Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 4 grudnia 2024 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania

Rozporządzenie Ministra Zdrowiaz dnia 4 grudnia 2024 r.zmieniające rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania 1)Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 18 grudnia 2023 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. poz. 2704). Spis treści Treść rozporządzenia Załącznik nr 1 - Ogólne wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktu leczniczego stosowanego u ludzi Załącznik nr 2 - Ogólne wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego Załącznik nr 3 - Aneks 1 wytwarzanie sterylnych produktów leczniczych Treść rozporządzenia 2)Niniejsze rozporządzenie w zakresie swojej regulacji służy stosowaniu: 1) rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 z dnia 16 kwietnia 2014 r. w sprawie badań klinicznych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz uchylenia dyrektywy 2001/20/WE (Dz. Urz. UE L 158 z 27.05.2014, str. 1, Dz. Urz. UE L 311 z 17.11.2016, str. 25, Dz. Urz. UE L 118 z 20.04.2022, str. 1 oraz Dz. Urz. UE L 294 z 15.11.2022, str. 5); 2) rozporządzenia delegowanego Komisji (UE) 2017/1569 z dnia 23 maja 2017 r. uzupełniającego rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 poprzez określenie zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do badanych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz ustaleń dotyczących prowadzenia inspekcji (Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 12). Na podstawie art. 39 ust. 5 pkt 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne   (Dz. U. z 2024 r. poz. 686) zarządza się, co następuje: § 1. W rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania   (Dz. U. z 2022 r. poz. 1273 oraz z 2024 r. poz. 1323) wprowadza się następujące zmiany: 1) w § 1 po pkt 1 dodaje się pkt 1a w brzmieniu: „  1a) ogólne wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego zawarte w załączniku nr 1a do rozporządzenia;  ”  ; 2) załącznik nr 1 do rozporządzenia otrzymuje brzmienie określone w załączniku nr 1 do niniejszego rozporządzenia; 3) po załączniku nr 1 do rozporządzenia dodaje się załącznik nr 1a do rozporządzenia w brzmieniu określonym w załączniku nr 2 do niniejszego rozporządzenia; 4) w załączniku nr 5 do rozporządzenia aneks 1 otrzymuje brzmienie określone w załączniku nr 3 do niniejszego rozporządzenia; 5) w załączniku nr 5 do rozporządzenia w aneksie 13: a) tytuł otrzymuje brzmienie: „  WYTWARZANIE BADANYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH WETERYNARYJNYCH  ”  , b) po wyrazach „Użyte w Aneksie 13 określenia oznaczają”:   -   pkt 1 otrzymuje brzmienie: „  1) badane produkty lecznicze - badane produkty lecznicze weterynaryjne;  ”  ,   -   po pkt 1 dodaje się pkt 1a w brzmieniu: „  1a) dostarczanie - operacja pakowania w celu wyekspediowania i operacja wysyłki zamówionych badanych produktów leczniczych;  ”  ,   -   po pkt 6 dodaje się pkt 6a w brzmieniu: „  6a) uczestnik badania - zwierzę poddawane badaniu;  ”  , c) po wyrazach objaśniających znaczenie użytych w Aneksie 13 określeń, w Regule wyrazy „z pacjentami leczonymi” zastępuje się wyrazami „z uczestnikami badania”, d) w części oznaczonej „Inne produkty lecznicze używane w badaniu klinicznym” wyrazy „Osobom uczestniczącym w badaniach” zastępuje się wyrazami „Uczestnikom badania”, e) w pkt 36 skreśla się wyrazy „dla pacjenta”, f) w pkt 55 wyraz „pacjentów” zastępuje się wyrazem „zwierząt”. § 2. Do postępowań dotyczących wytwórców i importerów produktu leczniczego lub produktu leczniczego weterynaryjnego, wszczętych i niezakończonych przed dniem wejścia w życie niniejszego rozporządzenia stosuje się przepisy dotychczasowe. § 3. Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 7 dni od dnia ogłoszenia. 1) Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 18 grudnia 2023 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. poz. 2704). 2) Niniejsze rozporządzenie w zakresie swojej regulacji służy stosowaniu: 1) rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 z dnia 16 kwietnia 2014 r. w sprawie badań klinicznych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz uchylenia dyrektywy 2001/20/WE (Dz. Urz. UE L 158 z 27.05.2014, str. 1, Dz. Urz. UE L 311 z 17.11.2016, str. 25, Dz. Urz. UE L 118 z 20.04.2022, str. 1 oraz Dz. Urz. UE L 294 z 15.11.2022, str. 5); 2) rozporządzenia delegowanego Komisji (UE) 2017/1569 z dnia 23 maja 2017 r. uzupełniającego rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 poprzez określenie zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do badanych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz ustaleń dotyczących prowadzenia inspekcji (Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 12). Załącznik nr 1   -   Ogólne wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktu leczniczego stosowanego u ludzi Użyte w załączniku określenia oznaczają: 1) Farmaceutyczny System Jakości - ogół organizacyjnych ustaleń poczynionych w celu zapewnienia jakości produktów leczniczych wymaganej dla ich planowanego zastosowania; 2) wytwórca - każda osoba zajmująca się czynnościami, dla których jest wymagane zezwolenie, o którym mowa w art. 38 ust. 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. ‒ Prawo farmaceutyczne i art. 40 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE. 1. Wytwórca dokonuje regularnego przeglądu stosowanych przez siebie metod wytwarzania, uwzględniając postęp naukowy i techniczny oraz postęp w pracach badawczo-rozwojowych nad produktem leczniczym. 2. W przypadku konieczności wprowadzenia zmiany w dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu taka zmiana powinna być przedłożona do właściwego organu kompetentnego, który wydał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. 3. Wytwórca ustanawia, wdraża i stosuje skuteczny Farmaceutyczny System Jakości z aktywnym udziałem kierownictwa, w tym kadry wyższego szczebla i pracowników z różnych działów. 4. Wytwórca w danym miejscu wytwarzania lub importu zatrudnia odpowiednią liczbę kompetentnych, wykształconych i wykwalifikowanych pracowników, aby osiągnąć cele Farmaceutycznego Systemu Jakości. 5. Zakres obowiązków i odpowiedzialności oraz uprawnienia kierownictwa (w tym Osób Wykwalifikowanych) i pracowników nadzorujących działania wytwórcze, odpowiedzialnych za wprowadzanie i stosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania, określa się w formie pisemnej. Zależności służbowe są określone w schemacie organizacyjnym przedsiębiorstwa. Schemat organizacyjny przedsiębiorstwa, zakresy obowiązków i odpowiedzialności są zatwierdzone zgodnie z procedurami wewnętrznymi wytwórcy. 6. Pracownicy, o których mowa w pkt 5, mają wystarczające uprawnienia do prawidłowego wykonywania swoich obowiązków. 7. Wszyscy pracownicy przechodzą szkolenie wstępne oraz ustawiczne szkolenia uzupełniające i dokształcające. Skuteczność szkoleń jest weryfikowana. Szkolenia obejmują co najmniej teorię i praktykę funkcjonowania Farmaceutycznego Systemu Jakości oraz Dobrej Praktyki Wytwarzania. 8. Wytwórca opracowuje i stosuje programy zachowania higieny, odpowiednie do rodzaju działalności i zakresu wytwarzania, które obejmują w szczególności procedury dotyczące zdrowia, higieny i odzieży roboczej personelu. 