a wielkoÊcià zastosowanych dawek,
\nCz´Êç IV. I. A. 2 — Farmakokinetyka Streszczenie tej cz´Êci dokumentacji zawiera opis podstawowego profilu farmakokinetycznego oraz parametrów farmakokinetycznych w odniesieniu do substancji czynnej (-ych) oraz aktywnych metabolitów, je˝eli to konieczne; w szczególnoÊci uwzgl´dnia:
\nNale˝y okreÊliç parametry odnoszàce si´ do szybkoÊci oraz dróg eliminacji, jak równie˝ okreÊliç istotne, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10463 — z klinicznego punktu widzenia, cechy takie jak: przenikanie do p∏ynów ustrojowych, akumulacja w tkankach docelowych, rola metabolitów wywierajàcych dzia∏anie lecznicze. Nale˝y tak˝e podaç, z klinicznego punktu widzenia, znaczenie wch∏aniania produktu do krà˝enia ogólnego w kontekÊcie mo˝liwoÊci wystàpienia dzia∏aƒ niepo˝àdanych.
\nWyniki farmakokinetycznych badaƒ biodost´pnoÊci lub biorównowa˝noÊci [Cmax (maksymalne st´˝enie w surowicy krwi), Tmax (czas, po jakim osiàgane jest maksymalne st´˝enie substancji w surowicy krwi), AUC (pole powierzchni pod krzywà zale˝noÊci zmian st´˝enia produktu leczniczego od czasu)] streszcza si´, a odnoÊne dane przedstawia si´ w tabelach i w formie wykresów. Podsumowanie i wnioski przygotowuje si´ na podstawie odpowiednich metod statystycznych z uwzgl´dnieniem wyników testów uwalniania, je˝eli sytuacja tego wymaga.
\nJe˝eli pomi´dzy substancjà czynnà produktu leczniczego a innymi produktami leczniczymi zachodzà farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne interakcje lub gdy istnieje prawdopodobieƒstwo wystàpienia takich oddzia∏ywaƒ, nale˝y przedstawiç szczegó∏owy opis, a tak˝e okreÊliç ich znaczenie z klinicznego punktu widzenia. Nale˝y tak˝e zaproponowaç sposób zapisu wszelkich sformu∏owaƒ odnoszàcych si´ do interakcji w proponowanej ChPL.
\nW przypadku gdy dane farmakokinetyczne sà dodatkowo poparte informacjami zawartymi w danych naukowych, nale˝y precyzyjnie okreÊliç, w którym miejscu dokumentacji znajdujà si´ odnoÊne dane, oraz podaç zasadnoÊç odwo∏ywania si´ do tych danych.
\nCz´Êç IV. I. B — Badania tolerancji u docelowych gatunków zwierzàt Nale˝y przedstawiç streszczenie zastosowanych metod oraz wyników badaƒ tolerancji u docelowych gatunków zwierzàt, ze szczególnym uwzgl´dnieniem liczby zwierzàt uczestniczàcych w badaniu, czasu trwania badania, warunków, w jakich badania by∏y prowadzone, zastosowanych dawek produktu leczniczego weterynaryjnego oraz metod badania. Nale˝y dokonaç oceny wszystkich dzia∏aƒ niepo˝àdanych, ze szczególnym uwzgl´dnieniem rodzaju i stopnia nasilenia oraz cz´stotliwoÊci ich wyst´powania. Nale˝y przedstawiç krótkà dyskusj´ dotyczàcà stosunku korzyÊç: ryzyko dla produktu leczniczego weterynaryjnego. Nale˝y przedstawiç i podsumowaç wszystkie propozycje zapisów w ChPL, odnoszàce si´ do dzia∏aƒ niepo˝àdanych, przeciwwskazaƒ, interakcji oraz ostrze˝eƒ specjalnych dotyczàcych stosowania produktu leczniczego weterynaryjnego.
\nW podsumowaniu wyników badaƒ tolerancji w∏aÊciwe i pomocne mogà byç odniesienia do innych przeprowadzonych badaƒ, w szczególnoÊci badaƒ majàcych na celu potwierdzenie dawki czy badaƒ terenowych. W przypadku gdy badania tolerancji sà dodatkowo udokumentowane informacjami zawartymi w danych naukowych, nale˝y precyzyjnie okreÊliç, w której cz´Êci dokumentacji znajdujà si´ odnoÊne dane, oraz podaç zasadnoÊç odwo∏ywania si´ do tych danych.
\nPoz. 1506 Cz´Êç IV. I. C — OpornoÊç Nale˝y przedstawiç streszczenie danych na temat opornoÊci drobnoustrojów lub paso˝ytów w stosunku do substancji czynnej (-ych) (mechanizmy jej powstawania w odniesieniu do szybkoÊci narastania oraz jej geograficznego rozprzestrzenienia). Po˝àdane jest tak˝e przeprowadzenie analizy wp∏ywu powy˝szych czynników na skutecznoÊç produktu leczniczego weterynaryjnego.
\nNale˝y przedstawiç propozycj´ wszystkich zaleceƒ dotyczàcych stosowania produktu leczniczego weterynaryjnego, które powinny znaleêç si´ w ChPL, a majà na celu ograniczenie rozwoju opornoÊci. Je˝eli nie istniejà dowody Êwiadczàce o wyst´powaniu opornoÊci, w∏aÊciwym i pomocnym jest przeanalizowanie najbardziej prawdopodobnych mechanizmów jej ewentualnego powstawania.
\nW przypadku gdy wnioski na temat braku opornoÊci zosta∏y sformu∏owane na podstawie danych naukowych, nale˝y okreÊliç, czy specjalnie w tym celu zosta∏ przeprowadzony szczegó∏owy przeglàd dost´pnych danych, czy te˝ brak danych o wyst´powaniu opornoÊci zosta∏ zinterpretowany jako dowód jej nieistnienia.
\nCz´Êç IV. II — Dokumentacja kliniczna Streszczenia wyników badaƒ klinicznych wraz z uzasadnieniem wyboru dawki powinny dawaç jasny obraz skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa stosowania produktu leczniczego u docelowych gatunków zwierzàt.
\nNale˝y za∏àczyç tabelaryczne zestawienia wszystkich przeprowadzonych badaƒ klinicznych. W tabelach nale˝y zamieÊciç charakterystyk´ przeprowadzonych badaƒ, uwzgl´dniajàcà nast´pujàce dane: tytu∏ badaƒ, kraj, w którym zosta∏y przeprowadzone, plan badaƒ, liczb´ zwierzàt uczestniczàcych w badaniu, dawkowanie i drog´ podania, czas trwania leczenia, okreÊlenie produktu referencyjnego w przypadkach, których dotyczy, kryteria oceny, wyniki.
\nW pierwszej kolejnoÊci nale˝y zamieÊciç dane uzyskane w przebiegu badaƒ kontrolowanych, a nast´pnie podaç badania niekontrolowane.
\nNajwa˝niejsze badania streszcza si´ osobno (prezentacja danych w formie tabelarycznej). Dodatkowo nale˝y wyszczególniç badania, w przebiegu których uzyskano przekonujàce dowody Êwiadczàce o skutecznoÊci badanego produktu, a tak˝e potwierdzajàce prawid∏owoÊç zastosowanego dawkowania.
\nStreszczenia badaƒ przygotowane jako po∏àczenie formy opisowej i tabelarycznej powinny w jasny, zrozumia∏y sposób odzwierciedlaç protokó∏ badaƒ, ze szczególnym uwzgl´dnieniem nast´pujàcych danych: celu badania, planu badania, charakterystyki uczestniczàcych w badaniu zwierzàt, rodzaju i czasu trwania zastosowanego leczenia, kryteriów oceny skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa oraz analizy statystycznej wyników.
\nWszelkie odst´pstwa od protoko∏u w przebiegu badania nale˝y opisaç. Szczegó∏owo opisuje si´ liczb´ zwierzàt uczestniczàcych w badaniu, porównywalnoÊç grup zwierzàt, liczb´ zwierzàt wycofanych z badania — podajàc przyczyny ich wycofania, iloÊç obserwacji u˝y- Dziennik Ustaw Nr 154 — 10464 — tych do przeprowadzenia analizy skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa. Nale˝y okreÊliç tak˝e inne czynniki wp∏ywajàce na przebieg badania terenowego, takie jak: rozmieszczenie geograficzne, warunki klimatyczne, warunki utrzymania i hodowli, aktywnoÊç ruchowà poszczególnych grup zwierzàt.
\nW dokumentacji zamieszcza si´ wszystkie badania, wraz z odpowiednimi objaÊnieniami, w których uzyskano pozytywne wyniki, jak równie˝ te zakoƒczone rezultatami negatywnymi. Nale˝y przedstawiç wyniki wszystkich parametrów, na podstawie których oceniana by∏a skutecznoÊç wraz z ich analizà statystycznà. Nale˝y podaç liczb´ i udzia∏ procentowy zwierzàt wycofanych z powodu braku skutecznoÊci podawanego preparatu, jak równie˝ liczb´ zwierzàt wycofanych z innych przyczyn.
\nNale˝y przedstawiç dyskusj´ na temat uzyskanych wyników, jak równie˝ odnieÊç si´ do mo˝liwoÊci zafa∏szowania wyników poprzez wp∏yw czynników nieobiektywnych. Wyniki oceny skutecznoÊci przedstawia si´ w odniesieniu do zastosowanych dawek, nale˝y tak˝e okreÊliç zale˝noÊç pomi´dzy zastosowanym dawkowaniem a skutecznoÊcià dla ka˝dego wskazania, je˝eli dotyczy.
\nNale˝y przedstawiç komentarz na temat kontroli jakoÊci przeprowadzonych badaƒ, prawid∏owoÊci wyboru postaci farmaceutycznej, zgodnoÊci prowadzenia badaƒ z zasadami GCP.
\nW przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych przeznaczonych do d∏ugotrwa∏ego stosowania, nale˝y uzasadniç koniecznoÊç utrzymania d∏ugoterminowej skutecznoÊci preparatu i opracowaç d∏ugoterminowy schemat dawkowania, w kontekÊcie prawdopodobieƒstwa narastania opornoÊci, je˝eli dotyczy.
\nROZDZIA¸ 2 SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI W PRZYPADKU PRODUKTÓW LECZNICZYCH WETERYNARYJNYCH IMMUNOLOGICZNYCH Dokumentacja stanowiàca uzasadnienie wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego sk∏ada si´ z pi´ciu cz´Êci:
\nCZ¢Âå I — STRESZCZENIE DOKUMENTACJI CZ¢Âå II — DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA PRODUKTU LECZNICZEGO WETERYNARYJNEGO IMMUNOLOGICZNEGO CZ¢Âå III — DOKUMENTACJA TOKSYKOLOGICZNA I FARMAKOLOGICZNA, W TYM POZOSTA¸OÂCI I EKOTOKSYCZNOÂCI PRODUKTU LECZNICZEGO WETERYNARYJNEGO IMMUNOLOGICZNEGO Poz. 1506 KolejnoÊç oraz sposób numeracji prezentowanych zagadnieƒ powinny odpowiadaç ni˝ej przedstawionemu schematowi. W dalszej cz´Êci za∏àcznika podano zakres oraz szczegó∏owy sposób przedstawiania danych.
\nCz´Êç I — Streszczenie dokumentacji Cz´Êç I A — Wniosek weterynaryjny Cz´Êç I B — Dokumenty uzupe∏niajàce za∏àczone do wniosku weterynaryjnego zgodnie z wykazem zawartym w formularzu tego wniosku Cz´Êç I C — Raporty eksperta Cz´Êç I C. 1 — Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej produktu leczniczego weterynaryjnego Cz´Êç I C. 2 — Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologicznej i farmakologicznej, w tym pozosta∏oÊci i ekotoksycznoÊci produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego Cz´Êç I C. 3 — Raport eksperta na temat dokumentacji przedklinicznej i klinicznej produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego Cz´Êç II — Dokumentacja chemiczna, farmaceutyczna i biologiczna produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego Cz´Êç II A — Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego i proponowany sposób opakowania Cz´Êç II B — Opis metody wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego Cz´Êç II C — Kontrola surowców u˝ytych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego Cz´Êç II D — Badania kontrolne produktów poÊrednich Cz´Êç II E — Badania kontrolne produktu koƒcowego Cz´Êç II F — Badania trwa∏oÊci Cz´Êç II G i H — Dane dotyczàce oceny ryzyka dla Êrodowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych immunologicznych zawierajàcych GMO lub sk∏adajàcych si´ z GMO Cz´Êç III — Dokumentacja toksykologiczna i farmakologiczna, w tym pozosta∏oÊci i ekotoksycznoÊci produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego Cz´Êç IV — Dokumentacja przedkliniczna i kliniczna Cz´Êç V — Ogólne wnioski CZ¢Âå IV — DOKUMENTACJA PRZEDKLINICZNA I KLINICZNA CZ¢Âå I — STRESZCZENIE DOKUMENTACJI CZ¢Âå V — OGÓLNE WNIOSKI Cz´Êç I A — Wniosek weterynaryjny Dziennik Ustaw Nr 154 — 10465 — Cz´Êç I B — Dokumenty uzupe∏niajàce za∏àczone do wniosku weterynaryjnego zgodnie z wykazem zawartym w formularzu tego wniosku Cz´Êç I C — Raporty ekspertów Zamieszczone w Cz´Êci I C raporty ekspertów powinny uwzgl´dniaç skrócony profil produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego, w którym okreÊla si´:
\nPoz. 1506 niesienia do Cz´Êci II oraz innych odpowiednich cz´Êci dokumentacji. Do raportu eksperta nale˝y za∏àczyç w formie tabelarycznej streszczenie danych zawartych w ocenianej dokumentacji.
\nEkspert przygotowujàcy raport w zakresie dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej dokonuje krytycznej oceny danych zawartych w dokumentacji.
