Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 3 grudnia 2002 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania.

DZIENNIK USTAW RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ Warszawa, dnia 21 grudnia 2002 r. Nr 224 TREÂå: Poz.: ROZPORZÑDZENIE 1882 — Ministra Zdrowia z dnia 3 grudnia 2002 r. w sprawie wymagaƒ Dobrej Praktyki 0Wytwarzania . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14013 1882 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA1) z dnia 3 grudnia 2002 r. w sprawie wymagaƒ Dobrej Praktyki Wytwarzania. Na podstawie art. 39 ust. 4 pkt 1 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne (Dz. U. Nr 126, poz. 1381 oraz z 2002 r. Nr 113, poz. 984, Nr 141, poz. 1181 i Nr 152, poz. 1265) zarzàdza si´, co nast´puje: § 1. Rozporzàdzenie okreÊla wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, których spe∏nienie jest warunkiem uzyskania zezwolenia na wytwarzanie. § 2. 1. Wymagania szczegó∏owe i sposoby ich spe∏niania, o których mowa w § 1, okreÊla za∏àcznik do rozporzàdzenia, z zastrze˝eniem ust. 2. 2. Wytwórca mo˝e zastosowaç inny, alternatywny sposób, ni˝ okreÊlony w za∏àczniku, je˝eli wyka˝e, ˝e pozwala on na spe∏nienie wymagaƒ Dobrej Praktyki Wytwarzania w równowa˝nym stopniu. § 3. U˝yte w rozporzàdzeniu okreÊlenia oznaczajà: 1) „analiza ryzyka” — metod´ oceny i opisu parametrów krytycznych dla funkcjonowania wyposa˝enia lub procesu; 2) „bilans (reconciliation)” — porównanie teoretycznej i rzeczywiÊcie wytworzonej iloÊci materia∏u lub produktu, z uwzgl´dnieniem dopuszczalnych tolerancji wynikajàcych z normalnej zmiennoÊci procesu; 3) „czynniki biologiczne (biological agents)” — mikroorganizmy, w tym mikroorganizmy modyfikowane genetycznie, hodowle komórkowe i endoparazyty, zarówno patogenne, jak i niepatogenne; ——————— 1) Minister Zdrowia kieruje dzia∏em administracji rzàdowej — zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporzàdzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 28 czerwca 2002 r. w sprawie szczegó∏owego zakresu dzia∏ania Ministra Zdrowia (Dz. U. Nr 93, poz. 833). 4) „dokumentacja podstawowa produktu do badaƒ” — dokumentacj´ referencyjnà zawierajàcà ca∏oÊç informacji niezb´dnej do stworzenia szczegó∏owych instrukcji pisemnych na temat przetwarzania, pakowania, kontrolnych badaƒ jakoÊci, zwolnienia serii oraz transportu; 5) „kalibracja (calibration)” — zespó∏ czynnoÊci wykonywanych w celu ustalenia, w zdefiniowanych warunkach, zale˝noÊci mi´dzy wartoÊciami wskazanymi przez przyrzàd lub uk∏ad pomiarowy albo wartoÊciami reprezentowanymi przez wzorzec miary a odpowiadajàcymi im znanymi wartoÊciami wzorca odniesienia; 6) „kodowanie produktów do badaƒ klinicznych” — procedur´, w której przynajmniej jedna ze stron badania utrzymywana jest w niewiedzy co do przydzia∏u sposobów leczenia; kodowanie dla jednostronnie Êlepej próby polega na nieinformowaniu o tym uczestników (pacjentów), zaÊ kodowanie dla dwustronnie Êlepej próby polega na nieinformowaniu o sposobach leczenia uczestników (pacjentów), badacza, osoby monitorujàcej oraz, w niektórych przypadkach, analityków danych. W odniesieniu do oznakowania i opakowania badanego produktu kodowanie oznacza ukrycie to˝samoÊci produktu zgodnie z poleceniem sponsora; 7) „kontrola procesu (in-process control)” — czynnoÊci kontrolne wykonywane w czasie procesu technologicznego, w tym równie˝ kontrola urzàdzeƒ produkcyjnych i Êrodowiska w pomieszczeniach produkcyjnych w celu monitorowania przebiegu tego procesu i dokonywania, w razie potrzeby, regulacji majàcych na celu zapewnienie zgodnoÊci produktu z wymaganiami jego specyfikacji; Dziennik Ustaw Nr 224 — 14014 — 8) „kontrola zmian” — formalny system, w ramach którego wykwalifikowani przedstawiciele odpowiednich dyscyplin sprawdzajà proponowane lub faktyczne zmiany, które mogà wp∏ynàç na status zwalidowanych instalacji, systemów, urzàdzeƒ lub procesów w celu okreÊlenia potrzeby dzia∏aƒ zapewniajàcych i dokumentujàcych utrzymanie elementów systemu w stanie zwalidowanym; 9) „kwalifikacja (qualification)” — dzia∏anie dowodzàce, ˝e ka˝de urzàdzenie pracuje poprawnie i pozwala uzyskiwaç spodziewane wyniki; 10) „kwalifikacja instalacyjna (IQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e instalacje, systemy i urzàdzenia, zainstalowane lub zmodyfikowane, sà zgodne z zatwierdzonym projektem i zaleceniami producenta; 11) „kwalifikacja operacyjna (OQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e instalacje, systemy i urzàdzenia, zainstalowane lub zmodyfikowane, funkcjonujà w przewidywanych zakresach operacyjnych, zgodnie z wymaganiami wytwórcy produktów leczniczych; 12) „kwalifikacja procesowa (PQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e instalacje, systemy i urzàdzenia jako ca∏oÊç dzia∏ajà skutecznie i w sposób powtarzalny w odniesieniu do zatwierdzonego procesu i specyfikacji produktu; 13) „kwalifikacja projektu (DQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e proponowany projekt instalacji, systemów i urzàdzeƒ jest odpowiedni do zamierzonego celu; 14) „kwarantanna (quarantine)” — przechowywanie materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, pó∏produktów, produktów luzem lub produktów koƒcowych, oddzielonych fizycznie albo za pomocà innych skutecznych Êrodków, w oczekiwaniu na decyzj´ o ich zwolnieniu do produkcji lub sprzeda˝y; 15) „limit alarmowy (alert limit)” — ustalone kryteria s∏u˝àce wczesnemu ostrzeganiu o potencjalnym odchyleniu od prawid∏owych warunków, które mogà nie byç wystarczajàcà podstawà do zdecydowanych dzia∏aƒ naprawczych, ale wymagajà badaƒ nast´pczych; 16) „limit dzia∏ania (action limit)” — ustalone kryteria, których przekroczenie wymaga podj´cia natychmiastowych dzia∏aƒ nast´pczych i naprawczych; 17) „najgorszy przypadek” — warunek lub zespó∏ warunków obejmujàcy górne i dolne limity procesów oraz okolicznoÊci, które w ramach standardowych procedur operacyjnych stwarzajà najwi´ksze ryzyko dla niepowodzenia produktu lub procesu w porównaniu z warunkami idealnymi; 18) „nape∏nianie po˝ywkà (media fill)” — metod´ oceny procesu aseptycznego z u˝yciem pod∏o˝a wzrostowego dla mikroorganizmów; 19) „numer serii” — charakterystycznà kombinacj´ cyfr lub liter, która jednoznacznie identyfikuje seri´; Poz. 1882 20) „ochrona bezpoÊrednia (primary containment)” — system ochrony, który zapobiega wydostaniu si´ czynnika biologicznego lub innej substancji do bezpoÊredniego otoczenia przestrzeni roboczej, wymagajàcy stosowania pomieszczeƒ z odpowiednio zaprojektowanà instalacjà, Êluzami powietrznymi lub sterylizatorami wyprowadzanych materia∏ów albo obydwoma urzàdzeniami, a tak˝e bezpiecznych procedur operacyjnych; 21) „ochrona poÊrednia (secondary containment)” — system ochrony, który zapobiega wydostaniu si´ czynnika biologicznego lub innej substancji do otoczenia zewn´trznego albo do innych pomieszczeƒ roboczych. Taki system wymaga stosowania pomieszczeƒ z odpowiednio zaprojektowanà instalacjà wentylacyjnà, Êluzami powietrznymi lub sterylizatorami wyprowadzanych materia∏ów albo obydwoma urzàdzeniami, a tak˝e bezpiecznych procedur operacyjnych; 22) „odzyskanie (recovery)” — do∏àczenie ca∏oÊci lub cz´Êci poprzednich serii, o jakoÊci zgodnej z wymaganiami, do innej serii, na okreÊlonym etapie wytwarzania; 23) „organizm egzotyczny (exotic organism)” — czynnik biologiczny powodujàcy chorob´ niewyst´pujàcà w danym kraju lub obszarze geograficznym albo chorob´ obj´tà programem dzia∏aƒ profilaktycznych bàdê programem majàcym na celu jej ca∏kowite wyeliminowanie w danym kraju lub obszarze geograficznym; 