9. Pomieszczenia i urządzenia, w których wytwarza się produkty lecznicze, są rozmieszczone, zaprojektowane, wykonane, dostosowane i utrzymywane odpowiednio do wykonywanych operacji, do których są przeznaczone. 10. Rozmieszczenie, budowa i działanie urządzeń oraz rozmieszczenie i konstrukcja pomieszczeń uwzględniają konieczność ograniczenia do minimum ryzyka popełniania pomyłek oraz umożliwiają skuteczne czyszczenie i konserwację w celu uniknięcia zanieczyszczeń, w tym zanieczyszczenia innym materiałem lub produktem, zwanych dalej„ zanieczyszczeniem krzyżowym”, oraz jakiegokolwiek niepożądanego wpływu na jakość produktów. 11. Pomieszczenia i urządzenia przeznaczone do wytwarzania lub importu produktu leczniczego, które mają istotny wpływ na jakość tych produktów, podlegają odpowiedniej kwalifikacji i walidacji. 12. Wytwórca ustanawia i stosuje system dokumentacji obejmujący specyfikacje, receptury, instrukcje wytwarzania i pakowania oraz procedury i zapisy dotyczące wykonywania operacji związanych z wytwarzaniem. Dokumenty te zapewniają jakość i spójność danych, są sformułowane w jasny sposób, wolne od błędów i aktualizowane. 13. Dokumentacja, o której mowa w pkt 12, obejmuje uprzednio przygotowane, ogólne procedury dotyczące operacji i warunków wytwarzania oraz specyficzne dokumenty dotyczące serii produktu leczniczego, tak aby umożliwić prześledzenie historii wytwarzania danej serii produktu leczniczego. 14. Dokumenty dotyczące wytwarzania poszczególnych serii produktów leczniczych przechowuje się przez co najmniej rok od upływu terminu ważności serii, której dotyczą, ale nie krócej niż przez pięć lat od dnia zwolnienia serii przez Osobę Wykwalifikowaną. 15. W przypadku stosowania systemów elektronicznych, techniki fotograficznej lub innych systemów przetwarzania danych, wytwórca najpierw zwaliduje te systemy, w celu wykazania, że rejestrowane dane będą prawidłowo przechowywane przez wymagany czas. Wytwórca udostępnia dane właściwym organom na ich żądanie. 16. Dane przechowywane w systemach, o których mowa w pkt 15, są łatwo dostępne w czytelnej formie, chronione przed bezprawnym dostępem, utratą lub zniszczeniem, w szczególności przez wykonanie kopii lub przeniesienie do innego systemu przechowywania danych, przy czym wytwórca ma możliwość odtworzenia historii przetwarzania danych. 17. Operacje produkcyjne są przeprowadzane zgodnie z uprzednio opracowanymi instrukcjami, procedurami i wymaganiami określonymi w niniejszym rozporządzeniu. W celu skutecznej kontroli procesu wytwarzania zapewnia się właściwe i wystarczające środki techniczne oraz organizacyjne. Odchylenia od ustalonego przebiegu procesu oraz wady produktu leczniczego są udokumentowane, a ich przyczyny dokładnie wyjaśnione. 18. Wytwórca stosuje odpowiednie środki techniczne lub organizacyjne zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym oraz pomieszaniu materiałów i produktów. 19. Każdy nowy proces oraz istotna zmiana w procesie wytwarzania produktów leczniczych podlegają walidacji. Krytyczne etapy procesu wytwarzania są regularnie rewalidowane. 20. Wytwórca ustanawia i stosuje system kontroli jakości zarządzany przez osobę niezależną od działu produkcji i posiadającą odpowiednie kwalifikacje. 21. Osoba, o której mowa w pkt 20, ma do swojej dyspozycji laboratorium kontroli jakości lub ma dostęp do co najmniej jednego takiego laboratorium, z odpowiednim personelem i wyposażeniem umożliwiającym wykonywanie niezbędnych kontroli oraz badań materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich i produktów końcowych. 22. W przypadku produktów leczniczych, w tym produktów leczniczych importowanych, badania kontroli jakości może przeprowadzić laboratorium kontrolne na podstawie umowy, o której mowa w art. 50 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne. 23. Podczas kontroli produktu końcowego system kontroli jakości przed zwolnieniem serii uwzględnia wyniki analiz oraz inne istotne informacje, w szczególności warunki produkcji i wyniki kontroli procesu, ocenę dokumentacji produkcyjnej oraz zgodność ze specyfikacją produktu wraz z opakowaniem końcowym. 24. Próbki z każdej serii produktu końcowego przechowuje się co najmniej przez rok po upływie terminu ważności. 25. Próbki materiałów wyjściowych używanych do produkcji, z wyjątkiem rozpuszczalników, gazów i wody, przechowuje się co najmniej przez dwa lata od dnia zwolnienia serii produktu leczniczego przez Osobę Wykwalifikowaną. Okres przechowywania może być skrócony, jeżeli określony w specyfikacji okres trwałości materiału jest krótszy. 26. W przypadku materiałów wyjściowych lub produktów leczniczych wytwarzanych jednorazowo lub w małych ilościach albo takich, których przechowywanie jest związane ze szczególnymi problemami, wytwórca, za zgodą Głównego Inspektora Farmaceutycznego, może określić inne warunki pobierania i przechowywania próbek. 27. Przechowywane próbki udostępnia się organom Państwowej Inspekcji Farmaceutycznej i innym właściwym organom na ich żądanie. 28. Wytwórca rejestruje i rozpatruje reklamacje oraz zapewnia stosowanie skutecznego systemu niezwłocznego wycofywania serii produktu leczniczego z obrotu. Wytwórca powiadamia Głównego Inspektora Farmaceutycznego i - w stosownych przypadkach - podmiot odpowiedzialny, o okoliczności, która może być powodem ograniczeń w dostawach lub wycofania z obrotu serii produktu leczniczego, i wskazuje państwa, do których produkt leczniczy został wysłany. 29. Wytwórca rejestruje reklamacje dotyczące wady produktu, wyjaśnia przyczynę powstania wady i informuje Głównego Inspektora Farmaceutycznego o wadach mogących być przyczyną wycofania produktu leczniczego lub decyzji o ograniczeniu dostaw. 30. Wytwórca przeprowadza systematyczne inspekcje wewnętrzne, będące częścią systemu zapewnienia jakości, mające na celu sprawdzanie stopnia wdrożenia i przestrzegania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz podejmuje niezbędne działania naprawcze lub zapobiegawcze. 31. Wytwórca przechowuje raporty z inspekcji wewnętrznych oraz dokumentację dotyczącą wykonania działań naprawczych i zapobiegawczych przez okres i w sposób opisany w procedurach Farmaceutycznego Systemu Jakości. Załącznik nr 2   -   Ogólne wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego Użyte w załączniku określenia oznaczają: 1) Farmaceutyczny System Jakości - ogół organizacyjnych ustaleń poczynionych w celu zapewnienia jakości produktów leczniczych weterynaryjnych wymaganej dla ich planowanego zastosowania; 2) wytwórca - każda osoba zajmująca się czynnościami, dla których jest wymagane zezwolenie, o którym mowa w art. 38 ust. 1 w związku z art. 51a pkt 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne. 1. Wytwórca dokonuje regularnego przeglądu stosowanych przez siebie metod wytwarzania, uwzględniając postęp naukowy i techniczny oraz postęp w pracach badawczo-rozwojowych nad produktem leczniczym weterynaryjnym. 2. W przypadku konieczności wprowadzenia zmiany w dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie produktu leczniczego weterynaryjnego do obrotu taka zmiana powinna być przedłożona do właściwego organu kompetentnego, który wydał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. 3. Wytwórca ustanawia, wdraża i stosuje skuteczny Farmaceutyczny System Jakości w wytwarzaniu produktów leczniczych weterynaryjnych z aktywnym udziałem kierownictwa, w tym kadry wyższego szczebla i pracowników z różnych działów. 