z etapami przed i po sterylizacji produktu luzem) oraz do momentu szczelnego zamknięcia produktu w jego końcowym pojemniku. W pomieszczeniach czystych należy ograniczyć obecność materiałów, które mogą generować cząstki i włókna.
\n8.9.
\nW miarę możliwości należy rozważyć stosowanie urządzeń takich jak RABS, izolatory lub inne systemy, aby ograniczyć potrzebę interwencji krytycznych w klasie A i zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia. W celu wyeliminowania interwencji krytycznych wykonywanych bezpośrednio przez człowieka można również rozważyć robotykę i automatyzację procesów (np. tunel sterylizacyjny, automatyczny załadunek liofilizatora, sterylizacja w miejscu).
\n8.10.
\nPrzykłady operacji wykonywanych w różnych klasach czystości powietrza podano w tabeli 4.
\nTabela 4.
\nPrzykłady operacji i klas czystości powietrza dla aseptycznych procesów przygotowania i przetwarzania Klasa A - aseptyczny montaż urządzeń napełniających, - w przypadku gdy sterylny produkt kontaktuje się z otoczeniem wykonywanie, w warunkach aseptycznych połączeń, które znajdują się za końcowym filtrem sterylizującym (gdy to możliwe, połączenia te powinny być sterylizowane w miejscu przy użyciu pary), - aseptyczne łączenie i mieszanie składników, - uzupełnianie sterylnego produktu luzem, pojemników i zamknięć, - wyładunek ze sterylizatora i chłodzenie niezabezpieczonych przedmiotów (np. bez opakowania), - prowadzenie etapu wytwarzania i transport sterylnych elementów opakowań bezpośrednich w linii aseptycznego napełniania, gdy nie są one zapakowane, - aseptyczne napełnianie, zamykanie pojemników takich jak ampułki, zamknięcia fiolek, przenoszenie otwartych lub częściowo zakorkowanych fiolek, - załadunek liofilizatora Klasa B - otoczenie dla środowiska klasy A, gdy proces nie jest prowadzony w izolatorze, - przekazywanie lub prowadzenie etapu wytwarzania, gdy urządzenia, komponenty i materiały pomocnicze przeznaczone do wprowadzenia do klasy A są chronione przed otaczającym środowiskiem Klasa C - przygotowanie roztworów do filtrowania, w tym pobieranie próbek i naważanie.
\nKlasa D - czyszczenie sprzętu, - postępowanie z komponentami, sprzętem i akcesoriami po czyszczeniu, - montaż pod nawiewem powietrza oczyszczonego przez filtry HEPA oczyszczonych komponentów, sprzętu i akcesoriów przed sterylizacją, - montaż zamkniętego i sterylizowanego SUS za pomocą urządzenia do wykonywania połączeń sterylnych 8.11.
\nW przypadku produktów sterylnych, których postaci końcowej nie można poddać filtracji jałowiącej, należy zapewnić, że: i. całe wyposażenie mające kontakt z produktem i komponentami jest sterylizowane przed użyciem; ii. wszystkie surowce lub produkty pośrednie są sterylizowane i dodawane aseptycznie; iii. roztwory luzem lub produkty pośrednie są wysterylizowane.
\n8.12.
\nRozpakowywanie, montaż i przygotowywanie wysterylizowanego wyposażenia, komponentów i elementów pomocniczych, kontaktujących się bezpośrednio lub pośrednio z produktem powinno być traktowane jak proces aseptyczny i wykonywane w klasie A w otoczeniu klasy B. Montaż linii napełniania i napełnianie sterylnego produktu należy uznawać za proces aseptyczny i przeprowadzać w klasie A w otoczeniu klasy B. W przypadku stosowania izolatora otaczające środowisko powinno być zgodne z pkt 4.20.
\n8.13.
\nPrzygotowanie i napełnianie sterylnych produktów, takich jak maści, kremy, zawiesiny i emulsje, powinno być wykonywane w klasie A w otoczeniu klasy B, w przypadku gdy produkt i komponenty są narażone na oddziaływanie środowiska, a produkt nie jest następnie filtrowany przez filtr sterylizujący ani nie jest sterylizowany końcowo. W przypadku stosowania izolatora lub RABS otaczające środowisko powinno być zgodne z pkt 4.20.
\n8.14.
\nPołączenia aseptyczne powinny być wykonywane w klasie A w otoczeniu klasy B, chyba że następnie zostaną wysterylizowane w miejscu lub wykonane za pomocą urządzenia do wykonywania połączeń sterylnych, które minimalizuje potencjalne zanieczyszczenie z bezpośredniego otoczenia. Urządzenia do wykonywania połączeń sterylnych powinny być zaprojektowane w taki sposób, aby ograniczyć ryzyko zanieczyszczenia. W przypadku stosowania izolatora otaczające środowisko powinno być zgodne z pkt 4.20. Należy odpowiednio ocenić połączenia aseptyczne i zweryfikować ich skuteczność. Wymagania dotyczące urządzenia do wykonywania połączeń sterylnych znajdują się w pkt 8.129 i 8.130.
\n8.15.
\nManipulacje aseptyczne (w tym nieobejmujące urządzenia do wykonywania aseptycznych połączeń) należy ograniczyć poprzez stosowanie zaprojektowanych rozwiązań inżynieryjnych, takich jak wyposażenie z możliwością wstępnego montażu i sterylizacji. O ile to możliwe, rurociągi i wyposażenie mające kontakt z produktem powinny być wstępnie zmontowane i poddane sterylizacji w miejscu użycia.
