro˝eƒ; — wskaênik refrakcji,

9)wnikliwà analiz´ zagro˝enia dla Êrodowiska naturalnego, jakie mo˝e powodowaç stosowanie produktu w rzeczywistych warunkach, wraz ze wskazaniem odpowiednich Êrodków, które majà na celu zredukowanie tego zagro˝enia;

10)podanie wszystkich niezb´dnych dla lekarza weterynarii informacji dotyczàcych przydatnoÊci klinicznej badanego produktu, z uwzgl´dnieniem danych o mo˝liwych dzia∏aniach niepo˝àdanych oraz objawach zatrucia i sposobie post´powania w przypadku ich wystàpienia u zwierzàt, u których zastosowano produkt leczniczy weterynaryjny.

Zagadnienia w dokumentacji przedstawia si´ zgodnie z podanym ni˝ej schematem: — rozpuszczalnoÊç w wodzie — wyra˝ona w g/l ze wskazaniem temperatury, — rozpuszczalnoÊç w rozpuszczalnikach organicznych — wyra˝ona w g/l ze wskazaniem temperatury, — wspó∏czynnik rozdzia∏u oktanol:woda, — g´stoÊç, — rotacja optyczna;

1.11. Dane dotyczàce produktu: — postaç farmaceutyczna, — wskazania do stosowania, — dawkowanie i sposób stosowania, — wielkoÊç czàstek.

Cz´Êç III A.2 — Badania farmakologiczne Przedstawia si´ dane, które sà istotne z punktu widzenia oceny bezpieczeƒstwa produktu, uzyskane we wszystkich badaniach farmakologicznych. Je˝eli jest to konieczne, uwzgl´dnia si´ tak˝e badania zamieszczone w Cz´Êci IV dokumentacji.

2.1. Farmakodynamika;

2.2. Farmakokinetyka.

Cz´Êç III A.1 — Opis produktu leczniczego weterynaryjnego Dane dotyczàce substancji czynnej; je˝eli w produkcie wyst´puje wi´cej ni˝ jedna substancja czynna, dane ka˝dej z nich przedstawia si´ zgodnie z poni˝szym schematem:

1.1. Nazwa powszechnie stosowana (INN);

1.2. Inne nazwy;

1.3. Klasyfikacja: — terapeutyczna, — farmakologiczna;

1.4. Stosowane synonimy i skróty;

1.5. Wzór strukturalny;

1.6. Wzór sumaryczny;

1.7. Masa czàsteczkowa;

1.8. Stopieƒ zanieczyszczenia;

Cz´Êç III A.3 — Badania toksykologiczne Przedstawia si´ dane, które sà istotne z punktu widzenia oceny bezpieczeƒstwa produktu, uzyskane we wszystkich badaniach toksykologicznych. W przypadku braku wymaganych badaƒ, nale˝y przedstawiç pe∏ne uzasadnienie ich pomini´cia.

3.1. ToksycznoÊç po podaniu jednorazowym;

3.2. ToksycznoÊç po podaniu wielokrotnym;

3.3. Badania tolerancji u docelowych gatunków zwierzàt.

Przedstawia si´ dane istotne z punktu widzenia oceny bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla cz∏owieka. Je˝eli jest to konieczne, uwzgl´dnia si´ tak˝e badania zamieszczone w Cz´Êci IV dokumentacji;

3.4. Wp∏yw na reprodukcj´ z oznaczaniem wp∏ywu teratogennego.

3.4.1. Badania wp∏ywu na reprodukcj´;

1.9. Sk∏ad iloÊciowy i jakoÊciowy zanieczyszczeƒ;

1.10. Opis w∏asnoÊci fizycznych: — wyglàd, 3.4.2. Badania embriotoksycznoÊci lub toksycznego wp∏ywu na p∏ód z badaniem teratogennoÊci w∏àcznie; — temperatura topnienia, 3.5. Dzia∏anie mutagenne; — temperatura wrzenia, 3.6. Dzia∏anie rakotwórcze (je˝eli badanie jest wymagane). — ciÊnienie pary, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10460 — Cz´Êç III A.4 — Inne badania Przedstawia si´ dane istotne dla oceny bezpieczeƒstwa produktu, uzyskane we wszystkich przeprowadzonych badaniach.

