58.Dla wszystkich procesów sterylizacyjnych nale˝y ustaliç zwalidowane konfiguracje ∏adunku.
\n
59.Stosowanie wskaêników biologicznych nale˝y traktowaç jako dodatkowà metod´ Êledzenia procesu sterylizacji. Powinny byç one przechowywane i stosowane zgodnie z instrukcjami wytwórców, a ich jakoÊç powinna byç sprawdzana przez stosowanie kontroli pozytywnych.
\n
Je˝eli u˝ywane sà wskaêniki biologiczne, nale˝y stosowaç specjalne Êrodki ostro˝noÊci w celu unikni´cia wprowadzenia zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych pochodzàcych ze wskaêników.
\n
60.Ka˝dy koszyk, taca lub inny pojemnik, zawierajàcy produkty lub materia∏y poddawane sterylizacji, powinien posiadaç wyraênà etykiet´ z nazwà, numerem serii i informacjà, czy by∏ ju˝ sterylizowany. Mogà byç stosowane wskaêniki, takie jak taÊma autoklawowa, je˝eli ma to zastosowanie, aby wskazaç, czy seria (lub cz´Êç serii) zosta∏a poddana sterylizacji. Wskaêniki informujà o przeprowadzeniu sterylizacji, ale nie Êwiadczà o sterylnoÊci serii.
\n
61.Zapisy dotyczàce sterylizacji powinny byç dost´pne dla ka˝dego cyklu sterylizacyjnego. Powinny byç one zatwierdzane jako cz´Êç procedury zwalniania serii.
\n
62.Ka˝dy cykl sterylizacji termicznej powinien byç zapisany w postaci wykresu przebiegu temperatury w czasie, w odpowiedniej skali, albo za pomocà innego urzàdzenia o odpowiedniej dok∏adnoÊci i precyzji.
\n
Usytuowanie czujników temperatury zastosowanych do kontroli lub zapisów powinno byç okreÊlone podczas walidacji i, tam gdzie to ma zastosowanie, porównane z drugim niezale˝nym czujnikiem temperatury umieszczonym w tym samym miejscu.
\n
63.Wskaêniki chemiczne lub biologiczne mogà byç stosowane, ale nie powinny zast´powaç pomiarów fizycznych.
\n
64.Mierzenie czasu sterylizacji nale˝y rozpoczàç po osiàgni´ciu wymaganej temperatury przez ca∏oÊç sterylizowanego za∏adunku. Czas ten musi byç ustalony dla ka˝dego typu sterylizowanego za∏adunku.
\n
65.W czasie ozi´biania, po zakoƒczeniu fazy wysokiej temperatury w cyklu sterylizacyjnym, nale˝y podjàç Êrodki ostro˝noÊci zapobiegajàce zanieczyszczeniu wysterylizowanego wsadu. Ka˝dy p∏yn lub gaz zastosowany do ch∏odzenia, kontaktujàcy si´ z produktem, powinien byç wysterylizowany, chyba ˝e mo˝na wykazaç, ˝e nieszczelne pojemniki nie b´dà dopuszczone do u˝ytku.
\n
66.Podczas procesu sterylizacji parà wodnà zarówno temperatura, jak i ciÊnienie powinno byç monitoro- Poz. 1882 wane. Aparatura do regulacji powinna byç niezale˝na od aparatury monitorujàcej, a tak˝e od urzàdzeƒ rejestrujàcych. Gdy stosowane systemy regulacyjne i monitorujàce sà zautomatyzowane, muszà byç walidowane, aby zapewniç, ˝e sà spe∏nione wymagania krytyczne dla skutecznoÊci procesu sterylizacji. Usterki w systemie i b∏´dy cyklu powinny byç przez ten system rejestrowane i obserwowane przez operatora. Odczyty niezale˝nych mierników temperatury powinny byç rutynowo sprawdzane i porównywane z wykresem zarejestrowanym podczas sterylizacji. Je˝eli w dnie komory sterylizacyjnej znajduje si´ odp∏yw skroplin, mo˝e byç konieczne rejestrowanie temperatury w tym miejscu.
\n
Nale˝y cz´sto sprawdzaç szczelnoÊç komory sterylizacyjnej, je˝eli cz´Êç cyklu sterylizacji prowadzona jest pod pró˝nià.
\n
67.Materia∏y lub produkty przeznaczone do sterylizacji, które nie znajdujà si´ w szczelnych pojemnikach, powinny byç opakowane w materia∏ umo˝liwiajàcy usuni´cie powietrza oraz penetracj´ pary, ale zabezpieczajàcy przed ponownym zanieczyszczeniem po sterylizacji. Wszystkie cz´Êci sterylizowanego za∏adunku powinny mieç kontakt z czynnikiem sterylizujàcym przez wymagany okres czasu, w wymaganej temperaturze.
\n
68.Nale˝y zapewniç, aby para stosowana do sterylizacji by∏a odpowiedniej jakoÊci i nie zawiera∏a domieszek, które mog∏yby spowodowaç zanieczyszczenie produktu lub urzàdzenia.
\n
69.Urzàdzenia do sterylizacji termicznej na sucho powinny mieç obieg powietrza wewnàtrz komory i utrzymywaç nadciÊnienie, aby zapobiegaç dop∏ywowi do komory sterylizacyjnej niesterylnego powietrza z otoczenia. Powietrze dop∏ywajàce do komory powinno przep∏ywaç przez filtry HEPA (high-efficiency particle accumulator). Je˝eli proces sterylizacji suchym, goràcym powietrzem ma na celu usuni´cie pirogenów, jako cz´Êç procesów walidacyjnych, wymagane sà testy kontrolne z u˝yciem endotoksyn.
\n
70.Sterylizacja radiacyjna jest g∏ównie u˝ywana w przypadku materia∏ów i produktów wra˝liwych na wysokà temperatur´. Wiele produktów leczniczych i niektóre materia∏y opakowaniowe sà wra˝liwe na promieniowanie jonizujàce, dlatego te˝ stosowanie tej metody mo˝liwe jest tylko w przypadku doÊwiadczalnego potwierdzenia braku efektów szkodliwych. NaÊwietlanie promieniowaniem ultrafioletowym nie jest zwykle uznawane za metod´ sterylizacji.
\n
71.Podczas sterylizacji powinna byç mierzona dawka promieniowania. Do pomiarów tych powinny byç u˝ywane dozymetry, których wskazania, niezale˝nie od dawki promieniowania, umo˝liwiajà iloÊciowy pomiar dawki poch∏oni´tej przez produkt. Dozymetry powinny byç umieszczone w sterylizowanym ∏adunku w odpowiedniej liczbie i dostatecznie blisko siebie, aby zapewniç, ˝e zawsze jest jeden dozymetr w komorze.
\n
Dozymetry plastikowe mogà byç u˝ywane tylko w ustalonym czasie od momentu kalibracji. Absorbancja dozymetru powinna byç odczytana w krótkim czasie po ekspozycji na promieniowanie.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14040 — 72. Wskaêniki biologiczne mogà byç stosowane tylko jako kontrola dodatkowa.
\n
73.Procedury walidacji powinny zapewniaç, ˝e badano wp∏yw zmian g´stoÊci za∏adunku na skutecznoÊç sterylizacji.
\n
74.Procedury post´powania z materia∏ami sterylizowanymi powinny zabezpieczaç przed pomieszaniem materia∏ów napromienionych i nienapromienionych.
\n
Ka˝de opakowanie powinno byç opatrzone wra˝liwym na promieniowanie wskaênikiem barwnym odró˝niajàcym opakowanie przed i po napromienianiu.
\n
75.Ca∏kowita dawka promieniowania powinna byç wprowadzona w ciàgu okreÊlonego wczeÊniej przedzia∏u czasowego.
\n
76.Sterylizacja tlenkiem etylenu powinna byç stosowana tylko wówczas, gdy inne metody nie sà mo˝liwe do zastosowania. Walidacja procesu powinna wykazaç, ˝e gaz nie dzia∏a szkodliwie na produkt, a warunki i czas odgazowywania pozwalajà na usuni´cie pozosta∏oÊci gazu oraz produktów reakcji do ustalonych, dopuszczalnych granic dla danego materia∏u lub produktu.
\n
77.Istotny jest bezpoÊredni kontakt gazu z komórkami drobnoustrojów. Nale˝y podjàç Êrodki ostro˝noÊci, aby uniknàç mo˝liwoÊci, ˝e organizmy b´dà znajdowaç si´ wewnàtrz kryszta∏ów lub wysuszonego bia∏ka. Rodzaj i iloÊç materia∏ów opakowaniowych mo˝e mieç znaczàcy wp∏yw na proces sterylizacji.
\n
78.Przed ekspozycjà na gaz materia∏y powinny byç doprowadzone do wilgotnoÊci i temperatury wymaganej dla tego procesu. Powinno zbilansowaç si´ czas uzyskania wymaganej wilgotnoÊci i temperatury wobec potrzeby skrócenia czasu przed sterylizacjà.
\n
79.Ka˝dy cykl sterylizacji powinien byç kontrolowany odpowiednimi wskaênikami biologicznymi, rozmieszczonymi w odpowiedniej liczbie w ca∏ym za∏adunku. Uzyskane wyniki powinny stanowiç cz´Êç raportu serii.
\n
80.Dla ka˝dego cyklu sterylizacyjnego nale˝y prowadziç zapisy dotyczàce: czasu trwania ca∏ego cyklu, ciÊnienia, temperatury i wilgotnoÊci wewnàtrz komory podczas procesu oraz st´˝enia i ca∏kowitej iloÊci u˝ytego gazu. CiÊnienie i temperatura powinny byç rejestrowane na wykresie podczas ca∏ego cyklu. Zapisy te powinny stanowiç cz´Êç raportu serii.
\n
81.Po sterylizacji za∏adunek komory powinien byç przechowywany w sposób kontrolowany, w warunkach zapewniajàcych odpowiednie wentylowanie, pozwalajàce zmniejszyç pozosta∏oÊci gazu i produkty reakcji do okreÊlonego poziomu. Proces ten powinien byç zwalidowany.
\n
82.Sama filtracja nie jest uznawana za wystarczajàcà, je˝eli mo˝liwa jest sterylizacja w koƒcowym pojemniku. Z metod obecnie dost´pnych preferowana jest sterylizacja parà. Je˝eli produkty nie mogà byç ste- Poz. 1882 rylizowane w opakowaniach bezpoÊrednich, roztwory lub ciecze mogà byç filtrowane do wysterylizowanych pojemników przez sterylne filtry o wielkoÊci porów 0,22 µm (lub mniejszych) lub o równowa˝nych mo˝liwoÊciach zatrzymywania drobnoustrojów. Takie filtry mogà usuwaç wi´kszoÊç bakterii i grzybów pleÊniowych, ale nie wszystkie wirusy lub mykoplazmy. Nale˝y rozwa˝yç zastosowanie procesów sterylizacji termicznej jako uzupe∏nienie filtracji.
\n
83.Z uwagi na potencjalne dodatkowe ryzyko, jakie niesie metoda filtracji w porównaniu z innymi metodami sterylizacji, wskazana mo˝e byç druga filtracja poprzez kolejny wysterylizowany filtr zatrzymujàcy drobnoustroje, bezpoÊrednio przed nape∏nianiem. Koƒcowa sterylizacja przez filtracj´ powinna byç przeprowadzona tak blisko miejsca nape∏niania, jak tylko jest to mo˝liwe.
\n
84.Odszczepianie w∏ókien przez filtry powinno byç minimalne.
\n
85.IntegralnoÊç filtra sterylizujàcego powinna byç sprawdzona przed u˝yciem i potwierdzona natychmiast po ka˝dym zakoƒczeniu procesu filtracji odpowiednià metodà, np. testem p´cherzykowym, dyfuzyjnym albo ciÊnieniowym. Podczas walidacji nale˝y okreÊliç czas potrzebny do przesàczenia znanej obj´toÊci roztworu i ró˝nic´ ciÊnieƒ na membranie filtracyjnej. Ka˝de znaczàce odst´pstwa stwierdzone podczas rutynowego wytwarzania powinny zostaç zapisane i zbadane. Wyniki kontroli nale˝y rejestrowaç i do∏àczyç do raportu serii. IntegralnoÊç filtrów dla krytycznych gazów i filtrów oddechowych powinna byç potwierdzana w odpowiednich przedzia∏ach czasowych.
\n
86.Ten sam filtr nie powinien byç stosowany d∏u˝ej ni˝ przez jeden dzieƒ pracy, je˝eli mo˝liwoÊç d∏u˝szego stosowania nie zosta∏a zwalidowana.
\n
87.Filtr nie powinien oddzia∏ywaç na produkt poprzez usuwanie sk∏adników z produktu lub uwalnianie substancji do produktu.
\n
88.Pojemniki z produktami sterylnymi powinny byç zamykane wed∏ug zwalidowanych metod. Pojemniki zamykane drogà zatapiania, np. ampu∏ki szklane lub plastikowe, powinny byç w 100% poddawane badaniom na szczelnoÊç. SzczelnoÊç innych pojemników powinna byç kontrolowana zgodnie z odpowiednimi procedurami przez badanie próby reprezentatywnej.
\n
89.W pojemnikach zamykanych pró˝niowo nale˝y kontrolowaç utrzymanie pró˝ni po odpowiednim, wczeÊniej okreÊlonym czasie.
\n
90.Pojemniki nape∏nione produktami do stosowania iniekcyjnego powinny byç badane indywidualnie w celu wykrycia zanieczyszczeƒ lub innych wad. Badania wizualne nale˝y wykonywaç w odpowiednich i kontrolowanych warunkach oÊwietlenia, stosujàc odpowiednie t∏o. Pracownicy wykonujàcy te badania muszà byç poddawani regularnym badaniom wzroku, tak˝e w okularach, je˝eli je noszà. Pracownicy dokonujàcy kontroli wizualnej powinni mieç zagwarantowane cz´- Dziennik Ustaw Nr 224 — 14041 — ste przerwy w pracy. Tam, gdzie stosuje si´ inne metody kontroli, proces powinien byç walidowany, a dzia∏anie stosowanych urzàdzeƒ sprawdzane w odst´pach czasu. Wyniki powinny byç zapisywane.
\n
91.Badanie ja∏owoÊci produktu koƒcowego powinno byç uwa˝ane tylko za ostatnie badanie z serii dzia∏aƒ kontrolnych zapewniajàcych sterylnoÊç. Test powinien byç walidowany dla danego produktu.
\n
92.W przypadkach gdy zatwierdzone jest zwalnianie parametryczne, nale˝y zwróciç uwag´ na walidacj´ i monitorowanie ca∏ego procesu wytwarzania.
\n
93.Próby pobierane do badania ja∏owoÊci powinny byç reprezentatywne dla ca∏ej serii. W szczególnoÊci powinny zawieraç próby pobrane z cz´Êci serii, uwa˝anych za najbardziej zagro˝one zanieczyszczeniem, np.:
\n
1)w przypadku produktów nape∏nianych w warunkach aseptycznych, próby powinny zawieraç pojemniki nape∏niane na poczàtku i na koƒcu serii i po ka˝dej powa˝nej interwencji;
\n
2)w przypadku produktów sterylizowanych termicznie w koƒcowych pojemnikach, nale˝y pobieraç próby z potencjalnie najzimniejszej cz´Êci za∏adunku.
\n
CZ¢Âå II WYTWARZANIE BIOLOGICZNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH DLA LUDZI Przepisy cz´Êci II stosuje si´ do produktów biologicznych przygotowanych metodami:
\n
1)hodowli drobnoustrojów, z wy∏àczeniem pochodzàcych z technik rekombinacji DNA (r-DNA);
\n
2)hodowli komórkowych lub bakteryjnych, w tym pochodzàcych z technik rekombinacji DNA lub tworzenia hybryd;
\n
3)ekstrakcji tkanek;
\n
4)rozmna˝ania ˝ywych organizmów (np. bakterii, wirusów) w zarodkach lub zwierz´tach.
\n
Biologiczne produkty lecznicze wytwarzane tymi metodami obejmujà: szczepionki, surowice odpornoÊciowe, antygeny, hormony, cytokiny, enzymy i inne produkty fermentacji (w tym przeciwcia∏a monoklonalne i produkty pochodzàce z r-DNA).
\n
Cz´Êç II uwzgl´dnia ogólne wymagania WHO dotyczàce wytwarzania i laboratoriów kontroli jakoÊci.
\n
Przepisy cz´Êci II nie regulujà szczegó∏owych wymagaƒ dla okreÊlonych klas produktów biologicznych, odsy∏ajà w tym zakresie do wytycznych wydanych przez Komitet do Spraw Produktów Leczniczych dla Ludzi (Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)), np. wytyczne dla przeciwcia∏ monoklonal- Poz. 1882 nych i wytyczne dla produktów technologii rekombinowanego DNA („The rules governing medicinal product in the European Community”, Volume 3).
\n
Wytwarzanie biologicznych produktów leczniczych, ich kontrola i stosowanie wymaga specjalnej uwagi i zachowania Êrodków ostro˝noÊci, wynikajàcych z charakteru tych produktów i procesów, którym podlegajà. W przeciwieƒstwie do konwencjonalnych produktów leczniczych, wytwarzanych powtarzalnymi i stabilnymi metodami chemicznymi i fizycznymi, produkcja biologicznych produktów leczniczych opiera si´ na procesach i materia∏ach biologicznych. Procesy biologiczne wykazujà w∏aÊciwà im zmiennoÊç, co mo˝e powodowaç zró˝nicowanie otrzymywanych produktów. Ponadto materia∏y stosowane do hodowli stanowià po˝ywki dla wzrostu drobnoustrojów, mogà wi´c sprzyjaç powstawaniu zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych.
\n
W kontroli biologicznych produktów leczniczych zwykle wykorzystuje si´ techniki biologiczne, charakteryzujàce si´ wi´kszà zmiennoÊcià ni˝ oznaczenia fizykochemiczne. Kontrole procesu majà ogromne znaczenie w wytwarzaniu biologicznych produktów leczniczych.
\n
1.Wszyscy pracownicy (w∏àcznie z pracownikami zatrudnionymi przy czyszczeniu, konserwacji i kontroli jakoÊci) zatrudnieni w pomieszczeniach, gdzie wytwarzane sà biologiczne produkty lecznicze, powinni odbyç dodatkowe przeszkolenie, uwzgl´dniajàce specyfik´ wytwarzanych produktów.
\n
2.Osoby odpowiedzialne za produkcj´ i kontrol´ jakoÊci powinny mieç odpowiednie przygotowanie, w takich dziedzinach naukowych, jak: bakteriologia, biologia, biometria, chemia, medycyna, farmacja, farmakologia, wirusologia, immunologia, weterynaria, oraz odpowiednie doÊwiadczenie praktyczne, umo˝liwiajàce im nadzorowanie zachodzàcych procesów.
\n
3.Ze wzgl´du na bezpieczeƒstwo produktu nale˝y zwracaç uwag´ na odpornoÊç immunologicznà pracowników. Wszyscy pracownicy zatrudnieni przy produkcji, konserwacji, kontroli jakoÊci, pracownicy zwierz´tarni oraz inspektorzy powinni zostaç zaszczepieni odpowiednimi szczepionkami i przechodziç regularne kontrole zdrowotne z uwagi na nara˝enie na czynniki zakaêne, potencjalne toksyny lub alergeny. Konieczne jest unikanie ryzyka zanieczyszczenia czynnikami zakaênymi serii produkcyjnej. Osoby z zewnàtrz nie powinny byç wpuszczane do pomieszczeƒ produkcyjnych.