\n8.16.
\nPowinien istnieć zatwierdzony wykaz dozwolonych i kwalifikowanych interwencji, zarówno rutynowych, jak i korygujących, które mogą wystąpić podczas produkcji (zob. pkt 9.34).
\nInterwencje powinny być starannie zaprojektowane, aby zapewnić skuteczne zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczenia środowiska, procesu i produktu. Proces projektowania interwencji powinien obejmować uwzględnienie jakiegokolwiek wpływu na przepływ powietrza oraz krytyczne powierzchnie i produkty. W miarę możliwości należy stosować rozwiązania inżynieryjne w celu zminimalizowania działań operatorów podczas interwencji. Technika aseptyczna powinna być przestrzegana przez cały czas, włączając w to odpowiednie stosowanie sterylnych narzędzi do manipulacji. Procedury wymieniające rodzaje interwencji rutynowych i naprawczych oraz sposoby ich przeprowadzania powinny być najpierw oceniane za pomocą zarządzania ryzykiem i podczas APS oraz powinny być aktualizowane. Interwencje niepoddane kwalifikacji powinny być stosowane wyłącznie w wyjątkowych okolicznościach, z należytym uwzględnieniem ryzyka związanego z interwencją i zatwierdzone przez dział jakości.
\nSzczegóły przeprowadzonej interwencji powinny być przedmiotem oceny ryzyka, rejestrowane i w pełni wyjaśnione zgodnie z Farmaceutycznym Systemem Jakości wytwórcy. Wszelkie niepoddane kwalifikacji interwencje powinny zostać dokładnie ocenione przez dział jakości i wzięte pod uwagę przy decyzjach o dyspozycji serii.
\n8.17.
\nInterwencje i przerwy należy rejestrować w zapisach serii. Każde zatrzymanie linii lub interwencja powinny być odpowiednio udokumentowane w zapisach serii w powiązaniu z informacjami o czasie zaistnienia zdarzenia, okresie trwania zdarzenia i zaangażowanymi operatorami (zobacz pkt 9.34).
\n8.18.
\nCzas trwania każdego aspektu przygotowania i przetwarzania aseptycznego powinien być zminimalizowany i ograniczony do określonego i zwalidowanego maksymalnego czasu, w tym do czasu: i. przechowywania wyposażenia, komponentów i pojemników między czyszczeniem, suszeniem i sterylizacją; ii. przechowywania wysterylizowanego wyposażenia, komponentów i pojemników przed użyciem oraz podczas napełniania lub montażu; iii. utrzymywania się warunków środowiska po odkażaniu wyposażenia takiego jak RABS lub izolator przed użyciem; iv. między rozpoczęciem przygotowania produktu a jego sterylizacją lub filtracją przez filtr zatrzymujący drobnoustroje (jeżeli dotyczy), aż do końca procesu napełniania aseptycznego (dla każdego produktu powinien istnieć maksymalny dopuszczalny czas uwzględniający jego skład i zalecaną metodę przechowywania); v. przechowywania sterylnego produktu przed napełnieniem; vi. aseptycznego przetwarzania; vii. napełniania.
\n8.19.
\nOperacje aseptyczne (w tym APS) powinny być regularnie obserwowane przez personel posiadający specjalistyczną wiedzę w zakresie aseptycznego przetwarzania, w celu zweryfikowania prawidłowości wykonania operacji, w tym zachowania się operatora w pomieszczeniu czystym, oraz w celu podjęcia odpowiednich działań w przypadku wykrycia niewłaściwych praktyk.
\nZakończenie procesu produkcji produktów sterylnych 8.20.
\nOtwarte opakowania bezpośrednie powinny być utrzymywane w warunkach klasy A z odpowiednim otoczeniem dla technologii opisanej w pkt 4.20. Dla częściowo zamkniętych fiolek lub ampułkostrzykawek wymagania określono w pkt 8.126.
\n8.21.
\nPojemniki końcowe powinny być zamknięte przy zastosowaniu odpowiednio zwalidowanych metod.
\n8.22.
\nW przypadku gdy końcowe pojemniki są zamykane przez zgrzewanie, np. worków w technologii Blow-Fill-Seal (BFS), plomb w technologii Form-Fill-Seal (FFS), małych i dużych worków w technologii Small and Large Volume Parental (określanej skrótem SVP & LVP), ampułek szklanych lub plastikowych, należy ocenić, określić, skutecznie kontrolować i monitorować krytyczne parametry i zmienne procesowe, które mają wpływ na integralność zamknięcia.
\nAmpułki szklane, pojemniki stosowane w technologii BFS i pojemniki o małej objętości (nie większej niż 100 ml) zamknięte przez zgrzewanie powinny być poddawane w 100% testom integralności przy użyciu zwalidowanych metod. W przypadku pojemników o dużej objętości (powyżej 100 ml) zamkniętych przez zgrzewanie dopuszcza się ograniczone pobieranie próbek, jeżeli jest to naukowo uzasadnione i oparte na danych wykazujących spójność istniejącego procesu oraz wysoki poziom kontroli procesu. Kontrola wzrokowa nie jest uważana za akceptowalną metodę badania integralności.
\n8.23.
