Rozporządzenie Ministra Zdrowiaz dnia 4 grudnia 2024 r.zmieniające rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania 1)Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na

podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 18 grudnia 2023 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. poz. 2704). Spis treści Treść rozporządzenia Załącznik nr 1 - Ogólne wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktu leczniczego stosowanego u ludzi Załącznik nr 2 - Ogólne wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego Załącznik nr 3 - Aneks 1 wytwarzanie sterylnych produktów leczniczych Treść rozporządzenia 2)Niniejsze rozporządzenie w zakresie swojej regulacji służy stosowaniu: 1) rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 z dnia 16 kwietnia 2014 r. w sprawie badań klinicznych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz uchylenia dyrektywy 2001/20/WE (Dz. Urz. UE L 158 z 27.05.2014, str. 1, Dz. Urz. UE L 311 z 17.11.2016, str. 25, Dz. Urz. UE L 118 z 20.04.2022, str. 1 oraz Dz. Urz. UE L 294 z 15.11.2022, str. 5); 2) rozporządzenia delegowanego Komisji (UE) 2017/1569 z dnia 23 maja 2017 r. uzupełniającego rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 poprzez określenie zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do badanych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz ustaleń dotyczących prowadzenia inspekcji (Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 12). Na podstawie art. 39 ust. 5 pkt 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2024 r. poz. 686) zarządza się, co następuje: § 1. W rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. z 2022 r. poz. 1273 oraz z 2024 r. poz. 1323) wprowadza się następujące zmiany: 1) w § 1 po pkt 1 dodaje się pkt 1a w brzmieniu: „ 1a) ogólne wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego zawarte w załączniku nr 1a do rozporządzenia; ” ; 2) załącznik nr 1 do rozporządzenia otrzymuje brzmienie określone w załączniku nr 1 do niniejszego rozporządzenia; 3) po załączniku nr 1 do rozporządzenia dodaje się załącznik nr 1a do rozporządzenia w brzmieniu określonym w załączniku nr 2 do niniejszego rozporządzenia; 4) w załączniku nr 5 do rozporządzenia aneks 1 otrzymuje brzmienie określone w załączniku nr 3 do niniejszego rozporządzenia; 5) w załączniku nr 5 do rozporządzenia w aneksie 13:

1. a)tytuł otrzymuje brzmienie: „ WYTWARZANIE BADANYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH WETERYNARYJNYCH ” ,
2. b)po wyrazach „Użyte w Aneksie 13 określenia oznaczają”: - pkt 1 otrzymuje brzmienie: „ 1) badane produkty lecznicze - badane produkty lecznicze weterynaryjne; ” , - po pkt 1 dodaje się pkt 1a w brzmieniu: „ 1a) dostarczanie - operacja pakowania w celu wyekspediowania i operacja wysyłki zamówionych badanych produktów leczniczych; ” , - po pkt 6 dodaje się pkt 6a w brzmieniu: „ 6a) uczestnik badania - zwierzę poddawane badaniu; ” ,
3. c)po wyrazach objaśniających znaczenie użytych w Aneksie 13 określeń, w Regule wyrazy „z pacjentami leczonymi” zastępuje się wyrazami „z uczestnikami badania”,
4. d)w części oznaczonej „Inne produkty lecznicze używane w badaniu klinicznym” wyrazy „Osobom uczestniczącym w badaniach” zastępuje się wyrazami „Uczestnikom badania”,
5. e)w pkt 36 skreśla się wyrazy „dla pacjenta”,
6. f)w pkt 55 wyraz „pacjentów” zastępuje się wyrazem „zwierząt”. § 2. Do postępowań dotyczących wytwórców i importerów produktu leczniczego lub produktu leczniczego weterynaryjnego, wszczętych i niezakończonych przed dniem wejścia w życie niniejszego rozporządzenia stosuje się przepisy dotychczasowe. § 3. Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 7 dni od dnia ogłoszenia. 1) Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 18 grudnia 2023 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. poz. 2704). 2) Niniejsze rozporządzenie w zakresie swojej regulacji służy stosowaniu: 1) rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 z dnia 16 kwietnia 2014 r. w sprawie badań klinicznych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz uchylenia dyrektywy 2001/20/WE (Dz. Urz. UE L 158 z 27.05.2014, str. 1, Dz. Urz. UE L 311 z 17.11.2016, str. 25, Dz. Urz. UE L 118 z 20.04.2022, str. 1 oraz Dz. Urz. UE L 294 z 15.11.2022, str. 5); 2) rozporządzenia delegowanego Komisji (UE) 2017/1569 z dnia 23 maja 2017 r. uzupełniającego rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 poprzez określenie zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do badanych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz ustaleń dotyczących prowadzenia inspekcji (Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 12). Załącznik nr 1 - Ogólne wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktu leczniczego stosowanego u ludzi Użyte w załączniku określenia oznaczają: 1) Farmaceutyczny System Jakości - ogół organizacyjnych ustaleń poczynionych w celu zapewnienia jakości produktów leczniczych wymaganej dla ich planowanego zastosowania; 2) wytwórca - każda osoba zajmująca się czynnościami, dla których jest wymagane zezwolenie, o którym mowa w art. 38 ust. 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. ‒ Prawo farmaceutyczne i art. 40 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE. 1. Wytwórca dokonuje regularnego przeglądu stosowanych przez siebie metod wytwarzania, uwzględniając postęp naukowy i techniczny oraz postęp w pracach badawczo-rozwojowych nad produktem leczniczym. 2. W przypadku konieczności wprowadzenia zmiany w dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu taka zmiana powinna być przedłożona do właściwego organu kompetentnego, który wydał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. 3. Wytwórca ustanawia, wdraża i stosuje skuteczny Farmaceutyczny System Jakości z aktywnym udziałem kierownictwa, w tym kadry wyższego szczebla i pracowników z różnych działów. 4. Wytwórca w danym miejscu wytwarzania lub importu zatrudnia odpowiednią liczbę kompetentnych, wykształconych i wykwalifikowanych pracowników, aby osiągnąć cele Farmaceutycznego Systemu Jakości. 5. Zakres obowiązków i odpowiedzialności oraz uprawnienia kierownictwa (w tym Osób Wykwalifikowanych) i pracowników nadzorujących działania wytwórcze, odpowiedzialnych za wprowadzanie i stosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania, określa się w formie pisemnej. Zależności służbowe są określone w schemacie organizacyjnym przedsiębiorstwa. Schemat organizacyjny przedsiębiorstwa, zakresy obowiązków i odpowiedzialności są zatwierdzone zgodnie z procedurami wewnętrznymi wytwórcy. 6. Pracownicy, o których mowa w pkt 5, mają wystarczające uprawnienia do prawidłowego wykonywania swoich obowiązków. 7. Wszyscy pracownicy przechodzą szkolenie wstępne oraz ustawiczne szkolenia uzupełniające i dokształcające. Skuteczność szkoleń jest weryfikowana. Szkolenia obejmują co najmniej teorię i praktykę funkcjonowania Farmaceutycznego Systemu Jakości oraz Dobrej Praktyki Wytwarzania. 8. Wytwórca opracowuje i stosuje programy zachowania higieny, odpowiednie do rodzaju działalności i zakresu wytwarzania, które obejmują w szczególności procedury dotyczące zdrowia, higieny i odzieży roboczej personelu. 9. Pomieszczenia i urządzenia, w których wytwarza się produkty lecznicze, są rozmieszczone, zaprojektowane, wykonane, dostosowane i utrzymywane odpowiednio do wykonywanych operacji, do których są przeznaczone. 10. Rozmieszczenie, budowa i działanie urządzeń oraz rozmieszczenie i konstrukcja pomieszczeń uwzględniają konieczność ograniczenia do minimum ryzyka popełniania pomyłek oraz umożliwiają skuteczne czyszczenie i konserwację w celu uniknięcia zanieczyszczeń, w tym zanieczyszczenia innym materiałem lub produktem, zwanych dalej„ zanieczyszczeniem krzyżowym”, oraz jakiegokolwiek niepożądanego wpływu na jakość produktów. 11. Pomieszczenia i urządzenia przeznaczone do wytwarzania lub importu produktu leczniczego, które mają istotny wpływ na jakość tych produktów, podlegają odpowiedniej kwalifikacji i walidacji. 12. Wytwórca ustanawia i stosuje system dokumentacji obejmujący specyfikacje, receptury, instrukcje wytwarzania i pakowania oraz procedury i zapisy dotyczące wykonywania operacji związanych z wytwarzaniem. Dokumenty te zapewniają jakość i spójność danych, są sformułowane w jasny sposób, wolne od błędów i aktualizowane. 13. Dokumentacja, o której mowa w pkt 12, obejmuje uprzednio przygotowane, ogólne procedury dotyczące operacji i warunków wytwarzania oraz specyficzne dokumenty dotyczące serii produktu leczniczego, tak aby umożliwić prześledzenie historii wytwarzania danej serii produktu leczniczego. 14. Dokumenty dotyczące wytwarzania poszczególnych serii produktów leczniczych przechowuje się przez co najmniej rok od upływu terminu ważności serii, której dotyczą, ale nie krócej niż przez pięć lat od dnia zwolnienia serii przez Osobę Wykwalifikowaną. 15. W przypadku stosowania systemów elektronicznych, techniki fotograficznej lub innych systemów przetwarzania danych, wytwórca najpierw zwaliduje te systemy, w celu wykazania, że rejestrowane dane będą prawidłowo przechowywane przez wymagany czas. Wytwórca udostępnia dane właściwym organom na ich żądanie. 16. Dane przechowywane w systemach, o których mowa w pkt 15, są łatwo dostępne w czytelnej formie, chronione przed bezprawnym dostępem, utratą lub zniszczeniem, w szczególności przez wykonanie kopii lub przeniesienie do innego systemu przechowywania danych, przy czym wytwórca ma możliwość odtworzenia historii przetwarzania danych. 17. Operacje produkcyjne są przeprowadzane zgodnie z uprzednio opracowanymi instrukcjami, procedurami i wymaganiami określonymi w niniejszym rozporządzeniu. W celu skutecznej kontroli procesu wytwarzania zapewnia się właściwe i wystarczające środki techniczne oraz organizacyjne. Odchylenia od ustalonego przebiegu procesu oraz wady produktu leczniczego są udokumentowane, a ich przyczyny dokładnie wyjaśnione. 18. Wytwórca stosuje odpowiednie środki techniczne lub organizacyjne zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym oraz pomieszaniu materiałów i produktów. 19. Każdy nowy proces oraz istotna zmiana w procesie wytwarzania produktów leczniczych podlegają walidacji. Krytyczne etapy procesu wytwarzania są regularnie rewalidowane. 20. Wytwórca ustanawia i stosuje system kontroli jakości zarządzany przez osobę niezależną od działu produkcji i posiadającą odpowiednie kwalifikacje. 21. Osoba, o której mowa w pkt 20, ma do swojej dyspozycji laboratorium kontroli jakości lub ma dostęp do co najmniej jednego takiego laboratorium, z odpowiednim personelem i wyposażeniem umożliwiającym wykonywanie niezbędnych kontroli oraz badań materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich i produktów końcowych. 22. W przypadku produktów leczniczych, w tym produktów leczniczych importowanych, badania kontroli jakości może przeprowadzić laboratorium kontrolne na podstawie umowy, o której mowa w art. 50 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne. 23. Podczas kontroli produktu końcowego system kontroli jakości przed zwolnieniem serii uwzględnia wyniki analiz oraz inne istotne informacje, w szczególności warunki produkcji i wyniki kontroli procesu, ocenę dokumentacji produkcyjnej oraz zgodność ze specyfikacją produktu wraz z opakowaniem końcowym. 24. Próbki z każdej serii produktu końcowego przechowuje się co najmniej przez rok po upływie terminu ważności. 25. Próbki materiałów wyjściowych używanych do produkcji, z wyjątkiem rozpuszczalników, gazów i wody, przechowuje się co najmniej przez dwa lata od dnia zwolnienia serii produktu leczniczego przez Osobę Wykwalifikowaną. Okres przechowywania może być skrócony, jeżeli określony w specyfikacji okres trwałości materiału jest krótszy. 26. W przypadku materiałów wyjściowych lub produktów leczniczych wytwarzanych jednorazowo lub w małych ilościach albo takich, których przechowywanie jest związane ze szczególnymi problemami, wytwórca, za zgodą Głównego Inspektora Farmaceutycznego, może określić inne warunki pobierania i przechowywania próbek. 27. Przechowywane próbki udostępnia się organom Państwowej Inspekcji Farmaceutycznej i innym właściwym organom na ich żądanie. 28. Wytwórca rejestruje i rozpatruje reklamacje oraz zapewnia stosowanie skutecznego systemu niezwłocznego wycofywania serii produktu leczniczego z obrotu. Wytwórca powiadamia Głównego Inspektora Farmaceutycznego i - w stosownych przypadkach - podmiot odpowiedzialny, o okoliczności, która może być powodem ograniczeń w dostawach lub wycofania z obrotu serii produktu leczniczego, i wskazuje państwa, do których produkt leczniczy został wysłany. 29. Wytwórca rejestruje reklamacje dotyczące wady produktu, wyjaśnia przyczynę powstania wady i informuje Głównego Inspektora Farmaceutycznego o wadach mogących być przyczyną wycofania produktu leczniczego lub decyzji o ograniczeniu dostaw. 30. Wytwórca przeprowadza systematyczne inspekcje wewnętrzne, będące częścią systemu zapewnienia jakości, mające na celu sprawdzanie stopnia wdrożenia i przestrzegania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz podejmuje niezbędne działania naprawcze lub zapobiegawcze. 31. Wytwórca przechowuje raporty z inspekcji wewnętrznych oraz dokumentację dotyczącą wykonania działań naprawczych i zapobiegawczych przez okres i w sposób opisany w procedurach Farmaceutycznego Systemu Jakości. Załącznik nr 2 - Ogólne wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego Użyte w załączniku określenia oznaczają: 1) Farmaceutyczny System Jakości - ogół organizacyjnych ustaleń poczynionych w celu zapewnienia jakości produktów leczniczych weterynaryjnych wymaganej dla ich planowanego zastosowania; 2) wytwórca - każda osoba zajmująca się czynnościami, dla których jest wymagane zezwolenie, o którym mowa w art. 38 ust. 1 w związku z art. 51a pkt 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne. 1. Wytwórca dokonuje regularnego przeglądu stosowanych przez siebie metod wytwarzania, uwzględniając postęp naukowy i techniczny oraz postęp w pracach badawczo-rozwojowych nad produktem leczniczym weterynaryjnym. 2. W przypadku konieczności wprowadzenia zmiany w dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie produktu leczniczego weterynaryjnego do obrotu taka zmiana powinna być przedłożona do właściwego organu kompetentnego, który wydał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. 3. Wytwórca ustanawia, wdraża i stosuje skuteczny Farmaceutyczny System Jakości w wytwarzaniu produktów leczniczych weterynaryjnych z aktywnym udziałem kierownictwa, w tym kadry wyższego szczebla i pracowników z różnych działów. 4. Wytwórca w danym miejscu wytwarzania zatrudnia odpowiednią liczbę kompetentnych, wykształconych i wykwalifikowanych pracowników, aby osiągnąć cele Farmaceutycznego Systemu Jakości. 