\n
4.Wszystkie zmiany odpornoÊci immunologicznej pracowników, które mogà mieç ujemny wp∏yw na jakoÊç produktu, powinny spowodowaç wykluczenie tych pracowników z pracy w pomieszczeniach produkcyjnych. Produkcja szczepionki BCG i produktów tuberkulinowych powinna odbywaç si´ wy∏àcznie przy udziale pracowników poddawanych regularnym kontrolom odpornoÊci lub przeÊwietleniom klatki piersiowej.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14042 — 5. W czasie jednego dnia pracy pracownicy nie powinni przemieszczaç si´ z pomieszczeƒ, gdzie mo˝liwy jest kontakt z ˝ywymi drobnoustrojami lub zwierz´tami, do pomieszczeƒ, gdzie trwa praca z innymi produktami lub organizmami ˝ywymi. Je˝eli takie przemieszczenie jest nieuniknione, nale˝y przestrzegaç ÊciÊle okreÊlonych procedur odka˝ania, w∏àczajàc w to zmian´ ubrania, butów i, je˝eli to konieczne, skorzystanie z natrysku.
\n
6.Stopieƒ kontroli Êrodowiska pod wzgl´dem mikrobiologicznych i mechanicznych zanieczyszczeƒ pomieszczeƒ produkcyjnych powinien byç dostosowany do rodzaju produktu i etapu produkcji, uwzgl´dniajàc zanieczyszczenie materia∏ów wyjÊciowych i ryzyko dla produktu koƒcowego.
\n
7.Ryzyko zanieczyszczeƒ krzy˝owych pomi´dzy produktami biologicznymi, zw∏aszcza w czasie tych etapów procesu produkcyjnego, w których u˝ywane sà ˝ywe organizmy, mo˝e wymagaç dodatkowych Êrodków ostro˝noÊci w stosunku do urzàdzeƒ i pomieszczeƒ, takich jak stosowanie dedykowanych pomieszczeƒ i urzàdzeƒ, produkcja metodà kampanijnà i stosowanie systemów ochrony. Rodzaj produktu jak równie˝ stosowane urzàdzenia okreÊlajà stopieƒ oddzielenia pomieszczeƒ, niezb´dny do unikni´cia zanieczyszczeƒ krzy˝owych.
\n
8.Nale˝y korzystaç z oddzielnych pomieszczeƒ do produkcji szczepionki BCG i otrzymywania ˝ywych organizmów u˝ywanych przy produkcji produktów tuberkulinowych.
\n
9.Do otrzymywania Bacillus anthracis, Clostridium botulinum i Clostridium tetani powinny byç stosowane dedykowane urzàdzenia do momentu inaktywacji tych bakterii.
\n
10.Produkcja metodà kampanijnà przy u˝yciu innych organizmów wytwarzajàcych zarodniki jest dopuszczalna, pod warunkiem ˝e dla danej grupy produktów zarezerwowane sà specjalnie urzàdzenia oraz ˝e tylko jeden produkt jest wytwarzany w danej kampanii.
\n
11.Jednoczesna produkcja w tym samym pomieszczeniu z zastosowaniem chronionych systemów biofermentorów jest dopuszczalna w przypadku przeciwcia∏ monoklonalnych i produktów przygotowywanych technikami DNA.
\n
12.Po zakoƒczeniu hodowli i oddzieleniu drobnoustrojów lub ich fragmentów dalsze etapy produkcji mogà byç prowadzone jednoczeÊnie w tym samym pomieszczeniu produkcyjnym, pod warunkiem ˝e podj´to odpowiednie Êrodki ostro˝noÊci w celu unikni´cia zanieczyszczeƒ krzy˝owych. W przypadku szczepionek sporzàdzonych z zabitych bakterii oraz toksoidów, równoleg∏a produkcja mo˝e byç wykonywana tylko po inaktywacji hodowli i po detoksykacji.
\n
13.Produkty sterylne powinny byç wytwarzane w pomieszczeniach, w których panuje nadciÊnienie.
\n
W przypadku obecnoÊci drobnoustrojów chorobotwórczych, aby uniemo˝liwiç ich rozprzestrzenianie si´, stosuje si´ pomieszczenia, w których panuje podciÊnienie, otoczone ja∏owà strefà nadciÊnienia.
\n
Poz. 1882 14. Urzàdzenia filtrujàce powietrze powinny byç dostosowane do okreÊlonych pomieszczeƒ produkcyjnych, a recyrkulacja powietrza nie powinna mieç miejsca w pomieszczeniach, w których pracuje si´ z ˝ywymi drobnoustrojami chorobotwórczymi.
\n
15.Uk∏ad pomieszczeƒ produkcyjnych oraz konstrukcja i lokalizacja urzàdzeƒ powinny umo˝liwiaç skuteczne czyszczenie i odka˝anie. SkutecznoÊç procedur czyszczenia i odka˝ania podlega walidacji.
\n
16.Urzàdzenia stosowane w czasie pracy z organizmami ˝ywymi powinny byç zaprojektowane tak, aby umo˝liwiç utrzymanie hodowli w stanie czystym podczas wytwarzania i uniemo˝liwiç zanieczyszczenie z zewnàtrz w czasie trwania procesu.
\n
17.System rurociàgów, zaworów i filtrów oddechowych powinien byç prawid∏owo zaprojektowany, aby u∏atwiaç czyszczenie w miejscu (CIP) i sterylizacj´ w miejscu (SIP). Powinno byç mo˝liwe ca∏kowite wysterylizowanie parà zaworów urzàdzeƒ fermentacyjnych. Filtry oddechowe powinny byç hydrofobowe, a okres ich u˝ytkowania powinien byç zwalidowany.
\n
18.Ochrona bezpoÊrednia powinna byç zaprojektowana i sprawdzona tak, aby wykazaç, ˝e nie ma ryzyka wycieku.
\n
19.Wyp∏ywy mogàce zawieraç drobnoustroje chorobotwórcze powinny byç skutecznie inaktywowane.
\n
20.W obszarze produkcyjnym mogà byç przechowywane niewielkie iloÊci roztworów lub substancji dodawanych w czasie procesu produkcyjnego. Wa˝enie substancji sypkich i przygotowywanie roztworów (buforów, po˝ywek itd.) powinno odbywaç si´ w osobnych pomieszczeniach.
\n
21.Wymagania dla zwierz´tarni, opieki i kwarantanny zwierzàt okreÊlajà przepisy ustawy z dnia 21 sierpnia 1997 r. o ochronie zwierzàt (Dz. U. Nr 111, poz. 724, z póên. zm.).
\n
Zwierz´tarnie dla zwierzàt u˝ywanych w produkcji i kontroli produktów biologicznych powinny byç oddzielone od pomieszczeƒ kontrolnych i produkcyjnych.
\n
Stan zdrowia zwierzàt, z których pozyskuje si´ niektóre materia∏y wyjÊciowe, i zwierzàt u˝ywanych do badaƒ kontroli jakoÊci i bezpieczeƒstwa powinien byç monitorowany i zapisywany. Osoby zatrudnione przy pracy ze zwierz´tami powinny u˝ywaç specjalnej odzie˝y ochronnej oraz mieç do dyspozycji przebieralnie.
\n
W przypadku wykorzystania ma∏p do produkcji lub kontroli jakoÊci produktów biologicznych nale˝y braç pod uwag´ bie˝àce wymagania WHO (Requirements for Biological Substances No 7).
\n
22.Specyfikacje dla materia∏ów wyjÊciowych pochodzenia biologicznego mogà wymagaç dodatkowego dokumentowania êród∏a pochodzenia, metod wytwarzania, stosowanych kontroli, zw∏aszcza mikrobiologicznej.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14043 — Poz. 1882 23. Wymagane sà specyfikacje biologicznych produktów poÊrednich i biologicznych produktów luzem. ny byç dokumentowane, a wszystkie operacje nadzorowane przez osob´ odpowiedzialnà.
\n
24.Dostawca, pochodzenie i odpowiednie w∏aÊciwoÊci materia∏ów wyjÊciowych powinny byç okreÊlone. Je˝eli niezb´dne badania sà d∏ugotrwa∏e, dopuszcza si´ rozpocz´cie procesu produkcyjnego przed uzyskaniem wyników badaƒ. Zwolnienie produktu koƒcowego do obrotu jest w takich przypadkach uzale˝nione od pozytywnych wyników tych badaƒ.
\n
31.CzynnoÊci produkcyjne wolno wykonywaç jedynie osobom upowa˝nionym pod nadzorem osoby odpowiedzialnej. Nale˝y kontrolowaç dost´p do przechowywanych materia∏ów. Ró˝ne serie posiewowe lub banki komórkowe powinny byç przechowywane w taki sposób, aby uniknàç mo˝liwoÊci pomylenia i zanieczyszczeƒ krzy˝owych. Zalecane jest podzielenie serii posiewowych i banków komórkowych oraz przechowywanie ich cz´Êci w ró˝nych miejscach w celu zmniejszenia ryzyka ca∏kowitej straty.
\n
25.Je˝eli wymagane jest wyja∏awianie materia∏ów wyjÊciowych, nale˝y, o ile to mo˝liwe, stosowaç sterylizacj´ termicznà. Gdy jest to konieczne, mogà byç równie˝ stosowane inne odpowiednie metody inaktywacji materia∏ów biologicznych (np. sterylizacja radiacyjna).
\n
26.W celu zapobiegania niepo˝àdanym zmianom w∏aÊciwoÊci mogàcym wynikaç z powtarzajàcych si´ posiewów i powielania pokoleƒ, produkcja biologicznych produktów leczniczych uzyskiwanych z hodowli drobnoustrojów, hodowli komórek lub namna˝ania w zarodkach i w zwierz´tach powinna byç oparta na systemie macierzystych i roboczych serii posiewowych lub systemie banku komórkowego.
\n
27.Liczba pokoleƒ (podwojeƒ, pasa˝y) pomi´dzy serià posiewowà lub bankiem komórkowym a produktem koƒcowym powinna byç zgodna z wymaganiami zawartymi w dokumentacji rejestracyjnej. Zwi´kszanie skali procesu nie mo˝e zmieniaç tej podstawowej zale˝noÊci.
\n
28.Serie posiewowe i banki komórkowe powinny byç odpowiednio scharakteryzowane i przebadane na obecnoÊç zanieczyszczeƒ. Ich przydatnoÊç do u˝ycia nale˝y nast´pnie wykazaç przez zgodnoÊç charakterystyki jakoÊci kolejnych serii produktu. Serie posiewowe i banki komórkowe powinny byç zak∏adane, przechowywane i u˝ywane w taki sposób, aby ograniczyç ryzyko ich zanieczyszczenia lub zmian.
\n
29.Zak∏adanie serii posiewowej i banku komórkowego powinno byç prowadzone w odpowiednio kontrolowanym Êrodowisku w celu ochrony serii posiewowej i banku komórkowego oraz (je˝eli ma to zastosowanie) w celu ochrony pracowników przy tym pracujàcych. Podczas zak∏adania serii posiewowej i banku komórkowego, ˝aden inny ˝ywy lub zakaêny materia∏ (np. wirusy, linie komórkowe lub szczepy komórkowe) nie powinien równoczeÊnie byç przygotowywany przez te same osoby i w tym samym pomieszczeniu.
\n
30.Dowody stabilnoÊci i odzysku serii posiewowej i banków komórkowych powinny byç dokumentowane. Pojemniki do przechowywania powinny byç hermetycznie zamkni´te, opatrzone czytelnymi etykietami i przechowywane w odpowiedniej temperaturze. Powinna byç skrupulatnie prowadzona inwentaryzacja.
\n
Temperatura przechowywania powinna byç w sposób ciàg∏y zapisywana dla zamra˝arek i odpowiednio monitorowana dla ciek∏ego azotu. Ka˝de odchylenie od ustalonego zakresu i ka˝de dzia∏anie korygujàce powinno byç zapisane. Stwierdzane odchylenia poza ustalone granice oraz podejmowane dzia∏ania powin- 32. Wszystkie pojemniki zawierajàce macierzyste lub robocze banki komórkowe oraz serie posiewowe powinny byç traktowane identycznie podczas przechowywania. Pojemniki wyj´te z magazynu nie powinny byç tam ponownie wstawiane.
\n
33.Nale˝y wykazaç przydatnoÊç po˝ywek do wzrostu hodowli.
\n
34.Dodawanie materia∏ów lub hodowli do fermentorów lub innych pojemników powinno byç prowadzone w uwa˝nie kontrolowanych warunkach, aby zapobiec zanieczyszczeniom. Nale˝y si´ upewniç, ˝e naczynia produkcyjne sà prawid∏owo po∏àczone w momencie dodawania materia∏ów lub pobierania prób.
\n
35.Wirowanie i mieszanie produktów mo˝e prowadziç do powstawania aerozolu. Ochrona tych operacji jest konieczna, aby zapobiec przenoszeniu ˝ywych mikroorganizmów.
\n
36.Je˝eli to mo˝liwe, pod∏o˝a wzrostowe powinny byç wyja∏awiane in situ. Dodawanie gazów, po˝ywek, kwasów lub zasad, odczynników zmniejszajàcych pienienie do fermentorów powinno odbywaç si´ w linii przez filtry sterylizujàce, gdzie jest to mo˝liwe.
\n
37.Nale˝y rozwa˝yç walidacj´ ka˝dej koniecznej operacji usuwania wirusa lub jego inaktywacji.
\n
38.Gdy proces usuwania lub inaktywacji wirusów prowadzony jest podczas wytwarzania, nale˝y podjàç odpowiednie Êrodki, aby uniknàç ryzyka ponownego zanieczyszczenia inaktywowanych produktów tymi, które nie zosta∏y poddane procesowi inaktywacji.
\n
39.Zestaw urzàdzeƒ stosowanych do chromatografii i tego typu sprz´t powinien byç dedykowany do oczyszczania wy∏àcznie jednego produktu i byç wyja∏awiany lub odka˝any pomi´dzy seriami. Nie zaleca si´ stosowania tego samego sprz´tu na ró˝nych etapach wytwarzania. Powinny byç okreÊlone i udokumentowane kryteria przyj´cia, okres u˝ytkowania, metody wyja∏awiania lub odka˝ania kolumn chromatograficznych.
\n
40.Kontrola procesu ma istotne znaczenie w zapewnieniu sta∏ej jakoÊci biologicznych produktów leczniczych. Kontrola procesów o kluczowym znaczeniu dla jakoÊci (np. procesu usuni´cia wirusa), która nie mo˝e byç wykonywana podczas badania produktu koƒcowego, powinna byç prowadzona na odpowiednim etapie produkcji.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14044 — 41. Konieczne mo˝e byç przechowywanie w odpowiednich warunkach wystarczajàcych iloÊci prób produktów poÊrednich, aby by∏o mo˝liwe powtórzenie lub potwierdzenie kontroli serii.
\n
42.Konieczna jest ciàg∏a kontrola niektórych procesów produkcyjnych, np. fermentacji. Dane powinny stanowiç cz´Êç raportu serii.
\n
43.W przypadku stosowania hodowli ciàg∏ej, nale˝y zwróciç specjalnà uwag´ na wymagania kontroli jakoÊci, wynikajàce ze stosowanej metody produkcyjnej.
\n
CZ¢Âå III WYTWARZANIE RADIOFARMACEUTYKÓW Rodzaj emitowanego promieniowania i okresy pó∏trwania izotopów radioaktywnych sà parametrami okreÊlajàcymi poziom ryzyka. Nale˝y zwróciç szczególnà uwag´ na zapobieganie zanieczyszczeniom krzy˝owym oraz przechowywanie i usuwanie odpadów promieniotwórczych. Specjalnego nadzoru wymagajà równie˝ radiofarmaceutyki wytwarzane cz´sto, ale w ma∏ych seriach. Z powodu krótkiego okresu po∏owicznego rozpadu niektóre radiofarmaceutyki sà dopuszczane do obrotu i stosowania przed ukoƒczeniem pe∏nych badaƒ jakoÊciowych. Ciàg∏a ocena skutecznoÊci systemu zapewnienia jakoÊci ma w tych przypadkach szczególne znaczenie.
\n
Wytwarzanie radiofarmaceutyków musi odbywaç si´ zgodnie z wymaganiami dyrektywy EURATOM-u, w zakresie ochrony zdrowia przed promieniowaniem jonizujàcym pracowników i ogó∏u ludnoÊci oraz zgodnie z przepisami prawa atomowego i Kodeksem pracy.
\n
1.Wszyscy pracownicy, w tym pracownicy zatrudnieni przy czyszczeniu i konserwacji, pracujàcy w pomieszczeniach, gdzie wytwarzane sà produkty radioaktywne, muszà byç dodatkowo przeszkoleni w zakresie pracy z substancjami promieniotwórczymi. Pracownicy powinni otrzymaç szczegó∏owe informacje i odbyç odpowiednie przeszkolenie w zakresie ochrony przed promieniowaniem jonizujàcym.
\n
2.Radiofarmaceutyki powinny byç przechowywane, produkowane, pakowane i kontrolowane w specjalnie do tego s∏u˝àcych pomieszczeniach, posiadajàcych odpowiedni system zabezpieczeƒ. Urzàdzenia stosowane przy wytwarzaniu muszà byç odpowiednie do produkcji radiofarmaceutyków.
\n
3.Aby zapobiec rozprzestrzenianiu si´ ska˝eƒ promieniotwórczych w pomieszczeniach, w których substancje radioaktywne kontaktujà si´ z otoczeniem, konieczne jest utrzymanie podciÊnienia w stosunku do pomieszczeƒ sàsiednich. Konieczna jest ponadto ochrona produktu przed zanieczyszczeniami pochodzàcymi ze Êrodowiska zewn´trznego.
\n
4.W przypadu produktów sterylnych przestrzeƒ produkcyjna, w której produkty lub pojemniki mogà mieç kontakt z otoczeniem, powinna spe∏niaç wyma- Poz. 1882 gania Êrodowiskowe okreÊlone w Cz´Êci I. Wymagania te mo˝na spe∏niç poprzez zapewnienie wewnàtrz boksu produkcyjnego laminarnego przep∏ywu powietrza z zastosowaniem filtrów typu HEPA i poprzez zamontowanie manipulatorów oraz Êluz przy wejÊciach. Wymagania te mogà spe∏niaç izolowane boksy. Powinny one znajdowaç si´ w Êrodowisku co najmniej klasy D.
\n
5.Powietrze wychodzàce z pomieszczeƒ, w których wytwarzane sà produkty radioaktywne, nie powinno byç zawracane. Wyloty powietrza nale˝y tak zaprojektowaç, aby uniknàç mo˝liwoÊci zanieczyszczenia Êrodowiska czàstkami lub gazami radioaktywnymi.
\n
Powinien równie˝ istnieç system zabezpieczajàcy przed przedostawaniem si´ powietrza atmosferycznego do pomieszczeƒ czystych przez przewody wentylacji, np. gdy wentylacja nie pracuje.
\n
6.Nale˝y unikaç wytwarzania ró˝nych produktów radioaktywnych na tym samym stanowisku pracy i w tym samym czasie, w celu zminimalizowania ryzyka pomieszania produktów i zanieczyszczeƒ krzy˝owych.
\n
7.Walidacja procesu oraz ciàg∏a kontrola parametrów produkcji i Êrodowiska majà szczególne znaczenie w sytuacjach, kiedy konieczne jest podj´cie decyzji o dopuszczeniu lub odrzuceniu produktu luzem lub produktu koƒcowego, zanim zostanà zakoƒczone wszystkie badania jakoÊciowe.
\n
8.Równie˝ w przypadkach gdy trzeba zwolniç seri´ przed ukoƒczeniem wszystkich badaƒ, osoba wykwalifikowana powinna podjàç udokumentowanà decyzj´ o zgodnoÊci serii z wymaganiami i zwolnieniu do obrotu. W zwiàzku z tym powinna istnieç pisemna procedura wymieniajàca wszystkie dane dotyczàce produkcji i kontroli jakoÊci, które nale˝y sprawdziç przed zwolnieniem serii. Procedura ta powinna tak˝e opisywaç Êrodki, które b´dà podj´te przez osob´ do tego upowa˝nionà, w przypadku gdy wyniki badaƒ otrzymane po ekspedycji serii b´dà niezadowalajàce.