4. Wytwórca w danym miejscu wytwarzania zatrudnia odpowiednią liczbę kompetentnych, wykształconych i wykwalifikowanych pracowników, aby osiągnąć cele Farmaceutycznego Systemu Jakości. 5. Zakres obowiązków i odpowiedzialności oraz uprawnienia kierownictwa (w tym Osób Wykwalifikowanych), pracowników nadzorujących działania wytwórcze, osób odpowiedzialnych za wprowadzanie i stosowanie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania określa się w formie pisemnej. Zależności służbowe są określone w schemacie organizacyjnym przedsiębiorstwa. Schemat organizacyjny przedsiębiorstwa, zakresy obowiązków i odpowiedzialności są zatwierdzone zgodnie z procedurami wewnętrznymi wytwórcy. 6. Pracownicy, o których mowa w pkt 5, mają wystarczające uprawnienia do prawidłowego wykonywania swoich obowiązków. 7. Wszyscy pracownicy przechodzą szkolenie wstępne oraz ustawiczne szkolenia uzupełniające i dokształcające. Skuteczność szkoleń jest weryfikowana. Szkolenia obejmują co najmniej teorię i praktykę funkcjonowania Farmaceutycznego Systemu Jakości oraz Dobrej Praktyki Wytwarzania. 8. Wytwórca opracowuje i stosuje programy zachowania higieny, odpowiednie do rodzaju działalności i zakresu wytwarzania, które obejmują w szczególności procedury dotyczące zdrowia, higieny i odzieży roboczej personelu. 9. Pomieszczenia i urządzenia, w których wytwarza się produkty lecznicze weterynaryjne, są rozmieszczone, zaprojektowane, wykonane, dostosowane i utrzymywane odpowiednio do wykonywanych operacji, do których są przeznaczone. 10. Rozmieszczenie, budowa i działanie urządzeń oraz rozmieszczenie i konstrukcja pomieszczeń uwzględniają konieczność ograniczenia do minimum ryzyka popełniania pomyłek oraz umożliwiają skuteczne czyszczenie i konserwację w celu uniknięcia zanieczyszczeń, w tym zanieczyszczenia innym materiałem lub produktem, zwanych dalej„ zanieczyszczeniem krzyżowym”, oraz jakiegokolwiek niepożądanego wpływu na jakość produktów. 11. Pomieszczenia i urządzenia przeznaczone do wytwarzania produktów leczniczych weterynaryjnych, które mają istotny wpływ na jakość tych produktów, podlegają odpowiedniej kwalifikacji i walidacji. 12. Wytwórca ustanawia i stosuje system dokumentacji obejmujący specyfikacje, receptury, instrukcje wytwarzania i pakowania oraz procedury i zapisy dotyczące wykonywania operacji związanych z wytwarzaniem. Dokumenty te są sformułowane w jasny sposób, wolne od błędów i aktualizowane. 13. Dokumentacja, o której mowa w pkt 12, obejmuje uprzednio przygotowane, ogólne procedury dotyczące operacji i warunków wytwarzania oraz specyficzne dokumenty dotyczące serii produktu leczniczego weterynaryjnego, tak aby umożliwić prześledzenie historii wytwarzania danej serii produktu leczniczego weterynaryjnego. 14. Dokumenty dotyczące wytwarzania poszczególnych serii produktów leczniczych weterynaryjnych przechowuje się przez co najmniej rok od upływu terminu ważności serii, której dotyczą, ale nie krócej niż przez pięć lat od dnia zwolnienia serii przez Osobę Wykwalifikowaną. 15. W przypadku stosowania systemów elektronicznych, techniki fotograficznej lub innych systemów przetwarzania danych, wytwórca najpierw zwaliduje te systemy w celu wykazania, że rejestrowane dane będą prawidłowo przechowywane przez wymagany czas. 16. Dane przechowywane w systemach, o których mowa w pkt 15, są łatwo dostępne w czytelnej formie, chronione przed utratą lub zniszczeniem, w szczególności przez wykonanie kopii lub przeniesienie do innego systemu przechowywania danych. 17. Operacje produkcyjne są przeprowadzane zgodnie z uprzednio opracowanymi instrukcjami, procedurami oraz wymaganiami określonymi w niniejszym rozporządzeniu. W celu skutecznej kontroli procesu wytwarzania zapewnia się właściwe i wystarczające środki techniczne oraz organizacyjne. 18. Wytwórca stosuje odpowiednie środki techniczne lub organizacyjne zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym oraz pomieszaniu materiałów i produktów. 19. Każdy nowy proces oraz istotna zmiany w procesach wytwarzania produktów leczniczych weterynaryjnych podlegają walidacji. Krytyczne etapy procesów wytwarzania są regularnie rewalidowane. 20. Wytwórca ustanawia i stosuje system kontroli jakości zarządzany przez osobę niezależną od innych działów i posiadającą odpowiednie kwalifikacje. 21. Dział Kontroli Jakości ma do swojej dyspozycji co najmniej jedno laboratorium kontroli jakości, z odpowiednim personelem i wyposażeniem umożliwiającym wykonywanie niezbędnych kontroli oraz badań materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich i produktów końcowych. 22. W przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych, w tym produktów leczniczych weterynaryjnych importowanych, badania może przeprowadzić laboratorium kontrolne na podstawie umowy, o której mowa w art. 50 ustawy z dnia 6 września 2001 r. ‒ Prawo farmaceutyczne. 23. Podczas kontroli produktu końcowego, system kontroli jakości przed zwolnieniem serii uwzględnia wyniki analiz oraz inne istotne informacje, w szczególności warunki produkcji i wyniki kontroli procesu, ocenę dokumentacji produkcyjnej oraz zgodność ze specyfikacją produktu wraz z opakowaniem końcowym. 24. Próbki z danej serii końcowego produktu leczniczego weterynaryjnego przechowuje się co najmniej przez rok po upływie terminu ważności. 25. Próbki materiałów wyjściowych używanych do produkcji, z wyjątkiem rozpuszczalników, gazów i wody, przechowuje się co najmniej przez dwa lata od dnia zwolnienia serii produktu leczniczego weterynaryjnego do obrotu. Okres przechowywania może być skrócony, jeżeli określony w specyfikacji okres trwałości materiału jest krótszy. 26. W przypadku materiałów wyjściowych używanych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego lub produktów leczniczych weterynaryjnych wytwarzanych jednorazowo lub w małych ilościach, albo takich, których przechowywanie jest związane ze szczególnymi problemami, wytwórca, za zgodą Głównego Inspektora Farmaceutycznego, może określić inne warunki pobierania i przechowywania próbek. 27. Przechowywane próby udostępnia się organom Państwowej Inspekcji Farmaceutycznej i innym właściwym organom na ich żądanie. 28. Wytwórca rejestruje i rozpatruje reklamacje oraz zapewnia stosowanie skutecznego systemu niezwłocznego wycofywania serii produktu leczniczego weterynaryjnego z obrotu. Wytwórca powiadamia Głównego Inspektora Farmaceutycznego i inny właściwy organ o okoliczności, która może być powodem ograniczeń w dostawach lub wycofania z obrotu serii produktu leczniczego weterynaryjnego, i wskazuje państwa, do których produkt leczniczy weterynaryjny został wysłany. 29. Wytwórca przeprowadza systematyczne inspekcje wewnętrzne, będące częścią systemu zapewnienia jakości, mające na celu sprawdzanie stopnia wdrożenia i przestrzegania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz podejmuje niezbędne działania naprawcze lub zapobiegawcze. 