\nPróbki produktów wykorzystujących systemy zamykania inne niż zgrzewanie powinny być pobierane i sprawdzane pod kątem integralności przy użyciu zwalidowanych metod. Częstotliwość badań powinna opierać się na wiedzy i doświadczeniu w zakresie stosowanych systemów pojemnika i jego zamknięcia. Należy zastosować naukowo uzasadniony plan pobierania próbek. Liczebność próby powinna opierać się na informacjach, takich jak zarządzanie dostawcami, specyfikacje komponentów wchodzących w skład opakowania i wiedza na temat procesu zamykania pojemników.
\n8.24.
\nPojemniki zamknięte pod próżnią powinny być badane pod kątem zachowania próżni po odpowiednim wcześniej określonym okresie przed certyfikacją i zwolnieniem oraz w okresie ważności produktu.
\n8.25.
\nWalidacja integralności zamknięcia pojemnika powinna uwzględniać wszystkie wymogi dotyczące transportu lub przewozu, które mogą mieć negatywny wpływ na integralność pojemnika (np. wpływ dekompresji lub ekstremalnej temperatury).
\n8.26.
\nW przypadku gdy urządzenia używane do zamykania pojemników mogą generować dużą liczbę cząstek, należy podjąć środki zapobiegające zanieczyszczeniu cząstkami stałymi, takie jak instalacja takiego wyposażenia w fizycznie oddzielonym miejscu i wyposażenie w odpowiedni wyciąg powietrza.
\n8.27.
\nKapslowanie pojemników napełnionych aseptycznie może być wykonywane jako proces aseptyczny przy użyciu wysterylizowanych kapsli lub jako proces czysty przeprowadzany na zewnątrz obszaru aseptycznego przetwarzania. W drugim przypadku pojemniki są chronione do momentu opuszczenia obszaru aseptycznego przetwarzania poprzez warunki klasy A, a następnie po dodaniu korka są chronione dopływem powietrza klasy A do momentu zamknięcia kapsla.
\nŚrodowisko otaczające obszar nawiewu powietrza klasy A powinno spełniać co najmniej wymagania klasy D. W przypadku gdy kapslowanie jest procesem ręcznym, czynności manualne powinny być wykonywane pod dopływem powietrza klasy A (albo w odpowiednio zaprojektowanym izolatorze, albo w klasie A w otoczeniu klasy B).
\n8.28.
\nW przypadku gdy zamykanie napełnionego aseptycznie sterylnego produktu odbywa się jako proces czysty z zastosowaniem ochrony poprzez dopływ powietrza klasy A, pojemniki z brakującymi lub nieprawidłowo umieszczonymi korkami powinny być odrzucone przed zakapslowaniem. Należy wprowadzić odpowiednio skwalifikowane i zautomatyzowane metody wykrywania wysokości położenia korka.
\n8.29.
\nW przypadku gdy konieczna jest interwencja człowieka na stacji kapslowania, należy zastosować odpowiednie środki technologiczne i organizacyjne, aby zapobiec bezpośredniemu kontaktowi z pojemnikami i zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia. Korzystne w zapewnieniu wymaganych warunków może być zastosowanie RABS lub izolatora.
\n8.30.
\nWszystkie napełnione pojemniki z produktami pozajelitowymi powinny być kontrolowane indywidualnie pod kątem zanieczyszczenia ciałami obcymi i innych wad. Klasyfikacja wad i krytyczność powinna być określana podczas kwalifikacji oraz na podstawie ryzyka i wiedzy historycznej. Czynniki, które należy wziąć pod uwagę, obejmują między innymi drogę podania i potencjalny wpływ wady na pacjenta. Należy klasyfikować różne rodzaje wad i analizować wydajność serii. Należy zbadać serie o nietypowym poziomie wad, w porównaniu z liczbą wad stwierdzanych w rutynowym procesie (na podstawie danych rutynowych i trendów). Należy utworzyć i aktualizować bibliotekę wad, która obejmuje wszystkie znane klasy wad. Biblioteka defektów powinna być wykorzystywana do szkolenia pracowników produkcji i zapewnienia jakości. Wady krytyczne nie powinny ujawniać się podczas żadnego późniejszego pobierania próbek i kontroli dopuszczonych pojemników. Każda wada krytyczna stwierdzona na takim późniejszym etapie powinna spowodować wszczęcie postępowania wyjaśniającego, ponieważ wskazuje na ewentualną nieskuteczność wcześniejszych kontroli.
\n8.31.
\nGdy kontrola napełnionych pojemników z produktami jest wykonywana ręcznie, powinna być przeprowadzana w odpowiednich i kontrolowanych warunkach oświetlenia i tła. Wskaźniki kontroli powinny być odpowiednio kontrolowane i kwalifikowane. Operatorzy przeprowadzający badanie wizualne powinni co najmniej raz w roku przechodzić kwalifikację kontroli wizualnej (również podczas noszenia soczewek korekcyjnych, jeśli są one zwykle noszone).
\nKwalifikacja powinna być przeprowadzana przy użyciu odpowiednich próbek stanowiących zestaw wad z biblioteki wytwórcy z uwzględnieniem najgorszego przypadku (np. czas kontroli, prędkość linii - w przypadku gdy produkt jest przekazywany operatorowi za pomocą systemu przenośników, rozmiar pojemnika, poziom zmęczenia) oraz należy rozważyć badanie wzroku operatora. Należy zminimalizować czynniki wpływające na rozproszenie uwagi operatora oraz wdrożyć częste przerwy w kontroli o odpowiednim czasie trwania.
\n8.32.