5. Zakres obowiązków i odpowiedzialności oraz uprawnienia kierownictwa (w tym Osób Wykwalifikowanych), pracowników nadzorujących działania wytwórcze, osób odpowiedzialnych za wprowadzanie i stosowanie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania określa się w formie pisemnej. Zależności służbowe są określone w schemacie organizacyjnym przedsiębiorstwa. Schemat organizacyjny przedsiębiorstwa, zakresy obowiązków i odpowiedzialności są zatwierdzone zgodnie z procedurami wewnętrznymi wytwórcy. 6. Pracownicy, o których mowa w pkt 5, mają wystarczające uprawnienia do prawidłowego wykonywania swoich obowiązków. 7. Wszyscy pracownicy przechodzą szkolenie wstępne oraz ustawiczne szkolenia uzupełniające i dokształcające. Skuteczność szkoleń jest weryfikowana. Szkolenia obejmują co najmniej teorię i praktykę funkcjonowania Farmaceutycznego Systemu Jakości oraz Dobrej Praktyki Wytwarzania. 8. Wytwórca opracowuje i stosuje programy zachowania higieny, odpowiednie do rodzaju działalności i zakresu wytwarzania, które obejmują w szczególności procedury dotyczące zdrowia, higieny i odzieży roboczej personelu. 9. Pomieszczenia i urządzenia, w których wytwarza się produkty lecznicze weterynaryjne, są rozmieszczone, zaprojektowane, wykonane, dostosowane i utrzymywane odpowiednio do wykonywanych operacji, do których są przeznaczone. 10. Rozmieszczenie, budowa i działanie urządzeń oraz rozmieszczenie i konstrukcja pomieszczeń uwzględniają konieczność ograniczenia do minimum ryzyka popełniania pomyłek oraz umożliwiają skuteczne czyszczenie i konserwację w celu uniknięcia zanieczyszczeń, w tym zanieczyszczenia innym materiałem lub produktem, zwanych dalej„ zanieczyszczeniem krzyżowym”, oraz jakiegokolwiek niepożądanego wpływu na jakość produktów. 11. Pomieszczenia i urządzenia przeznaczone do wytwarzania produktów leczniczych weterynaryjnych, które mają istotny wpływ na jakość tych produktów, podlegają odpowiedniej kwalifikacji i walidacji. 12. Wytwórca ustanawia i stosuje system dokumentacji obejmujący specyfikacje, receptury, instrukcje wytwarzania i pakowania oraz procedury i zapisy dotyczące wykonywania operacji związanych z wytwarzaniem. Dokumenty te są sformułowane w jasny sposób, wolne od błędów i aktualizowane. 13. Dokumentacja, o której mowa w pkt 12, obejmuje uprzednio przygotowane, ogólne procedury dotyczące operacji i warunków wytwarzania oraz specyficzne dokumenty dotyczące serii produktu leczniczego weterynaryjnego, tak aby umożliwić prześledzenie historii wytwarzania danej serii produktu leczniczego weterynaryjnego. 14. Dokumenty dotyczące wytwarzania poszczególnych serii produktów leczniczych weterynaryjnych przechowuje się przez co najmniej rok od upływu terminu ważności serii, której dotyczą, ale nie krócej niż przez pięć lat od dnia zwolnienia serii przez Osobę Wykwalifikowaną. 15. W przypadku stosowania systemów elektronicznych, techniki fotograficznej lub innych systemów przetwarzania danych, wytwórca najpierw zwaliduje te systemy w celu wykazania, że rejestrowane dane będą prawidłowo przechowywane przez wymagany czas. 16. Dane przechowywane w systemach, o których mowa w pkt 15, są łatwo dostępne w czytelnej formie, chronione przed utratą lub zniszczeniem, w szczególności przez wykonanie kopii lub przeniesienie do innego systemu przechowywania danych. 17. Operacje produkcyjne są przeprowadzane zgodnie z uprzednio opracowanymi instrukcjami, procedurami oraz wymaganiami określonymi w niniejszym rozporządzeniu. W celu skutecznej kontroli procesu wytwarzania zapewnia się właściwe i wystarczające środki techniczne oraz organizacyjne. 18. Wytwórca stosuje odpowiednie środki techniczne lub organizacyjne zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym oraz pomieszaniu materiałów i produktów. 19. Każdy nowy proces oraz istotna zmiany w procesach wytwarzania produktów leczniczych weterynaryjnych podlegają walidacji. Krytyczne etapy procesów wytwarzania są regularnie rewalidowane. 20. Wytwórca ustanawia i stosuje system kontroli jakości zarządzany przez osobę niezależną od innych działów i posiadającą odpowiednie kwalifikacje. 21. Dział Kontroli Jakości ma do swojej dyspozycji co najmniej jedno laboratorium kontroli jakości, z odpowiednim personelem i wyposażeniem umożliwiającym wykonywanie niezbędnych kontroli oraz badań materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich i produktów końcowych. 22. W przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych, w tym produktów leczniczych weterynaryjnych importowanych, badania może przeprowadzić laboratorium kontrolne na podstawie umowy, o której mowa w art. 50 ustawy z dnia 6 września 2001 r. ‒ Prawo farmaceutyczne. 23. Podczas kontroli produktu końcowego, system kontroli jakości przed zwolnieniem serii uwzględnia wyniki analiz oraz inne istotne informacje, w szczególności warunki produkcji i wyniki kontroli procesu, ocenę dokumentacji produkcyjnej oraz zgodność ze specyfikacją produktu wraz z opakowaniem końcowym. 24. Próbki z danej serii końcowego produktu leczniczego weterynaryjnego przechowuje się co najmniej przez rok po upływie terminu ważności. 25. Próbki materiałów wyjściowych używanych do produkcji, z wyjątkiem rozpuszczalników, gazów i wody, przechowuje się co najmniej przez dwa lata od dnia zwolnienia serii produktu leczniczego weterynaryjnego do obrotu. Okres przechowywania może być skrócony, jeżeli określony w specyfikacji okres trwałości materiału jest krótszy. 26. W przypadku materiałów wyjściowych używanych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego lub produktów leczniczych weterynaryjnych wytwarzanych jednorazowo lub w małych ilościach, albo takich, których przechowywanie jest związane ze szczególnymi problemami, wytwórca, za zgodą Głównego Inspektora Farmaceutycznego, może określić inne warunki pobierania i przechowywania próbek. 27. Przechowywane próby udostępnia się organom Państwowej Inspekcji Farmaceutycznej i innym właściwym organom na ich żądanie. 28. Wytwórca rejestruje i rozpatruje reklamacje oraz zapewnia stosowanie skutecznego systemu niezwłocznego wycofywania serii produktu leczniczego weterynaryjnego z obrotu. Wytwórca powiadamia Głównego Inspektora Farmaceutycznego i inny właściwy organ o okoliczności, która może być powodem ograniczeń w dostawach lub wycofania z obrotu serii produktu leczniczego weterynaryjnego, i wskazuje państwa, do których produkt leczniczy weterynaryjny został wysłany. 29. Wytwórca przeprowadza systematyczne inspekcje wewnętrzne, będące częścią systemu zapewnienia jakości, mające na celu sprawdzanie stopnia wdrożenia i przestrzegania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz podejmuje niezbędne działania naprawcze lub zapobiegawcze. 30. Wytwórca przechowuje raporty z inspekcji wewnętrznych oraz dokumentację dotyczącą wykonania zaleconych działań naprawczych i zapobiegawczych przez okres i w sposób opisany w procedurach Farmaceutycznego Systemu Jakości. Załącznik nr 3 - Aneks 1 wytwarzanie sterylnych produktów leczniczych ANEKS 1 WYTWARZANIE STERYLNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH Użyte w Aneksie 1 określenia oznaczają: 1) aseptyczność - stan kontroli osiągany przez wykorzystanie sterylnego obszaru do pracy i wykonywanie czynności w sposób wykluczający możliwość zanieczyszczenia mikrobiologicznego otwartego jałowego produktu; 2) bariera - fizyczna przegroda zapewniająca ochronę obszaru aseptycznego wytwarzania (zwykle klasy A) przez oddzielenie go od środowiska otoczenia, w szczególności z wykorzystaniem częściowo lub całkowicie technologii barierowych (np. RABS albo izolatory); 3) czyszczenie - proces usuwania zanieczyszczeń, np. pozostałości produktu lub środków dezynfekcyjnych; 4) czas równoważenia - czas, który upływa pomiędzy osiągnięciem temperatury sterylizacji w punkcie odniesienia a osiągnięciem temperatury sterylizacji we wszystkich punktach wsadu (załadunku); 5) dekontaminacja - ogólny proces usuwania lub obniżania poziomu zanieczyszczeń (chemicznych, odpadów produkcyjnych, pozostałości materiałów lub produktów, drobnoustrojów) z obszaru, przedmiotu lub osoby, którego metoda (np. czyszczenie, dezynfekcja, sterylizacja) powinna zostać wybrana i zwalidowana w celu osiągnięcia poziomu czystości odpowiedniego do zamierzonego zastosowania; 6) dekontaminacja biologiczna - proces, który eliminuje zdolne do życia obciążenie biologiczne (zdolny do życia bioburden) za pomocą sporobójczych środków chemicznych; 7) depirogenizacja - proces usuwania lub inaktywacji pirogenów (np. endotoksyn) do określonej minimalnej ilości; 8) dezynfekcja - proces, w którym zmniejszenie liczby drobnoustrojów następuje przez nieodwracalne działanie środka niszczącego drobnoustroje, na ich strukturę lub metabolizm, do poziomu uznanego za odpowiedni do określonego celu; 9) dopływ powietrza klasy A - proces, w którym powietrze przepływa przez filtr skwalifikowany jako zdolny do wytwarzania powietrza klasy A pod względem cząstek całkowitych, ale w przypadku którego nie ma wymogu prowadzenia ciągłego monitorowania cząstek całkowitych ani spełniania limitów czystości mikrobiologicznej obowiązujących podczas monitorowania dla klasy A (stosowany w szczególności do ochrony całkowicie zakorkowanych fiolek, w których kapsel nie został jeszcze zaciśnięty); 10) ekstrahowalne składniki - substancje chemiczne, które migrują do produktu lub przetwarzanego materiału z powierzchni urządzeń procesowych narażonych na działanie stosowanego rozpuszczalnika w procesie wytwarzania w skrajnych warunkach; 11) endotoksyna - substancja pirogenna (tj. lipopolisacharyd) obecna w ścianie komórek bakterii Gram-ujemnych, która po podaniu może powodować reakcje u pacjentów (od gorączki do śmierci); 12) filtr HEPA - wysokowydajny filtr zatrzymujący cząstki stałe, zgodny z odpowiednią normą międzynarodową; 13) filtr sterylizujący - filtr, który po odpowiednim zwalidowaniu usuwa określone obciążenie biologiczne z płynu lub gazu, tworząc sterylny odciek (filtrat), który ma zazwyczaj rozmiar porów równy lub mniejszy niż 0,22 µm; 14) interwencja korygująca - działanie wykonane w celu naprawienia lub uregulowania aseptycznego procesu wytwarzania w trakcie jego realizacji, nieprzeprowadzane z określoną częstotliwością w rutynowym procesie aseptycznym, np. usuwanie zablokowanych elementów, postępowanie na wypadek wycieku, regulacja czujników, wymiana elementów wyposażenia; 15) interwencja krytyczna - interwencja korygująca lub interwencja rutynowa w strefie krytycznej; 16) interwencja rutynowa - działanie, które stanowi integralną część procesu aseptycznego i jest przeprowadzane podczas konfiguracji, montażu, rutynowych operacji w procesie lub podczas monitorowania procesu (np. montaż aseptyczny, uzupełnianie pojemników, pobieranie próbek środowiskowych), wymagane przez procedurę lub instrukcje postępowania w celu wykonania procesu aseptycznego; 17) izokinetyczna głowica próbkująca - głowica próbkująca zaprojektowana tak, aby w jak najmniejszym stopniu zakłócać ruch powietrza, żeby do dyszy przedostawały się te same cząstki, które przeszłyby przez dany obszar, gdyby dyszy tam nie było, tj. stan i warunki próbkowania, w których średnia prędkość powietrza wchodzącego do wlotu sondy próbkującej jest prawie taka sama (± 20%) jak średnia prędkość przepływu powietrza w tym miejscu; 18) izolator - obudowa (jednostka), której wnętrze może podlegać powtarzalnej dekontaminacji biologicznej wnętrza z wewnętrzną strefą roboczą spełniającą warunki klasy A, która zapewnia ciągłą izolację jej wnętrza od środowiska zewnętrznego (np. otaczającego powietrza w pomieszczeniu czystym i personelu); 19) izolator typu zamkniętego - izolator, który jest szczelny przez cały czas pracy i w którym w celu ochrony jego wnętrza przed zanieczyszczeniem transfer materiału odbywa się przez aseptyczne połączenie z wyposażeniem pomocniczym zamiast korzystania z otworów technologicznych łączących izolator z otaczającym środowiskiem; 20) izolator typu otwartego - izolator zaprojektowany tak, aby umożliwić ciągłe lub okresowe dodawanie lub wyprowadzanie materiałów przez jeden lub więcej otworów technologicznych podczas prowadzenia operacji, w którym otwory są zaprojektowane w taki sposób, aby wykluczyć wnikanie zanieczyszczeń z zewnątrz do izolatora (np. przez zapewnienie nadciśnienia w sposób ciągły); 21) jałowość - brak obecności zdolnych do życia drobnoustrojów (warunki przeprowadzania badań jałowości są podane w Farmakopei Europejskiej lub Farmakopei Polskiej); 22) jednokierunkowy przepływ powietrza - przepływ powietrza, w którym powietrze przepływa w jednym kierunku w sposób stały i jednorodny oraz z wystarczającą prędkością, aby w powtarzalny sposób usuwać cząstki z krytycznego obszaru wytwarzania lub testowania; 23) jednostka tworząca kolonię (j.t.k.) - pojedyncza wykrywalna kolonia, która pochodzi z jednego lub więcej drobnoustrojów (jednostki tworzące kolonie są zazwyczaj wyrażone jako j.t.k na ml dla prób w postaci płynnej, j.t.k na m3 dla prób powietrza lub j.t.k. na próbę dla prób na podłożu stałym, takim jak płytki sedymentacyjne lub kontaktowe); 24) jednostka z jednokierunkowym przepływem powietrza (ang. Unidirectional Airflow Unit, zwana dalej „UDAF”) - komora zasilana filtrowanym powietrzem o jednokierunkowym przepływie (wcześniej określana jako jednostka laminarnego przepływu powietrza lub LAF); 25) klasyfikacja pomieszczeń czystych - metoda oceny poziomu czystości powietrza w odniesieniu do specyfikacji pomieszczenia czystego lub urządzenia zapewniającego powietrze czyste przez pomiar całkowitej liczby cząstek w jednostce objętości; 26) końcowa obróbka cieplna przeprowadzona po procesie aseptycznym - obróbka stosowana po przetwarzaniu aseptycznym, zapewniająca poziom sterylności (jałowości, SAL) ≤ 106 w przypadku, gdy nie są spełnione wymagania dotyczące sterylizacji parą wodną (np. F0 ≥ 8 min) i mogąca również wpływać korzystnie na zniszczenie wirusów, których nie można usunąć przez filtrację; 27) kwalifikacja pomieszczenia czystego - metoda oceny, czy pomieszczenie czyste lub urządzenie zapewniające czyste powietrze są odpowiednie do ich planowanego przeznaczenia; 28) kwalifikacje ubierania - program, który wstępnie i okresowo potwierdza zdolność personelu do prawidłowego ubierania się w czystą odzież; 29) limit alarmowy - odpowiednie kryteria (np. limit zanieczyszczeń mikrobiologicznych lub limit cząstek) w ramach systemu wczesnego ostrzegania o potencjalnym odchyleniu od prawidłowych warunków operacyjnych i stanu zwalidowanego (co nie w każdym przypadku stanowi wskazanie do podjęcia działań naprawczych, ale wymaga odpowiedniej kontroli i dalszych działań następczych w celu rozwiązania potencjalnego problemu), ustalany w oparciu o rutynowe dane z analizy trendów i kwalifikacji (i szereg