30. Wytwórca przechowuje raporty z inspekcji wewnętrznych oraz dokumentację dotyczącą wykonania zaleconych działań naprawczych i zapobiegawczych przez okres i w sposób opisany w procedurach Farmaceutycznego Systemu Jakości. Załącznik nr 3   -   Aneks 1 wytwarzanie sterylnych produktów leczniczych ANEKS 1 WYTWARZANIE STERYLNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH Użyte w Aneksie 1 określenia oznaczają: 1) aseptyczność - stan kontroli osiągany przez wykorzystanie sterylnego obszaru do pracy i wykonywanie czynności w sposób wykluczający możliwość zanieczyszczenia mikrobiologicznego otwartego jałowego produktu; 2) bariera - fizyczna przegroda zapewniająca ochronę obszaru aseptycznego wytwarzania (zwykle klasy A) przez oddzielenie go od środowiska otoczenia, w szczególności z wykorzystaniem częściowo lub całkowicie technologii barierowych (np. RABS albo izolatory); 3) czyszczenie - proces usuwania zanieczyszczeń, np. pozostałości produktu lub środków dezynfekcyjnych; 4) czas równoważenia - czas, który upływa pomiędzy osiągnięciem temperatury sterylizacji w punkcie odniesienia a osiągnięciem temperatury sterylizacji we wszystkich punktach wsadu (załadunku); 5) dekontaminacja - ogólny proces usuwania lub obniżania poziomu zanieczyszczeń (chemicznych, odpadów produkcyjnych, pozostałości materiałów lub produktów, drobnoustrojów) z obszaru, przedmiotu lub osoby, którego metoda (np. czyszczenie, dezynfekcja, sterylizacja) powinna zostać wybrana i zwalidowana w celu osiągnięcia poziomu czystości odpowiedniego do zamierzonego zastosowania; 6) dekontaminacja biologiczna - proces, który eliminuje zdolne do życia obciążenie biologiczne (zdolny do życia bioburden) za pomocą sporobójczych środków chemicznych; 7) depirogenizacja - proces usuwania lub inaktywacji pirogenów (np. endotoksyn) do określonej minimalnej ilości; 8) dezynfekcja - proces, w którym zmniejszenie liczby drobnoustrojów następuje przez nieodwracalne działanie środka niszczącego drobnoustroje, na ich strukturę lub metabolizm, do poziomu uznanego za odpowiedni do określonego celu; 9) dopływ powietrza klasy A - proces, w którym powietrze przepływa przez filtr skwalifikowany jako zdolny do wytwarzania powietrza klasy A pod względem cząstek całkowitych, ale w przypadku którego nie ma wymogu prowadzenia ciągłego monitorowania cząstek całkowitych ani spełniania limitów czystości mikrobiologicznej obowiązujących podczas monitorowania dla klasy A (stosowany w szczególności do ochrony całkowicie zakorkowanych fiolek, w których kapsel nie został jeszcze zaciśnięty); 10) ekstrahowalne składniki - substancje chemiczne, które migrują do produktu lub przetwarzanego materiału z powierzchni urządzeń procesowych narażonych na działanie stosowanego rozpuszczalnika w procesie wytwarzania w skrajnych warunkach; 11) endotoksyna - substancja pirogenna (tj. lipopolisacharyd) obecna w ścianie komórek bakterii Gram-ujemnych, która po podaniu może powodować reakcje u pacjentów (od gorączki do śmierci); 12) filtr HEPA - wysokowydajny filtr zatrzymujący cząstki stałe, zgodny z odpowiednią normą międzynarodową; 13) filtr sterylizujący - filtr, który po odpowiednim zwalidowaniu usuwa określone obciążenie biologiczne z płynu lub gazu, tworząc sterylny odciek (filtrat), który ma zazwyczaj rozmiar porów równy lub mniejszy niż 0,22 µm; 14) interwencja korygująca - działanie wykonane w celu naprawienia lub uregulowania aseptycznego procesu wytwarzania w trakcie jego realizacji, nieprzeprowadzane z określoną częstotliwością w rutynowym procesie aseptycznym, np. usuwanie zablokowanych elementów, postępowanie na wypadek wycieku, regulacja czujników, wymiana elementów wyposażenia; 15) interwencja krytyczna - interwencja korygująca lub interwencja rutynowa w strefie krytycznej; 16) interwencja rutynowa - działanie, które stanowi integralną część procesu aseptycznego i jest przeprowadzane podczas konfiguracji, montażu, rutynowych operacji w procesie lub podczas monitorowania procesu (np. montaż aseptyczny, uzupełnianie pojemników, pobieranie próbek środowiskowych), wymagane przez procedurę lub instrukcje postępowania w celu wykonania procesu aseptycznego; 17) izokinetyczna głowica próbkująca - głowica próbkująca zaprojektowana tak, aby w jak najmniejszym stopniu zakłócać ruch powietrza, żeby do dyszy przedostawały się te same cząstki, które przeszłyby przez dany obszar, gdyby dyszy tam nie było, tj. stan i warunki próbkowania, w których średnia prędkość powietrza wchodzącego do wlotu sondy próbkującej jest prawie taka sama (± 20%) jak średnia prędkość przepływu powietrza w tym miejscu; 18) izolator - obudowa (jednostka), której wnętrze może podlegać powtarzalnej dekontaminacji biologicznej wnętrza z wewnętrzną strefą roboczą spełniającą warunki klasy A, która zapewnia ciągłą izolację jej wnętrza od środowiska zewnętrznego (np. otaczającego powietrza w pomieszczeniu czystym i personelu); 19) izolator typu zamkniętego - izolator, który jest szczelny przez cały czas pracy i w którym w celu ochrony jego wnętrza przed zanieczyszczeniem transfer materiału odbywa się przez aseptyczne połączenie z wyposażeniem pomocniczym zamiast korzystania z otworów technologicznych łączących izolator z otaczającym środowiskiem; 20) izolator typu otwartego - izolator zaprojektowany tak, aby umożliwić ciągłe lub okresowe dodawanie lub wyprowadzanie materiałów przez jeden lub więcej otworów technologicznych podczas prowadzenia operacji, w którym otwory są zaprojektowane w taki sposób, aby wykluczyć wnikanie zanieczyszczeń z zewnątrz do izolatora (np. przez zapewnienie nadciśnienia w sposób ciągły); 21) jałowość - brak obecności zdolnych do życia drobnoustrojów (warunki przeprowadzania badań jałowości są podane w Farmakopei Europejskiej lub Farmakopei Polskiej); 22) jednokierunkowy przepływ powietrza - przepływ powietrza, w którym powietrze przepływa w jednym kierunku w sposób stały i jednorodny oraz z wystarczającą prędkością, aby w powtarzalny sposób usuwać cząstki z krytycznego obszaru wytwarzania lub testowania; 23) jednostka tworząca kolonię (j.t.k.) - pojedyncza wykrywalna kolonia, która pochodzi z jednego lub więcej drobnoustrojów (jednostki tworzące kolonie są zazwyczaj wyrażone jako j.t.k na ml dla prób w postaci płynnej, j.t.k na m3 dla prób powietrza lub j.t.k. na próbę dla prób na podłożu stałym, takim jak płytki sedymentacyjne lub kontaktowe); 24) jednostka z jednokierunkowym przepływem powietrza (ang. Unidirectional Airflow Unit, zwana dalej „UDAF”) - komora zasilana filtrowanym powietrzem o jednokierunkowym przepływie (wcześniej określana jako jednostka laminarnego przepływu powietrza lub LAF); 25) klasyfikacja pomieszczeń czystych - metoda oceny poziomu czystości powietrza w odniesieniu do specyfikacji pomieszczenia czystego lub urządzenia zapewniającego powietrze czyste przez pomiar całkowitej liczby cząstek w jednostce objętości; 26) końcowa obróbka cieplna przeprowadzona po procesie aseptycznym - obróbka stosowana po przetwarzaniu aseptycznym, zapewniająca poziom sterylności (jałowości, SAL) ≤ 106 w przypadku, gdy nie są spełnione wymagania dotyczące sterylizacji parą wodną (np. F0 ≥ 8 min) i mogąca również wpływać korzystnie na zniszczenie wirusów, których nie można usunąć przez filtrację; 27) kwalifikacja pomieszczenia czystego - metoda oceny, czy pomieszczenie czyste lub urządzenie zapewniające czyste powietrze są odpowiednie do ich planowanego przeznaczenia; 28) kwalifikacje ubierania - program, który wstępnie i okresowo potwierdza zdolność personelu do prawidłowego ubierania się w czystą odzież; 29) limit alarmowy - odpowiednie kryteria (np. limit zanieczyszczeń mikrobiologicznych lub limit cząstek) w ramach systemu wczesnego ostrzegania o potencjalnym odchyleniu od prawidłowych warunków operacyjnych i stanu zwalidowanego (co nie w każdym przypadku stanowi wskazanie do podjęcia działań naprawczych, ale wymaga odpowiedniej kontroli i dalszych działań następczych w celu rozwiązania potencjalnego