Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 3 grudnia 2002 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania
Czego dotyczy ten akt?
To rozporządzenie określa szczegółowe wymagania dotyczące Dobrej Praktyki Wytwarzania, które muszą być spełnione, aby uzyskać zezwolenie na wytwarzanie produktów leczniczych.
Kogo dotyczy: Wytwórców produktów leczniczych; Kierownictwo i personel zaangażowany w wytwarzanie produktów leczniczych.
Najważniejsze informacje
- Państwo
- Polska
- Dziedzina prawa
- Prawo medyczne i farmaceutyczne
- Paragrafy
- 12
- Źródło
- api.sejm.gov.pl
- Tekst pobrano
- Wyjaśnienie zaktualizowano
Co reguluje ten akt?
- Wymagania dotyczące Dobrej Praktyki Wytwarzania.
- Sposoby spełniania tych wymagań, w tym alternatywne metody.
- Definicje kluczowych terminów związanych z procesem wytwarzania.
- Zasady dotyczące systemu zapewnienia jakości, personelu, higieny oraz pomieszczeń i urządzeń produkcyjnych.
Kogo dotyczy ten akt?
- Wytwórców produktów leczniczych.
- Kierownictwo i personel zaangażowany w wytwarzanie produktów leczniczych.
Jakie są kluczowe punkty?
- Spełnienie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania jest warunkiem uzyskania zezwolenia na wytwarzanie.
- Wytwórca może zastosować alternatywny sposób spełniania wymagań, jeśli wykaże jego równoważną skuteczność.
- Wytwórca musi ustanowić i stosować skuteczny system zapewnienia jakości.
- Wytwórca musi zapewnić odpowiednio liczny, wykształcony i wyszkolony personel, a także programy utrzymania higieny.
- Pomieszczenia i urządzenia produkcyjne muszą być zaprojektowane i utrzymywane w sposób minimalizujący ryzyko błędów i zanieczyszczeń.
Prawo medyczne i farmaceutyczne
8
Prawo medyczne i farmaceutyczne
Tekst ustawy
Tekst ustawy
Spis treści (12)
- § 1 Rozporzàdzenie okreÊla wymagania Dobrej
- § 2
- § 3 U˝yte w rozporzàdzeniu okreÊlenia oznaczajà
- § 4 Wytwórca ustanawia i stosuje skuteczny system zapewnienia jakoÊci, w k
- § 5 1. Wytwórca zapewnia w ka˝dym miejscu wytwarzania odpowiednio liczny z
- § 6
- § 7 1. Operacje produkcyjne muszà byç wykonywane zgodnie z ustalonymi inst
- § 8
- § 10
- § 9 1. W wytwórni musi byç utworzona jednostka
- § 11 1. Wytwórca przeprowadza systematycznie
- § 12 Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie po up∏ywie
DZIENNIK USTAW RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ Warszawa, dnia 21 grudnia 2002 r.
Nr 224 TREÂå:
Poz.:
ROZPORZÑDZENIE 1882 — Ministra Zdrowia z dnia 3 grudnia 2002 r. w sprawie wymagaƒ Dobrej Praktyki 0Wytwarzania . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14013 1882 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA1) z dnia 3 grudnia 2002 r. w sprawie wymagaƒ Dobrej Praktyki Wytwarzania.
Na podstawie art. 39 ust. 4 pkt 1 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne (Dz. U.
Nr 126, poz. 1381 oraz z 2002 r. Nr 113, poz. 984, Nr 141, poz. 1181 i Nr 152, poz. 1265) zarzàdza si´, co nast´puje:
§ 1Rozporzàdzenie okreÊla wymagania Dobrej
Praktyki Wytwarzania, których spe∏nienie jest warunkiem uzyskania zezwolenia na wytwarzanie.
§ 21. Wymagania szczegó∏owe i sposoby ich spe∏niania, o których mowa w § 1, okreÊla za∏àcznik do rozporzàdzenia, z zastrze˝eniem ust. 2
2.Wytwórca mo˝e zastosowaç inny, alternatywny sposób, ni˝ okreÊlony w za∏àczniku, je˝eli wyka˝e, ˝e pozwala on na spe∏nienie wymagaƒ Dobrej Praktyki Wytwarzania w równowa˝nym stopniu.
§ 3U˝yte w rozporzàdzeniu okreÊlenia oznaczajà
1)„analiza ryzyka” — metod´ oceny i opisu parametrów krytycznych dla funkcjonowania wyposa˝enia lub procesu;
2)„bilans (reconciliation)” — porównanie teoretycznej i rzeczywiÊcie wytworzonej iloÊci materia∏u lub produktu, z uwzgl´dnieniem dopuszczalnych tolerancji wynikajàcych z normalnej zmiennoÊci procesu;
3)„czynniki biologiczne (biological agents)” — mikroorganizmy, w tym mikroorganizmy modyfikowane genetycznie, hodowle komórkowe i endoparazyty, zarówno patogenne, jak i niepatogenne; ———————
1)Minister Zdrowia kieruje dzia∏em administracji rzàdowej — zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporzàdzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 28 czerwca 2002 r. w sprawie szczegó∏owego zakresu dzia∏ania Ministra Zdrowia (Dz. U. Nr 93, poz. 833).
4)„dokumentacja podstawowa produktu do badaƒ” — dokumentacj´ referencyjnà zawierajàcà ca∏oÊç informacji niezb´dnej do stworzenia szczegó∏owych instrukcji pisemnych na temat przetwarzania, pakowania, kontrolnych badaƒ jakoÊci, zwolnienia serii oraz transportu;
5)„kalibracja (calibration)” — zespó∏ czynnoÊci wykonywanych w celu ustalenia, w zdefiniowanych warunkach, zale˝noÊci mi´dzy wartoÊciami wskazanymi przez przyrzàd lub uk∏ad pomiarowy albo wartoÊciami reprezentowanymi przez wzorzec miary a odpowiadajàcymi im znanymi wartoÊciami wzorca odniesienia;
6)„kodowanie produktów do badaƒ klinicznych” — procedur´, w której przynajmniej jedna ze stron badania utrzymywana jest w niewiedzy co do przydzia∏u sposobów leczenia; kodowanie dla jednostronnie Êlepej próby polega na nieinformowaniu o tym uczestników (pacjentów), zaÊ kodowanie dla dwustronnie Êlepej próby polega na nieinformowaniu o sposobach leczenia uczestników (pacjentów), badacza, osoby monitorujàcej oraz, w niektórych przypadkach, analityków danych. W odniesieniu do oznakowania i opakowania badanego produktu kodowanie oznacza ukrycie to˝samoÊci produktu zgodnie z poleceniem sponsora;
7)„kontrola procesu (in-process control)” — czynnoÊci kontrolne wykonywane w czasie procesu technologicznego, w tym równie˝ kontrola urzàdzeƒ produkcyjnych i Êrodowiska w pomieszczeniach produkcyjnych w celu monitorowania przebiegu tego procesu i dokonywania, w razie potrzeby, regulacji majàcych na celu zapewnienie zgodnoÊci produktu z wymaganiami jego specyfikacji;
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14014 —
8)„kontrola zmian” — formalny system, w ramach którego wykwalifikowani przedstawiciele odpowiednich dyscyplin sprawdzajà proponowane lub faktyczne zmiany, które mogà wp∏ynàç na status zwalidowanych instalacji, systemów, urzàdzeƒ lub procesów w celu okreÊlenia potrzeby dzia∏aƒ zapewniajàcych i dokumentujàcych utrzymanie elementów systemu w stanie zwalidowanym;
9)„kwalifikacja (qualification)” — dzia∏anie dowodzàce, ˝e ka˝de urzàdzenie pracuje poprawnie i pozwala uzyskiwaç spodziewane wyniki;
10)„kwalifikacja instalacyjna (IQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e instalacje, systemy i urzàdzenia, zainstalowane lub zmodyfikowane, sà zgodne z zatwierdzonym projektem i zaleceniami producenta;
11)„kwalifikacja operacyjna (OQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e instalacje, systemy i urzàdzenia, zainstalowane lub zmodyfikowane, funkcjonujà w przewidywanych zakresach operacyjnych, zgodnie z wymaganiami wytwórcy produktów leczniczych;
12)„kwalifikacja procesowa (PQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e instalacje, systemy i urzàdzenia jako ca∏oÊç dzia∏ajà skutecznie i w sposób powtarzalny w odniesieniu do zatwierdzonego procesu i specyfikacji produktu;
13)„kwalifikacja projektu (DQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e proponowany projekt instalacji, systemów i urzàdzeƒ jest odpowiedni do zamierzonego celu;
14)„kwarantanna (quarantine)” — przechowywanie materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, pó∏produktów, produktów luzem lub produktów koƒcowych, oddzielonych fizycznie albo za pomocà innych skutecznych Êrodków, w oczekiwaniu na decyzj´ o ich zwolnieniu do produkcji lub sprzeda˝y;
15)„limit alarmowy (alert limit)” — ustalone kryteria s∏u˝àce wczesnemu ostrzeganiu o potencjalnym odchyleniu od prawid∏owych warunków, które mogà nie byç wystarczajàcà podstawà do zdecydowanych dzia∏aƒ naprawczych, ale wymagajà badaƒ nast´pczych;
16)„limit dzia∏ania (action limit)” — ustalone kryteria, których przekroczenie wymaga podj´cia natychmiastowych dzia∏aƒ nast´pczych i naprawczych;
17)„najgorszy przypadek” — warunek lub zespó∏ warunków obejmujàcy górne i dolne limity procesów oraz okolicznoÊci, które w ramach standardowych procedur operacyjnych stwarzajà najwi´ksze ryzyko dla niepowodzenia produktu lub procesu w porównaniu z warunkami idealnymi;
18)„nape∏nianie po˝ywkà (media fill)” — metod´ oceny procesu aseptycznego z u˝yciem pod∏o˝a wzrostowego dla mikroorganizmów;
19)„numer serii” — charakterystycznà kombinacj´ cyfr lub liter, która jednoznacznie identyfikuje seri´;
Poz. 1882
20)„ochrona bezpoÊrednia (primary containment)” — system ochrony, który zapobiega wydostaniu si´ czynnika biologicznego lub innej substancji do bezpoÊredniego otoczenia przestrzeni roboczej, wymagajàcy stosowania pomieszczeƒ z odpowiednio zaprojektowanà instalacjà, Êluzami powietrznymi lub sterylizatorami wyprowadzanych materia∏ów albo obydwoma urzàdzeniami, a tak˝e bezpiecznych procedur operacyjnych;
21)„ochrona poÊrednia (secondary containment)” — system ochrony, który zapobiega wydostaniu si´ czynnika biologicznego lub innej substancji do otoczenia zewn´trznego albo do innych pomieszczeƒ roboczych. Taki system wymaga stosowania pomieszczeƒ z odpowiednio zaprojektowanà instalacjà wentylacyjnà, Êluzami powietrznymi lub sterylizatorami wyprowadzanych materia∏ów albo obydwoma urzàdzeniami, a tak˝e bezpiecznych procedur operacyjnych;
22)„odzyskanie (recovery)” — do∏àczenie ca∏oÊci lub cz´Êci poprzednich serii, o jakoÊci zgodnej z wymaganiami, do innej serii, na okreÊlonym etapie wytwarzania;
23)„organizm egzotyczny (exotic organism)” — czynnik biologiczny powodujàcy chorob´ niewyst´pujàcà w danym kraju lub obszarze geograficznym albo chorob´ obj´tà programem dzia∏aƒ profilaktycznych bàdê programem majàcym na celu jej ca∏kowite wyeliminowanie w danym kraju lub obszarze geograficznym;
24)„pomieszczenie czyste (clean area)” — pomieszczenie o ustalonym sposobie kontroli zanieczyszczeƒ czàstkami i drobnoustrojami w Êrodowisku, zbudowane i u˝ytkowane w sposób ograniczajàcy wprowadzanie, powstawanie i gromadzenie si´ zanieczyszczeƒ;
25)„pomieszczenie chronione (contained area)” — pomieszczenie zbudowane i u˝ytkowane w sposób zapobiegajàcy zanieczyszczeniu Êrodowiska zewn´trznego przez czynniki biologiczne znajdujàce si´ wewnàtrz pomieszczenia, wyposa˝one w odpowiednie urzàdzenia do uzdatniania i filtracji powietrza odlotowego;
26)„pomieszczenie czyste chronione (clean/contained area)” — pomieszczenie zbudowane i u˝ytkowane w sposób spe∏niajàcy równoczeÊnie wymagania dla pomieszczenia czystego i pomieszczenia chronionego;
27)„pomieszczenie kontrolowane (controlled area)” — pomieszczenie zbudowane i u˝ytkowane w sposób umo˝liwiajàcy kontrolowanie iloÊci wprowadzanych potencjalnych zanieczyszczeƒ i ograniczanie skutków przypadkowego wydostania si´ ˝ywych mikroorganizmów do otoczenia;
28)„produkt koƒcowy (finished product)” — produkt leczniczy, który przeszed∏ wszystkie etapy produkcji, ∏àcznie z pakowaniem w opakowania koƒcowe;
29)„produkt luzem (bulk product)” — produkt, który przeszed∏ wszystkie etapy wytwarzania, z wyjàtkiem koƒcowego pakowania;
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14015 —
30)„produkt porównawczy” — produkt badany, b´dàcy w obrocie, albo placebo pe∏niàcy rol´ produktu odniesienia w badaniu klinicznym;
31)„produkt poÊredni (intermediate product)” — cz´Êciowo przetworzony materia∏, który musi byç poddany dalszym operacjom technologicznym, aby sta∏ si´ produktem luzem;
32)„przerobienie (reprocessing)” — poddanie ca∏oÊci lub cz´Êci serii o nieodpowiedniej jakoÊci, pochodzàcej z okreÊlonego etapu wytwarzania, jednej lub wielu dodatkowym operacjom technologicznym, tak aby przywróciç jej jakoÊç zgodnà z wymaganiami;
33)„system serii posiewowych” — system, zgodnie z którym kolejne serie produktu pochodzà z tej samej hodowli macierzystej, przechowywanej w postaci p∏ynnej w temperaturze nie wy˝szej ni˝ minus 70° C lub w postaci liofilizatów i s∏u˝àcej do przygotowania kolejnych serii roboczych, z których otrzymywany jest produkt koƒcowy po okreÊlonej liczbie pasa˝y zgodnie z badaniami klinicznymi szczepionki;
34)„system” — grup´ urzàdzeƒ przeznaczonych do realizacji wspólnego celu;
35)„Êluza powietrzna (air lock)” — zamkni´tà przestrzeƒ z dwojgiem lub wi´kszà liczbà drzwi, z których tylko jedne mogà byç otwarte, znajdujàcà si´ mi´dzy dwoma lub wi´kszà liczbà pomieszczeƒ o ró˝nych klasach czystoÊci, w celu kontrolowania przep∏ywu powietrza mi´dzy tymi pomieszczeniami;
36)„walidacja (validation)” — dzia∏anie majàce na celu potwierdzenie w sposób udokumentowany i zgodny z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania, ˝e procedury, procesy, urzàdzenia, materia∏y, czynnoÊci i systemy rzeczywiÊcie prowadzà do zaplanowanych wyników;
37)„walidacja czyszczenia” — przeprowadzenie udokumentowanego dowodu wykazujàcego, ˝e urzàdzenie czyszczone zgodnie z zatwierdzonà procedurà nadaje si´ do przetwarzania produktów leczniczych;
38)„walidacja powtórna (re-validation)” — wykonanie ponownej walidacji po up∏ywie czasu okreÊlonego w protokole walidacyjnym lub po wprowadzeniu zmian w celu zapewnienia, ˝e zmiany w procesie lub w urzàdzeniach wprowadzone zgodnie z procedurami kontroli zmian nie majà negatywnego wp∏ywu na w∏aÊciwoÊci procesu i jakoÊç produktu;
39)„walidacja procesu” — przeprowadzenie udokumentowanego dowodu, ˝e proces prowadzony w ustalonym zakresie parametrów przebiega skutecznie i w sposób powtarzalny oraz umo˝liwia wytwarzanie produktu leczniczego spe∏niajàcego wymagania ustalone w specyfikacji;
40)„walidacja prospektywna” — walidacj´ przeprowadzonà przed uruchomieniem rutynowego wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do sprzeda˝y;
Poz. 1882
41)„walidacja retrospektywna” — walidacj´ procesu wytwarzania produktu, który znajduje si´ w sprzeda˝y, przeprowadzanà na podstawie zebranych danych dotyczàcych produkcji, badania i kontroli serii;
42)„walidacja równoczesna” — walidacj´ przeprowadzanà podczas rutynowego wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do sprzeda˝y;
43)„zainfekowanie (infected)” — zanieczyszczenie obcymi czynnikami biologicznymi w stopniu umo˝liwiajàcym rozprzestrzenianie si´ tego zanieczyszczenia;
44)„zamówienie” — dyspozycj´ przetworzenia, pakowania lub dostarczenia okreÊlonej liczby jednostek produktu do badaƒ;
45)„zanieczyszczenie krzy˝owe (cross contamination)” — zanieczyszczenie materia∏u lub produktu innym materia∏em lub produktem.
§ 4Wytwórca ustanawia i stosuje skuteczny system zapewnienia jakoÊci, w którego funkcjonowaniu
uczestniczy kierownictwo i wszystkie osoby bioràce udzia∏ w wytwarzaniu produktów leczniczych.
§ 51. Wytwórca zapewnia w ka˝dym miejscu wytwarzania odpowiednio liczny zespó∏ wykszta∏conych
i wyszkolonych pracowników, umo˝liwiajàcych zapewnienie jakoÊci wytwarzanych produktów leczniczych.
2.Obowiàzki, zakres odpowiedzialnoÊci i uprawnienia kierownictwa, w tym osoby wykwalifikowanej, wszystkich osób bioràcych udzia∏ w wytwarzaniu oraz osób odpowiedzialnych za wprowadzanie i stosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania okreÊla si´ w formie pisemnej.
3.Osoby, o których mowa w ust. 1, muszà odbyç szkolenie wst´pne oraz systematyczne szkolenia uzupe∏niajàce i dokszta∏cajàce, odpowiednio do pe∏nionych obowiàzków. Szkolenie musi obejmowaç teori´ i praktyk´ w zakresie funkcjonowania systemu zapewnienia jakoÊci oraz Dobrej Praktyki Wytwarzania.
4.Wytwórca zapewnia opracowanie i przestrzeganie programów utrzymywania higieny, odpowiednich do rodzaju dzia∏alnoÊci produkcyjnej i prowadzonych procesów wytwarzania produktów leczniczych. Programy utrzymania higieny obejmujà procedury dotyczàce kontroli stanu zdrowia wszystkich osób bioràcych udzia∏ w wytwarzaniu produktów leczniczych, zachowania przez nich higieny osobistej, higienicznego zachowania si´ w miejscu pracy oraz stosowania odzie˝y ochronnej.
§ 6
1.Pomieszczenia i urzàdzenia produkcyjne powinny byç zaprojektowane, zbudowane, zainstalowane i konserwowane tak, aby nadawa∏y si´ do wykonywania czynnoÊci, do których sà przeznaczone 2. Rozmieszczenie, budowa i dzia∏anie urzàdzeƒ oraz rozmieszczenie i budowa pomieszczeƒ muszà uwzgl´dniaç koniecznoÊç ograniczenia do minimum Dziennik Ustaw Nr 224 — 14016 — ryzyka pope∏niania pomy∏ek oraz koniecznoÊç skutecznego czyszczenia i konserwacji, w celu unikni´cia zanieczyszczeƒ, w tym zanieczyszczeƒ krzy˝owych oraz jakiegokolwiek niepo˝àdanego wp∏ywu urzàdzeƒ i pomieszczeƒ na jakoÊç produktów.
