Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 3 grudnia 2002 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania.

DZIENNIK USTAW RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ Warszawa, dnia 21 grudnia 2002 r. Nr 224 TREÂå: Poz.: ROZPORZÑDZENIE 1882 — Ministra Zdrowia z dnia 3 grudnia 2002 r. w sprawie wymagaƒ Dobrej Praktyki 0Wytwarzania . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14013 1882 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA1) z dnia 3 grudnia 2002 r. w sprawie wymagaƒ Dobrej Praktyki Wytwarzania. Na podstawie art. 39 ust. 4 pkt 1 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne (Dz. U. Nr 126, poz. 1381 oraz z 2002 r. Nr 113, poz. 984, Nr 141, poz. 1181 i Nr 152, poz. 1265) zarzàdza si´, co nast´puje: § 1. Rozporzàdzenie okreÊla wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, których spe∏nienie jest warunkiem uzyskania zezwolenia na wytwarzanie. § 2. 1. Wymagania szczegó∏owe i sposoby ich spe∏niania, o których mowa w § 1, okreÊla za∏àcznik do rozporzàdzenia, z zastrze˝eniem ust. 2. 2. Wytwórca mo˝e zastosowaç inny, alternatywny sposób, ni˝ okreÊlony w za∏àczniku, je˝eli wyka˝e, ˝e pozwala on na spe∏nienie wymagaƒ Dobrej Praktyki Wytwarzania w równowa˝nym stopniu. § 3. U˝yte w rozporzàdzeniu okreÊlenia oznaczajà: 1) „analiza ryzyka” — metod´ oceny i opisu parametrów krytycznych dla funkcjonowania wyposa˝enia lub procesu; 2) „bilans (reconciliation)” — porównanie teoretycznej i rzeczywiÊcie wytworzonej iloÊci materia∏u lub produktu, z uwzgl´dnieniem dopuszczalnych tolerancji wynikajàcych z normalnej zmiennoÊci procesu; 3) „czynniki biologiczne (biological agents)” — mikroorganizmy, w tym mikroorganizmy modyfikowane genetycznie, hodowle komórkowe i endoparazyty, zarówno patogenne, jak i niepatogenne; ——————— 1) Minister Zdrowia kieruje dzia∏em administracji rzàdowej — zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporzàdzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 28 czerwca 2002 r. w sprawie szczegó∏owego zakresu dzia∏ania Ministra Zdrowia (Dz. U. Nr 93, poz. 833). 4) „dokumentacja podstawowa produktu do badaƒ” — dokumentacj´ referencyjnà zawierajàcà ca∏oÊç informacji niezb´dnej do stworzenia szczegó∏owych instrukcji pisemnych na temat przetwarzania, pakowania, kontrolnych badaƒ jakoÊci, zwolnienia serii oraz transportu; 5) „kalibracja (calibration)” — zespó∏ czynnoÊci wykonywanych w celu ustalenia, w zdefiniowanych warunkach, zale˝noÊci mi´dzy wartoÊciami wskazanymi przez przyrzàd lub uk∏ad pomiarowy albo wartoÊciami reprezentowanymi przez wzorzec miary a odpowiadajàcymi im znanymi wartoÊciami wzorca odniesienia; 6) „kodowanie produktów do badaƒ klinicznych” — procedur´, w której przynajmniej jedna ze stron badania utrzymywana jest w niewiedzy co do przydzia∏u sposobów leczenia; kodowanie dla jednostronnie Êlepej próby polega na nieinformowaniu o tym uczestników (pacjentów), zaÊ kodowanie dla dwustronnie Êlepej próby polega na nieinformowaniu o sposobach leczenia uczestników (pacjentów), badacza, osoby monitorujàcej oraz, w niektórych przypadkach, analityków danych. W odniesieniu do oznakowania i opakowania badanego produktu kodowanie oznacza ukrycie to˝samoÊci produktu zgodnie z poleceniem sponsora; 7) „kontrola procesu (in-process control)” — czynnoÊci kontrolne wykonywane w czasie procesu technologicznego, w tym równie˝ kontrola urzàdzeƒ produkcyjnych i Êrodowiska w pomieszczeniach produkcyjnych w celu monitorowania przebiegu tego procesu i dokonywania, w razie potrzeby, regulacji majàcych na celu zapewnienie zgodnoÊci produktu z wymaganiami jego specyfikacji; Dziennik Ustaw Nr 224 — 14014 — 8) „kontrola zmian” — formalny system, w ramach którego wykwalifikowani przedstawiciele odpowiednich dyscyplin sprawdzajà proponowane lub faktyczne zmiany, które mogà wp∏ynàç na status zwalidowanych instalacji, systemów, urzàdzeƒ lub procesów w celu okreÊlenia potrzeby dzia∏aƒ zapewniajàcych i dokumentujàcych utrzymanie elementów systemu w stanie zwalidowanym; 9) „kwalifikacja (qualification)” — dzia∏anie dowodzàce, ˝e ka˝de urzàdzenie pracuje poprawnie i pozwala uzyskiwaç spodziewane wyniki; 10) „kwalifikacja instalacyjna (IQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e instalacje, systemy i urzàdzenia, zainstalowane lub zmodyfikowane, sà zgodne z zatwierdzonym projektem i zaleceniami producenta; 11) „kwalifikacja operacyjna (OQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e instalacje, systemy i urzàdzenia, zainstalowane lub zmodyfikowane, funkcjonujà w przewidywanych zakresach operacyjnych, zgodnie z wymaganiami wytwórcy produktów leczniczych; 12) „kwalifikacja procesowa (PQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e instalacje, systemy i urzàdzenia jako ca∏oÊç dzia∏ajà skutecznie i w sposób powtarzalny w odniesieniu do zatwierdzonego procesu i specyfikacji produktu; 13) „kwalifikacja projektu (DQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e proponowany projekt instalacji, systemów i urzàdzeƒ jest odpowiedni do zamierzonego celu; 14) „kwarantanna (quarantine)” — przechowywanie materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, pó∏produktów, produktów luzem lub produktów koƒcowych, oddzielonych fizycznie albo za pomocà innych skutecznych Êrodków, w oczekiwaniu na decyzj´ o ich zwolnieniu do produkcji lub sprzeda˝y; 15) „limit alarmowy (alert limit)” — ustalone kryteria s∏u˝àce wczesnemu ostrzeganiu o potencjalnym odchyleniu od prawid∏owych warunków, które mogà nie byç wystarczajàcà podstawà do zdecydowanych dzia∏aƒ naprawczych, ale wymagajà badaƒ nast´pczych; 16) „limit dzia∏ania (action limit)” — ustalone kryteria, których przekroczenie wymaga podj´cia natychmiastowych dzia∏aƒ nast´pczych i naprawczych; 17) „najgorszy przypadek” — warunek lub zespó∏ warunków obejmujàcy górne i dolne limity procesów oraz okolicznoÊci, które w ramach standardowych procedur operacyjnych stwarzajà najwi´ksze ryzyko dla niepowodzenia produktu lub procesu w porównaniu z warunkami idealnymi; 18) „nape∏nianie po˝ywkà (media fill)” — metod´ oceny procesu aseptycznego z u˝yciem pod∏o˝a wzrostowego dla mikroorganizmów; 19) „numer serii” — charakterystycznà kombinacj´ cyfr lub liter, która jednoznacznie identyfikuje seri´; Poz. 1882 20) „ochrona bezpoÊrednia (primary containment)” — system ochrony, który zapobiega wydostaniu si´ czynnika biologicznego lub innej substancji do bezpoÊredniego otoczenia przestrzeni roboczej, wymagajàcy stosowania pomieszczeƒ z odpowiednio zaprojektowanà instalacjà, Êluzami powietrznymi lub sterylizatorami wyprowadzanych materia∏ów albo obydwoma urzàdzeniami, a tak˝e bezpiecznych procedur operacyjnych; 21) „ochrona poÊrednia (secondary containment)” — system ochrony, który zapobiega wydostaniu si´ czynnika biologicznego lub innej substancji do otoczenia zewn´trznego albo do innych pomieszczeƒ roboczych. Taki system wymaga stosowania pomieszczeƒ z odpowiednio zaprojektowanà instalacjà wentylacyjnà, Êluzami powietrznymi lub sterylizatorami wyprowadzanych materia∏ów albo obydwoma urzàdzeniami, a tak˝e bezpiecznych procedur operacyjnych; 22) „odzyskanie (recovery)” — do∏àczenie ca∏oÊci lub cz´Êci poprzednich serii, o jakoÊci zgodnej z wymaganiami, do innej serii, na okreÊlonym etapie wytwarzania; 23) „organizm egzotyczny (exotic organism)” — czynnik biologiczny powodujàcy chorob´ niewyst´pujàcà w danym kraju lub obszarze geograficznym albo chorob´ obj´tà programem dzia∏aƒ profilaktycznych bàdê programem majàcym na celu jej ca∏kowite wyeliminowanie w danym kraju lub obszarze geograficznym; 24) „pomieszczenie czyste (clean area)” — pomieszczenie o ustalonym sposobie kontroli zanieczyszczeƒ czàstkami i drobnoustrojami w Êrodowisku, zbudowane i u˝ytkowane w sposób ograniczajàcy wprowadzanie, powstawanie i gromadzenie si´ zanieczyszczeƒ; 25) „pomieszczenie chronione (contained area)” — pomieszczenie zbudowane i u˝ytkowane w sposób zapobiegajàcy zanieczyszczeniu Êrodowiska zewn´trznego przez czynniki biologiczne znajdujàce si´ wewnàtrz pomieszczenia, wyposa˝one w odpowiednie urzàdzenia do uzdatniania i filtracji powietrza odlotowego; 26) „pomieszczenie czyste chronione (clean/contained area)” — pomieszczenie zbudowane i u˝ytkowane w sposób spe∏niajàcy równoczeÊnie wymagania dla pomieszczenia czystego i pomieszczenia chronionego; 27) „pomieszczenie kontrolowane (controlled area)” — pomieszczenie zbudowane i u˝ytkowane w sposób umo˝liwiajàcy kontrolowanie iloÊci wprowadzanych potencjalnych zanieczyszczeƒ i ograniczanie skutków przypadkowego wydostania si´ ˝ywych mikroorganizmów do otoczenia; 28) „produkt koƒcowy (finished product)” — produkt leczniczy, który przeszed∏ wszystkie etapy produkcji, ∏àcznie z pakowaniem w opakowania koƒcowe; 29) „produkt luzem (bulk product)” — produkt, który przeszed∏ wszystkie etapy wytwarzania, z wyjàtkiem koƒcowego pakowania; Dziennik Ustaw Nr 224 — 14015 — 30) „produkt porównawczy” — produkt badany, b´dàcy w obrocie, albo placebo pe∏niàcy rol´ produktu odniesienia w badaniu klinicznym; 31) „produkt poÊredni (intermediate product)” — cz´Êciowo przetworzony materia∏, który musi byç poddany dalszym operacjom technologicznym, aby sta∏ si´ produktem luzem; 32) „przerobienie (reprocessing)” — poddanie ca∏oÊci lub cz´Êci serii o nieodpowiedniej jakoÊci, pochodzàcej z okreÊlonego etapu wytwarzania, jednej lub wielu dodatkowym operacjom technologicznym, tak aby przywróciç jej jakoÊç zgodnà z wymaganiami; 33) „system serii posiewowych” — system, zgodnie z którym kolejne serie produktu pochodzà z tej samej hodowli macierzystej, przechowywanej w postaci p∏ynnej w temperaturze nie wy˝szej ni˝ minus 70° C lub w postaci liofilizatów i s∏u˝àcej do przygotowania kolejnych serii roboczych, z których otrzymywany jest produkt koƒcowy po okreÊlonej liczbie pasa˝y zgodnie z badaniami klinicznymi szczepionki; 34) „system” — grup´ urzàdzeƒ przeznaczonych do realizacji wspólnego celu; 35) „Êluza powietrzna (air lock)” — zamkni´tà przestrzeƒ z dwojgiem lub wi´kszà liczbà drzwi, z których tylko jedne mogà byç otwarte, znajdujàcà si´ mi´dzy dwoma lub wi´kszà liczbà pomieszczeƒ o ró˝nych klasach czystoÊci, w celu kontrolowania przep∏ywu powietrza mi´dzy tymi pomieszczeniami; 36) „walidacja (validation)” — dzia∏anie majàce na celu potwierdzenie w sposób udokumentowany i zgodny z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania, ˝e procedury, procesy, urzàdzenia, materia∏y, czynnoÊci i systemy rzeczywiÊcie prowadzà do zaplanowanych wyników; 37) „walidacja czyszczenia” — przeprowadzenie udokumentowanego dowodu wykazujàcego, ˝e urzàdzenie czyszczone zgodnie z zatwierdzonà procedurà nadaje si´ do przetwarzania produktów leczniczych; 38) „walidacja powtórna (re-validation)” — wykonanie ponownej walidacji po up∏ywie czasu okreÊlonego w protokole walidacyjnym lub po wprowadzeniu zmian w celu zapewnienia, ˝e zmiany w procesie lub w urzàdzeniach wprowadzone zgodnie z procedurami kontroli zmian nie majà negatywnego wp∏ywu na w∏aÊciwoÊci procesu i jakoÊç produktu; 39) „walidacja procesu” — przeprowadzenie udokumentowanego dowodu, ˝e proces prowadzony w ustalonym zakresie parametrów przebiega skutecznie i w sposób powtarzalny oraz umo˝liwia wytwarzanie produktu leczniczego spe∏niajàcego wymagania ustalone w specyfikacji; 40) „walidacja prospektywna” — walidacj´ przeprowadzonà przed uruchomieniem rutynowego wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do sprzeda˝y; Poz. 1882 41) „walidacja retrospektywna” — walidacj´ procesu wytwarzania produktu, który znajduje si´ w sprzeda˝y, przeprowadzanà na podstawie zebranych danych dotyczàcych produkcji, badania i kontroli serii; 42) „walidacja równoczesna” — walidacj´ przeprowadzanà podczas rutynowego wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do sprzeda˝y; 43) „zainfekowanie (infected)” — zanieczyszczenie obcymi czynnikami biologicznymi w stopniu umo˝liwiajàcym rozprzestrzenianie si´ tego zanieczyszczenia; 44) „zamówienie” — dyspozycj´ przetworzenia, pakowania lub dostarczenia okreÊlonej liczby jednostek produktu do badaƒ; 45) „zanieczyszczenie krzy˝owe (cross contamination)” — zanieczyszczenie materia∏u lub produktu innym materia∏em lub produktem. § 4. Wytwórca ustanawia i stosuje skuteczny system zapewnienia jakoÊci, w którego funkcjonowaniu uczestniczy kierownictwo i wszystkie osoby bioràce udzia∏ w wytwarzaniu produktów leczniczych. § 5. 1. Wytwórca zapewnia w ka˝dym miejscu wytwarzania odpowiednio liczny zespó∏ wykszta∏conych i wyszkolonych pracowników, umo˝liwiajàcych zapewnienie jakoÊci wytwarzanych produktów leczniczych. 2. Obowiàzki, zakres odpowiedzialnoÊci i uprawnienia kierownictwa, w tym osoby wykwalifikowanej, wszystkich osób bioràcych udzia∏ w wytwarzaniu oraz osób odpowiedzialnych za wprowadzanie i stosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania okreÊla si´ w formie pisemnej. 3. Osoby, o których mowa w ust. 1, muszà odbyç szkolenie wst´pne oraz systematyczne szkolenia uzupe∏niajàce i dokszta∏cajàce, odpowiednio do pe∏nionych obowiàzków. Szkolenie musi obejmowaç teori´ i praktyk´ w zakresie funkcjonowania systemu zapewnienia jakoÊci oraz Dobrej Praktyki Wytwarzania. 4. Wytwórca zapewnia opracowanie i przestrzeganie programów utrzymywania higieny, odpowiednich do rodzaju dzia∏alnoÊci produkcyjnej i prowadzonych procesów wytwarzania produktów leczniczych. Programy utrzymania higieny obejmujà procedury dotyczàce kontroli stanu zdrowia wszystkich osób bioràcych udzia∏ w wytwarzaniu produktów leczniczych, zachowania przez nich higieny osobistej, higienicznego zachowania si´ w miejscu pracy oraz stosowania odzie˝y ochronnej. § 6. 1. Pomieszczenia i urzàdzenia produkcyjne powinny byç zaprojektowane, zbudowane, zainstalowane i konserwowane tak, aby nadawa∏y si´ do wykonywania czynnoÊci, do których sà przeznaczone. 2. Rozmieszczenie, budowa i dzia∏anie urzàdzeƒ oraz rozmieszczenie i budowa pomieszczeƒ muszà uwzgl´dniaç koniecznoÊç ograniczenia do minimum Dziennik Ustaw Nr 224 — 14016 — ryzyka pope∏niania pomy∏ek oraz koniecznoÊç skutecznego czyszczenia i konserwacji, w celu unikni´cia zanieczyszczeƒ, w tym zanieczyszczeƒ krzy˝owych oraz jakiegokolwiek niepo˝àdanego wp∏ywu urzàdzeƒ i pomieszczeƒ na jakoÊç produktów. 3. Pomieszczenia i urzàdzenia, przeznaczone do wykonywania operacji produkcyjnych, które majà istotny wp∏yw na jakoÊç produktów, podlegajà kwalifikacji. § 7. 1. Operacje produkcyjne muszà byç wykonywane zgodnie z ustalonymi instrukcjami i procedurami oraz zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, a kontrola ich prawid∏owego przeprowadzenia z u˝yciem odpowiednich Êrodków. 2. Wytwórca stosuje odpowiednie Êrodki techniczne lub organizacyjne zapobiegajàce zanieczyszczeniom krzy˝owym i pomieszaniu produktów. Poz. 1882 niezb´dnych kontroli oraz badaƒ materia∏ów wyjÊciowych, opakowaƒ, produktów poÊrednich i koƒcowych. 3. Jednostka kontroli jakoÊci, dokonujàc kontroli jakoÊci gotowych produktów leczniczych przed zwolnieniem serii do obrotu, bierze pod uwag´ wyniki analiz oraz inne istotne informacje, w szczególnoÊci warunki prowadzenia i wyniki kontroli procesu wytwarzania, ocen´ dokumentacji produkcyjnej oraz zgodnoÊç ze specyfikacjà produktu wraz z opakowaniem. 