\nRaport zawiera opis:
\nI C.1 — Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej produktu leczniczego weterynaryjnego W cz´Êci dokumentacji odnoszàcej si´ do jakoÊci produktów leczniczych weterynaryjnych immunologicznych, w tym produktów zawierajàcych lub sk∏adajàcych si´ z GMO, nale˝y przedstawiç nie wi´ksze ni˝ 30-stronicowe streszczenie danych zawartych w dokumentacji w formie opisowej. Nale˝y przedstawiç od-
\nI C.3 — Raport eksperta na temat dokumentacji przedklinicznej i klinicznej produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego
\nI C.2 — Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologicznej i farmakologicznej, w tym pozosta∏oÊci i ekotoksycznoÊci produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego W cz´Êci dokumentacji odnoszàcej si´ do bezpieczeƒstwa i pozosta∏oÊci produktów leczniczych weterynaryjnych immunologicznych, w tym produktów zawierajàcych lub sk∏adajàcych si´ z GMO, nale˝y przedstawiç nie wi´ksze ni˝ 30-stronicowe streszczenie danych zawartych w dokumentacji w formie opisowej.
\nNale˝y przedstawiç odniesienia do Cz´Êci II oraz innych odpowiednich cz´Êci dokumentacji. Do raportu eksperta nale˝y za∏àczyç w formie tabelarycznej streszczenie danych zawartych w ocenianej dokumentacji.
\nEkspert przygotowujàcy raport w zakresie dokumentacji dotyczàcej bezpieczeƒstwa i pozosta∏oÊci dokonuje krytycznej oceny danych zawartych w dokumentacji.
\nRaport zawiera:
\nNazwa substancji W cz´Êci dokumentacji odnoszàcej si´ do skutecznoÊci produktów leczniczych weterynaryjnych immunologicznych, w tym produktów zawierajàcych lub sk∏adajàcych si´ z GMO, nale˝y przedstawiç, w formie opisowej, nie wi´ksze ni˝ 30-stronicowe streszczenie danych zawartych w dokumentacji. Nale˝y przedstawiç odniesienia do Cz´Êci II oraz innych odpowiednich cz´Êci dokumentacji. Do raportu eksperta nale˝y za∏àczyç w formie tabelarycznej streszczenie danych zawartych w ocenianej dokumentacji.
\nEkspert przygotowujàcy raport w zakresie dokumentacji dotyczàcej skutecznoÊci dokonuje krytycznej oceny dokumentacji.
\nRaport zawiera:
\nCZ¢Âå II — DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA PRODUKTU LECZNICZEGO WETERYNARYJNEGO IMMUNOLOGICZNEGO Wszystkie procedury analityczne nale˝y opisaç szczegó∏owo, w sposób umo˝liwiajàcy powtórzenie badaƒ.
\nWszystkie badania muszà byç zwalidowane, a wyniki walidacji za∏àczone.
\nCz´Êç II A — Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego i proponowany sposób opakowania 1. Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego IloÊç(1)/jednostk´ dawkowania, lub obj´toÊci Funkcja Odniesienie do wymagaƒ jakoÊciowych Substancja (-e) czynna (-e) Sk∏adniki adiuwantu Substancje pomocnicze Substancje pomocnicze wchodzàce w sk∏ad postaci farmaceutycznej
\nDziennik Ustaw Nr 154 — 10467 — 2. Pojemnik (krótki opis).
\nW opisie opakowania bezpoÊredniego podaje si´ materia∏ opakowania, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania, szczegó∏y dotyczàce sterylizacji sk∏adników opakowania. W dokumentacji przedstawia si´ odniesienia do stosownych wymagaƒ farmakopealnych oraz za∏àcza si´ dost´pne certyfikaty i specyfikacje.
\nPrzedstawia si´ uzasadnienie wyboru sk∏adu, sk∏adników i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym weterynaryjnym immunologicznym. Przedstawia si´ uzasadnienie dla mo˝liwych nadmiarów oraz wykazuje si´ skutecznoÊç ka˝dego z systemów konserwujàcych.
\nCz´Êç II B — Opis metody wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego 1. Przedstawia si´ schemat blokowy procesu wytwarzania, z uwzgl´dnieniem wszystkich etapów. Przedstawia si´ wielkoÊç typowej serii produkcyjnej.
\nW przypadku procesu mieszania szczegó∏y dotyczàce iloÊci wszystkich u˝ytych substancji przedstawia si´ w formie tabelarycznej, tak jak w Cz´Êci II A 1, je˝eli to mo˝liwe.
\nCz´Êç II C — Kontrola surowców u˝ytych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego Przedstawia si´ wyniki badaƒ serii w formie za∏àcznika do niniejszej cz´Êci dokumentacji.
\nPrzedstawia si´ zgodnoÊç wytwarzania materia∏ów wyjÊciowych z wymaganiami odnoÊnej farmakopei;
\n1.2. Nazwa, kod identyfikacyjny jednoznacznie wskazujàce materia∏ wyjÊciowy.
\n2.1.2. Opis zawierajàcy nast´pujàce elementy:
\n2.1.3. Funkcja materia∏u wyjÊciowego;
\n2.1.4. Identyfikacja i cechy materia∏u wyjÊciowego;
\n2.1.5. Proces wytwarzania wraz z opisem kontroli w trakcie procesu oraz walidacji procesu:
\n2.1.6. Szczepionki produkowane na drodze in˝ynierii genetycznej przy u˝yciu technologii rekombinacji DNA:
\n2.2. Inne ni˝ biologiczne materia∏y wyjÊciowe 2.2.1 Nazwa materia∏u wyjÊciowego:
\n2.2.2 Opis i funkcja materia∏u wyjÊciowego;
\n2.2.3. Metody identyfikacji;
\n2.2.4. CzystoÊç;
\n2.2.5. Okres trwa∏oÊci;
\n2.2.6. Kontrola i badania przeprowadzane na materia∏ach wyjÊciowych;
\n2.3. Przygotowywanie pod∏o˝a we w∏asnym zakresie 2.3.1. Materia∏y wyjÊciowe do przygotowywania pod∏o˝a;
\n2.3.2. Sk∏ad iloÊciowy pod∏o˝a;
\n2.3.3. Metody przygotowania, w∏àczajàc procedury sterylizacji i metody ich walidacji;
\n2.3.4. Kontrole i badania przeprowadzone na pod∏o˝ach przygotowanych we w∏asnym zakresie.
\nCz´Êç II D — Badania kontrolne produktów poÊrednich Je˝eli u˝ywane sà kody w zwiàzku z GMP, nale˝y w tej cz´Êci dokumentacji u˝ywaç takich samych kodów.
\nPrzygotowujàc dokumentacj´ dotyczàcà kontroli w trakcie procesu produkcji, przedstawia si´ nast´pujàce informacje:
\n2.1. Tytu∏ i kod przeprowadzanych badaƒ;
\n2.2. Czas i cz´stotliwoÊç przeprowadzania badaƒ;
\n2.3. Funkcja badaƒ;
\n2.4. Krótki opis badaƒ.
\nPoz. 1506 Szczegó∏owy opis wykonywanych badaƒ wraz z wynikami walidacji przedstawia si´ w za∏àczniku do niniejszej cz´Êci dokumentacji;
\n2.5. Przedzia∏y ufnoÊci dla wyników badaƒ;
\nCz´Êç II E — Badania kontrolne produktu koƒcowego 1. Specyfikacje i badania kontrolne:
\n1.1. Tytu∏ i kod przeprowadzanych badaƒ;
\n1.2. Czas i cz´stotliwoÊç przeprowadzania badaƒ;
\n1.3. Funkcja badaƒ;
\n1.4. Krótki opis badaƒ.
\nSzczegó∏owy opis wykonywanych badaƒ wraz z wynikami walidacji nale˝y przedstawiç w za∏àczniku do niniejszej cz´Êci dokumentacji;
\n1.5. Przedzia∏y ufnoÊci dla wyników badaƒ.
\nCz´Êç II F — Badania trwa∏oÊci 1. Trwa∏oÊç produktu koƒcowego:
\n1.1. Warunki przechowywania i okres trwa∏oÊci;
\n1.2. Informacje o co najmniej 3 seriach produktu immunologicznego:
\n1.2.1. Przeprowadzane badania;
\n1.2.2. Krótki opis badaƒ.
\nSzczegó∏owy opis wykonywanych badaƒ wraz z wynikami walidacji nale˝y przedstawiç w za∏àczniku do niniejszej cz´Êci dokumentacji;
\n1.2.3. Tabelaryczne zestawienie wyników z podaniem numeru serii produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego, daty produkcji, daty badaƒ wraz z uzasadnieniem dla proponowanego okresu wa˝noÊci.
\n2.1. Tabelaryczne zestawienie wyników przedstawiajàce okres wa˝noÊci i odpowiadajàce mu warunki przechowywania;
\n2.2. Dane dotyczàce co najmniej 3 serii produktu immunologicznego:
\n2.2.1. Przeprowadzane badania;
\n2.2.2. Krótki opis badaƒ.
\nSzczegó∏owy opis wykonywanych badaƒ wraz z wynikami walidacji nale˝y przedstawiç w za∏àczniku do niniejszej cz´Êci dokumentacji;
\n2.2.3. Tabelaryczne zestawienie wyników (numer serii produktu leczniczego wetery- Dziennik Ustaw Nr 154 — 10469 — Poz. 1506 naryjnego immunologicznego, data produkcji, data badania).
\n2.9. W przypadku zwierzàt kontrolnych, nale˝y podaç, czy otrzyma∏y placebo, czy te˝ nie;
\n2.3. Uzasadnienie proponowanego okresu wa˝noÊci.
\n2.10. Rodzaj, cz´stoÊç wyst´powania i czas utrzymywania si´ obserwowanych dzia∏aƒ niepo˝àdanych;
\nCz´Êç II G i H — Dane dotyczàce oceny ryzyka dla Êrodowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych immunologicznych zawierajàcych GMO lub sk∏adajàcych si´ z GMO CZ¢Âå III — DOKUMENTACJA TOKSYKOLOGICZNA I FARMAKOLOGICZNA, W TYM POZOSTA¸OÂCI I EKOTOKSYCZNOÂCI PRODUKTU LECZNICZEGO WETERYNARYJNEGO IMMUNOLOGICZNEGO W niniejszej cz´Êci dokumentacji nale˝y przedstawiç nast´pujàce dane:
\n1.2. Rodzaj badaƒ;
\n1.3. Âwiadectwa GLP przedstawione w formie za∏àcznika do niniejszej cz´Êci dokumentacji.
\n2.11. Liczb´ zwierzàt przedwczeÊnie wycofanych z badaƒ i powody tej decyzji;
\n2.12. Statystycznà analiz´ wyników, je˝eli taka analiza jest wymagana w programie badaƒ i ró˝nice wyst´pujàce w danych;
\n2.13. Wystàpienie i przebieg jakichkolwiek chorób wik∏ajàcych;
\n2.14. Wszystkie szczegó∏y dotyczàce zastosowanych produktów leczniczych (innych ni˝ badany), w przypadku koniecznoÊci ich podania w czasie przeprowadzania badaƒ;
\n2.15. Obiektywne omówienie uzyskanych wyników, prowadzàce do wniosków dotyczàcych bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci produktu;
\n2.16. Ogólne wnioski.
\n2.1. Tytu∏ badaƒ;
\n3.2. Cel badaƒ;
\n2.2. Cel badaƒ;
\n3.3. Odniesienie do stosownej monografii farmakopealnej;
\n2.3. Odniesienie do stosownej monografii farmakopealnej;
\n2.4. Nazwisko osoby lub nazw´ jednostki odpowiedzialnej za przeprowadzanie badaƒ;
\n3.4. Nazwisko osoby lub nazwa jednostki odpowiedzialnej za przeprowadzanie badaƒ;
\n3.5. Data rozpocz´cia i zakoƒczenia badaƒ;
\n2.5. Data rozpocz´cia i zakoƒczenia badaƒ;
\n3.6. Streszczenie;
\n2.6. Streszczenie;
\n3.7. Materia∏ i metody.
\n2.7. Materia∏ i metody.
\nNale˝y przedstawiç szczegó∏owy protokó∏ badaƒ z opisem metod, aparatury, u˝ytych materia∏ów, danych takich jak: gatunek, rasa lub linia zwierzàt, kategorie zwierzàt, pochodzenie zwierzàt, ich identyfikacja i iloÊç, warunki, w jakich by∏y przetrzymywane i ˝ywione (wskazujàc, czy by∏y wolne od okreÊlonych patogenów lub przeciwcia∏, rodzaj i iloÊç dodatków paszowych), dawka produktu, droga podania produktu, schemat podawania i data podania produktu, opis zastosowanych metod statystycznych;
\n2.8. Wyniki badaƒ.
\nWszystkie uzyskane ogólne i indywidualne obserwacje i wyniki (Êrednia i odchylenie standardowe), niezale˝nie od tego, czy sà to wyniki pozytywne czy negatywne. Opis tych danych zawiera wystarczajàcà iloÊç szczegó∏ów umo˝liwiajàcych krytycznà ocen´ wyników, niezale˝nie od ich interpretacji przedstawionych w dokumentacji. Wyniki te przedstawiane sà w formie tabel. Do wyników mogà byç do∏àczone w szczególnoÊci kopie zapisów, fotomikrografy;
\nNale˝y przedstawiç szczegó∏owy protokó∏ badaƒ, z uwzgl´dnieniem opisu metod, aparatury i u˝ytych materia∏ów, danych takich jak: droga podania produktu, schemat podawania, dawka produktu, kategorie zwierzàt, czas trwania obserwacji, odpowiedê serologiczna oraz inne badania przeprowadzone na zwierz´tach po podaniu produktu;
\n3.8. Wyniki badaƒ.