4.1. Badania dotyczàce immunotoksycznoÊci, neurotoksycznoÊci, dzia∏ania uczulajàcego, dzia∏ania dra˝niàcego na spojówk´ oka i skór´, wp∏ywu na uk∏ad endokrynologiczny, wp∏ywu na funkcj´ wàtroby i nerek, wp∏ywu na dzia∏anie enzymów i inne, je˝eli sà wymagane;

4.2. Obserwacje ze stosowania u ludzi;

4.3. Badania mikrobiologiczne, w szczególnoÊci oznaczanie wp∏ywu na mikroflor´ przewodu pokarmowego cz∏owieka oraz organizmy wykorzystywane w technologiach produkcji i przetwarzania ˝ywnoÊci:

4.3.1. Badania prowadzone u ludzi;

4.3.2. Badania prowadzone u zwierzàt;

4.3.3. Badania in vitro;

4.4. Badania metabolitów, zanieczyszczeƒ, innych substancji i postaci.

Cz´Êç III A.5 — Bezpieczeƒstwo osoby podajàcej produkt leczniczy weterynaryjny W ocenie zagro˝eƒ dla zdrowia i ˝ycia osoby podajàcej produkt leczniczy weterynaryjny zwierz´ciu uwzgl´dnia si´ w szczególnoÊci:

5.1. Ocen´ toksycznoÊci lub innych szkodliwych cech substancji czynnej (-ych) lub innych sk∏adników w szczególnoÊci ∏atwopalnoÊç, która uwzgl´dnia:

a)dzia∏anie dra˝niàce na skór´,

b)dzia∏anie dra˝niàce na spojówk´ oka,

c)dzia∏anie uczulajàce na skór´,

d)toksycznoÊç przezskórnà, z uwzgl´dnieniem badaƒ wch∏aniania in vitro,

e)toksycznoÊç wziewnà,

f)znane dzia∏ania niepo˝àdane podobnych produktów.

5.2. Oszacowanie stopnia nara˝enia osoby podajàcej produkt lub innych osób mogàcych mieç z nim kontakt na negatywne skutki dzia∏ania produktu, w powiàzaniu z postacià farmaceutycznà i drogà podania produktu:

a)droga i stopieƒ nara˝enia na szkodliwy wp∏yw produktu leczniczego weterynaryjnego, w szczególnoÊci wdychanie par, gazów i py∏ów z uwzgl´dnieniem informacji dotyczàcych wielkoÊci czàstek oraz prawdopodobieƒstwa powstawania py∏ów w czasie typowego stosowania produktu; kontakt ze skórà, z uwzgl´dnieniem mo˝liwoÊci rozlania produktu oraz post´powania ze zwierz´ciem po podaniu pro- Poz. 1506 duktu; spo˝ycie, przypadkowe lub celowe; przypadkowe wstrzykni´cie,

b)cz´stotliwoÊç stosowania oraz iloÊç (obj´toÊç) produktu podawana jednorazowo,

c)wskazanie osoby, która ostatecznie b´dzie podawa∏a produkt zwierz´ciu: lekarz weterynarii, hodowca, w∏aÊciciel zwierz´cia,

d)do okreÊlenia potencjalnego ryzyka dla stosujàcego mo˝e okazaç si´ pomocne przedstawienie prawdopodobnego przebiegu najbardziej niebezpiecznego przypadku.

5.3. Wnioski uwzgl´dniajàce dzia∏ania majàce na celu ograniczenie zagro˝enia dla osób podajàcych produkt zwierz´ciu:

a)propozycje zapisów ostrze˝eƒ i specjalnych Êrodków ostro˝noÊci dla osób podajàcych produkt zwierz´ciu,

b)okreÊlenie w∏aÊciwej techniki podawania,

c)wskazanie innych dzia∏aƒ majàcych na celu zmniejszenie ryzyka wystàpienia negatywnych skutków podczas podawania produktu, w tym w∏aÊciwa wielkoÊç opakowaƒ i specjalne zabezpieczenia zamkni´cia opakowania,