4. Próby materia∏ów u˝ywanych do produkcji, z wyjàtkiem rozpuszczalników, gazów i wody, przechowuje si´ co najmniej przez 2 lata od dnia zwolnienia serii produktu do obrotu. Okres przechowywania mo˝e byç skrócony, je˝eli okres trwa∏oÊci materia∏u okreÊlony w specyfikacji jest krótszy. 3. Wszystkie nowe procesy oraz istotne zmiany w procesach wytwarzania produktów leczniczych muszà byç poddawane walidacji. 5. W przypadku produktów leczniczych wytwarzanych jednorazowo lub w ma∏ych iloÊciach, albo takich, których przechowywanie zwiàzane jest ze szczególnym ryzykiem, wytwórca w porozumieniu z G∏ównym Inspektorem Farmaceutycznym mo˝e okreÊliç inne warunki pobierania i przechowywania prób. 4. Krytyczne etapy procesów wytwarzania muszà byç regularnie rewalidowane. 6. Przechowywane próby udost´pnia si´ Inspekcji Farmaceutycznej na jej ˝àdanie. § 8. 1. Wytwórca ustanawia i stosuje system dokumentacji obejmujàcy specyfikacje, receptury, instrukcje przetwarzania i pakowania oraz procedury, protoko∏y, raporty, rejestry i dzienniki dotyczàce wykonywania operacji i czynnoÊci zwiàzanych z wytwarzaniem. § 10. 1. Wytwórca ustanawia i stosuje procedur´ rejestracji i rozpatrywania reklamacji oraz system niezw∏ocznego wstrzymania lub wycofania serii produktu z obrotu. 2. Dokumentacja, o której mowa w ust. 1, umo˝liwia przeÊledzenie procesu wytwarzania ka˝dej serii produktu. 3. Dokumentacj´ opracowuje si´ w sposób rzetelny, zrozumia∏y i aktualny oraz udost´pnia w ramach stosowanego systemu dokumentacji. 4. Dokumenty dotyczàce wytwarzania poszczególnych serii produktów przechowuje si´ co najmniej przez rok po up∏ywie terminu wa˝noÊci serii, której dotyczà, ale nie krócej ni˝ przez 5 lat od dnia zwolnienia serii do obrotu. 5. W przypadku stosowania elektronicznych lub innych systemów przetwarzania danych, wytwórca udowadnia, ˝e wszystkie zarejestrowane dane b´dà prawid∏owo przechowywane przez wymagany okres. Dane przechowywane w systemie elektronicznym powinny byç ∏atwo dost´pne i czytelne, chronione przed utratà lub zniszczeniem, w szczególnoÊci poprzez wykonanie kopii lub przetworzenie w innym systemie przechowywania danych. § 9. 1. W wytwórni musi byç utworzona jednostka organizacyjna odpowiedzialna za kontrol´ jakoÊci, niezale˝na od innych jednostek wytwórni, kierowana przez osob´ posiadajàcà wymagane kwalifikacje. 2. Jednostka kontroli jakoÊci dysponuje co najmniej jednym laboratorium, z pracownikami i wyposa˝eniem umo˝liwiajàcym przeprowadzanie wszystkich 2. Wytwórca rejestruje i wyjaÊnia przyczyny ka˝dej reklamacji dotyczàcej wady produktu leczniczego. 3. Wytwórca powiadamia Inspekcj´ Farmaceutycznà o ka˝dej okolicznoÊci, która mo˝e byç powodem ograniczeƒ w dystrybucji lub wycofania z obrotu serii produktu leczniczego. § 11. 1. Wytwórca przeprowadza systematycznie inspekcje wytwórni, majàce na celu sprawdzanie zgodnoÊci prowadzonej dzia∏alnoÊci z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania i inicjowanie niezb´dnych dzia∏aƒ naprawczych. 2. Wytwórca przechowuje raporty z inspekcji, o których mowa w ust. 1, oraz dokumentacj´ dotyczàcà wykonania zaleconych dzia∏aƒ naprawczych. § 12. Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie po up∏ywie 14 dni od dnia og∏oszenia.2) Minister Zdrowia: M. ¸apiƒski ——————— 2) Niniejsze rozporzàdzenie by∏o poprzedzone rozporzàdzeniem Ministra Zdrowia i Opieki Spo∏ecznej z dnia 8 lipca 1993 r. w sprawie wymagaƒ dotyczàcych wytwarzania Êrodków farmaceutycznych i materia∏ów medycznych (Dz. U. Nr 67, poz. 326), które utraci moc z dniem 2 stycznia 2003 r. na podstawie art. 27 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Przepisy wprowadzajàce ustaw´ — Prawo farmaceutyczne, ustaw´ o wyrobach medycznych oraz ustaw´ o Urz´dzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Dz. U. Nr 126, poz. 1382 i Nr 154, poz. 1801 oraz z 2002 r. Nr 32, poz. 300 i Nr 152, poz. 1266). Dziennik Ustaw Nr 224 — 14017 — Poz. 1882 Za∏àcznik do rozporzàdzenia Ministra Zdrowia z dnia 3 grudnia 2002 r. (poz. 1882) WYMAGANIA DOBREJ PRAKTYKI WYTWARZANIA Dzia∏ I WYMAGANIA OGÓLNE CZ¢Âå I ZARZÑDZANIE JAKOÂCIÑ 1. Wytwórca produktów leczniczych jest obowiàzany zapewniç, ˝eby produkty lecznicze przez niego wytwarzane by∏y odpowiednie do ich przewidzianego zastosowania, spe∏nia∏y wymagania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu i nie nara˝a∏y pacjentów na ryzyko zwiàzane z niedostatecznym bezpieczeƒstwem stosowania, nieodpowiednià jakoÊcià lub zbyt ma∏à skutecznoÊcià. 2. OdpowiedzialnoÊç za jakoÊç spoczywa na kierownictwie wytwórni. Osiàganie w∏aÊciwej jakoÊci wymaga uczestnictwa i wspó∏pracy wszystkich osób, na wszystkich szczeblach oraz w ró˝nych dzia∏ach wytwórni, a tak˝e dostawców i dystrybutorów. W tym celu wytwórca opracowuje i wprowadza system zapewnienia jakoÊci obejmujàcy Dobrà Praktyk´ Wytwarzania oraz kontrol´ jakoÊci. System powinien byç w pe∏ni udokumentowany, a jego skutecznoÊç w sposób ciàg∏y kontrolowana. Wszystkie elementy systemu zapewnienia jakoÊci powinny funkcjonowaç w oparciu o wystarczajàco liczny zespó∏ pracowników oraz odpowiednie pomieszczenia, urzàdzenia i instalacje. 3. Zapewnienie jakoÊci obejmuje wszystkie zagadnienia, majàce wp∏yw na jakoÊç produktu i stanowiàce sum´ wszystkich dzia∏aƒ zorganizowanych w celu zapewnienia jakoÊci produktów leczniczych, odpowiedniej do ich przewidzianego zastosowania. System zapewnienia jakoÊci odpowiedni do wytwarzania produktów leczniczych powinien zapewniç, ˝eby: 1) produkty lecznicze by∏y zaprojektowane i opracowane zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania i Dobrej Praktyki Laboratoryjnej; 2) operacje produkcyjne i kontrolne by∏y jasno okreÊlone, z uwzgl´dnieniem Dobrej Praktyki Wytwarzania; 3) zakres odpowiedzialnoÊci na szczeblach kierowniczych by∏ ÊciÊle okreÊlony; 4) by∏y podejmowane Êrodki w celu zamawiania, dostawy i u˝ycia w∏aÊciwych materia∏ów wyjÊciowych i opakowaniowych; 5) by∏y przeprowadzane wszystkie niezb´dne kontrole produktów poÊrednich, kontrole procesów i walidacje; 6) produkt koƒcowy by∏ prawid∏owo przetwarzany oraz kontrolowany, zgodnie z ustalonymi procedurami; 7) produkty lecznicze nie by∏y sprzedawane ani dostarczane, zanim osoba wykwalifikowana nie zaÊwiadczy, ˝e ka˝da seria by∏a wyprodukowana i skontrolowana zgodnie z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i przepisami dotyczàcymi produkcji, kontroli oraz dopuszczania do obrotu produktów leczniczych; 8) produkty lecznicze by∏y przechowywane, rozprowadzane i traktowane w taki sposób, aby zachowa∏y odpowiednià jakoÊç w ciàgu ca∏ego deklarowanego okresu wa˝noÊci; 9) by∏a stosowana procedura inspekcji wewn´trznych lub audytów jakoÊci, s∏u˝àca do regularnej oceny skutecznoÊci systemu zapewnienia jakoÊci w praktyce. 4. Dobra Praktyka Wytwarzania dotyczy zarówno produkcji, jak i kontroli jakoÊci. Podstawowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania sà nast´pujàce: 1) wszystkie procesy wytwarzania majà byç jednoznacznie zdefiniowane, systematycznie analizowane w Êwietle nowych doÊwiadczeƒ, a ich przydatnoÊç do wytwarzania w sposób powtarzalny produktów leczniczych o wymaganej jakoÊci i zgodnych z ich specyfikacjami musi byç udowodniona; 2) krytyczne etapy procesów wytwarzania i istotne zmiany w procesie majà byç zwalidowane; 3) majà byç zapewnione wszystkie wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, a w szczególnoÊci:

1. a)odpowiednio wykwalifikowani i przeszkoleni pracownicy,
2. b)odpowiednie, wystarczajàco du˝e pomieszczenia,
3. c)odpowiednie urzàdzenia i instalacje,
4. d)w∏aÊciwe materia∏y, pojemniki i etykiety,
5. e)zatwierdzone procedury i instrukcje,
6. f)w∏aÊciwe warunki magazynowania i transportu; 4) instrukcje i procedury majà byç sporzàdzone w sposób jednoznaczny i zrozumia∏y, odpowiedni do ich przeznaczenia; 5) pracownicy majà byç przeszkoleni w zakresie prawid∏owego stosowania procedur; Dziennik Ustaw Nr 224 — 14018 — 6) przebieg procesów ma byç rejestrowany r´cznie lub za pomocà urzàdzeƒ rejestrujàcych, w celu udowodnienia, ˝e wszystkie czynnoÊci wymagane przez obowiàzujàce procedury i instrukcje zosta∏y wykonane oraz ˝e iloÊç i jakoÊç produktu by∏a zgodna z oczekiwaniami; ka˝de istotne odchylenie ma byç szczegó∏owo opisane i wyjaÊnione; 7) majà byç przechowywane wyczerpujàce i dost´pne zapisy obejmujàce dystrybucj´ i umo˝liwiajàce pe∏ne przeÊledzenie historii serii; 8) sposób dystrybucji produktów ma ograniczaç do minimum ryzyko obni˝enia ich jakoÊci; 9) ma istnieç system umo˝liwiajàcy wstrzymanie dostaw i wycofanie z obrotu ka˝dej serii produktu; 10) reklamacje dotyczàce produktów leczniczych, znajdujàcych si´ w obrocie, majà byç badane; przyczyny wad jakoÊciowych wyjaÊniane, odpowiednie Êrodki podejmowane w stosunku do wadliwych produktów oraz w celu zapobie˝enia ponownemu pojawianiu si´ tych samych wad. 5. Kontrola jakoÊci jest cz´Êcià Dobrej Praktyki Wytwarzania zwiàzanà z pobieraniem prób, specyfikacjami i badaniami, a tak˝e z organizacjà, dokumentacjà oraz procedurami zwalniania do obrotu zapewniajàcymi, ˝e niezb´dne i w∏aÊciwe badania sà rzeczywiÊcie wykonywane i materia∏y nie sà zwalniane do u˝ycia, a produkty do sprzeda˝y lub przekazania, dopóki ich jakoÊç nie zosta∏a oceniona jako zadowalajàca. Podstawowe wymagania dotyczàce kontroli jakoÊci sà nast´pujàce: 1) muszà byç dost´pne odpowiednie Êrodki i sprz´t, przeszkoleni pracownicy i zatwierdzone procedury dotyczàce pobierania prób oraz kontroli i badania materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem, produktów koƒcowych i, je˝eli to potrzebne, monitorowania warunków otoczenia, zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania; 2) próby materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem, a tak˝e produktów koƒcowych muszà byç pobierane przez pracowników upowa˝nionych przez dzia∏ kontroli jakoÊci przy zastosowaniu metod zatwierdzonych przez ten dzia∏; 3) metody badaƒ muszà byç zwalidowane; 4) muszà byç dokonywane, r´cznie lub automatycznie, zapisy dowodzàce, ˝e zosta∏y pobrane wszystkie wymagane próby oraz ˝e zosta∏y przeprowadzone wszystkie inspekcje i badania; ka˝de odchylenie musi byç szczegó∏owo opisane i wyjaÊnione; 5) produkty koƒcowe muszà zawieraç substancje aktywne, zgodne ze sk∏adem jakoÊciowym i iloÊciowym podanym w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu, muszà mieç wymaganà czystoÊç i znajdowaç si´ we w∏aÊciwych pojemnikach z prawid∏owymi etykietami; Poz. 1882 6) musi byç prowadzona rejestracja wyników kontroli jakoÊci wskazujàca, ˝e wyniki badaƒ materia∏ów wyjÊciowych, produktów poÊrednich, produktów luzem i produktów koƒcowych sà formalnie oceniane przez porównanie ze specyfikacjami; ocena produktu ma obejmowaç przeglàd i ocen´ dokumentacji dotyczàcej produkcji oraz ocen´ odchyleƒ od ustalonych procedur; 7) ˝adna seria produktu nie mo˝e zostaç zwolniona do sprzeda˝y lub przekazania bez poÊwiadczenia przez osob´ wykwalifikowanà, ˝e spe∏nia wymagania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu; 8) muszà byç przechowywane próby materia∏ów wyjÊciowych oraz produktów, wystarczajàce, aby umo˝liwiç w razie potrzeby powtórzenie pe∏nego badania produktu w przysz∏oÊci; produkt powinien byç przechowywany w swoim opakowaniu koƒcowym, chyba ˝e produkowane sà zbyt du˝e opakowania. CZ¢Âå II PRACOWNICY 6. Wytwórca powinien zatrudniaç odpowiednià liczb´ pracowników z niezb´dnymi kwalifikacjami i doÊwiadczeniem praktycznym. Zakres odpowiedzialnoÊci spoczywajàcy na poszczególnych pracownikach nie mo˝e byç tak du˝y, aby powodowa∏o to jakiekolwiek ryzyko obni˝enia jakoÊci. 7. Wytwórca opracowuje schemat organizacyjny wytwórni. Pracownicy zatrudnieni na stanowiskach zwiàzanych z odpowiedzialnoÊcià powinni mieç zakres obowiàzków okreÊlony na piÊmie oraz uprawnienia niezb´dne do realizacji zadaƒ, za które sà odpowiedzialni. Obowiàzki te mogà byç przekazane wy∏àcznie okreÊlonym imiennie zast´pcom posiadajàcym niezb´dne kwalifikacje. Zakres odpowiedzialnoÊci pracowników musi obejmowaç ca∏y system wytwarzania, a odpowiedzialnoÊç poszczególnych osób nie mo˝e si´ pokrywaç. 8. Kierownik produkcji oraz kierownik kontroli jakoÊci muszà byç zatrudnieni w pe∏nym wymiarze czasu pracy. Kierownicy produkcji i kontroli jakoÊci muszà byç od siebie niezale˝ni. W du˝ych wytwórniach kierownicy produkcji i kontroli jakoÊci mogà przekazaç innym osobom niektóre obowiàzki wymienione w ust. 9—11. 9. Do obowiàzków kierownika dzia∏u produkcji nale˝y: 1) zapewnienie, aby produkty by∏y produkowane i przechowywane zgodnie z w∏aÊciwà dokumentacjà, w celu osiàgni´cia wymaganej jakoÊci; 2) zatwierdzanie instrukcji dotyczàcych operacji produkcyjnych i zapewnianie ich Êcis∏ego przestrzegania; Dziennik Ustaw Nr 224 — 14019 — 3) zapewnienie, aby raporty produkcyjne by∏y przed wys∏aniem do dzia∏u kontroli jakoÊci oceniane i podpisywane przez uprawnione osoby; 4) sprawdzanie, jak prowadzona jest konserwacja pomieszczeƒ i urzàdzeƒ w jego dziale; 5) zapewnienie wykonywania wymaganych walidacji; 6) zapewnienie prowadzenia i dostosowywania do aktualnych potrzeb wst´pnych i dokszta∏cajàcych szkoleƒ pracowników zatrudnionych w dziale produkcji. 10. Do obowiàzków kierownika dzia∏u kontroli jakoÊci nale˝y w szczególnoÊci: 1) badanie materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem i produktów koƒcowych oraz ich akceptowanie bàdê odrzucanie; 2) ocenianie raportów serii; 3) zapewnianie wykonywania wszystkich niezb´dnych badaƒ; 4) zatwierdzanie specyfikacji, instrukcji pobierania prób, metod badaƒ i innych procedur kontroli jakoÊci; 5) zatwierdzanie analityków kontraktowych i nadzorowanie ich pracy; 6) sprawdzanie prowadzenia konserwacji pomieszczeƒ i aparatury w dziale; 7) zapewnianie wykonywania wymaganych walidacji; 8) zapewnianie prowadzenia i dostosowywania do aktualnych potrzeb wst´pnych i dokszta∏cajàcych szkoleƒ pracowników zatrudnionych w dziale kontroli jakoÊci. 11. Kierownicy dzia∏ów produkcji i kontroli jakoÊci majà wspólne obowiàzki dotyczàce jakoÊci. Mogà one obejmowaç: 1) zatwierdzanie pisemnych procedur i innych dokumentów, ∏àcznie ze zmianami; 2) monitorowanie i kontrol´ Êrodowiska produkcji; 3) higien´ w wytwórni; 4) walidacj´ procesów; 5) szkolenia; 6) zatwierdzanie i kontrolowanie dostawców materia∏ów; 7) zatwierdzanie i kontrolowanie wytwórców kontraktowych; 8) ustalanie i kontrolowanie warunków magazynowania materia∏ów i produktów; 9) przechowywanie dokumentacji; Poz. 1882 10) nadzorowanie zgodnoÊci z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania; 11) kontrol´, badania i pobieranie prób w celu Êledzenia czynników mogàcych mieç wp∏yw na jakoÊç produktu. 12. Wytwórca powinien zapewniç szkolenia wszystkim pracownikom, którzy muszà przebywaç w pomieszczeniach produkcyjnych lub w laboratoriach kontrolnych (∏àcznie z pracownikami technicznymi, s∏u˝bami utrzymania ruchu i pracownikami sprzàtajàcymi), a tak˝e innym pracownikom, których praca mo˝e mieç wp∏yw na jakoÊç produktu. 