problemu), ustalany w oparciu o rutynowe dane z analizy trendów i kwalifikacji (i szereg parametrów, w tym niekorzystne trendy, pojedyncze przekroczenia od ustalonego limitu lub powtarzające się zdarzenia) oraz podlegający okresowemu przeglądowi; 30) limit działania - odpowiednie kryteria (np. limit zanieczyszczeń mikrobiologicznych lub limit cząstek), których przekroczenie wymaga przeprowadzenia odpowiedniego postępowania wyjaśniającego i podjęcia działań naprawczych w oparciu o wyniki tego postępowania; 31) liofilizacja (zamrażanie-suszenie) - fizyczno-chemiczny proces suszenia mający na celu usunięcie rozpuszczalników na drodze sublimacji z układów wodnych i niewodnych, przede wszystkim w celu ochrony stabilności produktu lub materiału; 32) martwa odnoga - długość rury większa niż jej 3 średnice wewnętrzne, w której nie jest zapewniona cyrkulacja płynu, a płyn może pozostać w stanie statycznym; 33) miejscowy izolat - reprezentatywne drobnoustroje z miejsca wytwarzania, które są często odzyskiwane przez monitorowanie środowiska w obrębie sklasyfikowanej strefy (obszarów), w szczególności obszarów klas A i B, oraz monitorowanie personelu lub pozytywne wyniki badań sterylności; 34) najgorszy przypadek - zestaw warunków obejmujących ograniczenia i okoliczności przetwarzania, w tym w ramach standardowych procedur operacyjnych, które stwarzają największe szanse na awarię, niepowodzenie procesu lub ryzyko dla produktu (w porównaniu z warunkami idealnymi) i mające największy potencjał wpływu, ale niekoniecznie skutkujące niepowodzeniem dla produktu lub procesu; 35) napełnianie pożywką - metoda oceny aseptyczności procesu z użyciem podłoża wzrostowego dla drobnoustrojów; 36) obciążenie biologiczne (ang. bioburden, zwane dalej „bioburden”) - całkowita liczba drobnoustrojów powiązana szczególnie z personelem, środowiskiem produkcyjnym (powietrze i powierzchnie), urządzeniami, opakowaniami produktu, surowcami (w tym wodą), materiałami stosowanymi w procesie wytwarzania lub końcowymi produktami; 37) obszar czysty - obszar o określonych standardach czystości w zakresie liczby cząstek i czystości mikrobiologicznej, zwykle obejmujący kilka połączonych pomieszczeń czystych; 38) obszar sklasyfikowany - obszar obejmujący określoną liczbę pomieszczeń czystych; 39) okno przelotowe - śluza powietrzna o zazwyczaj małym rozmiarze; 40) operator - każda osoba uczestnicząca w operacji przetwarzania (procesie wytwarzania), w tym przy konfiguracji linii, napełnianiu, konserwacji, lub inny personel związany z wykonywaniem czynności produkcyjnych; 41) pacjent - człowiek lub zwierzę, w tym uczestnik badania klinicznego; 42) parison - rurka, tuba, kształtka z polimeru wytłaczanego przez maszynę w technologii BFS, z której są formowane pojemniki; 43) pierwsze powietrze - przefiltrowane powietrze, którego przepływ nie został zakłócony przez czynniki mogące potencjalnie spowodować jego zanieczyszczenie przed dotarciem do strefy krytycznej (gdzie jest eksponowany produkt lub powierzchnie mające kontakt z produktem); 44) pirogen - substancja wywołująca reakcję, włącznie z gorączką u pacjentów po wstrzyknięciu do organizmu; 45) produkcja kampanijna - wytwarzanie serii tego samego produktu jedna po drugiej w ustalonym okresie, ze ścisłym przestrzeganiem zatwierdzonych środków kontroli; 46) produkt sterylny - jeden lub więcej elementów po procesie sterylizacji lub wytworzonych w warunkach aseptycznych ostatecznie tworzących sterylną substancję czynną lub końcowy sterylny produkt leczniczy, takie jak pojemniki, systemy zamknięcia, składniki końcowego produktu leczniczego, produkt po sterylizacji końcowej; 47) pomieszczenie czyste - pomieszczenie zaprojektowane, utrzymywane i kontrolowane w celu zapobiegania zanieczyszczeniu cząstkami i zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu produktów leczniczych, przeznaczone do określonego celu i utrzymujące odpowiedni poziom czystości powietrza; 48) powierzchnia krytyczna - powierzchnia, która może mieć bezpośredni kontakt ze sterylnym produktem lub bezpośrednio wpływać na jałowość produktu, pojemnika oraz systemu zamknięcia, która powinna być sterylna przed rozpoczęciem procesu wytwarzania i zachowana przez cały czas przetwarzania; 49) przetwarzanie aseptyczne - działania wykonywane w odniesieniu do sterylnego produktu lub sprzętu w kontrolowanym środowisku, w którym uregulowano dostarczanie powietrza i materiałów oraz czynności personelu w celu zapobiegania zanieczyszczeniom mikrobiologicznym, endotoksynami, pirogenami i cząstkami stałymi; 50) ręczne przetwarzanie aseptyczne - proces przetwarzania aseptycznego, w którym operator ręcznie wykonuje czynności przy przygotowaniu, napełnianiu lub zamykaniu otwartego pojemnika ze sterylnym produktem; 51) sterylizacja końcowa - zastosowanie letalnego środka sterylizującego lub letalnych warunków na produkt w jego końcowym pojemniku w celu osiągnięcia ustalonego z góry poziomu zapewnienia jałowości (SAL) wynoszącego 106 lub więcej (np. teoretyczne prawdopodobieństwo obecności pojedynczego zdolnego do życia drobnoustroju na wysterylizowanej jednostce lub w wysterylizowanej jednostce jest nie większe niż 1 na milion); 52) sterylizacja na poziomie gwarantującym całkowite zniszczenie drobnoustrojów (ang. „overkill”) - proces, który jest wystarczający, aby zapewnić co najmniej 12 log10 redukcji drobnoustrojów przy minimalnej wartości D wynoszącej 1 minutę; 53) Strategia Kontroli Zanieczyszczeń (ang. Contamination Control Strategy, zwana dalej „CCS”) - planowany zestaw kontroli drobnoustrojów, endotoksyn, pirogenów i cząstek, wynikający z obecnego poziomu znajomości produktu i procesu, które potwierdzają powtarzalność procesu i jakość produktu, który to zestaw kontroli może obejmować parametry i cechy powiązane z substancjami czynnymi, substancjami pomocniczymi oraz materiałami i składnikami produktu leczniczego, warunki funkcjonowania obiektu i urządzeń, badania wewnątrzprocesowe, badania produktu końcowego zgodnie ze specyfikacją i z tym zestawem kontroli są powiązane metody i częstotliwość monitorowania i badań; 54) strefa krytyczna - wyznaczone miejsce w obszarze przetwarzania aseptycznego, w którym produkt i powierzchnie krytyczne są narażone na działanie środowiska; 55) symulacja procesu aseptycznego (ang. Aseptic Process Simulation, zwana dalej „APS”) - symulacja całego procesu aseptycznego wytwarzania w celu sprawdzenia zdolności procesu do zapewnienia jałowości produktu, która obejmuje wszystkie działania aseptyczne związane z rutynową produkcją, np. montaż sprzętu oraz przygotowanie, napełnianie, liofilizację i procesy zamykania produktu, stosownie do potrzeb; 56) system barier o ograniczonym dostępie (ang. Restricted Access Barrier System, zwany dalej „RABS”) - system, którego wewnętrzne powierzchnie są dezynfekowane i odkażane środkiem sporobójczym, zapewniający zamknięte, ale nie w pełni uszczelnione środowisko spełniające określone warunki jakości powietrza (klasa A dla przetwarzania aseptycznego) oraz wykorzystujący obudowę ze sztywnymi ścianami i zintegrowane rękawice w celu oddzielenia jego wnętrza od otoczenia środowiska pomieszczenia czystego; operatorzy używają rękawic, kombinezonów, RTP (system szybkiego transferu) i innych zintegrowanych portów transferowych do wykonywania manipulacji lub przenoszenia materiałów do wnętrza RABS. W zależności od projektu drzwi są otwierane rzadko i tylko w