\nNale˝y przedstawiç wszystkie szczegó∏y dotyczàce obserwacji zwierzàt, przeprowadzenia badaƒ i wyników (Êrednia, odchylenie standardowe); dane indywidualne przedstawia si´ w przypadku wykonania badaƒ i oznaczeƒ na pojedynczych zwierz´tach. Przedstawia si´ tak˝e wszystkie obserwacje i wyniki badaƒ, pozytywne i negatywne, z pe∏nym opisem obserwacji i wyników obiektywnych badaƒ dotyczàcych aktywnoÊci, wymaganych do oceny produktu; u˝yte techniki muszà byç wyszczególnione i nale˝y wyjaÊniç znaczenie odchyleƒ w uzyskanych wynikach;
\n3.9. W przypadku zwierzàt kontrolnych, nale˝y podaç, czy otrzyma∏y placebo, czy te˝ nie;
\nDziennik Ustaw Nr 154 — 10470 — 3.10. Rodzaj, cz´stoÊç wyst´powania i czas utrzymywania si´ obserwowanych dzia∏aƒ niepo˝àdanych;
\n3.11. Liczb´ zwierzàt przedwczeÊnie wycofanych z badaƒ i powody tej decyzji;
\n3.12. Statystycznà analiz´ wyników, je˝eli taka analiza jest wymagana w programie badaƒ i ró˝nice wyst´pujàce w danych;
\n3.13. Wystàpienie i przebieg jakichkolwiek chorób wik∏ajàcych;
\n3.14. Miejsce i dat´ podania produktu, nazwisko i adres w∏aÊciciela zwierz´cia;
\n3.15. Sposób identyfikacji zwierzàt, którym podano produkt, i zwierzàt kontrolnych (zbiorcza lub indywidualna), poprzez przedstawienie informacji o gatunku, rasie, linii, wieku, masie cia∏a, statusie fizjologicznym;
\n3.16. Krótki opis metod hodowlanych, sposobu ˝ywienia, wskazujàcy rodzaj i iloÊç zastosowanych dodatków paszowych;
\n3.17. Wp∏yw produktu na aktywnoÊç produkcyjnà zwierzàt (sk∏adanie jaj, produkcja mleka, zdolnoÊci reprodukcyjne);
\n3.18. Wszystkie szczegó∏y dotyczàce produktów leczniczych (innych ni˝ badany), które zosta∏y podane przed lub równoczeÊnie z produktem badanym lub w czasie obserwacji zwierzàt; szczegó∏y dotyczàce jakichkolwiek zaobserwowanych interakcji;
\n3.19. Obiektywna ocena uzyskanych wyników, prowadzàca do wniosków dotyczàcych bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci produktu;
\n3.20. Ogólne wnioski.
\nPomini´cie jakiegokolwiek testu lub badaƒ okreÊlonych odr´bnymi przepisami wymaga przedstawienia uzasadnienia.
\nPoz. 1506 2.6. Streszczenie;
\n2.7. Materia∏ i metody.
\nNale˝y przedstawiç szczegó∏owy protokó∏ badaƒ z opisem metod, aparatury i u˝ytych materia∏ów, danych takich jak: gatunek, rasa lub linia zwierzàt, kategorie zwierzàt, pochodzenie zwierzàt, ich identyfikacja i iloÊç, warunki, w jakich by∏y przetrzymywane i ˝ywione (wskazujàc, czy by∏y wolne od okreÊlonych patogenów lub przeciwcia∏, rodzaj i iloÊç dodatków paszowych), dawka produktu, droga podania produktu, schemat podawania i data podania produktu, opis zastosowanych metod statystycznych;
\n2.8. Wyniki badaƒ.
\nWszystkie uzyskane ogólne i indywidualne obserwacje i wyniki (Êrednia, odchylenie standardowe), niezale˝nie od tego, czy sà to wyniki pozytywne czy negatywne. Opis tych danych powinien zawieraç wystarczajàcà iloÊç szczegó∏ów umo˝liwiajàcych krytycznà ocen´ wyników, niezale˝nie od ich interpretacji przedstawionych w dokumentacji. Wyniki te przedstawiane sà w formie tabel. Do wyników mogà byç do∏àczone w szczególnoÊci kopie zapisów, fotomikrografy;
\n2.9. W przypadku zwierzàt kontrolnych, nale˝y podaç, czy otrzyma∏y placebo, czy te˝ nie;
\n2.10. Rodzaj, cz´stoÊç wyst´powania i czas utrzymywania si´ obserwowanych dzia∏aƒ niepo˝àdanych;
\n2.11. Liczb´ zwierzàt przedwczeÊnie wycofanych z badaƒ i powody tej decyzji;
\n2.12. Statystycznà analiz´ wyników, je˝eli taka analiza jest wymagana w programie badaƒ i ró˝nice wyst´pujàce w danych;
\n2.13. Wystàpienie i przebieg jakichkolwiek chorób wik∏ajàcych;
\nCZ¢Âå IV — DOKUMENTACJA PRZEDKLINICZNA I KLINICZNA 2.14. Wszystkie szczegó∏y dotyczàce zastosowanych produktów leczniczych (innych ni˝ badany), w przypadku koniecznoÊci ich podania w czasie przeprowadzania badaƒ;
\nW cz´Êci dotyczàcej dokumentacji skutecznoÊci nale˝y przedstawiç nast´pujàce informacje:
\n2.15. Obiektywne omówienie uzyskanych wyników, prowadzàce do wniosków dotyczàcych bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci produktu;
\n1.1. Opis przedmiotu badaƒ;
\n3.1. Tytu∏ badaƒ;
\n2.2. Cel badaƒ;
\n3.3. Odniesienie do stosownej monografii farmakopealnej;
\n2.3. Odniesienie do stosownej monografii farmakopealnej;
\n3.4. Nazwisko osoby lub nazw´ jednostki odpowiedzialnej za przeprowadzanie badaƒ;
\n2.4. Nazwisko osoby lub nazw´ jednostki odpowiedzialnej za przeprowadzanie badaƒ;
\n3.5. Dat´ rozpocz´cia i zakoƒczenia badaƒ;
\n2.5. Dat´ rozpocz´cia i zakoƒczenia badaƒ;
\n3.7. Materia∏ i metody.
\n2.1. Tytu∏ badaƒ;
\n3.6. Streszczenie;
\nDziennik Ustaw Nr 154 — 10471 — Nale˝y przedstawiç szczegó∏owy protokó∏ badaƒ, z uwzgl´dnieniem opisu metod, aparatury, u˝ytych materia∏ów, danych takich jak: droga podania produktu, schemat podawania, dawka produktu, kategorie zwierzàt, czas trwania obserwacji, odpowiedê serologiczna oraz inne badania przeprowadzone na zwierz´tach po podaniu produktu;
\n3.8. Wyniki badaƒ.
\nNale˝y przedstawiç wszystkie szczegó∏y dotyczàce obserwacji zwierzàt, przeprowadzenia badaƒ i wyników (Êrednia, odchylenie standardowe); w przypadku wykonania badaƒ i oznaczeƒ na pojedynczych zwierz´tach powinny byç przedstawione dane indywidualne. Przedstawia si´ tak˝e wszystkie obserwacje i wyniki badaƒ, pozytywne i negatywne, z pe∏nym opisem obserwacji i wyników obiektywnych badaƒ dotyczàcych aktywnoÊci, wymaganych do oceny produktu; u˝yte techniki muszà byç wyszczególnione i nale˝y wyjaÊniç znaczenie odchyleƒ w uzyskanych wynikach;
\nPoz. 1506 3.15. Sposób identyfikacji zwierzàt, którym podano produkt, i zwierzàt kontrolnych (zbiorcza lub indywidualna), poprzez przedstawienie informacji o gatunku, rasie, linii, wieku, masie cia∏a, statusie fizjologicznym;
\n3.16. Krótki opis metod hodowlanych, sposobu ˝ywienia, wskazujàcy rodzaj i iloÊç zastosowanych dodatków paszowych;
\n3.17. Wp∏yw produktu na aktywnoÊç produkcyjnà zwierzàt (sk∏adanie jaj, produkcja mleka, zdolnoÊci reprodukcyjne);
\n3.18. Wszystkie szczegó∏y dotyczàce produktów leczniczych (innych ni˝ badany), które zosta∏y podane przed lub równoczeÊnie z produktem badanym albo w czasie obserwacji zwierzàt; szczegó∏y dotyczàce jakichkolwiek zaobserwowanych interakcji;
\n3.19. Obiektywna ocena uzyskanych wyników, prowadzàca do wniosków dotyczàcych bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci produktu;
\n3.20. Ogólne wnioski.
\n3.9. W przypadku zwierzàt kontrolnych, nale˝y podaç, czy otrzyma∏y placebo, czy te˝ nie;
\n3.10. Rodzaj, cz´stoÊç wyst´powania i czas utrzymywania si´ obserwowanych dzia∏aƒ niepo˝àdanych;
\nPomini´cie jakiegokolwiek testu lub badaƒ okreÊlonych odr´bnymi przepisami wymaga przedstawienia uzasadnienia.
\n3.11. Liczb´ zwierzàt przedwczeÊnie wycofanych z badaƒ i powody tej decyzji;
\nCZ¢Âå V — OGÓLNE WNIOSKI 3.12. Statystycznà analiz´ wyników, je˝eli taka analiza jest wymagana w programie badaƒ i ró˝nice wyst´pujàce w danych;
\n3.13. Wystàpienie i przebieg jakichkolwiek chorób wik∏ajàcych;
\n3.14. Miejsce i dat´ podania produktu zwierz´ciu, nazwisko i adres w∏aÊciciela zwierz´cia;
\nPodmiot odpowiedzialny, niezale˝nie od raportów ekspertów, przedstawia w∏asne wnioski dotyczàce dokumentacji oraz wyników badaƒ.
\nDANE NAUKOWE Nale˝y przedstawiç list´ oraz kopie opracowaƒ naukowych, na które powo∏ywano si´ w trakcie przygotowywania dokumentacji.
\nZa∏àcznik nr 4 WSPÓLNY DOKUMENT TECHNICZNY (CTD) (Common Technical Document) Przedmowa CTD przygotowany zosta∏ przez Komisj´ Europejskà w porozumieniu z uprawnionymi organami paƒstw cz∏onkowskich Unii Europejskiej, Europejskà Agencjà Oceny Produktów Leczniczych (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) i agencje rejestracyjne USA i Japonii.
\nW dokumencie dokonano niezb´dnych zmian, wynikajàcych z ustawy.
\nWprowadzenie W Module 1 przedstawia si´ dane administracyjne, dotyczàce dokumentacji produktu leczniczego, w∏aÊciwe dla Rzeczypospolitej Polskiej. Modu∏y 2, 3, 4 i 5 za- wierajà streszczenia i informacje na temat jakoÊci, informacje niekliniczne i kliniczne.
\nNowy sposób przedstawiania dokumentacji w formacie CTD dotyczy dokumentacji do∏àczanej do wniosków o dopuszczenie do obrotu, niezale˝nie od zastosowanej procedury: scentralizowanej, o której mowa w art. 3 ust. 2 ustawy, wzajemnego uznawania lub krajowej.
\nFormat CTD stosuje si´ w odniesieniu do wszystkich rodzajów produktów, w tym nowych substancji czynnych, produktów radiofarmaceutycznych, szczepionek, produktów roÊlinnych.
\nDokumentacj´ do∏àczanà do wniosku o dopuszczenie do obrotu nale˝y sk∏adaç w ca∏oÊci w formacie Dziennik Ustaw Nr 154 — 10472 — CTD albo w ca∏oÊci w dotychczasowym formacie. Jednak do czasu uzyskania cz∏onkostwa Polski w Unii Europejskiej, w uzasadnionych przypadkach, mo˝na sk∏adaç dokumentacje w uk∏adzie mieszanym (jednak bez mieszania formatów w obr´bie jednego modu∏u lub cz´Êci). W takich przypadkach zawsze musi byç z∏o˝ony pe∏ny Modu∏ 1.
\nPrezentacja dokumentacji CTD sk∏ada si´ z pi´ciu modu∏ów.
\nW Module 1 przedstawia si´ dane administracyjne, regionalne lub krajowe, w szczególnoÊci: wniosek, proponowanà charakterystyk´ produktu leczniczego, informacje zamieszczane na opakowaniach, ulotk´.
\nModu∏ 2 zawiera podsumowania: ogólne podsumowanie jakoÊci, przeglàd niekliniczny, streszczenia danych nieklinicznych oraz przeglàd kliniczny, podsumowanie kliniczne, które muszà byç przygotowane przez osoby odpowiednio wykwalifikowane i doÊwiadczone — ekspertów. Odpowiadajà one raportom eksperta. Eksperci muszà je podpisaç i dodaç skrócone informacje na temat swojego wykszta∏cenia i wiedzy w danej dziedzinie, w specjalnym punkcie Modu∏u 1.
\nPoz. 1506 W Module 3 przedstawiana jest dokumentacja chemiczna, farmaceutyczna i biologiczna. Informacje te muszà mieç struktur´ opisanà w Wytycznej ICH M4Q1.
\nDokumentacja na temat badaƒ toksykologicznych i farmakologicznych wykonanych nad lekiem jako substancjà czynnà oraz lekiem jako produktem leczniczym jest przedstawiana w Pisemnym streszczeniu danych nieklinicznych zamieszczonym w Module 2 oraz w Sprawozdaniach z badaƒ nieklinicznych zamieszczonych w Module 4. Sprawozdania te nale˝y przedstawiç w kolejnoÊci opisanej w Wytycznej ICH M4S2.
\nDokumentacj´ na temat badaƒ klinicznych wykonanych nad lekiem jako produktem leczniczym przedstawia si´ w Podsumowaniu klinicznym, zamieszczonym w Module 2, oraz w Sprawozdaniach z badaƒ klinicznych, zamieszczonych w Module 5. Sprawozdania te powinny zostaç przedstawione w kolejnoÊci opisanej w Wytycznej ICH M4E3. ——————— 1 ICH M4Q: Quality: The section of the application covering chemical and pharmaceutical data including data for biological products.
\n2 ICH M4S: Safety: The non-clinical section of application.
\n3 ICH W4E: Efficacy: The clinical section of application.