3.Pomieszczenia i urzàdzenia, przeznaczone do wykonywania operacji produkcyjnych, które majà istotny wp∏yw na jakoÊç produktów, podlegajà kwalifikacji.
§ 71. Operacje produkcyjne muszà byç wykonywane zgodnie z ustalonymi instrukcjami i procedurami
oraz zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, a kontrola ich prawid∏owego przeprowadzenia z u˝yciem odpowiednich Êrodków.
2.Wytwórca stosuje odpowiednie Êrodki techniczne lub organizacyjne zapobiegajàce zanieczyszczeniom krzy˝owym i pomieszaniu produktów.
Poz. 1882 niezb´dnych kontroli oraz badaƒ materia∏ów wyjÊciowych, opakowaƒ, produktów poÊrednich i koƒcowych.
3.Jednostka kontroli jakoÊci, dokonujàc kontroli jakoÊci gotowych produktów leczniczych przed zwolnieniem serii do obrotu, bierze pod uwag´ wyniki analiz oraz inne istotne informacje, w szczególnoÊci warunki prowadzenia i wyniki kontroli procesu wytwarzania, ocen´ dokumentacji produkcyjnej oraz zgodnoÊç ze specyfikacjà produktu wraz z opakowaniem.
4.Próby materia∏ów u˝ywanych do produkcji, z wyjàtkiem rozpuszczalników, gazów i wody, przechowuje si´ co najmniej przez 2 lata od dnia zwolnienia serii produktu do obrotu. Okres przechowywania mo˝e byç skrócony, je˝eli okres trwa∏oÊci materia∏u okreÊlony w specyfikacji jest krótszy.
3.Wszystkie nowe procesy oraz istotne zmiany w procesach wytwarzania produktów leczniczych muszà byç poddawane walidacji.
5.W przypadku produktów leczniczych wytwarzanych jednorazowo lub w ma∏ych iloÊciach, albo takich, których przechowywanie zwiàzane jest ze szczególnym ryzykiem, wytwórca w porozumieniu z G∏ównym Inspektorem Farmaceutycznym mo˝e okreÊliç inne warunki pobierania i przechowywania prób.
4.Krytyczne etapy procesów wytwarzania muszà byç regularnie rewalidowane.
6.Przechowywane próby udost´pnia si´ Inspekcji Farmaceutycznej na jej ˝àdanie.
§ 8
1.Wytwórca ustanawia i stosuje system dokumentacji obejmujàcy specyfikacje, receptury, instrukcje przetwarzania i pakowania oraz procedury, protoko∏y, raporty, rejestry i dzienniki dotyczàce wykonywania operacji i czynnoÊci zwiàzanych z wytwarzaniem
§ 101. Wytwórca ustanawia i stosuje procedur´ rejestracji i rozpatrywania reklamacji oraz system niezw∏ocznego wstrzymania lub wycofania serii produktu
z obrotu.
2.Dokumentacja, o której mowa w ust. 1, umo˝liwia przeÊledzenie procesu wytwarzania ka˝dej serii produktu.
3.Dokumentacj´ opracowuje si´ w sposób rzetelny, zrozumia∏y i aktualny oraz udost´pnia w ramach stosowanego systemu dokumentacji.
4.Dokumenty dotyczàce wytwarzania poszczególnych serii produktów przechowuje si´ co najmniej przez rok po up∏ywie terminu wa˝noÊci serii, której dotyczà, ale nie krócej ni˝ przez 5 lat od dnia zwolnienia serii do obrotu.
5.W przypadku stosowania elektronicznych lub innych systemów przetwarzania danych, wytwórca udowadnia, ˝e wszystkie zarejestrowane dane b´dà prawid∏owo przechowywane przez wymagany okres. Dane przechowywane w systemie elektronicznym powinny byç ∏atwo dost´pne i czytelne, chronione przed utratà lub zniszczeniem, w szczególnoÊci poprzez wykonanie kopii lub przetworzenie w innym systemie przechowywania danych.
§ 91. W wytwórni musi byç utworzona jednostka
organizacyjna odpowiedzialna za kontrol´ jakoÊci, niezale˝na od innych jednostek wytwórni, kierowana przez osob´ posiadajàcà wymagane kwalifikacje.
2.Jednostka kontroli jakoÊci dysponuje co najmniej jednym laboratorium, z pracownikami i wyposa˝eniem umo˝liwiajàcym przeprowadzanie wszystkich 2. Wytwórca rejestruje i wyjaÊnia przyczyny ka˝dej reklamacji dotyczàcej wady produktu leczniczego.
3.Wytwórca powiadamia Inspekcj´ Farmaceutycznà o ka˝dej okolicznoÊci, która mo˝e byç powodem ograniczeƒ w dystrybucji lub wycofania z obrotu serii produktu leczniczego.
§ 111. Wytwórca przeprowadza systematycznie
inspekcje wytwórni, majàce na celu sprawdzanie zgodnoÊci prowadzonej dzia∏alnoÊci z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania i inicjowanie niezb´dnych dzia∏aƒ naprawczych.
2.Wytwórca przechowuje raporty z inspekcji, o których mowa w ust. 1, oraz dokumentacj´ dotyczàcà wykonania zaleconych dzia∏aƒ naprawczych.
§ 12Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie po up∏ywie
14 dni od dnia og∏oszenia.2) Minister Zdrowia: M. ¸apiƒski ———————
2)Niniejsze rozporzàdzenie by∏o poprzedzone rozporzàdzeniem Ministra Zdrowia i Opieki Spo∏ecznej z dnia 8 lipca 1993 r. w sprawie wymagaƒ dotyczàcych wytwarzania Êrodków farmaceutycznych i materia∏ów medycznych (Dz. U. Nr 67, poz. 326), które utraci moc z dniem 2 stycznia 2003 r. na podstawie art. 27 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Przepisy wprowadzajàce ustaw´ — Prawo farmaceutyczne, ustaw´ o wyrobach medycznych oraz ustaw´ o Urz´dzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Dz. U. Nr 126, poz. 1382 i Nr 154, poz. 1801 oraz z 2002 r. Nr 32, poz. 300 i Nr 152, poz. 1266).
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14017 — Poz. 1882 Za∏àcznik do rozporzàdzenia Ministra Zdrowia z dnia 3 grudnia 2002 r. (poz. 1882) WYMAGANIA DOBREJ PRAKTYKI WYTWARZANIA Dzia∏ I WYMAGANIA OGÓLNE CZ¢Âå I ZARZÑDZANIE JAKOÂCIÑ 1. Wytwórca produktów leczniczych jest obowiàzany zapewniç, ˝eby produkty lecznicze przez niego wytwarzane by∏y odpowiednie do ich przewidzianego zastosowania, spe∏nia∏y wymagania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu i nie nara˝a∏y pacjentów na ryzyko zwiàzane z niedostatecznym bezpieczeƒstwem stosowania, nieodpowiednià jakoÊcià lub zbyt ma∏à skutecznoÊcià.
2.OdpowiedzialnoÊç za jakoÊç spoczywa na kierownictwie wytwórni. Osiàganie w∏aÊciwej jakoÊci wymaga uczestnictwa i wspó∏pracy wszystkich osób, na wszystkich szczeblach oraz w ró˝nych dzia∏ach wytwórni, a tak˝e dostawców i dystrybutorów. W tym celu wytwórca opracowuje i wprowadza system zapewnienia jakoÊci obejmujàcy Dobrà Praktyk´ Wytwarzania oraz kontrol´ jakoÊci. System powinien byç w pe∏ni udokumentowany, a jego skutecznoÊç w sposób ciàg∏y kontrolowana. Wszystkie elementy systemu zapewnienia jakoÊci powinny funkcjonowaç w oparciu o wystarczajàco liczny zespó∏ pracowników oraz odpowiednie pomieszczenia, urzàdzenia i instalacje.
3.Zapewnienie jakoÊci obejmuje wszystkie zagadnienia, majàce wp∏yw na jakoÊç produktu i stanowiàce sum´ wszystkich dzia∏aƒ zorganizowanych w celu zapewnienia jakoÊci produktów leczniczych, odpowiedniej do ich przewidzianego zastosowania.
System zapewnienia jakoÊci odpowiedni do wytwarzania produktów leczniczych powinien zapewniç, ˝eby:
1)produkty lecznicze by∏y zaprojektowane i opracowane zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania i Dobrej Praktyki Laboratoryjnej;
2)operacje produkcyjne i kontrolne by∏y jasno okreÊlone, z uwzgl´dnieniem Dobrej Praktyki Wytwarzania;
3)zakres odpowiedzialnoÊci na szczeblach kierowniczych by∏ ÊciÊle okreÊlony;
4)by∏y podejmowane Êrodki w celu zamawiania, dostawy i u˝ycia w∏aÊciwych materia∏ów wyjÊciowych i opakowaniowych;
5)by∏y przeprowadzane wszystkie niezb´dne kontrole produktów poÊrednich, kontrole procesów i walidacje;
6)produkt koƒcowy by∏ prawid∏owo przetwarzany oraz kontrolowany, zgodnie z ustalonymi procedurami;
7)produkty lecznicze nie by∏y sprzedawane ani dostarczane, zanim osoba wykwalifikowana nie zaÊwiadczy, ˝e ka˝da seria by∏a wyprodukowana i skontrolowana zgodnie z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i przepisami dotyczàcymi produkcji, kontroli oraz dopuszczania do obrotu produktów leczniczych;
8)produkty lecznicze by∏y przechowywane, rozprowadzane i traktowane w taki sposób, aby zachowa∏y odpowiednià jakoÊç w ciàgu ca∏ego deklarowanego okresu wa˝noÊci;
9)by∏a stosowana procedura inspekcji wewn´trznych lub audytów jakoÊci, s∏u˝àca do regularnej oceny skutecznoÊci systemu zapewnienia jakoÊci w praktyce.
4.Dobra Praktyka Wytwarzania dotyczy zarówno produkcji, jak i kontroli jakoÊci. Podstawowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania sà nast´pujàce:
1)wszystkie procesy wytwarzania majà byç jednoznacznie zdefiniowane, systematycznie analizowane w Êwietle nowych doÊwiadczeƒ, a ich przydatnoÊç do wytwarzania w sposób powtarzalny produktów leczniczych o wymaganej jakoÊci i zgodnych z ich specyfikacjami musi byç udowodniona;
2)krytyczne etapy procesów wytwarzania i istotne zmiany w procesie majà byç zwalidowane;
3)majà byç zapewnione wszystkie wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, a w szczególnoÊci:
a)odpowiednio wykwalifikowani i przeszkoleni pracownicy,
b)odpowiednie, wystarczajàco du˝e pomieszczenia,
c)odpowiednie urzàdzenia i instalacje,
d)w∏aÊciwe materia∏y, pojemniki i etykiety,
e)zatwierdzone procedury i instrukcje,
f)w∏aÊciwe warunki magazynowania i transportu;
4)instrukcje i procedury majà byç sporzàdzone w sposób jednoznaczny i zrozumia∏y, odpowiedni do ich przeznaczenia;
5)pracownicy majà byç przeszkoleni w zakresie prawid∏owego stosowania procedur;
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14018 —
6)przebieg procesów ma byç rejestrowany r´cznie lub za pomocà urzàdzeƒ rejestrujàcych, w celu udowodnienia, ˝e wszystkie czynnoÊci wymagane przez obowiàzujàce procedury i instrukcje zosta∏y wykonane oraz ˝e iloÊç i jakoÊç produktu by∏a zgodna z oczekiwaniami; ka˝de istotne odchylenie ma byç szczegó∏owo opisane i wyjaÊnione;
7)majà byç przechowywane wyczerpujàce i dost´pne zapisy obejmujàce dystrybucj´ i umo˝liwiajàce pe∏ne przeÊledzenie historii serii;
8)sposób dystrybucji produktów ma ograniczaç do minimum ryzyko obni˝enia ich jakoÊci;
9)ma istnieç system umo˝liwiajàcy wstrzymanie dostaw i wycofanie z obrotu ka˝dej serii produktu;
10)reklamacje dotyczàce produktów leczniczych, znajdujàcych si´ w obrocie, majà byç badane; przyczyny wad jakoÊciowych wyjaÊniane, odpowiednie Êrodki podejmowane w stosunku do wadliwych produktów oraz w celu zapobie˝enia ponownemu pojawianiu si´ tych samych wad.
5.Kontrola jakoÊci jest cz´Êcià Dobrej Praktyki Wytwarzania zwiàzanà z pobieraniem prób, specyfikacjami i badaniami, a tak˝e z organizacjà, dokumentacjà oraz procedurami zwalniania do obrotu zapewniajàcymi, ˝e niezb´dne i w∏aÊciwe badania sà rzeczywiÊcie wykonywane i materia∏y nie sà zwalniane do u˝ycia, a produkty do sprzeda˝y lub przekazania, dopóki ich jakoÊç nie zosta∏a oceniona jako zadowalajàca.
Podstawowe wymagania dotyczàce kontroli jakoÊci sà nast´pujàce:
1)muszà byç dost´pne odpowiednie Êrodki i sprz´t, przeszkoleni pracownicy i zatwierdzone procedury dotyczàce pobierania prób oraz kontroli i badania materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem, produktów koƒcowych i, je˝eli to potrzebne, monitorowania warunków otoczenia, zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania;
2)próby materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem, a tak˝e produktów koƒcowych muszà byç pobierane przez pracowników upowa˝nionych przez dzia∏ kontroli jakoÊci przy zastosowaniu metod zatwierdzonych przez ten dzia∏;
3)metody badaƒ muszà byç zwalidowane;
4)muszà byç dokonywane, r´cznie lub automatycznie, zapisy dowodzàce, ˝e zosta∏y pobrane wszystkie wymagane próby oraz ˝e zosta∏y przeprowadzone wszystkie inspekcje i badania; ka˝de odchylenie musi byç szczegó∏owo opisane i wyjaÊnione;
5)produkty koƒcowe muszà zawieraç substancje aktywne, zgodne ze sk∏adem jakoÊciowym i iloÊciowym podanym w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu, muszà mieç wymaganà czystoÊç i znajdowaç si´ we w∏aÊciwych pojemnikach z prawid∏owymi etykietami;
Poz. 1882
6)musi byç prowadzona rejestracja wyników kontroli jakoÊci wskazujàca, ˝e wyniki badaƒ materia∏ów wyjÊciowych, produktów poÊrednich, produktów luzem i produktów koƒcowych sà formalnie oceniane przez porównanie ze specyfikacjami; ocena produktu ma obejmowaç przeglàd i ocen´ dokumentacji dotyczàcej produkcji oraz ocen´ odchyleƒ od ustalonych procedur;
7)˝adna seria produktu nie mo˝e zostaç zwolniona do sprzeda˝y lub przekazania bez poÊwiadczenia przez osob´ wykwalifikowanà, ˝e spe∏nia wymagania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu;
8)muszà byç przechowywane próby materia∏ów wyjÊciowych oraz produktów, wystarczajàce, aby umo˝liwiç w razie potrzeby powtórzenie pe∏nego badania produktu w przysz∏oÊci; produkt powinien byç przechowywany w swoim opakowaniu koƒcowym, chyba ˝e produkowane sà zbyt du˝e opakowania.
CZ¢Âå II PRACOWNICY 6. Wytwórca powinien zatrudniaç odpowiednià liczb´ pracowników z niezb´dnymi kwalifikacjami i doÊwiadczeniem praktycznym. Zakres odpowiedzialnoÊci spoczywajàcy na poszczególnych pracownikach nie mo˝e byç tak du˝y, aby powodowa∏o to jakiekolwiek ryzyko obni˝enia jakoÊci.
7.Wytwórca opracowuje schemat organizacyjny wytwórni. Pracownicy zatrudnieni na stanowiskach zwiàzanych z odpowiedzialnoÊcià powinni mieç zakres obowiàzków okreÊlony na piÊmie oraz uprawnienia niezb´dne do realizacji zadaƒ, za które sà odpowiedzialni. Obowiàzki te mogà byç przekazane wy∏àcznie okreÊlonym imiennie zast´pcom posiadajàcym niezb´dne kwalifikacje.
Zakres odpowiedzialnoÊci pracowników musi obejmowaç ca∏y system wytwarzania, a odpowiedzialnoÊç poszczególnych osób nie mo˝e si´ pokrywaç.
8.Kierownik produkcji oraz kierownik kontroli jakoÊci muszà byç zatrudnieni w pe∏nym wymiarze czasu pracy. Kierownicy produkcji i kontroli jakoÊci muszà byç od siebie niezale˝ni. W du˝ych wytwórniach kierownicy produkcji i kontroli jakoÊci mogà przekazaç innym osobom niektóre obowiàzki wymienione w ust. 9—11.
9.Do obowiàzków kierownika dzia∏u produkcji nale˝y:
1)zapewnienie, aby produkty by∏y produkowane i przechowywane zgodnie z w∏aÊciwà dokumentacjà, w celu osiàgni´cia wymaganej jakoÊci;
2)zatwierdzanie instrukcji dotyczàcych operacji produkcyjnych i zapewnianie ich Êcis∏ego przestrzegania;
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14019 —
3)zapewnienie, aby raporty produkcyjne by∏y przed wys∏aniem do dzia∏u kontroli jakoÊci oceniane i podpisywane przez uprawnione osoby;
4)sprawdzanie, jak prowadzona jest konserwacja pomieszczeƒ i urzàdzeƒ w jego dziale;
5)zapewnienie wykonywania wymaganych walidacji;
6)zapewnienie prowadzenia i dostosowywania do aktualnych potrzeb wst´pnych i dokszta∏cajàcych szkoleƒ pracowników zatrudnionych w dziale produkcji.
10.Do obowiàzków kierownika dzia∏u kontroli jakoÊci nale˝y w szczególnoÊci:
1)badanie materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem i produktów koƒcowych oraz ich akceptowanie bàdê odrzucanie;
2)ocenianie raportów serii;
3)zapewnianie wykonywania wszystkich niezb´dnych badaƒ;
4)zatwierdzanie specyfikacji, instrukcji pobierania prób, metod badaƒ i innych procedur kontroli jakoÊci;
5)zatwierdzanie analityków kontraktowych i nadzorowanie ich pracy;
6)sprawdzanie prowadzenia konserwacji pomieszczeƒ i aparatury w dziale;
7)zapewnianie wykonywania wymaganych walidacji;
8)zapewnianie prowadzenia i dostosowywania do aktualnych potrzeb wst´pnych i dokszta∏cajàcych szkoleƒ pracowników zatrudnionych w dziale kontroli jakoÊci.
11.Kierownicy dzia∏ów produkcji i kontroli jakoÊci majà wspólne obowiàzki dotyczàce jakoÊci. Mogà one obejmowaç:
1)zatwierdzanie pisemnych procedur i innych dokumentów, ∏àcznie ze zmianami;
2)monitorowanie i kontrol´ Êrodowiska produkcji;
3)higien´ w wytwórni;
4)walidacj´ procesów;
5)szkolenia;
6)zatwierdzanie i kontrolowanie dostawców materia∏ów;
7)zatwierdzanie i kontrolowanie wytwórców kontraktowych;
8)ustalanie i kontrolowanie warunków magazynowania materia∏ów i produktów;
9)przechowywanie dokumentacji;
Poz. 1882
10)nadzorowanie zgodnoÊci z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania;
11)kontrol´, badania i pobieranie prób w celu Êledzenia czynników mogàcych mieç wp∏yw na jakoÊç produktu.