ściśle określonych warunkach; 57) system szybkiego transferu (ang. Rapid Transfer Port, zwany dalej „RTP”) - system używany do przenoszenia przedmiotów do RABS lub izolatorów, który minimalizuje ryzyko dla strefy krytycznej (np. pojemnik do szybkiego transferu z portem alfa i beta); 58) system wodny - system wytwarzania, przechowywania i dystrybucji wody, zwykle zgodny z wymaganiami określonymi w obowiązującej monografii odpowiedniej farmakopei, np. woda oczyszczona i woda do wstrzykiwań (WFI); 59) system zamknięty - system, w którym produkt nie jest eksponowany na działanie otaczającego środowiska (np. przez zastosowanie wyposażenia do produktów luzem, takiego jak zbiorniki lub worki, które są połączone ze sobą za pomocą rurociągów lub przewodów) i w przypadku stosowania do produktów sterylnych jest sterylizowany po wykonaniu połączeń (np. systemy wielokrotnego użytku stosowane w dużej skali przy wytwarzaniu substancji czynnej, układy jednorazowych worków i kolektorów stosowane przy wytwarzaniu produktów biologicznych) oraz nie jest otwierany do czasu zakończenia określonych czynności wytwórczych (definiowany termin nie odnosi się do takich systemów jak RABS i izolator); 60) system jednorazowego użytku (ang. Single Use Systems, zwany dalej „SUS”) - system, w którym elementy mające kontakt z produktem są używane tylko raz w celu zastąpienia sprzętu wielokrotnego użytku, takiego jak linie przesyłowe ze stali nierdzewnej lub pojemniki do przechowywania produktu luzem, stosowany w procesach produkcyjnych produktów sterylnych i zazwyczaj składający się z elementów jednorazowego użytku (np. torby, filtry, rurki, przewody, złącza, butelki do przechowywania i czujniki); 61) surowiec - wszelkie składniki przeznaczone do stosowania w wytwarzaniu produktu sterylnego, w tym te, które mogą nie występować w końcowym produkcie leczniczym; 62) śluza powietrzna - zamknięta przestrzeń z blokadą jednoczesnego otwarcia drzwi, wykonana w celu utrzymania kontroli ciśnienia powietrza pomiędzy sąsiadującymi pomieszczeniami (zazwyczaj o różnych klasach czystości powietrza), która ma na celu uniemożliwienie przedostawania się zanieczyszczeń cząstkami stałymi i drobnoustrojami z obszaru o niższym poziomie kontroli; 63) środek sporobójczy - środek niszczący zarodniki spory bakteryjne i grzybicze, gdy jest stosowany w odpowiednim stężeniu przez określony czas kontaktu (powinien zabijać wszystkie drobnoustroje wegetatywne); 64) technologia Rozdmuchiwania-Napełniania-Zatapiania (ang. Blow-Fill-Seal, zwana dalej „BFS”) - zautomatyzowany proces napełniania, w którym pojemniki są formowane metodą rozdmuchu z termoplastycznego granulatu, napełniane produktem, a następnie zamykane w ciągłym, zintegrowanym, automatycznym procesie i przy wykorzystaniu której to technologii najpopularniejsze typy maszyn to typ Shuttle (cięcie parison) i typ Rotary (zamknięcie parison); 65) technologia Formowania-Napełniania-Zatapiania (ang. Form-Fill-Seal, zwana dalej „FFS”) - zautomatyzowany proces napełniania (zwykle stosowany w przypadku produktów poddanych końcowej sterylizacji), podczas którego główny pojemnik jest skonstruowany z ciągłej płaskiej rolki folii opakowaniowej, gdzie jednocześnie w procesie ciągłym następuje napełnianie uformowanego pojemnika produktem i zamykanie poprzez zgrzewanie napełnionych pojemników, mogący wykorzystywać system pojedynczej wstęgi (w którym pojedyncza płaska rolka folii jest owinięta wokół siebie, tworząc wnękę) lub system podwójnej wstęgi (w którym dwie płaskie rolki folii są łączone razem w celu utworzenia wnęki), często za pomocą form próżniowych lub gazów pod ciśnieniem (uformowaną wnękę wypełnia się, uszczelnia i tnie na sekcje, a folie zazwyczaj składają się z materiału polimerowego, folii powlekanej polimerem lub innego odpowiedniego materiału); 66) test integralności filtra - test potwierdzający, że filtr (do filtracji produktu lub gazu albo filtr w systemie HVAC) zachowuje swoje właściwości i nie został uszkodzony podczas przenoszenia, instalacji lub w trakcie użytkowania; 67) test retencji bakterii - test wykonywany w celu potwierdzenia, że filtr może usunąć bakterie z gazu lub cieczy, przeprowadzany zwykle przy użyciu wzorcowego drobnoustroju (Brevundimonas diminuta) przy minimalnym stężeniu 107 jednostek tworzących kolonię/cm2; 68) turbulentny przepływ powietrza - przepływ powietrza, w którym powietrze, które nie jest jednokierunkowe, przepłukuje pomieszczenie czyste przez rozcieńczanie przepływu mieszanego oraz zapewnia utrzymanie akceptowalnej jakości powietrza; 69) urządzenie do wykonywania aseptycznych połączeń (ang. Intrinsic sterile connection device) - urządzenie, które zmniejsza ryzyko zanieczyszczenia podczas procesu łączenia (uszczelnienia mechaniczne lub termozgrzewalne); 70) wartość D - wartość parametru sterylizacji (czas trwania lub dawka pochłonięta) wymagana do zmniejszenia liczby zdolnych do życia organizmów do 10% liczby początkowej; 71) wartość Z - różnica temperatur, która prowadzi do 10-krotnej zmiany wartości D wskaźników biologicznych; 72) wskaźnik biologiczny (ang. Biological Indicator, zwany dalej „BI”) - populacja drobnoustrojów wybierana i zatwierdzana na podstawie odporności na dany proces, zaszczepiona na odpowiednim podłożu (np. roztwór, pojemnik lub zamknięty system) i umieszczona w sterylizatorze lub załadunku sterylizatora lub miejscu pomieszczenia w celu określenia skuteczności cyklu sterylizacji lub dezynfekcji realizowanej poprzez proces fizyczny lub chemiczny (wartość współczynnika D dla stosowanej serii wskaźnika biologicznego, liczba drobnoustrojów i czystość definiują jakość BI); 73) wycofanie z użycia - stan, w którym gdy proces jest zakończony, urządzenie lub pomieszczenie czyste są zamknięte i nie zostaną ponownie wykorzystane; 74) wymywalne składniki - substancje chemiczne, które migrują z powierzchni kontaktu z produktem z urządzeń procesowych lub pojemników do produktów w warunkach normalnego użytkowania lub podczas przechowywania; 75) zakażenie - zanieczyszczenie żywymi, obcymi czynnikami biologicznymi prowadzące do ich namnażania się; 76) zanieczyszczenie - niepożądane wprowadzenie zanieczyszczeń o charakterze mikrobiologicznym (drobnoustrojów lub pirogenów) lub cząstek pochodzenia obcego do surowca, produktu pośredniego, substancji czynnej lub produktu leczniczego podczas procesu produkcji, pobierania prób, pakowania, przepakowywania, przechowywania lub transportu, które mogą mieć potencjalnie negatywny wpływ na jakość produktu. Użyte w Aneksie 1 skróty oznaczają: 1) EDI - elektrodejonizacja (ang. elektrodeionization); 2) EO - tlenek etylenu (ang. ethylene oxide); 3) HVAC - system wentylacji i klimatyzacji (ang. Heating, Ventilation and Air Condition); 4) QRM - Zarządzanie Ryzykiem Jakości (ang. Quality Risk Management); 5) PQS - Farmaceutyczny System Jakości (ang. Pharmaceutical Quality System); 6) PUPSIT - test integralności filtra po sterylizacji przed użyciem (ang. Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing); 7) SVP & LVP - stosowanie małych i dużych pojemników w technologii wytwarzania produktów do podania pozajelitowego (ang. Small and Large Volume Parental); 8) TOC - całkowity węgiel organiczny (ang. Total Organic Carbon); 9) WFI - woda do wstrzykiwań (ang. Water For Injection); 10) BI - wskaźnik biologiczny (ang. Biological Indicator). 