\nDIAGRAM ILUSTRUJÑCY ORGANIZACJ¢ CTD WSPÓLNEGO DOKUMENTU TECHNICZNEGO Dziennik Ustaw Nr 154 — 10473 — Zastosowanie w odniesieniu do ró˝nych rodzajów produktów leczniczych CTD dotyczy wszystkich kategorii produktów leczniczych, w tym nowych substancji czynnych, produktów radiofarmaceutycznych, szczepionek, roÊlinnych produktów leczniczych oraz wszystkich rodzajów wniosków, chocia˝ mogà byç konieczne pewne zmiany dostosowujàce w przypadku okreÊlonych rodzajów wniosków odpowiednich dla okreÊlonych rodzajów produktów. CTD nie wskazuje rodzaju badaƒ wymaganych do uzyskania pozytywnej odpowiedzi na wniosek, okreÊla jedynie w∏aÊciwà organizacj´ danych w nim zawartych. Je˝eli nie b´dà dost´pne lub nie b´dà wymagane dane, które powinny znaleêç si´ pod okreÊlonym nag∏ówkiem, w tym punkcie wniosku wpisuje si´ okreÊlenie „nie dotyczy”, przy czym nale˝y zachowaç tytu∏ i numer punktu oraz, je˝eli b´dzie to potrzebne, nale˝y przedstawiç uzasadnienie braku badania w ogólnym podsumowaniu jakoÊci, przeglàdzie nieklinicznym i przeglàdzie klinicznym.
\nW przypadku wniosków sk∏adanych na podstawie art. 15 ust. 1 pkt 2 ustawy przeglàdy i streszczenia danych nieklinicznych oraz przeglàdy i podsumowania kliniczne wykazujà, ˝e sk∏adnik(i) produktu leczniczego ma(jà) ugruntowane zastosowanie, bezpieczeƒstwo i skutecznoÊç.
\nInformacje dotyczàce europejskiego dokumentu Drug Master File (DMF) Zapewnienie, aby uprawnionym organom zosta∏y przekazane kompletne informacje, nale˝y do obo- Dziennik Ustaw Nr 154 — 10474 — Poz. 1506 wiàzków podmiotu sk∏adajàcego wniosek o dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu. Dane poufne na temat wytwarzania substancji czynnej (-ych) mogà zostaç z∏o˝one w oddzielnych, poufnych dokumentach. b´dà musia∏y tak˝e spe∏niaç wymagania przepisów dotyczàcych TSE.
\nObowiàzkiem podmiotu odpowiedzialnego jest porozumiewanie si´ i wspó∏praca z osobà odpowiedzialnà ze strony wytwórcy substancji czynnej, który sk∏ada oddzielny dokument Drug Master File (DMF), przedstawiany w formacie CTD, w celu zapewnienia, ˝e wszystkie wymagane informacje zostanà dostarczone bezpoÊrednio do uprawnionych organów. DMF obejmuje istotne cz´Êci Modu∏u 3: szczegó∏owy opis procesu wytwarzania, kontrol´ jakoÊci podczas produkcji, walidacj´ stosowanej technologii i ocen´ danych. Ponadto przedstawia si´ oddzielne ogólne podsumowanie jakoÊci (Modu∏ 2) dotyczàce wszelkich aspektów, których nie uj´to we wniosku o dopuszczenie danego produktu do obrotu. DMF musi byç ca∏kowicie zgodny ze strukturà CTD.
\nW przypadku substancji leczniczych opisanych w Farmakopei Europejskiej podmioty odpowiedzialne mogà pos∏u˝yç si´ CEP, aby zastàpiç pewne informacje potrzebne w Module 3. W tych przypadkach zamieszcza si´ odwo∏ania do CEP w odpowiednich punktach CTD dotyczàcych substancji czynnej (-ych). Kopi´ CEP przedstawia si´ w Module 3 R.
\nPodmiot odpowiedzialny musi zagwarantowaç przekazanie przez wytwórc´ substancji czynnej (-ych) niezb´dnego upowa˝nienia uprawnionym organom do wglàdu do informacji zawartej w DMF.
\nW ca∏ym CTD informacje przedstawia si´ w sposób jednoznaczny i przejrzysty.
\nOdwo∏anie do wytycznych Unii Europejskiej na temat jakoÊci, bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci Podczas gromadzenia dokumentacji do∏àczanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu podmiot odpowiedzialny uwzgl´dnia wytyczne Unii Europejskiej (EU) dotyczàce jakoÊci, bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci produktów leczniczych, opublikowane przez Komisj´ w opracowaniu „The rules governing medicinal products in the European Community ”, tomy 3A, 3B, 3C: „Guidelines on the quality, safety and efficacy of drug/medicinal products for human use”, jak te˝ w ich kolejnych aktualizacjach przyj´tych przez Committee for Proprietary Medicinal Products — CPMP.
\nWytyczne przyjmowane w ramach dzia∏aƒ Mi´dzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji (ICH — International Conference of Harmonization) uwa˝ane sà za wytyczne Komisji po ich przyj´ciu przez CPMP i opublikowaniu. Odwo∏ania do odpowiednich wytycznych EU lub ICH zosta∏y podane albo w odpowiednich punktach, albo jako aneksy do ka˝dej cz´Êci dokumentacji. Podmiotom odpowiedzialnym zaleca si´ zapoznanie si´ z aktualnà treÊcià witryny EMEA (Regulatory Guidance and Procedures — Notes for Guidance).
\nW odniesieniu do cz´Êci dokumentacji dotyczàcej jakoÊci b´dà mia∏y tak˝e zastosowanie monografie i rozdzia∏y ogólne Farmakopei Europejskiej i innych farmakopei uznawanych w paƒstwach cz∏onkowskich EU. Wszelkie materia∏y pochodzàce od prze˝uwaczy Europejski certyfikat zgodnoÊci z monografiami Farmakopei Europejskiej (CEP) Informacje nieobj´te CEP przedstawia si´ w odpowiednich dzia∏ach 3.2.S.
\nCEP musi tak˝e wykazywaç spe∏nianie wymagaƒ przepisów dotyczàcych TSE.
\nPrzygotowanie i struktura CTD Przy przygotowywaniu informacji na temat produktu leczniczego, do wniosków sk∏adanych o uzyskanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wydanego przez Rad´ lub Komisj´ Europejskà obowiàzkowe jest stosowanie nomenklatury zgodnie z zasadami opracowanymi w Quality Review of Documents (QRD).
\nKonieczne jest oddzielne ponumerowanie poszczególnych tomów w ka˝dym Module. W ramach ka˝dego Modu∏u numeracja tomów zaczyna si´ od 1 i powinna zachowywaç kolejnoÊç, tak jak: Modu∏ 3, tom 1 z 6 — tom 6 z 6.
\nKa˝dy tom musi byç oznaczony zgodnie z punktem (-ami), który (-e) zawiera (-jà), na przyk∏ad: „Punkt 3.2.P.4” oznacza:
\nOdwo∏aƒ do innych dokumentów zawartych w dokumentacji dokonuje si´ przez podanie numeru tomu i punktu, po czym powinien byç podany numer strony.
\nDziennik Ustaw Nr 154 — 10475 — Poz. 1506 Modu∏ 1 Dane administracyjne i druki informacyjne obowiàzujàce w Rzeczypospolitej Polskiej CTD-Modu∏ 1 Modu∏ 1.1 Ogólny spis treÊci (Modu∏y 1—5) Modu∏ 1.2 Formularz wniosku Modu∏ 1.3 Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL), informacje na opakowaniach i ulotka dla pacjenta 1.3.1 Charakterystyka Produktu Leczniczego 1.3.2 Informacje na opakowaniach 1.3.3 Ulotka dla pacjenta 1.3.4 Projekty graficzne opakowaƒ 1.3.5 Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona wczeÊniej w krajach cz∏onkowskich UE Modu∏ 1.4 Informacje na temat ekspertów 1.4.1 Informacje na temat eksperta — z zakresu dokumentacji jakoÊci 1.4.2 Informacje na temat eksperta z zakresu dokumentacji nieklinicznej 1.4.3 Informacje na temat eksperta z zakresu dokumentacji klinicznej Modu∏ 1.5 Szczególne wymagania dla ró˝nych rodzajów produktów leczniczych 1.5.1 Informacje dotyczàce produktów leczniczych zawierajàcych substancje czynne o ugruntowanym zastosowaniu medycznym, zgodnie z art. 15 ust. 1 pkt 2 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne 1.5.2 Informacje dotyczàce produktów leczniczych okreÊlonych w art. 15 ust. 1 pkt 1 i 3 oraz ust. 2 ustawy Aneks do Modu∏u 1 Ocena ryzyka dla Êrodowiska naturalnego — Ryzyko dla Êrodowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych niezawierajàcych GMO — Ryzyko dla Êrodowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych zawierajàcych GMO lub sk∏adajàcych si´ z GMO Modu∏ 1.1 Ogólny spis treÊci Modu∏ 1:
\n1.2 Formularz wniosku 1.3 Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL), informacje na opakowaniach i ulotka dla pacjenta 1.4 Informacje na temat ekspertów 1.5 Szczególne wymagania dla ró˝nych rodzajów produktów leczniczych Informacje dotyczàce produktów leczniczych zawierajàcych substancje czynne o ugruntowanym zastosowaniu medycznym zgodnie z art. 15 ust. 1 pkt 2 ustawy.
\nInformacje dotyczàce produktów leczniczych, o których mowa w art.15 ust.1 pkt 1 i 3 oraz ust. 2 ustawy.
\nAneks:
\nOcena ryzyka dla Êrodowiska naturalnego Modu∏ 2 Podsumowania zawarte w CTD 2.1 Spis treÊci CTD (Modu∏y 2—5) 2.2 Wprowadzenie do CTD 2.3 Ogólne podsumowanie jakoÊci 2.4 Przeglàd niekliniczny 2.5 Przeglàd kliniczny 2.6 Streszczenie danych nieklinicznych. Tabelaryczne i pisemne streszczenia danych nieklinicznych Farmakologia Farmakokinetyka Toksykologia 2.7 Podsumowanie kliniczne Podsumowanie badaƒ biofarmaceutycznych i odnoÊnych metod analitycznych Podsumowanie klinicznych badaƒ farmakologicznych Podsumowanie skutecznoÊci klinicznej Podsumowanie bezpieczeƒstwa klinicznego Skrótowe przedstawienie wyników poszczególnych badaƒ.
\nModu∏ 3 JakoÊç 3.1 Spis treÊci Modu∏u 3 3.2 Dane zasadnicze 3.3 PiÊmiennictwo Modu∏ 4 Sprawozdania z badaƒ nieklinicznych 4.1 Spis treÊci Modu∏u 4 4.2 Sprawozdania z badaƒ nieklinicznych 4.3 PiÊmiennictwo Modu∏ 5 Sprawozdania z badaƒ klinicznych 5.1 Spis treÊci Modu∏u 5 5.2 Tabelaryczny spis wszystkich badaƒ klinicznych 5.3 Sprawozdania z badaƒ klinicznych 5.4 PiÊmiennictwo Modu∏ 1.2 Formularz wniosku Modu∏ 1.2 nale˝y zastosowaç w przypadkach wniosków o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego przeznaczonego do stosowania u ludzi, sk∏adanych w Rzeczypospolitej Polskiej.
\nDziennik Ustaw Nr 154 — 10476 — Formularz wniosku zawarty jest w rozporzàdzeniu Ministra Zdrowia z dnia 16 stycznia 2003 r. w sprawie wzorów wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego (Dz. U. Nr 48, poz. 407).
\nModu∏ 1.3 Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL), informacje na opakowaniach i ulotka dla pacjenta Ogólne wprowadzenie Wymagania dotyczàce oznakowania opakowania produktu leczniczego i ulotki dla pacjenta okreÊlone sà w rozporzàdzeniu Ministra Zdrowia z dnia 19 grudnia 2002 r. w sprawie wymagaƒ dotyczàcych oznakowania opakowania produktu leczniczego oraz treÊci ulotek (Dz. U. Nr 234, poz. 1978).
\nWymagania dotyczàce przygotowania Charakterystyki Produktu Leczniczego przedstawiono poni˝ej.
\nModu∏ 1.3.1 Charakterystyka Produktu Leczniczego Poni˝ej podano informacje, zgodnie z art. 11 ust. 1 ustawy, wraz z zalecanymi sformu∏owaniami.
\nDziennik Ustaw Nr 154 — 10477 — (Przechowywaç w oryginalnym (opakowaniu) (pojemniku)) (Przechowywaç pojemnik szczelnie zamkni´ty) (Przechowywaç pojemnik w zewn´trznym kartonie) (Brak specjalnych zaleceƒ dotyczàcych przechowywania) (W celu ochrony przed (Êwiat∏em) (wilgocià)) nale˝y (...)) 6.5 Rodzaj i zawartoÊç opakowania (Nie wszystkie rodzaje opakowaƒ muszà znajdowaç si´ w obrocie.) 6.6 Instrukcja dotyczàca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozosta∏oÊci (Brak szczególnych wymagaƒ) (Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady nale˝y usunàç w sposób zgodny z lokalnymi przepisami) 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJÑCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU (Nazwa i adres) 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZED¸U˚ENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZ¢ÂCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO.
\nPoz. 1506 Modu∏ 1.3.5 Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona wczeÊniej w krajach cz∏onkowskich UE Do wniosku do∏àcza si´ uwierzytelnione t∏umaczenie na j´zyk angielski tekstów ChPL zatwierdzonych wczeÊniej w krajach cz∏onkowskich UE (je˝eli dotyczy).
\nModu∏ 1.4 Informacje na temat ekspertów Eksperci sk∏adajà szczegó∏owe raporty na temat dokumentów i danych stanowiàcych Modu∏y 3, 4 i 5.
\nRaporty ekspertów odnoszàce si´ do ka˝dej cz´Êci naukowej dokumentacji muszà byç podpisane.