12.Wytwórca powinien zapewniç szkolenia wszystkim pracownikom, którzy muszà przebywaç w pomieszczeniach produkcyjnych lub w laboratoriach kontrolnych (∏àcznie z pracownikami technicznymi, s∏u˝bami utrzymania ruchu i pracownikami sprzàtajàcymi), a tak˝e innym pracownikom, których praca mo˝e mieç wp∏yw na jakoÊç produktu.
13.Oprócz podstawowego przeszkolenia z teorii i stosowania Dobrej Praktyki Wytwarzania, zatrudnieni pracownicy powinni byç przeszkoleni w zakresie odpowiednim do powierzonych im obowiàzków. Powinny byç tak˝e prowadzone szkolenia dokszta∏cajàce, a ich skutecznoÊç powinna byç okresowo oceniana. Powinny byç opracowane programy szkoleƒ, zatwierdzone odpowiednio przez kierownika produkcji lub kierownika dzia∏u kontroli jakoÊci. Zapisy ze szkoleƒ powinny byç przechowywane.
14.Pracownicy pracujàcy w pomieszczeniach, w których zanieczyszczenia stanowià zagro˝enie, np. w pomieszczeniach czystych lub w pomieszczeniach, gdzie sà u˝ywane substancje silnie dzia∏ajàce, trujàce, zakaêne bàdê uczulajàce, powinni przejÊç specjalne przeszkolenie w tym zakresie.
15.Osoby niezatrudnione i pracownicy nieprzeszkoleni nie powinni mieç wst´pu do pomieszczeƒ produkcyjnych i pomieszczeƒ dzia∏u kontroli jakoÊci. Je˝eli nie mo˝na tego uniknàç, powinni oni otrzymaç wskazówki, szczególnie dotyczàce higieny osobistej i zalecanej odzie˝y ochronnej. Osoby niezatrudnione muszà pozostawaç pod Êcis∏ym nadzorem.
16.Opracowuje si´ szczegó∏owe programy higieny, dostosowane do potrzeb wyst´pujàcych w wytwórni. Powinny one zawieraç procedury dotyczàce zdrowia, praktyk higienicznych i odzie˝y pracowników. Procedury te powinny byç ÊciÊle przestrzegane przez wszystkich pracowników, którzy muszà przebywaç w pomieszczeniach produkcyjnych i pomieszczeniach kontroli jakoÊci.
17.Osoba chora na chorob´ zakaênà lub majàca otwarte zmiany na odkrytej powierzchni cia∏a nie mo˝e byç zatrudniona przy wytwarzaniu produktów leczniczych.
18.Ka˝da osoba wchodzàca do pomieszczeƒ produkcyjnych powinna nosiç odzie˝ ochronnà, odpowiednià do wykonywanych czynnoÊci.
19.Jedzenie, picie, ˝ucie lub palenie tytoniu, przechowywanie po˝ywienia, napojów, artyku∏ów tytoniowych lub prywatnych leków w pomieszczeniach produkcyjnych lub magazynowych jest zabronione. Zabronione jest równie˝ niehigieniczne zachowanie si´ w pomieszczeniach produkcyjnych lub w innych po- Dziennik Ustaw Nr 224 — 14020 — mieszczeniach, w których mog∏oby mieç to niekorzystny wp∏yw na produkt.
20.Nie nale˝y dopuszczaç do bezpoÊredniego kontaktu d∏oni pracownika z nieos∏oni´tym materia∏em lub produktem, jak równie˝ d∏oni pracownika z cz´Êciami urzàdzeƒ stykajàcymi si´ bezpoÊrednio z produktem.
21.Pracownicy powinni byç poinstruowani o koniecznoÊci mycia ràk.
CZ¢Âå III POMIESZCZENIA I URZÑDZENIA 22. Pomieszczenia i urzàdzenia muszà byç zlokalizowane, zaprojektowane, zbudowane, przystosowane i konserwowane w sposób odpowiedni do prowadzonych procesów. Ich rozmieszczenie i konstrukcja musi mieç na celu ograniczenie do minimum ryzyka pope∏nienia b∏´dów oraz umo˝liwienie skutecznego czyszczenia i konserwacji, tak aby uniknàç zanieczyszczeƒ krzy˝owych, gromadzenia si´ kurzu i brudu oraz jakiegokolwiek niekorzystnego wp∏ywu na jakoÊç produktów.
23.Pomieszczenia powinny byç usytuowane w takim otoczeniu, aby w po∏àczeniu ze Êrodkami chroniàcymi proces wytwarzania ograniczyç do minimum ryzyko zanieczyszczenia materia∏ów i produktów.
24.Pomieszczenia powinny byç starannie konserwowane w taki sposób, aby naprawy lub czynnoÊci konserwacyjne nie stanowi∏y zagro˝enia dla jakoÊci produktów. Powinny byç czyszczone i, je˝eli jest to potrzebne, dezynfekowane, zgodnie ze szczegó∏owymi, pisemnymi procedurami.
25.OÊwietlenie, temperatura, wilgotnoÊç i wentylacja powinny byç odpowiednie i nie powinny wywieraç, bezpoÊrednio lub poÊrednio, ujemnego wp∏ywu na produkty lecznicze w czasie ich wytwarzania i przechowywania oraz na prawid∏owe dzia∏anie urzàdzeƒ.
26.Pomieszczenia powinny byç zaprojektowane i wyposa˝one w taki sposób, aby stworzyç jak najlepszà ochron´ przed owadami i innymi szkodnikami.
27.Pomieszczenia muszà byç zabezpieczone przed wejÊciem osób nieupowa˝nionych. Pomieszczenia produkcyjne, magazynowe oraz pomieszczenia kontroli jakoÊci nie mogà s∏u˝yç jako przejÊcie dla niezatrudnionych tam pracowników.
28.W celu zmniejszenia powa˝nego ryzyka medycznego spowodowanego zanieczyszczeniami krzy˝owymi, do produkcji szczególnych produktów leczniczych, takich jak materia∏y silnie uczulajàce (np. penicyliny) lub preparaty biologiczne (np. z ˝ywych drobnoustrojów), muszà byç przeznaczone oddzielne pomieszczenia, s∏u˝àce wy∏àcznie do tej produkcji. Produkcja niektórych produktów, jak np. pewnych antybiotyków, niektórych hormonów, niektórych cytostatyków, niektórych silnie dzia∏ajàcych leków i produktów Poz. 1882 nieleczniczych, nie powinna byç prowadzona przy u˝yciu instalacji, w których wytwarzane sà inne produkty lecznicze. W wyjàtkowych przypadkach mo˝na dopuÊciç wytwarzanie tych produktów metodà kampanijnà, przy u˝yciu tych samych instalacji, pod warunkiem ˝e zostanà zastosowane specjalne Êrodki ostro˝noÊci i b´dà przeprowadzone konieczne walidacje. Produkcja trucizn technicznych, takich jak pestycydy i herbicydy, nie jest dozwolona w zabudowaniach u˝ywanych do wytwarzania produktów leczniczych.
29.Rozk∏ad pomieszczeƒ powinien byç zaplanowany w taki sposób, aby umo˝liwiç przebieg produkcji w pomieszczeniach rozplanowanych w porzàdku logicznym, odpowiadajàcym wykonywanym po kolei operacjom oraz wymaganym klasom czystoÊci.
30.W pomieszczeniach produkcyjnych i magazynach mi´dzyoperacyjnych powinno byç wystarczajàco du˝o miejsca, aby umo˝liwiç uporzàdkowane i logiczne rozmieszczenie urzàdzeƒ i materia∏ów, tak aby ograniczyç ryzyko pomylenia ró˝nych produktów leczniczych i ich sk∏adników, uniknàç zanieczyszczeƒ krzy˝owych i zredukowaç do minimum ryzyko pomini´cia lub nieprawid∏owego wykonania jakichkolwiek czynnoÊci produkcyjnych bàdê kontrolnych.
31.W pomieszczeniach, w których materia∏y wyjÊciowe, bezpoÊrednie materia∏y opakowaniowe, produkty poÊrednie lub produkty luzem sà nara˝one na kontakt z otoczeniem, wewn´trzne powierzchnie pomieszczeƒ (Êciany, pod∏ogi i sufity) powinny byç g∏adkie, pozbawione rys, szczelin i otwartych spoin, nie powinny stanowiç êród∏a czàstek sta∏ych i powinny byç ∏atwe do skutecznego czyszczenia, a je˝eli to konieczne, tak˝e do dezynfekcji.
32.Rurociàgi, punkty oÊwietleniowe i wentylacyjne oraz inne instalacje powinny byç zaprojektowane i zainstalowane w taki sposób, aby nie tworzy∏y trudnych do czyszczenia zakamarków. W miar´ mo˝liwoÊci powinny byç one dost´pne z zewnàtrz pomieszczeƒ produkcyjnych w celu konserwacji.
33.Odp∏ywy kanalizacyjne powinny mieç odpowiednie wymiary oraz zamkni´cia syfonowe. Nale˝y unikaç otwartych kana∏ów, a je˝eli sà konieczne, powinny byç p∏ytkie, aby u∏atwiç czyszczenie i dezynfekcj´.
34.Pomieszczenia produkcyjne powinny byç skutecznie wentylowane z zastosowaniem filtracji powietrza i urzàdzeƒ do kontroli, w tym kontroli temperatury, a je˝eli to konieczne, równie˝ wilgotnoÊci, odpowiednio do rodzaju wytwarzanych produktów, wykonywanych w nich operacji oraz warunków panujàcych na zewnàtrz.
35.Wa˝enie materia∏ów wyjÊciowych powinno odbywaç si´ w oddzielnych, specjalnie do tego zaprojektowanych pokojach wagowych.
36.Podczas procesów, w których wydziela si´ du˝o py∏u (np. podczas pobierania prób, wa˝enia, mieszania, przetwarzania lub pakowania produktów), nale˝y Dziennik Ustaw Nr 224 — 14021 — stosowaç specjalne rozwiàzania, zapobiegajàce zanieczyszczeniom krzy˝owym i u∏atwiajàce czyszczenie.
37.Pomieszczenia przeznaczone do pakowania produktów leczniczych powinny byç specjalnie zaprojektowane i tak rozplanowane, aby uniknàç zanieczyszczeƒ krzy˝owych i pomieszania produktów.
38.Pomieszczenia produkcyjne powinny byç dobrze oÊwietlone, zw∏aszcza w miejscach, w których na linii produkcyjnej prowadzona jest kontrola wzrokowa.
39.CzynnoÊci dotyczàce kontroli procesu mogà byç prowadzone w pomieszczeniach produkcyjnych, pod warunkiem ˝e nie powodujà ˝adnego ryzyka dla prawid∏owego przebiegu procesów produkcyjnych.
40.Pomieszczenia magazynowe powinny byç dostatecznie du˝e, aby umo˝liwiç przechowywanie w porzàdku ró˝nych materia∏ów i produktów (materia∏ów wyjÊciowych i opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem i produktów koƒcowych, produktów w czasie kwarantanny, zwolnionych, odrzuconych, zwróconych lub wycofanych).
41.Pomieszczenia magazynowe powinny byç zaprojektowane lub zaadaptowane tak, aby zapewniç dobre warunki magazynowania. W szczególnoÊci muszà byç czyste, suche, a panujàca w nich temperatura musi byç utrzymywana w dopuszczalnych granicach. Je˝eli wymagane sà specjalne warunki przechowywania (np. temperatura lub wilgotnoÊç albo oba parametry), warunki te powinny byç zapewnione, kontrolowane i rejestrowane.
42.Na rampach za∏adunkowych i wy∏adunkowych materia∏y i produkty powinny byç zabezpieczone przed dzia∏aniem czynników atmosferycznych. Komory przyj´ç powinny byç tak zaprojektowane i wyposa˝one, aby umo˝liwiç w razie potrzeby czyszczenie pojemników z przyjmowanymi materia∏ami przed magazynowaniem.
43.Je˝eli kwarantann´ przeprowadza si´ przez przechowywanie w oddzielnych pomieszczeniach, muszà byç one wyraênie oznakowane, a dost´p do nich mogà mieç wy∏àcznie upowa˝nieni pracownicy. Ka˝dy inny system, zast´pujàcy kwarantann´ przez oddzielenie fizyczne, powinien zapewniaç równowa˝ny stopieƒ zabezpieczenia.
44.Próby materia∏ów wyjÊciowych powinny byç pobierane w oddzielnym pomieszczeniu. Je˝eli pobieranie prób odbywa si´ w pomieszczeniu magazynowym, powinno odbywaç si´ w sposób zapobiegajàcy zanieczyszczeniom z otoczenia i zanieczyszczeniom krzy˝owym.
Poz. 1882 47. Drukowane materia∏y opakowaniowe ze wzgl´du na znaczenie dla w∏aÊciwej identyfikacji produktów leczniczych muszà byç zabezpieczone i chronione podczas przechowywania.
48.Laboratoria kontroli jakoÊci powinny byç oddzielone od pomieszczeƒ produkcyjnych. Laboratoria do kontroli materia∏ów biologicznych, mikrobiologicznych i radioizotopowych muszà byç dodatkowo oddzielone od siebie.
49.Laboratoria kontrolne powinny byç zaprojektowane odpowiednio do czynnoÊci, jakie majà byç w nich wykonywane. Powinny byç wystarczajàco du˝e, aby mo˝na by∏o uniknàç pomy∏ek i zanieczyszczeƒ krzy˝owych. Powinno znajdowaç si´ w nich odpowiednie miejsce do przechowywania prób oraz dokumentów.
50.W razie potrzeby muszà byç wydzielone osobne pomieszczenia zapewniajàce ochron´ czu∏ej aparatury przed drganiami, zak∏óceniami elektrycznymi, wilgocià itp.
51.W laboratoriach zajmujàcych si´ badaniem szczególnych substancji, np. prób materia∏ów biologicznych lub radioaktywnych, muszà byç spe∏nione wymagania okreÊlone w przepisach odr´bnych.
52.Pomieszczenia przeznaczone do odpoczynku i spo˝ywania posi∏ków powinny byç oddzielone od innych pomieszczeƒ.
53.Przebieralnie, umywalnie i toalety powinny byç ∏atwo dost´pne i dostosowane do liczby u˝ytkowników. Toalety nie powinny mieç bezpoÊrednich po∏àczeƒ z pomieszczeniami produkcyjnymi lub magazynowymi.
54.Warsztaty konserwacyjne powinny byç, na ile to mo˝liwe, oddzielone od pomieszczeƒ produkcyjnych.
Je˝eli cz´Êci zapasowe i narz´dzia sà przechowywane w pomieszczeniach produkcyjnych, nale˝y je trzymaç w specjalnie do tego przeznaczonych schowkach.
55.Zwierz´tarnie powinny byç dobrze odizolowane od innych pomieszczeƒ, powinny mieç osobne wejÊcie dla zwierzàt oraz urzàdzenia wentylacyjne.
56.Urzàdzenia produkcyjne powinny byç zaprojektowane, usytuowane i konserwowane odpowiednio do zamierzonego zastosowania.
57.Prace konserwacyjne i naprawy nie powinny stanowiç zagro˝enia dla jakoÊci produktów.
45.Materia∏y i produkty odrzucone, wycofane lub zwrócone powinny byç przechowywane w oddzielonych miejscach.
58.Urzàdzenia produkcyjne powinny byç tak zaprojektowane, aby mo˝na je by∏o ∏atwo i dok∏adnie czyÊciç. Powinny one byç czyszczone wed∏ug szczegó∏owych pisemnych instrukcji i pozostawiane w stanie czystym i suchym.
46.Materia∏y i produkty o silnym dzia∏aniu powinny byç przechowywane w pomieszczeniach zabezpieczonych i chronionych.
59.Sprz´t do mycia i czyszczenia powinien byç tak dobrany i u˝ywany, aby nie stanowi∏ êród∏a zanieczyszczeƒ.
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14022 — 60. Urzàdzenia powinny byç zainstalowane w taki sposób, aby nie stwarza∏y ryzyka pomy∏ek lub zanieczyszczeƒ.
61.Urzàdzenia produkcyjne nie powinny stwarzaç zagro˝enia dla produktów. Cz´Êci urzàdzeƒ produkcyjnych, które bezpoÊrednio kontaktujà si´ z produktem, nie mogà z nim reagowaç, ani niczego absorbowaç bàdê wydzielaç, w stopniu mogàcym wp∏ywaç na jakoÊç produktu.
62.Do wykonywania czynnoÊci produkcyjnych i kontrolnych powinny byç u˝ywane wagi i wyposa˝enie pomiarowe o odpowiednim zakresie i dok∏adnoÊci.
63.Urzàdzenia do mierzenia, wa˝enia, rejestracji i regulacji powinny byç kalibrowane i sprawdzane odpowiednimi metodami, w okreÊlonych odst´pach czasu. Powinny byç przechowywane zapisy dotyczàce tych czynnoÊci.
64.Rurociàgi trwale po∏àczone powinny byç wyraênie oznakowane, z okreÊleniem ich zawartoÊci oraz, w razie potrzeby, z zaznaczeniem kierunku przep∏ywu.
65.Rurociàgi z wodà do iniekcji i wodà oczyszczonà oraz, o ile to potrzebne, tak˝e inne rurociàgi wodne powinny byç odka˝ane wed∏ug pisemnych instrukcji, okreÊlajàcych dopuszczalne granice zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych i Êrodki, jakie muszà byç podj´te w przypadku ich przekroczenia.
66.Urzàdzenia niesprawne powinny byç, w miar´ mo˝liwoÊci, usuni´te z pomieszczeƒ produkcyjnych i kontroli jakoÊci albo wyraênie oznakowane jako niesprawne.
CZ¢Âå IV DOKUMENTACJA 67. Specyfikacje, przepisy wytwarzania, instrukcje, procedury i zapisy danych muszà byç czytelnie sporzàdzane na piÊmie i nie mogà zawieraç b∏´dów.
68.Specyfikacje opisujà szczegó∏owo wymagania, którym muszà odpowiadaç produkty albo materia∏y u˝ywane lub otrzymywane w trakcie produkcji. Stanowià one podstaw´ oceny jakoÊci.
69.Przepisy wytwarzania oraz instrukcje przetwarzania i pakowania opisujà wszystkie u˝ywane materia∏y wyjÊciowe i wszystkie czynnoÊci dotyczàce wytwarzania.
70.Procedury zawierajà instrukcje wykonywania pewnych operacji, np. czyszczenia, zmiany odzie˝y, kontroli otoczenia, pobierania prób, wykonania badaƒ, obs∏ugi urzàdzeƒ.
71.Raporty serii zawierajà histori´ ka˝dej serii produktu, wraz z jej dystrybucjà, oraz wszystkie inne istotne okolicznoÊci majàce wp∏yw na jakoÊç produktu koƒcowego.
Poz. 1882 72. Dokumenty powinny byç starannie zaprojektowane, sporzàdzone, przeglàdane i rozprowadzane. Powinny byç zgodne z odpowiednimi cz´Êciami dokumentacji z∏o˝onej przy ubieganiu si´ o pozwolenie.
73.Dokumenty powinny byç zatwierdzone, podpisane i datowane przez w∏aÊciwe osoby uprawnione.
74.Dokumenty powinny mieç treÊç pozbawionà dwuznacznoÊci; ich tytu∏, rodzaj oraz cel powinny byç jasno sformu∏owane. Powinny mieç uporzàdkowany uk∏ad i byç ∏atwe do sprawdzania. Kopie dokumentów muszà byç wyraêne i czytelne. Kopiowanie dokumentów roboczych z dokumentów wzorcowych musi byç wykonywane w sposób uniemo˝liwiajàcy powstawanie b∏´dów.