24) „pomieszczenie czyste (clean area)” — pomieszczenie o ustalonym sposobie kontroli zanieczyszczeƒ czàstkami i drobnoustrojami w Êrodowisku, zbudowane i u˝ytkowane w sposób ograniczajàcy wprowadzanie, powstawanie i gromadzenie si´ zanieczyszczeƒ; 25) „pomieszczenie chronione (contained area)” — pomieszczenie zbudowane i u˝ytkowane w sposób zapobiegajàcy zanieczyszczeniu Êrodowiska zewn´trznego przez czynniki biologiczne znajdujàce si´ wewnàtrz pomieszczenia, wyposa˝one w odpowiednie urzàdzenia do uzdatniania i filtracji powietrza odlotowego; 26) „pomieszczenie czyste chronione (clean/contained area)” — pomieszczenie zbudowane i u˝ytkowane w sposób spe∏niajàcy równoczeÊnie wymagania dla pomieszczenia czystego i pomieszczenia chronionego; 27) „pomieszczenie kontrolowane (controlled area)” — pomieszczenie zbudowane i u˝ytkowane w sposób umo˝liwiajàcy kontrolowanie iloÊci wprowadzanych potencjalnych zanieczyszczeƒ i ograniczanie skutków przypadkowego wydostania si´ ˝ywych mikroorganizmów do otoczenia; 28) „produkt koƒcowy (finished product)” — produkt leczniczy, który przeszed∏ wszystkie etapy produkcji, ∏àcznie z pakowaniem w opakowania koƒcowe; 29) „produkt luzem (bulk product)” — produkt, który przeszed∏ wszystkie etapy wytwarzania, z wyjàtkiem koƒcowego pakowania; Dziennik Ustaw Nr 224 — 14015 — 30) „produkt porównawczy” — produkt badany, b´dàcy w obrocie, albo placebo pe∏niàcy rol´ produktu odniesienia w badaniu klinicznym; 31) „produkt poÊredni (intermediate product)” — cz´Êciowo przetworzony materia∏, który musi byç poddany dalszym operacjom technologicznym, aby sta∏ si´ produktem luzem; 32) „przerobienie (reprocessing)” — poddanie ca∏oÊci lub cz´Êci serii o nieodpowiedniej jakoÊci, pochodzàcej z okreÊlonego etapu wytwarzania, jednej lub wielu dodatkowym operacjom technologicznym, tak aby przywróciç jej jakoÊç zgodnà z wymaganiami; 33) „system serii posiewowych” — system, zgodnie z którym kolejne serie produktu pochodzà z tej samej hodowli macierzystej, przechowywanej w postaci p∏ynnej w temperaturze nie wy˝szej ni˝ minus 70° C lub w postaci liofilizatów i s∏u˝àcej do przygotowania kolejnych serii roboczych, z których otrzymywany jest produkt koƒcowy po okreÊlonej liczbie pasa˝y zgodnie z badaniami klinicznymi szczepionki; 34) „system” — grup´ urzàdzeƒ przeznaczonych do realizacji wspólnego celu; 35) „Êluza powietrzna (air lock)” — zamkni´tà przestrzeƒ z dwojgiem lub wi´kszà liczbà drzwi, z których tylko jedne mogà byç otwarte, znajdujàcà si´ mi´dzy dwoma lub wi´kszà liczbà pomieszczeƒ o ró˝nych klasach czystoÊci, w celu kontrolowania przep∏ywu powietrza mi´dzy tymi pomieszczeniami; 36) „walidacja (validation)” — dzia∏anie majàce na celu potwierdzenie w sposób udokumentowany i zgodny z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania, ˝e procedury, procesy, urzàdzenia, materia∏y, czynnoÊci i systemy rzeczywiÊcie prowadzà do zaplanowanych wyników; 37) „walidacja czyszczenia” — przeprowadzenie udokumentowanego dowodu wykazujàcego, ˝e urzàdzenie czyszczone zgodnie z zatwierdzonà procedurà nadaje si´ do przetwarzania produktów leczniczych; 38) „walidacja powtórna (re-validation)” — wykonanie ponownej walidacji po up∏ywie czasu okreÊlonego w protokole walidacyjnym lub po wprowadzeniu zmian w celu zapewnienia, ˝e zmiany w procesie lub w urzàdzeniach wprowadzone zgodnie z procedurami kontroli zmian nie majà negatywnego wp∏ywu na w∏aÊciwoÊci procesu i jakoÊç produktu; 39) „walidacja procesu” — przeprowadzenie udokumentowanego dowodu, ˝e proces prowadzony w ustalonym zakresie parametrów przebiega skutecznie i w sposób powtarzalny oraz umo˝liwia wytwarzanie produktu leczniczego spe∏niajàcego wymagania ustalone w specyfikacji; 40) „walidacja prospektywna” — walidacj´ przeprowadzonà przed uruchomieniem rutynowego wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do sprzeda˝y; Poz. 1882 41) „walidacja retrospektywna” — walidacj´ procesu wytwarzania produktu, który znajduje si´ w sprzeda˝y, przeprowadzanà na podstawie zebranych danych dotyczàcych produkcji, badania i kontroli serii; 42) „walidacja równoczesna” — walidacj´ przeprowadzanà podczas rutynowego wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do sprzeda˝y; 43) „zainfekowanie (infected)” — zanieczyszczenie obcymi czynnikami biologicznymi w stopniu umo˝liwiajàcym rozprzestrzenianie si´ tego zanieczyszczenia; 44) „zamówienie” — dyspozycj´ przetworzenia, pakowania lub dostarczenia okreÊlonej liczby jednostek produktu do badaƒ; 45) „zanieczyszczenie krzy˝owe (cross contamination)” — zanieczyszczenie materia∏u lub produktu innym materia∏em lub produktem. § 4. Wytwórca ustanawia i stosuje skuteczny system zapewnienia jakoÊci, w którego funkcjonowaniu uczestniczy kierownictwo i wszystkie osoby bioràce udzia∏ w wytwarzaniu produktów leczniczych. § 5. 1. Wytwórca zapewnia w ka˝dym miejscu wytwarzania odpowiednio liczny zespó∏ wykszta∏conych i wyszkolonych pracowników, umo˝liwiajàcych zapewnienie jakoÊci wytwarzanych produktów leczniczych. 2. Obowiàzki, zakres odpowiedzialnoÊci i uprawnienia kierownictwa, w tym osoby wykwalifikowanej, wszystkich osób bioràcych udzia∏ w wytwarzaniu oraz osób odpowiedzialnych za wprowadzanie i stosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania okreÊla si´ w formie pisemnej. 3. Osoby, o których mowa w ust. 1, muszà odbyç szkolenie wst´pne oraz systematyczne szkolenia uzupe∏niajàce i dokszta∏cajàce, odpowiednio do pe∏nionych obowiàzków. Szkolenie musi obejmowaç teori´ i praktyk´ w zakresie funkcjonowania systemu zapewnienia jakoÊci oraz Dobrej Praktyki Wytwarzania. 4. Wytwórca zapewnia opracowanie i przestrzeganie programów utrzymywania higieny, odpowiednich do rodzaju dzia∏alnoÊci produkcyjnej i prowadzonych procesów wytwarzania produktów leczniczych. Programy utrzymania higieny obejmujà procedury dotyczàce kontroli stanu zdrowia wszystkich osób bioràcych udzia∏ w wytwarzaniu produktów leczniczych, zachowania przez nich higieny osobistej, higienicznego zachowania si´ w miejscu pracy oraz stosowania odzie˝y ochronnej. § 6. 1. Pomieszczenia i urzàdzenia produkcyjne powinny byç zaprojektowane, zbudowane, zainstalowane i konserwowane tak, aby nadawa∏y si´ do wykonywania czynnoÊci, do których sà przeznaczone. 2. Rozmieszczenie, budowa i dzia∏anie urzàdzeƒ oraz rozmieszczenie i budowa pomieszczeƒ muszà uwzgl´dniaç koniecznoÊç ograniczenia do minimum Dziennik Ustaw Nr 224 — 14016 — ryzyka pope∏niania pomy∏ek oraz koniecznoÊç skutecznego czyszczenia i konserwacji, w celu unikni´cia zanieczyszczeƒ, w tym zanieczyszczeƒ krzy˝owych oraz jakiegokolwiek niepo˝àdanego wp∏ywu urzàdzeƒ i pomieszczeƒ na jakoÊç produktów. 3. Pomieszczenia i urzàdzenia, przeznaczone do wykonywania operacji produkcyjnych, które majà istotny wp∏yw na jakoÊç produktów, podlegajà kwalifikacji. § 7. 1. Operacje produkcyjne muszà byç wykonywane zgodnie z ustalonymi instrukcjami i procedurami oraz zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, a kontrola ich prawid∏owego przeprowadzenia z u˝yciem odpowiednich Êrodków. 2. Wytwórca stosuje odpowiednie Êrodki techniczne lub organizacyjne zapobiegajàce zanieczyszczeniom krzy˝owym i pomieszaniu produktów. Poz. 1882 niezb´dnych kontroli oraz badaƒ materia∏ów wyjÊciowych, opakowaƒ, produktów poÊrednich i koƒcowych. 3. Jednostka kontroli jakoÊci, dokonujàc kontroli jakoÊci gotowych produktów leczniczych przed zwolnieniem serii do obrotu, bierze pod uwag´ wyniki analiz oraz inne istotne informacje, w szczególnoÊci warunki prowadzenia i wyniki kontroli procesu wytwarzania, ocen´ dokumentacji produkcyjnej oraz zgodnoÊç ze specyfikacjà produktu wraz z opakowaniem. 