\nWymaganie co do z∏o˝enia podpisanych raportów ekspertów mo˝na spe∏niç przez z∏o˝enie:
\nModu∏ 1.4.1 Informacje na temat eksperta — z zakresu dokumentacji jakoÊci Zgodnie z odpowiednimi kwalifikacjami ni˝ej podpisany ekspert deklaruje niniejszym, ˝e wype∏ni∏ obowiàzki wyznaczone rozporzàdzeniem Ministra Zdrowia z dnia 16 stycznia 2003 r. w sprawie dokumentacji wyników badaƒ produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, oraz raportów eksperta (Dz. U. Nr 19, poz. 168) JakoÊç:
\nModu∏ 1.3.2 Informacje na opakowaniach. Wymagania dotyczàce oznakowania opakowaƒ zewn´trznych i bezpoÊrednich produktu leczniczego Imi´ i nazwisko eksperta: .............................
\nZgodnie z przepisami rozporzàdzenia Ministra Zdrowia z dnia 19 grudnia 2002 r. w sprawie wymagaƒ dotyczàcych oznakowania opakowania produktu leczniczego oraz treÊci ulotek (Dz. U. Nr 234, poz. 1978). .............................
\nAdres:
\nPodpis: ............................. ............................. .............................
\nData:
\nModu∏ 1.3.3 Ulotka dla pacjenta. Wymagania dotyczàce ulotki dla pacjenta Zgodnie z rozporzàdzeniem Ministra Zdrowia z dnia 19 grudnia 2002 r. w sprawie wymagaƒ dotyczàcych oznakowania opakowania produktu leczniczego oraz treÊci ulotek (Dz. U. Nr 234, poz. 1978).
\nModu∏ 1.3.4 Projekty graficzne opakowaƒ Do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego do∏àcza si´ projekty graficzne opakowaƒ, w jakich b´dzie sprzedawany produkt leczniczy.
\nProjekt graficzny przedstawia si´ w pe∏nej gamie kolorów jako replik´ opakowania zewn´trznego i bezpoÊredniego, b´dàcà dwuwymiarowà prezentacjà opakowania i etykiety produktu leczniczego.
\nZgodnie z wymaganiami za∏àczono skrócone informacje na temat wykszta∏cenia eksperta, odbytych przez niego szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym w danej dziedzinie oraz zale˝noÊci s∏u˝bowej mi´dzy ekspertem a podmiotem odpowiedzialnym.
\nModu∏ 1.4.2 Informacje na temat eksperta z zakresu dokumentacji nieklinicznej Zgodnie z odpowiednimi kwalifikacjami ni˝ej podpisany ekspert deklaruje niniejszym, ˝e wype∏ni∏ obowiàzki wyznaczone rozporzàdzeniem Ministra Zdrowia z dnia 16 stycznia 2003 r. w sprawie dokumentacji wyników badaƒ produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, oraz raportów eksperta (Dz. U.
\nNr 19, poz. 168).
\nDziennik Ustaw Nr 154 — 10478 — CZ¢Âå NIEKLINICZNA (farmakologia, farmakokinetyka, toksykologia):
\nImi´ i nazwisko eksperta: .............................
\nAdres:
\nPodpis: ............................. ............................. .............................
\nData:
\nZgodnie z wymaganiami za∏àczono skrócone informacje na temat wykszta∏cenia eksperta, odbytych przez niego szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym w danej dziedzinie oraz zale˝noÊci s∏u˝bowej mi´dzy ekspertem a podmiotem odpowiedzialnym.
\nModu∏ 1.4.3 Informacje na temat eksperta z zakresu dokumentacji klinicznej Zgodnie z odpowiednimi kwalifikacjami ni˝ej podpisany ekspert deklaruje niniejszym, ˝e wype∏ni∏ obowiàzki wyznaczone rozporzàdzeniem Ministra Zdrowia z dnia 16 stycznia 2003 r. w sprawie dokumentacji wyników badaƒ produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, oraz raportów eksperta (Dz. U.
\nNr 19, poz. 168).
\nCZ¢Âå KLINICZNA:
\nAdres:
\nModu∏ 1.5.1 Informacje dotyczàce produktów leczniczych zawierajàcych substancje czynne o ugruntowanym zastosowaniu medycznym, zgodnie z art. 15 ust. 1 pkt 2 ustawy W przypadku wniosków sk∏adanych zgodnie z art. 15 ust.1 pkt 2 ustawy, podmioty odpowiedzialne przedstawiajà skrócony dokument podsumowujàcy podstawy i dowody wykorzystane do wykazania, ˝e substancja (-e) czynna (-e) produktu leczniczego sà powszechnie uznane jako nadajàce si´ do stosowania i cechujà si´ mo˝liwym do zaakceptowania poziomem bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci. .............................
\nImi´ i nazwisko eksperta: .............................
\nPoz. 1506 Podpis: ............................. ............................. .............................
\nModu∏ 1.5.2 Informacje dotyczàce produktów leczniczych okreÊlonych w art. 15 ust. 1 pkt 1 i 3 oraz ust. 2 ustawy W przypadku produktów leczniczych okreÊlonych w art. 15 ust. 1 pkt 1 i 3 oraz ust. 2 ustawy, podmioty odpowiedzialne przedstawiajà skrócony dokument podsumowujàcy podstawy i dowody wykorzystane do wykazania, ˝e produkt leczniczy b´dàcy przedmiotem wniosku jest odpowiednikiem oryginalnego produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu w Polsce. Nie nale˝y powtarzaç tu informacji przedstawionych ju˝ we wniosku.
\nPodsumowanie zawiera zwi´z∏e omówienie danych na temat produktu leczniczego, jego substancji czynnej (-ych) oraz jego profilu bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci w porównaniu do substancji czynnej (-ych) produktu leczniczego, którego wnioskowany produkt leczniczy ma byç odpowiednikiem, jak te˝ podsumowanie danych dotyczàce biodost´pnoÊci i biorównowa˝noÊci produktu leczniczego, je˝eli jest konieczne.
\nAneks do Modu∏u 1 .............................
\nOcena ryzyka dla Êrodowiska naturalnego Data:
\nZgodnie z wymaganiami za∏àczono skrócone informacje na temat wykszta∏cenia eksperta, odbytych przez niego szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym w danej dziedzinie oraz zale˝noÊci s∏u˝bowej mi´dzy ekspertem a podmiotem odpowiedzialnym.
\nModu∏ 1.5 Szczególne wymagania dla ró˝nych rodzajów produktów leczniczych TreÊç Modu∏u 1.5 Modu∏ 1.5.1 Informacje dotyczàce produktów leczniczych zawierajàcych substancje czynne o ugruntowanym zastosowaniu medycznym, zgodnie z art. 15 ust. 1 pkt 2 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne Modu∏ 1.5.2 Informacje dotyczàce produktów leczniczych okreÊlonych w art. 15 ust. 1 pkt 1 i 3 oraz ust. 2 ustawy Ryzyko dla Êrodowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych niezawierajàcych GMO Aneks do Modu∏u 1 zawiera wskazania wszelkich potencjalnych rodzajów ryzyka, jakie produkt leczniczy stanowi dla Êrodowiska naturalnego. Wymaganie to odnosi si´ w szczególnoÊci do nowych substancji czynnych i ˝ywych szczepionek.
\nWnioski dotyczàce nowych substancji czynnych (-ej) mogà zawieraç w przedstawionej dokumentacji wskazanie istotnych zagro˝eƒ dla Êrodowiska, z odwo∏aniem do standardowych testów fizykochemicznych oraz wszelkich przeprowadzonych badaƒ rozpadu biologicznego, w tym badaƒ na gatunkach wra˝liwych.
\nWnioski o dopuszczenie do obrotu ˝ywych szczepionek powinny obejmowaç zagadnienia takie jak wydalanie drobnoustrojów, ich prze˝ywalnoÊç i zdolnoÊç do szerzenia si´.
\nOcena ryzyka obejmuje okreÊlenie mo˝liwego zagro˝enia dla Êrodowiska naturalnego z punktu widzenia stosowania lub usuwania odpadów. Obejmuje równie˝ Dziennik Ustaw Nr 154 — 10479 — propozycj´ oznakowaƒ na opakowaniach, które zmniejsza∏yby to ryzyko.
\nNale˝y podaç imi´, nazwisko oraz adres eksperta (∏àcznie z jego podpisem) oraz informacje na temat jego wykszta∏cenia, odbytych przez niego szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym oraz zale˝noÊci s∏u˝bowej mi´dzy nim a podmiotem odpowiedzialnym.
\nRyzyko dla Êrodowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych zawierajàcych GMO lub sk∏adajàcych si´ z GMO Ocena ryzyka dla Êrodowiska naturalnego oznacza okreÊlenie zagro˝enia dla zdrowia ludzkiego i Êrodowiska naturalnego, w tym dla roÊlin i zwierzàt, zwiàzanego z uwolnieniem do Êrodowiska GMO lub produktów zawierajàcych GMO.
\nW przypadku produktu leczniczego zawierajàcego GMO lub sk∏adajàcego si´ z GMO w rozumieniu ustawy z dnia 22 czerwca 2001 r. o organizmach genetycznie zmodyfikowanych (Dz. U. Nr 76, poz. 811 oraz z 2002 r. Nr 25, poz. 253 i Nr 41, poz. 365), Aneks do Modu∏u 1 zawiera:
\nOcena ryzyka obejmuje okreÊlenie mo˝liwego zagro˝enia dla Êrodowiska naturalnego z punktu widzenia stosowania lub usuwania odpadów. Obejmuje równie˝ propozycj´ oznakowaƒ na opakowaniach, które zmniejsza∏yby to ryzyko.
\nNale˝y podaç imi´, nazwisko oraz adres eksperta (∏àcznie z jego podpisem) oraz informacje na temat jego wykszta∏cenia, odbytych przez niego szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym oraz zale˝noÊci s∏u˝bowej mi´dzy nim a podmiotem odpowiedzialnym.
\nModu∏ 2 Wspólny Dokument Techniczny Streszczenia Modu∏ 2.1 Spis treÊci CTD (Modu∏y 2—5) Modu∏ 2.2 Wprowadzenie do CTD Modu∏ 2.3 Ogólne podsumowanie jakoÊci Modu∏ 2.4 Przeglàd niekliniczny Modu∏ 2.5 Przeglàd kliniczny Modu∏ 2.6 Streszczenie danych nieklinicznych.
\nTabelaryczne i pisemne streszczenia danych nieklinicznych Modu∏ 2.7 Podsumowanie kliniczne Modu∏ 2.1 Spis treÊci CTD (Modu∏y 2—5) Modu∏ 2 Podsumowania zawarte w CTD 2.1 Spis treÊci CTD (Modu∏y 2—5) 2.2 Wprowadzenie do CTD 2.3 Ogólne podsumowanie jakoÊci 2.4 Przeglàd niekliniczny 2.5 Przeglàd kliniczny 2.6 Streszczenie danych nieklinicznych. Tabelaryczne i pisemne streszczenia danych nieklinicznych Farmakologia Farmakokinetyka Toksykologia 2.7 Podsumowanie kliniczne Badania biofarmaceutyczne i odnoÊne metody analityczne Kliniczne badania farmakologiczne SkutecznoÊç kliniczna Bezpieczeƒstwo kliniczne PiÊmiennictwo Skrótowe przedstawienie wyników poszczególnych badaƒ Modu∏ 3 JakoÊç 3.1 Spis treÊci Modu∏u 3 3.2 Dane zasadnicze 3.3 PiÊmiennictwo Modu∏ 4 Sprawozdania z badaƒ nieklinicznych 4.1 Spis treÊci Modu∏u 4 4.2 Sprawozdania z badaƒ nieklinicznych 4.3 PiÊmiennictwo Dziennik Ustaw Nr 154 — 10480 — Modu∏ 5 Sprawozdania z badaƒ klinicznych 5.1 Spis treÊci Modu∏u 5 5.2 Tabelaryczny spis wszystkich badaƒ klinicznych 5.3 Sprawozdania z badaƒ klinicznych 5.4 PiÊmiennictwo Poz. 1506 2.3.S SUBSTANCJA CZYNNA 2.3.S.1 Informacje ogólne Zamieszcza si´ tu informacje z pkt 3.2.S.1.
\n2.3.S.2 Wytwarzanie Zamieszcza si´ tu informacje z pkt 3.2.S.2:
\nModu∏ 2.2 Wprowadzenie do CTD
\nOgólne wprowadzenie dotyczàce produktu leczniczego obejmuje jego grup´ farmakologicznà, mechanizm dzia∏ania i propozycj´ zastosowania klinicznego.
\nWprowadzenie nie przekracza 1 strony.
\nModu∏ 2.3 Ogólne podsumowanie jakoÊci Podsumowanie jakoÊci (Quality Overall Summary — QOS) jest podsumowaniem zgodnym z zakresem i zarysem danych zasadniczych przedstawionym w Module 3 JakoÊç. QOS nie obejmuje informacji, danych lub uzasadnieƒ, których nie w∏àczono do wniosku.
\nQOS zawiera wystarczajàco du˝o informacji z ka˝dej cz´Êci, aby osoba sprawdzajàca dane dotyczàce jakoÊci mog∏a uzyskaç przeglàd zawartoÊci Modu∏u 3.
\nW QOS uwzgl´dnia si´ tak˝e krytyczne, kluczowe parametry produktu i zawiera uzasadnienie w przypadkach, w których nie postàpiono zgodnie z wytycznymi. Nale˝y w nim tak˝e podaç omówienie kluczowych zagadnieƒ, ∏àczàce informacje z poszczególnych cz´Êci Modu∏u 3 oraz stanowiàce podstawy dla informacji z innych modu∏ów, w szczególnoÊci kwalifikacj´ zanieczyszczeƒ poprzez badania toksykologiczne omówione w module CTD-S, wraz z odniesieniami do tomu i numeru strony w pozosta∏ych modu∏ach.