\nW przypadku stosowania zautomatyzowanych metod kontroli produktu proces ten powinien być zwalidowany w celu wykrycia znanych wad produktu, które mogą mieć wpływ na jakość lub bezpieczeństwo produktu. Taka zautomatyzowana metoda kontroli powinna być porównywalna lub skuteczniejsza od metody ręcznej. Sprawność sprzętu należy testować przy użyciu reprezentatywnych zestawów wad przed uruchomieniem i w regularnych odstępach czasu podczas przetwarzania serii.
\n8.33.
\nWyniki kontroli powinny być rejestrowane, a typy i liczby wad poddane analizie trendów.
\nPoziomy odrzutów dla różnych rodzajów wad powinny być również poddane analizie trendów w oparciu o metody statystyczne. W przypadku zaobserwowania niekorzystnego trendu w ramach postępowania wyjaśniającego należy ocenić, jaki ma to wpływ na produkt na rynku.
\nSterylizacja 8.34.
\nW miarę możliwości produkt końcowy powinien być ostatecznie sterylizowany za pomocą zwalidowanego i kontrolowanego procesu sterylizacji, ponieważ zapewnia to większą pewność uzyskania sterylności niż walidowany i kontrolowany proces filtracji lub przetwarzania aseptycznego. Jeżeli nie jest możliwe poddanie produktu sterylizacji końcowej, należy rozważyć zastosowanie końcowej obróbki cieplnej po przetwarzaniu aseptycznym w połączeniu z procesem aseptycznym, aby w większym stopniu zapewnić jałowość produktu.
\n8.35.
\nWybór, projekt i lokalizacja sprzętu, cyklu lub programu stosowanego do sterylizacji powinny opierać się na zasadach i danych naukowych, w celu wykazania powtarzalności i niezawodności procesu sterylizacji. Należy określić wszystkie parametry tego procesu, a w przypadkach krytycznych należy je kontrolować, monitorować i rejestrować.
\n8.36.
\nWszystkie procesy sterylizacji są zwalidowane. Badania walidacyjne powinny uwzględniać skład produktu, warunki przechowywania i maksymalny odstęp czasu między rozpoczęciem przygotowania produktu lub materiału, który ma być sterylizowany, a jego sterylizacją.
\nPrzed wdrożeniem jakiegokolwiek procesu sterylizacji należy zwalidować jego przydatność dla produktu i urządzenia oraz jego skuteczność w konsekwentnym osiąganiu pożądanych warunków sterylizacji we wszystkich częściach każdego rodzaju załadunku, które mają być poddane obróbce, w szczególności za pomocą pomiarów parametrów fizycznych i, jeżeli ma to zastosowanie, przez BI. W celu skutecznej sterylizacji cały produkt oraz powierzchnie wyposażenia i komponentów powinny podlegać wymaganej obróbce, a proces powinien być zaprojektowany tak, aby zapewnić osiągnięcie tego celu.
\n8.37.
\nSzczególną uwagę zwraca się na metody sterylizacji nieopisane w obowiązującym wydaniu odpowiedniej farmakopei, a także na sterylizację produktów niebędących prostymi roztworami wodnymi. Gdy jest to możliwe, stosuje się sterylizację termiczną.
\n8.38.
\nNależy ustalić, zatwierdzić i okresowo walidować schematy załadunku dla wszystkich procesów sterylizacji. Maksymalny i minimalny załadunek należy również uwzględnić jako część ogólnej strategii walidacji.
\n8.39.
\nWażność procesu sterylizacji powinna być zweryfikowana i sprawdzana w zaplanowanych odstępach czasu określonych w oparciu o ryzyko. Cykle sterylizacji termicznej powinny być rewalidowane z minimalną częstotliwością co najmniej raz w roku dla schematów załadunków, które są uznane za najgorszy przypadek. Pozostałe schematy załadunku należy walidować z częstotliwością uzasadnioną w CCS.
\n8.40.
\nNależy ustanowić i przestrzegać rutynowych parametrów operacyjnych dla wszystkich procesów sterylizacji, np. parametrów fizycznych i wzorców załadunku.
\n8.41.
\nNależy wprowadzić mechanizmy wykrywania cyklu sterylizacji, który nie jest zgodny z zatwierdzonymi parametrami. Należy zbadać każdą nieudaną sterylizację lub sterylizację, która odbiega od zwalidowanego procesu (np. ma dłuższe lub krótsze fazy, takie jak cykl ogrzewania).
\n8.42.
\nOdpowiednie BI umieszczone w odpowiednich miejscach należy uznać za dodatkową metodę wspierającą walidację procesu sterylizacji. BI należy przechowywać i stosować zgodnie z instrukcjami producenta. W przypadku gdy wskaźniki biologiczne są stosowane do wsparcia walidacji lub monitorowania procesu sterylizacji (np. przy użyciu tlenku etylenu), dla każdego cyklu sterylizacji powinny być badane kontrole dodatnie. W przypadku stosowania BI należy podjąć rygorystyczne środki ostrożności, aby uniknąć przeniesienia zanieczyszczenia mikrobiologicznego na procesy produkcyjne lub inne procesy badawcze. Wyników BI nie należy wykorzystywać oddzielnie, aby pominąć inne krytyczne dla procesu parametry i elementy projektu.
\n8.43.
\nWażna jest wiarygodność BI. Dostawcy powinni być kwalifikowani, a warunki transportu i przechowywania powinny być kontrolowane, tak aby jakość wskaźników biologicznych nie została zagrożona. Przed zastosowaniem nowej serii BI należy zweryfikować populację, czystość i tożsamość organizmu wskaźnikowego w serii. W przypadku innych parametrów krytycznych, np. wartość D, wartość Z, zwykle można posługiwać się danymi z certyfikatu serii dostarczonego przez kwalifikowanego dostawcę.