parametrów, w tym niekorzystne trendy, pojedyncze przekroczenia od ustalonego limitu lub powtarzające się zdarzenia) oraz podlegający okresowemu przeglądowi; 30) limit działania - odpowiednie kryteria (np. limit zanieczyszczeń mikrobiologicznych lub limit cząstek), których przekroczenie wymaga przeprowadzenia odpowiedniego postępowania wyjaśniającego i podjęcia działań naprawczych w oparciu o wyniki tego postępowania; 31) liofilizacja (zamrażanie-suszenie) - fizyczno-chemiczny proces suszenia mający na celu usunięcie rozpuszczalników na drodze sublimacji z układów wodnych i niewodnych, przede wszystkim w celu ochrony stabilności produktu lub materiału; 32) martwa odnoga - długość rury większa niż jej 3 średnice wewnętrzne, w której nie jest zapewniona cyrkulacja płynu, a płyn może pozostać w stanie statycznym; 33) miejscowy izolat - reprezentatywne drobnoustroje z miejsca wytwarzania, które są często odzyskiwane przez monitorowanie środowiska w obrębie sklasyfikowanej strefy (obszarów), w szczególności obszarów klas A i B, oraz monitorowanie personelu lub pozytywne wyniki badań sterylności; 34) najgorszy przypadek - zestaw warunków obejmujących ograniczenia i okoliczności przetwarzania, w tym w ramach standardowych procedur operacyjnych, które stwarzają największe szanse na awarię, niepowodzenie procesu lub ryzyko dla produktu (w porównaniu z warunkami idealnymi) i mające największy potencjał wpływu, ale niekoniecznie skutkujące niepowodzeniem dla produktu lub procesu; 35) napełnianie pożywką - metoda oceny aseptyczności procesu z użyciem podłoża wzrostowego dla drobnoustrojów; 36) obciążenie biologiczne (ang. bioburden, zwane dalej „bioburden”) - całkowita liczba drobnoustrojów powiązana szczególnie z personelem, środowiskiem produkcyjnym (powietrze i powierzchnie), urządzeniami, opakowaniami produktu, surowcami (w tym wodą), materiałami stosowanymi w procesie wytwarzania lub końcowymi produktami; 37) obszar czysty - obszar o określonych standardach czystości w zakresie liczby cząstek i czystości mikrobiologicznej, zwykle obejmujący kilka połączonych pomieszczeń czystych; 38) obszar sklasyfikowany - obszar obejmujący określoną liczbę pomieszczeń czystych; 39) okno przelotowe - śluza powietrzna o zazwyczaj małym rozmiarze; 40) operator - każda osoba uczestnicząca w operacji przetwarzania (procesie wytwarzania), w tym przy konfiguracji linii, napełnianiu, konserwacji, lub inny personel związany z wykonywaniem czynności produkcyjnych; 41) pacjent - człowiek lub zwierzę, w tym uczestnik badania klinicznego; 42) parison - rurka, tuba, kształtka z polimeru wytłaczanego przez maszynę w technologii BFS, z której są formowane pojemniki; 43) pierwsze powietrze - przefiltrowane powietrze, którego przepływ nie został zakłócony przez czynniki mogące potencjalnie spowodować jego zanieczyszczenie przed dotarciem do strefy krytycznej (gdzie jest eksponowany produkt lub powierzchnie mające kontakt z produktem); 44) pirogen - substancja wywołująca reakcję, włącznie z gorączką u pacjentów po wstrzyknięciu do organizmu; 45) produkcja kampanijna - wytwarzanie serii tego samego produktu jedna po drugiej w ustalonym okresie, ze ścisłym przestrzeganiem zatwierdzonych środków kontroli; 46) produkt sterylny - jeden lub więcej elementów po procesie sterylizacji lub wytworzonych w warunkach aseptycznych ostatecznie tworzących sterylną substancję czynną lub końcowy sterylny produkt leczniczy, takie jak pojemniki, systemy zamknięcia, składniki końcowego produktu leczniczego, produkt po sterylizacji końcowej; 47) pomieszczenie czyste - pomieszczenie zaprojektowane, utrzymywane i kontrolowane w celu zapobiegania zanieczyszczeniu cząstkami i zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu produktów leczniczych, przeznaczone do określonego celu i utrzymujące odpowiedni poziom czystości powietrza; 48) powierzchnia krytyczna - powierzchnia, która może mieć bezpośredni kontakt ze sterylnym produktem lub bezpośrednio wpływać na jałowość produktu, pojemnika oraz systemu zamknięcia, która powinna być sterylna przed rozpoczęciem procesu wytwarzania i zachowana przez cały czas przetwarzania; 49) przetwarzanie aseptyczne - działania wykonywane w odniesieniu do sterylnego produktu lub sprzętu w kontrolowanym środowisku, w którym uregulowano dostarczanie powietrza i materiałów oraz czynności personelu w celu zapobiegania zanieczyszczeniom mikrobiologicznym, endotoksynami, pirogenami i cząstkami stałymi; 50) ręczne przetwarzanie aseptyczne - proces przetwarzania aseptycznego, w którym operator ręcznie wykonuje czynności przy przygotowaniu, napełnianiu lub zamykaniu otwartego pojemnika ze sterylnym produktem; 51) sterylizacja końcowa - zastosowanie letalnego środka sterylizującego lub letalnych warunków na produkt w jego końcowym pojemniku w celu osiągnięcia ustalonego z góry poziomu zapewnienia jałowości (SAL) wynoszącego 106 lub więcej (np. teoretyczne prawdopodobieństwo obecności pojedynczego zdolnego do życia drobnoustroju na wysterylizowanej jednostce lub w wysterylizowanej jednostce jest nie większe niż 1 na milion); 52) sterylizacja na poziomie gwarantującym całkowite zniszczenie drobnoustrojów (ang. „overkill”) - proces, który jest wystarczający, aby zapewnić co najmniej 12 log10 redukcji drobnoustrojów przy minimalnej wartości D wynoszącej 1 minutę; 53) Strategia Kontroli Zanieczyszczeń (ang. Contamination Control Strategy, zwana dalej „CCS”) - planowany zestaw kontroli drobnoustrojów, endotoksyn, pirogenów i cząstek, wynikający z obecnego poziomu znajomości produktu i procesu, które potwierdzają powtarzalność procesu i jakość produktu, który to zestaw kontroli może obejmować parametry i cechy powiązane z substancjami czynnymi, substancjami pomocniczymi oraz materiałami i składnikami produktu leczniczego, warunki funkcjonowania obiektu i urządzeń, badania wewnątrzprocesowe, badania produktu końcowego zgodnie ze specyfikacją i z tym zestawem kontroli są powiązane metody i częstotliwość monitorowania i badań; 54) strefa krytyczna - wyznaczone miejsce w obszarze przetwarzania aseptycznego, w którym produkt i powierzchnie krytyczne są narażone na działanie środowiska; 55) symulacja procesu aseptycznego (ang. Aseptic Process Simulation, zwana dalej „APS”) - symulacja całego procesu aseptycznego wytwarzania w celu sprawdzenia zdolności procesu do zapewnienia jałowości produktu, która obejmuje wszystkie działania aseptyczne związane z rutynową produkcją, np. montaż sprzętu oraz przygotowanie, napełnianie, liofilizację i procesy zamykania produktu, stosownie do potrzeb; 56) system barier o ograniczonym dostępie (ang. Restricted Access Barrier System, zwany dalej „RABS”) - system, którego wewnętrzne powierzchnie są dezynfekowane i odkażane środkiem sporobójczym, zapewniający zamknięte, ale nie w pełni uszczelnione środowisko spełniające określone warunki jakości powietrza (klasa A dla przetwarzania aseptycznego) oraz wykorzystujący obudowę ze sztywnymi ścianami i zintegrowane rękawice w celu oddzielenia jego wnętrza od otoczenia środowiska pomieszczenia czystego; operatorzy używają rękawic, kombinezonów, RTP (system szybkiego transferu) i innych zintegrowanych portów transferowych do wykonywania manipulacji lub przenoszenia materiałów do wnętrza RABS. W zależności od projektu drzwi są otwierane rzadko i tylko w ściśle określonych warunkach; 57) system szybkiego transferu (ang. Rapid Transfer Port, zwany dalej „RTP”) - system używany do przenoszenia przedmiotów do RABS lub izolatorów, który minimalizuje ryzyko dla strefy krytycznej (np. pojemnik do szybkiego transferu z portem alfa i beta); 58) system wodny - system wytwarzania, przechowywania i dystrybucji wody, zwykle zgodny z wymaganiami określonymi w obowiązującej monografii odpowiedniej farmakopei, np. woda oczyszczona i woda do wstrzykiwań (WFI); 59) system zamknięty - system, w którym produkt nie jest eksponowany na działanie otaczającego środowiska (np. przez zastosowanie wyposażenia do produktów luzem, takiego jak zbiorniki lub worki, które są połączone ze sobą za pomocą rurociągów lub przewodów) i w przypadku stosowania do produktów sterylnych jest sterylizowany po wykonaniu połączeń (np. systemy wielokrotnego użytku stosowane w dużej skali przy wytwarzaniu substancji czynnej, układy jednorazowych worków i kolektorów stosowane przy wytwarzaniu produktów biologicznych) oraz nie jest otwierany do czasu zakończenia określonych czynności wytwórczych (definiowany termin nie odnosi się do takich systemów jak RABS i izolator); 60) system jednorazowego użytku (ang. Single Use Systems, zwany dalej „SUS”) - system, w którym elementy mające kontakt z produktem są używane tylko raz w celu zastąpienia sprzętu wielokrotnego użytku, takiego jak linie przesyłowe ze stali nierdzewnej lub pojemniki do przechowywania produktu luzem, stosowany w procesach produkcyjnych produktów sterylnych i zazwyczaj składający się z elementów jednorazowego użytku (np. torby, filtry, rurki, przewody, złącza, butelki do przechowywania i czujniki); 61) surowiec - wszelkie składniki przeznaczone do stosowania w wytwarzaniu produktu sterylnego, w tym te, które mogą nie występować w końcowym produkcie leczniczym; 62) śluza powietrzna - zamknięta przestrzeń z blokadą jednoczesnego otwarcia drzwi, wykonana w celu utrzymania kontroli ciśnienia powietrza pomiędzy sąsiadującymi pomieszczeniami (zazwyczaj o różnych klasach czystości powietrza), która ma na celu uniemożliwienie przedostawania się zanieczyszczeń cząstkami stałymi i drobnoustrojami z obszaru o niższym poziomie kontroli; 63) środek sporobójczy - środek niszczący zarodniki spory bakteryjne i grzybicze, gdy jest stosowany w odpowiednim stężeniu przez określony czas kontaktu (powinien zabijać wszystkie drobnoustroje wegetatywne); 64) technologia Rozdmuchiwania-Napełniania-Zatapiania (ang. Blow-Fill-Seal, zwana dalej „BFS”) - zautomatyzowany proces napełniania, w którym pojemniki są formowane metodą rozdmuchu z termoplastycznego granulatu, napełniane produktem, a następnie zamykane w ciągłym, zintegrowanym, automatycznym procesie i przy wykorzystaniu której to technologii najpopularniejsze typy maszyn to typ Shuttle (cięcie parison) i typ Rotary (zamknięcie parison); 65) technologia Formowania-Napełniania-Zatapiania (ang. Form-Fill-Seal, zwana dalej „FFS”) - zautomatyzowany proces napełniania (zwykle stosowany w przypadku produktów poddanych końcowej sterylizacji), podczas którego główny pojemnik jest skonstruowany z ciągłej płaskiej rolki folii opakowaniowej, gdzie jednocześnie w procesie ciągłym następuje napełnianie uformowanego pojemnika produktem i zamykanie poprzez zgrzewanie napełnionych pojemników, mogący wykorzystywać system pojedynczej wstęgi (w którym pojedyncza płaska rolka folii jest owinięta wokół siebie, tworząc wnękę) lub system podwójnej wstęgi (w którym dwie płaskie rolki folii są łączone razem w celu utworzenia wnęki), często za pomocą form próżniowych lub gazów pod ciśnieniem (uformowaną wnękę wypełnia się, uszczelnia i tnie na sekcje, a folie zazwyczaj składają się z materiału polimerowego, folii powlekanej polimerem lub innego odpowiedniego materiału); 66) test integralności filtra - test potwierdzający, że filtr (do filtracji produktu lub gazu albo filtr w systemie HVAC) zachowuje swoje właściwości i nie został uszkodzony podczas przenoszenia, instalacji lub w trakcie użytkowania; 67) test retencji bakterii - test wykonywany w celu potwierdzenia, że filtr może usunąć bakterie z gazu lub cieczy, przeprowadzany zwykle przy użyciu wzorcowego drobnoustroju (Brevundimonas diminuta) przy minimalnym stężeniu 107 jednostek tworzących kolonię/cm2; 68) turbulentny przepływ powietrza - przepływ powietrza, w którym powietrze, które nie jest jednokierunkowe, przepłukuje pomieszczenie czyste przez rozcieńczanie przepływu mieszanego oraz zapewnia utrzymanie akceptowalnej jakości powietrza; 69) urządzenie do wykonywania aseptycznych połączeń (ang. Intrinsic sterile connection device) - urządzenie, które zmniejsza ryzyko zanieczyszczenia podczas procesu łączenia (uszczelnienia mechaniczne lub termozgrzewalne); 70) wartość D - wartość parametru sterylizacji (czas trwania lub dawka pochłonięta) wymagana do zmniejszenia liczby zdolnych do życia organizmów do 10% liczby początkowej; 71) wartość Z - różnica temperatur, która prowadzi do 10-krotnej zmiany wartości D wskaźników biologicznych; 72) wskaźnik biologiczny (ang. Biological Indicator, zwany dalej „BI”) - populacja drobnoustrojów wybierana i zatwierdzana na podstawie odporności na dany proces, zaszczepiona na odpowiednim podłożu (np. roztwór, pojemnik lub zamknięty system) i umieszczona w sterylizatorze lub załadunku sterylizatora lub miejscu pomieszczenia w celu określenia skuteczności cyklu sterylizacji lub dezynfekcji realizowanej poprzez proces fizyczny lub chemiczny (wartość współczynnika D dla stosowanej serii wskaźnika biologicznego, liczba drobnoustrojów i czystość definiują jakość BI); 73) wycofanie z użycia - stan, w którym gdy proces jest zakończony, urządzenie lub pomieszczenie czyste są zamknięte i nie zostaną ponownie wykorzystane; 74) wymywalne składniki - substancje chemiczne, które migrują z powierzchni kontaktu z produktem z urządzeń procesowych lub pojemników do produktów w warunkach normalnego użytkowania lub podczas przechowywania; 75) zakażenie - zanieczyszczenie żywymi, obcymi czynnikami biologicznymi prowadzące do ich namnażania się; 76) zanieczyszczenie - niepożądane wprowadzenie zanieczyszczeń o charakterze mikrobiologicznym (drobnoustrojów lub pirogenów) lub cząstek pochodzenia obcego do surowca, produktu pośredniego, substancji czynnej lub produktu leczniczego podczas procesu produkcji, pobierania prób, pakowania, przepakowywania, przechowywania lub transportu, które mogą mieć potencjalnie negatywny wpływ na jakość produktu. Użyte w Aneksie 1 skróty oznaczają: 1) EDI - elektrodejonizacja (ang. elektrodeionization); 2) EO - tlenek etylenu (ang. ethylene oxide); 3) HVAC - system wentylacji i klimatyzacji (ang. Heating, Ventilation and Air Condition); 4) QRM - Zarządzanie Ryzykiem Jakości (ang. Quality Risk Management); 5) PQS - Farmaceutyczny System Jakości (ang. Pharmaceutical Quality System); 6) PUPSIT - test integralności filtra po sterylizacji przed użyciem (ang. Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing); 7) SVP & LVP - stosowanie małych i dużych pojemników w technologii wytwarzania produktów do podania pozajelitowego (ang. Small and Large Volume Parental); 8) TOC - całkowity węgiel organiczny (ang. Total Organic Carbon); 9) WFI - woda do wstrzykiwań (ang. Water For Injection); 10) BI - wskaźnik biologiczny (ang. Biological Indicator). 