\nQOS nie przekracza 40 stron tekstu, bez tabel i rysunków. W przypadku produktów otrzymanych na drodze biotechnologii i produktów wytwarzanych przy u˝yciu bardziej skomplikowanych procesów dokument mo˝e byç d∏u˝szy, jednak nie powinien przekraczaç 80 stron tekstu, bez tabel i rysunków.
\nTekst napisany czcionkà pochy∏à wskazuje, gdzie tabele, rysunki lub inne pozycje mo˝na bezpoÊrednio przenieÊç z Modu∏u 3.
\nWPROWADZENIE Wprowadzenie obejmuje nazw´ zastrze˝onà (proprietary name), nazw´ powszechnie stosowanà (INN), nazw´ substancji czynnej wed∏ug Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej lub nazw´ potocznà (common name), nazw´ wytwórcy, postaç(-cie) farmaceutycznà(-e), moc produktu leczniczego, drog´ podania zgodnie z aktualnà wersjà wykazu terminów standardowych Farmakopei Europejskiej oraz proponowane wskazanie(-a).
\n2.3.S.3 Charakterystyka Nowa substancja chemiczna (NSCh) Zamieszcza si´ w skrócie interpretacj´ dowodów na istnienie danej struktury i izomerii, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.3.1.
\nGdy substancja czynna jest chiralna, nale˝y zaznaczyç, czy w badaniach nieklinicznych i klinicznych u˝yto okreÊlonych stereoizomerów czy mieszaniny stereoizomerów, ponadto nale˝y podaç informacj´ na temat stereoizomeru substancji czynnej, który zostanie u˝yty w produkcie koƒcowym, przeznaczonym do wprowadzenia do obrotu.
\nSubstancja (Biotech) otrzymana na drodze biotechnologii Zamieszcza si´ opis ˝àdanej substancji i substancji pokrewnych oraz podsumowanie ogólnych w∏aÊciwoÊci, cech charakterystycznych i danych charakteryzujàcych, Dziennik Ustaw Nr 154 — 10481 — w szczególnoÊci struktur´ pierwszego i wy˝szych rz´dów oraz aktywnoÊç biologicznà, jak opisano w pkt 3.2.S.3.1.
\nNowa substancja chemiczna i substancja otrzymana na drodze biotechnologii QOS zawiera podsumowanie danych na temat potencjalnych i istniejàcych zanieczyszczeƒ, powstajàcych w trakcie syntezy, wytwarzania i rozk∏adu, przedstawia w skrócie podstawy dla ustalenia kryteriów zgodnoÊci z wymaganiami dla pojedynczych zanieczyszczeƒ i sumy zanieczyszczeƒ. QOS przedstawia w skrócie poziomy zanieczyszczeƒ w seriach substancji czynnej, wykorzystywanych w badaniach nieklinicznych i klinicznych, jak te˝ w seriach wytwarzanych w proponowanym procesie na skal´ przemys∏owà.
\nW QOS uzasadnia si´ sposób ustalenia proponowanych granic zanieczyszczeƒ.
\nZamieszcza si´ tabelaryczne podsumowanie danych przedstawionych w pkt 3.2.S.3.2 z graficznym przedstawieniem, je˝eli ma to zastosowanie.
\nPoz. 1506 2.3.P.2 Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym Zamieszcza si´ omówienie informacji i danych z pkt 3.2.P.2.
\nZamieszcza si´ tabelaryczne podsumowanie sk∏adu preparatu u˝ywanego w badaniach klinicznych oraz profile uwalniania, je˝eli ma to zastosowanie.
\n2.3.P.3 Wytwarzanie Zamieszcza si´ informacje z pkt 3.2.P.3, czyli:
\n2.3.S.4 Kontrola substancji czynnej 2.3.P.4 Kontrola substancji pomocniczych Zamieszcza si´ skrócone uzasadnienie wymagaƒ, metod analitycznych i ich walidacji.
\nZamieszcza si´ krótkie podsumowanie dotyczàce jakoÊci substancji pomocniczych, zgodnie z opisem w pkt 3.2.P.4.
\nNale˝y przedstawiç specyfikacj´ z pkt 3.2.S.4.1 oraz tabelaryczne podsumowanie badaƒ serii, przedstawionych w pkt 3.2.S.4.4, wraz z graficznym przedstawieniem, je˝eli ma to zastosowanie.
\n2.3.S.5 Wzorce lub materia∏y odniesienia Zamieszcza si´ informacje z pkt 3.2.S.5, je˝eli jest to w∏aÊciwe w formie tabelarycznej.
\n2.3.S.6 Opakowanie bezpoÊrednie i system jego zamkni´cia Zamieszcza si´ krótki opis i omówienie informacji z pkt 3.2.S.6.
\n2.3.S.7 Trwa∏oÊç 2.3.P.5 Kontrola produktu leczniczego Zamieszcza si´ skrócone uzasadnienie wymagaƒ, podsumowanie danych na temat metod analitycznych i ich walidacji oraz charakterystyk´ zanieczyszczeƒ.
\nPodaje si´ specyfikacj´(-e) z pkt 3.2.P.5.1.
\nZamieszcza si´ tabelaryczne podsumowanie badaƒ serii przedstawionych w pkt 3.2.P.5.4, wraz z graficznym przedstawieniem, je˝eli ma to zastosowanie.
\n2.3.P.6 Wzorce lub materia∏y odniesienia Zamieszcza si´ informacje z pkt 3.2.P.6, je˝eli jest to w∏aÊciwe w formie tabelarycznej.
\nZamieszcza si´ streszczenia przeprowadzonych badaƒ: warunki, serie, metody analityczne oraz krótkie omówienie wyników i wniosków, proponowane warunki przechowywania, termin ponownego badania lub okres wa˝noÊci, je˝eli jest to w∏aÊciwe, jak to opisano w pkt 3.2.S.7.1.
\n2.3.P.7 Opakowanie bezpoÊrednie i system jego zamkni´cia Zamieszcza si´ protokó∏ z badaƒ trwa∏oÊci po uzyskaniu zatwierdzenia, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.7.2.
\nZamieszcza si´ streszczenie przeprowadzonych badaƒ: warunki, serie, metody badaƒ analitycznych oraz krótkie omówienie wyników i wnioski z badaƒ trwa∏oÊci oraz analiz´ danych. Przedstawia si´ wnioski dotyczàce warunków przechowywania oraz okresu wa˝noÊci, a tak˝e je˝eli ma to zastosowanie, warunków przechowywania i okresu wa˝noÊci podczas stosowania.
\nZamieszcza si´ tabelaryczne podsumowanie wyników badaƒ trwa∏oÊci przedstawionych w pkt 3.2.S.7.3, wraz z graficznym przedstawieniem, je˝eli ma to zastosowanie.
\n2.3.P PRODUKT LECZNICZY 2.3.P.1 Opis i sk∏ad produktu leczniczego Zamieszcza si´ informacje z pkt 3.2.P.1.
\nPodaje si´ sk∏ad z pkt 3.2.P.1.
\nZamieszcza si´ krótki opis i omówienie informacji z pkt 3.2.P.7.
\n2.3.P.8 Trwa∏oÊç Zamieszcza si´ tabelaryczne podsumowanie wyników badaƒ trwa∏oÊci przedstawionych w pkt 3.2.P.8.3, wraz z graficznym przedstawieniem, je˝eli ma to zastosowanie.
\nZamieszcza si´ protokó∏ z badaƒ trwa∏oÊci po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, zgodnie z opisem w pkt 3.2.P.8.2.
\nDziennik Ustaw Nr 154 — 10482 — 2.3.A ZA¸ÑCZNIKI 2.3.A.1 Pomieszczenia i wyposa˝enie produkcyjne Produkty otrzymane na drodze biotechnologii Zamieszcza si´ podsumowanie podanych w pkt 3.2.A.1 informacji na temat pomieszczeƒ i wyposa˝enia produkcyjnego.
\n2.3.A.2 Ocena bezpieczeƒstwa pod kàtem przypadkowych zanieczyszczeƒ Zamieszcza si´ omówienie dzia∏aƒ podejmowanych w celu kontroli czynników endogennych i przypadkowych zanieczyszczeƒ podczas produkcji.
\nZamieszcza si´ tabelaryczne podsumowanie dotyczàce czynników redukujàcych zanieczyszczenia wirusami z pkt 3.2.A.2.
\n2.3.A.3 Nowe substancje pomocnicze 2.3.R INFORMACJE REGIONALNE W razie potrzeby nale˝y przedstawiç krótki opis informacji charakterystycznych dla danego regionu, zgodnych z informacjami przedstawionymi w pkt 3.2.R.
\nPoz. 1506 szonym do rejestracji. Dla produktów otrzymywanych na drodze biotechnologii ocenia si´ porównywalnoÊç materia∏ów zastosowanych w badaniach nieklinicznych, klinicznych i zg∏oszonych do rejestracji. Je˝eli produkt leczniczy zawiera nowà substancj´ pomocniczà, ocenia si´ przedstawione informacje dotyczàce bezpieczeƒstwa z nià zwiàzanego.
\nUwzgl´dnia si´ dane z piÊmiennictwa i w∏aÊciwoÊci produktów pokrewnych. Je˝eli zamiast wykonywania badaƒ podmiot odpowiedzialny odwo∏uje si´ do szczegó∏owych publikacji naukowych, powinien swoje stanowisko poprzeç odpowiednim uzasadnieniem, b´dàcym przeglàdem zastosowanych modeli badawczych i ich ewentualnych odst´pstw od dost´pnych wytycznych.
\nOmawia si´ tak˝e dost´pnoÊç informacji na temat jakoÊci serii substancji czynnej zastosowanych w badaniach, na które podmiot odpowiedzialny si´ powo∏uje.
\nPrzeglàd niekliniczny zawiera odpowiednie odnoÊniki do tabelarycznego streszczenia wyników.
\nZawartoÊç, treÊç formatu strukturalnego i format strukturalny Informacje zawarte w Przeglàdzie nieklinicznym przedstawia si´ w nast´pujàcej kolejnoÊci:
\nModu∏ 2.4 Przeglàd niekliniczny 2.4.1. Przeglàd strategii badaƒ nieklinicznych Przeglàd niekliniczny jest ogólnà, kompleksowà analizà informacji zawartych w CTD, którà przedstawia si´ w dokumencie nieprzekraczajàcym 30 stron.
\n2.4.2. Farmakologia Wst´p Przeglàd niekliniczny przedstawia kompleksowà krytycznà opini´ na temat oceny danych farmakologicznych, farmakokinetycznych i toksykologicznych produktu leczniczego. Uwzgl´dnia si´ istniejàce wytyczne dotyczàce sposobu prowadzenia badaƒ, a ka˝de odst´pstwo od tych wytycznych nale˝y omówiç i uzasadniç. Omawia si´ i uzasadnia strategi´ prowadzonych badaƒ nieklinicznych. OkreÊla si´ status GLP przedstawionych badaƒ. Wskazuje si´ wszelkie zwiàzki pomi´dzy uzyskanymi wynikami a charakterystykà jakoÊci produktu leczniczego przeznaczonego dla ludzi, wynikami badaƒ klinicznych lub efektami dzia∏ania innych produktów pokrewnych.
\nPomijajàc produkty lecznicze otrzymane na drodze biotechnologii, przedstawia si´ opini´ na temat profilu zanieczyszczeƒ oraz produktów rozk∏adu obecnych w substancji czynnej oraz produkcie leczniczym, ∏àcznie z dost´pnymi informacjami na temat ich potencjalnego dzia∏ania farmakologicznego i toksykologicznego. Ocena ta stanowi cz´Êç uzasadnienia proponowanych granic zanieczyszczeƒ substancji, substancji czynnej i produktu leczniczego i powinna byç opatrzona odsy∏aczami do odpowiednich cz´Êci w dokumentacji jakoÊci. Przeprowadza si´ dyskusj´ konsekwencji wszelkich ró˝niç w chiralnoÊci, formie chemicznej i profilu zanieczyszczeƒ pomi´dzy zwiàzkiem zastosowanym w badaniach nieklinicznych i produktem zg∏o- 2.4.3. Farmakokinetyka 2.4.4. Toksykologia 2.4.5. Przeglàd kompleksowy i wnioski 2.4.6. Spis cytowanego piÊmiennictwa Przedstawia si´ ocen´ badaƒ przeprowadzonych w celu ustalenia w∏aÊciwoÊci farmakodynamicznych, mechanizmu dzia∏ania, potencjalnych efektów niepo˝àdanych, omawiajàc jednoczeÊnie znaczenie wszystkich pojawiajàcych si´ problemów.
\nOcena danych farmakokinetycznych, toksykokinetycznych i dotyczàcych metabolizmu obejmuje ocen´ prawid∏owoÊci doboru metod analitycznych, modeli farmakokinetycznych i wyznaczonych parametrów. Zamieszcza si´ odnoÊniki do zawartych w samych badaniach farmakologicznych lub toksykologicznych bardziej szczegó∏owych informacji na temat niektórych zagadnieƒ, takich jak: wp∏yw stanów chorobowych, zmiany funkcji fizjologicznych, wytwarzanie przeciwcia∏ przeciw badanemu produktowi, porównanie danych toksykokinetycznych u ró˝nych gatunków. Omawia si´ wszelkie ujawnione niespójnoÊci danych. Konieczne jest mi´dzygatunkowe porównanie metabolizmu oraz porównanie nara˝enia uk∏adowego u zwierzàt i ludzi, w tym AUC, cmax i innych stosownych parametrów ze szczególnym podkreÊleniem ograniczeƒ i przydatnoÊci badaƒ nieklinicznych w aspekcie przewidywania potencjalnych dzia∏aƒ niepo˝àdanych mogàcych wystàpiç u ludzi.