13. Oprócz podstawowego przeszkolenia z teorii i stosowania Dobrej Praktyki Wytwarzania, zatrudnieni pracownicy powinni byç przeszkoleni w zakresie odpowiednim do powierzonych im obowiàzków. Powinny byç tak˝e prowadzone szkolenia dokszta∏cajàce, a ich skutecznoÊç powinna byç okresowo oceniana. Powinny byç opracowane programy szkoleƒ, zatwierdzone odpowiednio przez kierownika produkcji lub kierownika dzia∏u kontroli jakoÊci. Zapisy ze szkoleƒ powinny byç przechowywane. 14. Pracownicy pracujàcy w pomieszczeniach, w których zanieczyszczenia stanowià zagro˝enie, np. w pomieszczeniach czystych lub w pomieszczeniach, gdzie sà u˝ywane substancje silnie dzia∏ajàce, trujàce, zakaêne bàdê uczulajàce, powinni przejÊç specjalne przeszkolenie w tym zakresie. 15. Osoby niezatrudnione i pracownicy nieprzeszkoleni nie powinni mieç wst´pu do pomieszczeƒ produkcyjnych i pomieszczeƒ dzia∏u kontroli jakoÊci. Je˝eli nie mo˝na tego uniknàç, powinni oni otrzymaç wskazówki, szczególnie dotyczàce higieny osobistej i zalecanej odzie˝y ochronnej. Osoby niezatrudnione muszà pozostawaç pod Êcis∏ym nadzorem. 16. Opracowuje si´ szczegó∏owe programy higieny, dostosowane do potrzeb wyst´pujàcych w wytwórni. Powinny one zawieraç procedury dotyczàce zdrowia, praktyk higienicznych i odzie˝y pracowników. Procedury te powinny byç ÊciÊle przestrzegane przez wszystkich pracowników, którzy muszà przebywaç w pomieszczeniach produkcyjnych i pomieszczeniach kontroli jakoÊci. 17. Osoba chora na chorob´ zakaênà lub majàca otwarte zmiany na odkrytej powierzchni cia∏a nie mo˝e byç zatrudniona przy wytwarzaniu produktów leczniczych. 18. Ka˝da osoba wchodzàca do pomieszczeƒ produkcyjnych powinna nosiç odzie˝ ochronnà, odpowiednià do wykonywanych czynnoÊci. 19. Jedzenie, picie, ˝ucie lub palenie tytoniu, przechowywanie po˝ywienia, napojów, artyku∏ów tytoniowych lub prywatnych leków w pomieszczeniach produkcyjnych lub magazynowych jest zabronione. Zabronione jest równie˝ niehigieniczne zachowanie si´ w pomieszczeniach produkcyjnych lub w innych po- Dziennik Ustaw Nr 224 — 14020 — mieszczeniach, w których mog∏oby mieç to niekorzystny wp∏yw na produkt. 20. Nie nale˝y dopuszczaç do bezpoÊredniego kontaktu d∏oni pracownika z nieos∏oni´tym materia∏em lub produktem, jak równie˝ d∏oni pracownika z cz´Êciami urzàdzeƒ stykajàcymi si´ bezpoÊrednio z produktem. 21. Pracownicy powinni byç poinstruowani o koniecznoÊci mycia ràk. CZ¢Âå III POMIESZCZENIA I URZÑDZENIA 22. Pomieszczenia i urzàdzenia muszà byç zlokalizowane, zaprojektowane, zbudowane, przystosowane i konserwowane w sposób odpowiedni do prowadzonych procesów. Ich rozmieszczenie i konstrukcja musi mieç na celu ograniczenie do minimum ryzyka pope∏nienia b∏´dów oraz umo˝liwienie skutecznego czyszczenia i konserwacji, tak aby uniknàç zanieczyszczeƒ krzy˝owych, gromadzenia si´ kurzu i brudu oraz jakiegokolwiek niekorzystnego wp∏ywu na jakoÊç produktów. 23. Pomieszczenia powinny byç usytuowane w takim otoczeniu, aby w po∏àczeniu ze Êrodkami chroniàcymi proces wytwarzania ograniczyç do minimum ryzyko zanieczyszczenia materia∏ów i produktów. 24. Pomieszczenia powinny byç starannie konserwowane w taki sposób, aby naprawy lub czynnoÊci konserwacyjne nie stanowi∏y zagro˝enia dla jakoÊci produktów. Powinny byç czyszczone i, je˝eli jest to potrzebne, dezynfekowane, zgodnie ze szczegó∏owymi, pisemnymi procedurami. 25. OÊwietlenie, temperatura, wilgotnoÊç i wentylacja powinny byç odpowiednie i nie powinny wywieraç, bezpoÊrednio lub poÊrednio, ujemnego wp∏ywu na produkty lecznicze w czasie ich wytwarzania i przechowywania oraz na prawid∏owe dzia∏anie urzàdzeƒ. 26. Pomieszczenia powinny byç zaprojektowane i wyposa˝one w taki sposób, aby stworzyç jak najlepszà ochron´ przed owadami i innymi szkodnikami. 27. Pomieszczenia muszà byç zabezpieczone przed wejÊciem osób nieupowa˝nionych. Pomieszczenia produkcyjne, magazynowe oraz pomieszczenia kontroli jakoÊci nie mogà s∏u˝yç jako przejÊcie dla niezatrudnionych tam pracowników. 28. W celu zmniejszenia powa˝nego ryzyka medycznego spowodowanego zanieczyszczeniami krzy˝owymi, do produkcji szczególnych produktów leczniczych, takich jak materia∏y silnie uczulajàce (np. penicyliny) lub preparaty biologiczne (np. z ˝ywych drobnoustrojów), muszà byç przeznaczone oddzielne pomieszczenia, s∏u˝àce wy∏àcznie do tej produkcji. Produkcja niektórych produktów, jak np. pewnych antybiotyków, niektórych hormonów, niektórych cytostatyków, niektórych silnie dzia∏ajàcych leków i produktów Poz. 1882 nieleczniczych, nie powinna byç prowadzona przy u˝yciu instalacji, w których wytwarzane sà inne produkty lecznicze. W wyjàtkowych przypadkach mo˝na dopuÊciç wytwarzanie tych produktów metodà kampanijnà, przy u˝yciu tych samych instalacji, pod warunkiem ˝e zostanà zastosowane specjalne Êrodki ostro˝noÊci i b´dà przeprowadzone konieczne walidacje. Produkcja trucizn technicznych, takich jak pestycydy i herbicydy, nie jest dozwolona w zabudowaniach u˝ywanych do wytwarzania produktów leczniczych. 29. Rozk∏ad pomieszczeƒ powinien byç zaplanowany w taki sposób, aby umo˝liwiç przebieg produkcji w pomieszczeniach rozplanowanych w porzàdku logicznym, odpowiadajàcym wykonywanym po kolei operacjom oraz wymaganym klasom czystoÊci. 30. W pomieszczeniach produkcyjnych i magazynach mi´dzyoperacyjnych powinno byç wystarczajàco du˝o miejsca, aby umo˝liwiç uporzàdkowane i logiczne rozmieszczenie urzàdzeƒ i materia∏ów, tak aby ograniczyç ryzyko pomylenia ró˝nych produktów leczniczych i ich sk∏adników, uniknàç zanieczyszczeƒ krzy˝owych i zredukowaç do minimum ryzyko pomini´cia lub nieprawid∏owego wykonania jakichkolwiek czynnoÊci produkcyjnych bàdê kontrolnych. 31. W pomieszczeniach, w których materia∏y wyjÊciowe, bezpoÊrednie materia∏y opakowaniowe, produkty poÊrednie lub produkty luzem sà nara˝one na kontakt z otoczeniem, wewn´trzne powierzchnie pomieszczeƒ (Êciany, pod∏ogi i sufity) powinny byç g∏adkie, pozbawione rys, szczelin i otwartych spoin, nie powinny stanowiç êród∏a czàstek sta∏ych i powinny byç ∏atwe do skutecznego czyszczenia, a je˝eli to konieczne, tak˝e do dezynfekcji. 32. Rurociàgi, punkty oÊwietleniowe i wentylacyjne oraz inne instalacje powinny byç zaprojektowane i zainstalowane w taki sposób, aby nie tworzy∏y trudnych do czyszczenia zakamarków. W miar´ mo˝liwoÊci powinny byç one dost´pne z zewnàtrz pomieszczeƒ produkcyjnych w celu konserwacji. 33. Odp∏ywy kanalizacyjne powinny mieç odpowiednie wymiary oraz zamkni´cia syfonowe. Nale˝y unikaç otwartych kana∏ów, a je˝eli sà konieczne, powinny byç p∏ytkie, aby u∏atwiç czyszczenie i dezynfekcj´. 34. Pomieszczenia produkcyjne powinny byç skutecznie wentylowane z zastosowaniem filtracji powietrza i urzàdzeƒ do kontroli, w tym kontroli temperatury, a je˝eli to konieczne, równie˝ wilgotnoÊci, odpowiednio do rodzaju wytwarzanych produktów, wykonywanych w nich operacji oraz warunków panujàcych na zewnàtrz. 35. Wa˝enie materia∏ów wyjÊciowych powinno odbywaç si´ w oddzielnych, specjalnie do tego zaprojektowanych pokojach wagowych. 36. Podczas procesów, w których wydziela si´ du˝o py∏u (np. podczas pobierania prób, wa˝enia, mieszania, przetwarzania lub pakowania produktów), nale˝y Dziennik Ustaw Nr 224 — 14021 — stosowaç specjalne rozwiàzania, zapobiegajàce zanieczyszczeniom krzy˝owym i u∏atwiajàce czyszczenie. 37. Pomieszczenia przeznaczone do pakowania produktów leczniczych powinny byç specjalnie zaprojektowane i tak rozplanowane, aby uniknàç zanieczyszczeƒ krzy˝owych i pomieszania produktów. 38. Pomieszczenia produkcyjne powinny byç dobrze oÊwietlone, zw∏aszcza w miejscach, w których na linii produkcyjnej prowadzona jest kontrola wzrokowa. 39. CzynnoÊci dotyczàce kontroli procesu mogà byç prowadzone w pomieszczeniach produkcyjnych, pod warunkiem ˝e nie powodujà ˝adnego ryzyka dla prawid∏owego przebiegu procesów produkcyjnych. 40. Pomieszczenia magazynowe powinny byç dostatecznie du˝e, aby umo˝liwiç przechowywanie w porzàdku ró˝nych materia∏ów i produktów (materia∏ów wyjÊciowych i opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem i produktów koƒcowych, produktów w czasie kwarantanny, zwolnionych, odrzuconych, zwróconych lub wycofanych). 41. Pomieszczenia magazynowe powinny byç zaprojektowane lub zaadaptowane tak, aby zapewniç dobre warunki magazynowania. W szczególnoÊci muszà byç czyste, suche, a panujàca w nich temperatura musi byç utrzymywana w dopuszczalnych granicach. Je˝eli wymagane sà specjalne warunki przechowywania (np. temperatura lub wilgotnoÊç albo oba parametry), warunki te powinny byç zapewnione, kontrolowane i rejestrowane. 42. Na rampach za∏adunkowych i wy∏adunkowych materia∏y i produkty powinny byç zabezpieczone przed dzia∏aniem czynników atmosferycznych. Komory przyj´ç powinny byç tak zaprojektowane i wyposa˝one, aby umo˝liwiç w razie potrzeby czyszczenie pojemników z przyjmowanymi materia∏ami przed magazynowaniem. 43. Je˝eli kwarantann´ przeprowadza si´ przez przechowywanie w oddzielnych pomieszczeniach, muszà byç one wyraênie oznakowane, a dost´p do nich mogà mieç wy∏àcznie upowa˝nieni pracownicy. Ka˝dy inny system, zast´pujàcy kwarantann´ przez oddzielenie fizyczne, powinien zapewniaç równowa˝ny stopieƒ zabezpieczenia. 44. Próby materia∏ów wyjÊciowych powinny byç pobierane w oddzielnym pomieszczeniu. Je˝eli pobieranie prób odbywa si´ w pomieszczeniu magazynowym, powinno odbywaç si´ w sposób zapobiegajàcy zanieczyszczeniom z otoczenia i zanieczyszczeniom krzy˝owym. Poz. 1882 47. Drukowane materia∏y opakowaniowe ze wzgl´du na znaczenie dla w∏aÊciwej identyfikacji produktów leczniczych muszà byç zabezpieczone i chronione podczas przechowywania. 48. Laboratoria kontroli jakoÊci powinny byç oddzielone od pomieszczeƒ produkcyjnych. Laboratoria do kontroli materia∏ów biologicznych, mikrobiologicznych i radioizotopowych muszà byç dodatkowo oddzielone od siebie. 49. Laboratoria kontrolne powinny byç zaprojektowane odpowiednio do czynnoÊci, jakie majà byç w nich wykonywane. Powinny byç wystarczajàco du˝e, aby mo˝na by∏o uniknàç pomy∏ek i zanieczyszczeƒ krzy˝owych. Powinno znajdowaç si´ w nich odpowiednie miejsce do przechowywania prób oraz dokumentów. 50. W razie potrzeby muszà byç wydzielone osobne pomieszczenia zapewniajàce ochron´ czu∏ej aparatury przed drganiami, zak∏óceniami elektrycznymi, wilgocià itp. 51. W laboratoriach zajmujàcych si´ badaniem szczególnych substancji, np. prób materia∏ów biologicznych lub radioaktywnych, muszà byç spe∏nione wymagania okreÊlone w przepisach odr´bnych. 52. Pomieszczenia przeznaczone do odpoczynku i spo˝ywania posi∏ków powinny byç oddzielone od innych pomieszczeƒ. 53. Przebieralnie, umywalnie i toalety powinny byç ∏atwo dost´pne i dostosowane do liczby u˝ytkowników. Toalety nie powinny mieç bezpoÊrednich po∏àczeƒ z pomieszczeniami produkcyjnymi lub magazynowymi. 54. Warsztaty konserwacyjne powinny byç, na ile to mo˝liwe, oddzielone od pomieszczeƒ produkcyjnych. Je˝eli cz´Êci zapasowe i narz´dzia sà przechowywane w pomieszczeniach produkcyjnych, nale˝y je trzymaç w specjalnie do tego przeznaczonych schowkach. 55. Zwierz´tarnie powinny byç dobrze odizolowane od innych pomieszczeƒ, powinny mieç osobne wejÊcie dla zwierzàt oraz urzàdzenia wentylacyjne. 56. Urzàdzenia produkcyjne powinny byç zaprojektowane, usytuowane i konserwowane odpowiednio do zamierzonego zastosowania. 57. Prace konserwacyjne i naprawy nie powinny stanowiç zagro˝enia dla jakoÊci produktów. 45. Materia∏y i produkty odrzucone, wycofane lub zwrócone powinny byç przechowywane w oddzielonych miejscach. 58. Urzàdzenia produkcyjne powinny byç tak zaprojektowane, aby mo˝na je by∏o ∏atwo i dok∏adnie czyÊciç. Powinny one byç czyszczone wed∏ug szczegó∏owych pisemnych instrukcji i pozostawiane w stanie czystym i suchym. 46. Materia∏y i produkty o silnym dzia∏aniu powinny byç przechowywane w pomieszczeniach zabezpieczonych i chronionych. 59. Sprz´t do mycia i czyszczenia powinien byç tak dobrany i u˝ywany, aby nie stanowi∏ êród∏a zanieczyszczeƒ. Dziennik Ustaw Nr 224 — 14022 — 60. Urzàdzenia powinny byç zainstalowane w taki sposób, aby nie stwarza∏y ryzyka pomy∏ek lub zanieczyszczeƒ. 61. Urzàdzenia produkcyjne nie powinny stwarzaç zagro˝enia dla produktów. Cz´Êci urzàdzeƒ produkcyjnych, które bezpoÊrednio kontaktujà si´ z produktem, nie mogà z nim reagowaç, ani niczego absorbowaç bàdê wydzielaç, w stopniu mogàcym wp∏ywaç na jakoÊç produktu. 62. Do wykonywania czynnoÊci produkcyjnych i kontrolnych powinny byç u˝ywane wagi i wyposa˝enie pomiarowe o odpowiednim zakresie i dok∏adnoÊci. 63. Urzàdzenia do mierzenia, wa˝enia, rejestracji i regulacji powinny byç kalibrowane i sprawdzane odpowiednimi metodami, w okreÊlonych odst´pach czasu. Powinny byç przechowywane zapisy dotyczàce tych czynnoÊci. 64. Rurociàgi trwale po∏àczone powinny byç wyraênie oznakowane, z okreÊleniem ich zawartoÊci oraz, w razie potrzeby, z zaznaczeniem kierunku przep∏ywu. 65. Rurociàgi z wodà do iniekcji i wodà oczyszczonà oraz, o ile to potrzebne, tak˝e inne rurociàgi wodne powinny byç odka˝ane wed∏ug pisemnych instrukcji, okreÊlajàcych dopuszczalne granice zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych i Êrodki, jakie muszà byç podj´te w przypadku ich przekroczenia. 66. Urzàdzenia niesprawne powinny byç, w miar´ mo˝liwoÊci, usuni´te z pomieszczeƒ produkcyjnych i kontroli jakoÊci albo wyraênie oznakowane jako niesprawne. CZ¢Âå IV DOKUMENTACJA 67. Specyfikacje, przepisy wytwarzania, instrukcje, procedury i zapisy danych muszà byç czytelnie sporzàdzane na piÊmie i nie mogà zawieraç b∏´dów. 68. Specyfikacje opisujà szczegó∏owo wymagania, którym muszà odpowiadaç produkty albo materia∏y u˝ywane lub otrzymywane w trakcie produkcji. Stanowià one podstaw´ oceny jakoÊci. 69. Przepisy wytwarzania oraz instrukcje przetwarzania i pakowania opisujà wszystkie u˝ywane materia∏y wyjÊciowe i wszystkie czynnoÊci dotyczàce wytwarzania. 70. Procedury zawierajà instrukcje wykonywania pewnych operacji, np. czyszczenia, zmiany odzie˝y, kontroli otoczenia, pobierania prób, wykonania badaƒ, obs∏ugi urzàdzeƒ. 71. Raporty serii zawierajà histori´ ka˝dej serii produktu, wraz z jej dystrybucjà, oraz wszystkie inne istotne okolicznoÊci majàce wp∏yw na jakoÊç produktu koƒcowego. Poz. 1882 72. Dokumenty powinny byç starannie zaprojektowane, sporzàdzone, przeglàdane i rozprowadzane. Powinny byç zgodne z odpowiednimi cz´Êciami dokumentacji z∏o˝onej przy ubieganiu si´ o pozwolenie. 73. Dokumenty powinny byç zatwierdzone, podpisane i datowane przez w∏aÊciwe osoby uprawnione. 74. Dokumenty powinny mieç treÊç pozbawionà dwuznacznoÊci; ich tytu∏, rodzaj oraz cel powinny byç jasno sformu∏owane. Powinny mieç uporzàdkowany uk∏ad i byç ∏atwe do sprawdzania. Kopie dokumentów muszà byç wyraêne i czytelne. Kopiowanie dokumentów roboczych z dokumentów wzorcowych musi byç wykonywane w sposób uniemo˝liwiajàcy powstawanie b∏´dów. 75. Dokumenty powinny byç regularnie przeglàdane i uaktualniane. Je˝eli dokument jest zmieniany, powinien dzia∏aç system zabezpieczajàcy przed nieumyÊlnym u˝yciem zastàpionych dokumentów. 76. Dokumenty nie powinny byç pisane r´cznie, jednak je˝eli dokumenty wymagajà wpisywania danych, r´cznie wpisane dane powinny byç wyraêne, czytelne i niemo˝liwe do wymazania. Na wpisywanie danych nale˝y przewidzieç wystarczajàco du˝o miejsca. 77. Ka˝da zmiana zapisu w dokumencie powinna byç podpisana i datowana; sposób wprowadzenia zmiany powinien umo˝liwiaç odczytanie pierwotnej informacji. Nale˝y wpisaç powód wprowadzenia zmiany, o ile jest to celowe. 78. Zapisy powinny byç dokonywane lub uzupe∏niane w czasie wykonywania ka˝dej czynnoÊci w taki sposób, aby wszystkie wa˝ne czynnoÊci dotyczàce wytwarzania produktów leczniczych by∏y mo˝liwe do odtworzenia. Zapisy powinny byç zachowane przez co najmniej rok po up∏ywie terminu wa˝noÊci produktu koƒcowego. 79. Dane mogà byç zapisywane w systemach elektronicznego przetwarzania danych, technikà fotograficznà lub innymi pewnymi metodami, ale muszà byç dost´pne szczegó∏owe procedury odnoszàce si´ do stosowanego systemu, a bezb∏´dnoÊç zapisu musi byç sprawdzana. Je˝eli dokumentacja jest prowadzona metodami elektronicznego przetwarzania danych, dane mogà byç wprowadzane do komputera lub modyfikowane wy∏àcznie przez osoby upowa˝nione. Powinien byç prowadzony rejestr wprowadzanych zmian i usuwania danych. Dost´p do danych powinien byç chroniony has∏ami lub innymi sposobami, a poprawnoÊç wprowadzania wa˝nych danych powinna byç sprawdzana niezale˝nà metodà. Raporty serii, przechowywane w formie elektronicznej, powinny byç zabezpieczone przez skopiowanie na taÊm´ magnetycznà, mikrofilm, papier lub inny noÊnik. Dane muszà byç ∏atwo dost´pne w czasie ca∏ego okresu ich przechowywania. 80. Powinny istnieç w∏aÊciwie autoryzowane i datowane specyfikacje materia∏ów wyjÊciowych i opakowaniowych oraz produktów koƒcowych, a tak˝e, je˝eli Dziennik Ustaw Nr 224 — 14023 — Poz. 1882 to potrzebne, produktów poÊrednich i produktów luzem. 2) opis postaci farmaceutycznej oraz moc (dawk´) produktu i wielkoÊç serii; 81. Specyfikacje materia∏ów wyjÊciowych oraz bezpoÊrednich i drukowanych materia∏ów opakowaniowych powinny zawieraç, odpowiednio do zastosowania: 3) list´ wszystkich materia∏ów wyjÊciowych, które majà byç u˝yte, z podaniem iloÊci ka˝dego z nich, przy czym materia∏y te majà byç zidentyfikowane za pomocà ustalonej nazwy i symbolu unikalnego dla ka˝dego z nich; powinny byç wymienione wszystkie substancje, tak˝e te, które zanikajà w czasie procesu wytwarzania; 1) opis materia∏ów, zawierajàcy:
7. a)ustalonà nazw´ oraz wewn´trzny kod identyfikacyjny,
8. b)odsy∏acz do monografii w farmakopei (je˝eli istnieje),
9. c)wskazanie zatwierdzonych dostawców i, je˝eli to mo˝liwe, oryginalnego producenta materia∏ów,
10. d)wzory materia∏ów drukowanych; 2) wytyczne pobierania prób oraz wykonania badaƒ albo wskazania odpowiednich procedur; 3) wymagania jakoÊciowe i iloÊciowe z dopuszczalnymi odchyleniami; 4) warunki przechowywania i Êrodki ostro˝noÊci; 5) najd∏u˝szy dopuszczalny okres przechowywania przed ponownym badaniem. 82. Specyfikacje produktów poÊrednich i produktów luzem powinny byç dost´pne, je˝eli produkty te sà kupowane lub wysy∏ane albo je˝eli uzyskane dane dotyczàce produktów poÊrednich sà wykorzystywane do oceny produktu koƒcowego. 83. Specyfikacje produktów koƒcowych powinny zawieraç: 1) ustalonà nazw´ produktu i kod identyfikacyjny, je˝eli jest stosowany; 2) sk∏ad lub wskazanie dokumentu zawierajàcego sk∏ad; 3) opis postaci farmaceutycznej oraz elementów opakowania; 4) oczekiwanà wydajnoÊç koƒcowà wraz z dopuszczalnymi odchyleniami oraz wydajnoÊci wa˝nych produktów poÊrednich, je˝eli ma to zastosowanie. 86. Instrukcje wytwarzania powinny zawieraç: 1) okreÊlenie miejsca produkcji i najwa˝niejszych urzàdzeƒ, które majà byç u˝ywane; 2) metody bàdê wskazanie metod stosowanych przy przygotowaniu najwa˝niejszych urzàdzeƒ do pracy (np. czyszczenia, montowania, wzorcowania, sterylizacji); 3) szczegó∏owe instrukcje wytwarzania „krok po kroku” (podajàce, np. sposób kontroli i przygotowania materia∏ów, kolejnoÊç za∏adunku materia∏ów, czas mieszania, temperatur´); 4) instrukcje dotyczàce kontroli parametrów procesu wraz z ich dopuszczalnymi odchyleniami; 5) gdy to konieczne, wymagania dotyczàce przechowywania produktów luzem, z uwzgl´dnieniem pojemników, etykiet oraz specjalnych warunków przechowywania, o ile sà potrzebne; 6) wszystkie specjalne Êrodki ostro˝noÊci, które majà byç stosowane. 87. Powinny byç opracowane i zatwierdzone instrukcje pakowania ka˝dego produktu, dla ka˝dej wielkoÊci i typu opakowania. Powinny one zawieraç nast´pujàce informacje (bàdê wskazanie tych informacji): 1) nazw´ produktu; 4) wytyczne pobierania prób i wykonania badaƒ lub wskazanie odpowiednich procedur; 2) opis postaci farmaceutycznej oraz moc (dawk´), gdy ma to zastosowanie; 5) wymagania jakoÊciowe i iloÊciowe z dopuszczalnymi odchyleniami; 3) wielkoÊç opakowania wyra˝onà jako liczba jednostek, masa lub obj´toÊç produktu w pojemniku koƒcowym; 6) warunki przechowywania i specjalne Êrodki ostro˝noÊci, je˝eli sà potrzebne; 7) okres wa˝noÊci. 84. Powinny istnieç opracowane i zatwierdzone przepisy i instrukcje wytwarzania dla ka˝dego produktu i dla ka˝dej wielkoÊci serii, jaka ma byç produkowana. Mogà one stanowiç jeden dokument. 85. Przepis wytwarzania powinien zawieraç: 1) nazw´ produktu i kod identyfikacyjny majàcy odniesienie do specyfikacji produktu; 4) kompletnà list´ wszystkich materia∏ów opakowaniowych, potrzebnych do zapakowania serii produktu normalnej wielkoÊci, z uwzgl´dnieniem iloÊci, wielkoÊci i typów materia∏ów oraz identyfikacyjnych numerów kodowych majàcych odniesienie do specyfikacji ka˝dego materia∏u opakowaniowego; 5) wzory albo kopie odpowiednich drukowanych materia∏ów opakowaniowych ze wskazaniem, gdzie ma byç nadrukowany numer serii i termin wa˝noÊci produktu; Dziennik Ustaw Nr 224 — 14024 — 6) specjalne Êrodki ostro˝noÊci, z uwzgl´dnieniem starannej kontroli pomieszczeƒ i urzàdzeƒ w celu upewnienia si´, ˝e linia pakujàca zosta∏a oczyszczona przed rozpocz´ciem operacji pakowania; 7) opis operacji pakowania, z uwzgl´dnieniem wszystkich wa˝nych operacji pomocniczych oraz urzàdzeƒ, które majà byç u˝yte; 8) szczegó∏y kontroli procesu z instrukcjami pobierania prób i dopuszczalnymi odchyleniami. 88. Raport wytwarzania serii powinien byç przechowywany dla ka˝dej wyprodukowanej serii. Powinien byç oparty na aktualnym, zatwierdzonym przepisie i instrukcji wytwarzania. Raporty powinny byç przygotowywane w taki sposób, aby uniknàç b∏´dów przepisywania. W raporcie musi byç podany numer wytwarzanej serii. 89. Przed rozpocz´ciem ka˝dej operacji produkcyjnej nale˝y sprawdziç i potwierdziç, ˝e urzàdzenia i stanowisko pracy jest oczyszczone z poprzednich produktów oraz dokumentów i materia∏ów niepotrzebnych do realizacji planowanego procesu oraz ˝e urzàdzenia sà czyste i nadajà si´ do u˝ycia. Poz. 1882 91. Raport pakowania serii powinien byç sporzàdzany dla ka˝dej wytworzonej serii lub jej cz´Êci. Powinien on byç oparty na odpowiednich cz´Êciach instrukcji pakowania. Raporty powinny byç przygotowywane w taki sposób, aby uniknàç b∏´dów przepisywania. Raport powinien zawieraç numer serii i iloÊç przeznaczonego do zapakowania produktu luzem, jak równie˝ numer serii i planowanà iloÊç produktu koƒcowego, która ma byç wytworzona. 92. Przed rozpocz´ciem ka˝dej operacji pakowania nale˝y sprawdziç i potwierdziç na piÊmie, ˝e w urzàdzeniach i na stanowisku pracy nie ma poprzednich produktów ani dokumentów i materia∏ów niepotrzebnych do wykonania planowanej operacji pakowania oraz ˝e urzàdzenia sà czyste i przygotowane do u˝ycia. 93. Podczas wykonywania ka˝dej czynnoÊci i po jej zakoƒczeniu muszà byç zapisywane wymienione informacje. Zapisy powinny byç datowane i podpisane przez osoby odpowiedzialne za operacj´ pakowania. Zapisywane informacje powinny zawieraç: 1) nazw´ produktu; 2) dat´ i czas operacji pakowania; 90. W trakcie przetwarzania informacje powinny byç zapisywane podczas wykonywania ka˝dej czynnoÊci, a po jej zakoƒczeniu zapis powinien byç datowany i podpisany przez osoby odpowiedzialne za wykonanie operacji produkcyjnych. Zapisywane informacje powinny obejmowaç: 1) nazw´ produktu; 2) dat´ i czas rozpocz´cia produkcji, rozpocz´cia i zakoƒczenia wa˝nych etapów poÊrednich oraz zakoƒczenia produkcji; 3) nazwisko osoby odpowiedzialnej za ka˝dy etap produkcji; 4) inicja∏y wykonawców wa˝nych etapów produkcji i, je˝eli to konieczne, inicja∏y osób, które kontrolujà ka˝dy z tych etapów (np. odwa˝anie); 5) numer serii lub numer kontroli analitycznej albo oba numery oraz odwa˝one iloÊci ka˝dego materia∏u wyjÊciowego, tak˝e numer serii i iloÊç ka˝dego dodanego, odzyskanego lub powtórnie przerabianego materia∏u; 6) opis wszystkich istotnych operacji produkcyjnych i zaistnia∏ych zdarzeƒ oraz u˝ytych podstawowych urzàdzeƒ; 7) zapisy dotyczàce kontroli procesu, inicja∏y osób przeprowadzajàcych kontrol´ i uzyskane wyniki; 8) wydajnoÊç produktu uzyskiwanego w ró˝nych, odpowiednio wybranych etapach wytwarzania; 9) szczegó∏owe uwagi dotyczàce nietypowych problemów, z potwierdzonà podpisem aprobatà wszystkich odchyleƒ od przepisu wytwarzania lub instrukcji. 3) nazwisko osoby odpowiedzialnej za wykonanie operacji pakowania; 4) inicja∏y osób wykonujàcych kolejne wa˝ne etapy tej operacji; 5) zapisy dotyczàce sprawdzenia to˝samoÊci produktu i zgodnoÊci procesu z instrukcjà pakowania, zawierajàce równie˝ wyniki kontroli procesu; 6) szczegó∏y dotyczàce wykonania operacji pakowania, ∏àcznie z informacjami o u˝ytych urzàdzeniach i liniach pakujàcych; 7) je˝eli to mo˝liwe, wzory drukowanych materia∏ów opakowaniowych z przyk∏adami nadrukowanego numeru serii i terminu wa˝noÊci oraz wszystkich dodatkowych nadruków; 8) szczegó∏owe uwagi dotyczàce nietypowych problemów i zdarzeƒ, zatwierdzonych podpisem wszystkich odchyleƒ od przepisu i instrukcji wytwarzania; 9) iloÊci i numery lub symbole identyfikacyjne wszystkich drukowanych materia∏ów opakowaniowych i produktu luzem, pobranych, zu˝ytych, zniszczonych lub zwróconych do magazynu, a tak˝e iloÊç produktu wytworzonego, w celu sporzàdzenia odpowiedniego bilansu. 94. Powinny istnieç pisemne procedury i protoko∏y odbioru ka˝dej dostawy ka˝dego materia∏u wyjÊciowego oraz ka˝dego bezpoÊredniego i drukowanego materia∏u opakowaniowego. Zapisy dotyczàce odbioru powinny zawieraç: 1) nazw´ materia∏u znajdujàcà si´ w dokumentach dostawy oraz na pojemnikach; Dziennik Ustaw Nr 224 — 14025 — 2) nazw´ wewn´trznà lub kod materia∏u (je˝eli sà inne ni˝ w pkt 1); 3) dat´ odbioru; 4) nazw´ dostawcy i, je˝eli to mo˝liwe, nazw´ producenta; 5) numer serii lub numer identyfikacyjny nadany przez producenta; 6) ca∏kowità iloÊç otrzymanego materia∏u i liczb´ pojemników; 7) numer serii nadany przy odbiorze; 8) wszystkie istotne uwagi (np. dotyczàce stanu opakowaƒ). 95. Powinny istnieç pisemne procedury dotyczàce stosowania etykiet wewn´trznych, kwarantanny i przechowywania materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych i innych materia∏ów. 96. Powinny istnieç pisemne procedury pobierania prób, okreÊlajàce osob´ uprawnionà do pobierania prób, stosowane metody i u˝ywany sprz´t, wielkoÊç pobieranych prób oraz Êrodki ostro˝noÊci, jakie majà byç stosowane, aby uniknàç zanieczyszczenia materia∏u lub jakiegokolwiek pogorszenia jego jakoÊci. 97. Powinny istnieç pisemne procedury badania materia∏ów i produktów na ró˝nych etapach wytwarzania, opisujàce metody badaƒ i stosowane urzàdzenia. Wykonywane badania powinny byç rejestrowane. 98. Powinny istnieç pisemne procedury zwalniania lub odrzucania materia∏ów i produktów, w tym szczególnie zwalniania produktów koƒcowych do obrotu przez osob´ wykwalifikowanà. 99. Muszà byç prowadzone i przechowywane rejestry dystrybucji ka˝dej serii produktu w celu u∏atwienia wycofania serii z obrotu, je˝eli oka˝e si´ to konieczne. 100. Powinny istnieç pisemne procedury i zwiàzane z nimi zapisy dotyczàce, odpowiednio, podejmowanych dzia∏aƒ lub uzyskanych wyników, w zakresie: 1) walidacji; 2) monta˝u i kalibracji urzàdzeƒ; 3) konserwacji, czyszczenia i odka˝ania; 4) zagadnieƒ dotyczàcych pracowników, takich jak szkolenia, odzie˝ ochronna, higiena; 5) monitorowania Êrodowiska; 6) zwalczania szkodników; 7) reklamacji; 8) wycofywania z obrotu; 9) zwrotów. Poz. 1882 101. Powinny byç dost´pne jasne i zrozumia∏e instrukcje obs∏ugi g∏ównych urzàdzeƒ produkcyjnych i kontrolnych. 102. Powinny byç prowadzone dzienniki g∏ównych i krytycznych urzàdzeƒ technologicznych, ze stosownymi zapisami dotyczàcymi odpowiednio walidacji, kalibracji, konserwacji, czyszczenia i napraw, z podaniem dat oraz danych identyfikacyjnych osób, które wykona∏y te operacje. 103. W dziennikach urzàdzeƒ powinny byç dokonywane w chronologicznym porzàdku zapisy, dotyczàce u˝ycia do produkcji g∏ównych i krytycznych urzàdzeƒ technologicznych oraz pomieszczeƒ, w których wykonywane sà operacje produkcyjne. CZ¢Âå V PRODUKCJA 104. Wszystkie operacje dotyczàce materia∏ów i produktów, takie jak: odbiór, kwarantanna, pobieranie prób, przechowywanie, etykietowanie, wydawanie z magazynu, przetwarzanie, pakowanie i dystrybucja, powinny odbywaç si´ zgodnie z istniejàcymi pisemnymi procedurami lub instrukcjami i, je˝eli to potrzebne, powinny byç dokumentowane. 105. Wszystkie przychodzàce materia∏y powinny byç sprawdzane w celu upewnienia si´, ˝e dostawa odpowiada zamówieniu. Pojemniki powinny byç czyszczone w razie koniecznoÊci i zaopatrywane w etykiety z odpowiednimi danymi. 106. Uszkodzenia pojemników lub inne okolicznoÊci mogàce ujemnie wp∏ynàç na jakoÊç materia∏ów powinny byç zbadane i zapisane, a sprawozdanie przekazane do dzia∏u kontroli jakoÊci. 107. Przychodzàce materia∏y wyjÊciowe i produkty koƒcowe powinny byç natychmiast po przyj´ciu lub przetworzeniu poddane fizycznej lub administracyjnej kwarantannie, dopóki nie zostanà zwolnione do u˝ycia lub sprzeda˝y. 108. Zakupione produkty poÊrednie i produkty luzem powinny byç przy przyjmowaniu traktowane jako materia∏y wyjÊciowe. 109. Wszystkie materia∏y i produkty powinny byç przechowywane w odpowiednich warunkach, okreÊlonych przez wytwórc´, we w∏aÊciwym porzàdku umo˝liwiajàcym rozró˝nienie poszczególnych serii i rotacj´ zapasów. 110. Kontrola wydajnoÊci i bilans iloÊciowy powinny byç prowadzone, o ile to konieczne, w celu upewnienia si´, ˝e nie ma odchyleƒ przekraczajàcych dopuszczalne granice. 111. Operacje z u˝yciem ró˝nych produktów mogà byç prowadzone jednoczeÊnie lub przemiennie w tych samych pomieszczeniach tylko wtedy, gdy nie istnieje Dziennik Ustaw Nr 224 — 14026 — ryzyko pomieszania produktów bàdê zanieczyszczeƒ krzy˝owych. 112. Na ka˝dym etapie wytwarzania produkty i materia∏y powinny byç chronione przed zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi i innymi. 113. W czasie pracy z materia∏ami lub produktami sta∏ymi nale˝y przedsi´wziàç specjalne Êrodki ostro˝noÊci, zabezpieczajàce przed powstawaniem i rozprzestrzenianiem si´ py∏u, szczególnie w przypadku materia∏ów silnie dzia∏ajàcych lub uczulajàcych. 114. Podczas procesu wytwarzania wszystkie materia∏y, pojemniki zawierajàce produkty luzem, g∏ówne elementy aparatury oraz, gdy to wskazane, tak˝e pomieszczenia powinny byç opatrzone etykietà lub inaczej identyfikowane z podaniem produktu lub materia∏u tam wytwarzanego, jego mocy lub dawki, je˝eli ma to zastosowanie, oraz numeru serii. Je˝eli jest to mo˝liwe, nale˝y tak˝e okreÊliç etap produkcji. 