4. Próby materia∏ów u˝ywanych do produkcji, z wyjàtkiem rozpuszczalników, gazów i wody, przechowuje si´ co najmniej przez 2 lata od dnia zwolnienia serii produktu do obrotu. Okres przechowywania mo˝e byç skrócony, je˝eli okres trwa∏oÊci materia∏u okreÊlony w specyfikacji jest krótszy. 3. Wszystkie nowe procesy oraz istotne zmiany w procesach wytwarzania produktów leczniczych muszà byç poddawane walidacji. 5. W przypadku produktów leczniczych wytwarzanych jednorazowo lub w ma∏ych iloÊciach, albo takich, których przechowywanie zwiàzane jest ze szczególnym ryzykiem, wytwórca w porozumieniu z G∏ównym Inspektorem Farmaceutycznym mo˝e okreÊliç inne warunki pobierania i przechowywania prób. 4. Krytyczne etapy procesów wytwarzania muszà byç regularnie rewalidowane. 6. Przechowywane próby udost´pnia si´ Inspekcji Farmaceutycznej na jej ˝àdanie. § 8. 1. Wytwórca ustanawia i stosuje system dokumentacji obejmujàcy specyfikacje, receptury, instrukcje przetwarzania i pakowania oraz procedury, protoko∏y, raporty, rejestry i dzienniki dotyczàce wykonywania operacji i czynnoÊci zwiàzanych z wytwarzaniem. § 10. 1. Wytwórca ustanawia i stosuje procedur´ rejestracji i rozpatrywania reklamacji oraz system niezw∏ocznego wstrzymania lub wycofania serii produktu z obrotu. 2. Dokumentacja, o której mowa w ust. 1, umo˝liwia przeÊledzenie procesu wytwarzania ka˝dej serii produktu. 3. Dokumentacj´ opracowuje si´ w sposób rzetelny, zrozumia∏y i aktualny oraz udost´pnia w ramach stosowanego systemu dokumentacji. 4. Dokumenty dotyczàce wytwarzania poszczególnych serii produktów przechowuje si´ co najmniej przez rok po up∏ywie terminu wa˝noÊci serii, której dotyczà, ale nie krócej ni˝ przez 5 lat od dnia zwolnienia serii do obrotu. 5. W przypadku stosowania elektronicznych lub innych systemów przetwarzania danych, wytwórca udowadnia, ˝e wszystkie zarejestrowane dane b´dà prawid∏owo przechowywane przez wymagany okres. Dane przechowywane w systemie elektronicznym powinny byç ∏atwo dost´pne i czytelne, chronione przed utratà lub zniszczeniem, w szczególnoÊci poprzez wykonanie kopii lub przetworzenie w innym systemie przechowywania danych. § 9. 1. W wytwórni musi byç utworzona jednostka organizacyjna odpowiedzialna za kontrol´ jakoÊci, niezale˝na od innych jednostek wytwórni, kierowana przez osob´ posiadajàcà wymagane kwalifikacje. 2. Jednostka kontroli jakoÊci dysponuje co najmniej jednym laboratorium, z pracownikami i wyposa˝eniem umo˝liwiajàcym przeprowadzanie wszystkich 2. Wytwórca rejestruje i wyjaÊnia przyczyny ka˝dej reklamacji dotyczàcej wady produktu leczniczego. 3. Wytwórca powiadamia Inspekcj´ Farmaceutycznà o ka˝dej okolicznoÊci, która mo˝e byç powodem ograniczeƒ w dystrybucji lub wycofania z obrotu serii produktu leczniczego. § 11. 1. Wytwórca przeprowadza systematycznie inspekcje wytwórni, majàce na celu sprawdzanie zgodnoÊci prowadzonej dzia∏alnoÊci z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania i inicjowanie niezb´dnych dzia∏aƒ naprawczych. 2. Wytwórca przechowuje raporty z inspekcji, o których mowa w ust. 1, oraz dokumentacj´ dotyczàcà wykonania zaleconych dzia∏aƒ naprawczych. § 12. Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie po up∏ywie 14 dni od dnia og∏oszenia.2) Minister Zdrowia: M. ¸apiƒski ——————— 2) Niniejsze rozporzàdzenie by∏o poprzedzone rozporzàdzeniem Ministra Zdrowia i Opieki Spo∏ecznej z dnia 8 lipca 1993 r. w sprawie wymagaƒ dotyczàcych wytwarzania Êrodków farmaceutycznych i materia∏ów medycznych (Dz. U. Nr 67, poz. 326), które utraci moc z dniem 2 stycznia 2003 r. na podstawie art. 27 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Przepisy wprowadzajàce ustaw´ — Prawo farmaceutyczne, ustaw´ o wyrobach medycznych oraz ustaw´ o Urz´dzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Dz. U. Nr 126, poz. 1382 i Nr 154, poz. 1801 oraz z 2002 r. Nr 32, poz. 300 i Nr 152, poz. 1266). Dziennik Ustaw Nr 224 — 14017 — Poz. 1882 Za∏àcznik do rozporzàdzenia Ministra Zdrowia z dnia 3 grudnia 2002 r. (poz. 1882) WYMAGANIA DOBREJ PRAKTYKI WYTWARZANIA Dzia∏ I WYMAGANIA OGÓLNE CZ¢Âå I ZARZÑDZANIE JAKOÂCIÑ 1. Wytwórca produktów leczniczych jest obowiàzany zapewniç, ˝eby produkty lecznicze przez niego wytwarzane by∏y odpowiednie do ich przewidzianego zastosowania, spe∏nia∏y wymagania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu i nie nara˝a∏y pacjentów na ryzyko zwiàzane z niedostatecznym bezpieczeƒstwem stosowania, nieodpowiednià jakoÊcià lub zbyt ma∏à skutecznoÊcià. 2. OdpowiedzialnoÊç za jakoÊç spoczywa na kierownictwie wytwórni. Osiàganie w∏aÊciwej jakoÊci wymaga uczestnictwa i wspó∏pracy wszystkich osób, na wszystkich szczeblach oraz w ró˝nych dzia∏ach wytwórni, a tak˝e dostawców i dystrybutorów. W tym celu wytwórca opracowuje i wprowadza system zapewnienia jakoÊci obejmujàcy Dobrà Praktyk´ Wytwarzania oraz kontrol´ jakoÊci. System powinien byç w pe∏ni udokumentowany, a jego skutecznoÊç w sposób ciàg∏y kontrolowana. Wszystkie elementy systemu zapewnienia jakoÊci powinny funkcjonowaç w oparciu o wystarczajàco liczny zespó∏ pracowników oraz odpowiednie pomieszczenia, urzàdzenia i instalacje. 3. Zapewnienie jakoÊci obejmuje wszystkie zagadnienia, majàce wp∏yw na jakoÊç produktu i stanowiàce sum´ wszystkich dzia∏aƒ zorganizowanych w celu zapewnienia jakoÊci produktów leczniczych, odpowiedniej do ich przewidzianego zastosowania. System zapewnienia jakoÊci odpowiedni do wytwarzania produktów leczniczych powinien zapewniç, ˝eby: 1) produkty lecznicze by∏y zaprojektowane i opracowane zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania i Dobrej Praktyki Laboratoryjnej; 2) operacje produkcyjne i kontrolne by∏y jasno okreÊlone, z uwzgl´dnieniem Dobrej Praktyki Wytwarzania; 3) zakres odpowiedzialnoÊci na szczeblach kierowniczych by∏ ÊciÊle okreÊlony; 4) by∏y podejmowane Êrodki w celu zamawiania, dostawy i u˝ycia w∏aÊciwych materia∏ów wyjÊciowych i opakowaniowych; 5) by∏y przeprowadzane wszystkie niezb´dne kontrole produktów poÊrednich, kontrole procesów i walidacje; 6) produkt koƒcowy by∏ prawid∏owo przetwarzany oraz kontrolowany, zgodnie z ustalonymi procedurami; 7) produkty lecznicze nie by∏y sprzedawane ani dostarczane, zanim osoba wykwalifikowana nie zaÊwiadczy, ˝e ka˝da seria by∏a wyprodukowana i skontrolowana zgodnie z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i przepisami dotyczàcymi produkcji, kontroli oraz dopuszczania do obrotu produktów leczniczych; 8) produkty lecznicze by∏y przechowywane, rozprowadzane i traktowane w taki sposób, aby zachowa∏y odpowiednià jakoÊç w ciàgu ca∏ego deklarowanego okresu wa˝noÊci; 9) by∏a stosowana procedura inspekcji wewn´trznych lub audytów jakoÊci, s∏u˝àca do regularnej oceny skutecznoÊci systemu zapewnienia jakoÊci w praktyce. 