\n
9.Nale˝y przechowywaç próby archiwalne ka˝dej serii, je˝eli przepisy nie stanowià inaczej.
\n
10.Nale˝y przechowywaç szczegó∏owe zapisy dystrybucji serii. Powinny istnieç procedury opisujàce Êrodki podejmowane w celu natychmiastowego wstrzymania stosowania wadliwych radiofarmaceutyków. Nale˝y wykazaç, ˝e czynnoÊci zwiàzane z wycofywaniem z obrotu wadliwego produktu sà mo˝liwe do przeprowadzenia w bardzo krótkim czasie.
\n
CZ¢Âå IV WYTWARZANIE WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH NIEB¢DÑCYCH IMMUNOLOGICZNYMI WETERYNARYJNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI 1. Wytwarzanie premiksów do pasz leczniczych wymaga u˝ycia du˝ej iloÊci sk∏adników pochodzenia roÊlinnego, które przyciàgajà owady i gryzonie.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14045 — Budynki powinny byç zaprojektowane, wyposa˝one i u˝ytkowane w sposób zmniejszajàcy to ryzyko i obj´te programem regularnej ochrony przed szkodnikami.
\n
2.Z powodu powstawania intensywnego pylenia w trakcie produkcji luzem materia∏ów przeznaczonych do premiksu nale˝y zwróciç szczególnà uwag´ na koniecznoÊç zapobiegania zanieczyszczeniom krzy˝owym i ∏atwoÊç czyszczenia przez zainstalowanie tam, gdzie to jest mo˝liwe, hermetycznych systemów transportowych i systemów odpylajàcych. Instalacja takich systemów nie zwalnia jednak od obowiàzku regularnego czyszczenia obszarów produkcyjnych.
\n
Poz. 1882 9. We wszystkich przypadkach opakowanie stosowane do przechowywania prób powinno byç wykonane z tego samego materia∏u co opakowanie bezpoÊrednie, w którym produkt jest wprowadzany do obrotu.
\n
10.W przypadkach gdy zosta∏o to zaakceptowane przez odpowiednie w∏adze, weterynaryjne produkty lecznicze poddawane koƒcowej sterylizacji mogà byç wytwarzane w pomieszczeniach czystych o stopniu czystoÊci ni˝szym ni˝ wymagany w Cz´Êci I, ale co najmniej w klasie czystoÊci D.
\n
CZ¢Âå V 3. Etapy procesu technologicznego mogàce mieç znaczàcy, negatywny wp∏yw na stabilnoÊç substancji aktywnej (np. stosowanie pary w trakcie peletkowania), powinny byç prowadzone w sposób gwarantujàcy powtarzalnoÊç wyników dla ka˝dej serii.
\n
4.Tam gdzie jest to mo˝liwe, nale˝y wytwarzaç premiksy w obszarach wy∏àcznie do tego przeznaczonych, najlepiej w osobnym budynku. W przeciwnym wypadku obszary te powinny byç otoczone strefà buforowà, w celu zmniejszenia ryzyka zanieczyszczenia innych obszarów produkcyjnych.
\n
5.Ârodki zwalczania ektopaso˝ytów do stosowania miejscowego, b´dàce weterynaryjnymi produktami leczniczymi i podlegajàce dopuszczeniu do obrotu, mogà byç produkowane i rozdozowywane metodà kampanijnà w specjalnych obszarach przeznaczonych do produkcji pestycydów. W tych samych obszarach nie wolno wytwarzaç innych weterynaryjnych produktów leczniczych.
\n
6.Nale˝y stosowaç odpowiednio zwalidowane procedury czyszczenia w celu zapobiegania zanieczyszczeniom krzy˝owym, a tak˝e przedsi´wziàç odpowiednie kroki w celu bezpiecznego magazynowania tego typu preparatów weterynaryjnych, zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania.
\n
7.Jest po˝àdane, aby produkty zawierajàce penicylin´ by∏y wytwarzane wy∏àcznie w przeznaczonych do tych procesów, chronionych pomieszczeniach, jednak nie jest to wymagane w przypadku, gdy sà to pomieszczenia przeznaczone wy∏àcznie do wytwarzania leczniczych produktów weterynaryjnych. Nale˝y jednak podjàç wszystkie niezb´dne Êrodki pozwalajàce uniknàç zanieczyszczeƒ krzy˝owych i jakiegokolwiek zagro˝enia dla operatora. W takich warunkach preparaty zawierajàce penicyliny powinny byç wytwarzane metodà kampanijnà. Po zakoƒczeniu produkcji preparatów penicylinowych nale˝y przeprowadziç mycie, czyszczenie i odka˝anie zgodnie ze zwalidowanymi procedurami.
\n
8.W przypadku du˝ych opakowaƒ koƒcowych niektórych preparatów weterynaryjnych, w szczególnoÊci premiksów, mo˝e byç niemo˝liwe zachowywanie przez wytwórc´ prób archiwalnych ka˝dej serii w oryginalnych opakowaniach jednostkowych. Wytwórcy powinni jednak zapewniç zachowanie i archiwizowanie, wystarczajàcej do badaƒ, reprezentatywnej próby ka˝dej serii w warunkach zgodnych z przepisami.
\n
WYTWARZANIE IMMUNOLOGICZNYCH WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH Ze wzgl´du na du˝à liczb´ gatunków zwierzàt i zwiàzane z nià czynniki patogenne, cz´sto na niewielkim obszarze wytwarzane sà ró˝norodne produkty w niewielkich seriach i powszechna jest produkcja kampanijna. Ponadto, ze wzgl´du na charakter produkcji (np. etapy hodowli, brak koƒcowej sterylizacji), produkty muszà byç szczególnie starannie chronione przed ska˝eniami i zanieczyszczeniami krzy˝owymi.
\n
Ârodowisko musi byç chronione, zw∏aszcza w przypadku stosowania w produkcji patogennych albo egzotycznych czynników biologicznych, a pracownicy muszà byç szczególnie dok∏adnie zabezpieczeni w przypadku czynników patogennych dla ludzi.
\n
Powy˝sze czynniki, a tak˝e w∏aÊciwa weterynaryjnym produktom immunologicznym zmiennoÊç i ograniczony zakres mo˝liwych do przeprowadzenia badaƒ jakoÊciowych produktu koƒcowego mogàcych dostarczyç wymaganych informacji sprawiajà, ˝e najwa˝niejszà rol´ w produkcji tych preparatów spe∏nia system zapewnienia jakoÊci. W szczególnoÊci istotne jest, aby informacje uzyskiwane z monitorowania parametrów okreÊlonych w Dobrej Praktyce Wytwarzania (urzàdzeƒ, pomieszczeƒ, produktu) by∏y rygorystycznie oceniane i na tej podstawie podejmowane by∏y odpowiednie udokumentowane decyzje i dzia∏ania.
\n
1.Wszyscy pracownicy, w tym zajmujàcy si´ sprzàtaniem i konserwacjà zatrudnieni w pomieszczeniach, w których wytwarzane sà produkty immunologiczne, powinni byç przeszkoleni w zakresie higieny i mikrobiologii. Dodatkowe szkolenie powinno dotyczyç charakterystyki wytwarzanych produktów.
\n
2.Osoby odpowiedzialne powinny mieç udokumentowane szkolenia ze wszystkich lub wybranych dziedzin, takich jak: bakteriologia, biologia, biometria, chemia, immunologia, medycyna, parazytologia, farmacja, farmakologia, wirusologia, weterynaria, oraz posiadaç odpowiednià wiedz´ dotyczàcà badaƒ parametrów ochrony Êrodowiska.
\n
3.Pracownicy powinni byç chronieni przed mo˝liwoÊcià zaka˝enia czynnikami biologicznymi stosowanymi w produkcji. W przypadku czynników biologicznych mogàcych wywo∏ywaç choroby u ludzi, nale˝y podjàç odpowiednie Êrodki zapobiegajàce infekcji przy pracy z tymi czynnikami albo ze zwierz´tami doÊwiadczalnymi.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14046 — Gdy zachodzi potrzeba, pracownicy powinni byç szczepieni i poddawani odpowiednim badaniom lekarskim.
\n
4.Nale˝y podjàç odpowiednie Êrodki zapobiegawcze, powodujàce, ˝e poza strefà produkcyjnà pracownicy nie stanà si´ êród∏em zaka˝enia. W zale˝noÊci od typu czynnika biologicznego Êrodki takie mogà obejmowaç ca∏kowità zmian´ odzie˝y i obowiàzkowe korzystanie z prysznica przed opuszczeniem pomieszczeƒ produkcyjnych.
\n
5.Zapobieganie zaka˝eniom produktów przez personel powinno byç realizowane przez stosowanie zestawu odpowiednich zabezpieczeƒ oraz procedur zapewniajàcych, ˝e na ró˝nych etapach procesu technologicznego b´dzie u˝ywana w∏aÊciwa odzie˝ ochronna.
\n
Zapobieganie zanieczyszczeniom krzy˝owym powodowanym przez pracowników zatrudnionych przy produkcji powinno polegaç na wdro˝eniu zabezpieczeƒ i procedur zapewniajàcych, ˝e pracownicy nie przemieszczajà si´ pomi´dzy ró˝nymi obszarami produkcyjnymi, bez zastosowania skutecznych Êrodków eliminujàcych ryzyko zanieczyszczenia. Podczas dnia pracy pracownicy nie powinni przemieszczaç si´ z obszarów, w których prawdopodobne jest zanieczyszczenie ˝ywymi drobnoustrojami lub w których przebywajà zwierz´ta, do zabudowaƒ, w których prowadzone sà prace z innymi produktami lub organizmami. Je˝eli nie mo˝na tego uniknàç, pracownicy powinni post´powaç zgodnie z okreÊlonymi procedurami odka˝ania, obejmujàcymi zmian´ odzie˝y i obuwia, a tak˝e, gdy to konieczne, korzystanie z prysznica.
\n
Pracownicy wchodzàcy do pomieszczeƒ chronionych, w których drobnoustroje nie kontaktowa∏y si´ ze Êrodowiskiem w ciàgu ostatnich 12 godzin, w celu sprawdzenia hodowli komórkowych prowadzonych w zamkni´tych, odka˝onych powierzchniowo naczyniach nie sà uwa˝ani za nara˝onych na ryzyko ska˝enia, chyba ˝e te drobnoustroje zaliczane sà do egzotycznych.
\n
Poz. 1882 z otoczeniem, powinny byç prowadzone pod nawiewem laminarnym (klasa A) w otoczeniu klasy B.
\n
10.Je˝eli w tym samym budynku prowadzi si´ produkcj´ oraz inne prace, podczas których mo˝liwy jest kontakt z ˝ywymi czynnikami biologicznymi (kontrola jakoÊci, badania naukowe, diagnostyka itp.), powinny byç one wykonywane w odpowiednio chronionych i izolowanych, wydzielonych strefach. Poziom ochrony powinien zale˝eç od patogennoÊci czynnika biologicznego i od tego, czy zosta∏ on okreÊlony jako egzotyczny. Podczas prowadzenia badaƒ diagnostycznych istnieje ryzyko wprowadzenia do Êrodowiska organizmów silnie chorobotwórczych; poziom ochrony powinien byç odpowiedni do istniejàcego zagro˝enia.
\n
Wprowadzenie ochrony mo˝e byç wymagane tak˝e w tych przypadkach, gdy kontrola jakoÊci lub inne czynnoÊci sà wykonywane w budynkach znajdujàcych si´ w pobli˝u miejsca produkcji.
\n
11.Pomieszczenia chronione powinny byç ∏atwe do dezynfekcji oraz spe∏niaç wymagania:
\n
1)brak bezpoÊredniego wylotu powietrza na zewnàtrz;
\n
2)powinny posiadaç wentylacj´ zapewniajàcà podciÊnienie. Powietrze powinno byç wywiewane przez filtry HEPA i mo˝e recyrkulowaç tylko do tego samego obszaru pod warunkiem ponownej filtracji przez filtry HEPA (zwykle ten warunek jest spe∏niany przez pod∏àczenie instalacji recyrkulujàcego powietrza do instalacji nawiewnej powietrza, w której znajdujà si´ filtry HEPA). Recyrkulacja powietrza pomi´dzy obszarami zamkni´tymi a innymi pomieszczeniami jest dopuszczalna wy∏àcznie pod warunkiem, ˝e przechodzi ono przez zainstalowane na wywiewie dwa filtry HEPA, przy czym integralnoÊç pierwszego z nich musi byç monitorowana w sposób ciàg∏y oraz muszà byç prowadzone odpowiednie pomiary potwierdzajàce czystoÊç powietrza wywiewanego, na wypadek uszkodzenia lub spadku wydajnoÊci filtra;
\n
6.Pomieszczenia powinny byç zaprojektowane w sposób umo˝liwiajàcy kontrolowanie ryzyka zwiàzanego z produktem i Êrodowiskiem, co mo˝e byç osiàgni´te przez wprowadzenie ochrony pomieszczeƒ czystych, czystych chronionych lub kontrolowanych.
\n
3)powietrze z pomieszczeƒ produkcyjnych, w których pracuje si´ z organizmami egzotycznymi, powinno byç filtrowane przez dwa kolejne zestawy filtrów HEPA i nie mo˝e podlegaç recyrkulacji;
\n
7.Praca z ˝ywymi czynnikami biologicznymi powinna byç prowadzona w pomieszczeniach chronionych. Poziom ochrony powinien byç zale˝ny od chorobotwórczoÊci drobnoustrojów i od tego, czy zosta∏y one sklasyfikowane jako egzotyczne.
\n
4)powinny posiadaç system zbierania i dezynfekcji wyp∏ywów zawierajàcych zaka˝one kondensaty ze sterylizatorów, biogeneratorów. Odpady sta∏e, w tym tak˝e resztki zwierzàt, powinny byç odka˝ane, sterylizowane lub spalane, w zale˝noÊci od wymagaƒ. Zanieczyszczone filtry powinny byç usuwane w bezpieczny sposób;
\n
8.Praca z inaktywowanymi czynnikami biologicznymi powinna odbywaç si´ w pomieszczeniach czystych. Praca z niezaka˝onymi komórkami, izolowanymi z organizmów wielokomórkowych i w niektórych przypadkach z po˝ywkami sterylizowanymi przez filtracj´, powinna odbywaç si´ równie˝ w obszarach czystych.
\n
9.Operacje, podczas których produkty lub sk∏adniki niepoddawane nast´pnie sterylizacji majà kontakt
\n
5)przebieralnie zaprojektowane i u˝ywane jako Êluzy powinny byç wyposa˝one w umywalki i prysznice, w zale˝noÊci od potrzeb. Ró˝nice ciÊnieƒ powinny byç takie, aby nie istnia∏ przep∏yw zanieczyszczonego powietrza pomi´dzy pomieszczeniami produkcyjnymi a otoczeniem lub ryzyko zanieczyszczenia odzie˝y zewn´trznej noszonej poza obszarem produkcyjnym;
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14047 —
\n
6)Êluzy materia∏owe do transportowania wyposa˝enia powinny byç tak skonstruowane, aby nie by∏o przep∏ywu zanieczyszczonego powietrza pomi´dzy pomieszczeniami produkcyjnymi a otoczeniem lub ryzyka zanieczyszczenia wyposa˝enia w obr´bie Êluzy. Âluza powinna mieç wielkoÊç umo˝liwiajàcà skuteczne odka˝anie powierzchni przechodzàcych przez nià materia∏ów. Nale˝y rozwa˝yç zainstalowanie automatu czasowego sprz´˝onego z zamkiem wewn´trznych drzwi Êluzy w celu zapewnienia odpowiedniego czasu dla skutecznej dekontaminacji;
\n
7)w szczególnych przypadkach powinny posiadaç autoklaw przelotowy do bezpiecznego usuwania odpadów i wprowadzania materia∏ów sterylnych.
\n
12.Âluzy materia∏owe oraz Êluzy osobowe powinny posiadaç mechanizm blokujàcy lub inny odpowiedni system uniemo˝liwiajàcy jednoczesne otwarcie wi´cej ni˝ jednej pary drzwi. Âluzy osobowe powinny byç zaopatrywane w powietrze takiej samej czystoÊci jak powietrze obszarów produkcyjnych, powinny tak˝e posiadaç system wymiany powietrza zapewniajàcy cyrkulacj´ powietrza niezale˝nà od wyst´pujàcej w pomieszczeniach produkcyjnych. Âluzy materia∏owe powinny byç wentylowane w ten sam sposób, choç mogà byç stosowane Êluzy niewentylowane lub wyposa˝one jedynie w wentylacj´ nawiewnà.
\n
13.CzynnoÊci produkcyjne, w szczególnoÊci: prowadzenie hodowli komórkowych, przygotowanie po˝ywek, namna˝anie wirusów, mogàce powodowaç zaka˝enie, powinny byç wykonywane w wydzielonych pomieszczeniach. Przy pracy ze zwierz´tami i produktami od nich pochodzàcymi powinny byç stosowane odpowiednie Êrodki ostro˝noÊci.
\n
14.Pomieszczenia produkcyjne, w których pracuje si´ z czynnikami biologicznymi szczególnie opornymi na Êrodki dezynfekujàce (np. bakterie wytwarzajàce przetrwalniki), powinny byç wydzielone i u˝ywane wy∏àcznie do tych celów, a˝ do momentu, w którym czynniki biologiczne zostanà unieczynnione.
\n
15.W tym samym pomieszczeniu nie nale˝y jednoczeÊnie pracowaç z wi´cej ni˝ jednym czynnikiem biologicznym. Wyjàtek stanowi mieszanie sk∏adników i nast´pujàce zaraz po nim nape∏nianie pojemników.
\n
16.Pomieszczenia u˝ywane do produkcji powinny byç zaprojektowane tak, aby umo˝liwiç odka˝anie pomi´dzy kampaniami, z zastosowaniem zwalidowanych metod.
\n
17.Wytwarzanie materia∏ów biologicznych mo˝e przebiegaç w pomieszczeniach kontrolowanych pod warunkiem, ˝e jest prowadzone w urzàdzeniach hermetycznych i dajàcych si´ sterylizowaç termicznie, wszystkie po∏àczenia muszà podlegaç sterylizacji termicznej przed rozpocz´ciem i po zakoƒczeniu cyklu produkcji. Mo˝liwe jest tak˝e ∏àczenie cz´Êci aparatury pod nawiewem laminarnym pod warunkiem, ˝e z∏àczy tych jest niewiele, stosowane sà techniki pracy aseptycznej i nie istnieje ryzyko wycieku. Parametry steryli- Poz. 1882 zacji stosowanej przed demonta˝em aparatury muszà byç zwalidowane dla organizmów stosowanych do produkcji. Ró˝ne produkty mogà byç umieszczane w ró˝nych biogeneratorach w obr´bie tego samego pomieszczenia, w sposób uniemo˝liwiajàcy powstanie przypadkowego zanieczyszczenia krzy˝owego. Organizmy wymagajàce specjalnych warunków ochrony powinny znajdowaç si´ w pomieszczeniach przygotowanych do takich produktów.
\n
18.Zwierz´tarnie, w których znajdujà si´ zwierz´ta przeznaczone lub u˝ywane do produkcji, powinny posiadaç odpowiedni stopieƒ ochrony lub sposób kontroli w∏aÊciwy dla pomieszczeƒ czystych, a tak˝e powinny byç oddzielone od innych pomieszczeƒ dla zwierzàt.