115. Etykiety stosowane do oznakowania pojemników, urzàdzeƒ i pomieszczeƒ powinny byç czytelne, jednoznaczne i mieç okreÊlony format, ustalony przez wytwórc´. Dopuszczalne jest dodatkowe stosowanie kolorów na etykietach w celu oznakowania statusu (np. kwarantanna, zaakceptowane, odrzucone, czyste, ...). 116. Nale˝y przeprowadzaç kontrole potwierdzajàce, ˝e rurociàgi oraz inne elementy urzàdzeƒ stosowane do transportu produktów pomi´dzy ró˝nymi obszarami po∏àczone sà we w∏aÊciwy sposób. 117. Nale˝y unikaç odst´pstw od ustalonych procedur lub instrukcji. Je˝eli pojawi si´ jakieÊ odchylenie, powinno ono byç pisemnie zatwierdzone przez osob´ upowa˝nionà oraz dzia∏ kontroli jakoÊci, je˝eli jest to uzasadnione. 118. Dost´p do pomieszczeƒ produkcyjnych powinien byç zastrze˝ony dla pracowników upowa˝nionych. 119. Nale˝y unikaç wytwarzania produktów nieleczniczych w pomieszczeniach i w urzàdzeniach przeznaczonych do wytwarzania produktów leczniczych. 120. Materia∏y wyjÊciowe i produkty nie mogà byç zanieczyszczone innymi materia∏ami i produktami. Mo˝liwoÊç przypadkowego zanieczyszczenia krzy˝owego powstaje w sytuacji niekontrolowanego wydostawania si´ py∏ów, gazów, par, aerozoli lub organizmów z przetwarzanych materia∏ów i produktów oraz z pozosta∏oÊci zalegajàcych w urzàdzeniach i na odzie˝y pracowników. Do najbardziej niebezpiecznych zanieczyszczeƒ nale˝à: materia∏y silnie uczulajàce, preparaty biologiczne zawierajàce ˝ywe organizmy, niektóre hormony, zwiàzki cytotoksyczne oraz inne materia∏y silnie dzia∏ajàce. ObecnoÊç zanieczyszczeƒ ma najwi´ksze znaczenie w przypadku produktów podawanych w formie iniekcji bàdê w du˝ych dawkach, bàdê d∏ugotrwale. Poz. 1882 121. Nale˝y zapobiegaç zanieczyszczeniom krzy˝owym, stosujàc odpowiednie Êrodki techniczne lub organizacyjne, a w szczególnoÊci: 1) prowadzenie produkcji w oddzielnych pomieszczeniach (wymagane zw∏aszcza dla produktów, takich jak: penicyliny, ˝ywe szczepionki, ˝ywe preparaty bakteryjne i niektóre preparaty biologiczne) lub stosowanie metody kampanijnej (rozdzielenie w czasie) po∏àczone z odpowiednim czyszczeniem pomieszczeƒ i urzàdzeƒ; 2) stosowanie odpowiednich Êluz i wyciàgów powietrznych; 3) zmniejszanie ryzyka zanieczyszczenia powodowanego przez recyrkulacj´ lub zawracanie nieuzdatnionego lub niewystarczajàco oczyszczonego powietrza; 4 pozostawianie odzie˝y ochronnej wewnàtrz pomieszczeƒ, gdzie przetwarzane sà produkty szczególnie zagro˝one zanieczyszczeniem krzy˝owym; 5) stosowanie procedur czyszczenia i odka˝ania o sprawdzonej skutecznoÊci; 6) stosowanie hermetycznych urzàdzeƒ produkcyjnych; 7) wykrywanie pozosta∏oÊci i oznaczanie urzàdzeƒ etykietami pozwalajàcymi stwierdziç, czy urzàdzenie jest, czy nie jest oczyszczone. 122. Ârodki zapobiegajàce zanieczyszczeniom krzy˝owym i ich skutecznoÊç powinny byç okresowo sprawdzane, zgodnie z ustalonymi procedurami. 123. Badania walidacyjne powinny byç prowadzone zgodnie z okreÊlonymi procedurami. Wyniki i wnioski powinny byç dokumentowane. 124. W czasie wdra˝ania nowego przepisu wytwarzania lub nowej metody wytwarzania nale˝y wykazaç jej przydatnoÊç do rutynowego przetwarzania. Nale˝y udowodniç, ˝e okreÊlony proces, w którym u˝ywa si´ okreÊlonych materia∏ów i urzàdzeƒ, prowadzi w powtarzalny sposób do otrzymania produktu wymaganej jakoÊci. 125. Istotne zmiany wprowadzane do procesu wytwarzania, ∏àcznie ze wszystkimi zmianami, dotyczàcymi stosowanych urzàdzeƒ lub materia∏ów, które mogà wp∏ynàç na jakoÊç produktu lub powtarzalnoÊç procesu, muszà podlegaç walidacji. 126. Procesy i procedury powinny byç okresowo poddawane krytycznej rewalidacji, aby zapewniç, ˝e nadal umo˝liwiajà one osiàganie zamierzonych rezultatów. 127. Pracownicy dokonujàcy zakupów materia∏ów wyjÊciowych powinni posiadaç wiedz´ na temat tych materia∏ów i ich dostawców. 128. Materia∏y wyjÊciowe powinny byç kupowane wy∏àcznie od zatwierdzonych dostawców wymienio- Dziennik Ustaw Nr 224 — 14027 — Poz. 1882 nych w odpowiednich specyfikacjach, a je˝eli to mo˝liwe, bezpoÊrednio od producenta. Zalecane jest omówienie z dostawcami specyfikacji, ustalonych przez wytwórc´ dla materia∏ów wyjÊciowych. Wskazane jest przedyskutowanie przez wytwórc´ i dostawc´ wszystkich aspektów dotyczàcych produkcji i kontroli materia∏ów wyjÊciowych, w∏àcznie ze sposobami ich traktowania, etykietowania, pakowania, jak równie˝ z procedurami reklamacji i odrzucania. 137. Przed rozpocz´ciem ka˝dej operacji nale˝y zapewniç, ˝e obszar pracy i urzàdzenia sà czyste i wolne od materia∏ów wyjÊciowych, produktów, pozosta∏oÊci produktów oraz dokumentów niewymaganych do przeprowadzenia bie˝àcej operacji. 129. Przy ka˝dej dostawie nale˝y sprawdzaç, czy opakowanie i plomby pojemników nie zosta∏y naruszone oraz czy dokument dostawy jest zgodny z etykietami dostawcy. 139. Krytyczne procesy powinny podlegaç walidacji. 130. Je˝eli jedna dostawa materia∏u sk∏ada si´ z ró˝nych serii, ka˝da seria musi byç oddzielnie traktowana przy pobieraniu prób, badaniu i zwalnianiu. 131. Materia∏y wyjÊciowe, przechowywane w pomieszczeniach magazynowych, muszà byç odpowiednio oznakowane. Etykiety powinny zawieraç co najmniej nast´pujàce informacje: 1) ustalonà nazw´ produktu oraz, gdy ma to zastosowanie, kod wewn´trzny; 2) numer serii nadany przy odbiorze; 3) status danego materia∏u (np. w trakcie kwarantanny, w trakcie badaƒ, zwolniony, odrzucony); 4) je˝eli jest to potrzebne, termin wa˝noÊci lub termin ponownego badania. Je˝eli system magazynowania w danej wytwórni jest w pe∏ni skomputeryzowany, powy˝sze informacje nie muszà znajdowaç si´ w czytelnej formie na etykietach. 132. Powinny istnieç odpowiednie procedury lub Êrodki zapewniajàce identyfikacj´ zawartoÊci ka˝dego pojemnika z materia∏em wyjÊciowym. Pojemniki z materia∏em luzem, z których pobrano próby, powinny byç oznakowane. 133. Mo˝na u˝ywaç tylko materia∏ów wyjÊciowych zwolnionych przez dzia∏ kontroli jakoÊci, w okresie ich wa˝noÊci. 134. Materia∏y wyjÊciowe powinny byç odwa˝ane (odmierzane) tylko przez wyznaczone osoby, zgodnie z pisemnà procedurà, aby zapewniç, ˝e w∏aÊciwe materia∏y zosta∏y dok∏adnie odwa˝one (odmierzone) do czystych i prawid∏owo oznakowanych pojemników. 135. Ka˝dy z odwa˝anych (odmierzanych) materia∏ów i jego masa lub obj´toÊç powinny byç niezale˝nie sprawdzone, a wynik tej kontroli powinien byç zapisany. 136. Materia∏y odwa˝one (odmierzone) do produkcji jednej serii powinny byç przechowywane razem i wyraênie oznakowane. 138. Produkty poÊrednie oraz produkty luzem powinny byç przechowywane w odpowiednich warunkach. 140. Powinny byç przeprowadzane i rejestrowane niezb´dne kontrole procesu i Êrodowiska. 141. Ka˝de istotne odchylenie od oczekiwanej wydajnoÊci powinno byç rejestrowane i badane. 142. Do zakupu, sposobu post´powania i kontroli bezpoÊrednich i drukowanych materia∏ów opakowaniowych stosuje si´ odpowiednio zasady okreÊlone w ust. 128—136. 143. Materia∏y drukowane powinny byç przechowywane w odpowiednio bezpiecznych warunkach, aby uniemo˝liwiç dost´p osób nieupowa˝nionych. Poci´te etykiety i inne materia∏y drukowane luzem powinny byç przechowywane i transportowane w oddzielnych, zamkni´tych pojemnikach w celu uniemo˝liwienia ich pomieszania. Materia∏y opakowaniowe powinny byç wydawane tylko przez upowa˝nionych pracowników, wed∏ug zatwierdzonych procedur. 144. Ka˝da dostawa bàdê seria bezpoÊrednich lub drukowanych materia∏ów opakowaniowych powinna otrzymaç specjalny numer lub znak identyfikacyjny. 145. Przeterminowane lub zdezaktualizowane materia∏y opakowaniowe bezpoÊrednie lub drukowane powinny byç zniszczone, a ten fakt udokumentowany. 146. Ustalajàc plan operacji pakowania nale˝y zwróciç szczególnà uwag´ na zmniejszenie do minimum ryzyka zanieczyszczeƒ krzy˝owych oraz pomieszania lub zamiany produktów. Ró˝ne produkty nie mogà byç pakowane w bliskim sàsiedztwie, je˝eli nie odbywa si´ to w przegrodzonych pomieszczeniach. 147. Przed rozpocz´ciem pakowania nale˝y zapewniç, ˝e obszar pracy, linie pakowania, maszyny drukujàce i inny sprz´t sà czyste i wolne od wszelkich produktów, materia∏ów i dokumentów, poprzednio u˝ywanych i niepotrzebnych do przeprowadzenia bie˝àcej operacji. Oczyszczanie linii powinno odbywaç si´ wed∏ug odpowiedniej listy kontrolnej. 148. Wszystkie stanowiska lub linie pakowania powinny byç oznakowane nazwà produktu i numerem pakowanej serii. 149. Wszystkie produkty i materia∏y opakowaniowe, które majà byç u˝ywane, powinny byç podczas dostawy do oddzia∏u pakowania sprawdzone co do iloÊci, to˝samoÊci i zgodnoÊci z instrukcjami pakowania. Dziennik Ustaw Nr 224 — 14028 — 150. Pojemniki przeznaczone do nape∏niania powinny byç czyste. Nale˝y zwracaç szczególnà uwag´ na unikanie i usuwanie wszelkich zanieczyszczeƒ, takich jak fragmenty szk∏a lub metalu. 151. Etykietowanie powinno nast´powaç niezw∏ocznie po nape∏nieniu i zamkni´ciu opakowaƒ. Je˝eli tak nie jest, powinno si´ zastosowaç odpowiednie procedury zabezpieczajàce przed pomieszaniem lub b∏´dnym etykietowaniem produktów. 152. Prawid∏owoÊç ka˝dej operacji drukowania (np. numerów kodowych, terminów wa˝noÊci) wykonanej oddzielnie lub w ciàgu procesu pakowania powinna byç sprawdzona i udokumentowana. Nale˝y zwróciç szczególnà uwag´ na drukowanie wykonywane r´cznie, które powinno byç sprawdzane w regularnych odst´pach czasu. 153. U˝ywanie ci´tych etykiet lub wykonywanie nadruków poza linià pakowania wymaga szczególnej uwagi. Stosowanie etykiet w rolach jest korzystniejsze ni˝ stosowanie etykiet ci´tych, ze wzgl´du na mniejsze ryzyko pomy∏ki. 154. Nale˝y kontrolowaç, czy elektroniczne czytniki kodu, liczniki etykiet i podobne urzàdzenia pracujà prawid∏owo. 155. Informacje drukowane i wyt∏aczane na materia∏ach opakowaniowych powinny byç wyraêne i odporne na blakni´cie lub Êcieranie. 156. Kontrola produktów na linii podczas pakowania powinna obejmowaç sprawdzanie co najmniej: 1) ogólnego wyglàdu opakowaƒ; 2) kompletnoÊci opakowaƒ; 3) prawid∏owoÊci zastosowanych produktów i materia∏ów opakowaniowych; 4) prawid∏owoÊci nadruków; 5) prawid∏owoÊci funkcjonowania urzàdzeƒ monitorujàcych lini´ pakowania. Próbki pobrane z linii pakowania nie powinny byç ponownie do∏àczane do serii. 157. Produkty, których dotyczy∏o niespodziewane zdarzenie losowe, mogà byç do∏àczane do serii dopiero po dodatkowej kontroli, zbadaniu i zatwierdzeniu przez osoby upowa˝nione. Nale˝y przechowywaç szczegó∏owy zapis takiej operacji. 158. Ka˝da istotna lub nietypowa rozbie˝noÊç wyst´pujàca w bilansie pomi´dzy zu˝ytymi iloÊciami produktu luzem i drukowanych materia∏ów opakowaniowych a liczbà wyprodukowanych opakowaƒ jednostkowych produktu powinna byç dok∏adnie zbadana i wyjaÊniona przed zwolnieniem produktu do obrotu. Poz. 1882 159. Po zakoƒczeniu pakowania wszystkie niewykorzystane materia∏y opakowaniowe opatrzone numerem serii powinny zostaç zniszczone, a fakt ten zapisany. Materia∏y nieoznakowane numerem serii mogà byç zwrócone do magazynu zgodnie z zatwierdzonà procedurà. 160. Produkty koƒcowe powinny byç poddane kwarantannie do czasu ich ostatecznego zwolnienia do obrotu, w warunkach ustalonych przez wytwórc´. 161. Produkty koƒcowe zwolnione do obrotu powinny byç przechowywane jako nadajàce si´ do u˝ycia, w warunkach okreÊlonych przez wytwórc´. 162. Materia∏y i produkty odrzucone powinny byç wyraênie oznakowane i przechowywane oddzielnie. Powinny byç one albo zwrócone dostawcy albo przerobione lub zniszczone. Ka˝de z powy˝szych dzia∏aƒ musi byç zatwierdzone i udokumentowane przez upowa˝nionych pracowników. 163. Przerabianie produktów odrzuconych powinno byç stosowane wyjàtkowo. Przerabianie jest dopuszczalne wy∏àcznie, pod warunkiem ˝e nie b´dzie mia∏o wp∏ywu na jakoÊç produktu koƒcowego, zostanà spe∏nione wymagania specyfikacji i je˝eli b´dzie wykonane zgodnie z okreÊlonà i zatwierdzonà procedurà, po ocenie zwiàzanego z tym ryzyka. Nale˝y prowadziç rejestr przypadków przerabiania produktów. 164. Wprowadzenie ca∏oÊci lub cz´Êci poprzednich serii spe∏niajàcych wymagania jakoÊciowe do serii tego samego produktu na okreÊlonym etapie wytwarzania powinno byç wczeÊniej zatwierdzone. Odzyskiwanie produktu musi byç prowadzone zgodnie z okreÊlonà procedurà i po dokonaniu oceny zwiàzanego z tym ryzyka, w∏àcznie z mo˝liwym wp∏ywem na okres wa˝noÊci. Fakt odzyskania produktów musi byç udokumentowany. 165. Dzia∏ kontroli jakoÊci powinien rozwa˝yç potrzeb´ dodatkowej kontroli ka˝dego przerabianego produktu koƒcowego i produktu koƒcowego, do którego by∏ do∏àczony produkt odzyskany. 166. Produkty, które zosta∏y zwrócone z rynku, gdzie znajdowa∏y si´ poza kontrolà wytwórcy, powinny zostaç zniszczone, z wyjàtkiem sytuacji, kiedy ich jakoÊç jest niewàtpliwie zadowalajàca; wówczas mo˝na rozwa˝yç ich ponowne wprowadzenie do obrotu, zmian´ etykiet lub odzyskanie w kolejnej serii po ocenie przez dzia∏ kontroli jakoÊci, zgodnie z pisemnà procedurà. Ocena powinna uwzgl´dniaç charakter produktu, specjalne warunki przechowywania, o ile sà wymagane, stan i histori´ produktu, a tak˝e czas, który up∏ynà∏ od zwolnienia produktu do obrotu. Je˝eli pojawiajà si´ jakiekolwiek wàtpliwoÊci co do jakoÊci produktu, nie powinien byç on ponownie zwalniany do obrotu lub u˝ycia, nawet wówczas gdy jest mo˝liwe odzyskanie sk∏adników aktywnych w podstawowym procesie chemicznego przerabiania. Ka˝da podj´ta decyzja powinna zostaç odpowiednio udokumentowana. Dziennik Ustaw Nr 224 — 14029 — CZ¢Âå VI KONTROLA JAKOÂCI 167. Kontrola jakoÊci obejmuje pobieranie prób, specyfikacje, badania, a tak˝e organizacj´, dokumentacj´ i procedury zwalniania do obrotu zapewniajàce, ˝e wszystkie wymagane badania sà przeprowadzane oraz ˝e materia∏y nie sà zwalniane do u˝ycia ani produkty do obrotu i sprzeda˝y, zanim ich jakoÊç nie zostanie oceniona jako zadowalajàca. Kontrola jakoÊci dotyczy równie˝ wszystkich decyzji majàcych wp∏yw na jakoÊç produktu. Niezale˝noÊç dzia∏u kontroli jakoÊci od dzia∏u produkcji jest warunkiem niezb´dnym do prawid∏owego wykonywania zadaƒ kontroli jakoÊci. 168. Wytwórca powinien posiadaç dzia∏ kontroli jakoÊci, który musi byç niezale˝ny od innych dzia∏ów i zarzàdzany przez osob´ o odpowiednich kwalifikacjach i doÊwiadczeniu. Dzia∏ kontroli jakoÊci powinien dysponowaç jednym lub kilkoma laboratoriami oraz odpowiednimi Êrodkami umo˝liwiajàcymi efektywne i wiarygodne przeprowadzanie badaƒ. Poz. 1882 cji, która dotyczy kontroli jakoÊci, powinna byç ∏atwo dost´pna dla dzia∏u kontroli jakoÊci. Sà to: 1) specyfikacje; 2) procedury pobierania prób; 3) procedury i zapisy badaƒ (w∏àcznie z dziennymi zapisami pracy i dziennikami laboratoryjnymi); 4) raporty analityczne i Êwiadectwa; 5) dane dotyczàce kontroli Êrodowiska, o ile sà wymagane; 6) raporty walidacji metod badania, o ile sà wymagane; 7) procedury i protoko∏y kalibracji urzàdzeƒ pomiarowych i konserwacji sprz´tu. 175. Wszystkie dokumenty kontroli jakoÊci, zwiàzane z raportem serii, powinny byç przechowywane przez rok po up∏ywie terminu wa˝noÊci danej serii i co najmniej przez pi´ç lat po zwolnieniu serii przez osob´ wykwalifikowanà. 169. Do zadaƒ dzia∏u kontroli jakoÊci nale˝y w szczególnoÊci: opracowywanie, walidacja i stosowanie procedur kontroli jakoÊci, przechowywanie prób archiwalnych materia∏ów i produktów, zapewnianie prawid∏owego oznakowania pojemników zawierajàcych materia∏y i produkty, badanie stabilnoÊci produktów oraz uczestniczenie w post´powaniach wyjaÊniajàcych dotyczàcych reklamacji zwiàzanych z jakoÊcià produktów. 