1. Cel i zakres Celem niniejszego aneksu jest przedstawienie zasad dotyczących wytwarzania produktów sterylnych. Niektóre zasady i wymagania, takie jak strategia kontroli zanieczyszczeń, projektowanie pomieszczeń, klasyfikacja pomieszczeń czystych, kwalifikacja, walidacja, monitorowanie i ubieranie się personelu, mogą być wykorzystywane w odniesieniu do wytwarzania innych produktów, które nie są deklarowane jako sterylne, takich jak płyny, kremy, maści i biologiczne produkty pośrednie o niskim bioburdenie, w przypadku których ważna jest ich kontrola i obniżenie poziomu zanieczyszczeń mikrobiologicznych, cząstkami stałymi, endotoksynami lub pirogenami. W przypadku gdy wytwórca zdecyduje się zastosować zasady zawarte w niniejszym aneksie w odniesieniu do produktów niesterylnych, powinien jasno udokumentować, które zasady stosuje, oraz wykazywać zgodność z tymi zasadami. Wytwarzanie produktów sterylnych obejmuje różne: produkty (sterylne substancje czynne lub pomocnicze, bezpośredni sterylny materiał opakowaniowy, sterylną końcową postać farmaceutyczną produktu leczniczego), wielkości opakowań (opakowania jednodawkowe i wielodawkowe), procesy (od procesów ręcznych do wysoce zautomatyzowanych systemów) oraz technologie (np. biotechnologia, klasyczne systemy wytwarzania małych cząsteczek, systemy zamknięte). Niniejszy aneks zawiera ogólne wymagania, które powinny być stosowane przy projektowaniu i kontrolowaniu obiektów produkcyjnych, urządzeń, systemów i procedur wykorzystywanych podczas wytwarzania produktów sterylnych, z zastosowaniem zasad Zarządzania Ryzykiem Jakości, aby zapobiec zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu, cząstkami stałymi, endotoksynami lub pirogenami w produkcie końcowym. QRM ma zastosowanie do niniejszego aneksu i zazwyczaj nie będzie wymieniony w poszczególnych punktach. Tam, gdzie są określone konkretne wartości graniczne, częstotliwości lub zakresy, należy je traktować jako wymagania minimalne. Zostały one ustalone na podstawie doświadczeń właściwych organów, wynikających z ujawnionych zdarzeń, które wpłynęły na bezpieczeństwo pacjentów. 2. Reguła 2.1. Wytwarzanie produktów sterylnych podlega specjalnym wymaganiom w celu zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego oraz zanieczyszczenia cząstkami stałymi, endotoksynami lub pirogenami, które obejmują co najmniej: i. obiekty, sprzęty i procesy powinny być odpowiednio zaprojektowane, kwalifikowane lub walidowane oraz, w stosownych przypadkach, poddane bieżącej weryfikacji według odpowiedniego rozdziału, aneksu lub załącznika do rozporządzenia; ii. w celu szybkiego wykrywania potencjalnych zanieczyszczeń w środowisku i produkcie oraz zwiększenia ochrony produktu przed potencjalnymi zewnętrznymi źródłami zanieczyszczenia endotoksynami, pirogenami, cząstkami stałymi i zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi pochodzącymi od personelu, z materiałów i otaczającego środowiska należy rozważyć zastosowanie odpowiednich technologii, np. systemu barier ograniczających, izolatorów, systemów robotycznych, szybkich lub alternatywnych metod, systemów ciągłego monitorowania; iii. personel powinien posiadać odpowiednie kwalifikacje, doświadczenie, przeszkolenie i odpowiednio się zachowywać, w szczególności uwzględniając zasady związane z ochroną produktu sterylnego podczas procesów wytwarzania, w tym pakowania i dystrybucji; iv. procesy i systemy monitorowania wytwarzania produktów sterylnych powinny być zaprojektowane, instalowane i uruchamiane, kwalifikowane, monitorowane i regularnie poddawane przeglądowi przez personel posiadający odpowiednią wiedzę na temat procesów wytwarzania, inżynierii i mikrobiologii; v. surowce i materiały opakowaniowe powinny być odpowiednio kontrolowane i testowane w celu zapewnienia, że poziom bioburdenu, endotoksyn lub pirogenów jest odpowiedni do ich zastosowania. 2.2. Procesy, wyposażenie, obiekty i działalność produkcyjna powinny być zarządzane zgodnie z zasadami QRM w celu zapewnienia proaktywnych środków identyfikacji ryzyka, naukowej oceny i kontrolowania potencjalnych zagrożeń dla jakości produktu. W przypadku stosowania alternatywnego podejścia powinno być ono poparte odpowiednim uzasadnieniem, oceną ryzyka i środkami obniżenia ryzyka oraz realizować cel określony w niniejszym aneksie. Na początku QRM powinien dotyczyć odpowiedniego zaprojektowania obiektu produkcyjnego, sprzętów i procesów, następnie wdrożenia dobrze zaprojektowanych procedur, a na końcu zastosowania systemów monitorowania jako elementów wykazujących, że projekt i procedury zostały prawidłowo wdrożone i działają nieprzerwanie zgodnie z oczekiwaniami. Samo monitorowanie lub wykonywanie badań i testów nie daje pewności co do osiągnięcia jałowości produktu. 2.3. W całym obiekcie należy wdrożyć CCS w celu określenia wszystkich krytycznych punktów kontroli, oceny skuteczności wszystkich kontroli (kontrole projektu, proceduralne, techniczne i organizacyjne) oraz środków monitorowania zastosowanych w celu zarządzania ryzykiem dla jakości i bezpieczeństwa produktów. Wspólna dla obiektu strategia CCS powinna ustanowić solidną gwarancję zapobiegania zanieczyszczeniom. CCS powinna być poddawana aktywnemu przeglądowi i, w stosownych przypadkach, powinna być aktualizowana oraz przyczyniać się do ciągłego doskonalenia metod produkcji i kontroli. Skuteczność CCS powinna być elementem okresowego przeglądu zarządzania. W przypadku gdy stosowane systemy kontroli są odpowiednio zarządzane, mogą one nie wymagać zmiany, ale powinny być wymienione w CCS i należy rozumieć oddziaływania między tymi systemami. 2.4. Kontrola zanieczyszczenia i kroki podjęte w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia drobnoustrojami, cząstkami stałymi, endotoksynami lub pirogenami obejmują szereg powiązanych ze sobą działań i środków. Są one zazwyczaj oceniane, kontrolowane lub monitorowane indywidualnie, ale ich całkowita skuteczność powinna być rozpatrywana łącznie. 2.5. Rozwój CCS wymaga szczegółowej wiedzy technicznej i wiedzy o procesie. Potencjalne źródła zanieczyszczenia to zanieczyszczenia mikrobiologiczne i komórkowe (np. pirogeny, endotoksyny), jak również cząstki stałe (np. odłamki szkła i inne cząstki, które są widoczne albo niewidoczne okiem nieuzbrojonym). Elementy, które należy uwzględnić w CCS, dotyczą w szczególności: i. projektu, zarówno wytwórni farmaceutycznej, jak i procesów oraz powiązanej z tym dokumentacji; ii. pomieszczeń i wyposażenia; iii. personelu; iv. systemów pomocniczych; v. kontroli surowców, w tym kontroli wewnątrzprocesowych; vi. pojemników na produkty i zamknięcia pojemników; vii. zatwierdzania dostawcy, np. kluczowych dostawców materiałów, usługi sterylizacji materiałów, SUS, usług krytycznych; viii. zarządzania działaniami zleconymi oraz dostępności lub przekazywania krytycznych informacji między stronami, np. dotyczących usługi sterylizacji; ix. zarządzania ryzykiem procesowym; x. walidacji procesów; xi. walidacji procesów sterylizacji; xii. konserwacji zapobiegawczej (w tym planowanych i nieplanowanych konserwacji), tj. utrzymania wyposażenia, systemów pomocniczych i sprzętu w standardzie, który zapewnia brak dodatkowego ryzyka zanieczyszczenia; xiii. czyszczenia i dezynfekcji; xiv. systemów monitorowania, w tym oceny możliwości wprowadzenia naukowo uzasadnionych, alternatywnych metod optymalizujących proces wykrywania zanieczyszczeń środowiska; xv. mechanizmów działań zapobiegawczych, w tym analiza trendów, szczegółowe postępowania wyjaśniające, ustalanie przyczyn pierwotnych, działania naprawcze i zapobiegawcze, oraz potrzeb kompleksowych narzędzi do prowadzenia postępowań wyjaśniających; xvi. ciągłego doskonalenia na podstawie informacji uzyskanych z działań opisanych w pkt 2.5. 2.6. CCS powinien uwzględniać wszystkie elementy kontroli zanieczyszczeń wraz z okresowym i bieżącymi przeglądami skutkującymi aktualizacjami PQS, stosownie do przypadku. Zmiany w istniejących systemach powinny być oceniane pod kątem wpływu na CCS przed i po wdrożeniu. 2.7. Wytwórca powinien podjąć wszelkie działania i środki ostrożności niezbędne do zapewnienia jałowości produktów wytwarzanych w jego wytwórniach. Potwierdzenie osiągnięcia jałowości oraz innych parametrów jakościowych nie powinno opierać się wyłącznie na wynikach kontroli ostatniego etapu wytwarzania lub wyniku kontroli produktu końcowego. 3. PQS (Farmaceutyczny System Jakości) 3.1. Wytwarzanie produktów sterylnych jest złożoną działalnością, która wymaga szczególnych kontroli i środków, aby zapewnić odpowiednią jakość wytwarzanych produktów. W związku z tym PQS wytwórcy powinien obejmować i odnosić się do specyficznych wymagań dotyczących wytwarzania produktów sterylnych oraz zapewnić skuteczną kontrolę wszystkich działań, tak aby ryzyko zanieczyszczenia sterylnych produktów drobnoustrojami, cząstkami stałymi, endotoksynami lub pirogenami zostało zminimalizowane. Oprócz wymagań PQS opisanych w rozdziale 1 załącznika nr 2 niniejszego rozporządzenia, PQS dla wytwarzania produktów sterylnych powinien dodatkowo zapewnić, że: i. skuteczny system QRM jest wdrożony na wszystkich etapach cyklu życia produktu w celu zminimalizowania zanieczyszczenia mikrobiologicznego i zapewnienia odpowiedniej jakości wytwarzanych produktów sterylnych; ii. wytwórca posiada wystarczającą wiedzę i doświadczenie w zakresie inżynierii i metod wytwarzania produktów w odniesieniu do wytwarzanych produktów oraz stosowanych urządzeń, które mają wpływ na jakość produktu; iii. analiza pierwotnej przyczyny odchylenia dotyczącego procedury, procesu lub sprzętu jest przeprowadzana w taki sposób, aby ryzyko dla produktu zostało prawidłowo zidentyfikowane i zrozumiane, oraz umożliwia wdrożenie odpowiednich działań korygujących i zapobiegawczych; iv. zarządzanie ryzykiem jest stosowane podczas opracowywania i utrzymania CCS w celu identyfikacji, oceny, ograniczenia lub usunięcia (w stosownych przypadkach) oraz kontroli ryzyka zanieczyszczenia i powinno być udokumentowane oraz zawierać uzasadnienie decyzji podjętych w odniesieniu do ograniczenia ryzyka i akceptacji ryzyka resztkowego; v. kadra kierownicza wyższego szczebla powinna skutecznie nadzorować stan kontroli w całym cyklu prowadzenia wytwórni farmaceutycznej i życia produktu, a wyniki zarządzania ryzykiem powinny być regularnie poddawane przeglądowi prowadzonej na bieżąco weryfikacji zarządzania jakością w związku ze zmianami dotyczącymi wytwarzania w przypadku pojawienia się istotnego problemu oraz podczas okresowego przeglądu jakości produktu; vi. procesy związane z końcowymi etapami wytwarzania (np. zamykaniem pojemników, korkowaniem), przechowywaniem i transportem produktów sterylnych nie powinny zagrażać jałowości produktu, przy czym należy uwzględnić integralność pojemnika, ryzyko zanieczyszczenia w procesie i ochronę przed degradacją produktu zgodnie z zarejestrowanymi warunkami przechowywania; vii. osoby odpowiedzialne za certyfikację serii i zwolnienie produktów sterylnych mają odpowiedni dostęp do informacji dotyczących wytwarzania i jakości oraz posiadają odpowiednią wiedzę i doświadczenie z zakresu wytwarzania produktów sterylnych i związanych z tym krytycznych parametrów jakościowych, co ma umożliwić im ustalenie, czy produkty sterylne są wymaganej jakości oraz, czy zostały wytworzone zgodnie ze specyfikacjami i w procesie zatwierdzonym przez właściwy organ. 3.2. Przed certyfikacją i zwolnieniem na rynek serii produktu sterylnego należy odpowiednio zbadać wszystkie niezgodności, takie jak niepowodzenie testu jałowości, odchylenia z monitorowania środowiska, odstępstwa od ustalonych procedur. Postępowanie wyjaśniające powinno określić potencjalny wpływ niezgodności na proces i jakość produktu oraz ustalić, czy dotyczy innych procesów lub serii. Należy wyraźnie uzasadnić i odnotować powód włączenia lub wykluczenia produktu lub serii z postępowania wyjaśniającego. 4. Pomieszczenia 4.1. Wytwarzanie produktów sterylnych odbywa się w pomieszczeniach czystych, do których pracownicy wchodzą przez przebieralnie działające jak śluzy powietrzne, a wyposażenie oraz materiały są wprowadzane przez śluzy powietrzne. Pomieszczenia czyste i przebieralnie są utrzymane w odpowiednich standardach czystości i zasilane powietrzem, które jest dostarczane przez filtry o odpowiedniej skuteczności. Kontrole i monitorowanie są naukowo uzasadnione i powinny skutecznie oceniać rzeczywisty stan warunków środowiska w pomieszczeniach czystych, śluzach powietrznych i oknach przelotowych. 4.2. Poszczególne czynności związane z przygotowaniem komponentów, przygotowaniem produktu i napełnianiem pojemników są przeprowadzane w pomieszczeniu albo obszarze czystym z użyciem odpowiednich środków technicznych i funkcjonalnego rozdzielenia czynności, tak aby zapobiec ich pomieszaniu i zanieczyszczeniu. 4.3. RABS i izolatory są rozwiązaniem zalecanym w celu zapewniania wymaganych warunków wytwarzania i zminimalizowania zanieczyszczenia mikrobiologicznego związanego z bezpośrednimi interwencjami człowieka w strefie krytycznej. Ich użycie powinno być rozważone w CCS. Należy uzasadnić wszelkie alternatywne podejścia zastępujące stosowanie RABS lub izolatora. 4.4. Przy wytwarzaniu sterylnych produktów leczniczych wyróżnia się cztery klasy czystości pomieszczeń lub obszarów. Klasa A: strefa krytyczna wykonywania czynności wysokiego ryzyka w obszarze klasy A. Jest to np. linia aseptycznego wytwarzania, obszar napełniania, obszar zamykania opakowań korkami, obszar, gdzie znajdują się otwarte opakowania bezpośrednie, obszar wykonywania połączeń aseptycznych pod ochroną pierwszego powietrza. Zwykle takie warunki zapewnia się poprzez miejscową ochronę nawiewanego powietrza, takie jak stanowiska pracy z jednokierunkowym przepływem powietrza w RABS lub izolatorach. Należy wykazać i poddać kwalifikacji utrzymanie jednokierunkowego przepływu powietrza w całym obszarze klasy A. Bezpośrednia interwencja operatorów w klasie A (np. bez zabezpieczenia w postaci technologii barierowych i portów z rękawicami) powinna być zminimalizowana przez odpowiednie zaprojektowanie pomieszczeń, sprzętu, procesu i procedur. Klasa B: przy produkcji aseptycznej i procesie napełniania, obowiązuje w strefie stanowiącej środowisko dla klasy A (gdy nie jest stosowany izolator). Różnice ciśnienia powietrza powinny być stale monitorowane. W przypadku zastosowania technologii izolatora (zob. pkt 4.20) można rozważyć wykorzystanie pomieszczenia czystego o klasie niższej niż klasa B. Klasy C i D: są to pomieszczenia czyste wykorzystywane do prowadzenia mniej krytycznych etapów wytwarzania produktów sterylnych napełnionych aseptycznie lub jako otoczenie dla izolatorów. Klasy C i D mogą być również stosowane do przygotowania lub napełniania produktów sterylizowanych końcowo (szczegółowe wymagania dotyczące sterylizacji końcowej określono w rozdziale 8 niniejszego aneksu). 