1. Cel i zakres Celem niniejszego aneksu jest przedstawienie zasad dotyczących wytwarzania produktów sterylnych. Niektóre zasady i wymagania, takie jak strategia kontroli zanieczyszczeń, projektowanie pomieszczeń, klasyfikacja pomieszczeń czystych, kwalifikacja, walidacja, monitorowanie i ubieranie się personelu, mogą być wykorzystywane w odniesieniu do wytwarzania innych produktów, które nie są deklarowane jako sterylne, takich jak płyny, kremy, maści i biologiczne produkty pośrednie o niskim bioburdenie, w przypadku których ważna jest ich kontrola i obniżenie poziomu zanieczyszczeń mikrobiologicznych, cząstkami stałymi, endotoksynami lub pirogenami. W przypadku gdy wytwórca zdecyduje się zastosować zasady zawarte w niniejszym aneksie w odniesieniu do produktów niesterylnych, powinien jasno udokumentować, które zasady stosuje, oraz wykazywać zgodność z tymi zasadami. Wytwarzanie produktów sterylnych obejmuje różne: produkty (sterylne substancje czynne lub pomocnicze, bezpośredni sterylny materiał opakowaniowy, sterylną końcową postać farmaceutyczną produktu leczniczego), wielkości opakowań (opakowania jednodawkowe i wielodawkowe), procesy (od procesów ręcznych do wysoce zautomatyzowanych systemów) oraz technologie (np. biotechnologia, klasyczne systemy wytwarzania małych cząsteczek, systemy zamknięte). Niniejszy aneks zawiera ogólne wymagania, które powinny być stosowane przy projektowaniu i kontrolowaniu obiektów produkcyjnych, urządzeń, systemów i procedur wykorzystywanych podczas wytwarzania produktów sterylnych, z zastosowaniem zasad Zarządzania Ryzykiem Jakości, aby zapobiec zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu, cząstkami stałymi, endotoksynami lub pirogenami w produkcie końcowym. QRM ma zastosowanie do niniejszego aneksu i zazwyczaj nie będzie wymieniony w poszczególnych punktach. Tam, gdzie są określone konkretne wartości graniczne, częstotliwości lub zakresy, należy je traktować jako wymagania minimalne. Zostały one ustalone na podstawie doświadczeń właściwych organów, wynikających z ujawnionych zdarzeń, które wpłynęły na bezpieczeństwo pacjentów. 2. Reguła 2.1. Wytwarzanie produktów sterylnych podlega specjalnym wymaganiom w celu zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego oraz zanieczyszczenia cząstkami stałymi, endotoksynami lub pirogenami, które obejmują co najmniej: i. obiekty, sprzęty i procesy powinny być odpowiednio zaprojektowane, kwalifikowane lub walidowane oraz, w stosownych przypadkach, poddane bieżącej weryfikacji według odpowiedniego rozdziału, aneksu lub załącznika do rozporządzenia; ii. w celu szybkiego wykrywania potencjalnych zanieczyszczeń w środowisku i produkcie oraz zwiększenia ochrony produktu przed potencjalnymi zewnętrznymi źródłami zanieczyszczenia endotoksynami, pirogenami, cząstkami stałymi i zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi pochodzącymi od personelu, z materiałów i otaczającego środowiska należy rozważyć zastosowanie odpowiednich technologii, np. systemu barier ograniczających, izolatorów, systemów robotycznych, szybkich lub alternatywnych metod, systemów ciągłego monitorowania; iii. personel powinien posiadać odpowiednie kwalifikacje, doświadczenie, przeszkolenie i odpowiednio się zachowywać, w szczególności uwzględniając zasady związane z ochroną produktu sterylnego podczas procesów wytwarzania, w tym pakowania i dystrybucji; iv. procesy i systemy monitorowania wytwarzania produktów sterylnych powinny być zaprojektowane, instalowane i uruchamiane, kwalifikowane, monitorowane i regularnie poddawane przeglądowi przez personel posiadający odpowiednią wiedzę na temat procesów wytwarzania, inżynierii i mikrobiologii; v. surowce i materiały opakowaniowe powinny być odpowiednio kontrolowane i testowane w celu zapewnienia, że poziom bioburdenu, endotoksyn lub pirogenów jest odpowiedni do ich zastosowania. 2.2. Procesy, wyposażenie, obiekty i działalność produkcyjna powinny być zarządzane zgodnie z zasadami QRM w celu zapewnienia proaktywnych środków identyfikacji ryzyka, naukowej oceny i kontrolowania potencjalnych zagrożeń dla jakości produktu. W przypadku stosowania alternatywnego podejścia powinno być ono poparte odpowiednim uzasadnieniem, oceną ryzyka i środkami obniżenia ryzyka oraz realizować cel określony w niniejszym aneksie. Na początku QRM powinien dotyczyć odpowiedniego zaprojektowania obiektu produkcyjnego, sprzętów i procesów, następnie wdrożenia dobrze zaprojektowanych procedur, a na końcu zastosowania systemów monitorowania jako elementów wykazujących, że projekt i procedury zostały prawidłowo wdrożone i działają nieprzerwanie zgodnie z oczekiwaniami. Samo monitorowanie lub wykonywanie badań i testów nie daje pewności co do osiągnięcia jałowości produktu. 2.3. W całym obiekcie należy wdrożyć CCS w celu określenia wszystkich krytycznych punktów kontroli, oceny skuteczności wszystkich kontroli (kontrole projektu, proceduralne, techniczne i organizacyjne) oraz środków monitorowania zastosowanych w celu zarządzania ryzykiem dla jakości i bezpieczeństwa produktów. Wspólna dla obiektu strategia CCS powinna ustanowić solidną gwarancję zapobiegania zanieczyszczeniom. CCS powinna być poddawana aktywnemu przeglądowi i, w stosownych przypadkach, powinna być aktualizowana oraz przyczyniać się do ciągłego doskonalenia metod produkcji i kontroli. Skuteczność CCS powinna być elementem okresowego przeglądu zarządzania. W przypadku gdy stosowane systemy kontroli są odpowiednio zarządzane, mogą one nie wymagać zmiany, ale powinny być wymienione w CCS i należy rozumieć oddziaływania między tymi systemami. 2.4. Kontrola zanieczyszczenia i kroki podjęte w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia drobnoustrojami, cząstkami stałymi, endotoksynami lub pirogenami obejmują szereg powiązanych ze sobą działań i środków. Są one zazwyczaj oceniane, kontrolowane lub monitorowane indywidualnie, ale ich całkowita skuteczność powinna być rozpatrywana łącznie. 2.5. Rozwój CCS wymaga szczegółowej wiedzy technicznej i wiedzy o procesie. Potencjalne źródła zanieczyszczenia to zanieczyszczenia mikrobiologiczne i komórkowe (np. pirogeny, endotoksyny), jak również cząstki stałe (np. odłamki szkła i inne cząstki, które są widoczne albo niewidoczne okiem nieuzbrojonym). Elementy, które należy uwzględnić w CCS, dotyczą w szczególności: i. projektu, zarówno wytwórni farmaceutycznej, jak i procesów oraz powiązanej z tym dokumentacji; ii. pomieszczeń i wyposażenia; iii. personelu; iv. systemów pomocniczych; v. kontroli surowców, w tym kontroli wewnątrzprocesowych; vi. pojemników na produkty i zamknięcia pojemników; vii. zatwierdzania dostawcy, np. kluczowych dostawców materiałów, usługi sterylizacji materiałów, SUS, usług krytycznych; viii. zarządzania działaniami zleconymi oraz dostępności lub przekazywania krytycznych informacji między stronami, np. dotyczących usługi sterylizacji; ix. zarządzania ryzykiem procesowym; x. walidacji procesów; xi. walidacji procesów sterylizacji; xii. konserwacji zapobiegawczej (w tym planowanych i nieplanowanych konserwacji), tj. utrzymania wyposażenia, systemów pomocniczych i sprzętu w standardzie, który zapewnia brak dodatkowego ryzyka zanieczyszczenia; xiii. czyszczenia i dezynfekcji; xiv. systemów monitorowania, w tym oceny możliwości wprowadzenia naukowo uzasadnionych, alternatywnych metod optymalizujących proces wykrywania zanieczyszczeń środowiska; xv. mechanizmów działań zapobiegawczych, w tym analiza trendów, szczegółowe postępowania wyjaśniające, ustalanie przyczyn pierwotnych, działania naprawcze i zapobiegawcze, oraz potrzeb kompleksowych narzędzi do prowadzenia postępowań wyjaśniających; xvi. ciągłego doskonalenia na podstawie informacji uzyskanych z działań opisanych w pkt 2.5. 