75.Dokumenty powinny byç regularnie przeglàdane i uaktualniane. Je˝eli dokument jest zmieniany, powinien dzia∏aç system zabezpieczajàcy przed nieumyÊlnym u˝yciem zastàpionych dokumentów.
76.Dokumenty nie powinny byç pisane r´cznie, jednak je˝eli dokumenty wymagajà wpisywania danych, r´cznie wpisane dane powinny byç wyraêne, czytelne i niemo˝liwe do wymazania. Na wpisywanie danych nale˝y przewidzieç wystarczajàco du˝o miejsca.
77.Ka˝da zmiana zapisu w dokumencie powinna byç podpisana i datowana; sposób wprowadzenia zmiany powinien umo˝liwiaç odczytanie pierwotnej informacji. Nale˝y wpisaç powód wprowadzenia zmiany, o ile jest to celowe.
78.Zapisy powinny byç dokonywane lub uzupe∏niane w czasie wykonywania ka˝dej czynnoÊci w taki sposób, aby wszystkie wa˝ne czynnoÊci dotyczàce wytwarzania produktów leczniczych by∏y mo˝liwe do odtworzenia. Zapisy powinny byç zachowane przez co najmniej rok po up∏ywie terminu wa˝noÊci produktu koƒcowego.
79.Dane mogà byç zapisywane w systemach elektronicznego przetwarzania danych, technikà fotograficznà lub innymi pewnymi metodami, ale muszà byç dost´pne szczegó∏owe procedury odnoszàce si´ do stosowanego systemu, a bezb∏´dnoÊç zapisu musi byç sprawdzana. Je˝eli dokumentacja jest prowadzona metodami elektronicznego przetwarzania danych, dane mogà byç wprowadzane do komputera lub modyfikowane wy∏àcznie przez osoby upowa˝nione. Powinien byç prowadzony rejestr wprowadzanych zmian i usuwania danych. Dost´p do danych powinien byç chroniony has∏ami lub innymi sposobami, a poprawnoÊç wprowadzania wa˝nych danych powinna byç sprawdzana niezale˝nà metodà. Raporty serii, przechowywane w formie elektronicznej, powinny byç zabezpieczone przez skopiowanie na taÊm´ magnetycznà, mikrofilm, papier lub inny noÊnik. Dane muszà byç ∏atwo dost´pne w czasie ca∏ego okresu ich przechowywania.
80.Powinny istnieç w∏aÊciwie autoryzowane i datowane specyfikacje materia∏ów wyjÊciowych i opakowaniowych oraz produktów koƒcowych, a tak˝e, je˝eli Dziennik Ustaw Nr 224 — 14023 — Poz. 1882 to potrzebne, produktów poÊrednich i produktów luzem.
2)opis postaci farmaceutycznej oraz moc (dawk´) produktu i wielkoÊç serii;
81.Specyfikacje materia∏ów wyjÊciowych oraz bezpoÊrednich i drukowanych materia∏ów opakowaniowych powinny zawieraç, odpowiednio do zastosowania:
3)list´ wszystkich materia∏ów wyjÊciowych, które majà byç u˝yte, z podaniem iloÊci ka˝dego z nich, przy czym materia∏y te majà byç zidentyfikowane za pomocà ustalonej nazwy i symbolu unikalnego dla ka˝dego z nich; powinny byç wymienione wszystkie substancje, tak˝e te, które zanikajà w czasie procesu wytwarzania;
1)opis materia∏ów, zawierajàcy:
a)ustalonà nazw´ oraz wewn´trzny kod identyfikacyjny,
b)odsy∏acz do monografii w farmakopei (je˝eli istnieje),
c)wskazanie zatwierdzonych dostawców i, je˝eli to mo˝liwe, oryginalnego producenta materia∏ów,
d)wzory materia∏ów drukowanych;
2)wytyczne pobierania prób oraz wykonania badaƒ albo wskazania odpowiednich procedur;
3)wymagania jakoÊciowe i iloÊciowe z dopuszczalnymi odchyleniami;
4)warunki przechowywania i Êrodki ostro˝noÊci;
5)najd∏u˝szy dopuszczalny okres przechowywania przed ponownym badaniem.
82.Specyfikacje produktów poÊrednich i produktów luzem powinny byç dost´pne, je˝eli produkty te sà kupowane lub wysy∏ane albo je˝eli uzyskane dane dotyczàce produktów poÊrednich sà wykorzystywane do oceny produktu koƒcowego.
83.Specyfikacje produktów koƒcowych powinny zawieraç:
1)ustalonà nazw´ produktu i kod identyfikacyjny, je˝eli jest stosowany;
2)sk∏ad lub wskazanie dokumentu zawierajàcego sk∏ad;
3)opis postaci farmaceutycznej oraz elementów opakowania;
4)oczekiwanà wydajnoÊç koƒcowà wraz z dopuszczalnymi odchyleniami oraz wydajnoÊci wa˝nych produktów poÊrednich, je˝eli ma to zastosowanie.
86.Instrukcje wytwarzania powinny zawieraç:
1)okreÊlenie miejsca produkcji i najwa˝niejszych urzàdzeƒ, które majà byç u˝ywane;
2)metody bàdê wskazanie metod stosowanych przy przygotowaniu najwa˝niejszych urzàdzeƒ do pracy (np. czyszczenia, montowania, wzorcowania, sterylizacji);
3)szczegó∏owe instrukcje wytwarzania „krok po kroku” (podajàce, np. sposób kontroli i przygotowania materia∏ów, kolejnoÊç za∏adunku materia∏ów, czas mieszania, temperatur´);
4)instrukcje dotyczàce kontroli parametrów procesu wraz z ich dopuszczalnymi odchyleniami;
5)gdy to konieczne, wymagania dotyczàce przechowywania produktów luzem, z uwzgl´dnieniem pojemników, etykiet oraz specjalnych warunków przechowywania, o ile sà potrzebne;
6)wszystkie specjalne Êrodki ostro˝noÊci, które majà byç stosowane.
87.Powinny byç opracowane i zatwierdzone instrukcje pakowania ka˝dego produktu, dla ka˝dej wielkoÊci i typu opakowania. Powinny one zawieraç nast´pujàce informacje (bàdê wskazanie tych informacji):
1)nazw´ produktu;
4)wytyczne pobierania prób i wykonania badaƒ lub wskazanie odpowiednich procedur;
2)opis postaci farmaceutycznej oraz moc (dawk´), gdy ma to zastosowanie;
5)wymagania jakoÊciowe i iloÊciowe z dopuszczalnymi odchyleniami;
3)wielkoÊç opakowania wyra˝onà jako liczba jednostek, masa lub obj´toÊç produktu w pojemniku koƒcowym;
6)warunki przechowywania i specjalne Êrodki ostro˝noÊci, je˝eli sà potrzebne;
7)okres wa˝noÊci.
84.Powinny istnieç opracowane i zatwierdzone przepisy i instrukcje wytwarzania dla ka˝dego produktu i dla ka˝dej wielkoÊci serii, jaka ma byç produkowana. Mogà one stanowiç jeden dokument.
85.Przepis wytwarzania powinien zawieraç:
1)nazw´ produktu i kod identyfikacyjny majàcy odniesienie do specyfikacji produktu;
4)kompletnà list´ wszystkich materia∏ów opakowaniowych, potrzebnych do zapakowania serii produktu normalnej wielkoÊci, z uwzgl´dnieniem iloÊci, wielkoÊci i typów materia∏ów oraz identyfikacyjnych numerów kodowych majàcych odniesienie do specyfikacji ka˝dego materia∏u opakowaniowego;
5)wzory albo kopie odpowiednich drukowanych materia∏ów opakowaniowych ze wskazaniem, gdzie ma byç nadrukowany numer serii i termin wa˝noÊci produktu;
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14024 —
6)specjalne Êrodki ostro˝noÊci, z uwzgl´dnieniem starannej kontroli pomieszczeƒ i urzàdzeƒ w celu upewnienia si´, ˝e linia pakujàca zosta∏a oczyszczona przed rozpocz´ciem operacji pakowania;
7)opis operacji pakowania, z uwzgl´dnieniem wszystkich wa˝nych operacji pomocniczych oraz urzàdzeƒ, które majà byç u˝yte;
8)szczegó∏y kontroli procesu z instrukcjami pobierania prób i dopuszczalnymi odchyleniami.
88.Raport wytwarzania serii powinien byç przechowywany dla ka˝dej wyprodukowanej serii. Powinien byç oparty na aktualnym, zatwierdzonym przepisie i instrukcji wytwarzania. Raporty powinny byç przygotowywane w taki sposób, aby uniknàç b∏´dów przepisywania. W raporcie musi byç podany numer wytwarzanej serii.
89.Przed rozpocz´ciem ka˝dej operacji produkcyjnej nale˝y sprawdziç i potwierdziç, ˝e urzàdzenia i stanowisko pracy jest oczyszczone z poprzednich produktów oraz dokumentów i materia∏ów niepotrzebnych do realizacji planowanego procesu oraz ˝e urzàdzenia sà czyste i nadajà si´ do u˝ycia.
Poz. 1882 91. Raport pakowania serii powinien byç sporzàdzany dla ka˝dej wytworzonej serii lub jej cz´Êci. Powinien on byç oparty na odpowiednich cz´Êciach instrukcji pakowania. Raporty powinny byç przygotowywane w taki sposób, aby uniknàç b∏´dów przepisywania. Raport powinien zawieraç numer serii i iloÊç przeznaczonego do zapakowania produktu luzem, jak równie˝ numer serii i planowanà iloÊç produktu koƒcowego, która ma byç wytworzona.
92.Przed rozpocz´ciem ka˝dej operacji pakowania nale˝y sprawdziç i potwierdziç na piÊmie, ˝e w urzàdzeniach i na stanowisku pracy nie ma poprzednich produktów ani dokumentów i materia∏ów niepotrzebnych do wykonania planowanej operacji pakowania oraz ˝e urzàdzenia sà czyste i przygotowane do u˝ycia.
93.Podczas wykonywania ka˝dej czynnoÊci i po jej zakoƒczeniu muszà byç zapisywane wymienione informacje. Zapisy powinny byç datowane i podpisane przez osoby odpowiedzialne za operacj´ pakowania.
Zapisywane informacje powinny zawieraç:
1)nazw´ produktu;
2)dat´ i czas operacji pakowania;
90.W trakcie przetwarzania informacje powinny byç zapisywane podczas wykonywania ka˝dej czynnoÊci, a po jej zakoƒczeniu zapis powinien byç datowany i podpisany przez osoby odpowiedzialne za wykonanie operacji produkcyjnych. Zapisywane informacje powinny obejmowaç:
1)nazw´ produktu;
2)dat´ i czas rozpocz´cia produkcji, rozpocz´cia i zakoƒczenia wa˝nych etapów poÊrednich oraz zakoƒczenia produkcji;
3)nazwisko osoby odpowiedzialnej za ka˝dy etap produkcji;
4)inicja∏y wykonawców wa˝nych etapów produkcji i, je˝eli to konieczne, inicja∏y osób, które kontrolujà ka˝dy z tych etapów (np. odwa˝anie);
5)numer serii lub numer kontroli analitycznej albo oba numery oraz odwa˝one iloÊci ka˝dego materia∏u wyjÊciowego, tak˝e numer serii i iloÊç ka˝dego dodanego, odzyskanego lub powtórnie przerabianego materia∏u;
6)opis wszystkich istotnych operacji produkcyjnych i zaistnia∏ych zdarzeƒ oraz u˝ytych podstawowych urzàdzeƒ;
7)zapisy dotyczàce kontroli procesu, inicja∏y osób przeprowadzajàcych kontrol´ i uzyskane wyniki;
8)wydajnoÊç produktu uzyskiwanego w ró˝nych, odpowiednio wybranych etapach wytwarzania;
9)szczegó∏owe uwagi dotyczàce nietypowych problemów, z potwierdzonà podpisem aprobatà wszystkich odchyleƒ od przepisu wytwarzania lub instrukcji.
3)nazwisko osoby odpowiedzialnej za wykonanie operacji pakowania;
4)inicja∏y osób wykonujàcych kolejne wa˝ne etapy tej operacji;
5)zapisy dotyczàce sprawdzenia to˝samoÊci produktu i zgodnoÊci procesu z instrukcjà pakowania, zawierajàce równie˝ wyniki kontroli procesu;
6)szczegó∏y dotyczàce wykonania operacji pakowania, ∏àcznie z informacjami o u˝ytych urzàdzeniach i liniach pakujàcych;
7)je˝eli to mo˝liwe, wzory drukowanych materia∏ów opakowaniowych z przyk∏adami nadrukowanego numeru serii i terminu wa˝noÊci oraz wszystkich dodatkowych nadruków;
8)szczegó∏owe uwagi dotyczàce nietypowych problemów i zdarzeƒ, zatwierdzonych podpisem wszystkich odchyleƒ od przepisu i instrukcji wytwarzania;
9)iloÊci i numery lub symbole identyfikacyjne wszystkich drukowanych materia∏ów opakowaniowych i produktu luzem, pobranych, zu˝ytych, zniszczonych lub zwróconych do magazynu, a tak˝e iloÊç produktu wytworzonego, w celu sporzàdzenia odpowiedniego bilansu.
94.Powinny istnieç pisemne procedury i protoko∏y odbioru ka˝dej dostawy ka˝dego materia∏u wyjÊciowego oraz ka˝dego bezpoÊredniego i drukowanego materia∏u opakowaniowego.
Zapisy dotyczàce odbioru powinny zawieraç:
1)nazw´ materia∏u znajdujàcà si´ w dokumentach dostawy oraz na pojemnikach;
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14025 —
2)nazw´ wewn´trznà lub kod materia∏u (je˝eli sà inne ni˝ w pkt 1);
3)dat´ odbioru;
4)nazw´ dostawcy i, je˝eli to mo˝liwe, nazw´ producenta;
5)numer serii lub numer identyfikacyjny nadany przez producenta;
6)ca∏kowità iloÊç otrzymanego materia∏u i liczb´ pojemników;
7)numer serii nadany przy odbiorze;
8)wszystkie istotne uwagi (np. dotyczàce stanu opakowaƒ).
95.Powinny istnieç pisemne procedury dotyczàce stosowania etykiet wewn´trznych, kwarantanny i przechowywania materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych i innych materia∏ów.
96.Powinny istnieç pisemne procedury pobierania prób, okreÊlajàce osob´ uprawnionà do pobierania prób, stosowane metody i u˝ywany sprz´t, wielkoÊç pobieranych prób oraz Êrodki ostro˝noÊci, jakie majà byç stosowane, aby uniknàç zanieczyszczenia materia∏u lub jakiegokolwiek pogorszenia jego jakoÊci.
97.Powinny istnieç pisemne procedury badania materia∏ów i produktów na ró˝nych etapach wytwarzania, opisujàce metody badaƒ i stosowane urzàdzenia.
Wykonywane badania powinny byç rejestrowane.
98.Powinny istnieç pisemne procedury zwalniania lub odrzucania materia∏ów i produktów, w tym szczególnie zwalniania produktów koƒcowych do obrotu przez osob´ wykwalifikowanà.
99.Muszà byç prowadzone i przechowywane rejestry dystrybucji ka˝dej serii produktu w celu u∏atwienia wycofania serii z obrotu, je˝eli oka˝e si´ to konieczne.
100.Powinny istnieç pisemne procedury i zwiàzane z nimi zapisy dotyczàce, odpowiednio, podejmowanych dzia∏aƒ lub uzyskanych wyników, w zakresie:
1)walidacji;
2)monta˝u i kalibracji urzàdzeƒ;
3)konserwacji, czyszczenia i odka˝ania;
4)zagadnieƒ dotyczàcych pracowników, takich jak szkolenia, odzie˝ ochronna, higiena;
5)monitorowania Êrodowiska;
6)zwalczania szkodników;
7)reklamacji;
8)wycofywania z obrotu;
9)zwrotów.
Poz. 1882 101. Powinny byç dost´pne jasne i zrozumia∏e instrukcje obs∏ugi g∏ównych urzàdzeƒ produkcyjnych i kontrolnych.
102.Powinny byç prowadzone dzienniki g∏ównych i krytycznych urzàdzeƒ technologicznych, ze stosownymi zapisami dotyczàcymi odpowiednio walidacji, kalibracji, konserwacji, czyszczenia i napraw, z podaniem dat oraz danych identyfikacyjnych osób, które wykona∏y te operacje.
103.W dziennikach urzàdzeƒ powinny byç dokonywane w chronologicznym porzàdku zapisy, dotyczàce u˝ycia do produkcji g∏ównych i krytycznych urzàdzeƒ technologicznych oraz pomieszczeƒ, w których wykonywane sà operacje produkcyjne.
CZ¢Âå V PRODUKCJA 104. Wszystkie operacje dotyczàce materia∏ów i produktów, takie jak: odbiór, kwarantanna, pobieranie prób, przechowywanie, etykietowanie, wydawanie z magazynu, przetwarzanie, pakowanie i dystrybucja, powinny odbywaç si´ zgodnie z istniejàcymi pisemnymi procedurami lub instrukcjami i, je˝eli to potrzebne, powinny byç dokumentowane.
105.Wszystkie przychodzàce materia∏y powinny byç sprawdzane w celu upewnienia si´, ˝e dostawa odpowiada zamówieniu. Pojemniki powinny byç czyszczone w razie koniecznoÊci i zaopatrywane w etykiety z odpowiednimi danymi.
106.Uszkodzenia pojemników lub inne okolicznoÊci mogàce ujemnie wp∏ynàç na jakoÊç materia∏ów powinny byç zbadane i zapisane, a sprawozdanie przekazane do dzia∏u kontroli jakoÊci.
107.Przychodzàce materia∏y wyjÊciowe i produkty koƒcowe powinny byç natychmiast po przyj´ciu lub przetworzeniu poddane fizycznej lub administracyjnej kwarantannie, dopóki nie zostanà zwolnione do u˝ycia lub sprzeda˝y.
108.Zakupione produkty poÊrednie i produkty luzem powinny byç przy przyjmowaniu traktowane jako materia∏y wyjÊciowe.
109.Wszystkie materia∏y i produkty powinny byç przechowywane w odpowiednich warunkach, okreÊlonych przez wytwórc´, we w∏aÊciwym porzàdku umo˝liwiajàcym rozró˝nienie poszczególnych serii i rotacj´ zapasów.
110.Kontrola wydajnoÊci i bilans iloÊciowy powinny byç prowadzone, o ile to konieczne, w celu upewnienia si´, ˝e nie ma odchyleƒ przekraczajàcych dopuszczalne granice.
111.Operacje z u˝yciem ró˝nych produktów mogà byç prowadzone jednoczeÊnie lub przemiennie w tych samych pomieszczeniach tylko wtedy, gdy nie istnieje Dziennik Ustaw Nr 224 — 14026 — ryzyko pomieszania produktów bàdê zanieczyszczeƒ krzy˝owych.
112.Na ka˝dym etapie wytwarzania produkty i materia∏y powinny byç chronione przed zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi i innymi.
113.W czasie pracy z materia∏ami lub produktami sta∏ymi nale˝y przedsi´wziàç specjalne Êrodki ostro˝noÊci, zabezpieczajàce przed powstawaniem i rozprzestrzenianiem si´ py∏u, szczególnie w przypadku materia∏ów silnie dzia∏ajàcych lub uczulajàcych.