\n
Zwierz´tarnie, w których trzymane sà zwierz´ta stosowane w badaniach kontroli jakoÊci, w których stosowane sà chorobotwórcze czynniki biologiczne, powinny byç odpowiednio zabezpieczone.
\n
19.Wst´p do pomieszczeƒ produkcyjnych powinny mieç wy∏àcznie osoby upowa˝nione. Tam, gdzie ma to zastosowanie, powinny byç umieszczone jasne i zwi´z∏e pisemne procedury.
\n
20.Dokumentacja dotyczàca zabudowaƒ powinna si´ znajdowaç w dokumentacji g∏ównej wytwórni i byç ∏atwo dost´pna.
\n
Miejsce wytwarzania oraz budynki powinny byç przedstawione wystarczajàco szczegó∏owo (w formie planów z opisami) tak, aby przeznaczenie, warunki u˝ytkowania wszystkich pomieszczeƒ i stosowane tam czynniki biologiczne by∏y jednoznacznie zidentyfikowane. Nale˝y jasno oznakowaç drogi przemieszczania si´ pracowników i produktu.
\n
Nale˝y zidentyfikowaç gatunki zwierzàt przebywajàce zarówno w zwierz´tarni, jak i poza nià na terenie wytwórni.
\n
Powinna zostaç odnotowana inna dzia∏alnoÊç prowadzona w pobli˝u miejsca wytwarzania.
\n
Plany pomieszczeƒ chronionych lub czystych powinny zawieraç opis systemu wentylacji, z zaznaczeniem miejsc nawiewu i wywiewu powietrza, filtrów i ich specyfikacji, liczby wymian powietrza na godzin´ i ró˝nicy ciÊnieƒ. Na planach powinny byç zaznaczone pomieszczenia, w których przy pomocy manometrów monitoruje si´ ró˝nice ciÊnieƒ.
\n
21.Stosowane urzàdzenia powinny byç zaprojektowane i skonstruowane tak, aby odpowiada∏y szczególnym wymaganiom dotyczàcym wytwarzania danego produktu.
\n
Przed rozpocz´ciem u˝ytkowania, urzàdzenia powinny podlegaç kwalifikacji i walidacji, a w trakcie u˝ytkowania powinny byç regularnie konserwowane i podlegaç walidacji.
\n
22.Urzàdzenia powinny zapewniaç odpowiedni stopieƒ bezpoÊredniej ochrony materia∏u biologicznego, tam gdzie znajduje to zastosowanie.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14048 — Poz. 1882 Urzàdzenia powinny byç zaprojektowane i skonstruowane w sposób umo˝liwiajàcy ∏atwe i skuteczne odka˝anie lub sterylizacj´, gdzie znajduje to zastosowanie.
\n
26.Istotne dla procesów urzàdzenia, wymagajàce np. kontroli temperatury, powinny byç wyposa˝one w system rejestracji i alarmowania.
\n
23.Urzàdzenia zamkni´te, stosowane do ochrony bezpoÊredniej czynników biologicznych, powinny byç zaprojektowane i skonstruowane tak, aby zapobiegaç jakimkolwiek wyciekom lub tworzeniu si´ kropli i aerozoli.
\n
Aby uniknàç awarii urzàdzenia w trakcie trwania procesu produkcyjnego, nale˝y wprowadziç system prewencyjnej konserwacji i przeglàdów oraz analiz´ tendencji zmian gotowych danych.
\n
Doprowadzenia i odprowadzenia gazów powinny byç odpowiednio zabezpieczone w celu zapewnienia ochrony, np. przez stosowanie sterylizujàcych filtrów hydrofobowych.
\n
Wprowadzanie lub usuwanie materia∏u powinno odbywaç si´ przez system zamkni´ty, mo˝liwy do wysterylizowania albo pod odpowiednim nawiewem laminarnym.
\n
24.W razie koniecznoÊci, urzàdzenia powinny byç odpowiednio sterylizowane przed u˝yciem, najlepiej za pomocà suchej pary pod ciÊnieniem. Mo˝na te˝ stosowaç inne metody, je˝eli sterylizacja parà nie mo˝e byç stosowana ze wzgl´du na rodzaj urzàdzenia. Wa˝ne jest, aby nie zosta∏y pomini´te takie pojedyncze przedmioty, jak: wirówki czy ∏aênie wodne.
\n
Urzàdzenia do oczyszczania, rozdzielania lub koncentracji powinny byç sterylizowane lub dezynfekowane przynajmniej pomi´dzy ich stosowaniem do ró˝nych produktów. Powinien byç badany wp∏yw metod sterylizacji na skutecznoÊç i sprawnoÊç aparatury w celu ustalenia okresu przydatnoÊci urzàdzeƒ do stosowania.
\n
Wszystkie procesy sterylizacji powinny zostaç zwalidowane.
\n
25.Urzàdzenia powinny byç zaprojektowane tak, aby zapobiegaç pomieszaniu ró˝nych organizmów i produktów. Przewody, zawory i filtry powinny byç oznakowane zgodnie z przeznaczeniem.
\n
Dla pojemników z materia∏em zakaênym i niezakaênym, a tak˝e dla ró˝nych organizmów i komórek powinny byç u˝ywane oddzielne cieplarki. Inkubatory zawierajàce wi´cej ni˝ jeden typ drobnoustrojów lub komórek mogà byç akceptowane tylko wówczas, gdy stosowane sà odpowiednie Êrodki zapewniajàce szczelnoÊç, odka˝anie powierzchni i segregacj´ pojemników.
\n
Pojemniki do prowadzenia hodowli powinny byç indywidualnie oznakowane. Czyszczenie i dezynfekcja tych urzàdzeƒ mo˝e byç doÊç trudna i wymaga specjalnej uwagi.
\n
Urzàdzenia stosowane do przechowywania materia∏ów biologicznych lub produktów powinny byç zaprojektowane i u˝ywane w sposób zapobiegajàcy wszelkim pomy∏kom. Wszystkie przechowywane materia∏y powinny byç jasno i jednoznacznie oznakowane oraz umieszczone w pojemnikach zabezpieczonych przed wyciekiem. Szczepy wyjÊciowe macierzyste i robocze powinny byç przechowywane w urzàdzeniach wy∏àcznie do tego przeznaczonych.
\n
27.Za∏adunek liofilizatorów wymaga odpowiednich pomieszczeƒ czystych chronionych.
\n
W przypadku liofilizatorów jednostronnych, pomieszczenie czyste powinno byç odka˝one, zanim wprowadzi si´ do niego nast´pnà seri´, chyba ˝e zawiera ona te same organizmy. Liofilizatory przelotowe powinny byç sterylizowane po ka˝dym cyklu, je˝eli nie sà otwierane po stronie pomieszczenia czystego.
\n
Sterylizacja liofilizatorów powinna przebiegaç zgodnie z przepisem ust. 24. W przypadku produkcji kampanijnej powinny byç one sterylizowane przynajmniej po ka˝dej kampanii.
\n
28.Podstawowe wymagania dla pomieszczeƒ, w których przebywajà zwierz´ta, zalecenia co do piel´gnacji i kwarantanny regulujà przepisy o ochronie zwierzàt.
\n
29.Zwierz´tarnie powinny byç odpowiednio zaprojektowane i oddzielone od innych zabudowaƒ produkcyjnych.
\n
30.Warunki sanitarne, w jakich przebywajà zwierz´ta u˝ywane do produkcji, powinny byç okreÊlone, monitorowane i rejestrowane. Z niektórymi zwierz´tami nale˝y post´powaç w sposób opisany w specjalnych monografiach (stada wolne od specyficznych patogenów).
\n
31.Zwierz´ta, materia∏y biologiczne i przeprowadzane badania powinny podlegaç systemowi identyfikacji, aby zapobiec pomy∏kom i kontrolowaç mo˝liwe zagro˝enia.
\n
32.Ze wzgl´du na du˝à ró˝norodnoÊç produktów, wieloetapowà produkcj´ przy wytwarzaniu immunologicznych leków weterynaryjnych i charakter procesów biologicznych nale˝y zwracaç uwag´ na post´powanie zgodne ze zwalidowanymi procedurami operacyjnymi oraz na ciàg∏e monitorowanie wszystkich etapów i kontrol´ procesu produkcji.
\n
Nale˝y zwracaç szczególnà uwag´ na materia∏y wyjÊciowe, po˝ywki i stosowany system serii posiewowych.
\n
33.Wymagania dotyczàce materia∏ów wyjÊciowych powinny byç jasno zdefiniowane w pisemnych specyfikacjach. Powinny one zawieraç szczegó∏owe informacje dotyczàce dostawcy, metody wytwarzania, rejonu geograficznego i gatunku zwierzàt, od którego pochodzi materia∏. Powinny te˝ zawieraç metody i zakres wyników badaƒ kontrolnych materia∏ów wyjÊciowych.
\n
Szczególnie wa˝ne sà kontrole mikrobiologiczne.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14049 — 34. Wyniki badaƒ materia∏ów wyjÊciowych muszà odpowiadaç wymaganiom specyfikacji. Gdy badania trwajà d∏ugo (np. jaja ze stad SPF, Specific Pathogens Free flocks), konieczne mo˝e byç rozpocz´cie procesu obróbki surowców, zanim dost´pne b´dà wyniki kontroli analitycznej. W takich przypadkach zwolnienie produktu koƒcowego jest warunkowe do czasu otrzymania zadowalajàcych wyników badaƒ materia∏ów wyjÊciowych.
\n
35.Szczególnà uwag´ nale˝y zwróciç na informacje dotyczàce systemu zapewnienia jakoÊci stosowanego przez dostawc´ przy jego kwalifikacji i okreÊlaniu zakresu wymaganych badaƒ materia∏ów wyjÊciowych.
\n
36.Powinno si´ stosowaç sterylizacj´ termicznà jako metod´ sterylizacji materia∏ów wyjÊciowych, tam gdzie jest to mo˝liwe. Mogà byç stosowane równie˝ inne zwalidowane metody, np. sterylizacja radiacyjna.
\n
37.ZdolnoÊç po˝ywki do zapewnienia odpowiedniego rozwoju po˝àdanych mikroorganizmów powinna byç potwierdzona we w∏aÊciwy sposób, zanim przystàpi si´ do w∏aÊciwych badaƒ.
\n
38.Po˝ywki powinny byç sterylizowane termicznie, na miejscu lub w linii technologicznej. Gazy, po˝ywki, kwasy, zasady, zwiàzki przeciwpienne i inne materia∏y wprowadzane do sterylnych biogeneratorów powinny równie˝ byç sterylne.
\n
39.Wytwarzanie weterynaryjnych produktów immunologicznych uzyskiwanych z komórek drobnoustrojów lub hodowli tkankowych albo przez namna˝anie w zarodkach lub zwierz´tach powinno byç oparte na systemie serii posiewowych lub banków komórkowych.
\n
40.Liczba pokoleƒ (podwojeƒ, pasa˝y) pomi´dzy serià posiewowà lub bankiem komórkowym a gotowym produktem powinna byç zgodna z deklarowanà w dokumentacji rejestracyjnej.
\n
41.Serie posiewowe i banki komórkowe powinny byç odpowiednio scharakteryzowane i przebadane pod kàtem wyst´pujàcych zanieczyszczeƒ. Dla nowych serii posiewowych powinny zostaç ustalone kryteria akceptacji. Serie posiewowe i banki komórkowe powinny byç zak∏adane, przechowywane i u˝ywane w sposób ograniczajàcy ryzyko zanieczyszczenia lub zmiany. Podczas zak∏adania serii posiewowej czy banku komórkowego nie powinny byç równoczeÊnie wykonywane w tym samym obszarze albo przez t´ samà osob´ ˝adne czynnoÊci z innym ˝ywym albo zakaênym materia∏em (np. z wirusami albo liniami komórkowymi).
\n
42.Zak∏adanie serii posiewowej i banku komórkowego powinno byç prowadzone w odpowiednim Êrodowisku, zabezpieczajàcym seri´ posiewowà, bank komórkowy, pracowników i Êrodowisko zewn´trzne.
\n
43.Pochodzenie, sposób i warunki przechowywania materia∏u posiewowego powinny byç w pe∏ni opisane. Nale˝y prowadziç ewidencj´ stabilnoÊci i odzy- Poz. 1882 skiwania materia∏u posiewowego i komórkowego. Pojemniki s∏u˝àce do przechowywania powinny byç hermetycznie zamkni´te, jasno oznakowane i przechowywane w odpowiedniej temperaturze. Warunki przechowywania powinny byç prawid∏owo monitorowane. Powinna byç prowadzona ewidencja wszystkich pojemników.
\n
44.Z materia∏em mogà pracowaç wy∏àcznie osoby upowa˝nione, a praca ta powinna przebiegaç pod nadzorem osoby odpowiedzialnej. Ró˝ne serie posiewowe lub banki komórkowe powinny byç przechowywane w sposób uniemo˝liwiajàcy ich pomylenie czy zanieczyszczenie krzy˝owe. Wskazane jest podzielenie serii posiewowych i banków komórkowych i przechowywanie ka˝dej cz´Êci w innym miejscu, tak aby zminimalizowaç ryzyko ca∏kowitej utraty serii lub banku.
\n
45.Podczas procesów wytwarzania nale˝y unikaç lub ograniczaç tworzenia si´ kropli i piany. Wirowanie i mieszanie, podczas których mo˝e wyst´powaç rozpryskiwanie kropelek p∏ynu, nale˝y prowadziç w odpowiednich pomieszczeniach chronionych lub czystych chronionych, aby zapobiec przenoszeniu ˝ywych organizmów.
\n
46.Przypadkowo wylane ciecze, zw∏aszcza zawierajàce ˝ywe organizmy, muszà byç usuwane lub neutralizowane szybko i bezpiecznie. Dla ka˝dego drobnoustroju powinny istnieç zwalidowane metody odka˝ania. Gdy w procesie u˝ywane sà ró˝ne szczepy tego samego gatunku bakterii lub bardzo podobne wirusy, je˝eli nie ma podstaw przypuszczaç, ˝e mogà one ró˝niç si´ znaczàco opornoÊcià na stosowane czynniki, proces nale˝y zwalidowaç tylko w stosunku do jednego z nich.
\n
47.Je˝eli jest to mo˝liwe, czynnoÊci zwiàzane z przenoszeniem materia∏ów, takich jak: sterylne po˝ywki, hodowle lub produkty, powinny byç prowadzone we wczeÊniej wysterylizowanych systemach zamkni´tych. W pozosta∏ych przypadkach operacje te muszà byç chronione przez boksy z laminarnym przep∏ywem powietrza.
\n
48.Wprowadzanie po˝ywek lub hodowli do biogeneratorów i innych zbiorników powinno byç prowadzone w dok∏adnie kontrolowanych warunkach zapewniajàcych, ˝e nie wprowadza si´ zanieczyszczeƒ. Nale˝y zapewniç prawid∏owe po∏àczenie zbiorników w trakcie wprowadzania hodowli.
\n
49.Gdy to konieczne (np. dwa lub wi´cej fermentorów znajduje si´ na jednym obszarze), otwory s∏u˝àce do pobierania prób i dodawania odczynników, a tak˝e ∏àczniki (po po∏àczeniu, przed przep∏ywem produktu, przed ponownym roz∏àczeniem) powinny byç sterylizowane parà. Mo˝liwe jest równie˝ zaakceptowanie chemicznej dezynfekcji otworów otwieranych pod os∏onà nawiewu laminarnego.
\n
50.Urzàdzenia, szk∏o, powierzchnie zewn´trzne pojemników na produkt przed wyniesieniem z pomieszczenia chronionego muszà byç zdezynfekowane, z zastosowaniem zwalidowanych metod. Jedynie mini- Dziennik Ustaw Nr 224 — 14050 — malna liczba dokumentów, niezb´dna do przeprowadzenia operacji zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, mo˝e byç wprowadzana do pomieszczenia chronionego i z niego wynoszona. Je˝eli dokumentacja jest zanieczyszczona przez substancje rozlane lub aerozole lub je˝eli pracowano z drobnoustrojami nale˝àcymi do egzotycznych, to dokumenty muszà zostaç odpowiednio zdezynfekowane w miejscu, gdzie dezynfekuje si´ urzàdzenia, lub dane powinny byç przekazywane za pomocà fotokopiarki lub telefaksu.
\n
51.Odpady p∏ynne lub sta∏e, a w szczególnoÊci skorupki jaj, jednorazowe butelki s∏u˝àce do przechowywania hodowli, nienadajàce si´ do u˝ycia hodowle lub materia∏y biologiczne, najlepiej jest sterylizowaç lub dezynfekowaç przed wyniesieniem z obszaru chronionego. W niektórych przypadkach mogà byç dopuszczalne rozwiàzania alternatywne, np. zamykane szczelnie pojemniki lub rurociàgi.
\n
52.Do pomieszczeƒ produkcyjnych nale˝y wprowadzaç wy∏àcznie artyku∏y i materia∏y, w tym tak˝e dokumentacj´ zwiàzane ÊciÊle z wykonywanymi operacjami. Powinien istnieç system kontroli zapewniajàcy, ˝e po zakoƒczeniu operacji wszystkie zb´dne materia∏y zostanà usuni´te z pomieszczeƒ.
\n
53.Termostabilne artyku∏y i materia∏y powinny byç wprowadzane do pomieszczeƒ czystych lub czystych chronionych przez autoklaw przelotowy lub suszark´.
\n
Materia∏y i artyku∏y termolabilne powinny byç wprowadzane przez Êluz´ z blokowanymi drzwiami, w której sà dezynfekowane. Sterylizacja materia∏ów poza obszarem produkcyjnym mo˝e byç zaakceptowana pod warunkiem, ˝e sà one w opakowaniu dwuwarstwowym i wprowadzane przez Êluz´ z zachowaniem odpowiednich Êrodków bezpieczeƒstwa.
\n
54.Nale˝y stosowaç Êrodki ostro˝noÊci zapobiegajàce zanieczyszczeniom lub pomy∏kom w trakcie inkubacji. Powinna istnieç procedura mycia i dezynfekcji inkubatorów. Pojemniki w inkubatorach muszà byç starannie i jednoznacznie oznakowane.
\n
55.Z wyjàtkiem mieszania sk∏adników i nast´pujàcego bezpoÊrednio po nim rozlewu (lub gdy stosuje si´ systemy hermetyczne) w pomieszczeniu produkcyjnym mogà byç równoczeÊnie prowadzone prace tylko z jednym ˝ywym czynnikiem biologicznym. Pomieszczenia produkcyjne muszà byç skutecznie dezynfekowane przed rozpocz´ciem prac z kolejnym ˝ywym czynnikiem biologicznym.
\n
56.Produkty powinny byç inaktywowane przez dodatek inaktywatora i stosowanie odpowiedniego wytrzàsania. Mieszanina powinna zostaç nast´pnie przeniesiona do kolejnego sterylnego naczynia, chyba ˝e pojemnik pierwotny ma takie rozmiary i kszta∏t, ˝e ∏atwo mo˝e byç obrócony i wstrzàsany tak, aby wszystkie wewn´trzne powierzchnie zosta∏y zwil˝one koƒcowà mieszaninà kultury i inaktywatora.
\n
57.Naczyƒ zawierajàcych inaktywowane (unieczynnione) produkty nie wolno otwieraç ani pobieraç z nich prób w otoczeniu zawierajàcym ˝ywe czynniki Poz. 1882 biologiczne. Dalsze przetwarzanie inaktywowanych produktów powinno odbywaç si´ w pomieszczeniach czystych klasy A — B lub w zamkni´tych urzàdzeniach przeznaczonych wy∏àcznie dla produktów inaktywowanych.
\n
58.Szczególnie starannie powinny byç zwalidowane metody sterylizacji, dezynfekcji, usuwania wirusów i inaktywacji.