4.5. W pomieszczeniach czystych i strefach krytycznych wszelkie odkryte powierzchnie powinny być gładkie, szczelne i nieuszkodzone, aby zminimalizować rozsiewanie lub gromadzenie się cząstek lub drobnoustrojów. 4.6. W celu ograniczenia gromadzenia się kurzu i ułatwienia czyszczenia w pomieszczeniach czystych nie powinno być miejsc trudno dostępnych do skutecznego czyszczenia (np. wgłębień). Liczba wystających krawędzi, półek, szafek i sprzętu powinna być jak najmniejsza. Drzwi powinny być zaprojektowane w taki sposób, aby uniknąć elementów, których nie można wyczyścić. Z tego powodu niewskazane są drzwi rozsuwane. 4.7. Materiały stosowane w pomieszczeniach czystych, zarówno konstrukcyjne jak i inne przedmioty używane w pomieszczeniu, powinny być wybrane tak, aby ograniczyć uwalnianie się z nich cząstek oraz umożliwić wielokrotne stosowanie środków czyszczących, dezynfekcyjnych i sporobójczych. 4.8. Sufity powinny być tak skonstruowane i uszczelnione, aby zabezpieczyć pomieszczenia przed zanieczyszczeniami z przestrzeni ponad sufitem. 4.9. W obszarach o klasie czystości A i B zabronione jest umieszczanie zlewów i otwartych odpływów kanalizacyjnych. W pomieszczeniach czystych innych klas należy zainstalować przerwy powietrzne pomiędzy odpływem a urządzeniem lub zlewem. Odpływy podłogowe w pomieszczeniach czystych o niższej klasie powinny być wyposażone w syfony lub inne zamknięcia wodne zapobiegające cofaniu się wody oraz powinny być regularnie czyszczone, dezynfekowane i konserwowane. 4.10. Należy ocenić wszelkie działania pod kątem zagrożenia, które stwarzają dla czystości tych pomieszczeń lub stref, i jeżeli nie można z nich zrezygnować, należy wdrożyć odpowiednie kontrole, ponieważ jednym z największych potencjalnych źródeł zanieczyszczeń jest transport sprzętu i materiałów do pomieszczeń czystych i stref krytycznych oraz z pomieszczeń czystych i stref krytycznych. 4.11. Dostarczanie materiałów, sprzętu i komponentów do obszarów klas A lub B powinno odbywać się w procesie jednokierunkowym. Tam, gdzie to możliwe, przedmioty przekazywane do tych obszarów powinny być sterylizowane w przelotowych sterylizatorach umieszczonych w ścianie pomieszczenia (np. autoklaw przelotowy, tunel lub komora depirogenizacyjna). Jeżeli sterylizacja przedmiotów w taki sposób nie jest możliwa, należy zwalidować i wdrożyć procedurę, która zapewni osiągnięcie tego samego celu, czyli niewprowadzania zanieczyszczeń do obszarów klas A lub B (np. skuteczny proces dezynfekcji podczas transferu, systemy szybkiego transferu do izolatorów, zastosowanie filtra zatrzymującego bakterie w przypadku materiałów gazowych lub ciekłych). Usuwanie przedmiotów z obszarów klas A i B (np. materiałów, odpadów, próbek z monitoringu środowiska) powinno odbywać się w odrębnym procesie, drogą jednokierunkową. Jeżeli nie jest to możliwe, należy rozważyć czasowe rozdzielenie w czasie przekazywania materiałów przychodzących i wychodzących z klas A i B według określonej procedury i zastosować kontrole w celu uniknięcia potencjalnego zanieczyszczenia pochodzącego z transportowanych przedmiotów. 4.12. W celu zapewnienia fizycznego rozdzielenia różnych obszarów i zmniejszenia do minimum zanieczyszczeń mikrobiologicznych i zanieczyszczeń cząstkami stałymi różnych obszarów należy zaprojektować i stosować śluzy powietrzne. Śluzy powietrzne powinny znajdować się między pomieszczeniami o różnych klasach czystości i służyć do przekazywania materiałów oraz do przemieszczania się personelu. Tam, gdzie to technicznie możliwe, śluzy powietrzne stosowane do przemieszczania się personelu powinny być oddzielone od śluz wykorzystywanych do dostarczania materiałów. Jeżeli nie jest to technicznie możliwe, należy rozważyć oddzielenie w czasie czynności przemieszczania się personelu od czynności przekazywania przedmiotów i wykonywać te czynności według określonej procedury. Śluzy powietrzne należy skutecznie wentylować filtrowanym powietrzem, aby zapewnić utrzymanie określonej klasy czystości pomieszczenia. Ostatnia część śluzy powietrznej w stanie „w spoczynku” powinna mieć taką samą klasę czystości (uwzględniając cząstki żywotne i całkowitą ilość cząstek) jak pomieszczenie czyste, do którego prowadzi. Wskazane jest korzystanie z oddzielnych przebieralni w celu wejścia i wyjścia z obszaru klasy B. Jeżeli nie jest to możliwe, należy rozważyć rozdzielenie tych czynności w czasie i wykonywanie ich według procedury. Jeżeli CCS wskazuje wysokie ryzyko zanieczyszczenia, należy zastosować oddzielne przebieralnie wejściowe i wyjściowe z obszarów produkcyjnych. Śluzy powietrzne powinny być zaprojektowane w następujący sposób: i. śluzy osobowe, tj. obszary o zwiększonej czystości wykorzystywane w celu wejścia personelu (np. z klasy D do klasy C i dalej do klasy B) - urządzenia do mycia rąk powinny zazwyczaj znajdować się wyłącznie w pierwszej części przebieralni i nie powinny być obecne w przebieralniach bezpośrednio prowadzących do obszaru klasy B; ii. śluzy materiałowe, tj. wykorzystywane do transportu materiałów i wyposażenia: - tylko materiały i wyposażenie, które zostały wymienione na zatwierdzonej liście i ocenione podczas walidacji procesu transferu, powinny być przenoszone przez śluzę powietrzną lub okna przelotowe do klas A lub B, - sprzęt i materiały przeznaczone do użytku w klasie A powinny być zabezpieczone podczas przenoszenia przez obszar klasy B, - nieuwzględnione na liście materiały wymagające przeniesienia należy wstępnie zatwierdzić do transportu jako wyjątek, - zgodnie z CCS powinny być zastosowane i udokumentowane odpowiednie środki oceny i ograniczania ryzyka, w tym specjalny program dezynfekcji i monitorowania zatwierdzony przez zapewnienie jakości, - okna przelotowe powinny być zaprojektowane w taki sposób, aby chronić środowisko o wyższej klasie, np. przez ich skuteczne wentylowanie filtrowanym powietrzem, dostarczanym w sposób aktywny, - przenoszenie materiałów lub wyposażenia z obszaru o niższej klasie czystości lub nieklasyfikowanego do obszarów o wyższej klasie czystości powinno poprzedzać czyszczenie i dezynfekcja proporcjonalna do ryzyka, zgodnie z CCS. 4.13. Drzwi wejściowe i wyjściowe okien przelotowych oraz śluz powietrznych (dla materiałów i personelu) nie powinny być otwierane jednocześnie. Jeżeli jest to konieczne, w celu utrzymania rozdzielenia obszarów, należy ustalić opóźnienie czasowe między zamknięciem otwartych drzwi, a otwarciem zablokowanych drzwi. W przypadku śluz prowadzących do obszarów klas A lub B należy zastosować system blokujący. W przypadku śluz prowadzących do obszarów klas C i D należy zastosować co najmniej wizualny lub dźwiękowy system ostrzegania. 4.14. Pomieszczenia czyste powinny być zasilane filtrowanym powietrzem, które utrzymuje nadciśnienie i przepływ powietrza w kierunku obszaru o niższej klasie czystości, w każdych warunkach operacyjnych, zapewniając skuteczną wymianę powietrza w obszarze. Różnica ciśnień pomiędzy sąsiadującymi pomieszczeniami o różnej klasie czystości powinna wynosić co najmniej 10 Pa (wartość zalecana). Szczególną uwagę należy zwrócić na ochronę strefy krytycznej. Zalecenia dotyczące dostarczanego powietrza i różnic ciśnień mogą wymagać modyfikacji przy stosowaniu określonych materiałów (np. materiały chorobotwórcze, o wysokiej toksyczności, radioaktywne, żywe kultury wirusowe lub bakteryjne). Modyfikacja może obejmować śluzy powietrzne pracujące w nadciśnieniu lub podciśnieniu, które zapobiegają zanieczyszczeniu otaczających obszarów niebezpiecznym materiałem. W przypadku niektórych działań może być konieczna dekontaminacja obiektów (np. pomieszczeń czystych oraz systemów ogrzewania, HVAC oraz oczyszczanie powietrza opuszczającego obszar czysty). Tam, gdzie sposób działania wymaga przepływu powietrza do strefy krytycznej, źródło powietrza powinno pochodzić z obszaru o tej samej lub wyższej klasie czystości. 4.15. Należy wizualizować wzorce przepływu powietrza w pomieszczeniach i strefach czystych, aby wykazać, że powietrze nie przedostaje się z obszarów o niższej klasie czystości do obszarów o wyższej klasie czystości oraz nie przemieszcza się z mniej czystych obszarów (takich jak podłoga), nad operatorami lub sprzętem, co może spowodować przeniesienie zanieczyszczenia do obszarów wyższej klasy. Tam gdzie wymagany jest jednokierunkowy przepływ powietrza, należy przeprowadzić badania wizualizacji w celu potwierdzenia zgodności (zob. pkt 4.4 i 4.19). Tam, gdzie po napełnieniu, zamknięte opakowania bezpośrednie z produktem są przekazywane do sąsiedniego pomieszczenia czystego o niższej klasie czystości przez mały port wyjściowy, badania wizualizacji przepływu powietrza powinny wykazać, że powietrze nie przedostaje się z pomieszczeń czystych niższej klasy czystości do obszaru klasy B. Jeżeli wykazano, że ruch powietrza stwarza ryzyko zanieczyszczenia obszaru czystego lub strefy krytycznej, należy wdrożyć działania naprawcze, takie jak poprawa projektu. Badania wzorca przepływu powietrza należy przeprowadzić zarówno w stanie „w spoczynku”, jak i „w działaniu” (np. symulując interwencje operatora). Należy zachować nagrania wideo wzorców przepływu powietrza. Wyniki badań wizualizacji powietrza należy udokumentować i uwzględnić przy ustalaniu programu monitorowania środowiska w obiekcie. 4.16. Między pomieszczeniami czystymi lub między izolatorami, a ich otoczeniem należy zamontować wskaźniki różnicy ciśnień powietrza. Wartości zadane i krytyczność różnic ciśnienia powietrza należy uwzględnić w CCS. Należy stale monitorować i rejestrować różnice ciśnienia powietrza określone jako krytyczne. Powinien istnieć system ostrzegawczy, który natychmiast wskazuje i ostrzega operatorów o wszelkich awariach w dostawie powietrza lub zmniejszeniu różnic ciśnień powietrza (poniżej ustalonych limitów dla wartości uznanych za krytyczne). Nie należy ignorować sygnału ostrzegawczego bez oceny. Powinna być dostępna procedura określająca kroki, które należy podjąć w przypadku pojawienia się sygnału ostrzegawczego. Jeżeli są ustawione opóźnienia alarmów, należy je ocenić i uzasadnić w CCS. Różnice ciśnienia powietrza pomiędzy innymi niż czyste obszarami lub pomieszczeniami należy monitorować i rejestrować w regularnych odstępach czasu. 4.17. Obiekty powinny być zaprojektowane w taki sposób, aby była możliwa obserwacja działalności produkcyjnej spoza obszarów klas A i B (np. przez zapewnienie okien lub zdalnych kamer z pełnym widokiem na obszar i procesy, aby umożliwić obserwację i nadzór bez konieczności wchodzenia do klas A i B). Wymóg ten należy uwzględnić przy projektowaniu nowych obiektów lub podczas modernizacji istniejących obiektów. Technologie barierowe (izolatory i RABS) 4.18. W celu zapewnienia ochrony produktu przez oddzielenie środowiska klasy A od środowiska sąsiadującego pomieszczenia powinny być zaprojektowane izolatory lub RABS, które są różnymi technologiami, oraz związane z nimi procesy. Należy zminimalizować zagrożenia wynikające z wprowadzenia lub usuwania materiałów lub przedmiotów podczas wytwarzania i stosować technologie transferu o dużej wydajności lub zwalidowane systemy, które skutecznie zapobiegają zanieczyszczeniu i są odpowiednie dla danej technologii. 4.19. Projekt stosowanej technologii i procesów powinien zapewniać utrzymanie odpowiednich warunków w strefie krytycznej w celu ochrony produktu wystawionego podczas działań na wpływ środowiska. W przypadku: i. izolatorów: a. konstrukcja izolatorów typu otwartego powinna zapewniać warunki klasy A z ochroną w strefy krytycznej zapewnioną przez pierwsze powietrze i jednokierunkowy przepływ powietrza, które w trakcie przetwarzania omywa i osłania produkt narażony na wpływ środowiska, b. konstrukcja izolatorów typu zamkniętego powinna zapewniać warunki klasy A odpowiednio chroniące podczas wytwarzania produkt narażony na wpływ środowiska; w zamkniętych izolatorach, w których są wykonywane proste operacje, przepływ powietrza może nie być w pełni jednokierunkowy, jednak jakikolwiek przepływ turbulentny powietrza nie powinien zwiększać ryzyka zanieczyszczenia produktu narażonego na wpływ środowiska; jeżeli linie technologiczne znajdują się w zamkniętych izolatorach, należy zapewnić warunki klasy A z podstawową ochroną strefy krytycznej zapewnioną przez pierwsze powietrze i jednokierunkowy przepływ powietrza, które w trakcie przetwarzania omywa i osłania produkt narażony na wpływ środowiska, c. izolatory pracujące w podciśnieniu należy stosować wyłącznie wtedy, gdy zabezpieczenie przed produktem uważa się za niezbędne (np. produkty radiofarmaceutyczne) i gdy należy zastosować specjalistyczne środki kontroli ryzyka, w celu zapewnienia, że strefa krytyczna nie zostanie zagrożona; ii. RABS - konstrukcja powinna zapewniać warunki klasy A z jednokierunkowym przepływem powietrza i ochroną zapewnioną przez pierwsze powietrze w strefie krytycznej; należy utrzymać dodatni przepływ powietrza ze strefy krytycznej do otaczającego środowiska. 4.20. Środowisko otacząjące izolatory lub RABS powinno zapewnić minimalizację ryzyka przeniesienia zanieczyszczenia. W przypadku: i. izolatorów: a. środowisko otaczające izolator typu otwartego powinno odpowiadać minimalnie klasie C, a środowisko dla izolatora typu zamkniętego powinno odpowiadać minimalnie klasie D oraz decyzja w sprawie klasyfikacji środowiska otaczającego izolatory powinna być oparta na ocenie ryzyka i uzasadniona w CCS, b. kluczowe kwestie do rozważenia podczas przeprowadzania oceny ryzyka dla izolatora w CCS powinny obejmować w szczególności: program dekontaminacji biologicznej, zakres automatyzacji, wpływ manipulacji przy użyciu rękawic (mogą potencjalnie zagrozić ochronie krytycznych punktów procesu zapewnianej przez pierwsze powietrze), wpływ potencjalnej utraty integralności bariery lub rękawicy, stosowane systemy transportu i ryzyko powodowane przez czynności takie jak konfiguracja lub konserwacja sprzętu wymagające otwarcia drzwi przed końcową dekontaminacją biologiczną izolatora (jeżeli zidentyfikowano dodatkowe ryzyka w procesie wytwarzania, należy rozważyć wyższą klasę czystości środowiska otaczającego izolator, chyba że zostanie to odpowiednio uzasadnione w CCS), c. należy przeprowadzić badania wzorca przepływu powietrza na stykach izolatorów typu otwartego, aby wykazać brak wnikania powietrza do ich wnętrza; ii. RABS - środowisko otoczenia dla RABS stosowanych w procesach aseptycznego wytwarzania powinno odpowiadać co najmniej klasie B; należy przeprowadzić badania wzorca przepływu powietrza, aby wykazać brak przedostawania się powietrza podczas interwencji, w tym podczas otwierania drzwi, jeśli ma to zastosowanie. 