\n8.44.
\nNależy ustanowić jasne sposoby rozróżniania produktów, sprzętu i komponentów, które nie zostały poddane procesowi sterylizacji, od tych, które przeszły proces sterylizacji.
\nWyposażenie takie jak kosze lub tacki używane do transportu produktów, inne elementy wyposażenia lub części powinny być wyraźnie oznakowane (lub śledzone elektronicznie) w zakresie nazwy produktu, numeru serii i informacji, czy zostały poddane sterylizacji.
\nWskaźniki takie jak taśma autoklawu lub wskaźniki napromieniowania mogą być stosowane, w stosownych przypadkach, w celu ustalenia, czy seria lub części serii, materiał, komponent i sprzęt przeszły przez proces sterylizacji. Wskaźniki te wskazują jednak jedynie, że miał miejsce proces sterylizacji. Nie potwierdzają one jałowości produktu ani osiągnięcia wymaganego poziomu pewności w odniesieniu do sterylności.
\n8.45.
\nZapisy dotyczące sterylizacji powinny być dostępne dla każdego procesu sterylizacji.
\nKażdy cykl powinien mieć niepowtarzalny identyfikator. Zgodność zapisów należy sprawdzić i zatwierdzić w ramach procedury certyfikacji i zwolnienia serii.
\n8.46.
\nTam, gdzie jest to wymagane, materiały, sprzęty, komponenty i elementy pomocnicze powinny być sterylizowane zwalidowanymi metodami odpowiednimi dla danego materiału.
\nNależy zapewnić odpowiednią ochronę po sterylizacji, aby zapobiec ich ponownemu zanieczyszczeniu.
\nJeżeli wysterylizowane rzeczy nie są używane bezpośrednio po sterylizacji, należy je przechowywać, używając odpowiednio zamkniętych opakowań, i ustalić maksymalny czas przechowywania. W uzasadnionych przypadkach rzeczy, które zostały zapakowane wieloma warstwami sterylnych opakowań, nie muszą być przechowywane w pomieszczeniu czystym, o ile integralność i konfiguracja sterylnego opakowania umożliwia jego łatwe zdezynfekowanie podczas przenoszenia przez operatorów do klasy A (np. poprzez zastosowanie wielu sterylnych worków, które można kolejno usuwać przy każdym przenoszeniu z niższej do wyższej klasy).
\nW przypadku gdy ochronę zapewnia się poprzez przechowywanie w zamykanych opakowaniach, proces pakowania należy przeprowadzić przed sterylizacją.
\n8.47.
\nW przypadku gdy materiały, sprzęty, komponenty i elementy pomocnicze są sterylizowane w uszczelnionym zamkniętym opakowaniu, a następnie przenoszone do klasy A, należy to zrobić za pomocą odpowiednich zwalidowanych metod (np. śluz powietrznych lub okien przelotowych) i wykonując dezynfekcję zewnętrznych powierzchni opakowania. Należy również rozważyć wykorzystanie systemu (portu) RTP. Należy wykazać, że metody skutecznie kontrolują potencjalne ryzyko zanieczyszczenia obszarów klas A i B oraz, że procedura dezynfekcji skutecznie obniża do dopuszczalnych poziomów wszelkie zanieczyszczenia na opakowaniu wprowadzanym do obszarów klas B i A.
\n8.48.
\nW przypadku gdy materiały, sprzęty, komponenty i elementy pomocnicze są sterylizowane w zamkniętych opakowaniach lub pojemnikach, opakowanie powinno zostać skwalifikowane w celu minimalizacji ryzyka zanieczyszczenia cząstkami stałymi, drobnoustrojami, endotoksynami, pirogenami lub substancjami chemicznymi oraz należy ocenić zgodność opakowania z wybraną metodą sterylizacji. Proces zamykania opakowania należy zwalidować. Walidacja powinna uwzględniać integralność sterylnego systemu barier ochronnych, maksymalny okres przechowywania przed sterylizacją oraz maksymalny okres przydatności do użycia przypisany sterylizowanym materiałom. Przed użyciem należy sprawdzić integralność sterylnego systemu barier ochronnych dla każdego sterylizowanego elementu.
\n8.49.
\nW przypadku materiałów, urządzeń, komponentów i elementów pomocniczych, które nie wchodzą w bezpośredni lub pośredni kontakt z produktem i są niezbędne do przetwarzania aseptycznego, ale nie mogą być sterylizowane, należy wprowadzić skuteczny i zwalidowany proces ich dezynfekcji i transferu. Elementy te, po zdezynfekowaniu, powinny być chronione, aby zapobiec ponownemu zanieczyszczeniu. Elementy te, oraz inne, które stanowią potencjalne źródła zanieczyszczeń, należy włączyć do programu monitorowania środowiska.
\nSterylizacja termiczna 8.50.
\nKażdy cykl sterylizacji termicznej należy rejestrować w formie elektronicznej lub papierowej, przy użyciu sprzętu zapewniającego odpowiednią dokładność i precyzję.
\nSystem powinien posiadać zabezpieczenia lub redundancję w oprzyrządowaniu kontrolnym i monitorującym w celu wykrycia cyklu, którego parametry są niezgodne ze zwalidowanymi, tak aby przerwać albo wskazać na awarię takiego cyklu (np. przez zastosowanie zdublowanych albo podwójnych sond podłączonych do niezależnych systemów sterowania i monitorowania).