\n
59.Rozlew powinien nast´powaç jak najszybciej po ukoƒczeniu produkcji. Pojemniki zawierajàce produkt luzem przed rozlewem powinny byç szczelnie zamkni´te, odpowiednio zaetykietowane i przechowywane w okreÊlonej temperaturze.
\n
60.Powinien istnieç system zapewniajàcy integralnoÊç zamkni´cia i szczelnoÊç pojemników po rozlewie.
\n
61.Kapslowanie fiolek zawierajàcych ˝ywy materia∏ biologiczny musi odbywaç si´ w sposób zapewniajàcy, ˝e nie nastàpi zanieczyszczenie innych produktów lub rozprzestrzenianie si´ ˝ywych czynników do innych obszarów i do Êrodowiska zewn´trznego.
\n
62.Nale˝y opracowaç procedury dotyczàce post´powania z nape∏nionymi pojemnikami nieposiadajàcymi etykiet zapobiegajàce pomy∏kom i zapewniajàce odpowiednie warunki przechowywania, gdy pomi´dzy procesem rozlewu do opakowaƒ bezpoÊrednich a ich etykietowaniem i pakowaniem wyst´puje opóênienie.
\n
63.Na ka˝dym etapie produkcji iloÊç produktu otrzymywanego powinna byç porównana ze spodziewanà w tym procesie wydajnoÊcià. Wszystkie znaczàce rozbie˝noÊci nale˝y zbadaç.
\n
64.Wytwórca musi prowadziç kontrol´ kluczowych etapów procesu, których wynik nie mo˝e byç oceniony przez badanie produktu koƒcowego (np. etap usuwania wirusów).
\n
65.Wytwórca musi okreÊliç, czy konieczne jest przechowywanie próbek produktów poÊrednich do przeprowadzenia powtórnego badania potwierdzajàcego wyniki kontroli serii.
\n
66.Wytwórca musi okreÊliç, czy konieczne jest prowadzenie ciàg∏ego monitorowania parametrów procesu produkcji, np. monitorowanie parametrów fizycznych podczas fermentacji.
\n
67.Powszechnà praktykà jest stosowanie ciàg∏ej hodowli i nale˝y zwróciç specjalnà uwag´ na wymagania kontroli jakoÊci wynikajàce z takiej metody produkcji.
\n
CZ¢Âå VI WYTWARZANIE GAZÓW LECZNICZYCH Przepisy Cz´Êci VI stosuje si´ do przemys∏owego wytwarzania gazów leczniczych, tj. gazów, które sà podawane pacjentom w celach terapeutycznych, diagnostycznych czy profilaktycznych. Cz´Êç VI nie obejmuje Dziennik Ustaw Nr 224 — 14051 — wytwarzania i stosowania gazów leczniczych w szpitalach. Jednak niektóre przepisy niniejszej cz´Êci mogà byç wykorzystane jako zasady prowadzenia takiej dzia∏alnoÊci.
\n
Gazy lecznicze sà wytwarzane w zamkni´tych instalacjach. Ryzyko zanieczyszczenia produktu z otoczenia jest minimalne, istnieje natomiast ryzyko zanieczyszczeƒ krzy˝owych innymi gazami.
\n
1.Osoba wykwalifikowana odpowiedzialna za zwalnianie gazów leczniczych do obrotu powinna mieç wyczerpujàcà wiedz´ w zakresie ich produkcji i kontroli.
\n
2.Nape∏nianie zbiorników ciÊnieniowych gazami leczniczymi powinno si´ odbywaç w obszarze oddzielonym od obszarów, w którym sà butle z gazami innymi ni˝ lecznicze. Pomi´dzy tymi obszarami nie mo˝e nast´powaç wymiana zbiorników ciÊnieniowych.
\n
W wyjàtkowych przypadkach mo˝na stosowaç zasad´ kampanijnego nape∏niania zbiorników ciÊnieniowych w tym samym obszarze, pod warunkiem ˝e podj´te zostanà specjalne Êrodki ostro˝noÊci i przeprowadzona zostanie niezb´dna walidacja procesu.
\n
3.Obiekty przeznaczone do wytwarzania, badania i magazynowania gazów leczniczych powinny byç wystarczajàco du˝e, aby uniknàç ryzyka pomylenia zbiorników ciÊnieniowych. Obiekty te powinny byç utrzymywane w czystoÊci i porzàdku.
\n
4.Pomieszczenia, w których nape∏niane sà butle, powinny mieç odpowiednià wielkoÊç i byç tak rozplanowane, aby zapewniç:
\n
1)oddzielne, oznakowane obszary dla ró˝nych gazów;
\n
2)jednoznacznà identyfikacj´ butli i oddzielenie butli pustych oraz butli znajdujàcych si´ na ró˝nych etapach procesu technologicznego (np. „do nape∏nienia”, „nape∏nione”, „kwarantanna”, „zwolnione”, „odrzucone”).
\n
Poz. 1882 7. Wykonywanie napraw i czynnoÊci konserwacyjnych nie powinno mieç wp∏ywu na jakoÊç gazów leczniczych.
\n
8.Nie nale˝y nape∏niaç zbiorników ciÊnieniowych gazami innymi ni˝ lecznicze w pomieszczeniach i przy u˝yciu urzàdzeƒ przeznaczonych do produkcji gazów leczniczych. Wyjàtki od tej zasady dopuszcza si´ wy∏àcznie wtedy, je˝eli jakoÊç gazu u˝ywanego do celów innych ni˝ lecznicze jest co najmniej taka sama jak jakoÊç gazu leczniczego i je˝eli spe∏nione sà wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania. W celu unikni´cia zanieczyszczenia gazu leczniczego stosuje si´ zwalidowane metody zapobiegania przep∏ywowi wstecznemu w liniach dostarczajàcych gaz inny ni˝ leczniczy do obszaru jego nape∏niania.
\n
9.Zbiorniki magazynowe oraz cysterny do przewozu gazów powinny byç przeznaczone do jednego rodzaju gazu o ÊciÊle okreÊlonej jakoÊci. Jednak skroplone gazy lecznicze mogà byç przechowywane lub transportowane w tych samych zbiornikach co takie same gazy inne ni˝ lecznicze, pod warunkiem ˝e jakoÊç gazów innych ni˝ lecznicze jest co najmniej taka sama jak jakoÊç gazów leczniczych.
\n
10.Dane zawarte w raporcie wytwarzania ka˝dej serii nape∏nionych butli muszà zapewniaç mo˝liwoÊç odtworzenia istotnych okolicznoÊci dotyczàcych wa˝nych operacji procesu nape∏niania ka˝dej butli. W tym celu nale˝y rejestrowaç nast´pujàce dane:
\n
1)nazw´ produktu;
\n
2)dat´ i czas nape∏niania;
\n
3)dane identyfikacyjne u˝ytej nape∏nialni;
\n
4)dane identyfikacyjne u˝ytych urzàdzeƒ;
\n
5)nazw´ i odes∏anie do specyfikacji gazu lub specyfikacji ka˝dego sk∏adnika mieszaniny gazów;
\n
6)operacje wykonane przed nape∏nianiem;
\n
Metoda stosowana w celu zapewnienia oddzielenia butli na ró˝nych etapach procesu b´dzie zale˝a∏a od istoty, zakresu i stopnia z∏o˝onoÊci ca∏ego procesu. Powinny byç stosowane pola oznaczone na pod∏odze, przepierzenia, barierki, oznakowania lub inne odpowiednie Êrodki.
\n
5.Wszystkie urzàdzenia technologiczne i przyrzàdy analityczne powinny byç regularnie poddawane kwalifikacji i kalibracji, odpowiednio do potrzeb.
\n
6.Konieczne jest zapewnienie, ˝e odpowiednie zbiorniki ciÊnieniowe nape∏niono odpowiednim gazem. Z wyjàtkiem zwalidowanego procesu nape∏niania automatycznego, nie powinny wyst´powaç wzajemne po∏àczenia mi´dzy rurociàgami przesy∏ajàcymi ró˝ne gazy. Panele do nape∏niania lub rampy gazowe nale˝y wyposa˝yç w z∏àczki pasujàce wy∏àcznie do zaworu stosowanego do okreÊlonego gazu lub okreÊlonej mieszanki gazów, tak aby mo˝na by∏o pod∏àczyç w∏aÊciwe zbiorniki ciÊnieniowe.
\n
7)liczb´ i wielkoÊç butli przed nape∏nieniem i po nape∏nieniu;
\n
8)nazwisko osoby wykonujàcej operacj´ nape∏niania;
\n
9)inicja∏y operatorów wykonujàcych wszystkie wa˝ne operacje (czyszczenie instalacji, odbiór butli, opró˝nianie butli itp.);
\n
10)wartoÊci kluczowych parametrów potrzebne do zapewnienia prawid∏owego nape∏nienia butli w normalnie przebiegajàcym procesie;
\n
11)wyniki kontroli jakoÊci oraz, je˝eli przyrzàdy u˝ywane do kontroli sà kalibrowane przed ka˝dym pomiarem, specyfikacj´ gazu wzorcowego i wyniki kalibracji;
\n
12)wyniki odpowiednich testów potwierdzajàcych, ˝e butle zosta∏y nape∏nione;
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14052 —
\n
13)wzór etykiety z numerem serii;
\n
14)szczegó∏owy opis wszystkich problemów i nieoczekiwanych zdarzeƒ oraz potwierdzonà podpisem akceptacj´ wszystkich odchyleƒ od instrukcji nape∏niania;
\n
15)dat´ i podpis pracownika nadzoru odpowiedzialnego za operacj´ nape∏niania potwierdzajàcy zgodnoÊç z wymaganiami.
\n
11.Wszystkie krytyczne operacje w poszczególnych procesach wytwarzania powinny byç poddane walidacji.
\n
12.Gazy w iloÊciach masowych przeznaczone do zastosowaƒ leczniczych, wytwarzane w instalacjach przemys∏owych, mogà byç otrzymywane na drodze syntezy chemicznej lub pozyskiwane ze êróde∏ naturalnych i, je˝eli to konieczne, oczyszczane (np. w stacji separacji powietrza).
\n
13.Powinna istnieç dokumentacja okreÊlajàca wymagania dotyczàce czystoÊci, zawartoÊci innych sk∏adników i mo˝liwych zanieczyszczeƒ, które mogà wyst´powaç w gazie surowym i na poszczególnych etapach oczyszczania. Powinny tak˝e istnieç schematy technologiczne poszczególnych procesów.
\n
14.Wszystkie etapy separacji i oczyszczania powinny byç tak zaprojektowane, aby przebiega∏y w warunkach zapewniajàcych optymalnà sprawnoÊç. Zanieczyszczenia, które mogà mieç negatywny wp∏yw na dany etap oczyszczania, usuwa si´ przed tym etapem.
\n
15.Poszczególne etapy separacji i oczyszczania powinny byç zwalidowane pod kàtem uzyskiwanej sprawnoÊci, a nast´pnie monitorowane pod kàtem zgodnoÊci z wynikami walidacji. Tam gdzie to konieczne, kontrola procesu powinna obejmowaç ciàg∏à kontrol´ analitycznà w celu monitorowania danego procesu. Cz´stotliwoÊç zabiegów konserwacyjnych i wymiany elementów wyposa˝enia jednorazowego u˝ytku, np. filtrów oczyszczajàcych, powinna byç oparta na wynikach monitorowania i walidacji.
\n
16.Je˝eli ma to zastosowanie, powinny byç okreÊlone limity temperaturowe procesu, a monitorowanie procesu powinno obejmowaç pomiar temperatury.
\n
17.Systemy komputerowe wykorzystywane do sterowania i monitorowania procesów powinny byç zwalidowane.
\n
18.W przypadku procesów ciàg∏ych nale˝y podaç definicj´ serii i udokumentowaç jà poprzez odwo∏anie si´ do analizy gazu w instalacji.
\n
19.Produkowany gaz powinien byç monitorowany w sposób ciàg∏y pod kàtem jakoÊci i zawartoÊci zanieczyszczeƒ.
\n
20.Woda u˝ywana do ch∏odzenia w czasie spr´˝ania powietrza powinna byç monitorowana pod kàtem zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych, je˝eli kontaktuje si´ z gazem leczniczym.
\n
Poz. 1882 21. Wszystkie operacje prze∏adunku skroplonych gazów z g∏ównego zbiornika magazynowego, w tym kontrola przed prze∏adunkiem, powinny byç prowadzone zgodnie z pisemnymi procedurami, uwzgl´dniajàcymi zapobieganie zanieczyszczeniu. Instalacja prze∏adunkowa powinna byç wyposa˝ona w zawór przeciwzwrotny lub inne skuteczne rozwiàzanie. Szczególnà uwag´ nale˝y zwróciç na przep∏ukiwania gazem po∏àczeƒ elastycznych, w´˝y i z∏àczek.
\n
22.Dostawy gazu mogà byç dodawane do zbiorników magazynowych zawierajàcych ten sam gaz z poprzednich dostaw. Wyniki badania próby muszà wykazaç, ˝e jakoÊç dostarczonego gazu jest zgodna z wymaganiami. Prób´ takà mo˝na pobraç:
\n
1)z dostarczonego gazu, przed jego dodaniem do zbiornika lub
\n
2)ze zbiornika magazynowego po dodaniu nowej dostawy i wymieszaniu.
\n
23.Gazy w iloÊciach masowych, przeznaczone do zastosowaƒ leczniczych, powinny byç traktowane jak serie, byç kontrolowane zgodnie z odpowiednimi monografiami Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innych odpowiednich Farmakopei uznawanych w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej oraz powinny byç zwalniane do nape∏niania.
\n
24.Przed nape∏nianiem nale˝y zdefiniowaç seri´ gazów leczniczych w iloÊciach masowych.
\n
25.Zbiorniki ciÊnieniowe do gazów leczniczych powinny byç zgodne z odpowiednimi specyfikacjami technicznymi. Po nape∏nieniu króçce wylotowe zaworów powinny mieç zabezpieczenia ujawniajàce próby manipulowania przy nich. Zaleca si´, aby butle by∏y wyposa˝one w zawory ciÊnienia resztkowego, w celu uzyskania odpowiedniego zabezpieczenia przed ich zanieczyszczeniem.
\n
26.Tablica rozdzielcza wraz z uk∏adem gazowym do nape∏niania butli gazami leczniczymi oraz butle powinny byç przeznaczone do jednego rodzaju gazu leczniczego lub do jednej mieszaniny gazów leczniczych. Powinien istnieç system zapewniajàcy identyfikowalnoÊç butli i zaworów.
\n
27.Czyszczenie i przep∏ukiwanie wyposa˝enia i rurociàgów nale˝y przeprowadzaç zgodnie z pisemnymi procedurami. Po przeprowadzeniu konserwacji lub po przerwaniu integralnoÊci uk∏adu, przed zwolnieniem instalacji do eksploatacji, nale˝y sprawdziç nieobecnoÊç zanieczyszczeƒ. Zapisy potwierdzajàce wykonanie tego sprawdzenia powinny byç przechowywane nie krócej ni˝ 1 rok.
\n
28.Wn´trze butli nale˝y poddaç kontroli wizualnej w nast´pujàcych przypadkach:
\n
1)gdy sà one nowe;
\n
2)w zwiàzku z hydraulicznà próbà ciÊnieniowà lub jej odpowiednikiem.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14053 — Po zamontowaniu zaworu do butli powinien on znajdowaç si´ w pozycji zamkni´tej, aby zapobiec przedostaniu si´ zanieczyszczeƒ do wn´trza butli.
\n
29.Kontrola przeprowadzana przed nape∏nianiem powinna obejmowaç:
\n
1)pomiar ciÊnienia resztkowego (powinno byç 3—5 barów) potwierdzajàcy, ˝e butla nie zosta∏a ca∏kowicie opró˝niona;
\n
2)butle, w których nie ma ciÊnienia resztkowego, powinny byç odstawione na bok w celu przeprowadzenia dodatkowych badaƒ, aby stwierdziç, ˝e nie sà zanieczyszczone wodà lub innymi zanieczyszczeniami. Je˝eli to potrzebne, nale˝y oczyÊciç butl´ zwalidowanà metodà lub przeprowadziç kontrol´ wizualnà;
\n
3)sprawdzenie, czy wszystkie nieaktualne i uszkodzone etykiety zosta∏y usuni´te;
\n
4)zewn´trznà kontrol´ wizualnà ka˝dej butli i ka˝dego zaworu na obecnoÊç wgnieceƒ, Êladów spawania, zgorzeliny, innych uszkodzeƒ oraz zanieczyszczeƒ olejem lub smarem. Butle powinny byç czyszczone, sprawdzane i konserwowane w odpowiedni sposób;
\n
5)kontrol´ króçca zaworu ka˝dej butli i ka˝dego zbiornika kriogenicznego, w celu sprawdzenia, czy jest on odpowiedni do rodzaju gazu leczniczego;
\n
6)kontrol´ daty badania butli w celu stwierdzenia, czy zosta∏a wykonana hydrauliczna próba ciÊnieniowa lub jej odpowiednik i czy nie up∏ynà∏ termin wa˝noÊci dopuszczenia zgodnie z obowiàzujàcymi przepisami;
\n
7)sprawdzenie, czy ka˝da butla jest oznakowana w∏aÊciwym kolorem, zgodnie z odpowiednià normà.
\n
30.Butle, które wróci∏y do ponownego nape∏nienia, powinny zostaç przygotowane z zachowaniem nale˝ytej ostro˝noÊci w celu minimalizacji ryzyka zanieczyszczenia. W przypadku gazów spr´˝onych maksymalne teoretyczne zanieczyszczenie nie powinno przekraczaç 500 ppm v/v, przy ciÊnieniu nape∏niania równym 200 barów (oraz równowa˝nego mu przy innym ciÊnieniu nape∏niania).
\n
Butle powinny byç przygotowane w nast´pujàcy sposób:
\n
1)wszelkie gazy pozostajàce w butlach powinny byç usuni´te poprzez pró˝niowanie (co najmniej do poziomu ciÊnienia bezwzgl´dnego 150 milibarów) lub
\n
2)przez rozgazowanie ka˝dej butli, a nast´pnie poprzez przep∏ukanie gazem przy u˝yciu zwalidowanych metod (cz´Êciowe nape∏nienie do co najmniej 7 barów i ponowne rozgazowanie).
\n
W przypadku butli wyposa˝onych w zawory ciÊnienia resztkowego (nadciÊnienia), wystarczy jedno pró˝niowanie do ciÊnienia 150 milibarów — je˝eli wyst´puje ciÊnienie resztkowe. Rozwiàzaniem alternatywnym jest pe∏na analiza gazu resztkowego w ka˝dej butli.
\n
Poz. 1882 31. Nale˝y sprawdzaç, czy pojemniki zosta∏y nape∏nione. Mo˝na to sprawdziç, dotykajàc butl´ lekko r´kà w czasie nape∏niania. Ciep∏a powierzchnia butli Êwiadczy o prawid∏owym nape∏nianiu.
\n
32.Ka˝da butla musi mieç etykiet´ i byç oznakowana odpowiednim kodem barwnym. Numer serii oraz data nape∏nienia i termin wa˝noÊci mogà znajdowaç si´ na odr´bnej etykiecie.
\n
33.Woda u˝ywana do hydraulicznych prób ciÊnieniowych powinna mieç co najmniej jakoÊç wody pitnej i musi byç rutynowo monitorowana pod kàtem zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych.
\n
34.Ka˝dy gaz leczniczy powinien byç badany i zwalniany zgodnie ze specyfikacjà. Ponadto ka˝dy gaz leczniczy powinien byç badany zgodnie z pe∏nymi wymaganiami Farmakopei, wystarczajàco cz´sto, aby zapewniç ciàg∏à zgodnoÊç z tymi wymaganiami.