176. Dokumenty zawierajàce dane dotyczàce np. wydajnoÊci procesu, kontroli Êrodowiska, wyników badaƒ analitycznych powinny byç tak sporzàdzane i przechowywane, aby pozwala∏y na ocen´ charakteru ich zmian w czasie. Wszystkie czynnoÊci powinny byç prowadzone zgodnie z pisemnymi procedurami i udokumentowane. 178. Pobieranie prób powinno odbywaç si´ wed∏ug zatwierdzonych pisemnych procedur, które opisujà: 170. Ocena produktu koƒcowego powinna obejmowaç wszystkie istotne czynniki, takie jak: warunki produkcji, wyniki kontroli procesu, przeglàd dokumentacji wytwarzania, sprawdzenie zgodnoÊci ze specyfikacjà produktu koƒcowego i badanie opakowania koƒcowego. 2) rodzaj stosowanego sprz´tu; 171. Pracownicy dzia∏u kontroli jakoÊci powinni mieç wst´p do pomieszczeƒ produkcyjnych w celu pobierania prób i wykonywania badaƒ. 177. Oryginalne dokumenty, takie jak dzienniki lub sprawozdania laboratoryjne, powinny byç przechowywane i ∏atwo dost´pne. 1) stosowanà metod´ pobierania; 3) wielkoÊç próby, która ma byç pobrana; 4) instrukcje dotyczàce przeznaczenia pobranej próby; 5) rodzaj i wymagania dla pojemnika, do którego pobiera si´ próby; 6) sposób oznakowania pojemników, z których pobrano próby; 172. Pomieszczenia i urzàdzenia laboratoriów powinny spe∏niaç ogólne i specjalne wymagania dotyczàce pomieszczeƒ i wyposa˝enia dzia∏u kontroli jakoÊci. 7) specjalne Êrodki ostro˝noÊci, zwiàzane z pobieraniem prób materia∏ów sterylnych lub szkodliwych dla zdrowia; 173. Kwalifikacje pracowników, pomieszczenia i wyposa˝enie laboratoriów kontroli jakoÊci powinny byç odpowiednie do zadaƒ wynikajàcych z rodzaju i zakresu operacji wytwórczych. Korzystanie z innych laboratoriów spoza wytwórni jest dopuszczalne w szczególnych przypadkach, które nale˝y zapisaç w protoko∏ach kontroli jakoÊci. 8) warunki przechowywania; 174. Dokumentacja laboratoryjna musi byç zgodna z zasadami okreÊlonymi w cz´Êci IV. Cz´Êç dokumenta- 9) instrukcje mycia i przechowywania urzàdzeƒ do pobierania prób. 179. Próby archiwalne powinny byç reprezentatywne dla serii materia∏ów lub produktów, z której zosta∏y pobrane. Mogà byç te˝ pobierane próby w celu kontroli przebiegu wa˝nych etapów procesu (np. na poczàtku lub koƒcu procesu). Dziennik Ustaw Nr 224 — 14030 — 180. Pojemniki z próbami powinny byç oznaczone etykietami zawierajàcymi informacje o zawartoÊci, numerze serii, czasie pobrania próby. Pojemniki, z których pobrano próby, powinny byç zidentyfikowane. 181. Próby archiwalne pobrane z ka˝dej serii produktów koƒcowych powinny byç przechowywane w opakowaniach koƒcowych, w wymaganych warunkach, co najmniej przez rok od up∏ywu terminu wa˝noÊci, nie krócej jednak ni˝ przez 3 lata. Próby materia∏ów wyjÊciowych (innych ni˝ rozpuszczalniki, gazy i woda) powinny byç przechowywane przez okres przynajmniej dwóch lat od momentu zwolnienia produktu do obrotu, je˝eli tylko pozwala na to ich stabilnoÊç. WielkoÊç prób archiwalnych materia∏ów i produktów powinna umo˝liwiaç przeprowadzenie przynajmniej jednego pe∏nego badania. 182. Metody analityczne powinny byç zwalidowane. Wszystkie wykonywane badania opisane w dokumentacji b´dàcej podstawà wydania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu powinny byç wykonywane zgodnie z zatwierdzonymi metodami. 183. Uzyskiwane wyniki powinny byç rejestrowane i sprawdzane w celu upewnienia si´ o ich zgodnoÊci. Wszystkie obliczenia powinny byç krytycznie oceniane. Poz. 1882 187. Odczynniki laboratoryjne przeznaczone do d∏ugoterminowego stosowania powinny byç oznaczone datà przygotowania i podpisem osoby, która je przygotowa∏a. Data wa˝noÊci i specjalne warunki przechowywania odczynników nietrwa∏ych i po˝ywek hodowlanych powinny byç wpisane na etykiecie. Dla roztworów mianowanych powinna byç dodatkowo podana ostatnia data wzorcowania i okreÊlone miano. 188. Je˝eli jest to niezb´dne, na pojemnikach zawierajàcych substancje u˝ywane do badaƒ kontrolnych (np. odczynniki lub wzorce) powinna znajdowaç si´ data ich przyj´cia (dostawy) oraz wskazówki dotyczàce stosowania i przechowywania. W pewnych przypadkach mo˝e byç konieczne przeprowadzenie badaƒ identyfikacyjnych lub innych badaƒ odczynników po ich otrzymaniu lub przed u˝yciem. 189. Zwierz´ta u˝ywane do badaƒ materia∏ów lub produktów powinny byç, je˝eli ma to zastosowanie, poddane kwarantannie przed badaniem. Powinny byç utrzymywane i kontrolowane w sposób zapewniajàcy przydatnoÊç do przeznaczonego stosowania. Zwierz´ta powinny byç identyfikowane i nale˝y prowadziç rejestry dokumentujàce histori´ prowadzonych na nich badaƒ. 184. Przeprowadzane badania powinny byç zapisane, a zapis powinien zawieraç co najmniej: 1) nazw´ materia∏u lub produktu oraz, o ile ma to zastosowanie, postaç farmaceutycznà i dawk´ (moc, st´˝enie itp.); 2) numer serii, nazw´ wytwórcy lub dostawcy; 3) odes∏ania do odpowiednich specyfikacji i procedur wykonywania badaƒ; 4) wyniki badaƒ, w∏àcznie z obserwacjami i obliczeniami oraz odniesienia do Êwiadectw analiz; 5) daty przeprowadzanych badaƒ; 6) inicja∏y osób, które wykonywa∏y badania; 7) inicja∏y osób, które sprawdza∏y badania i obliczenia; 8) jednoznaczne oÊwiadczenie o zwolnieniu lub odrzuceniu (bàdê o innej decyzji) potwierdzone datà i podpisem wyznaczonej osoby odpowiedzialnej. 185. Wszystkie kontrole procesu, tak˝e prowadzone w pomieszczeniach produkcyjnych i wykonywane przez pracowników zatrudnionych przy produkcji muszà byç wykonywane zgodnie z metodami zatwierdzonymi przez dzia∏ kontroli jakoÊci. Wyniki wszystkich badaƒ nale˝y zapisywaç. 186. Nale˝y zwróciç szczególnà uwag´ na jakoÊç odczynników laboratoryjnych, szk∏a miarowego, roztworów, wzorców i po˝ywek hodowlanych. Powinny one byç przygotowywane zgodnie z pisemnymi procedurami. CZ¢Âå VII WYTWARZANIE I ANALIZY NA ZLECENIE 190. Przepisy cz´Êci VII dotyczà odpowiedzialnoÊci wytwórców wobec ministra w∏aÊciwego do spraw zdrowia wydajàcego pozwolenie na dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu i G∏ównego Inspektora Farmaceutycznego wydajàcego zezwolenie na wytwarzanie. Nie odnoszà si´ natomiast do odr´bnych uregulowaƒ okreÊlajàcych odpowiedzialnoÊç zleceniodawców i zleceniobiorców wobec nabywców produktów leczniczych. 191. Wytwarzanie i analizy na zlecenie muszà byç prawid∏owo okreÊlone, uzgodnione i kontrolowane w celu unikni´cia nieporozumieƒ, w wyniku których móg∏by powstaç produkt lub opracowanie o niedostatecznej jakoÊci. Pisemna umowa pomi´dzy zleceniodawcà i zleceniobiorcà musi jednoznacznie okreÊlaç obowiàzki ka˝dej ze stron oraz sposób, w jaki osoba wykwalifikowana, odpowiedzialna za zwolnienie ka˝dej serii produktu, wykonuje zadania zwiàzane z jej odpowiedzialnoÊcià. 192. Umowa dotyczàca wytwarzania lub analiz obj´tych zleceniem powinna równie˝ okreÊlaç zwiàzane z tym uzgodnienia techniczne. 193. Wszystkie ustalenia dotyczàce wytwarzania i analiz na zlecenie, a tak˝e wszystkich proponowanych zmian odnoÊnie do uzgodnieƒ technicznych lub innych powinny byç zgodne z wymaganiami pozwolenia danego produktu. Dziennik Ustaw Nr 224 — 14031 — 194. Zleceniodawca jest odpowiedzialny za ocen´ kompetencji zleceniobiorcy do prawid∏owego wykonania zleconej pracy i za zapewnienie w umowie, ˝e wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania b´dà przestrzegane. 195. Zleceniodawca powinien dostarczyç zleceniobiorcy informacje konieczne do prawid∏owego przeprowadzenia zleconych prac. Prace muszà przebiegaç zgodnie z wymaganiami ustalonymi przy wydawaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz z innymi wymaganiami obowiàzujàcych przepisów. Zleceniodawca powinien si´ upewniç, ˝e zleceniobiorca jest Êwiadomy wszelkich problemów zwiàzanych z produktem lub wykonywanà w zwiàzku z nim pracà, mogàcych stwarzaç u zleceniobiorcy zagro˝enie dla pomieszczeƒ, urzàdzeƒ lub innych produktów. 196. Zleceniodawca powinien upewniç si´, ˝e wszystkie wytworzone produkty i dostarczane mu przez zleceniobiorc´ materia∏y sà zgodne ze specyfikacjami oraz ˝e produkty by∏y zwolnione do obrotu przez osob´ wykwalifikowanà. Poz. 1882 203. Umowa powinna okreÊlaç, kto jest odpowiedzialny za zakup materia∏ów, ich badanie i zwalnianie, podj´cie produkcji, kontrol´ jakoÊci (w tym tak˝e kontrol´ procesu), pobieranie prób i wykonywanie analiz. W przypadku analiz wykonywanych na zlecenie, umowa powinna okreÊlaç, która ze stron pobiera próby w pomieszczeniach wytwórcy. 204. Zapisy dotyczàce wytwarzania, analiz i dystrybucji oraz próby archiwalne powinny byç przechowywane w dost´pnym dla zleceniodawcy miejscu. Wszystkie dokumenty istotne dla oceny jakoÊci produktu w przypadku reklamacji lub podejrzenia wady muszà byç dost´pne i wyszczególnione w procedurach post´powania z produktami wadliwymi i procedurach wycofywania z rynku, posiadanych przez zleceniodawc´. 205. Umowa powinna zezwalaç zleceniodawcy na wizytowanie pomieszczeƒ, którymi dysponuje zleceniobiorca. CZ¢Âå VIII 197. Zleceniobiorca musi posiadaç odpowiednie pomieszczenia i urzàdzenia, wiedz´ i doÊwiadczenie, a tak˝e dysponowaç kompetentnymi pracownikami. Wytwarzanie na zlecenie mo˝e byç podj´te wy∏àcznie przez wytwórc´ posiadajàcego zezwolenie na wytwarzanie produktów leczniczych. REKLAMACJE I WYCOFYWANIE PRODUKTU 198. Zleceniobiorca powinien upewniç si´, ˝e wszystkie produkty i dostarczane materia∏y sà odpowiednie do swojego przeznaczenia. 206. Wszystkie reklamacje oraz inne informacje zwiàzane z ewentualnà wadliwoÊcià produktu muszà byç uwa˝nie zbadane, zgodnie z zasadami okreÊlonymi w pisemnych procedurach. Zgodnie z § 10 rozporzàdzenia powinien byç opracowany system szybkiego i skutecznego wycofywania produktów o stwierdzonej lub domniemanej wadliwoÊci. 199. Zleceniobiorca nie mo˝e przekazywaç stronie trzeciej jakiejkolwiek pracy powierzonej mu w ramach zawartej umowy bez uprzedniej oceny i akceptacji nowych ustaleƒ przez zleceniodawc´. Ustalenia pomi´dzy zleceniobiorcà i stronà trzecià powinny gwarantowaç udost´pnienie wszelkich informacji dotyczàcych wytwarzania lub analizy w taki sam sposób jak pomi´dzy zleceniodawcà i zleceniobiorcà. 207. Nale˝y wyznaczyç osob´ odpowiedzialnà za post´powanie w przypadku reklamacji i decyzje o Êrodkach, które nale˝y podjàç. Pracownik ten powinien mieç do dyspozycji odpowiednio liczny zespó∏ pracowników. Je˝eli pracownik ten nie jest osobà wykwalifikowanà, wówczas osoba wykwalifikowana powinna byç powiadamiana o ka˝dej reklamacji, post´powaniu wyjaÊniajàcym lub wycofaniu produktu. 200. Zleceniobiorca nie powinien podejmowaç dzia∏alnoÊci mogàcej mieç ujemny wp∏yw na jakoÊç produktu wytwarzanego lub analizowanego na zlecenie zleceniodawcy. 208. Powinny byç opracowane pisemne procedury, opisujàce dzia∏ania, jakie muszà byç podj´te, ∏àcznie z mo˝liwoÊcià wycofania produktu, w przypadku reklamacji dotyczàcej prawdopodobnej wady produktu. 201. Umowa zlecenia okreÊla zobowiàzania obu stron odnoszàce si´ do wytwarzania i kontroli produktu. Postanowienia techniczne umowy powinny byç opracowane przez osoby posiadajàce wiedz´ w zakresie technologii postaci leku, analizy i Dobrej Praktyki Wytwarzania. Wszystkie ustalenia odnoÊnie do wytwarzania i analizy powinny byç zgodne z wymaganiami ustalonymi przy wydawaniu pozwolenia na wprowadzenie do obrotu i zaakceptowane przez obie strony. 209. Ka˝da reklamacja dotyczàca wady produktu powinna zostaç szczegó∏owo udokumentowana oraz dok∏adnie zbadana. Osoba odpowiedzialna za kontrol´ jakoÊci powinna byç w∏àczona w badanie tych problemów. 202. Umowa powinna okreÊlaç sposób, w jaki osoba wykwalifikowana, zwalniajàca seri´ produktu do obrotu, upewnia si´, ˝e ka˝da seria by∏a wytworzona i zbadana zgodnie z wymaganiami ustalonymi przy dopuszczeniu do obrotu. 210. W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia wady w serii produktu, nale˝y rozwa˝yç sprawdzenie innych serii w celu okreÊlenia, czy one tak˝e zawierajà produkty wadliwe. W szczególnoÊci nale˝y zbadaç inne serie, mogàce zawieraç przerobionà, wadliwà seri´. 211. Wszystkie decyzje i Êrodki podj´te w zwiàzku z reklamacjà powinny byç dokumentowane i zawieraç wskazania odpowiednich raportów serii. Dziennik Ustaw Nr 224 — 14032 — 212. Rejestry reklamacji powinny byç regularnie przeglàdane w celu wychwycenia specyficznych lub powtarzajàcych si´ problemów wymagajàcych uwagi i ewentualnie wycofania produktów b´dàcych na rynku. 213. W przypadku gdy wytwórca rozwa˝a podj´cie dzia∏aƒ w nast´pstwie podejrzenia wadliwej produkcji, zepsucia si´ produktu lub jakichkolwiek innych powa˝nych wad jakoÊci produktu, powinien powiadomiç o tym G∏ównego Inspektora Farmaceutycznego. 214. Powinna zostaç wyznaczona osoba odpowiedzialna za przeprowadzenie i koordynacj´ wycofywania produktu. Osoba ta powinna mieç do dyspozycji wystarczajàcà liczb´ pracowników do odpowiednio szybkiego wycofania produktów. Osoba ta powinna byç niezale˝na od dzia∏ów sprzeda˝y i marketingu. Je˝eli nie jest osobà wykwalifikowanà, to powinna powiadomiç osob´ wykwalifikowanà o przeprowadzeniu ka˝dej operacji wycofywania produktu. 215. Powinny istnieç pisemne procedury wycofywania produktów z rynku, które nale˝y regularnie przeglàdaç i uaktualniaç. 216. Operacje wycofywania produktu z rynku powinny byç rozpoczynane bezzw∏ocznie i mo˝liwe do podj´cia w ka˝dym czasie. 217. Odpowiednie w∏adze wszystkich krajów, w których produkty mog∏y byç rozprowadzone, powinny zostaç natychmiast poinformowane o zamierzonym wycofaniu produktu z powodu wady stwierdzonej lub podejrzewanej. 218. Dokumenty dotyczàce dystrybucji produktów powinny byç ∏atwo dost´pne dla osoby odpowiedzialnej za wycofanie. Powinny zawieraç informacje o hurtowniach i klientach zaopatrywanych bezpoÊrednio (z adresami, telefonami lub numerami faksów w czasie i poza czasem pracy, numerami serii i dostarczonymi Poz. 1882 iloÊciami). Dotyczy to tak˝e produktów wyeksportowanych i prób dla lekarzy. 219. Produkty wycofane powinny byç oznakowane i przechowywane oddzielnie, w bezpiecznym miejscu, do czasu podj´cia decyzji o ich dalszym przeznaczeniu. 220. Przebieg procesu wycofywania powinien byç dokumentowany, a po jego zakoƒczeniu nale˝y opracowaç sprawozdanie koƒcowe zawierajàce bilans wydanych i odzyskanych iloÊci produktów. 221. SkutecznoÊç procedury wycofywania produktów z obrotu powinna byç okresowo oceniana. CZ¢Âå IX INSPEKCJE WEWN¢TRZNE 222. Inspekcje wewn´trzne powinny byç prowadzone w celu kontrolowania wprowadzenia i przestrzegania wymagaƒ Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz w celu wskazania koniecznych dzia∏aƒ korygujàcych. 223. Powinien byç ustalony program regularnego weryfikowania zgodnoÊci pracy pracowników i funkcjonowania pomieszczeƒ, urzàdzeƒ, dokumentacji, produkcji, kontroli jakoÊci, dystrybucji produktów leczniczych, procedur reklamacji i wycofywania oraz systemu inspekcji wewn´trznych z zasadami zapewnienia jakoÊci. 224. Inspekcje wewn´trzne powinny byç prowadzone w sposób szczegó∏owy i niezale˝ny przez wyznaczone, kompetentne osoby z wytwórni. Mogà tak˝e byç wykonywane niezale˝ne audyty przez ekspertów z zewnàtrz. 