4. Dobra Praktyka Wytwarzania dotyczy zarówno produkcji, jak i kontroli jakoÊci. Podstawowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania sà nast´pujàce: 1) wszystkie procesy wytwarzania majà byç jednoznacznie zdefiniowane, systematycznie analizowane w Êwietle nowych doÊwiadczeƒ, a ich przydatnoÊç do wytwarzania w sposób powtarzalny produktów leczniczych o wymaganej jakoÊci i zgodnych z ich specyfikacjami musi byç udowodniona; 2) krytyczne etapy procesów wytwarzania i istotne zmiany w procesie majà byç zwalidowane; 3) majà byç zapewnione wszystkie wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, a w szczególnoÊci: a) odpowiednio wykwalifikowani i przeszkoleni pracownicy, b) odpowiednie, wystarczajàco du˝e pomieszczenia, c) odpowiednie urzàdzenia i instalacje, d) w∏aÊciwe materia∏y, pojemniki i etykiety, e) zatwierdzone procedury i instrukcje, f) w∏aÊciwe warunki magazynowania i transportu; 4) instrukcje i procedury majà byç sporzàdzone w sposób jednoznaczny i zrozumia∏y, odpowiedni do ich przeznaczenia; 5) pracownicy majà byç przeszkoleni w zakresie prawid∏owego stosowania procedur; Dziennik Ustaw Nr 224 — 14018 — 6) przebieg procesów ma byç rejestrowany r´cznie lub za pomocà urzàdzeƒ rejestrujàcych, w celu udowodnienia, ˝e wszystkie czynnoÊci wymagane przez obowiàzujàce procedury i instrukcje zosta∏y wykonane oraz ˝e iloÊç i jakoÊç produktu by∏a zgodna z oczekiwaniami; ka˝de istotne odchylenie ma byç szczegó∏owo opisane i wyjaÊnione; 7) majà byç przechowywane wyczerpujàce i dost´pne zapisy obejmujàce dystrybucj´ i umo˝liwiajàce pe∏ne przeÊledzenie historii serii; 8) sposób dystrybucji produktów ma ograniczaç do minimum ryzyko obni˝enia ich jakoÊci; 9) ma istnieç system umo˝liwiajàcy wstrzymanie dostaw i wycofanie z obrotu ka˝dej serii produktu; 10) reklamacje dotyczàce produktów leczniczych, znajdujàcych si´ w obrocie, majà byç badane; przyczyny wad jakoÊciowych wyjaÊniane, odpowiednie Êrodki podejmowane w stosunku do wadliwych produktów oraz w celu zapobie˝enia ponownemu pojawianiu si´ tych samych wad. 5. Kontrola jakoÊci jest cz´Êcià Dobrej Praktyki Wytwarzania zwiàzanà z pobieraniem prób, specyfikacjami i badaniami, a tak˝e z organizacjà, dokumentacjà oraz procedurami zwalniania do obrotu zapewniajàcymi, ˝e niezb´dne i w∏aÊciwe badania sà rzeczywiÊcie wykonywane i materia∏y nie sà zwalniane do u˝ycia, a produkty do sprzeda˝y lub przekazania, dopóki ich jakoÊç nie zosta∏a oceniona jako zadowalajàca. Podstawowe wymagania dotyczàce kontroli jakoÊci sà nast´pujàce: 1) muszà byç dost´pne odpowiednie Êrodki i sprz´t, przeszkoleni pracownicy i zatwierdzone procedury dotyczàce pobierania prób oraz kontroli i badania materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem, produktów koƒcowych i, je˝eli to potrzebne, monitorowania warunków otoczenia, zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania; 2) próby materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem, a tak˝e produktów koƒcowych muszà byç pobierane przez pracowników upowa˝nionych przez dzia∏ kontroli jakoÊci przy zastosowaniu metod zatwierdzonych przez ten dzia∏; 3) metody badaƒ muszà byç zwalidowane; 4) muszà byç dokonywane, r´cznie lub automatycznie, zapisy dowodzàce, ˝e zosta∏y pobrane wszystkie wymagane próby oraz ˝e zosta∏y przeprowadzone wszystkie inspekcje i badania; ka˝de odchylenie musi byç szczegó∏owo opisane i wyjaÊnione; 5) produkty koƒcowe muszà zawieraç substancje aktywne, zgodne ze sk∏adem jakoÊciowym i iloÊciowym podanym w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu, muszà mieç wymaganà czystoÊç i znajdowaç si´ we w∏aÊciwych pojemnikach z prawid∏owymi etykietami; Poz. 1882 6) musi byç prowadzona rejestracja wyników kontroli jakoÊci wskazujàca, ˝e wyniki badaƒ materia∏ów wyjÊciowych, produktów poÊrednich, produktów luzem i produktów koƒcowych sà formalnie oceniane przez porównanie ze specyfikacjami; ocena produktu ma obejmowaç przeglàd i ocen´ dokumentacji dotyczàcej produkcji oraz ocen´ odchyleƒ od ustalonych procedur; 7) ˝adna seria produktu nie mo˝e zostaç zwolniona do sprzeda˝y lub przekazania bez poÊwiadczenia przez osob´ wykwalifikowanà, ˝e spe∏nia wymagania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu; 8) muszà byç przechowywane próby materia∏ów wyjÊciowych oraz produktów, wystarczajàce, aby umo˝liwiç w razie potrzeby powtórzenie pe∏nego badania produktu w przysz∏oÊci; produkt powinien byç przechowywany w swoim opakowaniu koƒcowym, chyba ˝e produkowane sà zbyt du˝e opakowania. CZ¢Âå II PRACOWNICY 6. Wytwórca powinien zatrudniaç odpowiednià liczb´ pracowników z niezb´dnymi kwalifikacjami i doÊwiadczeniem praktycznym. Zakres odpowiedzialnoÊci spoczywajàcy na poszczególnych pracownikach nie mo˝e byç tak du˝y, aby powodowa∏o to jakiekolwiek ryzyko obni˝enia jakoÊci. 7. Wytwórca opracowuje schemat organizacyjny wytwórni. Pracownicy zatrudnieni na stanowiskach zwiàzanych z odpowiedzialnoÊcià powinni mieç zakres obowiàzków okreÊlony na piÊmie oraz uprawnienia niezb´dne do realizacji zadaƒ, za które sà odpowiedzialni. Obowiàzki te mogà byç przekazane wy∏àcznie okreÊlonym imiennie zast´pcom posiadajàcym niezb´dne kwalifikacje. Zakres odpowiedzialnoÊci pracowników musi obejmowaç ca∏y system wytwarzania, a odpowiedzialnoÊç poszczególnych osób nie mo˝e si´ pokrywaç. 8. Kierownik produkcji oraz kierownik kontroli jakoÊci muszà byç zatrudnieni w pe∏nym wymiarze czasu pracy. Kierownicy produkcji i kontroli jakoÊci muszà byç od siebie niezale˝ni. W du˝ych wytwórniach kierownicy produkcji i kontroli jakoÊci mogà przekazaç innym osobom niektóre obowiàzki wymienione w ust. 9—11. 9. Do obowiàzków kierownika dzia∏u produkcji nale˝y: 1) zapewnienie, aby produkty by∏y produkowane i przechowywane zgodnie z w∏aÊciwà dokumentacjà, w celu osiàgni´cia wymaganej jakoÊci; 2) zatwierdzanie instrukcji dotyczàcych operacji produkcyjnych i zapewnianie ich Êcis∏ego przestrzegania; Dziennik Ustaw Nr 224 — 14019 — 3) zapewnienie, aby raporty produkcyjne by∏y przed wys∏aniem do dzia∏u kontroli jakoÊci oceniane i podpisywane przez uprawnione osoby; 4) sprawdzanie, jak prowadzona jest konserwacja pomieszczeƒ i urzàdzeƒ w jego dziale; 5) zapewnienie wykonywania wymaganych walidacji; 6) zapewnienie prowadzenia i dostosowywania do aktualnych potrzeb wst´pnych i dokszta∏cajàcych szkoleƒ pracowników zatrudnionych w dziale produkcji. 10. Do obowiàzków kierownika dzia∏u kontroli jakoÊci nale˝y w szczególnoÊci: 1) badanie materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem i produktów koƒcowych oraz ich akceptowanie bàdê odrzucanie; 2) ocenianie raportów serii; 3) zapewnianie wykonywania wszystkich niezb´dnych badaƒ; 4) zatwierdzanie specyfikacji, instrukcji pobierania prób, metod badaƒ i innych procedur kontroli jakoÊci; 5) zatwierdzanie analityków kontraktowych i nadzorowanie ich pracy; 6) sprawdzanie prowadzenia konserwacji pomieszczeƒ i aparatury w dziale; 7) zapewnianie wykonywania wymaganych walidacji; 8) zapewnianie prowadzenia i dostosowywania do aktualnych potrzeb wst´pnych i dokszta∏cajàcych szkoleƒ pracowników zatrudnionych w dziale kontroli jakoÊci. 11. Kierownicy dzia∏ów produkcji i kontroli jakoÊci majà wspólne obowiàzki dotyczàce jakoÊci. Mogà one obejmowaç: 1) zatwierdzanie pisemnych procedur i innych dokumentów, ∏àcznie ze zmianami; 2) monitorowanie i kontrol´ Êrodowiska produkcji; 3) higien´ w wytwórni; 4) walidacj´ procesów; 5) szkolenia; 6) zatwierdzanie i kontrolowanie dostawców materia∏ów; 7) zatwierdzanie i kontrolowanie wytwórców kontraktowych; 8) ustalanie i kontrolowanie warunków magazynowania materia∏ów i produktów; 9) przechowywanie dokumentacji; Poz. 1882 10) nadzorowanie zgodnoÊci z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania; 11) kontrol´, badania i pobieranie prób w celu Êledzenia czynników mogàcych mieç wp∏yw na jakoÊç produktu. 12. Wytwórca powinien zapewniç szkolenia wszystkim pracownikom, którzy muszà przebywaç w pomieszczeniach produkcyjnych lub w laboratoriach kontrolnych (∏àcznie z pracownikami technicznymi, s∏u˝bami utrzymania ruchu i pracownikami sprzàtajàcymi), a tak˝e innym pracownikom, których praca mo˝e mieç wp∏yw na jakoÊç produktu. 