d)stosowanie odzie˝y ochronnej,

e)post´powanie w przypadku nara˝enia na dzia∏anie produktu, w tym przypadkowego wstrzykni´cia, po∏kni´cia, z podaniem niezb´dnych informacji dla lekarza medycyny,

f)wskazanie dozwolonych limitów nara˝enia zawodowego Occupational Exposure Limits — OELs, je˝eli zosta∏y ustalone,

g)wyszczególnienie informacji, które umo˝liwià osobie podajàcej produkt zwierz´ciu oszacowanie ryzyka zwiàzanego ze stosowaniem produktu, je˝eli dotyczy.

Cz´Êç III A.6 — Ocena wp∏ywu na Êrodowisko 6.1. OkreÊlenie stopnia i rozmiarów nara˝enia Êrodowiska na dzia∏anie produktu leczniczego weterynaryjnego, jego substancji czynnej (-ych) lub metabolitów (I faza).

6.2. Badania dotyczàce II fazy, je˝eli sà wymagane:

a)losy i rozk∏ad substancji w glebie,

b)losy substancji w Êrodowisku wodnym i powietrzu,

c)wp∏yw substancji na organizmy wodne,

d)wp∏yw substancji na inne organizmy, z wy∏àczeniem gatunków docelowych.

Wnioski Podmiot odpowiedzialny przedstawia wnioski koƒcowe dotyczàce bezpieczeƒstwa stosowania produktu leczniczego weterynaryjnego. Odpowiednie fragmen- Dziennik Ustaw Nr 154 — 10461 — ty opatruje si´ nag∏ówkami prezentujàcymi tematyk´ podsumowywanych zagadnieƒ, a w szczególnoÊci: bezpieczeƒstwo osoby podajàcej produkt zwierz´ciu, bezpieczeƒstwo dla Êrodowiska, bezpieczeƒstwo konsumenta ˝ywnoÊci pochodzenia zwierz´cego.

Je˝eli jest to konieczne, za∏àcza si´ komentarz na temat ekspertyz przeprowadzonych przez inne w∏aÊciwe instytucje mi´dzynarodowe.

Je˝eli dla substancji czynnej (-ych) zosta∏y ustalone sta∏e lub tymczasowe wartoÊci NDSP w Unii Europejskiej lub substancja zosta∏a w∏àczona do grupy substancji niewymagajàcych ustalania NDSP, nale˝y okreÊliç jej aktualny status oraz odwo∏aç si´ do raportu podsumowujàcego (summary report), je˝eli zosta∏ opublikowany.

Cz´Êç III B — Dokumentacja dotyczàca pozosta∏oÊci Dokumentacj´ dotyczàcà pozosta∏oÊci przygotowuje si´ w osobnych, oznakowanych tomach. W pierwszym tomie zamieszcza si´ ogólny spis treÊci okreÊlajàcy umiejscowienie (numer tomu i numer strony), za∏àczonych dokumentów. Poszczególne tomy rozpoczynajà si´ spisem treÊci dokumentów w nich zawartych.

Dokumenty opatruje si´ datà i podpisem ekspertów, podaje si´ pe∏ne nazwy jednostek, w których prowadzono badania. Streszczenia badaƒ bez za∏àczonych szczegó∏owych wyników nie b´dà uznane za wa˝nà i wiarygodnà cz´Êç dokumentacji.

Na wst´pie dokumentacji dotyczàcej pozosta∏oÊci okreÊla si´ precyzyjnie, czy dla substancji czynnej (-ych) produktu zosta∏y ustalone w Unii Europejskiej tymczasowe lub sta∏e wartoÊci NDSP lub czy zosta∏a ona w∏àczona do grupy substancji bezpiecznych, niewymagajàcych ich ustalania.