225. Powinny byç prowadzone zapisy ze wszystkich inspekcji wewn´trznych. Zapisy powinny obejmowaç wszystkie obserwacje z inspekcji i propozycje dzia∏aƒ korygujàcych. OÊwiadczenia o deklarowanych dzia∏aniach nast´pczych powinny byç zapisane. Dzia∏ II WYMAGANIA SZCZEGÓ¸OWE CZ¢Âå I WYTWARZANIE STERYLNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH Wytwarzanie sterylnych produktów leczniczych podlega specjalnym wymaganiom majàcym na celu zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych oraz zanieczyszczeƒ czàstkami sta∏ymi i pirogenami. Wytwarzanie musi przebiegaç zgodnie z ustalonymi i zwalidowanymi procedurami i procesami technologicznymi. Stopieƒ pewnoÊci co do osiàgni´cia ja∏owoÊci oraz innych aspektów jakoÊci nie mo˝e opieraç si´ wy∏àcznie na kontroli ostatniego etapu procesu lub kontroli jakoÊci produktu gotowego. Przepisy cz´Êci I nie regulujà szczegó∏owych metod oznaczania czystoÊci mikrobiologicznej i zanieczyszczeƒ czàstkami mechanicznymi z powietrza i powierzchni, w tym zakresie stosuje si´ normy CEN/ISO. 1. Wytwarzanie produktów sterylnych powinno odbywaç si´ w pomieszczeniach czystych, do których pracownicy i wyposa˝enie oraz materia∏y sà wprowadzane przez Êluzy powietrzne. Pomieszczenia czyste powinny byç utrzymane w odpowiednich standardach czystoÊci. Powietrze powinno byç dostarczane przez filtry o odpowiedniej skutecznoÊci. 2. Poszczególne czynnoÊci zwiàzane z przygotowaniem sk∏adników, przygotowaniem produktu i nape∏- Dziennik Ustaw Nr 224 — 14033 — nianiem powinny przebiegaç w oddzielnych pomieszczeniach w obr´bie obszaru czystego. Poz. 1882 funkcjonujà w odpowiedni sposób i sà obs∏ugiwane przez odpowiednià, przewidzianà liczb´ pracowników. Wytwarzanie produktów sterylnych dzieli si´ na dwie kategorie: pierwsza, w której produkt jest sterylizowany na koƒcu, oraz druga, w której czynnoÊci sà prowadzone aseptycznie na wszystkich lub niektórych etapach. Przy wytwarzaniu sterylnych produktów farmaceutycznych wyró˝nia si´ cztery klasy czystoÊci powietrza: 1) klasa A: wydzielona strefa, w której wykonywane sà czynnoÊci najwi´kszego ryzyka, np. nape∏nianie, zamykanie korkami, wykonywanie aseptycznych po∏àczeƒ, oraz miejsce, gdzie znajdujà si´ otwarte ampu∏ki i fiolki. Zwykle odpowiednie warunki pracy zapewnia laminarny przep∏yw powietrza. Systemy laminarnego przep∏ywu powietrza powinny zapewniç jednorodnà szybkoÊç przep∏ywu powietrza w miejscu pracy — 0,45 m/s ± 20% (wartoÊç zalecana); 3. Pomieszczenia czyste, w których wytwarzane sà produkty sterylne, sà klasyfikowane w zale˝noÊci od wymaganej charakterystyki Êrodowiska. Dla ka˝dej operacji wytwórczej wymagany jest odpowiedni poziom czystoÊci Êrodowiska, co ma na celu zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczenia produktu lub stosowanych materia∏ów czàstkami lub mikroorganizmami. 2) klasa B: przy produkcji aseptycznej i nape∏nianiu strefa ta stanowi Êrodowisko otaczajàce dla klasy A; W celu spe∏nienia w tych pomieszczeniach wymagaƒ dotyczàcych czystoÊci powietrza, nale˝y je okreÊliç „w dzia∏aniu” i „w spoczynku”. Jako stan „w spoczynku” rozumiana jest sytuacja, gdy zainstalowane sà wszystkie urzàdzenia produkcyjne i znajdujà si´ one w stanie gotowoÊci do podj´cia czynnoÊci, ale obs∏uga nie jest obecna w pomieszczeniach. Stan „w dzia∏aniu” to sytuacja, gdy wszystkie urzàdzenia 3) klasy C i D: pomieszczenia czyste, w których przeprowadza si´ mniej krytyczne etapy wytwarzania produktów sterylnych. Klasyfikacj´ czàstek zawartych w powietrzu dla powy˝szych klas czystoÊci przedstawia tabela: W spoczynku (
11. b)Klasa W dzia∏aniu maksymalna dopuszczalna liczba czàstek / m3 o wymiarze równym lub wi´kszym ni˝: 0,5 µm 5 µm 0,5 µm 5 µm A 3 500 0 3 500 0 B (
12. a)3 500 0 350 000 2 000 C (
13. a)350 000 2 000 3 500 000 20 000 D (
14. a)3 500 000 20 000 nieokreÊlona (
15. c)nieokreÊlona (
16. c)(
17. a)w celu uzyskania klas B, C, D liczba wymian powietrza powinna byç uzale˝niona od wielkoÊci pomieszczenia, wyposa˝enia i liczby pracowników w pomieszczeniu. System powietrza dla klas A, B i C powinien byç wyposa˝ony w odpowiednie filtry, takie jak HEPA, (
18. b)wytyczne dla maksymalnej dozwolonej liczby czàstek „w spoczynku” odpowiadajà wartoÊciom obowiàzujàcym w USA (United States Federal Standard 209 E) i normom ISO w nast´pujàcy sposób: klasy A i B odpowiadajà klasie 100, M 3.5, ISO 5; klasa C odpowiada klasie 10 000, M 5.5, ISO 7 i klasa D odpowiada klasie 100 000, M 6.5, ISO 8, (
19. c)wymagania i limity dla tych pomieszczeƒ zale˝à od charakteru prowadzonych tam operacji. Przyk∏adowe czynnoÊci, które mogà byç wykonywane w pomieszczeniach okreÊlonej klasy, podano w tabeli: Klasa Przyk∏adowe czynnoÊci wykonywane dla produktów z koƒcowà sterylizacjà A Nape∏nianie produktami, kiedy wyst´puje wyjàtkowe ryzyko C Przygotowanie roztworów, kiedy wyst´puje wyjàtkowe ryzyko. Nape∏nianie produktami D Przygotowanie roztworów i sk∏adników do póêniejszego nape∏niania Dziennik Ustaw Nr 224 — 14034 — Poz. 1882 Klasa Przyk∏adowe czynnoÊci wykonywane przy produkcji aseptycznej A Przygotowanie i nape∏nianie aseptyczne C Przygotowanie roztworów, które b´dà filtrowane D Post´powanie z komponentami po myciu Liczba czàstek podana w tabeli dla stanu „w spoczynku” powinna byç uzyskana po krótkim czasie oczyszczania powietrza (15—20 min., wartoÊç zalecana) po zakoƒczeniu operacji, gdy w pomieszczeniu nie ma ju˝ ludzi. Liczba czàstek dla klasy A przedstawiona w tabeli dla stanu „w dzia∏aniu” powinna byç zachowywana w strefie bezpoÊrednio otaczajàcej produkt zawsze wtedy, gdy produkt lub otwarte opakowanie jest nara˝one na kontakt ze Êrodowiskiem zewn´trznym. Dopuszczalny jest fakt, ˝e nie zawsze jest mo˝liwe wykazanie zgodnoÊci z obowiàzujàcymi standardami dotyczàcymi liczby czàstek w miejscu nape∏niania, z powodu tworzenia czàstek lub kropel z samego produktu. 5. W pomieszczeniach, w których prowadzi si´ procesy aseptyczne, monitorowanie mikrobiologiczne powinno byç prowadzone z du˝à cz´stotliwoÊcià, z zastosowaniem nast´pujàcych metod: p∏ytek sedymentacyjnych, pobierania obj´toÊciowych prób powietrza oraz prób z powierzchni (np. wymazy lub p∏ytki kontaktowe). Pobieranie prób w pomieszczeniach, w których aktualnie przebiega produkcja, nie powinno przeszkadzaç w ochronie strefy. Podczas przeglàdu dokumentacji serii przy zwalnianiu do obrotu produktu koƒcowego powinny byç brane pod uwag´ wyniki uzyskane z monitorowania. Kontrola czystoÊci pracowników i pomieszczeƒ powinna byç prowadzona po wykonaniu operacji krytycznych. 4. W celu kontroli liczby czàstek w ró˝nych klasach czystoÊci pomieszczenia te powinny byç monitorowane podczas wykonywania w nich czynnoÊci produkcyjnych. Poza czynnoÊciami produkcyjnymi, monitorowanie zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych, wymagane jest równie˝ po walidacji systemu, czyszczeniu i sanityzacji. Zalecane limity w monitorowaniu zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych pomieszczeƒ czystych w dzia∏aniu Zalecane limity zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych (
20. a)próbka powietrza cfu/m3 p∏ytki u˝ywane w metodzie sedymentacyjnej (Êrednica 90
21. mm)cfu/4godz. (
22. b)p∏ytki odciskowe (Êrednica 55
23. mm)cfu/p∏ytk´ odciski palców (d∏oƒ w r´kawiczce z 5 palcami) cfu/r´kawiczk´ A <1 <1 <1 <1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 — D 200 100 50 — Klasa (
24. a)— wartoÊci Êrednie, (
25. b)— poszczególne p∏ytki stosowane w metodzie sedymentacyjnej mogà byç wystawione przez okres krótszy ni˝ 4 godziny. 6. Dla wyników uzyskiwanych podczas monitorowania dotyczàcego zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych i zanieczyszczeƒ czàstkami nale˝y ustaliç odpowiednie limity alarmowe i limity dzia∏ania. Je˝eli limity te zostanà przekroczone, nale˝y stosowaç dzia∏ania korygujàce opisane w procedurach operacyjnych. 7. Je˝eli w celu zminimalizowania interwencji ludzkiej w obszarach przetwarzania produktów wytwarzanych aseptycznie stosowana jest technologia izolatora, umo˝liwiajàca obni˝enie ryzyka pochodzàcego z otoczenia, to izolator i Êrodowisko otaczajàce powinny byç zaprojektowane w taki sposób, aby zapewniç wymaganà jakoÊç powietrza w poszczególnych strefach izolatora. Obszar wewnàtrz izolatora jest lokalnà strefà dla czynnoÊci wysokiego ryzyka, chocia˝ nawiew laminarny powietrza nie musi istnieç w obszarze pracy wszystkich takich urzàdzeƒ. Klasa czystoÊci powietrza wymaganego dla Êrodowiska otaczajàcego zale˝y od projektu izolatora i jego zastosowania. Powietrze to powinno Dziennik Ustaw Nr 224 — 14035 — byç kontrolowane i dla procesów aseptycznych powinno odpowiadaç co najmniej klasie czystoÊci D, poniewa˝ przenoszenie materia∏ów do i na zewnàtrz izolatora jest czynnoÊcià stanowiàcà jedno z najwi´kszych, potencjalnych êróde∏ zanieczyszczenia. 8. Izolatory powinny byç stosowane wy∏àcznie po odpowiedniej walidacji. Walidacja powinna uwzgl´dniaç wszystkie krytyczne czynniki pracy izolatora, np. jakoÊç powietrza wewnàtrz i na zewnàtrz izolatora, sanityzacj´ izolatora, proces przenoszenia materia∏ów, a tak˝e jego integralnoÊç. 9. Monitorowanie powinno byç prowadzone w sposób ciàg∏y i obejmowaç cz´ste badanie szczelnoÊci izolatora i systemu r´kawic i r´kawów. 10. Urzàdzenia s∏u˝àce do pracy zgodnie z technikà formowania—nape∏niania—zatapiania sà maszynami, w których podczas jednego ciàg∏ego procesu sà formowane, nape∏niane i zatapiane pojemniki z termoplastycznego granulatu. Urzàdzenia s∏u˝àce do pracy zgodnie z technikà formowania—nape∏niania—zatapiania, stosowane w produkcji aseptycznej, powinny byç wyposa˝one w skuteczny nawiew powietrza klasy A. Mogà one byç zainstalowane w otoczeniu co najmniej klasy C, przy jednoczesnym stosowaniu przez pracowników ubioru odpowiedniego dla klasy A/B. Warunki otoczenia powinny odpowiadaç wymaganiom dotyczàcym zanieczyszczeƒ drobnoustrojami oraz czàstkami nieo˝ywionymi dla stanu „w spoczynku” i wy∏àcznie wymaganiom dla czàstek zdolnych do ˝ycia „w dzia∏aniu”. Urzàdzenia s∏u˝àce do pracy tà technologià, stosowane przy wytwarzaniu produktów przeznaczonych do koƒcowej sterylizacji, powinny byç zainstalowane w Êrodowisku co najmniej klasy D. Z powodu specyfiki tej technologii nale˝y zwróciç uwag´ co najmniej na: 1) projekt i kwalifikacje urzàdzenia; 2) walidacj´ i powtarzalnoÊç procesów czyszczenia w miejscu (CIP) i sterylizacji w miejscu (SIP); 3) Êrodowisko otaczajàce pomieszczenia w którym umiejscowione sà urzàdzenia; czyste, 4) szkolenie pracowników i ich odzie˝; 5) interwencje w obszarze krytycznym dotyczàce urzàdzeƒ, ∏àcznie ze wszystkimi pracami monta˝owymi, prowadzonymi w sposób sterylny, przed rozpocz´ciem nape∏niania. 11. Przygotowanie sk∏adników i wi´kszoÊci produktów sterylizowanych koƒcowo powinno byç wykonywane co najmniej w Êrodowisku o klasie czystoÊci D, w celu obni˝enia poziomu zanieczyszczenia mikrobiologicznego i zanieczyszczenia czàstkami, dopuszczalnego przed filtracjà i sterylizacjà. Gdy istnieje podwy˝szone zagro˝enie mikrobiologicznego zanieczyszczenia produktu (np. gdy produkt jest dobrà po˝ywkà dla wzrostu mikroorganizmów, musi byç przechowywany d∏u˝szy czas przed sterylizacjà lub wytwarzany Poz. 1882 w otwartych naczyniach), przygotowanie sk∏adników, i produktów powinno odbywaç si´ w Êrodowisku klasy C. Nape∏nianie pojemników produktami sterylizowanymi koƒcowo powinno odbywaç si´ w Êrodowisku co najmniej klasy C. Gdy istnieje podwy˝szone ryzyko zanieczyszczenia produktu przez Êrodowisko, np. gdy czynnoÊci zwiàzane z nape∏nianiem przebiegajà powoli lub gdy pojemniki majà szyjki zakoƒczone otworami o du˝ej Êrednicy, albo te˝ gdy z koniecznoÊci up∏ywa kilka sekund pomi´dzy nape∏nieniem pojemników i ich szczelnym zamkni´ciem, wówczas nape∏nianie pojemników powinno przebiegaç pod nawiewem laminarnym (klasa A) w Êrodowisku co najmniej klasy C. Przygotowanie i nape∏nianie pojemników maÊci, kremów, zawiesin i emulsji powinno przebiegaç w Êrodowisku klasy C, przed koƒcowà sterylizacjà. 12. Po umyciu komponenty powinny byç przechowywane w Êrodowisku o czystoÊci powietrza co najmniej klasy D. Prace ze sterylnymi materia∏ami wyjÊciowymi lub komponentami powinny przebiegaç w strumieniu sterylnego powietrza (klasa A), w otoczeniu klasy B, je˝eli materia∏y te nie sà póêniej poddawane sterylizacji lub filtracji przez filtry zatrzymujàce mikroorganizmy. Przygotowanie roztworów, które majà byç poddane filtracji sterylizujàcej, powinno byç wykonywane w klasie C; je˝eli nie b´dà filtrowane, przygotowanie materia∏ów i produktów powinno byç wykonywane w Êrodowisku klasy A, w otoczeniu Êrodowiska klasy B. Przygotowanie i aseptyczne rozlewanie produktów powinny przebiegaç w klasie A, w otoczeniu klasy B. Przed ca∏kowitym zamkni´ciem przemieszczanie cz´Êciowo zamkni´tych pojemników, jak to stosuje si´ przy liofilizacji, powinno odbywaç si´ w klasie A w otoczeniu klasy B albo w szczelnie zamkni´tych pojemnikach (tacach transportowych) w klasie B. Przygotowanie i nape∏nianie pojemników sterylnymi maÊciami, kremami, zawiesinami i emulsjami powinno przebiegaç w klasie A, w otoczeniu klasy B, wówczas gdy produkt jest wystawiony na dzia∏anie otoczenia i nie jest nast´pnie filtrowany. 13. W pomieszczeniach czystych powinna przebywaç jak najmniejsza liczba pracowników; jest to szczególnie wa˝ne podczas procesów aseptycznych. Kontrole i inspekcje nale˝y, o ile to mo˝liwe, przeprowadzaç z zewnàtrz pomieszczeƒ czystych. 14. Wszyscy pracownicy zatrudnieni w pomieszczeniach czystych (∏àcznie z tymi, którzy sà odpowiedzialni za czyszczenie i konserwacj´) powinni byç regularnie szkoleni w zakresie wymagaƒ prawid∏owego wytwarzania produktów sterylnych. Szkolenie powinno obejmowaç zasady higieny i podstawowe wiadomoÊci z mikrobiologii. Dziennik Ustaw Nr 224 — 14036 — Gdy niezb´dne jest wprowadzenie do pomieszczeƒ czystych osób nieprzeszkolonych (np. ekip budowlanych lub konserwatorskich), nale˝y je poinstruowaç i objàç nadzorem. 15. Pracownicy zatrudnieni przy wytwarzaniu materia∏u z tkanek zwierz´cych lub z hodowli drobnoustrojów, innych ni˝ u˝ywane w bie˝àcych procesach produkcyjnych, nie powinni mieç wst´pu do obszarów, w których prowadzi si´ produkcj´ sterylnà, o ile nie post´powali zgodnie z rygorystycznie i jednoznacznie okreÊlonymi procedurami dotyczàcymi wejÊcia. Poz. 1882 kawów pod r´kawice. Odzie˝ ochronna nie powinna byç potencjalnym êród∏em w∏ókien lub czàstek. 20. Zewn´trzna odzie˝ nie powinna byç wnoszona do przebieralni prowadzàcych do pomieszczeƒ klasy B i C. Czysta ja∏owa odzie˝ ochronna (sterylizowana lub odpowiednio sanityzowana) powinna byç dostarczona ka˝demu pracownikowi w klasie A/B na ka˝dy okres pracy lub co najmniej raz dziennie, je˝eli uzasadniajà to wyniki monitorowania czystoÊci odzie˝y. R´kawice powinny byç regularnie dezynfekowane podczas pracy. Maski i r´kawice powinny byç zmieniane przynajmniej przed ka˝dà sesjà pracy w pomieszczeniu tej klasy. 16. Konieczny jest wysoki poziom higieny osobistej i czystoÊci pracowników. Pracownicy bioràcy udzia∏ w wytwarzaniu produktów sterylnych powinni byç poinstruowani o obowiàzku zg∏aszania wszystkich przypadków, które mogà stanowiç dodatkowe êród∏o zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Wskazane sà okresowe kontrole stanu zdrowia. Wyznaczona, kompetentna osoba powinna decydowaç o okreÊlonych dzia∏aniach w stosunku do pracowników, którzy mogà stanowiç zagro˝enie mikrobiologiczne. 