\n
35.Instalacja gotowa do nape∏niania gazem powinna byç zwalniana do nape∏niania.
\n
36.W przypadku nape∏niania jednosk∏adnikowym gazem leczniczym poprzez uk∏ad gazowy, umo˝liwiajàcy jednoczesne nape∏nianie wielu butli, po ka˝dej wymianie butli, produkt z co najmniej jednej butli nape∏nionej w danym cyklu powinien zostaç zbadany w celu okreÊlenia to˝samoÊci gazu i oznaczania jego sk∏adu, a je˝eli to konieczne, tak˝e zawartoÊci wody.
\n
37.W przypadku nape∏niania jednosk∏adnikowym gazem leczniczym pojedynczych butli, w oddzielnych operacjach nape∏niania, powinna byç zbadana to˝samoÊç i sk∏ad gazu w co najmniej jednej butli z ka˝dego nieprzerwanego okresu nape∏niania. Przyk∏adem nieprzerwanego okresu nape∏niania jest produkcja na jednej zmianie, wykonywana przez te same osoby, na tym samym wyposa˝eniu i z tej samej serii masowej dostawy gazu.
\n
38.W przypadku gazu leczniczego otrzymywanego przez zmieszanie w butli dwóch lub wi´cej ró˝nych gazów, poprzez t´ samà tablic´ rozdzielczà i uk∏ad gazowy, produkt z co najmniej jednej butli nape∏nianej w danym cyklu powinien byç zbadany w celu okreÊlenia to˝samoÊci i oznaczania st´˝enia wszystkich sk∏adników mieszaniny oraz to˝samoÊci gazu dope∏niajàcego, a je˝eli to konieczne, tak˝e zawartoÊci wody. Je˝eli butle nape∏niane sà pojedynczo, ka˝dà butl´ zbadaç trzeba w celu identyfikacji i oznaczania st´˝enia wszystkich sk∏adników mieszaniny oraz co najmniej jednà butl´ z nieprzerwanego cyklu nape∏niania zbadaç nale˝y w celu okreÊlenia to˝samoÊci gazu dope∏niajàcego.
\n
39.Je˝eli gazy mieszane sà w instalacji przed nape∏nianiem butli (np. mieszanina podtlenku azotu i tlenu), wymagana jest ciàg∏a analiza mieszaniny w czasie nape∏niania.
\n
40.Je˝eli butla jest nape∏niana wi´cej ni˝ jednym gazem, proces nape∏niania musi zapewniaç dobre wymieszanie gazów i jednorodnoÊç mieszaniny gazowej w ka˝dej butli.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14054 — Poz. 1882 41. Przed za∏o˝eniem zabezpieczenia ujawniajàcego próby manipulowania powinna byç sprawdzona odpowiednià metodà szczelnoÊç ka˝dej nape∏nionej butli.
\n
Je˝eli sà pobierane i badane próby gazu, szczelnoÊç butli powinna byç sprawdzana po zakoƒczeniu badaƒ.
\n
3.Je˝eli magazynowanie roÊlin w stanie surowym, wyciàgów, nalewek i innych preparatów wymaga specjalnych warunków wilgotnoÊci, temperatury i ochrony przed Êwiat∏em, to takie warunki nale˝y zapewniç i je kontrolowaç.
\n
42.W przypadku nape∏niania domowych zbiorników kriogenicznych gazami skroplonymi, w celu dostarczenia ich u˝ytkownikom, gaz z ka˝dego zbiornika nale˝y zbadaç pod kàtem jego to˝samoÊci i oznaczania sk∏adu.
\n
4.W celu u∏atwienia czyszczenia oraz unikni´cia zanieczyszczeƒ krzy˝owych podczas pobierania prób, wa˝enia, mieszania i czynnoÊci produkcyjnych, podczas których wydzielajà si´ py∏y, nale˝y stosowaç specjalne zabezpieczenia (np. dedykowane pomieszczenia, stosowanie urzàdzeƒ odpylajàcych).
\n
43.Je˝eli domowe zbiorniki kriogeniczne pozostajà u klientów, to po ich ponownym nape∏nieniu gazem leczniczym z przeznaczonych do tego celu zbiorników transportowych nie wymaga si´ pobierania z nich prób, pod warunkiem ˝e firma nape∏niajàca dostarczy certyfikat analizy próby pobranej ze zbiornika transportowego.
\n
Domowe zbiorniki kriogeniczne, pozostajàce u klientów, nale˝y okresowo badaç w celu zapewnienia, ˝e ich zawartoÊç jest zgodna z wymaganiami Farmakopei.
\n
44.Przechowywanie prób gazów nie jest wymagane, o ile w pozwoleniu nie przewidziano inaczej.
\n
45.Nape∏nione butle nale˝y poddaç kwarantannie do czasu zwolnienia przez osob´ wykwalifikowanà.
\n
46.Butle gazowe nale˝y przechowywaç pod dachem i nie nale˝y ich wystawiaç na dzia∏anie skrajnych temperatur. Obszar magazynu gazów powinien byç czysty, dobrze wentylowany i pozbawiony materia∏ów palnych.
\n
47.Organizacja magazynu powinna umo˝liwiaç oddzielenie ró˝nych gazów oraz pustych i pe∏nych butli, a tak˝e umo˝liwiaç rotacj´ zapasów zgodnie z zasadà „pierwsze wchodzi — pierwsze wychodzi”.
\n
48.Butle gazowe powinny byç chronione podczas transportu przed dzia∏aniem niekorzystnych czynników atmosferycznych. W przypadku mieszanin gazowych, w których dochodzi do rozdzia∏u faz w niskich temperaturach, nale˝y stosowaç specjalne warunki przechowywania i transportu.
\n
5.Specyfikacje roÊlin w stanie surowym powinny obejmowaç w szczególnoÊci nast´pujàce pozycje:
\n
1)nazw´ botanicznà (je˝eli to mo˝liwe, wraz z nazwiskiem twórcy klasyfikacji, np. Linneusz);
\n
2)szczegó∏y o pochodzeniu roÊliny (kraj lub region pochodzenia, je˝eli ma to zastosowanie, to: uprawa, czas i sposób zbioru, procedury zbierania, stosowane Êrodki ochrony roÊlin itp.);
\n
3)informacje o cz´Êci roÊliny stosowanej do produkcji;
\n
4)je˝eli zakupywany jest surowiec suszony, sposób i warunki suszenia;
\n
5)opis roÊliny, wynik badania makro- i mikroskopowego;
\n
6)odpowiednie metody identyfikacji, a gdzie ma to zastosowanie, tak˝e metody identyfikacji znanych sk∏adników czynnych lub markerów. W celu badania to˝samoÊci roÊliny powinien byç dost´pny autentyczny egzemplarz wzorcowy;
\n
7)metody iloÊciowego oznaczania sk∏adników czynnych lub markerów;
\n
8)metody oznaczania pozosta∏oÊci pestycydów oraz dopuszczalne granice ich zawartoÊci;
\n
CZ¢Âå VII
\n
9)metody oznaczania zanieczyszczeƒ grzybami lub mikroorganizmami, aflatoksynami, szkodnikami oraz dopuszczalne granice zawartoÊci;
\n
WYTWARZANIE ZIO¸OWYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH
\n
10)metody oznaczania metali uznanych za toksyczne lub szkodliwe oraz innych, mogàcych wyst´powaç ska˝eƒ i zafa∏szowaƒ;
\n
1.RoÊliny w stanie surowym powinny byç przechowywane w osobnych pomieszczeniach. Pomieszczenia te powinny byç dobrze wietrzone i zabezpieczone przed dost´pem owadów i gryzoni. Nale˝y przedsi´wziàç skuteczne Êrodki zapobiegajàce rozprzestrzenianiu si´ szkodników lub drobnoustrojów, które mogà byç wprowadzane razem z roÊlinami w stanie surowym, oraz zapobiegajàce zanieczyszczeniom krzy˝owym. Opakowania powinny byç umiejscowione w sposób umo˝liwiajàcy krà˝enie powietrza.
\n
2.Nale˝y zwróciç specjalnà uwag´ na czystoÊç i prawid∏owoÊç konserwacji magazynów, szczególnie wówczas, gdy zachodzi mo˝liwoÊç powstawania py∏u.
\n
11)metody oznaczania cia∏ obcych.
\n
Ka˝de post´powanie zastosowane w celu zmniejszania zanieczyszczeƒ grzybami, drobnoustrojami lub innymi szkodnikami powinno byç udokumentowane.
\n
Powinny byç dost´pne procedury zawierajàce szczegó∏y procesu, metody badania pozosta∏oÊci stosowanych Êrodków oraz dopuszczalne granice ich zawartoÊci.
\n
6.Instrukcje przetwarzania powinny opisywaç operacje przygotowania roÊlin w stanie surowym, takie jak: suszenie, rozdrabnianie i przesiewanie (z podaniem czasu i temperatur suszenia) oraz metody stoso- Dziennik Ustaw Nr 224 — 14055 — wane do kontrolowania stopnia rozdrobnienia. Powinny tak˝e opisywaç odsiewanie cia∏ obcych lub inne metody usuwania cia∏ obcych.
\n
Przy produkcji roÊlinnych preparatów leczniczych instrukcje powinny równie˝ zawieraç dane dotyczàce pod∏o˝a lub rozpuszczalnika, czas oraz temperatury podczas ekstrakcji, szczegó∏y dotyczàce etapów zag´szczania i stosowanych metod.
\n
7.Pobieranie prób leków roÊlinnych musi byç prowadzone bardzo starannie, przez bieg∏ych pracowników. Ka˝da seria powinna byç zidentyfikowana i opisana w odr´bnej dokumentacji.
\n
8.Pracownicy dzia∏u kontroli jakoÊci powinni mieç szczególne umiej´tnoÊci potrzebne do oceny leczniczych produktów zio∏owych, aby prowadziç badania to˝samoÊci i rozpoznawaç zafa∏szowania, szkodniki roÊlinne, grzyby oraz oceniaç jednorodnoÊç dostawy roÊlin w stanie surowym.
\n
9.To˝samoÊç i jakoÊç roÊlin leczniczych i zio∏owych produktów leczniczych powinna byç badana zgodnie z przepisami zawartymi w wytycznych „Quality of herbal remedies”.
\n
CZ¢Âå VIII POBIERANIE PRÓB MATERIA¸ÓW WYJÂCIOWYCH I OPAKOWANIOWYCH 1. Pracownicy pobierajàcy próby powinni byç wst´pnie przeszkoleni i odbywaç regularne szkolenia dotyczàce prawid∏owego pobierania prób. Szkolenie powinno obejmowaç:
\n
1)planowanie pobierania prób;
\n
2)pisemne procedury pobierania prób;
\n
3)techniki i urzàdzenia s∏u˝àce do pobierania prób;
\n
4)ryzyko zanieczyszczeƒ krzy˝owych;
\n
5)Êrodki ostro˝noÊci, które nale˝y podjàç w przypadku substancji nietrwa∏ych lub sterylnych;
\n
6)znaczenie wizualnej oceny wyglàdu materia∏ów, pojemników i etykiet;
\n
7)znaczenie prowadzenia odpowiednich zapisów ka˝dej nieprzewidzianej i niezwyczajnej sytuacji.
\n
2.To˝samoÊç ca∏ej serii materia∏u wyjÊciowego mo˝e byç w zasadzie potwierdzona jedynie wtedy, gdy pobierane sà oddzielne próby materia∏u z ka˝dego pojemnika i badana jest to˝samoÊç ka˝dej próby. Pobieranie prób z cz´Êci pojemników jest dozwolone tylko wtedy, gdy istnieje zwalidowana procedura zapewniajàca, ˝e ˝aden pojedynczy pojemnik nie b´dzie nieprawid∏owo oznakowany na etykiecie.
\n
3.Walidacja powinna uwzgl´dniaç co najmniej:
\n
1)rodzaj i status wytwórcy oraz dostawcy i ich znajomoÊç Dobrej Praktyki Wytwarzania w przemyÊle farmaceutycznym;
\n
Poz. 1882
\n
2)system zapewnienia jakoÊci wytwórcy materia∏u wyjÊciowego;
\n
3)warunki wytwarzania, w których materia∏ wyjÊciowy jest produkowany i kontrolowany;
\n
4)rodzaj materia∏u wyjÊciowego i produktów leczniczych, do których b´dzie on stosowany.
\n
Zwalidowana procedura zwalniajàca z koniecznoÊci identyfikacji zawartoÊci ka˝dego przychodzàcego pojemnika materia∏ów wyjÊciowych mo˝e byç stosowana dla:
\n
a)materia∏ów wyjÊciowych pochodzàcych od wytwórcy lub zak∏adu wytwarzajàcego tylko jeden produkt,
\n
b)materia∏ów wyjÊciowych przychodzàcych bezpoÊrednio od wytwórcy lub przysy∏anych w szczelnie zamkni´tych pojemnikach wytwórcy, je˝eli istnieje ewidencja wiarygodnych i regularnych audytów systemu zapewnienia jakoÊci wytwórcy, prowadzona przez kupujàcego (wytwórc´ produktów leczniczych) lub przez urz´dowo akredytowanà jednostk´.
\n
Procedura nie mo˝e byç zadowalajàco zwalidowana w wypadku: — materia∏ów wyjÊciowych dostarczanych przez poÊredników, gdy êród∏o wytwarzania jest nieznane lub nie podlega audytom, — materia∏ów wyjÊciowych do wytwarzania produktów podawanych drogà iniekcyjnà.
\n
4.JakoÊç serii materia∏ów wyjÊciowych mo˝e byç oceniona przez pobranie i zbadanie reprezentatywnej próby. Do tego celu mogà byç u˝yte próby pobrane do badania to˝samoÊci. Liczba prób pobranych do przygotowania próby reprezentatywnej powinna byç oznaczona statystycznie i okreÊlona w planie pobierania prób. Liczba pojedynczych prób, które mogà zostaç zmieszane, aby stworzyç prób´ z∏o˝onà, powinna tak˝e byç okreÊlona, z uwzgl´dnieniem rodzaju materia∏u, informacji o dostawcy i jednorodnoÊci próby z∏o˝onej.
\n
5.Plan pobierania prób materia∏ów opakowaniowych powinien uwzgl´dniaç co najmniej: otrzymanà iloÊç, wymaganà jakoÊç, rodzaj materia∏u (np. bezpoÊrednie materia∏y opakowaniowe, drukowane materia∏y opakowaniowe), metody produkcji, informacje o systemie zapewnienia jakoÊci wytwórcy materia∏ów opakowaniowych, uzyskane w czasie audytów. Liczba pobranych prób powinna byç obliczona statystycznie i podana w planie pobierania prób.
\n
CZ¢Âå IX WYTWARZANIE CIECZY, KREMÓW I MAÂCI 1. W celu zabezpieczenia produktu przed zanieczyszczeniem w trakcie trwania ca∏ego procesu zaleca si´ stosowanie zamkni´tych instalacji do przetwarzania i transportu. Pomieszczenia produkcyjne, w których produkty lub otwarte, czyste pojemniki kontaktujà si´ bezpoÊrednio z otoczeniem, powinny byç skutecznie wentylowane filtrowanym powietrzem.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14056 — 2. Zbiorniki, pojemniki, rurociàgi i pompy powinny byç tak zaprojektowane i zainstalowane, aby mo˝na je by∏o ∏atwo czyÊciç i w razie potrzeby sanityzowaç.
\n
W szczególnoÊci urzàdzenia powinny byç tak zaprojektowane, aby mia∏y minimum Êlepych odga∏´zieƒ i miejsc, gdzie mog∏yby gromadziç si´ zanieczyszczenia sprzyjajàce namna˝aniu si´ drobnoustrojów.
\n
3.Je˝eli to mo˝liwe, nale˝y unikaç stosowania szklanej aparatury. Wysokiej jakoÊci stal nierdzewna jest cz´sto materia∏em stosowanym do budowy cz´Êci majàcych kontakt z produktem.
\n
4.Chemiczna i mikrobiologiczna jakoÊç wody stosowanej do produkcji powinna byç okreÊlona w specyfikacji i monitorowana. Po ka˝dej chemicznej sanityzacji systemów wodnych powinna byç zastosowana zwalidowana procedura p∏ukania w celu zapewnienia, ˝e Êrodek sanityzujàcy zosta∏ skutecznie usuni´ty.
\n
5.JakoÊç materia∏ów wyjÊciowych dostarczonych w cysternach powinna byç sprawdzona, zanim materia∏ zostanie przepompowany do zbiorników magazynowych.
\n
6.Nale˝y zachowaç ostro˝noÊç podczas transportu materia∏ów przez rurociàgi i upewniç si´, ˝e kierowane sà one do odpowiednich miejsc ich przeznaczenia.
\n
7.Materia∏y, które mogà uwalniaç w∏ókna lub inne zanieczyszczenia, jak na przyk∏ad kartony lub drewniane palety, nie powinny byç wprowadzane do pomieszczeƒ, w których znajduje si´ otwarty produkt lub czyste pojemniki.
\n
8.Podczas operacji nape∏niania nale˝y zwracaç szczególnà uwag´ na utrzymywanie jednorodnoÊci mieszanin i zawiesin. Procesy mieszania i nape∏niania powinny byç zwalidowane. Szczególnà uwag´ nale˝y zwróciç na poczàtku i koƒcu procesu nape∏niania, a tak˝e po ka˝dym zatrzymaniu linii, aby zapewniç utrzymanie jednorodnoÊci.
\n
9.W przypadku gdy produkt koƒcowy nie jest natychmiast pakowany, musi byç ÊciÊle okreÊlony i przestrzegany jego maksymalny okres magazynowania oraz warunki przechowywania.
\n
CZ¢Âå X WYTWARZANIE AEROZOLI WZIEWNYCH 1. Stosuje si´ dwie metody produkcji i nape∏niania aerozoli wziewnych:
\n
1)metoda dwóch wstrzykni´ç (nape∏nianie ciÊnieniowe). Sk∏adnik aktywny jest zawieszany w gazie noÊnym o wysokim punkcie wrzenia, dawka jest wprowadzana do pojemnika, na którym nast´pnie instalowany jest zawór dozujàcy. W drugim etapie przez trzon zaworu wstrzykiwany jest gaz noÊny o ni˝szym punkcie wrzenia. Zawiesina sk∏adnika aktywnego w gazie noÊnym jest ch∏odzona w celu zmniejszenia strat spowodowanych parowaniem;
\n
Poz. 1882
\n
2)metoda jednego wstrzykni´cia (nape∏nianie na zimno). Sk∏adnik czynny jest zawieszany w mieszaninie gazów noÊnych i przechowywany pod zwi´kszonym ciÊnieniem lub w niskiej temperaturze. Zawiesina jest wprowadzana jednym wstrzykni´ciem bezpoÊrednio do pojemnika.
\n
2.Wytwarzanie i nape∏nianie powinno byç prowadzone, o ile jest to technicznie mo˝liwe, w systemie zamkni´tym.
\n
3.Pomieszczenia, w których znajdujà si´ otwarte produkty lub czyste sk∏adniki, powinny posiadaç nawiew filtrowanego powietrza, odpowiadaç co najmniej wymaganiom Êrodowiska dla klasy D i mieç wejÊcia przez Êluzy.
\n
4.Specyfikacje oraz pobieranie prób i badanie powinny uwzgl´dniaç z∏o˝onà budow´ zaworów dozujàcych. Szczególnie istotne jest prowadzenie audytów systemu zapewnienia jakoÊci u wytwórców zaworów.
\n
5.Wszystkie p∏yny (ciek∏e lub gazowe noÊniki) powinny byç filtrowane w celu usuni´cia czàstek wi´kszych ni˝ 0,2 µm. Zalecana jest dodatkowa filtracja, je˝eli to mo˝liwe, bezpoÊrednio przed nape∏nianiem.