13. Oprócz podstawowego przeszkolenia z teorii i stosowania Dobrej Praktyki Wytwarzania, zatrudnieni pracownicy powinni byç przeszkoleni w zakresie odpowiednim do powierzonych im obowiàzków. Powinny byç tak˝e prowadzone szkolenia dokszta∏cajàce, a ich skutecznoÊç powinna byç okresowo oceniana. Powinny byç opracowane programy szkoleƒ, zatwierdzone odpowiednio przez kierownika produkcji lub kierownika dzia∏u kontroli jakoÊci. Zapisy ze szkoleƒ powinny byç przechowywane. 14. Pracownicy pracujàcy w pomieszczeniach, w których zanieczyszczenia stanowià zagro˝enie, np. w pomieszczeniach czystych lub w pomieszczeniach, gdzie sà u˝ywane substancje silnie dzia∏ajàce, trujàce, zakaêne bàdê uczulajàce, powinni przejÊç specjalne przeszkolenie w tym zakresie. 15. Osoby niezatrudnione i pracownicy nieprzeszkoleni nie powinni mieç wst´pu do pomieszczeƒ produkcyjnych i pomieszczeƒ dzia∏u kontroli jakoÊci. Je˝eli nie mo˝na tego uniknàç, powinni oni otrzymaç wskazówki, szczególnie dotyczàce higieny osobistej i zalecanej odzie˝y ochronnej. Osoby niezatrudnione muszà pozostawaç pod Êcis∏ym nadzorem. 16. Opracowuje si´ szczegó∏owe programy higieny, dostosowane do potrzeb wyst´pujàcych w wytwórni. Powinny one zawieraç procedury dotyczàce zdrowia, praktyk higienicznych i odzie˝y pracowników. Procedury te powinny byç ÊciÊle przestrzegane przez wszystkich pracowników, którzy muszà przebywaç w pomieszczeniach produkcyjnych i pomieszczeniach kontroli jakoÊci. 17. Osoba chora na chorob´ zakaênà lub majàca otwarte zmiany na odkrytej powierzchni cia∏a nie mo˝e byç zatrudniona przy wytwarzaniu produktów leczniczych. 18. Ka˝da osoba wchodzàca do pomieszczeƒ produkcyjnych powinna nosiç odzie˝ ochronnà, odpowiednià do wykonywanych czynnoÊci. 19. Jedzenie, picie, ˝ucie lub palenie tytoniu, przechowywanie po˝ywienia, napojów, artyku∏ów tytoniowych lub prywatnych leków w pomieszczeniach produkcyjnych lub magazynowych jest zabronione. Zabronione jest równie˝ niehigieniczne zachowanie si´ w pomieszczeniach produkcyjnych lub w innych po- Dziennik Ustaw Nr 224 — 14020 — mieszczeniach, w których mog∏oby mieç to niekorzystny wp∏yw na produkt. 20. Nie nale˝y dopuszczaç do bezpoÊredniego kontaktu d∏oni pracownika z nieos∏oni´tym materia∏em lub produktem, jak równie˝ d∏oni pracownika z cz´Êciami urzàdzeƒ stykajàcymi si´ bezpoÊrednio z produktem. 21. Pracownicy powinni byç poinstruowani o koniecznoÊci mycia ràk. CZ¢Âå III POMIESZCZENIA I URZÑDZENIA 22. Pomieszczenia i urzàdzenia muszà byç zlokalizowane, zaprojektowane, zbudowane, przystosowane i konserwowane w sposób odpowiedni do prowadzonych procesów. Ich rozmieszczenie i konstrukcja musi mieç na celu ograniczenie do minimum ryzyka pope∏nienia b∏´dów oraz umo˝liwienie skutecznego czyszczenia i konserwacji, tak aby uniknàç zanieczyszczeƒ krzy˝owych, gromadzenia si´ kurzu i brudu oraz jakiegokolwiek niekorzystnego wp∏ywu na jakoÊç produktów. 23. Pomieszczenia powinny byç usytuowane w takim otoczeniu, aby w po∏àczeniu ze Êrodkami chroniàcymi proces wytwarzania ograniczyç do minimum ryzyko zanieczyszczenia materia∏ów i produktów. 24. Pomieszczenia powinny byç starannie konserwowane w taki sposób, aby naprawy lub czynnoÊci konserwacyjne nie stanowi∏y zagro˝enia dla jakoÊci produktów. Powinny byç czyszczone i, je˝eli jest to potrzebne, dezynfekowane, zgodnie ze szczegó∏owymi, pisemnymi procedurami. 25. OÊwietlenie, temperatura, wilgotnoÊç i wentylacja powinny byç odpowiednie i nie powinny wywieraç, bezpoÊrednio lub poÊrednio, ujemnego wp∏ywu na produkty lecznicze w czasie ich wytwarzania i przechowywania oraz na prawid∏owe dzia∏anie urzàdzeƒ. 26. Pomieszczenia powinny byç zaprojektowane i wyposa˝one w taki sposób, aby stworzyç jak najlepszà ochron´ przed owadami i innymi szkodnikami. 27. Pomieszczenia muszà byç zabezpieczone przed wejÊciem osób nieupowa˝nionych. Pomieszczenia produkcyjne, magazynowe oraz pomieszczenia kontroli jakoÊci nie mogà s∏u˝yç jako przejÊcie dla niezatrudnionych tam pracowników. 28. W celu zmniejszenia powa˝nego ryzyka medycznego spowodowanego zanieczyszczeniami krzy˝owymi, do produkcji szczególnych produktów leczniczych, takich jak materia∏y silnie uczulajàce (np. penicyliny) lub preparaty biologiczne (np. z ˝ywych drobnoustrojów), muszà byç przeznaczone oddzielne pomieszczenia, s∏u˝àce wy∏àcznie do tej produkcji. Produkcja niektórych produktów, jak np. pewnych antybiotyków, niektórych hormonów, niektórych cytostatyków, niektórych silnie dzia∏ajàcych leków i produktów Poz. 1882 nieleczniczych, nie powinna byç prowadzona przy u˝yciu instalacji, w których wytwarzane sà inne produkty lecznicze. W wyjàtkowych przypadkach mo˝na dopuÊciç wytwarzanie tych produktów metodà kampanijnà, przy u˝yciu tych samych instalacji, pod warunkiem ˝e zostanà zastosowane specjalne Êrodki ostro˝noÊci i b´dà przeprowadzone konieczne walidacje. Produkcja trucizn technicznych, takich jak pestycydy i herbicydy, nie jest dozwolona w zabudowaniach u˝ywanych do wytwarzania produktów leczniczych. 29. Rozk∏ad pomieszczeƒ powinien byç zaplanowany w taki sposób, aby umo˝liwiç przebieg produkcji w pomieszczeniach rozplanowanych w porzàdku logicznym, odpowiadajàcym wykonywanym po kolei operacjom oraz wymaganym klasom czystoÊci. 30. W pomieszczeniach produkcyjnych i magazynach mi´dzyoperacyjnych powinno byç wystarczajàco du˝o miejsca, aby umo˝liwiç uporzàdkowane i logiczne rozmieszczenie urzàdzeƒ i materia∏ów, tak aby ograniczyç ryzyko pomylenia ró˝nych produktów leczniczych i ich sk∏adników, uniknàç zanieczyszczeƒ krzy˝owych i zredukowaç do minimum ryzyko pomini´cia lub nieprawid∏owego wykonania jakichkolwiek czynnoÊci produkcyjnych bàdê kontrolnych. 31. W pomieszczeniach, w których materia∏y wyjÊciowe, bezpoÊrednie materia∏y opakowaniowe, produkty poÊrednie lub produkty luzem sà nara˝one na kontakt z otoczeniem, wewn´trzne powierzchnie pomieszczeƒ (Êciany, pod∏ogi i sufity) powinny byç g∏adkie, pozbawione rys, szczelin i otwartych spoin, nie powinny stanowiç êród∏a czàstek sta∏ych i powinny byç ∏atwe do skutecznego czyszczenia, a je˝eli to konieczne, tak˝e do dezynfekcji. 32. Rurociàgi, punkty oÊwietleniowe i wentylacyjne oraz inne instalacje powinny byç zaprojektowane i zainstalowane w taki sposób, aby nie tworzy∏y trudnych do czyszczenia zakamarków. W miar´ mo˝liwoÊci powinny byç one dost´pne z zewnàtrz pomieszczeƒ produkcyjnych w celu konserwacji. 33. Odp∏ywy kanalizacyjne powinny mieç odpowiednie wymiary oraz zamkni´cia syfonowe. Nale˝y unikaç otwartych kana∏ów, a je˝eli sà konieczne, powinny byç p∏ytkie, aby u∏atwiç czyszczenie i dezynfekcj´. 34. Pomieszczenia produkcyjne powinny byç skutecznie wentylowane z zastosowaniem filtracji powietrza i urzàdzeƒ do kontroli, w tym kontroli temperatury, a je˝eli to konieczne, równie˝ wilgotnoÊci, odpowiednio do rodzaju wytwarzanych produktów, wykonywanych w nich operacji oraz warunków panujàcych na zewnàtrz. 35. Wa˝enie materia∏ów wyjÊciowych powinno odbywaç si´ w oddzielnych, specjalnie do tego zaprojektowanych pokojach wagowych. 36. Podczas procesów, w których wydziela si´ du˝o py∏u (np. podczas pobierania prób, wa˝enia, mieszania, przetwarzania lub pakowania produktów), nale˝y Dziennik Ustaw Nr 224 — 14021 — stosowaç specjalne rozwiàzania, zapobiegajàce zanieczyszczeniom krzy˝owym i u∏atwiajàce czyszczenie. 37. Pomieszczenia przeznaczone do pakowania produktów leczniczych powinny byç specjalnie zaprojektowane i tak rozplanowane, aby uniknàç zanieczyszczeƒ krzy˝owych i pomieszania produktów. 38. Pomieszczenia produkcyjne powinny byç dobrze oÊwietlone, zw∏aszcza w miejscach, w których na linii produkcyjnej prowadzona jest kontrola wzrokowa. 39. CzynnoÊci dotyczàce kontroli procesu mogà byç prowadzone w pomieszczeniach produkcyjnych, pod warunkiem ˝e nie powodujà ˝adnego ryzyka dla prawid∏owego przebiegu procesów produkcyjnych. 