\n8.51.
\nPołożenie sond do pomiaru temperatury używanych do kontroli lub rejestracji należy określić podczas walidacji, bazując na konstrukcji systemu, aby umożliwić prawidłowe rejestrowanie i przedstawianie warunków rutynowego cyklu. Badania walidacyjne powinny być zaprojektowane w taki sposób, aby móc wykazać odpowiedniość lokalizacji sond kontrolnych i rejestrujących systemu oraz powinny obejmować weryfikację funkcjonalności i lokalizacji tych sond za pomocą niezależnej sondy monitorującej umieszczonej podczas walidacji w tym samym miejscu.
\n8.52.
\nCały załadunek sterylizatora powinien osiągnąć wymaganą temperaturę przed rozpoczęciem pomiaru czasu sterylizacji. W przypadku cykli sterylizacji kontrolowanych za pomocą sondy referencyjnej umieszczonej w sterylizowanym załadunku należy zwrócić szczególną uwagę na zapewnienie, aby temperatura sondy we wsadzie była kontrolowana w określonym zakresie temperatur przed rozpoczęciem cyklu sterylizacji.
\n8.53.
\nPo zakończeniu fazy wysokiej temperatury w cyklu sterylizacji termicznej należy podjąć środki ostrożności zapobiegające zanieczyszczeniu wtórnemu wysterylizowanego załadunku podczas chłodzenia. Każdy płyn lub gaz zastosowany do chłodzenia wchodzący w kontakt z produktem lub sterylizowanym materiałem powinien być wysterylizowany.
\n8.54.
\nW przypadkach, w których właściwy organ zatwierdził zwalnianie parametryczne, w cyklu życia produktu należy zastosować niezawodny system sterylizacji podczas walidacji i rutynowego monitorowania procesu produkcyjnego. System ten powinien być okresowo poddawany przeglądowi. Dalsze wytyczne dotyczące zwalniania parametrycznego przedstawiono w Aneksie 17 niniejszego załącznika.
\nSterylizacja wilgotnym ciepłem 8.55.
\nSterylizację wilgotnym ciepłem można wykonywać przy użyciu pary wodnej (bezpośredni lub pośredni kontakt), jak również stosując inne czynniki sterylizujące, takie jak systemy wody przegrzanej (cykle kaskadowe lub zanurzeniowe). Systemy wody przegrzanej mogą być stosowane do sterylizacji pojemników, np. typu BFS, toreb plastikowych, z uwagi na możliwość ich uszkodzenia podczas sterylizacji innymi metodami.
\n8.56.
\nElementy przeznaczone do sterylizacji inne niż produkty znajdujące się w szczelnie zamkniętych pojemnikach powinny być suche i pakowane w system barier ochronnych, który umożliwia usuwanie powietrza i penetrację pary oraz zapobiega ponownemu zanieczyszczeniu po sterylizacji. Wszystkie przedmioty stanowiące załadunek powinny być suche po wyjęciu ze sterylizatora. Suchość załadunku powinna być potwierdzona przez kontrolę wzrokową w ramach akceptacji procesu sterylizacji.
\n8.57.
\nW przypadku cykli sterylizacji materiałów porowatych w czasie procesu sterylizacji należy monitorować i rejestrować czas, temperaturę i ciśnienie. Każdy wysterylizowany element wsadu powinien być sprawdzany pod kątem uszkodzenia, integralności materiału opakowaniowego i wilgotności po wyjęciu z autoklawu. Każdy element wsadu uznany za nieodpowiedni po sprawdzeniu powinien zostać usunięty z obszaru produkcyjnego; fakt niespełnienia kryteriów akceptacji dla załadunku po sterylizacji powinien być przedmiotem postępowania wyjaśniającego.
\n8.58.
\nW przypadku autoklawów, które mogą wykonywać cykle sterylizacji z próżnią wstępną, temperatura powinna być rejestrowana w odpływie komory przez cały okres sterylizacji.
\nW stosownych przypadkach można również stosować sondy we wsadzie, ale system kontrolny powinien pozostać zgodny z walidacją załadunku. W przypadku układów parowych temperatura powinna być rejestrowana w odpowiednich miejscach odpływu kondensatu przez cały okres sterylizacji.
\n8.59.
\nWalidacja cykli sterylizacji materiałów porowatych powinna obejmować obliczenie czasu równowagi, czasu ekspozycji, korelacji ciśnienia i temperatury oraz różnicę między temperaturą minimalną i maksymalną podczas ekspozycji. Walidacja cykli płynów powinna obejmować temperaturę, czas lub współczynnik F0. Krytyczne parametry procesu powinny mieć określone limity z ustalonym zakresem tolerancji, które należy potwierdzić w ramach walidacji procesu sterylizacji i w ramach akceptacji rutynowych cykli sterylizacji.
\n8.60.
\nTest szczelności sterylizatora należy przeprowadzać okresowo (zwykle co tydzień), gdy faza próżni jest częścią cyklu lub gdy po sterylizacji system powraca do ciśnienia niższego niż w środowisku otaczającym sterylizator.
\n8.61.
\nW przypadku gdy proces sterylizacji obejmuje oczyszczanie powietrzem (np. załadunki składające się z materiałów porowatych, komora liofilizatora) należy mieć pewność co do usunięcia powietrza ze sterylizatora przed i w trakcie sterylizacji. W przypadku autoklawów należy zastosować test usuwania powietrza (zwykle wykonywany codziennie) lub system wykrywania powietrza. Wsady, które mają być sterylizowane, powinny być zaprojektowane w taki sposób, aby wspomóc procesy skutecznego usuwania powietrza i swobodnego odprowadzania wilgoci, aby zapobiec gromadzeniu się kondensatu.