2.6. CCS powinien uwzględniać wszystkie elementy kontroli zanieczyszczeń wraz z okresowym i bieżącymi przeglądami skutkującymi aktualizacjami PQS, stosownie do przypadku. Zmiany w istniejących systemach powinny być oceniane pod kątem wpływu na CCS przed i po wdrożeniu. 2.7. Wytwórca powinien podjąć wszelkie działania i środki ostrożności niezbędne do zapewnienia jałowości produktów wytwarzanych w jego wytwórniach. Potwierdzenie osiągnięcia jałowości oraz innych parametrów jakościowych nie powinno opierać się wyłącznie na wynikach kontroli ostatniego etapu wytwarzania lub wyniku kontroli produktu końcowego. 3. PQS (Farmaceutyczny System Jakości) 3.1. Wytwarzanie produktów sterylnych jest złożoną działalnością, która wymaga szczególnych kontroli i środków, aby zapewnić odpowiednią jakość wytwarzanych produktów. W związku z tym PQS wytwórcy powinien obejmować i odnosić się do specyficznych wymagań dotyczących wytwarzania produktów sterylnych oraz zapewnić skuteczną kontrolę wszystkich działań, tak aby ryzyko zanieczyszczenia sterylnych produktów drobnoustrojami, cząstkami stałymi, endotoksynami lub pirogenami zostało zminimalizowane. Oprócz wymagań PQS opisanych w rozdziale 1 załącznika nr 2 niniejszego rozporządzenia, PQS dla wytwarzania produktów sterylnych powinien dodatkowo zapewnić, że: i. skuteczny system QRM jest wdrożony na wszystkich etapach cyklu życia produktu w celu zminimalizowania zanieczyszczenia mikrobiologicznego i zapewnienia odpowiedniej jakości wytwarzanych produktów sterylnych; ii. wytwórca posiada wystarczającą wiedzę i doświadczenie w zakresie inżynierii i metod wytwarzania produktów w odniesieniu do wytwarzanych produktów oraz stosowanych urządzeń, które mają wpływ na jakość produktu; iii. analiza pierwotnej przyczyny odchylenia dotyczącego procedury, procesu lub sprzętu jest przeprowadzana w taki sposób, aby ryzyko dla produktu zostało prawidłowo zidentyfikowane i zrozumiane, oraz umożliwia wdrożenie odpowiednich działań korygujących i zapobiegawczych; iv. zarządzanie ryzykiem jest stosowane podczas opracowywania i utrzymania CCS w celu identyfikacji, oceny, ograniczenia lub usunięcia (w stosownych przypadkach) oraz kontroli ryzyka zanieczyszczenia i powinno być udokumentowane oraz zawierać uzasadnienie decyzji podjętych w odniesieniu do ograniczenia ryzyka i akceptacji ryzyka resztkowego; v. kadra kierownicza wyższego szczebla powinna skutecznie nadzorować stan kontroli w całym cyklu prowadzenia wytwórni farmaceutycznej i życia produktu, a wyniki zarządzania ryzykiem powinny być regularnie poddawane przeglądowi prowadzonej na bieżąco weryfikacji zarządzania jakością w związku ze zmianami dotyczącymi wytwarzania w przypadku pojawienia się istotnego problemu oraz podczas okresowego przeglądu jakości produktu; vi. procesy związane z końcowymi etapami wytwarzania (np. zamykaniem pojemników, korkowaniem), przechowywaniem i transportem produktów sterylnych nie powinny zagrażać jałowości produktu, przy czym należy uwzględnić integralność pojemnika, ryzyko zanieczyszczenia w procesie i ochronę przed degradacją produktu zgodnie z zarejestrowanymi warunkami przechowywania; vii. osoby odpowiedzialne za certyfikację serii i zwolnienie produktów sterylnych mają odpowiedni dostęp do informacji dotyczących wytwarzania i jakości oraz posiadają odpowiednią wiedzę i doświadczenie z zakresu wytwarzania produktów sterylnych i związanych z tym krytycznych parametrów jakościowych, co ma umożliwić im ustalenie, czy produkty sterylne są wymaganej jakości oraz, czy zostały wytworzone zgodnie ze specyfikacjami i w procesie zatwierdzonym przez właściwy organ. 3.2. Przed certyfikacją i zwolnieniem na rynek serii produktu sterylnego należy odpowiednio zbadać wszystkie niezgodności, takie jak niepowodzenie testu jałowości, odchylenia z monitorowania środowiska, odstępstwa od ustalonych procedur. Postępowanie wyjaśniające powinno określić potencjalny wpływ niezgodności na proces i jakość produktu oraz ustalić, czy dotyczy innych procesów lub serii. Należy wyraźnie uzasadnić i odnotować powód włączenia lub wykluczenia produktu lub serii z postępowania wyjaśniającego. 4. Pomieszczenia 4.1. Wytwarzanie produktów sterylnych odbywa się w pomieszczeniach czystych, do których pracownicy wchodzą przez przebieralnie działające jak śluzy powietrzne, a wyposażenie oraz materiały są wprowadzane przez śluzy powietrzne. Pomieszczenia czyste i przebieralnie są utrzymane w odpowiednich standardach czystości i zasilane powietrzem, które jest dostarczane przez filtry o odpowiedniej skuteczności. Kontrole i monitorowanie są naukowo uzasadnione i powinny skutecznie oceniać rzeczywisty stan warunków środowiska w pomieszczeniach czystych, śluzach powietrznych i oknach przelotowych. 4.2. Poszczególne czynności związane z przygotowaniem komponentów, przygotowaniem produktu i napełnianiem pojemników są przeprowadzane w pomieszczeniu albo obszarze czystym z użyciem odpowiednich środków technicznych i funkcjonalnego rozdzielenia czynności, tak aby zapobiec ich pomieszaniu i zanieczyszczeniu. 4.3. RABS i izolatory są rozwiązaniem zalecanym w celu zapewniania wymaganych warunków wytwarzania i zminimalizowania zanieczyszczenia mikrobiologicznego związanego z bezpośrednimi interwencjami człowieka w strefie krytycznej. Ich użycie powinno być rozważone w CCS. Należy uzasadnić wszelkie alternatywne podejścia zastępujące stosowanie RABS lub izolatora. 4.4. Przy wytwarzaniu sterylnych produktów leczniczych wyróżnia się cztery klasy czystości pomieszczeń lub obszarów. Klasa A: strefa krytyczna wykonywania czynności wysokiego ryzyka w obszarze klasy A. Jest to np. linia aseptycznego wytwarzania, obszar napełniania, obszar zamykania opakowań korkami, obszar, gdzie znajdują się otwarte opakowania bezpośrednie, obszar wykonywania połączeń aseptycznych pod ochroną pierwszego powietrza. Zwykle takie warunki zapewnia się poprzez miejscową ochronę nawiewanego powietrza, takie jak stanowiska pracy z jednokierunkowym przepływem powietrza w RABS lub izolatorach. Należy wykazać i poddać kwalifikacji utrzymanie jednokierunkowego przepływu powietrza w całym obszarze klasy A. Bezpośrednia interwencja operatorów w klasie A (np. bez zabezpieczenia w postaci technologii barierowych i portów z rękawicami) powinna być zminimalizowana przez odpowiednie zaprojektowanie pomieszczeń, sprzętu, procesu i procedur. Klasa B: przy produkcji aseptycznej i procesie napełniania, obowiązuje w strefie stanowiącej środowisko dla klasy A (gdy nie jest stosowany izolator). Różnice ciśnienia powietrza powinny być stale monitorowane. W przypadku zastosowania technologii izolatora (zob. pkt 4.20) można rozważyć wykorzystanie pomieszczenia czystego o klasie niższej niż klasa B. Klasy C i D: są to pomieszczenia czyste wykorzystywane do prowadzenia mniej krytycznych etapów wytwarzania produktów sterylnych napełnionych aseptycznie lub jako otoczenie dla izolatorów. Klasy C i D mogą być również stosowane do przygotowania lub napełniania produktów sterylizowanych końcowo (szczegółowe wymagania dotyczące sterylizacji końcowej określono w rozdziale 8 niniejszego an …