Dokumentacja uwzgl´dnia:

a)wprowadzenie, okreÊlajàce przedmiot badaƒ, wraz z za∏àczeniem wszystkich istotnych danych naukowych,

b)szczegó∏owy opis produktu b´dàcego przedmiotem wniosku weterynaryjnego: sk∏ad, czystoÊç lub zanieczyszczenia, oznakowanie serii, odniesienie do produktu koƒcowego, aktywnoÊç w∏aÊciwà i czystoÊç radiochemicznà substancji znakowanych z podaniem po∏o˝enia atomów znacznikowych w czàsteczce,

c)szczegó∏owy protokó∏ doÊwiadczenia uwzgl´dniajàcy opis metody, aparatury i materia∏ów zastosowanych w badaniu, opis zwierzàt u˝ytych w badaniu: gatunek, rasa lub szczep, pochodzenie, numer Poz. 1506 identyfikacyjny, warunki utrzymania i ˝ywienia; w przypadku braku któregokolwiek z wymaganych testów, w protokole zamieszcza si´ pe∏ne uzasadnienie jego pomini´cia,

d)wszystkie uzyskane wyniki, bez wzgl´du na to, czy sà korzystne, czy niekorzystne dla produktu; oryginalne dane nale˝y przedstawiç w odpowiednio szczegó∏owy sposób, umo˝liwiajàcy oceniajàcemu krytycznà ocen´ wyników niezale˝nie od interpretacji prowadzàcego badania; oprócz objaÊnieƒ w formie opisowej, do wyników mogà byç za∏àczone ilustracje/schematy,

e)statystycznà analiz´ wyników, je˝eli jest wymagana, zgodnie z programem badaƒ z okreÊleniem zmiennoÊci w obr´bie wyników,

f)obiektywnà analiz´ uzyskanych wyników badaƒ wraz z podaniem ustalonych lub proponowanych wartoÊci NDSP dla substancji czynnej produktu, ze wskazaniem markera pozosta∏oÊci oraz tkanek docelowych i propozycjà okresów karencji zapewniajàcych, ˝e poziom pozosta∏oÊci w tkankach i produktach pochodzenia zwierz´cego nie przekroczy wartoÊci NDSP.

KolejnoÊç zagadnieƒ w dokumentacji powinna byç przedstawiona zgodnie z podanym ni˝ej schematem:

Cz´Êç III B.1 — Opis produktu leczniczego weterynaryjnego W opisie substancji czynnej i produktu nale˝y pos∏u˝yç si´ schematem podanym w Cz´Êci III A.1.

Dodatkowo nale˝y podaç nast´pujàce informacje:

1.1. Postaç farmaceutycznà zastosowanà w badaniach pozosta∏oÊci w odniesieniu do postaci produktu koƒcowego;

1.2. W przypadku badaƒ z wykorzystaniem radioaktywnych substancji znacznikowych, nale˝y okreÊliç charakter i po∏o˝enie substancji znacznikowej w czàsteczce oraz aktywnoÊç i czystoÊç radiochemicznà substancji znakowanych.

Cz´Êç III B.2 — Badania pozosta∏oÊci 2.1. Farmakokinetyka (wch∏anianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie u docelowych gatunków zwierzàt, po podaniu drogà zgodnà ze wskazaniami);

2.2. Eliminacja pozosta∏oÊci;

2.3. NDSP;

2.4. Okres karencji (wyznaczony, je˝eli jest to mo˝liwe, na podstawie metod statystycznych zalecanych przez Committee of Veterinary Medicinal Products (CVMP).

Cz´Êç III B.3 — Metoda(-y) analityczna(-e) 3.1. Opis metody (nale˝y podaç w ogólnie przyj´tym schemacie, np. format ISO 78/2);

Dziennik Ustaw Nr 154 — 10462 — 3.2. Walidacja metody Poz. 1506 3.2.3. Precyzja;

b)szczegó∏owy protokó∏ doÊwiadczenia uwzgl´dniajàcy opis metody, aparatury i materia∏ów zastosowanych w badaniu, opis zwierzàt u˝ytych w badaniu: gatunek, rasa lub szczep, masa cia∏a, p∏eç, oznakowanie, dawka, droga podania i sposób stosowania produktu leczniczego weterynaryjnego, 3.2.4. Granica wykrywalnoÊci;

c)statystycznà analiz´ wyników, je˝eli jest wymagana, 3.2.5. Granica oznaczalnoÊci;

3.2.6. PraktycznoÊç i ∏atwoÊç zastosowania w normalnych warunkach laboratoryjnych;

d)obiektywnà analiz´ uzyskanych wyników wraz z wnioskami dotyczàcymi bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci badanego produktu.