\n8.62.
\nPrzez odpowiednie projektowanie i kontrolę cyklu sterylizacyjnego (np. ustawienie właściwego ciśnienia, szybkości ogrzewania i chłodzenia oraz schematów załadunku) należy zapobiegać zniekształceniom i uszkodzeniom pojemników, poddawanych sterylizacji końcowej, takich jak pojemniki produkowane w technologii BFS lub FFS.
\n8.63.
\nW przypadku gdy do sterylizacji stosuje się systemy sterylizacji parowej w miejscu (np. do stałych rurociągów, zbiorników i komór liofilizatorów), system powinien być odpowiednio zaprojektowany i zwalidowany w celu zapewnienia, że wszystkie części systemu są poddawane wymaganej obróbce. Podczas rutynowego użytkowania system powinien być monitorowany w odpowiednich miejscach pod kątem temperatury, ciśnienia i czasu, aby zapewnić skuteczną i powtarzalną sterylizację wszystkich obszarów. Podczas wstępnej i rutynowej walidacji należy wykazać, że lokalizacje te są reprezentatywne i skorelowane z lokalizacjami najwolniej nagrzewającymi się. Po wysterylizowaniu systemu za pomocą pary wodnej powinien on pozostać integralny i, jeżeli tego wymagają operacje, przed użyciem być utrzymywany w nadciśnieniu lub wyposażony w sterylizujący filtr oddechowy.
\n8.64.
\nW cyklach sterylizacji płynów, w których jako nośnik ciepła jest wykorzystywana przegrzana woda, podgrzewana woda powinna stale docierać do wszystkich wymaganych punktów kontaktowych.
\nWstępne badania kwalifikacyjne powinny obejmować mapowanie temperatury całego załadunku.
\nNależy przeprowadzać rutynowe kontrole sprzętu, aby upewnić się, że dysze (w przypadku gdy wprowadzana jest woda) nie są zablokowane, a odpływy pozostają wolne od zanieczyszczeń.
\n8.65.
\nWalidacja sterylizacji wsadów płynów w autoklawie z przegrzaną wodą powinna obejmować mapowanie temperatury całego wsadu oraz badania penetracji ciepła i odtwarzalności.
\nWszystkie części wsadu powinny równomiernie nagrzewać się i osiągnąć wymaganą temperaturę przez określony czas. Sondy do rutynowego monitorowania temperatury powinny być skorelowane z lokalizacjami zidentyfikowanymi jako najgorszy przypadek podczas kwalifikacji.
\nSterylizacja suchym ciepłem 8.66.
\nW sterylizacji produktu lub materiału suchym ciepłem są wykorzystywane wysokie temperatury powietrza lub gazu. Sterylizacja suchym ciepłem jest szczególnie przydatna w usuwaniu trudnych do usunięcia, termicznie odpornych zanieczyszczeń, endotoksyn i pirogenów.
\nJest często stosowana w przygotowaniu komponentów do napełniania aseptycznego. Czas sterylizacji i temperatura, na które wystawiony jest produkt, komponenty lub wyposażenie, powinny zapewniać odpowiedni i powtarzalny poziom śmiertelności lub inaktywacji endotoksyn i pirogenów w rutynowych cyklach sterylizacji w ramach ustalonych limitów. Proces ten może być realizowany w piecu lub w procesie ciągłym z wykorzystaniem tunelu depirogenizacyjnego, np. w celu sterylizacji i depirogenizacji szklanych pojemników.
\n8.67.
\nTunele do sterylizacji i depirogenizacji suchym ciepłem powinny być skonfigurowane w sposób zapewniający, że przepływ powietrza chroni integralność i wydajność strefy sterylizacji klasy A poprzez utrzymanie odpowiednich różnic ciśnień i właściwego kierunku przepływu powietrza przez tunel. Należy ocenić profile różnic ciśnienia powietrza oraz wpływ wszelkich zmian przepływu powietrza, aby zapewnić utrzymanie prawidłowego profilu ogrzewania. Powietrze dostarczane do tunelu powinno przechodzić co najmniej przez filtr HEPA. Należy przeprowadzać badania okresowe (co najmniej dwa razy w roku) w celu wykazania integralności filtra HEPA powietrza. Części tunelu, które stykają się ze sterylizowanymi komponentami, powinny być odpowiednio wysterylizowane lub zdezynfekowane. Krytyczne parametry procesu, które powinny być brane pod uwagę podczas walidacji lub prowadzenia rutynowego procesu, obejmują w szczególności: i. prędkość pasa lub czas przebywania w strefie sterylizacji; ii. temperaturę (minimalną i maksymalną); iii. przenikanie (penetrację) ciepła przez materiał lub produkt; iv. dystrybucję ciepła i jednorodność temperatury; v. przepływy powietrza określone przez profile różnicy ciśnień powietrza skorelowane z rozkładem ciepła i penetracją ciepła.
\n8.68.
\nW przypadku stosowania procesu termicznego jako części procesu depirogenizacji w odniesieniu do jakichkolwiek urządzeń lub materiałów kontaktujących się z komponentami lub produktami, dla każdego komponentu lub produktu kontaktującego się z wyposażeniem lub materiałem należy przeprowadzić badania walidacyjne w celu wykazania, że proces ten zapewnia odpowiednią wartość Fh i powoduje co najmniej redukcję poziomu endotoksyn o 3 log10. Gdy zostanie to osiągnięte, nie ma dodatkowego wymogu wykazania skuteczności sterylizacji.