\nDziennik Ustaw Nr 154 — 10483 — OkreÊla si´ czas wystàpienia, stopieƒ ci´˝koÊci i czas trwania efektów toksycznych, ich zale˝noÊç od zastosowanej dawki, stopieƒ odwracalnoÊci lub nieodwracalnoÊci, ró˝nice gatunkowe, ró˝nice mi´dzy p∏ciami. Omawia si´ istotne w∏aÊciwoÊci, szczególnie w odniesieniu do nast´pujàcych zagadnieƒ:
\nOcen´ badaƒ toksykologicznych przeprowadza si´ w okreÊlonym porzàdku logicznym tak, aby ∏àczy∏a wszystkie istotne dane wyjaÊniajàce pewne efekty i zjawiska.
\nEkstrapolacj´ danych ze zwierzàt na cz∏owieka przeprowadza si´ z uwzgl´dnieniem:
\nPoz. 1506 Je˝eli zastosowano badania alternatywne do badaƒ na ca∏ych zwierz´tach, omawia si´ ich wartoÊç naukowà.
\nKompleksowy przeglàd i wnioski na podstawie badaƒ nieklinicznych okreÊlajà w∏aÊciwoÊci produktu leczniczego przeznaczonego dla ludzi i pozwalajà na sformu∏owanie logicznych, odpowiednio przedyskutowanych wniosków, potwierdzajàcych bezpieczeƒstwo produktu leczniczego przeznaczonego do zastosowania klinicznego. Uwzgl´dniajàc wyniki badaƒ farmakologicznych, farmakokinetycznych i toksykologicznych, omawia si´ znaczenie uzyskanych wyników odnoÊnie do bezpieczeƒstwa stosowania produktu leczniczego u ludzi — odpowiednio do danych zamieszczonych w drukach informacyjnych.
\nModu∏ 2.5 Przeglàd kliniczny Wprowadzenie Przeglàd kliniczny ma zapewniç krytycznà analiz´ danych klinicznych zawartych w CTD. Przeglàd kliniczny odnosi si´ do danych dotyczàcych stosowania produktu leczniczego przedstawionych w kompleksowym Podsumowaniu klinicznym, do poszczególnych sprawozdaƒ z badaƒ (ICH E3) i do innych, istotnych sprawozdaƒ i raportów. Musi zawieraç wnioski i implikacje tych danych. Podsumowanie kliniczne przedstawia szczegó∏owe podsumowanie informacji klinicznych zawartych w CTD, a Przeglàd kliniczny zawiera szczegó∏owe omówienie i interpretacj´ obserwacji ∏àcznie z wszelkimi innymi, istotnymi informacjami, takimi jak w szczególnoÊci istotne dane z badaƒ na zwierz´tach lub zagadnienia zwiàzane z jakoÊcià produktu, które mogà mieç konsekwencje kliniczne.
\nPrzeglàd kliniczny prezentuje silne strony i ograniczenia programu opracowywania produktu leczniczego i wyników badaƒ, analizuje korzyÊci i ryzyko zwiàzane ze stosowaniem produktu leczniczego zgodnie z jego przeznaczeniem, opisuje, w jakim zakresie wyniki badaƒ sà zgodne z istotnymi cz´Êciami druków informacyjnych.
\nPrzeglàd kliniczny spe∏nia nast´pujàce cele:
\nDziennik Ustaw Nr 154 — 10484 —
\nPoz. 1506 „Czynniki etniczne w akceptacji zagranicznych prób klinicznych” (czerwiec 1998) E7 Studies in Support of Special Populations „Badania przemawiajàce za stosowaniem leku w populacjach specjalnych” (sierpieƒ 1994) E9 Statistical Principles for Clinical Trials „Zasady statystyczne w badaniach klinicznych” (wrzesieƒ 1998)
\nE10
\nE11
\nSpis treÊci Przeglàd kliniczny jest krótkim opracowaniem liczàcym oko∏o 30 stron. Jego d∏ugoÊç b´dzie zale˝eç jednak od z∏o˝onoÊci wniosku. Zaleca si´ korzystanie z wykresów i skróconych tabel w tej cz´Êci. Nie nale˝y powtarzaç materia∏u przedstawionego w pe∏ni w innym miejscu w dokumentacji; zaleca si´ natomiast do podawania odnoÊników do bardziej szczegó∏owych prezentacji w Podsumowaniu klinicznym lub w Module 5.
\nWzorcowe wytyczne W tekÊcie zawarte sà odwo∏ania do tematyki omówionej w nast´pujàcych wytycznych ICH, o których mowa w cz´Êci M4E — SkutecznoÊç:
\nE1A The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety: For Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life Threatening Conditions „Zakres ekspozycji populacyjnej niezb´dny do oceny bezpieczeƒstwa klinicznego: dla leków przeznaczonych do d∏ugotrwa∏ego leczenia schorzeƒ nie stwarzajàcych zagro˝enia dla ˝ycia” (marzec 1995) E2A Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting „Obs∏uga danych dotyczàcych bezpieczeƒstwa klinicznego: definicje i standardy efektywnej sprawozdawczoÊci” (marzec 1995) E3 Structure and Content of Clinical Study Reports „Struktura i treÊç sprawozdaƒ z badaƒ klinicznych” (lipiec 1996) E4 E5 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials „Wybór grupy kontrolnej i pokrewne zagadnienia dotyczàce badaƒ klinicznych” (listopad 2000) Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population „Badania kliniczne produktów leczniczych w populacji pediatrycznej” (grudzieƒ 2000) Zaleca si´, aby Przeglàd kliniczny zawiera∏ spis treÊci identyczny z nast´pujàcym:
\n2.5.1 Uzasadnienie prac rozwojowych nad produktem leczniczym 2.5.2 Przeglàd biofarmaceutyki 2.5.3 Przeglàd farmakologii klinicznej 2.5.4 Przeglàd skutecznoÊci 2.5.5 Przeglàd bezpieczeƒstwa 2.5.6 Wnioski na temat korzyÊci i ryzyka 2.5.7 PiÊmiennictwo Szczegó∏owe omówienie zawartoÊci poszczególnych cz´Êci Przeglàdu klinicznego 2.5.1. UZASADNIENIE PRAC ROZWOJOWYCH NAD PRODUKTEM LECZNICZYM Uzasadnienie prac rozwojowych nad produktem leczniczym zawiera:
\nEthnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Trials
\n2.5.2. PRZEGLÑD BIOFARMACEUTYKI Przedstawia si´ krytycznà analiz´ wszelkich istotnych zagadnieƒ zwiàzanych z biodost´pnoÊcià, które mog∏yby wp∏ynàç na skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo produktów leczniczych przeznaczonych do wprowadzenia do obrotu, w szczególnoÊci postaç(moc) produktu leczniczego, ró˝nice pomi´dzy produktem leczniczym przeznaczonym do wprowadzenia do obrotu i produktami leczniczymi stosowanymi w badaniach klinicznych oraz wp∏yw pokarmu na ekspozycj´.
\n2.5.3. PRZEGLÑD FARMAKOLOGII KLINICZNEJ Przedstawia si´ krytycznà analiz´ farmakokinetyki (PK), farmakodynamiki (PD) i powiàzanych danych z badaƒ in vitro w CTD. Analiza ta uwzgl´dnia wszystkie istotne dane i wyjaÊnia, dlaczego i w jaki sposób dane te przemawiajà na korzyÊç wyciàgni´tych wniosków. W analizie szczególny nacisk k∏adzie si´ na nietypowe wyniki oraz stwierdzone i potencjalne problemy, bàdê te˝ odnotowuje si´ brak tych ostatnich.
\nW cz´Êci tej omawia si´, co nast´puje:
\nFarmakokinetyka — przyk∏ady:
\nPoz. 1506 Farmakodynamika — przyk∏ady:
\nW cz´Êci tej przedstawia si´ interpretacj´ i znaczenie wyników badaƒ nad immunogennoÊcià, badaƒ w dziedzinie mikrobiologii klinicznej lub innych badaƒ PD charakterystycznych dla danej grupy produktów leczniczych, przedstawionych w skrócie w cz´Êci 2.7.2.4 Podsumowania klinicznego.
\n2.5.4. PRZEGLÑD SKUTECZNOÂCI Przedstawia si´ krytycznà analiz´ danych klinicznych istotnych dla skutecznoÊci produktu leczniczego w populacji, dla której jest przeznaczony. Analiza uwzgl´dnia wszystkie istotne dane, zarówno pozytywne, jak i negatywne, a tak˝e wyjaÊnia, dlaczego i w jaki sposób dane dowodzà prawid∏owoÊci zaproponowanych wskazaƒ i informacji podanych w drukach informacyjnych. Wskazuje si´ te badania, które uwa˝a si´ za istotne dla oceny skutecznoÊci. Podaje si´ tak˝e powody, dla których najwyraêniej prawid∏owo przeprowadzone i odpowiednio kontrolowane badania nie zosta∏y uznane za istotne. Wymienia si´ badania zakoƒczone przed czasem i omawia ich znaczenie.
\nOgó∏em, analizuje si´ nast´pujàce zagadnienia:
\n2.5.5. PRZEGLÑD BEZPIECZE¡STWA Przedstawia si´ zwi´z∏à, krytycznà analiz´ danych na temat bezpieczeƒstwa, z odnotowaniem, w jaki sposób wyniki dowodzà prawdziwoÊci i uzasadniajà informacje podane w drukach informacyjnych. Krytyczna analiza bezpieczeƒstwa obejmuje nast´pujàce zagadnienia:
\nPoz. 1506
\nDziennik Ustaw Nr 154 — 10487 —
\n2.5.6. WNIOSKI NA TEMAT KORZYÂCI I RYZYKA W tej cz´Êci podsumowuje si´ wszystkie wnioski wyciàgni´te w poprzednich cz´Êciach, dotyczàcych biofarmaceutyki, farmakologii klinicznej, skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa produktu leczniczego oraz przekazuje ogólnà ocen´ korzyÊci i ryzyka stosowania tego produktu w praktyce klinicznej; omawia si´ tak˝e konsekwencje wszelkich odchyleƒ od przepisowych porad lub wytycznych oraz wszelkie istotne ograniczenia dost´pnych danych. Ocena ta obejmuje krytyczne aspekty proponowanej treÊci druków informacyjnych.
\nW cz´Êci tej nale˝y tak˝e:
\nAnaliza korzyÊci i ryzyka zawiera najwa˝niejsze wnioski i problemy zwiàzane z ka˝dym z nast´pujàcych punktów:
\nWybrane przyk∏ady zagadnieƒ i problemów, które mog∏yby uzasadniaç koniecznoÊç przedstawienia bardziej szczegó∏owego omówienia korzyÊci i ryzyka:
\n2.5.7. PIÂMIENNICTWO Przedstawia si´ wykaz wykorzystanych pozycji z piÊmiennictwa, w sposób zgodny z zasadami Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals przyj´tymi przez Mi´dzynarodowy Komitet Redaktorów Czasopism Medycznych lub z systemem stosowanym w Chemical Abstracts. Kopie wszystkich pozycji z piÊmiennictwa cytowanych w Przeglàdzie klinicznym przedstawia si´ w cz´Êci 5.4 Modu∏u 5.
\nDziennik Ustaw Nr 154 — 10488 — Poz. 1506 Modu∏ 2.6 Streszczenie danych nieklinicznych. Tabelaryczne i pisemne streszczenia danych nieklinicznych Drogi podania omawia si´ w nast´pujàcej kolejnoÊci:
\nWytyczne do Pisemnych streszczeƒ danych nieklinicznych
\nWst´p
\nWytyczne stanowià wskazówki do przygotowania pisemnych streszczeƒ nieklinicznych danych farmakologicznych, farmakokinetycznych i toksykologicznych.
\nNie wskazujà wymaganych badaƒ. OkreÊlajà jedynie odpowiedni format prezentacji uzyskanych danych nieklinicznych.
\nWytyczne przedstawiajà kolejnoÊç i zawartoÊç cz´Êci Pisemnych streszczeƒ danych nieklinicznych. Nie obejmujà one wszelkich mo˝liwych ewentualnoÊci.
\nW celu jak najlepszego przedstawienia informacji i u∏atwienia zrozumienia i oceny wyników, podmiot odpowiedzialny mo˝e dokonywaç w∏asnych modyfikacji formatu.
\nJe˝eli jest to w∏aÊciwe, omawia si´ efekty zale˝ne od wieku i p∏ci. Przedstawia si´ istotne spostrze˝enia dotyczàce stereoizomerów i metabolitów, je˝eli takie wyst´pujà. Nale˝y konsekwentnie stosowaç te same jednostki w Pisemnych streszczeniach danych nieklinicznych lub zamieÊciç tabele zawierajàce zale˝noÊci pomi´dzy zastosowanymi jednostkami.
\nZastosowanie tabel i rycin Niektóre przedstawiane informacje mogà byç bardziej czytelne w uj´ciu tabelarycznym lub przedstawione na rycinach. Przyk∏ady formatów, które mogà byç zamieszczone w pisemnych streszczeniach, przedstawiono w za∏àczniku A.
\nTabele i ryciny mo˝na zamieÊciç w tekÊcie lub mogà te˝ byç zgrupowane na koƒcu ka˝dego streszczenia danych nieklinicznych.
\nW tekÊcie umieszcza si´ odsy∏acz do Tabelarycznego streszczenia danych, w nast´pujàcej postaci: (Tabela XX, numer badania/ sprawozdania).
\nObj´toÊç Pisemnych streszczeƒ danych nieklinicznych Ogólna prezentacja zagadnieƒ Zaleca si´, by ca∏kowita obj´toÊç trzech pisemnych streszczeƒ ogólnie nie przekracza∏a 100—150 stron.
\nKolejnoÊç przedstawiania informacji w obr´bie poszczególnych punktów.
\nKolejnoÊç streszczeƒ pisemnych i tabelarycznych Je˝eli to mo˝liwe, badania in vivo poprzedza si´ badaniami in vitro. Je˝eli w cz´Êci „Farmakokinetyka” i „Toksykologia” wyst´puje wiele badaƒ tego samego typu, nale˝y je uporzàdkowaç w zale˝noÊci od gatunku, drogi podania, a nast´pnie — od czasu trwania; jako pierwsze opisuje si´ badania trwajàce najkrócej.