4.21. Należy wykazać, że materiały stosowane w systemach rękawic (zarówno w przypadku izolatorów, jak i RABS) mają odpowiednią odporność mechaniczną i chemiczną. Częstotliwość wymiany rękawic powinna być określona w CCS. W przypadku: i. izolatorów: a. badania szczelności rękawic należy przeprowadzić w określonych odstępach czasu, zwykle co najmniej na początku i na końcu każdej serii lub kampanii, przy użyciu metodologii, dla której wykazano, że jest odpowiednia do zadania i do krytyczności rękawic; dodatkowe badanie integralności rękawic może być konieczne w zależności od długości zwalidowanej kampanii, a monitorowanie integralności rękawic powinno obejmować kontrolę wzrokową przy każdym użyciu rękawic i po każdej manipulacji, która może mieć wpływ na integralność rękawic (jeżeli podczas wytwarzania pojedynczych jednostek produktu lub małych serii czynności aseptyczne są wykonywane ręcznie, to częstotliwość weryfikacji integralności rękawic może opierać się na innych kryteriach, takich jak początek i koniec każdej sesji produkcyjnej), b. badania integralności lub szczelności systemów izolatora należy przeprowadzać w określonych odstępach czasu; ii. RABS - jeżeli rękawice są stosowane w klasie A, to powinny być sterylizowane przed instalacją i sterylizowane lub skutecznie dekontaminowane zwalidowaną metodą przed każdą kampanią produkcyjną, a jeżeli w czasie używania rękawice są narażone na wpływ środowiska otaczającego RABS, należy przeprowadzić dezynfekcję rękawic zatwierdzoną metodą po każdym narażeniu (przed każdym użyciem rękawice powinny być sprawdzone wizualnie, a badania integralności rękawic należy wykonywać w określonych odstępach czasu). 4.22. Metody dekontaminacji (czyszczenie i dekontaminacja biologiczna oraz inaktywacja materiałów biologicznych) powinny być odpowiednio określone i kontrolowane. Przed etapem dekontaminacji biologicznej niezbędny jest proces czyszczenia, ponieważ wszelkie pozostałości mogą osłabiać skuteczność dekontaminacji. Należy również przedstawić dowody na to, że stosowane środki czyszczące i biologiczne środki do dekontaminacji nie mają niekorzystnego wpływu na produkt wytwarzany w RABS lub izolatorze. W przypadku: i. izolatorów proces dekontaminacji biologicznej wnętrza izolatora powinien być zautomatyzowany, zwalidowany i kontrolowany w ramach określonych parametrów cyklu oraz obejmować środek sporobójczy w odpowiedniej postaci (np. w formie gazowej lub parowej), a rękawice należy odpowiednio rozciągnąć i palce rękawic rozdzielić, aby zapewnić ich kontakt ze środkiem oraz zastosowane metody (czyszczenie i dekontaminacja biologiczna z zastosowaniem środka sporobójczego) powinny sprawić, że powierzchnie wewnętrzne i strefa krytyczna izolatora jest wolna od żywych drobnoustrojów; ii. RABS - dezynfekcja sporobójcza powinna obejmować rutynowe stosowanie środka sporobójczego przy użyciu metody, która została zwalidowana i gwarantuje objęcie procesem dezynfekcji wszystkich obszarów powierzchni wewnętrznych oraz zapewnia odpowiednie środowisko do prowadzenia procesu aseptycznego wytwarzania. Kwalifikacja pomieszczeń czystych i urządzeń zapewniających powietrze czyste. 4.23. Pomieszczenia czyste i urządzenia zapewniające powietrze czyste, takie jak jednostki z jednokierunkowym przepływem powietrza (tzw. UDAF), RABS i izolatory, stosowane podczas wytwarzania produktów sterylnych, powinny być kwalifikowane zgodnie z wymaganymi charakterystykami środowiska. Każda operacja wytwarzania wymaga odpowiedniego poziomu czystości środowiska w stanie „w działaniu”, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia wytwarzanego produktu lub stosowanych materiałów. Należy zachować odpowiedni poziom czystości w stanie „w spoczynku” i „w działaniu”. 4.24. Pomieszczenia czyste i urządzenia zapewniające powietrze czyste należy kwalifikować przy użyciu metodologii zgodnej z wymaganiami Aneksu 15 niniejszego załącznika. Kwalifikację pomieszczeń czystych, w tym klasyfikację, należy wyraźnie odróżnić od monitorowania środowiska w stanie „w działaniu”. 4.25. Kwalifikacja pomieszczeń czystych i urządzeń zapewniających powietrze czyste, zgodnie z ich przeznaczeniem, to ogólny proces oceny poziomu zgodności sklasyfikowanego pomieszczenia czystego lub skwalifikowanego urządzenia zapewniającego powietrze czyste. Jako część wymagań dotyczących kwalifikacji zawartych w Aneksie 15 niniejszego załącznika powinna ona obejmować pomiary albo badania (odpowiednio względem projektu albo zastosowania instalacji): i. szczelności i integralności zainstalowanych filtrów; ii. przepływu powietrza (objętościowy strumień przepływu powietrza i prędkość przepływu powietrza); iii. różnicy ciśnień powietrza; iv. kierunku przepływu powietrza i jego wizualizacji; v. czystości mikrobiologicznej powietrza i powierzchni; vi. temperatury; vii. wilgotności względnej; viii. czasu regeneracji (oczyszczania); ix. szczelności instalacji (przecieków powietrza). Odniesienia do kwalifikacji pomieszczeń czystych i urządzeń zapewniających powietrze czyste można znaleźć w serii norm ISO 14644. 4.26. Klasyfikacja pomieszczeń czystych stanowi część kwalifikacji pomieszczeń czystych i jest metodą oceny poziomu czystości powietrza w odniesieniu do specyfikacji pomieszczenia czystego lub specyfikacji urządzenia zapewniającego powietrze czyste poprzez pomiar całkowitego stężenia cząstek w powietrzu. Działania związane z klasyfikacją należy zaplanować i przeprowadzić tak, aby uniknąć negatywnego wpływu na jakość procesu lub produktu. Na przykład, klasyfikację wstępną należy przeprowadzić podczas symulowania działań, a reklasyfikację należy przeprowadzić podczas symulowania działań albo podczas APS. 4.27. W przypadku klasyfikacji pomieszczeń czystych należy zmierzyć całkowitą liczbę cząstek o wielkości równej lub większej niż 0,5 µm i 5 µm. Pomiar ten należy przeprowadzać zarówno w stanie „w spoczynku”, jak i podczas symulowania czynności oraz ocenić zgodność z wymaganiami określonymi w tabeli 1. Tabela 1. Maksymalne dopuszczalne całkowite stężenie cząstek do celów klasyfikacji Klasa Maksymalne wartości graniczne dla całkowitej liczby cząstek ≥ 0,5 um/ m3 Maksymalne wartości graniczne dla całkowitej liczby cząstek ≥ 5 um/ m3 „w spoczynku” „w działaniu” „w spoczynku” „w działaniu” A 3 520 3 520 nie określono (
7. a)nie określono (
8. a)B 3 520 352 000 nie określono (
9. a)2 930 C 352 000 3 520 000 2 930 29 300 D 3 520 000 nie określono (
10. b)29 300 nie określono (
11. b)(
12. a)Można rozważyć klasyfikację obejmującą cząstki o wielkości ≥ 5 µm, jeżeli wynika to z CCS lub z trendów opartych na danych historycznych. (
13. b)Dla klasy D dopuszczalne limity w stanie „w działaniu” nie są z góry określone - tam gdzie ma to zastosowanie należy ustalić limity w oparciu o ocenę ryzyka i dane rutynowe. 4.28. W celu klasyfikacji pomieszczeń czystych, minimalna liczba miejsc pobierania próbek i ich rozmieszczenie jest określona w normie ISO 14644 Część 1. W odniesieniu do obszaru aseptycznego wytwarzania i środowiska otaczającego ten obszar (odpowiednio klasa A i klasa B) należy rozważyć dodatkowe miejsca poboru próbek oraz ocenić wszystkie obszary prowadzenia krytycznych etapów procesu, w szczególności obszar napełniania i zasypu korków (obszar, do którego dostarczane są materiały do zamykania pojemnika). Krytyczne miejsca wytwarzania powinny zostać określone na podstawie udokumentowanej oceny ryzyka i bazować na wiedzy o procesie oraz działaniach wykonywanych w danym obszarze. 4.29. Klasyfikację pomieszczeń czystych należy przeprowadzić w stanach „w spoczynku” i „w działaniu”, przy czym: i. stan „w spoczynku” to stan, w którym urządzenia są zainstalowane, działa instalacja HVAC i nie działają główne urządzenia produkcyjne po ich zainstalowaniu zgodnie ze specyfikacją oraz bez obecnego personelu w pomieszczeniu; ii. stan „w działaniu” to stan, w którym instalacja pomieszczenia czystego jest ukończona, system HVAC jest w pełni sprawny, urządzenia są zainstalowane i działają w trybie pracy określonym przez producenta oraz jest obecna maksymalna liczba personelu wykonującego lub symulującego rutynowe działania; iii. wymagania dotyczące całkowitej liczby cząstek, podane w Tabeli 1 niniejszego aneksu, dla stanu „w spoczynku” powinny zostać spełnione po określonym czasie regeneracji następującym po zakończeniu działań wytwórczych oraz po oczyszczeniu linii, a czas regeneracji (wartość zalecana wynosi poniżej 20 minut) powinien zostać ustalony podczas kwalifikacji pomieszczeń, udokumentowany i przestrzegany zgodnie z procedurami, w celu przywrócenia kwalifikowanego stanu czystości, po tym jak zostanie on zakłócony w trakcie użytkowania obszaru. 4.30. Prędkość przepływu powietrza dostarczanego przez systemy z jednokierunkowym przepływem powietrza powinna być wyraźnie uzasadniona w protokole z kwalifikacji, z podaniem miejsca pomiaru prędkości przepływu powietrza. Powinna być ona zaprojektowana, mierzona i utrzymywana w celu zapewnienia, że odpowiedni jednokierunkowy ruch powietrza zapewnia ochronę produktu i otwartych komponentów w miejscu pracy (np. tam, gdzie są wykonywane czynności wysokiego ryzyka i gdzie produkt oraz jego elementy składowe są narażone na warunki środowiska). Systemy z jednokierunkowym przepływem powietrza powinny zapewniać jednorodność przepływu powietrza w miejscu pracy w zakresie 0,36 - 0,54 m/s (wartość zalecana), chyba że w CCS naukowo uzasadniono wyjście poza ten zakres. Badania wizualizacji przepływu powietrza powinny być skorelowane z pomiarem prędkości przepływu powietrza. 4.31. Określenie poziomu zanieczyszczenia mikrobiologicznego pomieszczeń czystych jest elementem kwalifikacji pomieszczeń czystych. Liczba miejsc pobierania próbek powinna wynikać z udokumentowanej oceny ryzyka, wyników uzyskanych podczas kwalifikacji pomieszczeń, badań wizualizacji z przepływu powietrza oraz wiedzy na temat procesów i działań wykonywanych w danym obszarze. Maksymalne limity zanieczyszczenia mikrobiologicznego dla każdej klasy, wymagane podczas kwalifikacji, podano w Tabeli 2. Kwalifikacja powinna obejmować zarówno stan „w spoczynku”, jak i stan „w działaniu”. Tabela 2. Maksymalny dopuszczalny poziom zanieczyszczenia mikrobiologicznego podczas kwalifikacji Klasa Próbka powietrza j.t.k./m3 Płytki sedymentacyjne (średnica 90
14. mm)Płytki odciskowe (średnica 55
15. mm)j.t.k./płytka A brak wzrostu B 10 5 5 C 100 50 25 D 200 100 50 Płytki sedymentacyjne powinny być wystawione na działanie powietrza przez czas trwania operacji wytwarzania i zmieniane zgodnie z wymaganiami po maksymalnie 4 godzinach; czas ekspozycji powinien opierać się na badaniach odzysku i nie powinien mieć negatywnego wpływu na przydatność zastosowanych podłoży. Uwaga 1: podczas kwalifikacji obszaru o określonej klasie czystości należy zastosować wszystkie metody dla danej klasy wskazane w Tabeli 2; jeżeli nie stosuje się jednej z metod wskazanych w tabeli lub stosuje się metody alternatywne, przyjęte podejście należy odpowiednio uzasadnić. Uwaga 2: w niniejszym aneksie stosowana jest jednostka „j.t.k.”, w przypadku gdy są stosowane inne lub nowe metody badań, które wymagają ustalenia limitów w innych jednostkach niż j.t.k, należy naukowo uzasadnić takie limity i jeżeli to możliwe skorelować z limitami wyrażonymi w j.t.k. Uwaga 3: podczas kwalifikacji zmiany odzieży personelu powinny mieć zastosowanie limity dla płytek odciskowych i odcisków palców w rękawicach, podane w Tabeli 6. Uwaga 4: metody pobierania prób nie powinny stwarzać ryzyka zanieczyszczenia w czasie procesu wytwarzania. 4.32. Rekwalifikacja pomieszczeń czystych i urządzeń zapewniających powietrze czyste powinna być przeprowadzana okresowo, zgodnie z określonymi procedurami. Rekwalifikacja powinna obejmować co najmniej następujące pomiary albo badania: 1) klasyfikację pomieszczeń czystych (całkowite stężenie cząstek); 2) integralność filtrów końcowych; 3) objętościowy strumień przepływu powietrza; 4) różnicę ciśnień powietrza pomiędzy pomieszczeniami; 5) prędkości powietrza: dla klasy B, klasy C i klasy D badanie prędkości powietrza należy wykonać zgodnie z oceną ryzyka udokumentowaną w CCS; badanie to jest wymagane dla stref napełniania zasilanych przez systemy z jednokierunkowego przepływu powietrza, np. podczas napełniania produktów sterylizowanych końcowo lub w obszarze otaczającym strefę czystości klasy A i system RABS; w przypadku obszarów lub pomieszczeń o określonej klasie czystości z niejednokierunkowym przepływem powietrza badanie prędkości przepływu powietrza należy zastąpić pomiarem czasu regeneracji. Maksymalny odstęp czasu dla rekwalifikacji klasy A i klasy B wynosi 6 miesięcy, a dla klasy C i klasy D wynosi 12 miesięcy. Odpowiednią rekwalifikację, obejmującą co najmniej wyżej wymienione pomiary albo badania, należy również przeprowadzić po zakończeniu działań naprawczych, wdrożonych w celu usunięcia niezgodnego z wymaganiami stanu urządzeń lub obiektu lub po wprowadzeniu zmian w urządzeniu, obiekcie lub procesach, stosownie do przypadku. Znaczenie zmiany należy określić w procesie zarządzania zmianą. Przykłady zmian, które należy uwzględnić, to między innymi: i. zakłócenie ruchu powietrza mające wpływ na pracę instalacji; ii. zmiana projektu pomieszczenia czystego lub ustawień parametrów operacyjnych systemu HVAC; iii. specyficzna konserwacja mająca wpływ na działanie instalacji (np. wymiana filtrów końcowych). Dezynfekcja 4.33. Dezynfekcja pomieszczeń czystych jest szczególnie ważna. Pomieszczenia należy dokładnie czyścić i dezynfekować, zgodnie z pisemnym programem. Przed przystąpieniem do czyszczenia należy usunąć zanieczyszczenia powierzchni, aby dezynfekcja była skuteczna. Ustalone programy czyszczenia powinny zapewnić skuteczne usuwanie pozostałości środków dezynfekcyjnych. Należy stosować więcej niż jeden rodzaj środka dezynfekcyjnego i środki różniące się mechanizmem działania, aby mieć pewność, że ich łączne zastosowanie będzie skuteczne przeciwko bakteriom i grzybom. Dezynfekcja powinna obejmować okresowe stosowanie środka sporobójczego. Należy regularnie przeprowadzać monitoring mikrobiologiczny w celu oceny skuteczności programu dezynfekcji i wykrycia zmian w rodzaju (typie) flory drobnoustrojów (np. organizmów odpornych na aktualnie stosowany program dezynfekcji). 4.34. Należy zwalidować proces dezynfekcji. Badania walidacyjne powinny potwierdzać terminy ważności przygotowanych roztworów środków dezynfekcyjnych oraz wykazać przydatność i skuteczność środków dezynfekcyjnych używanych w określony sposób na powierzchnię konkretnego rodzaju materiału albo, jeżeli jest to uzasadnione, reprezentatywnego materiału. 