40. Pomieszczenia magazynowe powinny byç dostatecznie du˝e, aby umo˝liwiç przechowywanie w porzàdku ró˝nych materia∏ów i produktów (materia∏ów wyjÊciowych i opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem i produktów koƒcowych, produktów w czasie kwarantanny, zwolnionych, odrzuconych, zwróconych lub wycofanych). 41. Pomieszczenia magazynowe powinny byç zaprojektowane lub zaadaptowane tak, aby zapewniç dobre warunki magazynowania. W szczególnoÊci muszà byç czyste, suche, a panujàca w nich temperatura musi byç utrzymywana w dopuszczalnych granicach. Je˝eli wymagane sà specjalne warunki przechowywania (np. temperatura lub wilgotnoÊç albo oba parametry), warunki te powinny byç zapewnione, kontrolowane i rejestrowane. 42. Na rampach za∏adunkowych i wy∏adunkowych materia∏y i produkty powinny byç zabezpieczone przed dzia∏aniem czynników atmosferycznych. Komory przyj´ç powinny byç tak zaprojektowane i wyposa˝one, aby umo˝liwiç w razie potrzeby czyszczenie pojemników z przyjmowanymi materia∏ami przed magazynowaniem. 43. Je˝eli kwarantann´ przeprowadza si´ przez przechowywanie w oddzielnych pomieszczeniach, muszà byç one wyraênie oznakowane, a dost´p do nich mogà mieç wy∏àcznie upowa˝nieni pracownicy. Ka˝dy inny system, zast´pujàcy kwarantann´ przez oddzielenie fizyczne, powinien zapewniaç równowa˝ny stopieƒ zabezpieczenia. 44. Próby materia∏ów wyjÊciowych powinny byç pobierane w oddzielnym pomieszczeniu. Je˝eli pobieranie prób odbywa si´ w pomieszczeniu magazynowym, powinno odbywaç si´ w sposób zapobiegajàcy zanieczyszczeniom z otoczenia i zanieczyszczeniom krzy˝owym. Poz. 1882 47. Drukowane materia∏y opakowaniowe ze wzgl´du na znaczenie dla w∏aÊciwej identyfikacji produktów leczniczych muszà byç zabezpieczone i chronione podczas przechowywania. 48. Laboratoria kontroli jakoÊci powinny byç oddzielone od pomieszczeƒ produkcyjnych. Laboratoria do kontroli materia∏ów biologicznych, mikrobiologicznych i radioizotopowych muszà byç dodatkowo oddzielone od siebie. 49. Laboratoria kontrolne powinny byç zaprojektowane odpowiednio do czynnoÊci, jakie majà byç w nich wykonywane. Powinny byç wystarczajàco du˝e, aby mo˝na by∏o uniknàç pomy∏ek i zanieczyszczeƒ krzy˝owych. Powinno znajdowaç si´ w nich odpowiednie miejsce do przechowywania prób oraz dokumentów. 50. W razie potrzeby muszà byç wydzielone osobne pomieszczenia zapewniajàce ochron´ czu∏ej aparatury przed drganiami, zak∏óceniami elektrycznymi, wilgocià itp. 51. W laboratoriach zajmujàcych si´ badaniem szczególnych substancji, np. prób materia∏ów biologicznych lub radioaktywnych, muszà byç spe∏nione wymagania okreÊlone w przepisach odr´bnych. 52. Pomieszczenia przeznaczone do odpoczynku i spo˝ywania posi∏ków powinny byç oddzielone od innych pomieszczeƒ. 53. Przebieralnie, umywalnie i toalety powinny byç ∏atwo dost´pne i dostosowane do liczby u˝ytkowników. Toalety nie powinny mieç bezpoÊrednich po∏àczeƒ z pomieszczeniami produkcyjnymi lub magazynowymi. 54. Warsztaty konserwacyjne powinny byç, na ile to mo˝liwe, oddzielone od pomieszczeƒ produkcyjnych. Je˝eli cz´Êci zapasowe i narz´dzia sà przechowywane w pomieszczeniach produkcyjnych, nale˝y je trzymaç w specjalnie do tego przeznaczonych schowkach. 55. Zwierz´tarnie powinny byç dobrze odizolowane od innych pomieszczeƒ, powinny mieç osobne wejÊcie dla zwierzàt oraz urzàdzenia wentylacyjne. 56. Urzàdzenia produkcyjne powinny byç zaprojektowane, usytuowane i konserwowane odpowiednio do zamierzonego zastosowania. 57. Prace konserwacyjne i naprawy nie powinny stanowiç zagro˝enia dla jakoÊci produktów. 45. Materia∏y i produkty odrzucone, wycofane lub zwrócone powinny byç przechowywane w oddzielonych miejscach. 58. Urzàdzenia produkcyjne powinny byç tak zaprojektowane, aby mo˝na je by∏o ∏atwo i dok∏adnie czyÊciç. Powinny one byç czyszczone wed∏ug szczegó∏owych pisemnych instrukcji i pozostawiane w stanie czystym i suchym. 46. Materia∏y i produkty o silnym dzia∏aniu powinny byç przechowywane w pomieszczeniach zabezpieczonych i chronionych. 59. Sprz´t do mycia i czyszczenia powinien byç tak dobrany i u˝ywany, aby nie stanowi∏ êród∏a zanieczyszczeƒ. Dziennik Ustaw Nr 224 — 14022 — 60. Urzàdzenia powinny byç zainstalowane w taki sposób, aby nie stwarza∏y ryzyka pomy∏ek lub zanieczyszczeƒ. 61. Urzàdzenia produkcyjne nie powinny stwarzaç zagro˝enia dla produktów. Cz´Êci urzàdzeƒ produkcyjnych, które bezpoÊrednio kontaktujà si´ z produktem, nie mogà z nim reagowaç, ani niczego absorbowaç bàdê wydzielaç, w stopniu mogàcym wp∏ywaç na jakoÊç produktu. 62. Do wykonywania czynnoÊci produkcyjnych i kontrolnych powinny byç u˝ywane wagi i wyposa˝enie pomiarowe o odpowiednim zakresie i dok∏adnoÊci. 63. Urzàdzenia do mierzenia, wa˝enia, rejestracji i regulacji powinny byç kalibrowane i sprawdzane odpowiednimi metodami, w okreÊlonych odst´pach czasu. Powinny byç przechowywane zapisy dotyczàce tych czynnoÊci. 64. Rurociàgi trwale po∏àczone powinny byç wyraênie oznakowane, z okreÊleniem ich zawartoÊci oraz, w razie potrzeby, z zaznaczeniem kierunku przep∏ywu. 65. Rurociàgi z wodà do iniekcji i wodà oczyszczonà oraz, o ile to potrzebne, tak˝e inne rurociàgi wodne powinny byç odka˝ane wed∏ug pisemnych instrukcji, okreÊlajàcych dopuszczalne granice zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych i Êrodki, jakie muszà byç podj´te w przypadku ich przekroczenia. 66. Urzàdzenia niesprawne powinny byç, w miar´ mo˝liwoÊci, usuni´te z pomieszczeƒ produkcyjnych i kontroli jakoÊci albo wyraênie oznakowane jako niesprawne. CZ¢Âå IV DOKUMENTACJA 67. Specyfikacje, przepisy wytwarzania, instrukcje, procedury i zapisy danych muszà byç czytelnie sporzàdzane na piÊmie i nie mogà zawieraç b∏´dów. 68. Specyfikacje opisujà szczegó∏owo wymagania, którym muszà odpowiadaç produkty albo materia∏y u˝ywane lub otrzymywane w trakcie produkcji. Stanowià one podstaw´ oceny jakoÊci. 69. Przepisy wytwarzania oraz instrukcje przetwarzania i pakowania opisujà wszystkie u˝ywane materia∏y wyjÊciowe i wszystkie czynnoÊci dotyczàce wytwarzania. 70. Procedury zawierajà instrukcje wykonywania pewnych operacji, np. czyszczenia, zmiany odzie˝y, kontroli otoczenia, pobierania prób, wykonania badaƒ, obs∏ugi urzàdzeƒ. 71. Raporty serii zawierajà histori´ ka˝dej serii produktu, wraz z jej dystrybucjà, oraz wszystkie inne istotne okolicznoÊci majàce wp∏yw na jakoÊç produktu koƒcowego. Poz. 1882 72. Dokumenty powinny byç starannie zaprojektowane, sporzàdzone, przeglàdane i rozprowadzane. Powinny byç zgodne z odpowiednimi cz´Êciami dokumentacji z∏o˝onej przy ubieganiu si´ o pozwolenie. 73. Dokumenty powinny byç zatwierdzone, podpisane i datowane przez w∏aÊciwe osoby uprawnione. 74. Dokumenty powinny mieç treÊç pozbawionà dwuznacznoÊci; ich tytu∏, rodzaj oraz cel powinny byç jasno sformu∏owane. Powinny mieç uporzàdkowany uk∏ad i byç ∏atwe do sprawdzania. Kopie dokumentów muszà byç wyraêne i czytelne. Kopiowanie dokumentów roboczych z dokumentów wzorcowych musi byç wykonywane w sposób uniemo˝liwiajàcy powstawanie b∏´dów. 75. Dokumenty powinny byç regularnie przeglàdane i uaktualniane. Je˝eli dokument jest zmieniany, powinien dzia∏aç system zabezpieczajàcy przed nieumyÊlnym u˝yciem zastàpionych dokumentów. 76. Dokumenty nie powinny byç pisane r´cznie, jednak je˝eli dokumenty wymagajà wpisywania danych, r´cznie wpisane dane powinny byç wyraêne, czytelne i niemo˝liwe do wymazania. Na wpisywanie danych nale˝y przewidzieç wystarczajàco du˝o miejsca. 