114.Podczas procesu wytwarzania wszystkie materia∏y, pojemniki zawierajàce produkty luzem, g∏ówne elementy aparatury oraz, gdy to wskazane, tak˝e pomieszczenia powinny byç opatrzone etykietà lub inaczej identyfikowane z podaniem produktu lub materia∏u tam wytwarzanego, jego mocy lub dawki, je˝eli ma to zastosowanie, oraz numeru serii. Je˝eli jest to mo˝liwe, nale˝y tak˝e okreÊliç etap produkcji.
115.Etykiety stosowane do oznakowania pojemników, urzàdzeƒ i pomieszczeƒ powinny byç czytelne, jednoznaczne i mieç okreÊlony format, ustalony przez wytwórc´. Dopuszczalne jest dodatkowe stosowanie kolorów na etykietach w celu oznakowania statusu (np. kwarantanna, zaakceptowane, odrzucone, czyste, ...).
116.Nale˝y przeprowadzaç kontrole potwierdzajàce, ˝e rurociàgi oraz inne elementy urzàdzeƒ stosowane do transportu produktów pomi´dzy ró˝nymi obszarami po∏àczone sà we w∏aÊciwy sposób.
117.Nale˝y unikaç odst´pstw od ustalonych procedur lub instrukcji. Je˝eli pojawi si´ jakieÊ odchylenie, powinno ono byç pisemnie zatwierdzone przez osob´ upowa˝nionà oraz dzia∏ kontroli jakoÊci, je˝eli jest to uzasadnione.
118.Dost´p do pomieszczeƒ produkcyjnych powinien byç zastrze˝ony dla pracowników upowa˝nionych.
119.Nale˝y unikaç wytwarzania produktów nieleczniczych w pomieszczeniach i w urzàdzeniach przeznaczonych do wytwarzania produktów leczniczych.
120.Materia∏y wyjÊciowe i produkty nie mogà byç zanieczyszczone innymi materia∏ami i produktami.
Mo˝liwoÊç przypadkowego zanieczyszczenia krzy˝owego powstaje w sytuacji niekontrolowanego wydostawania si´ py∏ów, gazów, par, aerozoli lub organizmów z przetwarzanych materia∏ów i produktów oraz z pozosta∏oÊci zalegajàcych w urzàdzeniach i na odzie˝y pracowników.
Do najbardziej niebezpiecznych zanieczyszczeƒ nale˝à: materia∏y silnie uczulajàce, preparaty biologiczne zawierajàce ˝ywe organizmy, niektóre hormony, zwiàzki cytotoksyczne oraz inne materia∏y silnie dzia∏ajàce.
ObecnoÊç zanieczyszczeƒ ma najwi´ksze znaczenie w przypadku produktów podawanych w formie iniekcji bàdê w du˝ych dawkach, bàdê d∏ugotrwale.
Poz. 1882 121. Nale˝y zapobiegaç zanieczyszczeniom krzy˝owym, stosujàc odpowiednie Êrodki techniczne lub organizacyjne, a w szczególnoÊci:
1)prowadzenie produkcji w oddzielnych pomieszczeniach (wymagane zw∏aszcza dla produktów, takich jak: penicyliny, ˝ywe szczepionki, ˝ywe preparaty bakteryjne i niektóre preparaty biologiczne) lub stosowanie metody kampanijnej (rozdzielenie w czasie) po∏àczone z odpowiednim czyszczeniem pomieszczeƒ i urzàdzeƒ;
2)stosowanie odpowiednich Êluz i wyciàgów powietrznych;
3)zmniejszanie ryzyka zanieczyszczenia powodowanego przez recyrkulacj´ lub zawracanie nieuzdatnionego lub niewystarczajàco oczyszczonego powietrza;
4 pozostawianie odzie˝y ochronnej wewnàtrz pomieszczeƒ, gdzie przetwarzane sà produkty szczególnie zagro˝one zanieczyszczeniem krzy˝owym;
5)stosowanie procedur czyszczenia i odka˝ania o sprawdzonej skutecznoÊci;
6)stosowanie hermetycznych urzàdzeƒ produkcyjnych;
7)wykrywanie pozosta∏oÊci i oznaczanie urzàdzeƒ etykietami pozwalajàcymi stwierdziç, czy urzàdzenie jest, czy nie jest oczyszczone.
122.Ârodki zapobiegajàce zanieczyszczeniom krzy˝owym i ich skutecznoÊç powinny byç okresowo sprawdzane, zgodnie z ustalonymi procedurami.
123.Badania walidacyjne powinny byç prowadzone zgodnie z okreÊlonymi procedurami. Wyniki i wnioski powinny byç dokumentowane.
124.W czasie wdra˝ania nowego przepisu wytwarzania lub nowej metody wytwarzania nale˝y wykazaç jej przydatnoÊç do rutynowego przetwarzania. Nale˝y udowodniç, ˝e okreÊlony proces, w którym u˝ywa si´ okreÊlonych materia∏ów i urzàdzeƒ, prowadzi w powtarzalny sposób do otrzymania produktu wymaganej jakoÊci.
125.Istotne zmiany wprowadzane do procesu wytwarzania, ∏àcznie ze wszystkimi zmianami, dotyczàcymi stosowanych urzàdzeƒ lub materia∏ów, które mogà wp∏ynàç na jakoÊç produktu lub powtarzalnoÊç procesu, muszà podlegaç walidacji.
126.Procesy i procedury powinny byç okresowo poddawane krytycznej rewalidacji, aby zapewniç, ˝e nadal umo˝liwiajà one osiàganie zamierzonych rezultatów.
127.Pracownicy dokonujàcy zakupów materia∏ów wyjÊciowych powinni posiadaç wiedz´ na temat tych materia∏ów i ich dostawców.
128.Materia∏y wyjÊciowe powinny byç kupowane wy∏àcznie od zatwierdzonych dostawców wymienio- Dziennik Ustaw Nr 224 — 14027 — Poz. 1882 nych w odpowiednich specyfikacjach, a je˝eli to mo˝liwe, bezpoÊrednio od producenta. Zalecane jest omówienie z dostawcami specyfikacji, ustalonych przez wytwórc´ dla materia∏ów wyjÊciowych. Wskazane jest przedyskutowanie przez wytwórc´ i dostawc´ wszystkich aspektów dotyczàcych produkcji i kontroli materia∏ów wyjÊciowych, w∏àcznie ze sposobami ich traktowania, etykietowania, pakowania, jak równie˝ z procedurami reklamacji i odrzucania.
137.Przed rozpocz´ciem ka˝dej operacji nale˝y zapewniç, ˝e obszar pracy i urzàdzenia sà czyste i wolne od materia∏ów wyjÊciowych, produktów, pozosta∏oÊci produktów oraz dokumentów niewymaganych do przeprowadzenia bie˝àcej operacji.
129.Przy ka˝dej dostawie nale˝y sprawdzaç, czy opakowanie i plomby pojemników nie zosta∏y naruszone oraz czy dokument dostawy jest zgodny z etykietami dostawcy.
139.Krytyczne procesy powinny podlegaç walidacji.
130.Je˝eli jedna dostawa materia∏u sk∏ada si´ z ró˝nych serii, ka˝da seria musi byç oddzielnie traktowana przy pobieraniu prób, badaniu i zwalnianiu.
131.Materia∏y wyjÊciowe, przechowywane w pomieszczeniach magazynowych, muszà byç odpowiednio oznakowane. Etykiety powinny zawieraç co najmniej nast´pujàce informacje:
1)ustalonà nazw´ produktu oraz, gdy ma to zastosowanie, kod wewn´trzny;
2)numer serii nadany przy odbiorze;
3)status danego materia∏u (np. w trakcie kwarantanny, w trakcie badaƒ, zwolniony, odrzucony);
4)je˝eli jest to potrzebne, termin wa˝noÊci lub termin ponownego badania.
Je˝eli system magazynowania w danej wytwórni jest w pe∏ni skomputeryzowany, powy˝sze informacje nie muszà znajdowaç si´ w czytelnej formie na etykietach.
132.Powinny istnieç odpowiednie procedury lub Êrodki zapewniajàce identyfikacj´ zawartoÊci ka˝dego pojemnika z materia∏em wyjÊciowym. Pojemniki z materia∏em luzem, z których pobrano próby, powinny byç oznakowane.
133.Mo˝na u˝ywaç tylko materia∏ów wyjÊciowych zwolnionych przez dzia∏ kontroli jakoÊci, w okresie ich wa˝noÊci.
134.Materia∏y wyjÊciowe powinny byç odwa˝ane (odmierzane) tylko przez wyznaczone osoby, zgodnie z pisemnà procedurà, aby zapewniç, ˝e w∏aÊciwe materia∏y zosta∏y dok∏adnie odwa˝one (odmierzone) do czystych i prawid∏owo oznakowanych pojemników.
135.Ka˝dy z odwa˝anych (odmierzanych) materia∏ów i jego masa lub obj´toÊç powinny byç niezale˝nie sprawdzone, a wynik tej kontroli powinien byç zapisany.
136.Materia∏y odwa˝one (odmierzone) do produkcji jednej serii powinny byç przechowywane razem i wyraênie oznakowane.
138.Produkty poÊrednie oraz produkty luzem powinny byç przechowywane w odpowiednich warunkach.
140.Powinny byç przeprowadzane i rejestrowane niezb´dne kontrole procesu i Êrodowiska.
141.Ka˝de istotne odchylenie od oczekiwanej wydajnoÊci powinno byç rejestrowane i badane.
142.Do zakupu, sposobu post´powania i kontroli bezpoÊrednich i drukowanych materia∏ów opakowaniowych stosuje si´ odpowiednio zasady okreÊlone w ust. 128—136.
143.Materia∏y drukowane powinny byç przechowywane w odpowiednio bezpiecznych warunkach, aby uniemo˝liwiç dost´p osób nieupowa˝nionych. Poci´te etykiety i inne materia∏y drukowane luzem powinny byç przechowywane i transportowane w oddzielnych, zamkni´tych pojemnikach w celu uniemo˝liwienia ich pomieszania. Materia∏y opakowaniowe powinny byç wydawane tylko przez upowa˝nionych pracowników, wed∏ug zatwierdzonych procedur.
144.Ka˝da dostawa bàdê seria bezpoÊrednich lub drukowanych materia∏ów opakowaniowych powinna otrzymaç specjalny numer lub znak identyfikacyjny.
145.Przeterminowane lub zdezaktualizowane materia∏y opakowaniowe bezpoÊrednie lub drukowane powinny byç zniszczone, a ten fakt udokumentowany.
146.Ustalajàc plan operacji pakowania nale˝y zwróciç szczególnà uwag´ na zmniejszenie do minimum ryzyka zanieczyszczeƒ krzy˝owych oraz pomieszania lub zamiany produktów. Ró˝ne produkty nie mogà byç pakowane w bliskim sàsiedztwie, je˝eli nie odbywa si´ to w przegrodzonych pomieszczeniach.
147.Przed rozpocz´ciem pakowania nale˝y zapewniç, ˝e obszar pracy, linie pakowania, maszyny drukujàce i inny sprz´t sà czyste i wolne od wszelkich produktów, materia∏ów i dokumentów, poprzednio u˝ywanych i niepotrzebnych do przeprowadzenia bie˝àcej operacji. Oczyszczanie linii powinno odbywaç si´ wed∏ug odpowiedniej listy kontrolnej.
148.Wszystkie stanowiska lub linie pakowania powinny byç oznakowane nazwà produktu i numerem pakowanej serii.
149.Wszystkie produkty i materia∏y opakowaniowe, które majà byç u˝ywane, powinny byç podczas dostawy do oddzia∏u pakowania sprawdzone co do iloÊci, to˝samoÊci i zgodnoÊci z instrukcjami pakowania.
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14028 — 150. Pojemniki przeznaczone do nape∏niania powinny byç czyste. Nale˝y zwracaç szczególnà uwag´ na unikanie i usuwanie wszelkich zanieczyszczeƒ, takich jak fragmenty szk∏a lub metalu.
151.Etykietowanie powinno nast´powaç niezw∏ocznie po nape∏nieniu i zamkni´ciu opakowaƒ. Je˝eli tak nie jest, powinno si´ zastosowaç odpowiednie procedury zabezpieczajàce przed pomieszaniem lub b∏´dnym etykietowaniem produktów.
152.Prawid∏owoÊç ka˝dej operacji drukowania (np. numerów kodowych, terminów wa˝noÊci) wykonanej oddzielnie lub w ciàgu procesu pakowania powinna byç sprawdzona i udokumentowana. Nale˝y zwróciç szczególnà uwag´ na drukowanie wykonywane r´cznie, które powinno byç sprawdzane w regularnych odst´pach czasu.
153.U˝ywanie ci´tych etykiet lub wykonywanie nadruków poza linià pakowania wymaga szczególnej uwagi. Stosowanie etykiet w rolach jest korzystniejsze ni˝ stosowanie etykiet ci´tych, ze wzgl´du na mniejsze ryzyko pomy∏ki.
154.Nale˝y kontrolowaç, czy elektroniczne czytniki kodu, liczniki etykiet i podobne urzàdzenia pracujà prawid∏owo.
155.Informacje drukowane i wyt∏aczane na materia∏ach opakowaniowych powinny byç wyraêne i odporne na blakni´cie lub Êcieranie.
156.Kontrola produktów na linii podczas pakowania powinna obejmowaç sprawdzanie co najmniej:
1)ogólnego wyglàdu opakowaƒ;
2)kompletnoÊci opakowaƒ;
3)prawid∏owoÊci zastosowanych produktów i materia∏ów opakowaniowych;
4)prawid∏owoÊci nadruków;
5)prawid∏owoÊci funkcjonowania urzàdzeƒ monitorujàcych lini´ pakowania.
Próbki pobrane z linii pakowania nie powinny byç ponownie do∏àczane do serii.
157.Produkty, których dotyczy∏o niespodziewane zdarzenie losowe, mogà byç do∏àczane do serii dopiero po dodatkowej kontroli, zbadaniu i zatwierdzeniu przez osoby upowa˝nione. Nale˝y przechowywaç szczegó∏owy zapis takiej operacji.
158.Ka˝da istotna lub nietypowa rozbie˝noÊç wyst´pujàca w bilansie pomi´dzy zu˝ytymi iloÊciami produktu luzem i drukowanych materia∏ów opakowaniowych a liczbà wyprodukowanych opakowaƒ jednostkowych produktu powinna byç dok∏adnie zbadana i wyjaÊniona przed zwolnieniem produktu do obrotu.
Poz. 1882 159. Po zakoƒczeniu pakowania wszystkie niewykorzystane materia∏y opakowaniowe opatrzone numerem serii powinny zostaç zniszczone, a fakt ten zapisany. Materia∏y nieoznakowane numerem serii mogà byç zwrócone do magazynu zgodnie z zatwierdzonà procedurà.
160.Produkty koƒcowe powinny byç poddane kwarantannie do czasu ich ostatecznego zwolnienia do obrotu, w warunkach ustalonych przez wytwórc´.
161.Produkty koƒcowe zwolnione do obrotu powinny byç przechowywane jako nadajàce si´ do u˝ycia, w warunkach okreÊlonych przez wytwórc´.
162.Materia∏y i produkty odrzucone powinny byç wyraênie oznakowane i przechowywane oddzielnie.
Powinny byç one albo zwrócone dostawcy albo przerobione lub zniszczone. Ka˝de z powy˝szych dzia∏aƒ musi byç zatwierdzone i udokumentowane przez upowa˝nionych pracowników.
163.Przerabianie produktów odrzuconych powinno byç stosowane wyjàtkowo. Przerabianie jest dopuszczalne wy∏àcznie, pod warunkiem ˝e nie b´dzie mia∏o wp∏ywu na jakoÊç produktu koƒcowego, zostanà spe∏nione wymagania specyfikacji i je˝eli b´dzie wykonane zgodnie z okreÊlonà i zatwierdzonà procedurà, po ocenie zwiàzanego z tym ryzyka. Nale˝y prowadziç rejestr przypadków przerabiania produktów.
164.Wprowadzenie ca∏oÊci lub cz´Êci poprzednich serii spe∏niajàcych wymagania jakoÊciowe do serii tego samego produktu na okreÊlonym etapie wytwarzania powinno byç wczeÊniej zatwierdzone. Odzyskiwanie produktu musi byç prowadzone zgodnie z okreÊlonà procedurà i po dokonaniu oceny zwiàzanego z tym ryzyka, w∏àcznie z mo˝liwym wp∏ywem na okres wa˝noÊci. Fakt odzyskania produktów musi byç udokumentowany.
165.Dzia∏ kontroli jakoÊci powinien rozwa˝yç potrzeb´ dodatkowej kontroli ka˝dego przerabianego produktu koƒcowego i produktu koƒcowego, do którego by∏ do∏àczony produkt odzyskany.
166.Produkty, które zosta∏y zwrócone z rynku, gdzie znajdowa∏y si´ poza kontrolà wytwórcy, powinny zostaç zniszczone, z wyjàtkiem sytuacji, kiedy ich jakoÊç jest niewàtpliwie zadowalajàca; wówczas mo˝na rozwa˝yç ich ponowne wprowadzenie do obrotu, zmian´ etykiet lub odzyskanie w kolejnej serii po ocenie przez dzia∏ kontroli jakoÊci, zgodnie z pisemnà procedurà. Ocena powinna uwzgl´dniaç charakter produktu, specjalne warunki przechowywania, o ile sà wymagane, stan i histori´ produktu, a tak˝e czas, który up∏ynà∏ od zwolnienia produktu do obrotu. Je˝eli pojawiajà si´ jakiekolwiek wàtpliwoÊci co do jakoÊci produktu, nie powinien byç on ponownie zwalniany do obrotu lub u˝ycia, nawet wówczas gdy jest mo˝liwe odzyskanie sk∏adników aktywnych w podstawowym procesie chemicznego przerabiania. Ka˝da podj´ta decyzja powinna zostaç odpowiednio udokumentowana.
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14029 — CZ¢Âå VI KONTROLA JAKOÂCI 167. Kontrola jakoÊci obejmuje pobieranie prób, specyfikacje, badania, a tak˝e organizacj´, dokumentacj´ i procedury zwalniania do obrotu zapewniajàce, ˝e wszystkie wymagane badania sà przeprowadzane oraz ˝e materia∏y nie sà zwalniane do u˝ycia ani produkty do obrotu i sprzeda˝y, zanim ich jakoÊç nie zostanie oceniona jako zadowalajàca. Kontrola jakoÊci dotyczy równie˝ wszystkich decyzji majàcych wp∏yw na jakoÊç produktu.
Niezale˝noÊç dzia∏u kontroli jakoÊci od dzia∏u produkcji jest warunkiem niezb´dnym do prawid∏owego wykonywania zadaƒ kontroli jakoÊci.
168.Wytwórca powinien posiadaç dzia∏ kontroli jakoÊci, który musi byç niezale˝ny od innych dzia∏ów i zarzàdzany przez osob´ o odpowiednich kwalifikacjach i doÊwiadczeniu. Dzia∏ kontroli jakoÊci powinien dysponowaç jednym lub kilkoma laboratoriami oraz odpowiednimi Êrodkami umo˝liwiajàcymi efektywne i wiarygodne przeprowadzanie badaƒ.
Poz. 1882 cji, która dotyczy kontroli jakoÊci, powinna byç ∏atwo dost´pna dla dzia∏u kontroli jakoÊci. Sà to:
1)specyfikacje;
2)procedury pobierania prób;
3)procedury i zapisy badaƒ (w∏àcznie z dziennymi zapisami pracy i dziennikami laboratoryjnymi);
4)raporty analityczne i Êwiadectwa;
5)dane dotyczàce kontroli Êrodowiska, o ile sà wymagane;
6)raporty walidacji metod badania, o ile sà wymagane;
7)procedury i protoko∏y kalibracji urzàdzeƒ pomiarowych i konserwacji sprz´tu.