4.35. Środki dezynfekcyjne i detergenty stosowane w klasach A i B powinny być sterylne przed ich użyciem. Środki dezynfekcyjne stosowane w klasach C i D mogą również wymagać zapewnienia jałowości, jeżeli wynika to z CCS. Jeżeli środki dezynfekcyjne i detergenty są rozcieńczane lub przygotowywane przez wytwórcę produktu sterylnego, należy to zrobić w sposób zapobiegający zanieczyszczeniu i powinny być one monitorowane pod kątem zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Rozcieńczone środki i detergenty należy przechowywać wyłącznie przez określony czas, w uprzednio oczyszczonych, wysterylizowanych (w stosownych przypadkach) pojemnikach. Jeżeli środki dezynfekcyjne i detergenty są dostarczane w postaci gotowej do użycia, wówczas mogą zostać zaakceptowane wyniki z ich certyfikatów analizy lub certyfikatów zgodności, pod warunkiem że kwalifikacja dostawcy tych środków jest zakończona i wynik kwalifikacji jest pozytywny. 4.36. W przypadku stosowania fumigacji albo dezynfekcji parowej (np. nadtlenek wodoru w postaci pary) pomieszczeń czystych i powiązanych powierzchni należy znać działanie stosowanego środka do fumigacji i systemu dyspergującego oraz zwalidować ich skuteczność. 5. Urządzenia i wyposażenie 5.1. Powinien być dostępny pisemny i szczegółowy opis projektu urządzenia, w tym, w stosownych przypadkach, schematy procesów i oprzyrządowania. Projekt ten powinien stanowić część dokumentacji kwalifikacyjnej i być na bieżąco aktualizowany. 5.2. Wymagania w zakresie kontroli urządzenia powinny być określone w „specyfikacji wymagań użytkownika” na wczesnych etapach rozwoju produktu i potwierdzone podczas kwalifikacji. Zdarzenia alarmowe dotyczące procesu i urządzeń powinny być rozpoznawane i oceniane pod kątem pojawiania się trendów. Częstotliwość oceny alarmów powinna wynikać z ich krytyczności. Alarmy krytyczne powinny być niezwłocznie przeglądane. 5.3. Urządzenia, instalacje i elementy do obsługi serwisowej, o ile to możliwe, powinny być zaprojektowane i zainstalowane w taki sposób, aby zabiegi konserwacyjne i naprawy mogły być wykonywane spoza pomieszczeń czystych. Gdy konserwacja musi być wykonywana w pomieszczeniu czystym, a spełnienie wymaganych norm czystości lub utrzymanie aseptyki może nie być zapewnione, należy podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie dostępu do obszaru roboczego do określonego personelu, ustalenie jasnych zasad postępowania i procedur konserwacji. Należy również uwzględnić dodatkowe czyszczenie, dezynfekcję i monitorowanie środowiska. W przypadku gdy wymagana jest sterylizacja, należy ją przeprowadzić po kompletnym ponownym montażu wyposażenia, gdzie tylko jest to możliwe. 5.4. Proces czyszczenia powinien być zwalidowany w celu potwierdzenia jego zdolności do: i. usunięcia wszystkich pozostałości lub zanieczyszczeń, które mogłyby mieć negatywny wpływ na skuteczność stosowanego środka do dezynfekcji; ii. zminimalizowania zanieczyszczenia chemicznego, mikrobiologicznego i cząstkami pochodzącymi z procesu wytwarzania i okresu przed dezynfekcją. 5.5. Części wyposażenia mające w trakcie procesu aseptycznego bezpośredni lub pośredni kontakt z produktem powinny być sterylizowane. Bezpośredni kontakt z produktem dotyczy części, przez które przechodzi produkt, takich jak igły napełniające lub pompy. Części pośrednio kontaktujące się z produktem są częściami wyposażenia, które nie stykają się z produktem, ale mogą mieć kontakt z innymi sterylizowanymi powierzchniami, których jałowość ma kluczowe znaczenie dla sterylności produktu, np. sterylizowane przedmioty, takie jak miski, prowadnice korków oraz jałowe składniki produktu. 5.6. Wszystkie urządzenia, takie jak sterylizatory, systemy dostarczania powietrza (w tym filtracji powietrza) i systemy wodne powinny podlegać kwalifikacji, monitorowaniu i konserwacji zgodnie z ustalonym planem. Po zakończeniu konserwacji powinno być zatwierdzone ponowne włączenie urządzenia lub systemu do użycia. 5.7. W przypadku gdy sprzęt o krytycznym wpływie na jałowość produktu ma być poddany nieplanowanej konserwacji, należy przeprowadzić i udokumentować ocenę potencjalnego wpływu konserwacji na jałowość produktu. 5.8. Transportery taśmowe nie powinny przechodzić przez przegrody oddzielające obszary klasy A lub B od obszarów produkcyjnych o niższej klasie czystości powietrza, chyba że pas transportujący jest wyjaławiany w sposób ciągły, np. w tunelu sterylizującym. 5.9. Liczniki cząstek stałych, w tym elementy próbkujące, powinny być skwalifikowane. Należy uwzględnić zalecane przez producenta wymagania dotyczące średnicy przewodu próbnika i promienia jego zgięcia. Długość przewodu zwykle nie powinna przekraczać 1 m, chyba że jest to uzasadnione, a liczba zgięć powinna być zminimalizowana. Podczas klasyfikacji stosuje się przenośne liczniki cząstek z krótkimi połączeniami między elementem próbkującym i analizatorem. W systemach jednokierunkowego przepływu powietrza są używane izokinetyczne głowice próbkujące, które powinny być odpowiednio ukierunkowane i umieszczone jak najbliżej krytycznego obszaru, aby zapewnić reprezentatywność próbek. 6. Instalacje pomocnicze 6.1. Sposób i zakres kontroli instalacji pomocniczych i mediów powinny być proporcjonalne do ryzyka, które stwarza dana instalacja dla jakości produktu. Ten wpływ należy określić za pomocą oceny ryzyka i udokumentować w CCS. 6.2. Media o wysokim ryzyku: i. są w bezpośrednim kontakcie z produktem, np. woda do czyszczenia i płukania, gazy i para wodna do sterylizacji; ii. są w kontakcie z materiałami, które ostatecznie staną się częścią produktu; iii. są w kontakcie z powierzchniami, które stykają się z produktem; iv. w inny sposób bezpośrednio wpływają na produkt. 6.3. Instalacje pomocnicze są zaprojektowane, zainstalowane, kwalifikowane, obsługiwane, konserwowane i monitorowane w sposób zapewniający działanie zgodnie z określonymi wymaganiami. 6.4. Wyniki parametrów krytycznych i krytycznych cech jakościowych związanych z instalacjami pomocniczymi lub mediami wysokiego ryzyka podlegają regularnej analizie trendów, aby zapewnić, że sprawność systemu jest zachowana. 6.5. Zapisy dotyczące instalacji pomocniczej są przechowywane przez cały cykl życia systemu. Powinny one zawierać aktualne rysunki i schematy, wykazy materiałów konstrukcyjnych i specyfikacje systemu, w szczególności dane dotyczące: i. kierunku przepływu medium, nachylenia, średnicy i długości rurociągu; ii. zbiornika i reaktora; iii. zaworów, filtrów, odpływów, punktów pobierania próbek i punktów dostępu użytkowania do systemu. 6.6. Rury, kanały i inne systemy pomocnicze nie powinny być obecne w pomieszczeniach czystych. Gdy nie jest to możliwe, należy je zainstalować w taki sposób, aby nie stworzyć wgłębień, niezamkniętych otworów oraz powierzchni, które są trudne do czyszczenia. Sposób instalacji powinien umożliwiać czyszczenie i dezynfekcję zewnętrznej powierzchni rur. Systemy wodne 6.7. Systemy uzdatniania i dystrybucji wody powinny być zaprojektowane, skonstruowane, zainstalowane, uruchomione, kwalifikowane, monitorowane i konserwowane w taki sposób, aby zapobiegać zanieczyszczeniom mikrobiologicznym i zapewnić źródło wody o odpowiedniej jakości. Należy podjąć środki w celu zminimalizowania ryzyka występowania cząstek stałych, zanieczyszczenia drobnoustrojami i proliferacji, endotoksynami i pirogenami (np. poprzez nachylenie rurociągów zapewniające całkowity drenaż i eliminowanie martwych odnóg). Tam, gdzie filtry są częścią systemu, należy je monitorować i konserwować. Produkowana woda powinna być zgodna z obowiązującą monografią odpowiedniej farmakopei. 6.8. W celu utrzymania odpowiednich poziomów kontroli fizycznej, chemicznej i mikrobiologicznej systemy wodne powinny być skwalifikowane i zwalidowane z uwzględnieniem wpływu zmienności sezonowej. 6.9. Przepływ wody przez rury w systemach dystrybucji powinien być turbulentny, aby zminimalizować ryzyko adhezji drobnoustrojów i powstawania biofilmu. Prędkość przepływu należy określić podczas kwalifikacji i rutynowo monitorować. 6.10. WFI jest produkowana z wody spełniającej wymagania specyfikacji określonej podczas kwalifikacji, przechowywana i dystrybuowana w sposób minimalizujący ryzyko wzrostu drobnoustrojów, np. przez stałą cyrkulację w temperaturze powyżej 70°C. WFI powinna być wytwarzana metodą destylacji lub w równoważnym jej procesie oczyszczania, którym może być odwrócona osmoza w połączeniu z innymi technikami, takimi jak EDI, ultrafiltracja lub nanofiltracja. 6.11. Należy zapewnić, aby przeciwbakteryjne, hydrofobowe filtry oddechowe zainstalowane na zbiornikach magazynowych WFI nie stanowiły źródła zanieczyszczenia, a ich integralność była badana przed instalacją i po użyciu. Należy zastosować środki kontrolne i zapobiegające tworzeniu się kondensatu na filtrze (np. przez ogrzewanie). 6.12. W celu zminimalizowania ryzyka powstawania biofilmu, sterylizacja, dezynfekcja lub regeneracja systemów wodnych powinny być przeprowadzane zgodnie z wcześniej ustalonym harmonogramem lub jako działanie naprawcze w przypadku uzyskania wyników poza limitem lub poza specyfikacją. Po dezynfekcji systemu wodnego środkami chemicznymi należy przeprowadzić zwalidowaną procedurę płukania. Po dezynfekcji lub regeneracji woda z systemu powinna być przebadana. Wyniki badań chemicznych są zatwierdzane zanim system wodny zostanie przywrócony do użytkowania, a wyniki badań mikrobiologicznych i endotoksyn są weryfikowane na zgodność ze specyfikacją i zatwierdzane, zanim serie produktu wytworzone przy użyciu wody z tego systemu zostaną poddane certyfikacji i zwolnione. 6.13. Należy prowadzić regularny bieżący monitoring chemiczny i mikrobiologiczny systemów wodnych, aby upewnić się, że woda stale spełnia wymagania. Poziomy alarmowe określone na podstawie danych uzyskanych z wstępnej kwalifikacji systemu są okresowo poddawane weryfikacji, uwzględniającej dane uzyskane z kolejnych kwalifikacji, rutynowego monitoringu i postępowań wyjaśniających. Należy dokonywać przeglądu bieżących danych z monitoringu systemu w celu zidentyfikowania niekorzystnych negatywnych trendów w działaniu systemu. W celu zapewnienia regularnego pobierania reprezentatywnych próbek wody do badań, programy pobierania próbek powinny odzwierciedlać wymogi CCS oraz określać wszystkie punkty wylotowe systemu i punkty poboru, a także częstotliwość poboru prób w tych punktach. Plany pobierania próbek powinny opierać się na danych kwalifikacyjnych i jako punkty pobierania próbek uwzględniać miejsca stanowiące potencjalnie najgorszy przypadek oraz zapewniać, aby co najmniej jedna reprezentatywna próbka była pobierana z wody użytej każdego dnia w procesie wytwarzania. 6.14. Przekroczenia poziomu alarmowego parametrów systemu wodnego są dokumentowane, przeglądane i wyjaśniane w celu ustalenia, czy przekroczenie stanowi pojedyncze zdarzenie albo czy wyniki wskazują na niekorzystny trend lub pogorszenie funkcjonowania systemu. Każde przekroczenie limitu działania powinno być zbadane w celu określenia jego prawdopodobnych przyczyn oraz oceny potencjalnego wpływu na jakość produktów i procesów wytwarzania. 6.15. Systemy WFI powinny mieć programy ciągłego monitorowania parametrów, takich jak TOC i przewodność, aby zapewnić skuteczniejszą kontrolę ogólnej sprawności systemu niż wyrywkowe pobieranie próbek. Umiejscowienie punktów kontroli powinno wynikać z analizy ryzyka. Para wodna używana jako środek sterylizujący 6.16. Woda zasilająca wytwornicę pary czystej jest odpowiednio oczyszczona. Wytwornica pary czystej jest zaprojektowana, skwalifikowana i używana w sposób zapewniający, że jakość wytwarzanej pary spełnia określone wymagania dla parametrów chemicznych i poziomu endotoksyn. 6.17. Para stosowana jako bezpośredni środek sterylizujący jest odpowiedniej jakości i nie zawiera dodatków na poziomie, który mógłby spowodować zanieczyszczenie produktu lub sprzętu. W przypadku stosowania wytwornicy dostarczającej parę czystą do bezpośredniej sterylizacji materiałów lub powierzchni w bezpośrednim kontakcie z produktem (np. porowate elementy stanowiące wsad sterylizatora), kondensat pary powinien spełniać wymagania obowiązującej monografii WFI zawarte w odpowiedniej farmakopei, przy czym badanie czystości mikrobiologicznej nie jest obowiązkowe. Powinien być ustanowiony odpowiedni harmonogram pobierania próbek pary czystej w celu zapewnienia regularnego i reprezentatywnego ich przekazywania do badań. Inne cechy jakościowe pary czystej stosowanej do sterylizacji należy okresowo badać w odniesieniu do zwalidowanych parametrów. Parametry te obejmują gazy niekondensujące, zawartość suchej pozostałości, przegrzanie, chyba że uzasadniono badanie innych parametrów. Gazy i systemy próżniowe 6.18. Gazy, które mają bezpośredni kontakt z produktem lub jego opakowaniem bezpośrednim, powinny mieć odpowiednią jakość chemiczną, mikrobiologiczną i liczbę cząstek stałych. Biorąc pod uwagę zastosowanie i rodzaj gazu oraz konstrukcję systemu wytwarzania gazu, należy określić istotne parametry wpływające na produkt, obejmujące także zawartość oleju i wody, oraz zapewnić zgodność z obowiązującą monografią odpowiedniej farmakopei lub wymaganiami jakościowymi produktu. 6.19. Gazy stosowane w procesach aseptycznych są filtrowane w punkcie użycia przez filtr sterylizujący o nominalnej wielkości porów do 0,22 µm. W przypadku gdy filtr jest stosowany do wytwarzania serii (np. do filtracji gazu stosowanego jako atmosfera dla produktów napełnionych aseptycznie) lub jako filtr oddechowy zbiornika produktu, jest on poddawany badaniu integralności, a wyniki badania są weryfikowane podczas certyfikacji przed zwolnieniem serii produktu. Rurociągi przesyłowe lub węże przesyłowe, które znajdują się za końcowym filtrem sterylizującym powinny być sterylizowane. Gazy stosowane w procesie wytwarzania są okresowo monitorowane mikrobiologicznie w punkcie ich użytkowania. 6.20. Stosuje się środki zapobiegające przepływowi zwrotnemu, gdy próżnia lub system ciśnieniowy jest wyłączony i przepływ zwrotny z próżni lub systemu ciśnieniowego potencjalnie stwarza zagrożenie dla produktu. Systemy ogrzewania i chłodzenia oraz systemy hydrauliczne 6.21. Główne elementy wyposażenia związane z systemami hydraulicznymi, grzewczymi i chłodniczymi powinny znajdować się poza pomieszczeniem napełniania produktu. Należy przeprowadzić odpowiednie kontrole w celu zapobiegania wszystkim wyciekom lub zanieczyszczeniom krzyżowym powodowanym przez płyny z tych systemów. 6.22. Wszystkie wycieki z systemów hydraulicznych, grzewczych i chłodniczych, które stwarzałyby zagrożenie dla produktu, powinny być wykrywane (np. przez system detekcji wycieków). 7. Personel 7.1. W celu zapewnienia zgodności z wymaganiami niniejszego rozporządzenia w zakresie wytwarzania i postępowania z produktami sterylnymi wytwórca zapewnia wystarczającą liczbę personelu posiadającego odpowiednie kwalifikacje, przeszkolenie oraz doświadczenie w wytwarzaniu i badaniu produktów sterylnych oraz w każdej ze specyficznych technologii produkcji stosowanych w danym miejscu wytwarzania. 