\n
6.Pojemniki i zawory powinny byç czyszczone wed∏ug zwalidowanej procedury odpowiedniej do sposobu u˝ycia produktu, aby zapewniç usuni´cie wszystkich zanieczyszczeƒ, takich jak materia∏y technologiczne (np. smary) i nadmierne zanieczyszczenia mikrobiologiczne.
\n
Po czyszczeniu zawory nale˝y przechowywaç w czystych, zamkni´tych pojemnikach, a tak˝e zastosowaç odpowiednie Êrodki ostro˝noÊci, aby nie wprowadzaç zanieczyszczeƒ podczas nast´pnych czynnoÊci, np. pobierania prób. Pojemniki powinny byç dostarczane do linii nape∏niania po oczyszczeniu lub mogà byç czyszczone w linii bezpoÊrednio przed nape∏nianiem.
\n
7.Podczas ca∏ego procesu nape∏niania nale˝y zapewniç jednorodnoÊç zawiesin w punkcie nape∏niania.
\n
8.W przypadku stosowania metody nape∏niania dwoma wstrzykni´ciami konieczne jest zapewnienie, aby masa obu wstrzykni´ç by∏a prawid∏owa w celu uzyskania odpowiedniego sk∏adu. Po˝àdana jest wówczas stuprocentowa kontrola masy pojemników na ka˝dym etapie procesu.
\n
9.Kontrole pojemników po nape∏nieniu powinny zapewniç brak nadmiernego wycieku. Ka˝de badanie wycieku powinno byç prowadzone tak, aby uniknàç wprowadzenia zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych i wilgoci.
\n
CZ¢Âå XI SYSTEMY SKOMPUTERYZOWANE Systemy skomputeryzowane obejmujà wprowadzanie i elektroniczne przetwarzanie danych oraz wyprowadzanie informacji, s∏u˝àcych do automatycznej regulacji lub rejestracji przebiegu procesu.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14057 — Zastàpienie wszelkich operacji r´cznych systemem komputerowym nie mo˝e prowadziç do obni˝enia jakoÊci produktu oraz poziomu systemu zapewnienia jakoÊci.
\n
1.Osoby zajmujàce stanowiska kluczowe powinny odbyç przeszkolenie w zakresie zarzàdzania systemami komputerowymi oraz ich stosowania w dzia∏ach, za które ponoszà odpowiedzialnoÊç, i wspó∏pracowaç z pracownikami obs∏ugujàcymi systemy komputerowe tak, aby osiàgnàç bieg∏oÊç umo˝liwiajàcà zaprojektowanie, walidacj´, instalacj´ i obs∏ug´ systemu.
\n
2.Zakres walidacji systemów komputerowych zale˝y od wielu czynników, w tym od zamierzonych jego zastosowaƒ i od tego, czy walidacja ma byç prospektywna czy retrospektywna oraz czy majà byç do∏àczane nowe elementy systemu. Walidacja powinna byç uznawana za cz´Êç ca∏ego cyklu u˝ytkowania systemu komputerowego. Cykl ten obejmuje planowanie, specyfikacj´, programowanie, badanie, odbiór techniczny, dokumentacj´, u˝ytkowanie, monitorowanie i modyfikowanie.
\n
3.Nale˝y zwróciç uwag´, aby komputery by∏y instalowane w odpowiednich warunkach tak, aby niepo˝àdane czynniki zewn´trzne nie mia∏y wp∏ywu na ich funkcjonowanie.
\n
4.Powinien zostaç opracowany i byç aktualizowany szczegó∏owy opis systemu zawierajàcy odpowiednie diagramy. Opis powinien uwzgl´dniaç wszelkie zasady, cele, Êrodki bezpieczeƒstwa, zakres dzia∏ania systemu, jego funkcje i ich zwiàzek z innymi systemami i procedurami.
\n
5.Oprogramowanie jest krytycznym elementem systemu komputerowego. U˝ytkownik oprogramowania powinien podjàç odpowiednie dzia∏ania dla potwierdzenia, ˝e zosta∏o ono wyprodukowane zgodnie z systemem zapewnienia jakoÊci.
\n
6.System komputerowy powinien mieç (gdy jest to potrzebne) wbudowany w∏asny system kontroli poprawnoÊci wprowadzania i przetwarzania danych.
\n
7.Zanim system komputerowy zostanie wprowadzony do u˝ytku, powinien byç dok∏adnie zbadany oraz zatwierdzony jako zdolny do uzyskiwania oczekiwanych wyników. Je˝eli operacje wykonywane r´cznie zast´puje si´ systemem komputerowym, zalecane jest przez pewien czas równoleg∏e stosowanie obu metod (stanowi to cz´Êç badania systemu i walidacji procesu).
\n
8.Dane zapisywane w systemie powinny byç wprowadzane i korygowane wy∏àcznie przez osoby do tego upowa˝nione. Odpowiednie metody zabezpieczajàce przed dost´pem osób nieupowa˝nionych do danych obejmujà u˝ycie kluczy, kart kodowych, kodów osobistych oraz ograniczenie dost´pu do terminali komputera. Powinna istnieç okreÊlona procedura dotyczàca wydawania, odwo∏ywania i dokonywania zmian upowa˝nieƒ i korekty danych, ∏àcznie ze zmianà indywidualnych hase∏. Nale˝y opracowaç systemy rejestrujàce wszelkie próby dost´pu do komputera osób nieupowa˝nionych.
\n
Poz. 1882 9. W przypadku wprowadzania kluczowych danych r´cznie (np. masy i numeru serii sk∏adnika podczas wa˝enia), nale˝y dodatkowo sprawdzaç poprawnoÊç zapisu. Kontrola ta mo˝e byç dokonywana przez drugiego pracownika lub przez systemy elektroniczne.
\n
10.System powinien rejestrowaç to˝samoÊç pracowników wprowadzajàcych lub zatwierdzajàcych krytyczne dane. Uprawnienia do zmiany wprowadzonych uprzednio danych powinny byç ograniczone do osób imiennie upowa˝nionych. Ka˝da zmiana wprowadzonych uprzednio krytycznych danych powinna byç autoryzowana i rejestrowana z podaniem przyczyny wprowadzenia zmiany. Wskazane jest wbudowanie do systemu pe∏nego zapisu wejÊç i wprowadzonych zmian danych.
\n
11.Wszelkie zmiany w systemie lub programie komputerowym mogà byç dokonywane jedynie wed∏ug pisemnej procedury, zawierajàcej warunki walidacji, sprawdzenia, zatwierdzenia i wprowadzenia zmiany. Ka˝da zmiana powinna byç wprowadzana i zatwierdzana jedynie za zgodà osoby odpowiedzialnej za cz´Êç systemu, której dotyczy zmiana, oraz powinna byç rejestrowana. Ka˝da istotna modyfikacja powinna podlegaç walidacji.
\n
12.Dla potrzeb audytu jakoÊci powinna istnieç mo˝liwoÊç wydrukowania danych przechowywanych w systemie.
\n
13.Dane powinny byç zabezpieczone za pomocà Êrodków fizycznych lub elektronicznych przed rozmyÊlnym lub przypadkowym uszkodzeniem czy zniszczeniem. Przechowywane dane powinny byç sprawdzane pod kàtem ich dost´pnoÊci, trwa∏oÊci i dok∏adnoÊci.
\n
Je˝eli proponowane sà zmiany w sprz´cie komputerowym lub oprogramowaniu, kontrole nale˝y wykonywaç z cz´stotliwoÊcià odpowiednià dla stosowanego Êrodka przechowywania danych.
\n
14.Dane powinny byç zabezpieczane przez regularne wykonywanie kopii. Kopie powinny byç przechowywane tak d∏ugo, jak jest to konieczne, w osobnym i zabezpieczonym miejscu.
\n
15.Powinny istnieç odpowiednie procedury pracy w przypadku awarii systemu. SzybkoÊç wprowadzania w ˝ycie tych procedur powinna zale˝eç od prawdopodobieƒstwa koniecznoÊci ich u˝ycia (np. informacja wymagana do wycofania produktu musi byç dost´pna w krótkim terminie).
\n
16.Procedury obowiàzujàce w razie awarii systemu komputerowego powinny byç opracowane i zwalidowane. Wszystkie zaistnia∏e uszkodzenia i zastosowane Êrodki zaradcze powinny byç zapisane.
\n
17.Nale˝y ustaliç procedur´ rejestracji i analizy b∏´dów i umo˝liwienia podj´cia dzia∏aƒ korygujàcych.
\n
18.W przypadku gdy zwalnianie materia∏ów lub produktów jest przeprowadzane z u˝yciem systemu komputerowego, system powinien zezwalaç wy∏àcznie osobie wykwalifikowanej na wykonanie tej operacji.
\n
Powinien on równie˝ identyfikowaç i zapisywaç dane osobowe tej osoby.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14058 — CZ¢Âå XII ZASTOSOWANIE PROMIENIOWANIA JONIZUJÑCEGO W WYTWARZANIU PRODUKTÓW LECZNICZYCH Podmiot odpowiedzialny majàcy lub ubiegajàcy si´ o pozwolenie na wprowadzenie do obrotu produktu leczniczego, przy wytwarzaniu którego jednym z etapów jest napromienianie, powinien stosowaç równie˝ wytyczne Komitetu ds. Produktów Leczniczych dla Ludzi (Committee for Proprietary Medicinal Products) „Promieniowanie jonizujàce w wytwarzaniu produktów farmaceutycznych”.
\n
1.W procesie produkcji produktów leczniczych stosuje si´ dwa typy promieniowania: promieniowanie gamma z radioaktywnego êród∏a i promieniowanie elektronowe o wysokiej energii, z akceleratora:
\n
1)napromienianie promieniowaniem gamma mo˝na wykonywaç dwiema metodami:
\n
a)metodà cyklicznà: produkty sà u∏o˝one na ustalonych miejscach wokó∏ êród∏a promieniowania i nie mogà byç za∏adowywane lub wy∏adowywane podczas ekspozycji na promieniowanie,
\n
b)metodà ciàg∏à: automatyczny transporter przesuwa produkty w komorze radiacyjnej z okreÊlonà pr´dkoÊcià i przez okreÊlony czas ekspozycji, a nast´pnie wyprowadza je z komory;
\n
Poz. 1882 7. Do wykreÊlenia krzywej kalibracji dozymetrów i do pomiarów zmian ich absorbancji po napromienianiu powinien byç stosowany ten sam aparat. Je˝eli stosuje si´ ró˝ne aparaty, to dla ka˝dego z nich nale˝y ustaliç absorbancj´ bezwzgl´dnà.
\n
8.W zale˝noÊci od typu stosowanego dozymetru nale˝y braç pod uwag´ mo˝liwe przyczyny niedok∏adnoÊci pomiaru, w∏àcznie ze zmianami wilgotnoÊci, temperatury, czasu pomi´dzy napromienianiem i pomiarem, a tak˝e mocy dawki.
\n
9.D∏ugoÊç fali urzàdzenia stosowanego do pomiarów zmian absorbancji dozymetrów oraz przyrzàd u˝ywany do pomiarów ich gruboÊci powinny byç regularnie kontrolowane i kalibrowane w ustalonych odst´pach czasu, w zale˝noÊci od ich stabilnoÊci, zastosowania i u˝ycia.
\n
10.Walidacja procesu napromieniania powinna obejmowaç ustalenie rozk∏adu dawki w celu okreÊlenia przestrzennego rozk∏adu absorbowanej dawki w obr´bie napromienionego pojemnika, wype∏nionego w okreÊlony sposób produktem poddawanym sterylizacji.
\n
11.Specyfikacja procesu napromieniania powinna obejmowaç co najmniej:
\n
1)szczegó∏y dotyczàce pakowania produktu;
\n
2)napromienianie promieniowaniem elektronowym wykonuje si´ przez przesuwanie w strefie dzia∏ania ciàg∏ego lub impulsowego strumienia elektronów o wysokiej energii (promieniowania beta), który jest skanowany w obu kierunkach prostopadle do drogi produktu.
\n
2)sposób rozmieszczenia produktu wewnàtrz pojemnika do napromieniania. Je˝eli w pojemniku do napromieniania znajdujà si´ ró˝ne produkty, nale˝y zwróciç szczególnà uwag´, aby produkty o du˝ej g´stoÊci nie otrzyma∏y zani˝onej dawki oraz ˝eby produkt o du˝ej g´stoÊci nie przes∏ania∏ innych produktów. Rozmieszczenie ró˝nych produktów musi byç okreÊlone w specyfikacji i zwalidowane;
\n
2.Napromienianie mo˝e byç wykonywane przez wytwórc´ produktów leczniczych lub przez przedsi´biorstwo wykonujàce takie us∏ugi (wytwórca kontraktowy). Ka˝dy z wykonawców musi posiadaç stosowne zezwolenia na prowadzenie tego etapu wytwarzania.
\n
3)sposób u∏o˝enia pojemników do napromieniania wokó∏ êród∏a (napromienianie metodà cyklicznà) lub drog´ przez komor´ (napromienianie metodà ciàg∏à);
\n
3.Wytwórca produktów leczniczych ponosi odpowiedzialnoÊç za jakoÊç produktu, w tym za skutecznoÊç napromienienia. W przypadku wykonywania napromieniania przez innà firm´, zleceniobiorca odpowiada za prawid∏owoÊç dostarczenia do ka˝dego pojemnika dawki wymaganej przez zleceniodawc´ (tzn. do skrajnego opakowania w pojemniku, w którym produkt jest napromieniony).
\n
4.Wymagana dawka promieniowania (wraz z dopuszczalnym odchyleniem) powinna byç ustalona podczas rejestracji produktu.
\n
4)maksymalne i minimalne wartoÊci dawek absorbowanych przez produkt i zwiàzanà z tym rutynowà dozymetri´;
\n
5)maksymalne i minimalne wartoÊci dawek absorbowanych przez pojemnik do napromieniania i zwiàzanà z tym rutynowà dozymetri´ do kontrolowania absorbowanej dawki;
\n
6)inne parametry procesu, jak: moc dawki, maksymalny czas napromieniania, liczb´ ekspozycji.
\n
5.Dawka promieniowania musi byç kontrolowana sprawdzonà metoda dozymetrycznà.
\n
Je˝eli wykonanie napromieniania jest obj´te zleceniem, co najmniej wartoÊci okreÊlone w pkt 4 i 5 specyfikacji procesu napromieniania muszà byç zawarte w umowie.
\n
6.Kalibracja ka˝dej serii rutynowo stosowanych dozymetrów powinna byç odniesiona do wzorców paƒstwowych lub mi´dzynarodowych. Powinna byç przestrzegana ustalona prawnie cz´stotliwoÊç kalibracji.
\n
12.Odbiór techniczny polega na uzyskaniu dowodów, ˝e instalacje s∏u˝àce do napromieniania b´dà dzia∏a∏y stabilnie w obr´bie ustalonych wczeÊniej granic parametrów, je˝eli praca urzàdzeƒ odbywa si´ Dziennik Ustaw Nr 224 — 14059 — zgodnie ze specyfikacjà procesu. Przez ustalone granice parametrów nale˝y rozumieç planowane maksymalne i minimalne dawki dostarczane i zaabsorbowane przez pojemniki do napromieniania. Niedopuszczalne sà jakiekolwiek zmiany w dzia∏aniu urzàdzenia powodujàce, ˝e do pojemnika dostarczane sà bez wiedzy operatora dawki znajdujàce si´ poza ustalonymi granicami.
\n
13.Odbiór techniczny instalacji powinien obejmowaç nast´pujàce elementy:
\n
1)projekt;
\n
2)pomiar przestrzennego rozk∏adu dawki;
\n
3)dokumentacj´;
\n
4)wymagania odnoÊnie do powtórnych badaƒ technicznych.
\n
14.W projekcie w przypadku promieniowania gamma nale˝y uwzgl´dniç, ˝e dawka poch∏oni´ta przez poszczególne cz´Êci pojemnika do napromieniania w ka˝dym punkcie komory radiacyjnej zale˝y od nast´pujàcych czynników:
\n
1)aktywnoÊci i geometrii êród∏a promieniowania;
\n
2)odleg∏oÊci od êród∏a promieniowania do napromienianego pojemnika;
\n
3)okresu napromieniania, kontrolowanego przez ustawienie czasowe lub pr´dkoÊç transportera;
\n
4)sk∏adu i g´stoÊci materia∏u, w∏àcznie z innymi produktami umieszczonymi pomi´dzy êród∏em promieniowania a poszczególnymi cz´Êciami pojemnika.
\n
15.Ca∏kowita poch∏oni´ta dawka zale˝y równie˝ od odleg∏oÊci pojemników od êród∏a promieniowania przy napromienianiu metodà ciàg∏à lub od u∏o˝enia pojemników w urzàdzeniu przy napromienianiu metodà cyklicznà, a tak˝e od liczby cykli ekspozycji.
\n
16.Przy napromienianiu metodà ciàg∏à z ustalonà Êcie˝kà przejÊcia produktu oraz przy napromienianiu metodà cyklicznà przy ustalonej konfiguracji, mocy dawki i rodzaju produktu kluczowym parametrem, kontrolowanym przez operatora jest pr´dkoÊç transportera lub ustawienie czasowe.
\n
17.W celu ustalenia przestrzennego rozk∏adu dawki, urzàdzenie do napromieniania nale˝y wype∏niç pojemnikami do napromieniania zawierajàcymi atrapy produktu lub produkt modelowy o ujednoliconej g´stoÊci. Dozymetry powinny byç umieszczone w co najmniej trzech wype∏nionych pojemnikach do napromieniania, przechodzàcych przez urzàdzenie do napromieniania, i powinny byç otoczone przez podobne pojemniki lub atrapy produktu. Je˝eli produkt nie jest jednolicie upakowany, dozymetry powinny byç umieszczone w wi´kszej liczbie pojemników.
\n
18.Rozmieszczenie dozymetrów zale˝y od wielkoÊci pojemnika do napromieniania. Na przyk∏ad dla po- Poz. 1882 jemników o wymiarach 1x1x0,5m mo˝e byç odpowiednie zastosowanie trójwymiarowej siatki o boku 20 cm w ca∏ej obj´toÊci pojemnika, obejmujàcej tak˝e jego zewn´trzne powierzchnie. Je˝eli z wczeÊniejszych pomiarów sà znane miejsca wyst´powania dawki minimalnej i maksymalnej, to niektóre dozymetry mogà byç usuni´te z obszarów wyst´powania dawki Êredniej i rozmieszczone w obszarze wyst´powania dawek ekstremalnych, tak aby utworzy∏y w tym obszarze siatk´ o boku 10 cm.
\n
19.Post´powanie zgodnie z tà procedurà pozwala na okreÊlenie minimalnych i maksymalnych dawek poch∏anianych przez produkt i przez pojemnik przy okreÊlonych parametrach urzàdzenia, g´stoÊci produktu i rozmieszczeniu ∏adunku.
\n
20.Do ustalenia przestrzennego rozk∏adu dawki najlepiej u˝ywaç wzorcowych dozymetrów odniesienia, ze wzgl´du na ich wi´kszà dok∏adnoÊç. Dopuszczalne sà dozymetry stosowane do rutynowej kontroli, ale zaleca si´ umieszczenie dodatkowo dozymetrów odniesienia (wzorcowych) w miejscach, gdzie spodziewane jest wyst´powanie dawki minimalnej i maksymalnej, oraz w miejscach rutynowej kontroli jednakowych pojemników do napromienienia. Wyniki pomiaru dawek sà zwiàzane ze zmiennoÊcià losowà, która mo˝e byç obliczona na podstawie odchyleƒ w serii pomiarów.