175.Wszystkie dokumenty kontroli jakoÊci, zwiàzane z raportem serii, powinny byç przechowywane przez rok po up∏ywie terminu wa˝noÊci danej serii i co najmniej przez pi´ç lat po zwolnieniu serii przez osob´ wykwalifikowanà.
169.Do zadaƒ dzia∏u kontroli jakoÊci nale˝y w szczególnoÊci: opracowywanie, walidacja i stosowanie procedur kontroli jakoÊci, przechowywanie prób archiwalnych materia∏ów i produktów, zapewnianie prawid∏owego oznakowania pojemników zawierajàcych materia∏y i produkty, badanie stabilnoÊci produktów oraz uczestniczenie w post´powaniach wyjaÊniajàcych dotyczàcych reklamacji zwiàzanych z jakoÊcià produktów.
176.Dokumenty zawierajàce dane dotyczàce np. wydajnoÊci procesu, kontroli Êrodowiska, wyników badaƒ analitycznych powinny byç tak sporzàdzane i przechowywane, aby pozwala∏y na ocen´ charakteru ich zmian w czasie.
Wszystkie czynnoÊci powinny byç prowadzone zgodnie z pisemnymi procedurami i udokumentowane.
178.Pobieranie prób powinno odbywaç si´ wed∏ug zatwierdzonych pisemnych procedur, które opisujà:
170.Ocena produktu koƒcowego powinna obejmowaç wszystkie istotne czynniki, takie jak: warunki produkcji, wyniki kontroli procesu, przeglàd dokumentacji wytwarzania, sprawdzenie zgodnoÊci ze specyfikacjà produktu koƒcowego i badanie opakowania koƒcowego.
2)rodzaj stosowanego sprz´tu;
171.Pracownicy dzia∏u kontroli jakoÊci powinni mieç wst´p do pomieszczeƒ produkcyjnych w celu pobierania prób i wykonywania badaƒ.
177.Oryginalne dokumenty, takie jak dzienniki lub sprawozdania laboratoryjne, powinny byç przechowywane i ∏atwo dost´pne.
1)stosowanà metod´ pobierania;
3)wielkoÊç próby, która ma byç pobrana;
4)instrukcje dotyczàce przeznaczenia pobranej próby;
5)rodzaj i wymagania dla pojemnika, do którego pobiera si´ próby;
6)sposób oznakowania pojemników, z których pobrano próby;
172.Pomieszczenia i urzàdzenia laboratoriów powinny spe∏niaç ogólne i specjalne wymagania dotyczàce pomieszczeƒ i wyposa˝enia dzia∏u kontroli jakoÊci.
7)specjalne Êrodki ostro˝noÊci, zwiàzane z pobieraniem prób materia∏ów sterylnych lub szkodliwych dla zdrowia;
173.Kwalifikacje pracowników, pomieszczenia i wyposa˝enie laboratoriów kontroli jakoÊci powinny byç odpowiednie do zadaƒ wynikajàcych z rodzaju i zakresu operacji wytwórczych. Korzystanie z innych laboratoriów spoza wytwórni jest dopuszczalne w szczególnych przypadkach, które nale˝y zapisaç w protoko∏ach kontroli jakoÊci.
8)warunki przechowywania;
174.Dokumentacja laboratoryjna musi byç zgodna z zasadami okreÊlonymi w cz´Êci IV. Cz´Êç dokumenta-
9)instrukcje mycia i przechowywania urzàdzeƒ do pobierania prób.
179.Próby archiwalne powinny byç reprezentatywne dla serii materia∏ów lub produktów, z której zosta∏y pobrane. Mogà byç te˝ pobierane próby w celu kontroli przebiegu wa˝nych etapów procesu (np. na poczàtku lub koƒcu procesu).
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14030 — 180. Pojemniki z próbami powinny byç oznaczone etykietami zawierajàcymi informacje o zawartoÊci, numerze serii, czasie pobrania próby. Pojemniki, z których pobrano próby, powinny byç zidentyfikowane.
181.Próby archiwalne pobrane z ka˝dej serii produktów koƒcowych powinny byç przechowywane w opakowaniach koƒcowych, w wymaganych warunkach, co najmniej przez rok od up∏ywu terminu wa˝noÊci, nie krócej jednak ni˝ przez 3 lata. Próby materia∏ów wyjÊciowych (innych ni˝ rozpuszczalniki, gazy i woda) powinny byç przechowywane przez okres przynajmniej dwóch lat od momentu zwolnienia produktu do obrotu, je˝eli tylko pozwala na to ich stabilnoÊç. WielkoÊç prób archiwalnych materia∏ów i produktów powinna umo˝liwiaç przeprowadzenie przynajmniej jednego pe∏nego badania.
182.Metody analityczne powinny byç zwalidowane. Wszystkie wykonywane badania opisane w dokumentacji b´dàcej podstawà wydania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu powinny byç wykonywane zgodnie z zatwierdzonymi metodami.
183.Uzyskiwane wyniki powinny byç rejestrowane i sprawdzane w celu upewnienia si´ o ich zgodnoÊci.
Wszystkie obliczenia powinny byç krytycznie oceniane.
Poz. 1882 187. Odczynniki laboratoryjne przeznaczone do d∏ugoterminowego stosowania powinny byç oznaczone datà przygotowania i podpisem osoby, która je przygotowa∏a. Data wa˝noÊci i specjalne warunki przechowywania odczynników nietrwa∏ych i po˝ywek hodowlanych powinny byç wpisane na etykiecie.
Dla roztworów mianowanych powinna byç dodatkowo podana ostatnia data wzorcowania i okreÊlone miano.
188.Je˝eli jest to niezb´dne, na pojemnikach zawierajàcych substancje u˝ywane do badaƒ kontrolnych (np. odczynniki lub wzorce) powinna znajdowaç si´ data ich przyj´cia (dostawy) oraz wskazówki dotyczàce stosowania i przechowywania. W pewnych przypadkach mo˝e byç konieczne przeprowadzenie badaƒ identyfikacyjnych lub innych badaƒ odczynników po ich otrzymaniu lub przed u˝yciem.
189.Zwierz´ta u˝ywane do badaƒ materia∏ów lub produktów powinny byç, je˝eli ma to zastosowanie, poddane kwarantannie przed badaniem. Powinny byç utrzymywane i kontrolowane w sposób zapewniajàcy przydatnoÊç do przeznaczonego stosowania. Zwierz´ta powinny byç identyfikowane i nale˝y prowadziç rejestry dokumentujàce histori´ prowadzonych na nich badaƒ.
184.Przeprowadzane badania powinny byç zapisane, a zapis powinien zawieraç co najmniej:
1)nazw´ materia∏u lub produktu oraz, o ile ma to zastosowanie, postaç farmaceutycznà i dawk´ (moc, st´˝enie itp.);
2)numer serii, nazw´ wytwórcy lub dostawcy;
3)odes∏ania do odpowiednich specyfikacji i procedur wykonywania badaƒ;
4)wyniki badaƒ, w∏àcznie z obserwacjami i obliczeniami oraz odniesienia do Êwiadectw analiz;
5)daty przeprowadzanych badaƒ;
6)inicja∏y osób, które wykonywa∏y badania;
7)inicja∏y osób, które sprawdza∏y badania i obliczenia;
8)jednoznaczne oÊwiadczenie o zwolnieniu lub odrzuceniu (bàdê o innej decyzji) potwierdzone datà i podpisem wyznaczonej osoby odpowiedzialnej.
185.Wszystkie kontrole procesu, tak˝e prowadzone w pomieszczeniach produkcyjnych i wykonywane przez pracowników zatrudnionych przy produkcji muszà byç wykonywane zgodnie z metodami zatwierdzonymi przez dzia∏ kontroli jakoÊci. Wyniki wszystkich badaƒ nale˝y zapisywaç.
186.Nale˝y zwróciç szczególnà uwag´ na jakoÊç odczynników laboratoryjnych, szk∏a miarowego, roztworów, wzorców i po˝ywek hodowlanych. Powinny one byç przygotowywane zgodnie z pisemnymi procedurami.
CZ¢Âå VII WYTWARZANIE I ANALIZY NA ZLECENIE 190. Przepisy cz´Êci VII dotyczà odpowiedzialnoÊci wytwórców wobec ministra w∏aÊciwego do spraw zdrowia wydajàcego pozwolenie na dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu i G∏ównego Inspektora Farmaceutycznego wydajàcego zezwolenie na wytwarzanie. Nie odnoszà si´ natomiast do odr´bnych uregulowaƒ okreÊlajàcych odpowiedzialnoÊç zleceniodawców i zleceniobiorców wobec nabywców produktów leczniczych.
191.Wytwarzanie i analizy na zlecenie muszà byç prawid∏owo okreÊlone, uzgodnione i kontrolowane w celu unikni´cia nieporozumieƒ, w wyniku których móg∏by powstaç produkt lub opracowanie o niedostatecznej jakoÊci. Pisemna umowa pomi´dzy zleceniodawcà i zleceniobiorcà musi jednoznacznie okreÊlaç obowiàzki ka˝dej ze stron oraz sposób, w jaki osoba wykwalifikowana, odpowiedzialna za zwolnienie ka˝dej serii produktu, wykonuje zadania zwiàzane z jej odpowiedzialnoÊcià.
192.Umowa dotyczàca wytwarzania lub analiz obj´tych zleceniem powinna równie˝ okreÊlaç zwiàzane z tym uzgodnienia techniczne.
193.Wszystkie ustalenia dotyczàce wytwarzania i analiz na zlecenie, a tak˝e wszystkich proponowanych zmian odnoÊnie do uzgodnieƒ technicznych lub innych powinny byç zgodne z wymaganiami pozwolenia danego produktu.
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14031 — 194. Zleceniodawca jest odpowiedzialny za ocen´ kompetencji zleceniobiorcy do prawid∏owego wykonania zleconej pracy i za zapewnienie w umowie, ˝e wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania b´dà przestrzegane.
195.Zleceniodawca powinien dostarczyç zleceniobiorcy informacje konieczne do prawid∏owego przeprowadzenia zleconych prac. Prace muszà przebiegaç zgodnie z wymaganiami ustalonymi przy wydawaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz z innymi wymaganiami obowiàzujàcych przepisów. Zleceniodawca powinien si´ upewniç, ˝e zleceniobiorca jest Êwiadomy wszelkich problemów zwiàzanych z produktem lub wykonywanà w zwiàzku z nim pracà, mogàcych stwarzaç u zleceniobiorcy zagro˝enie dla pomieszczeƒ, urzàdzeƒ lub innych produktów.
196.Zleceniodawca powinien upewniç si´, ˝e wszystkie wytworzone produkty i dostarczane mu przez zleceniobiorc´ materia∏y sà zgodne ze specyfikacjami oraz ˝e produkty by∏y zwolnione do obrotu przez osob´ wykwalifikowanà.
Poz. 1882 203. Umowa powinna okreÊlaç, kto jest odpowiedzialny za zakup materia∏ów, ich badanie i zwalnianie, podj´cie produkcji, kontrol´ jakoÊci (w tym tak˝e kontrol´ procesu), pobieranie prób i wykonywanie analiz.
W przypadku analiz wykonywanych na zlecenie, umowa powinna okreÊlaç, która ze stron pobiera próby w pomieszczeniach wytwórcy.
204.Zapisy dotyczàce wytwarzania, analiz i dystrybucji oraz próby archiwalne powinny byç przechowywane w dost´pnym dla zleceniodawcy miejscu.
Wszystkie dokumenty istotne dla oceny jakoÊci produktu w przypadku reklamacji lub podejrzenia wady muszà byç dost´pne i wyszczególnione w procedurach post´powania z produktami wadliwymi i procedurach wycofywania z rynku, posiadanych przez zleceniodawc´.
205.Umowa powinna zezwalaç zleceniodawcy na wizytowanie pomieszczeƒ, którymi dysponuje zleceniobiorca.
CZ¢Âå VIII 197. Zleceniobiorca musi posiadaç odpowiednie pomieszczenia i urzàdzenia, wiedz´ i doÊwiadczenie, a tak˝e dysponowaç kompetentnymi pracownikami.
Wytwarzanie na zlecenie mo˝e byç podj´te wy∏àcznie przez wytwórc´ posiadajàcego zezwolenie na wytwarzanie produktów leczniczych.
REKLAMACJE I WYCOFYWANIE PRODUKTU 198. Zleceniobiorca powinien upewniç si´, ˝e wszystkie produkty i dostarczane materia∏y sà odpowiednie do swojego przeznaczenia.
206.Wszystkie reklamacje oraz inne informacje zwiàzane z ewentualnà wadliwoÊcià produktu muszà byç uwa˝nie zbadane, zgodnie z zasadami okreÊlonymi w pisemnych procedurach. Zgodnie z § 10 rozporzàdzenia powinien byç opracowany system szybkiego i skutecznego wycofywania produktów o stwierdzonej lub domniemanej wadliwoÊci.
199.Zleceniobiorca nie mo˝e przekazywaç stronie trzeciej jakiejkolwiek pracy powierzonej mu w ramach zawartej umowy bez uprzedniej oceny i akceptacji nowych ustaleƒ przez zleceniodawc´. Ustalenia pomi´dzy zleceniobiorcà i stronà trzecià powinny gwarantowaç udost´pnienie wszelkich informacji dotyczàcych wytwarzania lub analizy w taki sam sposób jak pomi´dzy zleceniodawcà i zleceniobiorcà.
207.Nale˝y wyznaczyç osob´ odpowiedzialnà za post´powanie w przypadku reklamacji i decyzje o Êrodkach, które nale˝y podjàç. Pracownik ten powinien mieç do dyspozycji odpowiednio liczny zespó∏ pracowników. Je˝eli pracownik ten nie jest osobà wykwalifikowanà, wówczas osoba wykwalifikowana powinna byç powiadamiana o ka˝dej reklamacji, post´powaniu wyjaÊniajàcym lub wycofaniu produktu.
200.Zleceniobiorca nie powinien podejmowaç dzia∏alnoÊci mogàcej mieç ujemny wp∏yw na jakoÊç produktu wytwarzanego lub analizowanego na zlecenie zleceniodawcy.
208.Powinny byç opracowane pisemne procedury, opisujàce dzia∏ania, jakie muszà byç podj´te, ∏àcznie z mo˝liwoÊcià wycofania produktu, w przypadku reklamacji dotyczàcej prawdopodobnej wady produktu.
201.Umowa zlecenia okreÊla zobowiàzania obu stron odnoszàce si´ do wytwarzania i kontroli produktu. Postanowienia techniczne umowy powinny byç opracowane przez osoby posiadajàce wiedz´ w zakresie technologii postaci leku, analizy i Dobrej Praktyki Wytwarzania. Wszystkie ustalenia odnoÊnie do wytwarzania i analizy powinny byç zgodne z wymaganiami ustalonymi przy wydawaniu pozwolenia na wprowadzenie do obrotu i zaakceptowane przez obie strony.
209.Ka˝da reklamacja dotyczàca wady produktu powinna zostaç szczegó∏owo udokumentowana oraz dok∏adnie zbadana. Osoba odpowiedzialna za kontrol´ jakoÊci powinna byç w∏àczona w badanie tych problemów.
202.Umowa powinna okreÊlaç sposób, w jaki osoba wykwalifikowana, zwalniajàca seri´ produktu do obrotu, upewnia si´, ˝e ka˝da seria by∏a wytworzona i zbadana zgodnie z wymaganiami ustalonymi przy dopuszczeniu do obrotu.
210.W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia wady w serii produktu, nale˝y rozwa˝yç sprawdzenie innych serii w celu okreÊlenia, czy one tak˝e zawierajà produkty wadliwe. W szczególnoÊci nale˝y zbadaç inne serie, mogàce zawieraç przerobionà, wadliwà seri´.
211.Wszystkie decyzje i Êrodki podj´te w zwiàzku z reklamacjà powinny byç dokumentowane i zawieraç wskazania odpowiednich raportów serii.
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14032 — 212. Rejestry reklamacji powinny byç regularnie przeglàdane w celu wychwycenia specyficznych lub powtarzajàcych si´ problemów wymagajàcych uwagi i ewentualnie wycofania produktów b´dàcych na rynku.
213.W przypadku gdy wytwórca rozwa˝a podj´cie dzia∏aƒ w nast´pstwie podejrzenia wadliwej produkcji, zepsucia si´ produktu lub jakichkolwiek innych powa˝nych wad jakoÊci produktu, powinien powiadomiç o tym G∏ównego Inspektora Farmaceutycznego.
214.Powinna zostaç wyznaczona osoba odpowiedzialna za przeprowadzenie i koordynacj´ wycofywania produktu. Osoba ta powinna mieç do dyspozycji wystarczajàcà liczb´ pracowników do odpowiednio szybkiego wycofania produktów. Osoba ta powinna byç niezale˝na od dzia∏ów sprzeda˝y i marketingu. Je˝eli nie jest osobà wykwalifikowanà, to powinna powiadomiç osob´ wykwalifikowanà o przeprowadzeniu ka˝dej operacji wycofywania produktu.
215.Powinny istnieç pisemne procedury wycofywania produktów z rynku, które nale˝y regularnie przeglàdaç i uaktualniaç.
216.Operacje wycofywania produktu z rynku powinny byç rozpoczynane bezzw∏ocznie i mo˝liwe do podj´cia w ka˝dym czasie.
217.Odpowiednie w∏adze wszystkich krajów, w których produkty mog∏y byç rozprowadzone, powinny zostaç natychmiast poinformowane o zamierzonym wycofaniu produktu z powodu wady stwierdzonej lub podejrzewanej.
218.Dokumenty dotyczàce dystrybucji produktów powinny byç ∏atwo dost´pne dla osoby odpowiedzialnej za wycofanie. Powinny zawieraç informacje o hurtowniach i klientach zaopatrywanych bezpoÊrednio (z adresami, telefonami lub numerami faksów w czasie i poza czasem pracy, numerami serii i dostarczonymi Poz. 1882 iloÊciami). Dotyczy to tak˝e produktów wyeksportowanych i prób dla lekarzy.
219.Produkty wycofane powinny byç oznakowane i przechowywane oddzielnie, w bezpiecznym miejscu, do czasu podj´cia decyzji o ich dalszym przeznaczeniu.
220.Przebieg procesu wycofywania powinien byç dokumentowany, a po jego zakoƒczeniu nale˝y opracowaç sprawozdanie koƒcowe zawierajàce bilans wydanych i odzyskanych iloÊci produktów.
221.SkutecznoÊç procedury wycofywania produktów z obrotu powinna byç okresowo oceniana.
CZ¢Âå IX INSPEKCJE WEWN¢TRZNE 222. Inspekcje wewn´trzne powinny byç prowadzone w celu kontrolowania wprowadzenia i przestrzegania wymagaƒ Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz w celu wskazania koniecznych dzia∏aƒ korygujàcych.
223.Powinien byç ustalony program regularnego weryfikowania zgodnoÊci pracy pracowników i funkcjonowania pomieszczeƒ, urzàdzeƒ, dokumentacji, produkcji, kontroli jakoÊci, dystrybucji produktów leczniczych, procedur reklamacji i wycofywania oraz systemu inspekcji wewn´trznych z zasadami zapewnienia jakoÊci.