7.2. W pomieszczeniach czystych powinna przebywać jak najmniejsza liczba niezbędnego personelu. Aby nie stwarzać zagrożenia dla jałowości, należy określić, udokumentować i uwzględnić podczas działań takich jak wstępna kwalifikacja i APS maksymalną liczbę personelu pracującego w pomieszczeniu czystym. 7.3. Personel mający dostęp do pomieszczeń czystych, w tym zajmujący się czyszczeniem, konserwacją, monitoringiem, jest regularnie szkolony, podlega kwalifikacji przebierania się i w dziedzinach związanych z prawidłowym wytwarzaniem produktów sterylnych. Szkolenie obejmuje podstawowe zasady mikrobiologii i higieny, ze szczególnym uwzględnieniem zachowania się w pomieszczeniach czystych, kontroli zanieczyszczeń, technik aseptycznych i ochrony produktów sterylnych (w przypadku osób wchodzących do klasy B lub dokonujących interwencji w klasie A) oraz zapoznanie z potencjalnymi skutkami dla bezpieczeństwa pacjenta, gdy produkt nie jest jałowy. Poziom szkolenia uwzględnia krytyczność stanowiska danej osoby i krytyczność obszaru, w którym pracuje. 7.4. Personel wchodzący do klas A i B powinien być przeszkolony w zakresie aseptycznego zachowania się, w tym przebierania się. Zgodność postępowania z procedurami aseptycznego przebierania się jest oceniana i podlega okresowej ponownej ocenie co najmniej raz w roku. Ocena obejmuje kontrolę wizualną i mikrobiologiczną personelu, uwzględniającą monitorowanie takich punktów jak palce rękawic, przedramiona, klatka piersiowa i kaptur (osłona twarzy lub osłona czoła). W pkt 9.30 niniejszego aneksu określono wymagane limity działania dla cząstek ożywionych w odniesieniu do zanieczyszczeń mikrobiologicznych. Dostęp bez nadzoru do klas A i B, w których są lub będą prowadzone procesy aseptyczne, jest ograniczony do odpowiednio wykwalifikowanego personelu, który otrzymał pozytywną ocenę kwalifikacji przebierania się i uczestniczył w pozytywnie zakończonym APS. 7.5. Niewykwalifikowany personel nie powinien wchodzić do klas A lub B w działaniu. Gdy jest to niezbędne, w wyjątkowych przypadkach wytwórca ustanawia pisemne procedury określające proces, w którym niewykwalifikowany personel jest włączany do działań w klasach A i B. Osoba wyznaczona przez wytwórcę powinna nadzorować niewykwalifikowany personel podczas jego działań i dokonywać oceny wpływu tych działań na czystość obszaru. Dostęp tego personelu powinien być oceniany i zarejestrowany zgodnie z PQS. 7.6. Zapewnia się systemy wyłączenia personelu z wykonywania prac w pomieszczeniach czystych i wejścia bez nadzoru do pomieszczeń czystych, uwzględniające bieżącą ocenę personelu, identyfikację niekorzystnego trendu wynikającego z programu jego monitorowania oraz uczestnictwo personelu w zakończonym negatywnym wynikiem APS. Po dyskwalifikacji określonej osoby, a przed zezwoleniem na jej dalsze działania w procesach aseptycznych, należy zakończyć jej ponowne szkolenie i kwalifikację. W przypadku osoby wchodzącej do pomieszczeń czystych klasy B lub wykonujących interwencję w klasie A ponowna kwalifikacja powinna obejmować rozważenie udziału tej osoby w zakończonym pozytywnym wynikiem APS. 7.7. Konieczny jest wysoki poziom higieny osobistej i czystości personelu, aby zapobiec nadmiernemu rozsiewaniu cząstek lub zwiększaniu ryzyka wprowadzenia zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Personel zajmujący się wytwarzaniem produktów sterylnych powinien być poinstruowany o obowiązku zgłaszania wszystkich szczególnych przypadków zdrowotnych lub dolegliwości, które mogą powodować rozsiewanie nadmiernych ilości lub rodzajów zanieczyszczeń. W przypadkach takich zgłoszeń należy zakazać temu personelowi dostępu do pomieszczeń czystych. Wyznaczona przez wytwórcę kompetentna osoba określa kryteria zdrowotne dla personelu oraz działania, opisane w procedurach, które należy podjąć w stosunku do osoby, która mogłaby stanowić nadmierne zagrożenie mikrobiologiczne. 7.8. Personel, który był zaangażowany w przetwarzanie materiałów z tkanek ludzkich lub zwierzęcych lub w hodowlę drobnoustrojów, innych niż stosowane w bieżących procesach produkcyjnych, lub wykonywał inne czynności, mogące mieć negatywny wpływ na jakość (np. na czystość mikrobiologiczną), nie powinien wchodzić do obszarów czystych, chyba że zastosowano określone i skuteczne procedury dekontaminacji i wejścia takiej osoby oraz udokumentowano takie zdarzenie. 7.9. Posiadanie zegarków, kosmetyków, biżuterii, telefonów komórkowych i innych zbędnych przedmiotów podczas prowadzenia wytwarzania nie jest dozwolone w obszarach klas czystych. Sprzęt elektroniczny stosowany w pomieszczeniach czystych, np. telefony komórkowe i tablety, przekazane przez wytwórcę wyłącznie do użytku w pomieszczeniach czystych są dozwolone, jeżeli są zaprojektowane w taki sposób, który umożliwia czyszczenie i dezynfekcję odpowiednią dla klasy czystości, w której są używane. Stosowanie i dezynfekcja takiego sprzętu powinny być włączone do CCS. 7.10. Zmiana odzieży i mycie rąk przebiegają zgodnie z pisemnymi procedurami w celu zminimalizowania zanieczyszczenia odzieży stosowanej w pomieszczeniach czystych i zapobiegania wprowadzaniu zanieczyszczeń do pomieszczeń czystych. 7.11. Rodzaj odzieży i jej jakość są dostosowane do rodzaju procesu i klasy czystości obszaru pracy. Należy ją nosić w sposób zabezpieczający produkt przed zanieczyszczeniem. Jeżeli odzież musi zapewnić ochronę operatora przed produktem, to wybrany rodzaj odzieży nie powinien negatywnie wpływać na zabezpieczenie produktu przed zanieczyszczeniem. Odzież powinna być wizualnie sprawdzana pod kątem czystości i integralności bezpośrednio przed i po jej założeniu. Integralność odzieży powinna być sprawdzana również przy wyjściu z obszaru produkcji. W przypadku odzieży i osłon oczu wymagających sterylizacji należy upewnić się, że zostały poddane procesowi sterylizacji, nie przekroczono określonego czasu przechowywania oraz że przed użyciem sprawdzono wizualnie ich opakowanie i potwierdzono ich integralność. Odzież wielokrotnego użytku (w tym osłony oczu) jest wymieniana w przypadku stwierdzenia uszkodzenia lub z określoną częstotliwością wyznaczoną podczas badań kwalifikacyjnych. Kwalifikacja odzieży powinna uwzględniać wszelkie niezbędne wymagania dotyczące testowania odzieży, w tym odnoszące się do uszkodzeń odzieży, których nie można zidentyfikować wyłącznie na podstawie kontroli wizualnej. 7.12. Odzież powinna być tak dobrana, aby ograniczyć rozsiewanie cząstek podczas ruchu operatora. 7.13. Wymagania dla odzieży dla poszczególnych klas czystości: ii. Klasa B (w tym dostęp lub interwencje w klasie A): przed przebraniem się należy założyć odpowiednią odzież przeznaczoną do stosowania pod wysterylizowany kombinezon (zob. pkt 7.14 niniejszego aneksu); przed założeniem wysterylizowanej odzieży należy nałożyć odpowiednie rękawice wysterylizowane, bezpudrowe, gumowe albo z tworzyw sztucznych. Sterylne nakrycie głowy powinno całkowicie przykrywać włosy (w tym włosy na twarzy) i tam, gdzie jest oddzielone od reszty kombinezonu, powinno być wsunięte pod kołnierz kombinezonu; sterylna maska na twarz i sterylna osłona oczu (np. gogle) powinny być noszone w celu zakrycia i osłony całej skóry twarzy i aby zapobiegać rozsiewaniu kropelek i cząstek stałych. Należy nosić odpowiednie wysterylizowane obuwie (np. długie ochraniacze określane jako „over-boots”). Nogawki spodni powinny być wsunięte do wnętrza obuwia. Rękawy odzieży powinny być schowane w drugiej parze sterylnych rękawic nałożonych na parę założoną przed zakładaniem kombinezonu. Odzież ochronna powinna minimalizować rozsiewanie się włókien lub cząstek i powinna zatrzymywać cząstki pochodzące z ciała człowieka. Podczas kwalifikacji odzieży należy ocenić poziom rozsiewania cząstek i skuteczność odzieży do ich zatrzymywania. Odzież powinna być pakowana i składana w taki sposób, aby umożliwić operatorom włożenie kombinezonu bez kontaktu z zewnętrzną powierzchnią odzieży i dotykania przez nią podłogi; ii. Klasa C: włosy na głowie i brodzie oraz wąsy powinny być zakryte. Należy nosić jedno- lub dwuczęściowy kombinezon z rękawami ściągniętymi na przegubach, z wysokim kołnierzem i z odpowiednio zdezynfekowanymi butami lub ochraniaczami na buty. Odzież i obuwie powinny ograniczać do minimum rozsiewanie włókien lub cząstek; iii. Klasa D: włosy na głowie i brodzie oraz wąsy powinny być zakryte. Należy używać zwykłej odzieży ochronnej i odpowiednich zdezynfekowanych butów lub ochraniaczy na buty. Należy stosować odpowiednie środki, aby zapobiegać wszelkim zanieczyszczeniom pomieszczeń czystych przez czynniki pochodzące z zewnątrz; iv. Dodatkowa odzież, w tym rękawice i maska na twarz, mogą być wymagane w obszarach klasy C i D podczas wykonywania czynności określonych w CCS jako stwarzające ryzyko zanieczyszczenia. 7.14. Przebieranie się w odzież do pomieszczeń czystych odbywa się w przebieralniach o odpowiedniej klasie czystości, aby utrzymać status czystości odzieży. Odzież zewnętrzna (inna niż bielizna osobista), w tym skarpety, nie jest wnoszona do przebieralni prowadzących bezpośrednio do obszarów klas B i C. Przed wejściem do przebieralni dla klas B i C należy założyć jednoczęściową lub dwuczęściową odzież ochronną ze spodniami, zakrywającą całą długość rąk i nóg oraz skarpety zakrywające stopy. Odzież ochronna i skarpety nie powinny stwarzać ryzyka zanieczyszczenia tych obszarów lub procesów. 7.15. Każda osoba, za każdym razem wchodząc do obszarów klas B lub A, powinna ubrać się w czystą, wysterylizowaną odzież ochronną (w tym osłony oczu i maski) o odpowiednim rozmiarze. Maksymalny okres, przez który można nosić wysterylizowaną odzież w czasie zmiany produkcyjnej, należy określić w ramach kwalifikacji odzieży. 7.16. Rękawice są regularnie dezynfekowane podczas pracy. Odzież i rękawice są natychmiast zmieniane, jeżeli ulegną uszkodzeniu lub stwarzają ryzyko zanieczyszczenia produktu. 7.17. Odzież wielokrotnego użytku przeznaczona do noszenia w pomieszczeniach czystych jest prana w pralni. Pralnia jest odpowiednio oddzielona od obszaru, w którym odbywają się operacje produkcyjne. Pranie jest procesem skwalifikowanym, zapewniającym, że podczas wielokrotnych procesów prania odzież nie zostanie uszkodzona lub zanieczyszczona włóknami lub cząstkami. Wyposażenie pralni nie stwarza ryzyka zanieczyszczenia lub zanieczyszczenia krzyżowego. Nieodpowiednie używanie i obchodzenie się z odzieżą może uszkodzić włókna i zwiększać ryzyko rozsiewania się cząstek. Po praniu i przed zapakowaniem odzieży należy ją sprawdzić wizualnie pod kątem uszkodzenia i czystości. Procesy zarządzania odzieżą powinny być oceniane i stanowić część programu kwalifikacji odzieży oraz określać maksymalną liczbę cykli prania i sterylizacji. 7.18. Czynności wykonywane w obszarach czystych, które nie mają krytycznego znaczenia dla procesów produkcyjnych, powinny być ograniczone do minimum, zwłaszcza gdy prowadzone są czynności aseptyczne. Ruch personelu powinien być powolny, kontrolowany i celowy, aby uniknąć nadmiernego rozsiewania cząstek i drobnoustrojów z powodu zbyt energicznej aktywności. Operatorzy wykonujący czynności aseptyczne powinni przez cały czas przestrzegać techniki aseptycznej, aby zapobiec zmianom w przepływie powietrza, które mogłyby wprowadzać powietrze o niższej jakości do strefy krytycznej. Należy ograniczyć ruch w sąsiedztwie strefy krytycznej i unikać zakłóceń drogi jednokierunkowego przepływu powietrza (pierwsze powietrze). Program szkolenia powinien obejmować przegląd wyników badania wizualizacji przepływu powietrza. 8. Produkcja i specyficzne technologie Produkty sterylizowane końcowo 8.1. Przygotowanie komponentów i materiałów powinno odbywać się w pomieszczeniu czystym co najmniej klasy D w celu ograniczenia ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, endotoksynami, pirogenami i cząstkami, tak aby produkt był odpowiednio przygotowany do sterylizacji. W przypadku gdy produkt jest narażony na wysokie, nietypowe ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego (np. produkt aktywnie wspomaga wzrost drobnoustrojów, jest przechowywany przez długi czas przed napełnieniem lub nie jest przetwarzany w zamkniętych systemach), operacje przygotowania należy przeprowadzić w środowisku co najmniej klasy C. Przygotowanie maści, kremów, zawiesin i emulsji przed sterylizacją końcową powinno odbywać się w środowisku co najmniej klasy C. Szczegółowe wymagania dotyczące końcowo sterylizowanych weterynaryjnych produktów leczniczych można znaleźć w Aneksie 4 w niniejszym załączniku. 8.2. Opakowania bezpośrednie i komponenty powinny być czyszczone przy zastosowaniu zwalidowanych procesów w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli nad liczbą cząstek, endotoksyn, pirogenów oraz nad bioburdenem. 8.3. Napełnianie pojemników produktami do sterylizacji końcowej odbywa się w środowisku co najmniej klasy C. 8.4. W przypadku gdy w CCS stwierdzono, że produkt jest narażony na nietypowe ryzyko zanieczyszczenia pochodzącego ze środowiska, np. ze względu na powolny proces napełniania, dużą średnicę otworów szyjek pojemników lub z konieczności upływu więcej niż kilku sekund pomiędzy napełnieniem pojemników a ich zamknięciem, wówczas produkt powinien być napełniany w środowisku klasy A w otoczeniu co najmniej klasy C. 8.5. W celu zmniejszenia poziomu bioburdenu i cząstek przygotowanie roztworu produktu przed napełnieniem pojemników produktem końcowym powinno obejmować w miarę możliwości etap filtracji przez filtr zatrzymujący drobnoustroje oraz powinien być określony maksymalny dopuszczalny odstęp czasu między przygotowaniem roztworu a napełnieniem. 8.6. Przykłady czynności, które należy przeprowadzić w poszczególnych klasach czystości powietrza, podano w tabeli 3. Tabela 3. Przykłady czynności i klas czystości powietrza dla procesów przygotowania i przetwarzania produktów ze sterylizacją końcową Klasa A Napełnianie opakowań produktami, gdzie występuje nietypowe ryzyko. Klasa C Napełnianie opakowań produktami.Przygotowanie roztworów, gdzie występuje nietypowe ryzyko. Klasa D Przygotowanie roztworów i komponentów do późniejszego napełniania. Przygotowanie i przetwarzanie aseptyczne 8.7. Należy jasno zdefiniować proces aseptyczny. Należy zidentyfikować, ocenić i odpowiednio kontrolować ryzyko związane z procesem aseptycznym i wszystkie powiązane z nim wymogi. CCS wytwórni powinien jasno określać kryteria akceptacji tych kontroli, wymagania dotyczące monitorowania i przegląd ich skuteczności. Należy opisać i wdrożyć metody oraz procedury kontroli tych zagrożeń. Zaakceptowane ryzyko resztkowe powinno być formalnie udokumentowane. 8.8. Należy podjąć środki ostrożności, zgodnie z CCS wytwórni, w celu zminimalizowania zanieczyszczeń: mikrobiologicznego, endotoksynami lub pirogenami i cząstkami podczas przygotowywania środowiska aseptycznego, na wszystkich etapach przetwarzania (łącznie z etapami przed i po sterylizacji pro