3.2.7. PodatnoÊç na zak∏ócenia;

Cz´Êç IV. I. A. 1 — Farmakodynamika 3.2.1. SpecyficznoÊç;

3.2.2. Dok∏adnoÊç ∏àcznie z okreÊleniem czu∏oÊci;

3.2.8. Termin wa˝noÊci (je˝eli próbki sà przechowywane przed skierowaniem do badania).

Wnioski Wszystkie najwa˝niejsze dane streszcza si´ w formie pisemnej lub tabelarycznej.

Nale˝y przedstawiç szczegó∏owe dane na temat:

Podmiot odpowiedzialny wyst´pujàcy z wnioskiem weterynaryjnym, oprócz raportu eksperta, przedstawia w∏asny poglàd oraz wnioski na temat wyników badaƒ pozosta∏oÊci oraz propozycj´ okresu karencji.

a)dzia∏ania farmakodynamicznego w kontekÊcie oczekiwanego dzia∏ania leczniczego, z uwzgl´dnieniem informacji na temat ustalenia optymalnej dawki oraz warunków stosowania produktu, CZ¢Âå IV — DOKUMENTACJA PRZEDKLINICZNA I KLINICZNA

b)innych efektów farmakodynamicznych niezwiàzanych z dzia∏aniem leczniczym, co dotyczy szczególnie produktów przeciwpaso˝ytniczych; w tym przypadku nale˝y mieç na uwadze, ˝e efekty farmakodynamiczne mogà dotyczyç zarówno paso˝yta, jak i ˝ywiciela, Rozbudowana, z∏o˝ona dokumentacja kliniczna wymaga za∏àczenia na poczàtku 1 tomu streszczenia dokumentacji w formie opisowej. Je˝eli dokumentacja taka liczy kilka/kilkanaÊcie tomów, wówczas dodatkowo na poczàtku ka˝dego tomu nale˝y za∏àczyç 1—2-stronicowe streszczenie danych w nim zawartych oraz spis treÊci. Krótkie streszczenia mogà byç podstawà do przygotowania ogólnego streszczenia ca∏oÊci danych zawartych w dokumentacji dotyczàcej skutecznoÊci.

Dla wi´kszej przejrzystoÊci dokumentacji opisowe streszczenia poprzedza si´ tabelarycznymi zestawieniami przeprowadzonych badaƒ klinicznych, w których nale˝y podaç informacje na temat rodzaju przeprowadzonych badaƒ, takich jak w szczególnoÊci: biorównowa˝noÊç, biodost´pnoÊç, badania majàce na celu ustalenie dawki, badania majàce na celu potwierdzenie prawid∏owoÊci wyboru dawki, badania laboratoryjne, badania terenowe, liczb´ przeprowadzonych badaƒ danego rodzaju oraz liczb´ uczestniczàcych w nich zwierzàt.

Dokumentacja badaƒ przedklinicznych i klinicznych uwzgl´dnia:

a)wprowadzenie okreÊlajàce przedmiot badaƒ, wraz z za∏àczeniem wszystkich istotnych danych naukowych,

b)wszystkie badania przedkliniczne i kliniczne przedstawione w szczegó∏owy sposób, umo˝liwiajàcy ich obiektywnà ocen´,

c)wyniki uzyskane we wszystkich badaniach, bez wzgl´du na to, czy sà one korzystne czy niekorzystne.

Cz´Êç IV. I — Dokumentacja przedkliniczna Dokumentacja dotyczàca badaƒ przedklinicznych zawiera dodatkowo:

a)streszczenie badaƒ,

c)oddzia∏ywania na narzàdy i funkcje fizjologiczne organizmu, z okreÊleniem zale˝noÊci pomi´dzy wystàpieniem i nasileniem dzia∏aƒ niepo˝àdanych

Czytaj dalej ↓

Wyjaśnienie AI na podstawie urzędowego tekstu ustawy. Orientacyjne, nie zastępuje porady prawnej.