224.Inspekcje wewn´trzne powinny byç prowadzone w sposób szczegó∏owy i niezale˝ny przez wyznaczone, kompetentne osoby z wytwórni. Mogà tak˝e byç wykonywane niezale˝ne audyty przez ekspertów z zewnàtrz.
225.Powinny byç prowadzone zapisy ze wszystkich inspekcji wewn´trznych. Zapisy powinny obejmowaç wszystkie obserwacje z inspekcji i propozycje dzia∏aƒ korygujàcych. OÊwiadczenia o deklarowanych dzia∏aniach nast´pczych powinny byç zapisane.
Dzia∏ II WYMAGANIA SZCZEGÓ¸OWE CZ¢Âå I WYTWARZANIE STERYLNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH Wytwarzanie sterylnych produktów leczniczych podlega specjalnym wymaganiom majàcym na celu zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych oraz zanieczyszczeƒ czàstkami sta∏ymi i pirogenami. Wytwarzanie musi przebiegaç zgodnie z ustalonymi i zwalidowanymi procedurami i procesami technologicznymi. Stopieƒ pewnoÊci co do osiàgni´cia ja∏owoÊci oraz innych aspektów jakoÊci nie mo˝e opieraç si´ wy∏àcznie na kontroli ostatniego etapu procesu lub kontroli jakoÊci produktu gotowego.
Przepisy cz´Êci I nie regulujà szczegó∏owych metod oznaczania czystoÊci mikrobiologicznej i zanieczyszczeƒ czàstkami mechanicznymi z powietrza i powierzchni, w tym zakresie stosuje si´ normy CEN/ISO.
1.Wytwarzanie produktów sterylnych powinno odbywaç si´ w pomieszczeniach czystych, do których pracownicy i wyposa˝enie oraz materia∏y sà wprowadzane przez Êluzy powietrzne. Pomieszczenia czyste powinny byç utrzymane w odpowiednich standardach czystoÊci. Powietrze powinno byç dostarczane przez filtry o odpowiedniej skutecznoÊci.
2.Poszczególne czynnoÊci zwiàzane z przygotowaniem sk∏adników, przygotowaniem produktu i nape∏- Dziennik Ustaw Nr 224 — 14033 — nianiem powinny przebiegaç w oddzielnych pomieszczeniach w obr´bie obszaru czystego.
Poz. 1882 funkcjonujà w odpowiedni sposób i sà obs∏ugiwane przez odpowiednià, przewidzianà liczb´ pracowników.
Wytwarzanie produktów sterylnych dzieli si´ na dwie kategorie: pierwsza, w której produkt jest sterylizowany na koƒcu, oraz druga, w której czynnoÊci sà prowadzone aseptycznie na wszystkich lub niektórych etapach.
Przy wytwarzaniu sterylnych produktów farmaceutycznych wyró˝nia si´ cztery klasy czystoÊci powietrza:
1)klasa A: wydzielona strefa, w której wykonywane sà czynnoÊci najwi´kszego ryzyka, np. nape∏nianie, zamykanie korkami, wykonywanie aseptycznych po∏àczeƒ, oraz miejsce, gdzie znajdujà si´ otwarte ampu∏ki i fiolki. Zwykle odpowiednie warunki pracy zapewnia laminarny przep∏yw powietrza. Systemy laminarnego przep∏ywu powietrza powinny zapewniç jednorodnà szybkoÊç przep∏ywu powietrza w miejscu pracy — 0,45 m/s ± 20% (wartoÊç zalecana);
3.Pomieszczenia czyste, w których wytwarzane sà produkty sterylne, sà klasyfikowane w zale˝noÊci od wymaganej charakterystyki Êrodowiska. Dla ka˝dej operacji wytwórczej wymagany jest odpowiedni poziom czystoÊci Êrodowiska, co ma na celu zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczenia produktu lub stosowanych materia∏ów czàstkami lub mikroorganizmami.
2)klasa B: przy produkcji aseptycznej i nape∏nianiu strefa ta stanowi Êrodowisko otaczajàce dla klasy A;
W celu spe∏nienia w tych pomieszczeniach wymagaƒ dotyczàcych czystoÊci powietrza, nale˝y je okreÊliç „w dzia∏aniu” i „w spoczynku”. Jako stan „w spoczynku” rozumiana jest sytuacja, gdy zainstalowane sà wszystkie urzàdzenia produkcyjne i znajdujà si´ one w stanie gotowoÊci do podj´cia czynnoÊci, ale obs∏uga nie jest obecna w pomieszczeniach. Stan „w dzia∏aniu” to sytuacja, gdy wszystkie urzàdzenia
3)klasy C i D: pomieszczenia czyste, w których przeprowadza si´ mniej krytyczne etapy wytwarzania produktów sterylnych.
Klasyfikacj´ czàstek zawartych w powietrzu dla powy˝szych klas czystoÊci przedstawia tabela:
W spoczynku (b) Klasa W dzia∏aniu maksymalna dopuszczalna liczba czàstek / m3 o wymiarze równym lub wi´kszym ni˝:
0,5 µm 5 µm 0,5 µm 5 µm A 3 500 0 3 500 0 B (a) 3 500 0 350 000 2 000 C (a) 350 000 2 000 3 500 000 20 000 D (a) 3 500 000 20 000 nieokreÊlona (c) nieokreÊlona (c) (a) w celu uzyskania klas B, C, D liczba wymian powietrza powinna byç uzale˝niona od wielkoÊci pomieszczenia, wyposa˝enia i liczby pracowników w pomieszczeniu. System powietrza dla klas A, B i C powinien byç wyposa˝ony w odpowiednie filtry, takie jak HEPA, (b) wytyczne dla maksymalnej dozwolonej liczby czàstek „w spoczynku” odpowiadajà wartoÊciom obowiàzujàcym w USA (United States Federal Standard 209 E) i normom ISO w nast´pujàcy sposób: klasy A i B odpowiadajà klasie 100, M 3.5, ISO 5; klasa C odpowiada klasie 10 000, M 5.5, ISO 7 i klasa D odpowiada klasie 100 000, M 6.5, ISO 8, (c) wymagania i limity dla tych pomieszczeƒ zale˝à od charakteru prowadzonych tam operacji.
Przyk∏adowe czynnoÊci, które mogà byç wykonywane w pomieszczeniach okreÊlonej klasy, podano w tabeli:
Klasa Przyk∏adowe czynnoÊci wykonywane dla produktów z koƒcowà sterylizacjà A Nape∏nianie produktami, kiedy wyst´puje wyjàtkowe ryzyko C Przygotowanie roztworów, kiedy wyst´puje wyjàtkowe ryzyko. Nape∏nianie produktami D Przygotowanie roztworów i sk∏adników do póêniejszego nape∏niania Dziennik Ustaw Nr 224 — 14034 — Poz. 1882 Klasa Przyk∏adowe czynnoÊci wykonywane przy produkcji aseptycznej A Przygotowanie i nape∏nianie aseptyczne C Przygotowanie roztworów, które b´dà filtrowane D Post´powanie z komponentami po myciu Liczba czàstek podana w tabeli dla stanu „w spoczynku” powinna byç uzyskana po krótkim czasie oczyszczania powietrza (15—20 min., wartoÊç zalecana) po zakoƒczeniu operacji, gdy w pomieszczeniu nie ma ju˝ ludzi. Liczba czàstek dla klasy A przedstawiona w tabeli dla stanu „w dzia∏aniu” powinna byç zachowywana w strefie bezpoÊrednio otaczajàcej produkt zawsze wtedy, gdy produkt lub otwarte opakowanie jest nara˝one na kontakt ze Êrodowiskiem zewn´trznym.
Dopuszczalny jest fakt, ˝e nie zawsze jest mo˝liwe wykazanie zgodnoÊci z obowiàzujàcymi standardami dotyczàcymi liczby czàstek w miejscu nape∏niania, z powodu tworzenia czàstek lub kropel z samego produktu.
5.W pomieszczeniach, w których prowadzi si´ procesy aseptyczne, monitorowanie mikrobiologiczne powinno byç prowadzone z du˝à cz´stotliwoÊcià, z zastosowaniem nast´pujàcych metod: p∏ytek sedymentacyjnych, pobierania obj´toÊciowych prób powietrza oraz prób z powierzchni (np. wymazy lub p∏ytki kontaktowe). Pobieranie prób w pomieszczeniach, w których aktualnie przebiega produkcja, nie powinno przeszkadzaç w ochronie strefy. Podczas przeglàdu dokumentacji serii przy zwalnianiu do obrotu produktu koƒcowego powinny byç brane pod uwag´ wyniki uzyskane z monitorowania. Kontrola czystoÊci pracowników i pomieszczeƒ powinna byç prowadzona po wykonaniu operacji krytycznych.
4.W celu kontroli liczby czàstek w ró˝nych klasach czystoÊci pomieszczenia te powinny byç monitorowane podczas wykonywania w nich czynnoÊci produkcyjnych.
Poza czynnoÊciami produkcyjnymi, monitorowanie zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych, wymagane jest równie˝ po walidacji systemu, czyszczeniu i sanityzacji.
Zalecane limity w monitorowaniu zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych pomieszczeƒ czystych w dzia∏aniu Zalecane limity zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych (a) próbka powietrza cfu/m3 p∏ytki u˝ywane w metodzie sedymentacyjnej (Êrednica 90 mm) cfu/4godz. (b) p∏ytki odciskowe (Êrednica 55 mm) cfu/p∏ytk´ odciski palców (d∏oƒ w r´kawiczce z 5 palcami) cfu/r´kawiczk´ A <1 <1 <1 <1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 — D 200 100 50 — Klasa (a) — wartoÊci Êrednie, (b) — poszczególne p∏ytki stosowane w metodzie sedymentacyjnej mogà byç wystawione przez okres krótszy ni˝ 4 godziny.
6.Dla wyników uzyskiwanych podczas monitorowania dotyczàcego zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych i zanieczyszczeƒ czàstkami nale˝y ustaliç odpowiednie limity alarmowe i limity dzia∏ania. Je˝eli limity te zostanà przekroczone, nale˝y stosowaç dzia∏ania korygujàce opisane w procedurach operacyjnych.
7.Je˝eli w celu zminimalizowania interwencji ludzkiej w obszarach przetwarzania produktów wytwarzanych aseptycznie stosowana jest technologia izolatora, umo˝liwiajàca obni˝enie ryzyka pochodzàcego z otoczenia, to izolator i Êrodowisko otaczajàce powinny byç zaprojektowane w taki sposób, aby zapewniç wymaganà jakoÊç powietrza w poszczególnych strefach izolatora.
Obszar wewnàtrz izolatora jest lokalnà strefà dla czynnoÊci wysokiego ryzyka, chocia˝ nawiew laminarny powietrza nie musi istnieç w obszarze pracy wszystkich takich urzàdzeƒ. Klasa czystoÊci powietrza wymaganego dla Êrodowiska otaczajàcego zale˝y od projektu izolatora i jego zastosowania. Powietrze to powinno Dziennik Ustaw Nr 224 — 14035 — byç kontrolowane i dla procesów aseptycznych powinno odpowiadaç co najmniej klasie czystoÊci D, poniewa˝ przenoszenie materia∏ów do i na zewnàtrz izolatora jest czynnoÊcià stanowiàcà jedno z najwi´kszych, potencjalnych êróde∏ zanieczyszczenia.
8.Izolatory powinny byç stosowane wy∏àcznie po odpowiedniej walidacji. Walidacja powinna uwzgl´dniaç wszystkie krytyczne czynniki pracy izolatora, np. jakoÊç powietrza wewnàtrz i na zewnàtrz izolatora, sanityzacj´ izolatora, proces przenoszenia materia∏ów, a tak˝e jego integralnoÊç.
9.Monitorowanie powinno byç prowadzone w sposób ciàg∏y i obejmowaç cz´ste badanie szczelnoÊci izolatora i systemu r´kawic i r´kawów.
10.Urzàdzenia s∏u˝àce do pracy zgodnie z technikà formowania—nape∏niania—zatapiania sà maszynami, w których podczas jednego ciàg∏ego procesu sà formowane, nape∏niane i zatapiane pojemniki z termoplastycznego granulatu. Urzàdzenia s∏u˝àce do pracy zgodnie z technikà formowania—nape∏niania—zatapiania, stosowane w produkcji aseptycznej, powinny byç wyposa˝one w skuteczny nawiew powietrza klasy A. Mogà one byç zainstalowane w otoczeniu co najmniej klasy C, przy jednoczesnym stosowaniu przez pracowników ubioru odpowiedniego dla klasy A/B.
Warunki otoczenia powinny odpowiadaç wymaganiom dotyczàcym zanieczyszczeƒ drobnoustrojami oraz czàstkami nieo˝ywionymi dla stanu „w spoczynku” i wy∏àcznie wymaganiom dla czàstek zdolnych do ˝ycia „w dzia∏aniu”. Urzàdzenia s∏u˝àce do pracy tà technologià, stosowane przy wytwarzaniu produktów przeznaczonych do koƒcowej sterylizacji, powinny byç zainstalowane w Êrodowisku co najmniej klasy D.
Z powodu specyfiki tej technologii nale˝y zwróciç uwag´ co najmniej na:
1)projekt i kwalifikacje urzàdzenia;
2)walidacj´ i powtarzalnoÊç procesów czyszczenia w miejscu (CIP) i sterylizacji w miejscu (SIP);
3)Êrodowisko otaczajàce pomieszczenia w którym umiejscowione sà urzàdzenia; czyste,
4)szkolenie pracowników i ich odzie˝;
5)interwencje w obszarze krytycznym dotyczàce urzàdzeƒ, ∏àcznie ze wszystkimi pracami monta˝owymi, prowadzonymi w sposób sterylny, przed rozpocz´ciem nape∏niania.
11.Przygotowanie sk∏adników i wi´kszoÊci produktów sterylizowanych koƒcowo powinno byç wykonywane co najmniej w Êrodowisku o klasie czystoÊci D, w celu obni˝enia poziomu zanieczyszczenia mikrobiologicznego i zanieczyszczenia czàstkami, dopuszczalnego przed filtracjà i sterylizacjà. Gdy istnieje podwy˝szone zagro˝enie mikrobiologicznego zanieczyszczenia produktu (np. gdy produkt jest dobrà po˝ywkà dla wzrostu mikroorganizmów, musi byç przechowywany d∏u˝szy czas przed sterylizacjà lub wytwarzany Poz. 1882 w otwartych naczyniach), przygotowanie sk∏adników, i produktów powinno odbywaç si´ w Êrodowisku klasy C.
Nape∏nianie pojemników produktami sterylizowanymi koƒcowo powinno odbywaç si´ w Êrodowisku co najmniej klasy C.
Gdy istnieje podwy˝szone ryzyko zanieczyszczenia produktu przez Êrodowisko, np. gdy czynnoÊci zwiàzane z nape∏nianiem przebiegajà powoli lub gdy pojemniki majà szyjki zakoƒczone otworami o du˝ej Êrednicy, albo te˝ gdy z koniecznoÊci up∏ywa kilka sekund pomi´dzy nape∏nieniem pojemników i ich szczelnym zamkni´ciem, wówczas nape∏nianie pojemników powinno przebiegaç pod nawiewem laminarnym (klasa A) w Êrodowisku co najmniej klasy C. Przygotowanie i nape∏nianie pojemników maÊci, kremów, zawiesin i emulsji powinno przebiegaç w Êrodowisku klasy C, przed koƒcowà sterylizacjà.
12.Po umyciu komponenty powinny byç przechowywane w Êrodowisku o czystoÊci powietrza co najmniej klasy D. Prace ze sterylnymi materia∏ami wyjÊciowymi lub komponentami powinny przebiegaç w strumieniu sterylnego powietrza (klasa A), w otoczeniu klasy B, je˝eli materia∏y te nie sà póêniej poddawane sterylizacji lub filtracji przez filtry zatrzymujàce mikroorganizmy.
Przygotowanie roztworów, które majà byç poddane filtracji sterylizujàcej, powinno byç wykonywane w klasie C; je˝eli nie b´dà filtrowane, przygotowanie materia∏ów i produktów powinno byç wykonywane w Êrodowisku klasy A, w otoczeniu Êrodowiska klasy B.
Przygotowanie i aseptyczne rozlewanie produktów powinny przebiegaç w klasie A, w otoczeniu klasy B.
Przed ca∏kowitym zamkni´ciem przemieszczanie cz´Êciowo zamkni´tych pojemników, jak to stosuje si´ przy liofilizacji, powinno odbywaç si´ w klasie A w otoczeniu klasy B albo w szczelnie zamkni´tych pojemnikach (tacach transportowych) w klasie B.
Przygotowanie i nape∏nianie pojemników sterylnymi maÊciami, kremami, zawiesinami i emulsjami powinno przebiegaç w klasie A, w otoczeniu klasy B, wówczas gdy produkt jest wystawiony na dzia∏anie otoczenia i nie jest nast´pnie filtrowany.
13.W pomieszczeniach czystych powinna przebywaç jak najmniejsza liczba pracowników; jest to szczególnie wa˝ne podczas procesów aseptycznych. Kontrole i inspekcje nale˝y, o ile to mo˝liwe, przeprowadzaç z zewnàtrz pomieszczeƒ czystych.
14.Wszyscy pracownicy zatrudnieni w pomieszczeniach czystych (∏àcznie z tymi, którzy sà odpowiedzialni za czyszczenie i konserwacj´) powinni byç regularnie szkoleni w zakresie wymagaƒ prawid∏owego wytwarzania produktów sterylnych. Szkolenie powinno obejmowaç zasady higieny i podstawowe wiadomoÊci z mikrobiologii.
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14036 — Gdy niezb´dne jest wprowadzenie do pomieszczeƒ czystych osób nieprzeszkolonych (np. ekip budowlanych lub konserwatorskich), nale˝y je poinstruowaç i objàç nadzorem.
15.Pracownicy zatrudnieni przy wytwarzaniu materia∏u z tkanek zwierz´cych lub z hodowli drobnoustrojów, innych ni˝ u˝ywane w bie˝àcych procesach produkcyjnych, nie powinni mieç wst´pu do obszarów, w których prowadzi si´ produkcj´ sterylnà, o ile nie post´powali zgodnie z rygorystycznie i jednoznacznie okreÊlonymi procedurami dotyczàcymi wejÊcia.
Poz. 1882 kawów pod r´kawice. Odzie˝ ochronna nie powinna byç potencjalnym êród∏em w∏ókien lub czàstek.
20.Zewn´trzna odzie˝ nie powinna byç wnoszona do przebieralni prowadzàcych do pomieszczeƒ klasy B i C. Czysta ja∏owa odzie˝ ochronna (sterylizowana lub odpowiednio sanityzowana) powinna byç dostarczona ka˝demu pracownikowi w klasie A/B na ka˝dy okres pracy lub co najmniej raz dziennie, je˝eli uzasadniajà to wyniki monitorowania czystoÊci odzie˝y. R´kawice powinny byç regularnie dezynfekowane podczas pracy.
Maski i r´kawice powinny byç zmieniane przynajmniej przed ka˝dà sesjà pracy w pomieszczeniu tej klasy.
16.Konieczny jest wysoki poziom higieny osobistej i czystoÊci pracowników. Pracownicy bioràcy udzia∏ w wytwarzaniu produktów sterylnych powinni byç poinstruowani o obowiàzku zg∏aszania wszystkich przypadków, które mogà stanowiç dodatkowe êród∏o zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Wskazane sà okresowe kontrole stanu zdrowia. Wyznaczona, kompetentna osoba powinna decydowaç o okreÊlonych dzia∏aniach w stosunku do pracowników, którzy mogà stanowiç zagro˝enie mikrobiologiczne.