77. Ka˝da zmiana zapisu w dokumencie powinna byç podpisana i datowana; sposób wprowadzenia zmiany powinien umo˝liwiaç odczytanie pierwotnej informacji. Nale˝y wpisaç powód wprowadzenia zmiany, o ile jest to celowe. 78. Zapisy powinny byç dokonywane lub uzupe∏niane w czasie wykonywania ka˝dej czynnoÊci w taki sposób, aby wszystkie wa˝ne czynnoÊci dotyczàce wytwarzania produktów leczniczych by∏y mo˝liwe do odtworzenia. Zapisy powinny byç zachowane przez co najmniej rok po up∏ywie terminu wa˝noÊci produktu koƒcowego. 79. Dane mogà byç zapisywane w systemach elektronicznego przetwarzania danych, technikà fotograficznà lub innymi pewnymi metodami, ale muszà byç dost´pne szczegó∏owe procedury odnoszàce si´ do stosowanego systemu, a bezb∏´dnoÊç zapisu musi byç sprawdzana. Je˝eli dokumentacja jest prowadzona metodami elektronicznego przetwarzania danych, dane mogà byç wprowadzane do komputera lub modyfikowane wy∏àcznie przez osoby upowa˝nione. Powinien byç prowadzony rejestr wprowadzanych zmian i usuwania danych. Dost´p do danych powinien byç chroniony has∏ami lub innymi sposobami, a poprawnoÊç wprowadzania wa˝nych danych powinna byç sprawdzana niezale˝nà metodà. Raporty serii, przechowywane w formie elektronicznej, powinny byç zabezpieczone przez skopiowanie na taÊm´ magnetycznà, mikrofilm, papier lub inny noÊnik. Dane muszà byç ∏atwo dost´pne w czasie ca∏ego okresu ich przechowywania. 80. Powinny istnieç w∏aÊciwie autoryzowane i datowane specyfikacje materia∏ów wyjÊciowych i opakowaniowych oraz produktów koƒcowych, a tak˝e, je˝eli Dziennik Ustaw Nr 224 — 14023 — Poz. 1882 to potrzebne, produktów poÊrednich i produktów luzem. 2) opis postaci farmaceutycznej oraz moc (dawk´) produktu i wielkoÊç serii; 81. Specyfikacje materia∏ów wyjÊciowych oraz bezpoÊrednich i drukowanych materia∏ów opakowaniowych powinny zawieraç, odpowiednio do zastosowania: 3) list´ wszystkich materia∏ów wyjÊciowych, które majà byç u˝yte, z podaniem iloÊci ka˝dego z nich, przy czym materia∏y te majà byç zidentyfikowane za pomocà ustalonej nazwy i symbolu unikalnego dla ka˝dego z nich; powinny byç wymienione wszystkie substancje, tak˝e te, które zanikajà w czasie procesu wytwarzania; 1) opis materia∏ów, zawierajàcy: a) ustalonà nazw´ oraz wewn´trzny kod identyfikacyjny, b) odsy∏acz do monografii w farmakopei (je˝eli istnieje), c) wskazanie zatwierdzonych dostawców i, je˝eli to mo˝liwe, oryginalnego producenta materia∏ów, d) wzory materia∏ów drukowanych; 2) wytyczne pobierania prób oraz wykonania badaƒ albo wskazania odpowiednich procedur; 3) wymagania jakoÊciowe i iloÊciowe z dopuszczalnymi odchyleniami; 4) warunki przechowywania i Êrodki ostro˝noÊci; 5) najd∏u˝szy dopuszczalny okres przechowywania przed ponownym badaniem. 82. Specyfikacje produktów poÊrednich i produktów luzem powinny byç dost´pne, je˝eli produkty te sà kupowane lub wysy∏ane albo je˝eli uzyskane dane dotyczàce produktów poÊrednich sà wykorzystywane do oceny produktu koƒcowego. 83. Specyfikacje produktów koƒcowych powinny zawieraç: 1) ustalonà nazw´ produktu i kod identyfikacyjny, je˝eli jest stosowany; 2) sk∏ad lub wskazanie dokumentu zawierajàcego sk∏ad; 3) opis postaci farmaceutycznej oraz elementów opakowania; 4) oczekiwanà wydajnoÊç koƒcowà wraz z dopuszczalnymi odchyleniami oraz wydajnoÊci wa˝nych produktów poÊrednich, je˝eli ma to zastosowanie. 86. Instrukcje wytwarzania powinny zawieraç: 1) okreÊlenie miejsca produkcji i najwa˝niejszych urzàdzeƒ, które majà byç u˝ywane; 2) metody bàdê wskazanie metod stosowanych przy przygotowaniu najwa˝niejszych urzàdzeƒ do pracy (np. czyszczenia, montowania, wzorcowania, sterylizacji); 3) szczegó∏owe instrukcje wytwarzania „krok po kroku” (podajàce, np. sposób kontroli i przygotowania materia∏ów, kolejnoÊç za∏adunku materia∏ów, czas mieszania, temperatur´); 4) instrukcje dotyczàce kontroli parametrów procesu wraz z ich dopuszczalnymi odchyleniami; 5) gdy to konieczne, wymagania dotyczàce przechowywania produktów luzem, z uwzgl´dnieniem pojemników, etykiet oraz specjalnych warunków przechowywania, o ile sà potrzebne; 6) wszystkie specjalne Êrodki ostro˝noÊci, które majà byç stosowane. 87. Powinny byç opracowane i zatwierdzone instrukcje pakowania ka˝dego produktu, dla ka˝dej wielkoÊci i typu opakowania. Powinny one zawieraç nast´pujàce informacje (bàdê wskazanie tych informacji): 1) nazw´ produktu; 4) wytyczne pobierania prób i wykonania badaƒ lub wskazanie odpowiednich procedur; 2) opis postaci farmaceutycznej oraz moc (dawk´), gdy ma to zastosowanie; 5) wymagania jakoÊciowe i iloÊciowe z dopuszczalnymi odchyleniami; 3) wielkoÊç opakowania wyra˝onà jako liczba jednostek, masa lub obj´toÊç produktu w pojemniku koƒcowym; 6) warunki przechowywania i specjalne Êrodki ostro˝noÊci, je˝eli sà potrzebne; 7) okres wa˝noÊci. 84. Powinny istnieç opracowane i zatwierdzone przepisy i instrukcje wytwarzania dla ka˝dego produktu i dla ka˝dej wielkoÊci serii, jaka ma byç produkowana. Mogà one stanowiç jeden dokument. 85. Przepis wytwarzania powinien zawieraç: 1) nazw´ produktu i kod identyfikacyjny majàcy odniesienie do specyfikacji produktu; 4) kompletnà list´ wszystkich materia∏ów opakowaniowych, potrzebnych do zapakowania serii produktu normalnej wielkoÊci, z uwzgl´dnieniem iloÊci, wielkoÊci i typów materia∏ów oraz identyfikacyjnych numerów kodowych majàcych odniesienie do specyfikacji ka˝dego materia∏u opakowaniowego; 5) wzory albo kopie odpowiednich drukowanych materia∏ów opakowaniowych ze wskazaniem, gdzie ma byç nadrukowany numer serii i termin wa˝noÊci produktu; Dziennik Ustaw Nr 224 — 14024 — 6) specjalne Êrodki ostro˝noÊci, z uwzgl´dnieniem starannej kontroli pomieszczeƒ i urzàdzeƒ w celu upewnienia si´, ˝e linia pakujàca zosta∏a oczyszczona przed rozpocz´ciem operacji pakowania; 7) opis operacji pakowania, z uwzgl´dnieniem wszystkich wa˝nych operacji pomocniczych oraz urzàdzeƒ, które majà byç u˝yte; 8) szczegó∏y kontroli procesu z instrukcjami pobierania prób i dopuszczalnymi odchyleniami. 88. Raport wytwarzania serii powinien byç przechowywany dla ka˝dej wyprodukowanej serii. Powinien byç oparty na aktualnym, zatwierdzonym przepisie i instrukcji wytwarzania. Raporty powinny byç przygotowywane w taki sposób, aby uniknàç b∏´dów przepisywania. W raporcie musi byç podany numer wytwarzanej serii. 89. Przed rozpocz´ciem ka˝dej operacji produkcyjnej nale˝y sprawdziç i potwierdziç, ˝e urzàdzenia i stanowisko pracy jest oczyszczone z poprzednich produktów oraz dokumentów i materia∏ów niepotrzebnych do realizacji planowanego procesu oraz ˝e urzàdzenia sà czyste i nadajà si´ do u˝ycia. Poz. 1882 91. Raport pakowania serii powinien byç sporzàdzany dla ka˝dej wytworzonej serii lub jej cz´Êci. Powinien on byç oparty na odpowiednich cz´Êciach instrukcji pakowania. Raporty powinny byç przygotowywane w taki sposób, aby uniknàç b∏´dów przepisywania. Raport powinien zawieraç numer serii i iloÊç przeznaczonego do zapakowania produktu luzem, jak równie˝ numer serii i planowanà iloÊç produktu koƒcowego, która ma byç wytworzona. 