\nGatunki zwierzàt omawia si´ w nast´pujàcej kolejnoÊci:
\nZaleca si´ nast´pujàcà kolejnoÊç streszczeƒ:
\nWytyczne do Tabelarycznych streszczeƒ danych nieklinicznych Zaleca si´, aby tabelaryczne streszczenia danych zawartych w cz´Êci nieklinicznej CTD przygotowane by∏y zgodnie ze schematem przedstawionym w wytycznych. Je˝eli jest to uzasadnione, podmiot odpowiedzialny mo˝e modyfikowaç przyj´ty schemat, aby u∏atwiç zrozumienie i ocen´ wyników.
\nDziennik Ustaw Nr 154 — 10489 — Wytyczne nie wskazujà wymaganych badaƒ; okreÊlajà sposób prezentacji wyników w postaci tabel. Je˝eli jest to w∏aÊciwe, podmiot odpowiedzialny mo˝e dodawaç pewne zagadnienia lub usuwaç inne z przytoczonych wzorów. Jedna tabela mo˝e zawieraç wyniki z kilku badaƒ lub wyniki z jednego badania mo˝na przedstawiaç w kilku tabelach.
\nZalecane do prezentowania w Tabelarycznym streszczeniu danych nieklinicznych schematy tabel przedstawiono w za∏àcznikach B i C. Za∏àcznik B zawiera szablony stosowane przy przygotowywaniu tabel.
\nSzablony zawierajà przypisy objaÊniajàce sposób ich przygotowania. Za∏àcznik C przedstawia przyk∏ady streszczeƒ tabelarycznych. Dostarczajà one dodatkowych wskazówek dotyczàcych zawartoÊci tabel w streszczeniach tabelarycznych. Prezentacja danych w formie przedstawionej w szablonach i przyk∏adach zapewnia wystarczajàcy poziom dost´pnych szczegó∏ów i dostarcza zwi´z∏ego przeglàdu odpowiednich informacji.
\nBadania wykonane na zwierz´tach niedojrza∏ych podaje si´ w formie tabel z zastosowaniem szablonów odpowiednich dla tego typu badaƒ.
\nPrzygotowujàc Tabelaryczne streszczenia danych nieklinicznych, nale˝y zachowaç kolejnoÊç zastosowanà w Pisemnych streszczeniach danych nieklinicznych.
\nZAWARTOÂå PISEMNYCH I TABELARYCZNYCH STRESZCZE¡ DANYCH NIEKLINICZNYCH Poz. 1506 2.6.2.1. Zwi´z∏e podsumowanie G∏ówne spostrze˝enia z badaƒ farmakologicznych streszcza si´ na oko∏o 3 stronach. Cz´Êç ta rozpoczyna si´ krótkim opisem zawartoÊci pakietu danych farmakologicznych, wskazuje istotne aspekty, takie jak w∏àczenie lub wy∏àczenie szczególnych danych, na przyk∏ad brak odpowiedniego modelu zwierz´cego.
\n2.6.2.2. Farmakologia zwiàzana ze wskazaniami (Primary Pharmacology) Badania farmakodynamiczne efektów zwiàzanych ze wskazaniami omawia si´ i ocenia. Je˝eli ma to zastosowanie, odwo∏uje si´ do danych farmakologicznych produktu leczniczego — takich jak w szczególnoÊci selektywnoÊç, bezpieczeƒstwo, si∏a dzia∏ania — do innego leku w tej samej grupie.
\n2.6.2.3. Farmakologia niezwiàzana ze wskazaniami (Secondary Pharmacology) W tej cz´Êci omawia si´ dane dotyczàce efektów farmakologicznych niezwiàzanych ze wskazaniami1.
\nJe˝eli jest to w∏aÊciwe, omawia si´ je wed∏ug uk∏adów narzàdowych.
\n2.6.2.4. Farmakologia bezpieczeƒstwa (Safety Pharmacology)1
\nW tej cz´Êci omawia si´ i ocenia dane dotyczàce farmakologii bezpieczeƒstwa1. W niektórych przypadkach, gdy dane dotyczàce oddzia∏ywania farmakologicznego niezwiàzanego ze wskazaniami (Secondary Pharmacology) pozwalajà przewidzieç lub oszacowaç potencjalne dzia∏ania niepo˝àdane mogàce wystàpiç u ludzi, mogà one równie˝ dostarczaç danych koniecznych do okreÊlenia bezpieczeƒstwa. W takich przypadkach badania farmakologii niezwiàzanej ze wskazaniami i farmakologii bezpieczeƒstwa omawia si´ razem.
\n2.6.2.5. Farmakodynamiczne interakcje produktu leczniczego 2.6.2. PISEMNE STRESZCZENIA DANYCH FARMAKOLOGICZNYCH Je˝eli takie wykonano, badania farmakodynamicznych interakcji produktu leczniczego omawia si´ w tej cz´Êci.
\n2.6.1. WPROWADZENIE W cz´Êci tej podaje si´:
\nW cz´Êci Pisemne streszczenia danych farmakologicznych informacje przedstawia si´ w nast´pujàcej kolejnoÊci:
\n2.6.2.1. Zwi´z∏e podsumowanie;
\n2.6.2.2. Farmakodynamika zwiàzana ze wskazaniami;
\n2.6.2.6. Dyskusja i wnioski Przeprowadza si´ ocen´ farmakologicznà oraz znaczenie powsta∏ych problemów.
\n2.6.2.3. Farmakodynamika niezwiàzana ze wskazaniami;
\n2.6.2.7. Tabele i ryciny 2.6.2.4. Framakologia bezpieczeƒstwa;
\nTabele tekstowe i ryciny zamieszcza si´ w odpowiednich miejscach tekstu streszczeƒ lub na koƒcu streszczenia.
\n2.6.2.5. Framakodynamiczne interakcje produktu leczniczego;
\n2.6.2.6. Dyskusja i wnioski;
\n2.6.2.7. Tabele i ryciny (tutaj albo za∏àczone w tekÊcie). ———————— 1 Wytyczne ICH S7 Safety Pharmacology for Human Pharma- ceuticals omawiajà ten termin bardziej szczegó∏owo i reprezentujà oficjalne stanowisko EMEA dotyczàce tego poj´cia.
\nDziennik Ustaw Nr 154 2.6.3. TABELARYCZNE STRESZCZENIE FARMAKOLOGICZNYCH — 10490 — DANYCH Wzór tabelarycznego streszczenia danych farmakologicznych okreÊla za∏àcznik B.
\n2.6.4. PISEMNE STRESZCZENIE DANYCH FARMAKOKINETYCZNYCH KolejnoÊç omawiania danych w Pisemnym streszczeniu danych farmakokinetycznych jest nast´pujàca:
\n2.6.4.1. Zwi´z∏e podsumowanie;
\n2.6.4.2. Metody analityczne;
\n2.6.4.3. Wch∏anianie;
\n2.6.4.4. Dystrybucja;
\nPoz. 1506
\n2.6.4.5. Metabolizm — porównanie mi´dzygatunkowe Przedstawia si´ podsumowanie nast´pujàcych danych:
\n2.6.4.5. Metabolizm;
\n2.6.4.6. Wydalanie;
\n2.6.4.7. Farmakokinetyczne interakcje leku;
\n2.6.4.6. Wydalanie 2.6.4.8. Inne badania farmakokinetyczne;
\n2.6.4.9. Dyskusja i wnioski;
\nPrzedstawia si´ podsumowanie nast´pujàcych danych:
\n2.6.4.10. Tabele i ryciny.
\n2.6.4.1. Zwi´z∏e podsumowanie Omówienie g∏ównych spostrze˝eƒ z badaƒ farmakokinetycznych przedstawia si´ zwi´êle w dokumencie nieprzekraczajàcym 3 stron. Cz´Êç ta rozpoczyna si´ krótkim opisem zakresu oceny farmakokinetycznej, w której w szczególnoÊci przedstawia si´ informacj´, czy w badaniach farmakologicznych i toksykologicznych zastosowano te same gatunki i szczepy zwierzàt oraz czy sk∏ad podawanego preparatu by∏ podobny lub taki sam.
\n2.6.4.2. Metody analityczne Ta cz´Êç zawiera zwi´z∏e podsumowanie metod analitycznych zastosowanych do badania prób biologicznych, w∏àczajàc ustalenie granicy oznaczalnoÊci zastosowanej metody analitycznej. Je˝eli jest to mo˝liwe, w tej cz´Êci omawia si´ dane dotyczàce walidacji metod analitycznych i trwa∏oÊci prób biologicznych.
\nPotencjalny wp∏yw ró˝nych metod analizy na interpretacj´ wyników omawia si´ w dalszych odpowiednich punktach.
\n2.6.4.3. Wch∏anianie Przedstawia si´ podsumowanie nast´pujàcych danych:
\n2.6.4.7. Farmakokinetyczne interakcje leku Je˝eli przeprowadzono badania niekliniczne farmakokinetycznych interakcji leku in vitro i in vivo, przedstawia si´ zwi´z∏e podsumowanie.
\n2.6.4.8. Inne badania farmakokinetyczne Je˝eli wykonano badania z zastosowaniem nieklinicznych modeli chorób, w szczególnoÊci u zwierzàt z zaburzeniami funkcji nerek, przedstawia si´ podsumowanie.
\n2.6.4.9. Dyskusja i wnioski Przedstawia si´ ocen´ danych farmakokinetycznych i omówienie znaczenia wszystkich odnotowanych spostrze˝eƒ.
\n2.6.4.10. Tabele i ryciny Tabele i ryciny tekstowe zamieszcza si´ w tekÊcie lub na koƒcu streszczenia.
\n2.6.5. TABELARYCZNE STRESZCZENIE DANYCH FARMAKOKINETYCZNYCH
\nWzór tabelarycznego streszczenia danych farmakokinetycznych okreÊla za∏àcznik B.
\n2.6.6. PISEMNE STRESZCZENIE DANYCH TOKSYKOLOGICZNYCH 2.6.4.4. Dystrybucja Przedstawia si´ podsumowanie nast´pujàcych danych:
\nKolejnoÊç omawiania danych w Pisemnym streszczeniu danych toksykologicznych jest nast´pujàca:
\n2.6.6.1. Zwi´z∏e podsumowanie;
\n2.6.6.2. ToksycznoÊç po podaniu jednorazowym;
\nDziennik Ustaw Nr 154 — 10491 — 2.6.6.3. ToksycznoÊç po podaniu wielokrotnym, ∏àcznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi;
\nPoz. 1506 2.6.6.9. Dyskusja i wnioski;
\n2.6.6.10. Tabele i ryciny.
\n2.6.6.4. GenotoksycznoÊç;
\nJe˝eli dotyczy, nale˝y równie˝ uwzgl´dniç badania na niedojrza∏ych zwierz´tach.
\n2.6.6.5. RakotwórczoÊç, ∏àcznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi;
\n2.6.6.1. Zwi´z∏e podsumowanie 2.6.6.7. Tolerancja miejscowa;
\nOmówienie spostrze˝eƒ z badaƒ farmakokinetycznych przedstawia si´ zwi´êle, w dokumencie nieprzekraczajàcym 6 stron. W tym punkcie zakres oceny toksykologicznej mo˝e byç okreÊlony za pomocà tabeli zestawiajàcej g∏ówne badania toksykologiczne, nie umieszcza si´ w niej wyników badaƒ, na przyk∏ad:
\n2.6.6.8. Inne badania toksycznoÊci;
\nProgram badaƒ toksykologicznych:
\n2.6.6.6. Toksyczny wp∏yw na reprodukcj´ i rozwój potomstwa, ∏àcznie z badaniami zakresu dawkowania i odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi;
\nTyp badania i czas trwania podanie jednorazowe podanie jednorazowe podanie wielokrotne — 1 miesiàc — 6 miesi´cy — 9 miesi´cy Droga podania Gatunek Zwiàzek podany* po i iv po i iv szczur i mysz szczur i mysz zwiàzek macierzysty metabolit X po po po szczur i pies szczur pies zwiàzek macierzysty ,, ,, ,, ,, * T´ kolumn´ za∏àcza si´ jedynie w przypadku badania metabolitów.
\nZakres oceny toksykologicznej opisuje si´ w stosunku do proponowanego zastosowania klinicznego.
\nZamieszcza si´ komentarz odnoÊnie do spe∏nienia wymagaƒ GLP.
\n2.6.6.2. ToksycznoÊç po podaniu jednorazowym Omówienie danych z badaƒ po podaniu jednorazowym przedstawia si´ w porzàdku wed∏ug zastosowanego gatunku i drogi podania. W niektórych przypadkach pomocne mo˝e byç przedstawienie danych w formie tabeli.
\n2.6.6.3. ToksycznoÊç po podaniu wielokrotnym, ∏àcznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi Badania omawia si´ w porzàdku wed∏ug gatunku, drogi podania, czasu trwania, z podaniem zwi´z∏ych informacji o metodyce i podkreÊleniem istotnych spostrze˝eƒ, w szczególnoÊci dotyczàcych charakteru i stopnia toksycznoÊci wobec narzàdów docelowych, dawki (nara˝enia) i zale˝noÊci odpowiedzi od dawki, najwy˝szej dawki niewywo∏ujàcej efektów szkodliwych.
\nBadania wst´pne mogà byç omówione mniej szczegó∏owo, przy czym badania podstawowe bezwzgl´dnie muszà spe∏niaç zasady GLP okreÊlone w wytycznej ICH — M3 i Timing of Preclinical Studies in Relation to Clinial Trials.
\n2.6.6.4. GenotoksycznoÊç Omówienie badaƒ genotoksycznoÊci przedstawia si´ w nast´pujàcym porzàdku:
\n2.6.6.5. RakotwórczoÊç, ∏àcznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi Przedstawia si´ krótkie uzasadnienie wyjaÊniajàce wybór metody badania i podstawy wyboru wysokiej dawki. Poszczególne badania opisuje si´ w nast´pujàcym porzàdku:
\n