21.Odzie˝ przeznaczona do noszenia w pomieszczeniach czystych powinna byç prana i chroniona tak, aby nie powodowaç gromadzenia si´ dodatkowych zanieczyszczeƒ, które póêniej mogà byç rozsiewane. Te czynnoÊci powinny przebiegaç zgodnie z pisemnymi procedurami. Wskazane jest pranie tej odzie˝y w oddzielnych pralniach. W∏ókna uszkodzone przez nieodpowiednie pranie lub wyja∏awianie mogà zwi´kszaç ryzyko rozsiewania czàstek.
17.Zmiana odzie˝y i mycie powinno przebiegaç zgodnie z pisemnymi procedurami, celem zminimalizowania zanieczyszczenia odzie˝y stosowanej w pomieszczeniach czystych, a tak˝e celem zapobiegania wprowadzaniu zanieczyszczeƒ do pomieszczeƒ czystych.
22.W pomieszczeniach czystych wszystkie odkryte powierzchnie powinny byç g∏adkie, szczelne i nieuszkodzone, w celu zmniejszenia mo˝liwoÊci rozsiewania i gromadzenia si´ czàstek oraz drobnoustrojów i umo˝liwienia skutecznego stosowania Êrodków czyszczàcych i dezynfekcyjnych.
18.W pomieszczeniach czystych nie powinno si´ nosiç zegarków, bi˝uterii ani stosowaç makija˝u.
23.W celu ograniczenia gromadzenia si´ kurzu i u∏atwienia czyszczenia, w pomieszczeniach czystych nie powinno byç trudno dost´pnych miejsc. Liczba wystajàcych kraw´dzi, pó∏ek, szafek i urzàdzeƒ powinna byç jak najmniejsza. Drzwi powinny byç zaprojektowane w taki sposób, aby nie mia∏y powierzchni trudnych do wyczyszczenia. Nie nale˝y stosowaç drzwi przesuwanych.
19.Rodzaj odzie˝y i jej jakoÊç powinny byç dostosowane do rodzaju procesu i klasy czystoÊci miejsca pracy. Nale˝y jà nosiç w sposób zabezpieczajàcy produkt przed zanieczyszczeniem.
Wymagania dla poszczególnych klas czystoÊci sà nast´pujàce:
1)klasa D: w∏osy na g∏owie i brodzie powinny byç zakryte. Nale˝y u˝ywaç zwyk∏ej odzie˝y ochronnej i odpowiednich butów lub ochraniaczy. Nale˝y stosowaç odpowiednie Êrodki, aby zapobiegaç wszelkim zanieczyszczeniom pomieszczeƒ czystych przez czynniki pochodzàce z zewnàtrz;
2)klasa C: w∏osy na g∏owie i brodzie oraz wàsy powinny byç zakryte. Nale˝y nosiç jedno lub dwucz´Êciowy kombinezon z r´kawami Êciàgni´tymi na przegubach i z wysokim ko∏nierzem oraz odpowiednie buty lub ochraniacze na buty. Odzie˝ i obuwie nie powinny byç êród∏em w∏ókien lub czàstek;
3)klasa A/B: nakrycie g∏owy powinno ca∏kowicie przykrywaç w∏osy na g∏owie, brod´ i wàsy. Nakrycie g∏owy powinno byç wsuni´te pod ko∏nierz kombinezonu. Twarz powinna byç os∏oni´ta maskà ochronnà, aby zapobiegaç rozsiewaniu kropelek. Nale˝y nosiç wyja∏owione, nietalkowane r´kawice gumowe lub plastikowe i wyja∏owione lub zdezynfekowane obuwie. Nogawki spodni powinny byç wsuni´te do wn´trza obuwia, a mankiety r´- 24. Maskujàce p∏yty sufitowe powinny byç uszczelnione w celu zabezpieczenia pomieszczeƒ czystych przed zanieczyszczeniami z przestrzeni ponad sufitem.
25.Rury i przewody oraz inne elementy nale˝y instalowaç w taki sposób, aby nie by∏o miejsc trudno dost´pnych i powierzchni, które sà trudne do wyczyszczenia.
26.W pomieszczeniach, w których sà prowadzone operacje aseptyczne (klasa A/B), umieszczanie zlewów i otwartych odp∏ywów jest zabronione. W pomieszczeniach innych klas pomi´dzy maszynà lub zlewem a odp∏ywem powinny byç zainstalowane zamkni´cia syfonowe. Odp∏ywowe studzienki pod∏ogowe w pomieszczeniach czystych o ni˝szej klasie czystoÊci powinny byç zaopatrzone w syfony lub inne zamkni´cia wodne zapobiegajàce cofaniu si´ wody.
27.Przebieralnie powinny byç zaprojektowane jako Êluzy, zabezpieczajàce fizyczny rozdzia∏ ró˝nych etapów zmiany odzie˝y i zmniejszajàce do minimum zanieczyszczenia mikrobiologiczne i mechaniczne odzie˝y ochronnej. Pomieszczenia te powinny byç skutecznie wentylowane filtrowanym powietrzem. Powietrze Dziennik Ustaw Nr 224 — 14037 — w ostatniej cz´Êci przebieralni powinno byç tej samej klasy czystoÊci co klasa czystoÊci pomieszczenia produkcyjnego „w spoczynku”, do którego przebieralnia prowadzi. Wskazane sà oddzielne przebieralnie dla osób wchodzàcych i wychodzàcych z pomieszczeƒ czystych. Umywalnie powinny znajdowaç si´ w wy∏àcznie w pierwszej cz´Êci przebieralni.
28.Drzwi Êluzy nie powinny otwieraç si´ jednoczeÊnie. System blokad wewn´trznych i sygna∏ów ostrzegawczych wizualnych lub dêwi´kowych powinien zabezpieczaç przed mo˝liwoÊcià otwarcia wi´cej ni˝ jednych drzwi jednoczeÊnie.
29.Filtrowane powietrze powinno byç dostarczane w iloÊci gwarantujàcej utrzymywanie nadciÊnienia i przep∏ywu powietrza w kierunku do otaczajàcych pomieszczeƒ o ni˝szej klasie czystoÊci, dla wszystkich warunków operacyjnych. Powinna byç skuteczna wymiana powietrza w danym obszarze. Ró˝nica ciÊnieƒ pomi´dzy sàsiadujàcymi pomieszczeniami o ró˝nych klasach czystoÊci powietrza powinna wynosiç 10—15 paskali (wartoÊci zalecane). Szczególnà uwag´ nale˝y zwróciç na ochron´ stref najwi´kszego ryzyka, tj. Êrodowiska otaczajàcego otwarty produkt i czyste komponenty. Ró˝ne zalecenia dotyczàce dostarczanego powietrza i zró˝nicowania ciÊnieƒ mogà wymagaç modyfikacji, gdy jest to konieczne ze wzgl´du na pewne materia∏y, np. patogenne, wysoce toksyczne, radioaktywne lub ˝ywy materia∏ wirusowy lub bakteryjny albo te˝ produkty pochodzenia wirusowego i bakteryjnego. Dekontaminacja pomieszczeƒ i powietrza opuszczajàcego pomieszczenia czyste mo˝e byç konieczna w przypadku operacji stwarzajàcych zagro˝enie dla Êrodowiska.
30.Nale˝y wykazaç, ˝e przep∏yw powietrza nie stwarza ryzyka zanieczyszczenia produktu, np. nale˝y zapewniç, ˝e przep∏yw powietrza nie powoduje rozsiewania czàstek, pochodzàcych od osób, czynnoÊci lub maszyn do stref podwy˝szonego ryzyka dla produktu.
31.Powinien istnieç system ostrzegawczy, wskazujàcy na uszkodzenie instalacji wentylacyjnej dostarczajàcej powietrze. Nale˝y zamontowaç wskaêniki ró˝nicy ciÊnieƒ pomi´dzy pomieszczeniami, tam gdzie te ró˝nice sà istotne. WartoÊci ró˝nicy ciÊnieƒ powinny byç regularnie rejestrowane lub dokumentowane w inny sposób.
32.Transportery taÊmowe nie powinny przechodziç przez Êciany oddzielajàce pomieszczenia czyste klasy A lub B od pomieszczeƒ produkcyjnych o ni˝szej klasie czystoÊci powietrza, z wyjàtkiem sytuacji, gdy pas jest wyja∏awiany w sposób ciàg∏y (np. w tunelu sterylizacyjnym).
33.Sposób zainstalowania i obs∏ugi urzàdzeƒ powinny byç zaprojektowane w taki sposób, aby wszystkie czynnoÊci, zabiegi konserwacyjne i naprawy mog∏y byç wykonywane, w miar´ mo˝liwoÊci, z zewnàtrz pomieszczeƒ czystych. Gdy wymagana jest sterylizacja, nale˝y jà przeprowadzaç po powtórnym, kompletnym zmontowaniu aparatury, gdy tylko jest to mo˝liwe.
34.Je˝eli konserwacja urzàdzeƒ jest przeprowadzana w obr´bie pomieszczenia czystego, a wymaga- Poz. 1882 ne normy czystoÊci lub aseptycznoÊci nie zosta∏y zachowane w trakcie pracy, pomieszczenie powinno zostaç wyczyszczone, zdezynfekowane lub wysterylizowane, tam gdzie jest to potrzebne, przed wznowieniem produkcji.
35.Stacje uzdatniania wody i systemy jej dystrybucji powinny byç zaprojektowane, skonstruowane i konserwowane w taki sposób, aby zapewniç êród∏o wody o odpowiedniej jakoÊci. Nie powinny one dzia∏aç poza zaprojektowanymi dla nich granicami wydajnoÊci. Woda do iniekcji powinna byç produkowana, przechowywana i rozprowadzana w sposób zapobiegajàcy wzrostowi drobnoustrojów, np. przez sta∏à cyrkulacj´ w temperaturze powy˝ej 70° C.
36.Wszystkie urzàdzenia, takie jak: sterylizatory, systemy uzdatniania i filtracji powietrza, filtry wentylujàce („oddechowe”) i filtry gazowe, systemy uzdatniania, generowania, przechowywania i dystrybucji wody, powinny byç walidowane i konserwowane zgodnie z ustalonym planem. Ich w∏àczenie do ponownego u˝ycia powinno byç zatwierdzane.
37.Pomieszczenia czyste powinny byç dok∏adnie czyszczone i regularnie sanityzowane, zgodnie z pisemnym programem. W przypadku stosowania Êrodków dezynfekcyjnych nale˝y u˝ywaç wi´cej ni˝ jednego ich rodzaju. Nale˝y prowadziç regularne monitorowanie skutecznoÊci Êrodków dezynfekcyjnych, w celu wykrycia rozwoju opornych szczepów bakteryjnych.
38.CzystoÊç stosowanych Êrodków dezynfekcyjnych i detergentów powinna byç monitorowana w celu wykrycia zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych. Roztwory powinny byç przechowywane w czystych pojemnikach przez ograniczony czas, je˝eli nie by∏y wyja∏owione. Ârodki dezynfekcyjne i detergenty stosowane w pomieszczeniach klasy A i B powinny byç sterylizowane przed u˝yciem.
39.Do zwalczania zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych w trudno dost´pnych miejscach pomieszczeƒ czystych mogà byç wykorzystywane Êrodki dezynfekcyjne w postaci gazowej (fumigacja).
40.Na wszystkich etapach produkcji, w∏àczajàc etapy przed sterylizacjà, powinny byç podejmowane dzia∏ania prowadzàce do zmniejszenia iloÊci zanieczyszczeƒ.
41.Przygotowanie produktów pochodzenia mikrobiologicznego i nape∏nianie pojemników tymi preparatami nie powinno byç wykonywane w obszarach przeznaczonych do wytwarzania innych produktów leczniczych. Po inaktywacji szczepionki zawierajàce zabite mikroorganizmy lub ich ekstrakty mogà byç rozlewane w tych samych pomieszczeniach co inne sterylne produkty lecznicze.
42.Walidacja procesu aseptycznego powinna obejmowaç symulacj´ procesu z zastosowaniem po˝ywki (nape∏nianie po˝ywkà). Wybór po˝ywki powinien byç dokonany z uwzgl´dnieniem postaci farmaceutycznej produktu oraz selektywnoÊci, klarownoÊci, st´˝enia Dziennik Ustaw Nr 224 — 14038 — i mo˝liwoÊci sterylizacji po˝ywki. Badanie symulacyjne procesu powinno naÊladowaç, tak dok∏adnie jak to jest mo˝liwe, rutynowy proces aseptycznego wytwarzania i obejmowaç wszystkie krytyczne, nast´pujàce po sobie etapy wytwarzania. Powinno si´ równie˝ braç pod uwag´ ró˝ne interwencje mogàce pojawiç si´ podczas normalnej produkcji, jak równie˝ najgorsze mo˝liwe warunki prowadzenia procesu (warunki najgorszego przypadku). Badania symulacyjne procesu powinny byç wykonane jako walidacja wst´pna z trzema kolejnymi, zakoƒczonymi pozytywnie doÊwiadczeniami symulacyjnymi dla ka˝dej zmiany pracowników. Badania symulacyjne procesu powinny byç powtarzane w okreÊlonych odst´pach czasu i po ka˝dej istotnej modyfikacji instalacji wentylacyjnej, sprz´tu, procesu i liczby zmian pracowników. Badania symulacyjne ka˝dego procesu powinny byç powtarzane dwa razy w roku dla ka˝dej zmiany pracowników. Liczba pojemników nape∏nionych po˝ywkà powinna byç wystarczajàca, aby umo˝liwiç wiarygodnà ocen´. Dla ma∏ych serii liczba pojemników nape∏nionych po˝ywkà powinna byç przynajmniej równa wielkoÊci serii. Celem powinno byç osiàgni´cie zerowego wzrostu, ale dopuszczalny jest poziom zanieczyszczeƒ mniejszy ni˝ 0,1% przy 95% poziomie ufnoÊci.
Wytwórca powinien ustaliç limity alarmowe i limity interwencji. Przyczyny ka˝dego zanieczyszczenia powinny byç zbadane.
43.Prowadzenie walidacji nie mo˝e stanowiç zagro˝enia dla procesu produkcyjnego.
44.èród∏a wody, urzàdzenia do jej uzdatniania oraz uzdatniona woda powinny byç badane regularnie w celu zbadania zanieczyszczeƒ chemicznych i biologicznych i, je˝eli ma to zastosowanie, endotoksyn. Nale˝y przechowywaç dokumentacj´ wyników monitorowania oraz zapisy podj´tych dzia∏aƒ korygujàcych.
45.CzynnoÊci wykonywane w pomieszczeniach czystych, zw∏aszcza w trakcie operacji aseptycznych, powinny byç ograniczone do minimum, a poruszanie si´ pracowników powinno odbywaç si´ w sposób zorganizowany i kontrolowany w celu unikni´cia uwalniania si´ nadmiaru czàstek i mikroorganizmów, zwiàzanego ze zwi´kszonà aktywnoÊcià. Temperatura i wilgotnoÊç powietrza w pomieszczeniach nie powinna byç nadmiernie wysoka z powodu rodzaju noszonej odzie˝y.
46.Zanieczyszczenia mikrobiologiczne materia∏ów wyjÊciowych powinny byç minimalne. Specyfikacje powinny zawieraç wymagania dotyczàce czystoÊci mikrobiologicznej, je˝eli taka potrzeba zosta∏a wykazana przez wyniki monitorowania poziomu zanieczyszczeƒ.
47.W czystych pomieszczeniach nale˝y zmniejszyç do minimum liczb´ pojemników i materia∏ów wykazujàcych sk∏onnoÊç do odszczepiania w∏ókien.
48.Gdy ma to zastosowanie, nale˝y podjàç Êrodki w celu zminimalizowania zanieczyszczeƒ czàstkami produktu koƒcowego.
Poz. 1882 49. Po ostatnim etapie procesu czyszczenia nale˝y post´powaç z komponentami, pojemnikami i wyposa˝eniem w taki sposób, aby nie dosz∏o do ponownego ich zanieczyszczenia.
50.Przerwy pomi´dzy myciem, suszeniem i sterylizacjà komponentów, pojemników i wyposa˝enia, a tak˝e przerwy pomi´dzy ich sterylizacjà i u˝yciem powinny byç mo˝liwie krótkie. Powinien zostaç ustalony limit czasowy odpowiedni do warunków przechowywania.
51.Czas od rozpocz´cia przygotowania roztworu do jego sterylizacji lub sàczenia przez filtry bakteryjne powinien byç jak najkrótszy. Nale˝y okreÊliç maksymalny dopuszczalny limit czasu dla ka˝dego produktu, uwzgl´dniajàc jego sk∏ad oraz zalecanà metod´ przechowywania.
52.Zanieczyszczenia mikrobiologiczne produktu przed sterylizacjà powinny byç monitorowane. Nale˝y ustaliç dopuszczalnà granic´ poziomu zanieczyszczeƒ wyst´pujàcych bezpoÊrednio przed sterylizacjà, zwiàzanà ze skutecznoÊcià stosowanej metody sterylizacji.
Kiedy ma to zastosowanie, nale˝y monitorowaç nieobecnoÊç pirogenów. Wszystkie roztwory, a w szczególnoÊci p∏yny infuzyjne o du˝ej obj´toÊci, powinny byç wyja∏awiane przez filtracj´ bezpoÊrednio przed nape∏nianiem.
53.Komponenty, pojemniki, wyposa˝enie i wszystkie inne przedmioty potrzebne w pomieszczeniu czystym, gdzie prowadzi si´ operacje aseptyczne, powinny byç sterylizowane i przekazywane do pomieszczenia czystego poprzez dwustronne sterylizatory, wmontowane w Êcian´. W niektórych warunkach mogà byç stosowane inne, równowa˝ne im procedury s∏u˝àce temu samemu celowi, tj. zapewniajàce brak zanieczyszczeƒ. Niepalne gazy powinny byç filtrowane za pomocà filtrów zatrzymujàcych drobnoustroje.
54.SkutecznoÊç ka˝dej nowej procedury powinna byç walidowana i rewalidowana w regularnych odst´pach czasu lub gdy wprowadzona jest istotna zmiana w procesie lub urzàdzeniach.
55.Wszystkie procesy sterylizacji powinny byç walidowane. Szczególnà uwag´ nale˝y zwróciç na metody sterylizacji nieopisane w aktualnym wydaniu Farmakopei Europejskiej, a tak˝e na sterylizacj´ produktów, nieb´dàcych prostymi roztworami wodnymi lub olejowymi. Gdy jest to mo˝liwe, nale˝y stosowaç sterylizacj´ termicznà parà wodnà. W ka˝dej sytuacji sterylizacja musi przebiegaç zgodnie z tym, co zadeklarowano w dokumentacji dopuszczenia do obrotu i zezwoleniu na wytwarzanie.
56.Przed zastosowaniem ka˝dej metody sterylizacji nale˝y wykazaç jej przydatnoÊç dla danego produktu i skutecznoÊç dla wszystkich cz´Êci i rodzaju sterylizowanego za∏adunku poprzez przedstawienie pomiarów fizycznych i, gdzie ma to zastosowanie, biologicznych wskaêników. Walidacj´ procesu powinno si´ weryfikowaç zgodnie z ustalonym programem przynajmniej raz w roku i w przypadku wprowadzania istotnych zmian. Zapisy powinny byç przechowywane.
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14039 — 57. Aby sterylizacja by∏a skuteczna, nale˝y ca∏y materia∏ poddaç dzia∏aniom okreÊlonym w wymaganiach, a ca∏y proces zaprojektowaç tak, aby zapewniç spe∏nienie wymagaƒ.