\n
21.Minimalna obserwowana dawka mierzona u˝ytkowymi dozymetrami, niezb´dna do zapewnienia, ˝e wszystkie napromienione pojemniki otrzymujà minimalnà wymaganà dawk´, powinna byç ustalona w oparciu o znanà zmiennoÊç losowà stosowanych dozymetrów rutynowych.
\n
22.Podczas ustalania przestrzennego rozk∏adu dawki parametry urzàdzenia do napromieniania powinny byç utrzymywane na sta∏ym poziomie, kontrolowane oraz zapisywane. Zapisy te powinny byç przechowywane, wraz z wynikami wskazaƒ dozymetrów i wszystkimi innymi zebranymi danymi.
\n
23.W przypadku napromieniania wiàzkà elektronów nale˝y uwzgl´dniç, ˝e dawka zaabsorbowana przez poszczególne cz´Êci napromienionego produktu zale˝y od nast´pujàcych czynników:
\n
1)charakterystyki wiàzki promieniowania, tj.: energii elektronów, Êredniego pràdu wiàzki elektronów, szerokoÊci i równomiernoÊci skanowania wiàzki;
\n
2)pr´dkoÊci transportera;
\n
3)g´stoÊci i sk∏adu produktu;
\n
4)sk∏adu, g´stoÊci i gruboÊci materia∏u pomi´dzy okienkiem, z którego wysy∏ane jest promieniowanie, a poszczególnymi cz´Êciami produktu;
\n
5)odleg∏oÊci pomi´dzy okienkiem a pojemnikiem.
\n
24.Najwa˝niejszymi parametrami kontrolowanymi przez operatora sà charakterystyka promieniowania i szybkoÊç transportera pojemników.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14060 — 25. Podczas ustalania przestrzennego rozk∏adu dawki nale˝y umieÊciç dozymetry pomi´dzy warstwami jednorodnego absorbenta, tworzàc makiet´ produktu, lub pomi´dzy warstwami produktów reprezentatywnych o jednolitej g´stoÊci w taki sposób, aby przynajmniej 10 pomiarów mo˝na by∏o wykonaç w obr´bie maksymalnego zasi´gu elektronów.
\n
26.Podczas ustalania przestrzennego rozk∏adu dawki parametry urzàdzenia do napromieniania powinny byç utrzymywane na sta∏ym poziomie, kontrolowane oraz zapisywane. Zapisy powinny byç przechowywane razem z wynikami wskazaƒ dozymetrów i wszystkimi innymi zebranymi danymi.
\n
27.Badania techniczne nale˝y powtarzaç, je˝eli zachodzi zmiana w przebiegu procesu lub w urzàdzeniu do napromieniania, mogàca powodowaç zmiany rozk∏adu dawki w pojemniku do napromieniania (np. zmiana wiàzki êród∏a). Zakres ponownych badaƒ zale˝y od zakresu i rodzaju zmian ∏adunku lub zmian w urzàdzeniu do napromieniania. W razie jakichkolwiek wàtpliwoÊci nale˝y przeprowadziç powtórne badania.
\n
28.Pomieszczenia powinny byç tak zaprojektowane i eksploatowane, aby oddzieliç pojemniki napromienione od nienapromienionych w celu unikni´cia zanieczyszczeƒ krzy˝owych. W przypadku gdy materia∏y sà umieszczone w zamkni´tych pojemnikach do napromieniania, nie jest konieczne oddzielanie materia∏ów farmaceutycznych od niefarmaceutycznych, pod warunkiem ˝e nie ma ryzyka wzajemnych zanieczyszczeƒ.
\n
Poz. 1882 ny z podmiotem odpowiedzialnym. Powinien byç ustalony ∏àczny czas trwania procesu. Wytwórca powinien byç informowany o nieplanowanych przerwach podczas napromieniania, je˝eli z powodu tych przerw okres napromieniania jest d∏u˝szy ni˝ wczeÊniej ustalony.
\n
34.Produkty nienapromienione muszà byç stale oddzielone od produktów napromienionych.
\n
35.Przy napromienianiu metodà ciàg∏à dozymetry powinny byç umieszczone tak, aby przez ca∏y czas przynajmniej dwa by∏y eksponowane na promieniowanie.
\n
36.Przy systemie napromieniania metodà cyklicznà przynajmniej dwa dozymetry powinny byç umieszczone w miejscach odpowiadajàcych dawce minimalnej.
\n
37.Przy napromienianiu metodà ciàg∏à powinien istnieç wskaênik prawid∏owej pozycji êród∏a i blokada zatrzymujàca transporter w przypadku jego nieodpowiedniej pozycji. SzybkoÊç transportera powinna byç w sposób ciàg∏y kontrolowana i rejestrowana.
\n
38.Przy napromienianiu metodà cyklicznà przesuwanie kapsu∏ z radionuklidem i czas ekspozycji powinny byç dla ka˝dej serii kontrolowane i rejestrowane.
\n
39.Dla uzyskania za∏o˝onej dawki promieniowania wymagane jest okreÊlenie odpowiedniego ustawienia miernika czasu lub szybkoÊci transportera. Okres wa˝noÊci kalibracji miernika czasu lub szybkoÊci powinien byç zarejestrowany i przestrzegany.
\n
Nale˝y wykluczyç mo˝liwoÊç zanieczyszczenia produktów radionuklidami ze êród∏a.
\n
40.Dozymetr powinien byç umieszczony w ka˝dym pojemniku.
\n
29.Produkt powinien byç upakowany w pojemnikach do napromieniania zgodnie z okreÊlonà, ustalonà podczas walidacji konfiguracjà za∏adunku.
\n
41.Âredni pràd wiàzki, energi´ elektronów, szerokoÊç wiàzki i szybkoÊç transportera nale˝y rejestrowaç w sposób ciàg∏y. Parametry inne ni˝ szybkoÊç transportera powinny utrzymywaç si´ w okreÊlonych, ustalonych podczas kwalifikacji granicach, poniewa˝ mogà one spowodowaç natychmiastowe zmiany warunków napromieniania.
\n
30.W czasie procesu dawka promieniowania dochodzàca do pojemników powinna byç kontrolowana z zastosowaniem zwalidowanych procedur dozymetrycznych. Zale˝noÊç pomi´dzy pomiarem dawki i dawkà absorbowanà przez produkt znajdujàcy si´ wewnàtrz pojemnika musi byç ustalona podczas kwalifikacji urzàdzeƒ i walidacji procesu.
\n
31.W celu odró˝nienia pojemników napromienionych od nienapromienionych pomocniczo powinny byç stosowane wskaêniki promieniowania. Nie nale˝y ich stosowaç jako jedynego sposobu rozró˝nienia pojemników i potwierdzenia prawid∏owoÊci procesu.
\n
32.Proces z mieszanym za∏adunkiem w obr´bie komory do napromieniania mo˝e byç wykonywany tylko wówczas, gdy wiadomo z prób przeprowadzonych przy kwalifikacji lub innych danych doÊwiadczalnych, ˝e dawka promieniowania otrzymywana przez pojedyncze pojemniki utrzymuje si´ w obr´bie okreÊlonych granic.
\n
33.Je˝eli wymagana dawka promieniowania jest planowo podawana podczas wi´cej ni˝ jednej ekspozycji lub podczas wi´cej ni˝ jednego przejÊcia przez urzàdzenie do napromieniania, fakt ten musi byç uzgodnio- 42. Liczba pojemników otrzymanych, napromienionych i wys∏anych powinna byç zgodna i odnotowana w dokumentacji. Wszelkie rozbie˝noÊci nale˝y odnotowaç i wyjaÊniç.
\n
43.Operator urzàdzenia powinien potwierdzaç na piÊmie zakres dawek otrzymanych przez ka˝dy napromieniony pojemnik w obr´bie serii bàdê dostawy.
\n
44.Raporty przebiegu procesu i kontroli dla ka˝dej napromienionej serii powinny byç sprawdzane i podpisywane przez osob´ odpowiedzialnà oraz archiwizowane. Sposób i miejsce przechowywania dokumentów powinny byç uzgodnione z podmiotem odpowiedzialnym.
\n
45.Dokumentacja zwiàzana z kwalifikacjà urzàdzeƒ i walidacjà procesu powinna byç przechowywana przez rok po up∏ywie daty wa˝noÊci lub co najmniej przez 5 lat po zwolnieniu ostatniego produktu napromienionego w danym urzàdzeniu (w zale˝noÊci od tego, który z tych terminów jest d∏u˝szy).
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14061 — CZ¢Âå XIII WYTWARZANIE PRODUKTÓW LECZNICZYCH DO BADA¡ Osobom uczestniczàcym w badaniu mogà byç podawane produkty inne ni˝ produkt badany lub produkt porównawczy. Produkty takie mogà s∏u˝yç jako leczenie wspomagajàce lub ratunkowe, stosowane ze wskazaƒ zapobiegawczych, diagnostycznych i terapeutycznych lub mogà byç potrzebne do zapewnienia uczestnikowi badania odpowiedniej opieki medycznej. Mogà one byç równie˝ stosowane zgodnie z protoko∏em badania w celu wywo∏ania pewnej reakcji fizjologicznej.
\n
Takie produkty nie sà produktami do badaƒ, mogà jednak byç dostarczane przez sponsora lub badacza. Zadaniem sponsora jest zapewnienie zgodnoÊci takich produktów z treÊcià dokumentacji przedstawianej do Centralnej Ewidencji Badaƒ Klinicznych i treÊcià zgody na przeprowadzenie badania oraz jakoÊci odpowiedniej dla celów badania, przy uwzgl´dnieniu pochodzenia materia∏u, tego czy podlega dopuszczeniu do obrotu oraz tego czy by∏ przepakowany. Zaleca si´, aby przy wykonywaniu takich zadaƒ korzystaç z rady i uczestnictwa osoby wykwalifikowanej.
\n
1.System zapewnienia jakoÊci opracowany, ustanowiony i sprawdzony przez wytwórc´ lub importera powinien zostaç przedstawiony na piÊmie w opisach procedur dost´pnych dla sponsora, z uwzgl´dnieniem wymagaƒ Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz wytycznych odnoszàcych si´ do produktów do badaƒ.
\n
2.Procesy wytwarzania produktów do badaƒ nie muszà byç walidowane w stopniu wymaganym dla rutynowej produkcji, jednak pomieszczenia i urzàdzenia muszà przejÊç pe∏nà kwalifikacj´. W odniesieniu do produktów sterylnych walidacja procesów sterylizacji powinna odpowiadaç takim samym normom jak w przypadku produktów dopuszczonych do obrotu.
\n
W razie potrzeby, inaktywacja lub usuwanie wirusów oraz innych zanieczyszczeƒ pochodzenia biologicznego powinno byç nie mniej rygorystyczne ni˝ w odniesieniu do produktów dopuszczonych do obrotu.
\n
3.Specyfikacja produktu oraz instrukcje dotyczàce wytwarzania mogà ulegaç zmianom w czasie prac badawczo-rozwojowych.
\n
4.W przypadku walidacji procesów aseptycznych serii produktów, liczba nape∏nionych jednostek mo˝e odpowiadaç maksymalnej liczbie jednostek nape∏nianych w czasie produkcji. W celu symulacji danego procesu nale˝y nape∏niç po˝ywkà wi´kszà liczb´ jednostek, aby otrzymaç wyniki o wi´kszej wiarygodnoÊci.
\n
Nape∏nianie i zamykanie manualne lub pó∏automatyczne stanowià powa˝ne zagro˝enie dla sterylnoÊci, co nale˝y uwzgl´dniç przy szkoleniu operatorów oraz walidacji techniki pracy aseptycznej poszczególnych operatorów.
\n
5.Je˝eli nie przeprowadzono walidacji takich procesów jak mieszanie, mo˝e byç konieczne wykonanie dodatkowych badaƒ kontroli jakoÊci.
\n
Poz. 1882 6. Nie nale˝y tym samym osobom powierzaç produkcji i kontroli jakoÊci. Wszyscy pracownicy wykonujàcy prace zwiàzane z produktami do badaƒ powinni byç odpowiednio przeszkoleni w zakresie szczególnych wymogów dotyczàcych produktów tego rodzaju.
\n
Osoba wykwalifikowana powinna odpowiadaç za spe∏nienie tych wymogów oraz posiadaç szerokà znajomoÊç procesów zwiàzanych z badaniami klinicznymi.
\n
7.Czyszczenie pomieszczeƒ oraz urzàdzeƒ mi´dzy wytwarzaniem ró˝nych produktów powinno byç bardzo gruntowne z zastosowaniem procedur opracowanych przy za∏o˝eniu, ˝e wiedza na temat toksycznoÊci badanego produktu leczniczego jest niepe∏na. Nale˝y wziàç pod uwag´ rozpuszczalnoÊç produktu i substancji pomocniczych w ró˝nych rozpuszczalnikach u˝ywanych do mycia.
\n
8.Specyfikacje (materia∏ów wyjÊciowych, bezpoÊrednich materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem i produktów koƒcowych), receptury produkcyjne oraz instrukcje dotyczàce przetwarzania i pakowania mogà zostaç zmienione w miar´ post´pu prac badawczo-rozwojowych nad produktem.
\n
Ka˝da nowa wersja powinna uwzgl´dniaç najnowsze dane, aktualnie stosowanà technologi´ oraz wymogi prawne i farmakopealne, a tak˝e powinna odwo∏ywaç si´ do poprzedniej wersji w celu zapewnienia mo˝liwoÊci porównania z poprzednim dokumentem. Nale˝y zapisywaç uzasadnienia wprowadzanych zmian.
\n
9.Zamówienie na produkt do badaƒ powinno zawieraç dyspozycj´ przetworzenia lub opakowania pewnej liczby jednostek lub ich wys∏ania oraz powinno byç skierowane przez sponsora lub, w jego imieniu, do wytwórcy. Zamówienie powinno byç z∏o˝one na piÊmie (mo˝e zostaç przes∏ane za pomocà Êrodków elektronicznych) oraz powinno byç wystarczajàco precyzyjne, aby uniknàç wszelkich niejednoznacznoÊci. Powinno ono byç autoryzowane oraz powo∏ywaç si´ na zatwierdzonà podstawowà dokumentacj´ produktu.
\n
10.Podstawowa dokumentacja produktu powinna podlegaç ciàg∏ej aktualizacji, z uwzgl´dnieniem mo˝liwoÊci przeÊledzenia zmian w stosunku do wersji poprzednich. Powinna ona zawieraç co najmniej nast´pujàce dokumenty lub do nich odsy∏aç:
\n
1)specyfikacje i metody analityczne dotyczàce materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich i produktów koƒcowych;
\n
2)metody wytwarzania;
\n
3)badania kontrolne w trakcie procesu;
\n
4)zatwierdzone wzory etykiet;
\n
5)odpowiednie protoko∏y badaƒ klinicznych oraz kody randomizacji;
\n
6)odpowiednie porozumienia (umowy) techniczne zawarte ze zleceniobiorcami;
\n
7)dane o stabilnoÊci;
\n
8)warunki przechowywania i transportu.
\n
Dziennik Ustaw Nr 224 — 14062 — TreÊç dokumentów mo˝e ulegaç zmianom w zale˝noÊci od produktu i etapu jego opracowania. B´dzie ona np. ograniczona w przypadku produktów porównawczych znajdujàcych si´ w obrocie. Informacje zawarte w pojedynczej dokumentacji lub w odr´bnych dokumentacjach mogà byç podstawà do oceny przez osob´ wykwalifikowanà, czy dana seria nadaje si´ do zwolnienia i certyfikacji, i dlatego powinny byç dost´pne dla osoby wykwalifikowanej.
\n
11.Dla ka˝dej operacji wytwórczej i ka˝dej dostawy nale˝y stworzyç jasne i odpowiednie pisemne instrukcje oraz raporty. Je˝eli dana operacja nie jest powtarzana, tworzenie receptury oraz instrukcji przetwarzania nie jest konieczne. Raporty majà szczególne znaczenie dla przygotowania ostatecznej wersji dokumentów, które znajdà zastosowanie w produkcji rutynowej.
\n
12.Informacje zawarte w podstawowej dokumentacji produktu nale˝y wykorzystaç do przygotowania szczegó∏owych pisemnych instrukcji dotyczàcych przetwarzania, pakowania, kontroli jakoÊci, zwalniania serii, warunków przechowywania i transportu.
\n
13.Wszelkie zmiany nale˝y wprowadzaç zgodnie z pisemnà procedurà, która powinna uwzgl´dniaç ka˝dy mo˝liwy wp∏yw tych zmian na jakoÊç produktu, np. na stabilnoÊç i biorównowa˝noÊç.
\n
14.Produkty do badaƒ muszà byç indywidualnie pakowane dla ka˝dego uczestnika w∏àczonego do badania. Liczba opakowaƒ powinna zostaç okreÊlona przed rozpocz´ciem pakowania, z uwzgl´dnieniem opakowaƒ potrzebnych do wykonania kontroli jakoÊci oraz prób archiwalnych przewidzianych do przechowania. Nale˝y dokonaç odpowiednich uzgodnieƒ, aby zapewniç uwzgl´dnienie odpowiedniej iloÊci ka˝dego z wymaganych produktów na ka˝dym etapie przetwarzania.
\n
Poz. 1882 19. W fazie prac badawczo-rozwojowych mo˝e brakowaç zwalidowanych procedur, co utrudnia wst´pne okreÊlenie parametrów krytycznych i odpowiedniego sposobu kontroli procesu, który pozwoli∏by na regulacj´ tych parametrów. W takich przypadkach mo˝na na drodze dedukcji okreÊliç tymczasowe parametry procesu i sposób kontroli procesu. Dok∏adna analiza przebiegu procesu powinna pomóc pracownikom w opracowaniu niezb´dnych instrukcji, a nast´pnie ciàg∏ej ich aktualizacji zgodnie z doÊwiadczeniem zdobywanym w produkcji.
\n
20.Je˝eli produkt jest modyfikowany, nale˝y zebraç dane (dotyczàce stabilnoÊci, dost´pnoÊci farmaceutycznej i biologicznej) w celu wykazania, ˝e wprowadzone zmiany nie wp∏ywajà w istotny sposób na pierwotnà charakterystyk´ produktu.
\n
21.Termin wa˝noÊci produktu porównawczego w jego oryginalnym opakowaniu mo˝e nie mieç zastosowania w odniesieniu do tego produktu po przepakowaniu go do innego pojemnika, który mo˝e nie zapewniaç równowa˝nej ochrony lub wykazywaç niekompatybilnoÊç z danym produktem. Odpowiedni termin przydatnoÊci, uwzgl´dniajàcy w∏aÊciwoÊci produktu, cechy pojemnika oraz warunki przechowywania produktu, powinien zostaç ustalony przez sponsora lub w jego imieniu i podany na etykiecie. Termin powinien byç uzasadniony i nie powinien przekraczaç terminu wa˝noÊci produktu w opakowaniu oryginalnym.
\n
22.Nale˝y zastosowaç system pozwalajàcy na identyfikacj´ zakodowanych produktów. Wykorzystanie tego systemu wraz z kodem randomizacyjnym i listà randomizacyjnà musi umo˝liwiç identyfikacj´ produktu i jego historii, w∏àcznie z kodami i numerem serii, jakie mia∏ produkt przed zakodowaniem.
\n
15.Raporty szar˝owe przetwarzania, pakowania i badania powinny zawieraç wystarczajàco szczegó∏owe informacje, aby umo˝liwiç dok∏adne odtworzenie przebiegu kolejnych operacji. Raporty powinny zawieraç wszelkie istotne uwagi uzasadniajàce zastosowane procedury, zwi´kszajàce wiedz´ o produkcie i prowadzàce do usprawnienia operacji wytwarzania.