21. Odzie˝ przeznaczona do noszenia w pomieszczeniach czystych powinna byç prana i chroniona tak, aby nie powodowaç gromadzenia si´ dodatkowych zanieczyszczeƒ, które póêniej mogà byç rozsiewane. Te czynnoÊci powinny przebiegaç zgodnie z pisemnymi procedurami. Wskazane jest pranie tej odzie˝y w oddzielnych pralniach. W∏ókna uszkodzone przez nieodpowiednie pranie lub wyja∏awianie mogà zwi´kszaç ryzyko rozsiewania czàstek. 17. Zmiana odzie˝y i mycie powinno przebiegaç zgodnie z pisemnymi procedurami, celem zminimalizowania zanieczyszczenia odzie˝y stosowanej w pomieszczeniach czystych, a tak˝e celem zapobiegania wprowadzaniu zanieczyszczeƒ do pomieszczeƒ czystych. 22. W pomieszczeniach czystych wszystkie odkryte powierzchnie powinny byç g∏adkie, szczelne i nieuszkodzone, w celu zmniejszenia mo˝liwoÊci rozsiewania i gromadzenia si´ czàstek oraz drobnoustrojów i umo˝liwienia skutecznego stosowania Êrodków czyszczàcych i dezynfekcyjnych. 18. W pomieszczeniach czystych nie powinno si´ nosiç zegarków, bi˝uterii ani stosowaç makija˝u. 23. W celu ograniczenia gromadzenia si´ kurzu i u∏atwienia czyszczenia, w pomieszczeniach czystych nie powinno byç trudno dost´pnych miejsc. Liczba wystajàcych kraw´dzi, pó∏ek, szafek i urzàdzeƒ powinna byç jak najmniejsza. Drzwi powinny byç zaprojektowane w taki sposób, aby nie mia∏y powierzchni trudnych do wyczyszczenia. Nie nale˝y stosowaç drzwi przesuwanych. 19. Rodzaj odzie˝y i jej jakoÊç powinny byç dostosowane do rodzaju procesu i klasy czystoÊci miejsca pracy. Nale˝y jà nosiç w sposób zabezpieczajàcy produkt przed zanieczyszczeniem. Wymagania dla poszczególnych klas czystoÊci sà nast´pujàce: 1) klasa D: w∏osy na g∏owie i brodzie powinny byç zakryte. Nale˝y u˝ywaç zwyk∏ej odzie˝y ochronnej i odpowiednich butów lub ochraniaczy. Nale˝y stosowaç odpowiednie Êrodki, aby zapobiegaç wszelkim zanieczyszczeniom pomieszczeƒ czystych przez czynniki pochodzàce z zewnàtrz; 2) klasa C: w∏osy na g∏owie i brodzie oraz wàsy powinny byç zakryte. Nale˝y nosiç jedno lub dwucz´Êciowy kombinezon z r´kawami Êciàgni´tymi na przegubach i z wysokim ko∏nierzem oraz odpowiednie buty lub ochraniacze na buty. Odzie˝ i obuwie nie powinny byç êród∏em w∏ókien lub czàstek; 3) klasa A/B: nakrycie g∏owy powinno ca∏kowicie przykrywaç w∏osy na g∏owie, brod´ i wàsy. Nakrycie g∏owy powinno byç wsuni´te pod ko∏nierz kombinezonu. Twarz powinna byç os∏oni´ta maskà ochronnà, aby zapobiegaç rozsiewaniu kropelek. Nale˝y nosiç wyja∏owione, nietalkowane r´kawice gumowe lub plastikowe i wyja∏owione lub zdezynfekowane obuwie. Nogawki spodni powinny byç wsuni´te do wn´trza obuwia, a mankiety r´- 24. Maskujàce p∏yty sufitowe powinny byç uszczelnione w celu zabezpieczenia pomieszczeƒ czystych przed zanieczyszczeniami z przestrzeni ponad sufitem. 25. Rury i przewody oraz inne elementy nale˝y instalowaç w taki sposób, aby nie by∏o miejsc trudno dost´pnych i powierzchni, które sà trudne do wyczyszczenia. 26. W pomieszczeniach, w których sà prowadzone operacje aseptyczne (klasa A/B), umieszczanie zlewów i otwartych odp∏ywów jest zabronione. W pomieszczeniach innych klas pomi´dzy maszynà lub zlewem a odp∏ywem powinny byç zainstalowane zamkni´cia syfonowe. Odp∏ywowe studzienki pod∏ogowe w pomieszczeniach czystych o ni˝szej klasie czystoÊci powinny byç zaopatrzone w syfony lub inne zamkni´cia wodne zapobiegajàce cofaniu si´ wody. 27. Przebieralnie powinny byç zaprojektowane jako Êluzy, zabezpieczajàce fizyczny rozdzia∏ ró˝nych etapów zmiany odzie˝y i zmniejszajàce do minimum zanieczyszczenia mikrobiologiczne i mechaniczne odzie˝y ochronnej. Pomieszczenia te powinny byç skutecznie wentylowane filtrowanym powietrzem. Powietrze Dziennik Ustaw Nr 224 — 14037 — w ostatniej cz´Êci przebieralni powinno byç tej samej klasy czystoÊci co klasa czystoÊci pomieszczenia produkcyjnego „w spoczynku”, do którego przebieralnia prowadzi. Wskazane sà oddzielne przebieralnie dla osób wchodzàcych i wychodzàcych z pomieszczeƒ czystych. Umywalnie powinny znajdowaç si´ w wy∏àcznie w pierwszej cz´Êci przebieralni. 28. Drzwi Êluzy nie powinny otwieraç si´ jednoczeÊnie. System blokad wewn´trznych i sygna∏ów ostrzegawczych wizualnych lub dêwi´kowych powinien zabezpieczaç przed mo˝liwoÊcià otwarcia wi´cej ni˝ jednych drzwi jednoczeÊnie. 29. Filtrowane powietrze powinno byç dostarczane w iloÊci gwarantujàcej utrzymywanie nadciÊnienia i przep∏ywu powietrza w kierunku do otaczajàcych pomieszczeƒ o ni˝szej klasie czystoÊci, dla wszystkich warunków operacyjnych. Powinna byç skuteczna wymiana powietrza w danym obszarze. Ró˝nica ciÊnieƒ pomi´dzy sàsiadujàcymi pomieszczeniami o ró˝nych klasach czystoÊci powietrza powinna wynosiç 10—15 paskali (wartoÊci zalecane). Szczególnà uwag´ nale˝y zwróciç na ochron´ stref najwi´kszego ryzyka, tj. Êrodowiska otaczajàcego otwarty produkt i czyste komponenty. Ró˝ne zalecenia dotyczàce dostarczanego powietrza i zró˝nicowania ciÊnieƒ mogà wymagaç modyfikacji, gdy jest to konieczne ze wzgl´du na pewne materia∏y, np. patogenne, wysoce toksyczne, radioaktywne lub ˝ywy materia∏ wirusowy lub bakteryjny albo te˝ produkty pochodzenia wirusowego i bakteryjnego. Dekontaminacja pomieszczeƒ i powietrza opuszczajàcego pomieszczenia czyste mo˝e byç konieczna w przypadku operacji stwarzajàcych zagro˝enie dla Êrodowiska. 30. Nale˝y wykazaç, ˝e przep∏yw powietrza nie stwarza ryzyka zanieczyszczenia produktu, np. nale˝y zapewniç, ˝e przep∏yw powietrza nie powoduje rozsiewania czàstek, pochodzàcych od osób, czynnoÊci lub maszyn do stref podwy˝szonego ryzyka dla produktu. 31. Powinien istnieç system ostrzegawczy, wskazujàcy na uszkodzenie instalacji wentylacyjnej dostarczajàcej powietrze. Nale˝y zamontowaç wskaêniki ró˝nicy ciÊnieƒ pomi´dzy pomieszczeniami, tam gdzie te ró˝nice sà istotne. WartoÊci ró˝nicy ciÊnieƒ powinny byç regularnie rejestrowane lub dokumentowane w inny sposób. 32. Transportery taÊmowe nie powinny przechodziç przez Êciany oddzielajàce pomieszczenia czyste klasy A lub B od pomieszczeƒ produkcyjnych o ni˝szej klasie czystoÊci powietrza, z wyjàtkiem sytuacji, gdy pas jest wyja∏awiany w sposób ciàg∏y (np. w tunelu sterylizacyjnym). 33. Sposób zainstalowania i obs∏ugi urzàdzeƒ powinny byç zaprojektowane w taki sposób, aby wszystkie czynnoÊci, zabiegi konserwacyjne i naprawy mog∏y byç wykonywane, w miar´ mo˝liwoÊci, z zewnàtrz pomieszczeƒ czystych. Gdy wymagana jest sterylizacja, nale˝y jà przeprowadzaç po powtórnym, kompletnym zmontowaniu aparatury, gdy tylko jest to mo˝liwe. 34. Je˝eli konserwacja urzàdzeƒ jest przeprowadzana w obr´bie pomieszczenia czystego, a wymaga- Poz. 1882 ne normy czystoÊci lub aseptycznoÊci nie zosta∏y zachowane w trakcie pracy, pomieszczenie powinno zostaç wyczyszczone, zdezynfekowane lub wysterylizowane, tam gdzie jest to potrzebne, przed wznowieniem produkcji. 35. Stacje uzdatniania wody i systemy jej dystrybucji powinny byç zaprojektowane, skonstruowane i konserwowane w taki sposób, aby zapewniç êród∏o wody o odpowiedniej jakoÊci. Nie powinny one dzia∏aç poza zaprojektowanymi dla nich granicami wydajnoÊci. Woda do iniekcji powinna byç produkowana, przechowywana i rozprowadzana w sposób zapobiegajàcy wzrostowi drobnoustrojów, np. przez sta∏à cyrkulacj´ w temperaturze powy˝ej 70° C. 36. Wszystkie urzàdzenia, takie jak: sterylizatory, systemy uzdatniania i filtracji powietrza, filtry wentylujàce („oddechowe”) i filtry gazowe, systemy uzdatniania, generowania, przechowywania i dystrybucji wody, powinny byç walidowane i konserwowane zgodnie z ustalonym planem. Ich w∏àczenie do ponownego u˝ycia powinno byç zatwierdzane. 37. Pomieszczenia czyste powinny byç dok∏adnie czyszczone i regularnie sanityzowane, zgodnie z pisemnym programem. W przypadku stosowania Êrodków dezynfekcyjnych nale˝y u˝ywaç wi´cej ni˝ jednego ich rodzaju. Nale˝y prowadziç regularne monitorowanie skutecznoÊci Êrodków dezynfekcyjnych, w celu wykrycia rozwoju opornych szczepów bakteryjnych. 38. CzystoÊç stosowanych Êrodków dezynfekcyjnych i detergentów powinna byç monitorowana w celu wykrycia zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych. Roztwory powinny byç przechowywane w czystych pojemnikach przez ograniczony czas, je˝eli nie by∏y wyja∏owione. Ârodki dezynfekcyjne i detergenty stosowane w pomieszczeniach klasy A i B powinny byç sterylizowane przed u˝yciem. 39. Do zwalczania zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych w trudno dost´pnych miejscach pomieszczeƒ czystych mogà byç wykorzystywane Êrodki dezynfekcyjne w postaci gazowej (fumigacja). 40. Na wszystkich etapach produkcji, w∏àczajàc etapy przed sterylizacjà, powinny byç podejmowane dzia∏ania prowadzàce do zmniejszenia iloÊci zanieczyszczeƒ. 41. Przygotowanie produktów pochodzenia mikrobiologicznego i nape∏nianie pojemników tymi preparatami nie powinno byç wykonywane w obszarach przeznaczonych do wytwarzania innych produktów leczniczych. Po inaktywacji szczepionki zawierajàce zabite mikroorganizmy lub ich ekstrakty mogà byç rozlewane w tych samych pomieszczeniach co inne sterylne produkty lecznicze. 42. Walidacja procesu aseptycznego powinna obejmowaç symulacj´ procesu z zastosowaniem po˝ywki (nape∏nianie po˝ywkà). Wybór po˝ywki powinien byç dokonany z uwzgl´dnieniem postaci farmaceutycznej produktu oraz selektywnoÊci, klarownoÊci, st´˝enia Dziennik Ustaw Nr 224 — 14038 — i mo˝liwoÊci sterylizacji po˝ywki. Badanie symulacyjne procesu powinno naÊladowaç, tak dok∏adnie jak to jest mo˝liwe, rutynowy proces aseptycznego wytwarzania i obejmowaç wszystkie krytyczne, nast´pujàce po sobie etapy wytwarzania. Powinno si´ równie˝ braç pod uwag´ ró˝ne interwencje mogàce pojawiç si´ podczas normalnej produkcji, jak równie˝ najgorsze mo˝liwe warunki prowadzenia procesu (warunki najgorszego przypadku). Badania symulacyjne procesu powinny byç wykonane jako walidacja wst´pna z trzema kolejnymi, zakoƒczonymi pozytywnie doÊwiadczeniami symulacyjnymi dla ka˝dej zmiany pracowników. Badania symulacyjne procesu powinny byç powtarzane w okreÊlonych odst´pach czasu i po ka˝dej istotnej modyfikacji instalacji wentylacyjnej, sprz´tu, procesu i liczby zmian pracowników. Badania symulacyjne ka˝dego procesu powinny byç powtarzane dwa razy w roku dla ka˝dej zmiany pracowników. Liczba pojemników nape∏nionych po˝ywkà powinna byç wystarczajàca, aby umo˝liwiç wiarygodnà ocen´. Dla ma∏ych serii liczba pojemników nape∏nionych po˝ywkà powinna byç przynajmniej równa wielkoÊci serii. Celem powinno byç osiàgni´cie zerowego wzrostu, ale dopuszczalny jest poziom zanieczyszczeƒ mniejszy ni˝ 0,1% przy 95% poziomie ufnoÊci. Wytwórca powinien ustaliç limity alarmowe i limity interwencji. Przyczyny ka˝dego zanieczyszczenia powinny byç zbadane. 43. Prowadzenie walidacji nie mo˝e stanowiç zagro˝enia dla procesu produkcyjnego. 44. èród∏a wody, urzàdzenia do jej uzdatniania oraz uzdatniona woda powinny byç badane regularnie w celu zbadania zanieczyszczeƒ chemicznych i biologicznych i, je˝eli ma to zastosowanie, endotoksyn. Nale˝y przechowywaç dokumentacj´ wyników monitorowania oraz zapisy podj´tych dzia∏aƒ korygujàcych. 45. CzynnoÊci wykonywane w pomieszczeniach czystych, zw∏aszcza w trakcie operacji aseptycznych, powinny byç ograniczone do minimum, a poruszanie si´ pracowników powinno odbywaç si´ w sposób zorganizowany i kontrolowany w celu unikni´cia uwalniania si´ nadmiaru czàstek i mikroorganizmów, zwiàzanego ze zwi´kszonà aktywnoÊcià. Temperatura i wilgotnoÊç powietrza w pomieszczeniach nie powinna byç nadmiernie wysoka z powodu rodzaju noszonej odzie˝y. 46. Zanieczyszczenia mikrobiologiczne materia∏ów wyjÊciowych powinny byç minimalne. Specyfikacje powinny zawieraç wymagania dotyczàce czystoÊci mikrobiologicznej, je˝eli taka potrzeba zosta∏a wykazana przez wyniki monitorowania poziomu zanieczyszczeƒ. 47. W czystych pomieszczeniach nale˝y zmniejszyç do minimum liczb´ pojemników i materia∏ów wykazujàcych sk∏onnoÊç do odszczepiania w∏ókien. 48. Gdy ma to zastosowanie, nale˝y podjàç Êrodki w celu zminimalizowania zanieczyszczeƒ czàstkami produktu koƒcowego. Poz. 1882 49. Po ostatnim etapie procesu czyszczenia nale˝y post´powaç z komponentami, pojemnikami i wyposa˝eniem w taki sposób, aby nie dosz∏o do ponownego ich zanieczyszczenia. 50. Przerwy pomi´dzy myciem, suszeniem i sterylizacjà komponentów, pojemników i wyposa˝enia, a tak˝e przerwy pomi´dzy ich sterylizacjà i u˝yciem powinny byç mo˝liwie krótkie. Powinien zostaç ustalony limit czasowy odpowiedni do warunków przechowywania. 51. Czas od rozpocz´cia przygotowania roztworu do jego sterylizacji lub sàczenia przez filtry bakteryjne powinien byç jak najkrótszy. Nale˝y okreÊliç maksymalny dopuszczalny limit czasu dla ka˝dego produktu, uwzgl´dniajàc jego sk∏ad oraz zalecanà metod´ przechowywania. 52. Zanieczyszczenia mikrobiologiczne produktu przed sterylizacjà powinny byç monitorowane. Nale˝y ustaliç dopuszczalnà granic´ poziomu zanieczyszczeƒ wyst´pujàcych bezpoÊrednio przed sterylizacjà, zwiàzanà ze skutecznoÊcià stosowanej metody sterylizacji. Kiedy ma to zastosowanie, nale˝y monitorowaç nieobecnoÊç pirogenów. Wszystkie roztwory, a w szczególnoÊci p∏yny infuzyjne o du˝ej obj´toÊci, powinny byç wyja∏awiane przez filtracj´ bezpoÊrednio przed nape∏nianiem. 53. Komponenty, pojemniki, wyposa˝enie i wszystkie inne przedmioty potrzebne w pomieszczeniu czystym, gdzie prowadzi si´ operacje aseptyczne, powinny byç sterylizowane i przekazywane do pomieszczenia czystego poprzez dwustronne sterylizatory, wmontowane w Êcian´. W niektórych warunkach mogà byç stosowane inne, równowa˝ne im procedury s∏u˝àce temu samemu celowi, tj. zapewniajàce brak zanieczyszczeƒ. Niepalne gazy powinny byç filtrowane za pomocà filtrów zatrzymujàcych drobnoustroje. 54. SkutecznoÊç ka˝dej nowej procedury powinna byç walidowana i rewalidowana w regularnych odst´pach czasu lub gdy wprowadzona jest istotna zmiana w procesie lub urzàdzeniach. 55. Wszystkie procesy sterylizacji powinny byç walidowane. Szczególnà uwag´ nale˝y zwróciç na metody sterylizacji nieopisane w aktualnym wydaniu Farmakopei Europejskiej, a tak˝e na sterylizacj´ produktów, nieb´dàcych prostymi roztworami wodnymi lub olejowymi. Gdy jest to mo˝liwe, nale˝y stosowaç sterylizacj´ termicznà parà wodnà. W ka˝dej sytuacji sterylizacja musi przebiegaç zgodnie z tym, co zadeklarowano w dokumentacji dopuszczenia do obrotu i zezwoleniu na wytwarzanie. 56. Przed zastosowaniem ka˝dej metody sterylizacji nale˝y wykazaç jej przydatnoÊç dla danego produktu i skutecznoÊç dla wszystkich cz´Êci i rodzaju sterylizowanego za∏adunku poprzez przedstawienie pomiarów fizycznych i, gdzie ma to zastosowanie, biologicznych wskaêników. Walidacj´ procesu powinno si´ weryfikowaç zgodnie z ustalonym programem przynajmniej raz w roku i w przypadku wprowadzania istotnych zmian. Zapisy powinny byç przechowywane. Dziennik Ustaw Nr 224 — 14039 — 57. Aby sterylizacja by∏a skuteczna, nale˝y ca∏y materia∏ poddaç dzia∏aniom okreÊlonym w wymaganiach, a ca∏y proces zaprojektowaç tak, aby zapewniç spe∏nienie wymagaƒ.