92. Przed rozpocz´ciem ka˝dej operacji pakowania nale˝y sprawdziç i potwierdziç na piÊmie, ˝e w urzàdzeniach i na stanowisku pracy nie ma poprzednich produktów ani dokumentów i materia∏ów niepotrzebnych do wykonania planowanej operacji pakowania oraz ˝e urzàdzenia sà czyste i przygotowane do u˝ycia. 93. Podczas wykonywania ka˝dej czynnoÊci i po jej zakoƒczeniu muszà byç zapisywane wymienione informacje. Zapisy powinny byç datowane i podpisane przez osoby odpowiedzialne za operacj´ pakowania. Zapisywane informacje powinny zawieraç: 1) nazw´ produktu; 2) dat´ i czas operacji pakowania; 90. W trakcie przetwarzania informacje powinny byç zapisywane podczas wykonywania ka˝dej czynnoÊci, a po jej zakoƒczeniu zapis powinien byç datowany i podpisany przez osoby odpowiedzialne za wykonanie operacji produkcyjnych. Zapisywane informacje powinny obejmowaç: 1) nazw´ produktu; 2) dat´ i czas rozpocz´cia produkcji, rozpocz´cia i zakoƒczenia wa˝nych etapów poÊrednich oraz zakoƒczenia produkcji; 3) nazwisko osoby odpowiedzialnej za ka˝dy etap produkcji; 4) inicja∏y wykonawców wa˝nych etapów produkcji i, je˝eli to konieczne, inicja∏y osób, które kontrolujà ka˝dy z tych etapów (np. odwa˝anie); 5) numer serii lub numer kontroli analitycznej albo oba numery oraz odwa˝one iloÊci ka˝dego materia∏u wyjÊciowego, tak˝e numer serii i iloÊç ka˝dego dodanego, odzyskanego lub powtórnie przerabianego materia∏u; 6) opis wszystkich istotnych operacji produkcyjnych i zaistnia∏ych zdarzeƒ oraz u˝ytych podstawowych urzàdzeƒ; 7) zapisy dotyczàce kontroli procesu, inicja∏y osób przeprowadzajàcych kontrol´ i uzyskane wyniki; 8) wydajnoÊç produktu uzyskiwanego w ró˝nych, odpowiednio wybranych etapach wytwarzania; 9) szczegó∏owe uwagi dotyczàce nietypowych problemów, z potwierdzonà podpisem aprobatà wszystkich odchyleƒ od przepisu wytwarzania lub instrukcji. 3) nazwisko osoby odpowiedzialnej za wykonanie operacji pakowania; 4) inicja∏y osób wykonujàcych kolejne wa˝ne etapy tej operacji; 5) zapisy dotyczàce sprawdzenia to˝samoÊci produktu i zgodnoÊci procesu z instrukcjà pakowania, zawierajàce równie˝ wyniki kontroli procesu; 6) szczegó∏y dotyczàce wykonania operacji pakowania, ∏àcznie z informacjami o u˝ytych urzàdzeniach i liniach pakujàcych; 7) je˝eli to mo˝liwe, wzory drukowanych materia∏ów opakowaniowych z przyk∏adami nadrukowanego numeru serii i terminu wa˝noÊci oraz wszystkich dodatkowych nadruków; 8) szczegó∏owe uwagi dotyczàce nietypowych problemów i zdarzeƒ, zatwierdzonych podpisem wszystkich odchyleƒ od przepisu i instrukcji wytwarzania; 9) iloÊci i numery lub symbole identyfikacyjne wszystkich drukowanych materia∏ów opakowaniowych i produktu luzem, pobranych, zu˝ytych, zniszczonych lub zwróconych do magazynu, a tak˝e iloÊç produktu wytworzonego, w celu sporzàdzenia odpowiedniego bilansu. 94. Powinny istnieç pisemne procedury i protoko∏y odbioru ka˝dej dostawy ka˝dego materia∏u wyjÊciowego oraz ka˝dego bezpoÊredniego i drukowanego materia∏u opakowaniowego. Zapisy dotyczàce odbioru powinny zawieraç: 1) nazw´ materia∏u znajdujàcà si´ w dokumentach dostawy oraz na pojemnikach; Dziennik Ustaw Nr 224 — 14025 — 2) nazw´ wewn´trznà lub kod materia∏u (je˝eli sà inne ni˝ w pkt 1); 3) dat´ odbioru; 4) nazw´ dostawcy i, je˝eli to mo˝liwe, nazw´ producenta; 5) numer serii lub numer identyfikacyjny nadany przez producenta; 6) ca∏kowità iloÊç otrzymanego materia∏u i liczb´ pojemników; 7) numer serii nadany przy odbiorze; 8) wszystkie istotne uwagi (np. dotyczàce stanu opakowaƒ). 95. Powinny istnieç pisemne procedury dotyczàce stosowania etykiet wewn´trznych, kwarantanny i przechowywania materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych i innych materia∏ów. 96. Powinny istnieç pisemne procedury pobierania prób, okreÊlajàce osob´ uprawnionà do pobierania prób, stosowane metody i u˝ywany sprz´t, wielkoÊç pobieranych prób oraz Êrodki ostro˝noÊci, jakie majà byç stosowane, aby uniknàç zanieczyszczenia materia∏u lub jakiegokolwiek pogorszenia jego jakoÊci. 97. Powinny istnieç pisemne procedury badania materia∏ów i produktów na ró˝nych etapach wytwarzania, opisujàce metody badaƒ i stosowane urzàdzenia. Wykonywane badania powinny byç rejestrowane. 98. Powinny istnieç pisemne procedury zwalniania lub odrzucania materia∏ów i produktów, w tym szczególnie zwalniania produktów koƒcowych do obrotu przez osob´ wykwalifikowanà. 99. Muszà byç prowadzone i przechowywane rejestry dystrybucji ka˝dej serii produktu w celu u∏atwienia wycofania serii z obrotu, je˝eli oka˝e si´ to konieczne. 100. Powinny istnieç pisemne procedury i zwiàzane z nimi zapisy dotyczàce, odpowiednio, podejmowanych dzia∏aƒ lub uzyskanych wyników, w zakresie: 1) walidacji; 2) monta˝u i kalibracji urzàdzeƒ; 3) konserwacji, czyszczenia i odka˝ania; 4) zagadnieƒ dotyczàcych pracowników, takich jak szkolenia, odzie˝ ochronna, higiena; 5) monitorowania Êrodowiska; 6) zwalczania szkodników; 7) reklamacji; 8) wycofywania z obrotu; 9) zwrotów. Poz. 1882 101. Powinny byç dost´pne jasne i zrozumia∏e instrukcje obs∏ugi g∏ównych urzàdzeƒ produkcyjnych i kontrolnych. 102. Powinny byç prowadzone dzienniki g∏ównych i krytycznych urzàdzeƒ technologicznych, ze stosownymi zapisami dotyczàcymi odpowiednio walidacji, kalibracji, konserwacji, czyszczenia i napraw, z podaniem dat oraz danych identyfikacyjnych osób, które wykona∏y te operacje. 103. W dziennikach urzàdzeƒ powinny byç dokonywane w chronologicznym porzàdku zapisy, dotyczàce u˝ycia do produkcji g∏ównych i krytycznych urzàdzeƒ technologicznych oraz pomieszczeƒ, w których wykonywane sà operacje produkcyjne. CZ¢Âå V PRODUKCJA 104. Wszystkie operacje dotyczàce materia∏ów i produktów, takie jak: odbiór, kwarantanna, pobieranie prób, przechowywanie, etykietowanie, wydawanie z magazynu, przetwarzanie, pakowanie i dystrybucja, powinny odbywaç si´ zgodnie z istniejàcymi pisemnymi procedurami lub instrukcjami i, je˝eli to potrzebne, powinny byç dokumentowane. 105. Wszystkie przychodzàce materia∏y powinny byç sprawdzane w celu upewnienia si´, ˝e dostawa odpowiada zamówieniu. Pojemniki powinny byç czyszczone w razie koniecznoÊci i zaopatrywane w etykiety z odpowiednimi danymi. 106. Uszkodzenia pojemników lub inne okolicznoÊci mogàce ujemnie wp∏ynàç na jakoÊç materia∏ów powinny byç zbadane i zapisane, a sprawozdanie przekazane do dzia∏u kontroli jakoÊci. 107. Przychodzàce materia∏y wyjÊciowe i produkty koƒcowe powinny byç natychmiast po przyj´ciu lub przetworzeniu poddane fizycznej lub administracyjnej kwarantannie, dopóki nie zostanà zwolnione do u˝ycia lub sprzeda˝y. 108. Zakupione produkty poÊrednie i produkty luzem powinny byç przy przyjmowaniu traktowane jako materia∏y wyjÊciowe. 109. Wszystkie materia∏y i produkty powinny byç przechowywane w odpowiednich warunkach, okreÊlonych przez wytwórc´, we w∏aÊciwym porzàdku umo˝liwiajàcym rozró˝nienie poszczególnych serii i rotacj´ zapasów. 110. Kontrola wydajnoÊci i bilans iloÊciowy powinny byç prowadzone, o ile to konieczne, w celu upewnienia si´, ˝e nie ma odchyleƒ przekraczajàcych dopuszczalne granice. 111. Operacje z u˝yciem ró˝nych produktów mogà byç prowadzone jednoczeÊnie lub przemiennie w tych samych pomieszczeniach tylko wtedy, gdy nie istnieje Dziennik Ustaw Nr 224 — 14026 — ryzyko pomieszania produktów bàdê zanieczyszczeƒ krzy˝owych. 112. Na ka˝dym etapie wytwarzania produkty i materia∏y powinny byç chronione przed zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi i innymi. 113. W czasie pracy z materia∏ami lub produktami sta∏ymi nale˝y przedsi´wziàç specjalne Êrodki ostro˝noÊci, zabezpieczajàce przed powstawaniem i rozprzestrzenianiem si´ py∏u, szczególnie w przypadku materia∏ów silnie dzia∏ajàcych lub uczulajàcych. 114. Podczas procesu wytwarzania wszystkie materia∏y, pojemniki zawierajàce produkty luzem, g∏ówne elementy aparatury oraz, gdy to wskazane, tak˝e pomieszczenia powinny byç opatrzone etykietà lub inaczej identyfikowane z podaniem produktu lub materia∏u tam wytwarzanego, jego mocy lub dawki, je˝eli ma to zastosowanie, oraz numeru serii. Je˝eli jest to mo˝liwe, nale˝y tak˝e okreÊliç etap produkcji. 115. Etykiety stosowane do oznakowania pojemników, urzàdzeƒ i pomieszczeƒ powinny byç czytelne, jednoznaczne i mieç okreÊlony format, …