\n8.69.
\nPojemniki obciążone endotoksyną powinny być używane podczas walidacji i starannie zarządzane z zachowaniem pełnej zgodności i rozliczenia. Pojemniki powinny być reprezentatywne dla materiałów rutynowo stosowanych, z uwzględnieniem składu materiałów opakowaniowych, porowatości, wymiarów i nominalnej objętości. Należy ilościowo określić skuteczność odzysku oraz ilościowo oznaczyć poziom endotoksyn.
\n8.70.
\nPiece do sterylizacji suchym ciepłem są zwykle stosowane do sterylizacji lub depirogenizacji opakowań bezpośrednich, składników lub materiałów opakowaniowych, materiałów wyjściowych lub substancji czynnych, ale mogą być stosowane w innych procesach. Powinny być utrzymywane w nadciśnieniu w stosunku do obszarów czystych o niższej klasie czystości powietrza w całym procesie sterylizacji i po sterylizacji, chyba że zachowana jest integralność opakowania. Całe powietrze wchodzące do pieca powinno przechodzić przez filtr HEPA.
\nKrytyczne parametry procesu, które powinny być brane pod uwagę przy kwalifikowaniu lub w rutynowym procesie, obejmują w szczególności: i. temperaturę; ii. czas ekspozycji; iii. ciśnienie w komorze (w celu utrzymania nadciśnienia); iv. prędkość powietrza; v. jakość powietrza w piecu; vi. penetrację ciepła przez sterylizowany materiał (miejsca wolno nagrzewające się); vii. dystrybucję ciepła, jednorodność temperatury; viii. konfigurację wsadów, które mają być sterylizowane lub pozbawiane w procesie pirogenów, w tym wsady minimalne i maksymalne.
\nSterylizacja przez promieniowanie (sterylizacja radiacyjna) 8.71.
\nSterylizacja radiacyjna stosowana jest głównie do sterylizacji materiałów i produktów wrażliwych na ciepło. Napromieniowanie ultrafioletowe nie jest akceptowalną metodą sterylizacji. Wytyczne dotyczące sterylizacji promieniowania jonizującego znajdują się w Aneksie 12 niniejszego załącznika.
\n8.72.
\nProcedury walidacji procesu sterylizacji radiacyjnej powinny zapewniać, że zbadano wpływ zmiennej gęstości załadunku (produktu i opakowań) na skuteczność tego procesu.
\nSterylizacja tlenkiem etylenu 8.73.
\nSterylizację tlenkiem etylenu należy wykonywać tylko wtedy, gdy żadna inna metoda nie jest możliwa do zastosowania. Walidacja sterylizacji musi wykazać brak szkodliwego wpływu takiego procesu na produkt oraz, że warunki i czas odgazowania zapewnią zmniejszenie pozostałości tlenku etylenu (EO) i produktów reakcji tlenku etylenu do określonych limitów, dopuszczalnych dla danego produktu lub materiału.
\n8.74.
\nBezpośredni kontakt gazu i komórek drobnoustrojów jest niezbędny podczas procesu sterylizacji.
\nNależy podjąć środki ostrożności w celu uniknięcia obecności drobnoustrojów zamkniętych w materiale, takim jak kryształy lub suszone białko. Właściwości, porowatość i liczba materiałów opakowaniowych mogą znacząco wpłynąć na skuteczność procesu sterylizacji.
\n8.75.
\nPrzed ekspozycją na działanie gazu materiały i produkty należy doprowadzić do stanu równowagi w zakresie wilgotności i temperatury wymaganej w procesie sterylizacji.
\nW przypadku gdy para jest używana do kondycjonowania załadunku przed sterylizacją, powinna ona być odpowiedniej jakości. Należy określić i zoptymalizować czas potrzebny do zrównoważenia wilgotności i temperatury wsadu, biorąc pod uwagę konieczność zminimalizowania czasu przed sterylizacją.
\n8.76.
\nKażdy cykl sterylizacji jest monitorowany za pomocą odpowiednich BI i przy użyciu odpowiedniej liczby BI rozmieszczonych w załadunku w określonych miejscach wyznaczonych podczas walidacji jako najgorszy przypadek.
\n8.77.
\nKrytyczne parametry procesu, które powinny być brane pod uwagę jako część walidacji procesu sterylizacji i rutynowego monitorowania, obejmują w szczególności: i. stężenie gazu - tlenku etylenu (EO); ii. ciśnienie; iii. ilość zużytego gazu EO; iv. wilgotność względną; v. temperaturę; vi. czas ekspozycji.
\n8.78.
\nPo sterylizacji załadunek należy napowietrzyć, aby gaz EO lub jego produkty reakcji mogły ulec desorpcji z zapakowanego produktu do poziomu dopuszczalnych limitów. Napowietrzanie może odbywać się w komorze sterylizatora w oddzielnej komorze napowietrzania lub w pomieszczeniu napowietrzania. Faza napowietrzania powinna być zwalidowana jako część ogólnej walidacji procesu sterylizacji EO.
\nFiltracja sterylizująca produktów, które nie mogą być sterylizowane w pojemnikach końcowych 8.79.
\nJeżeli produkt nie może być sterylizowany w końcowym pojemniku, roztwory lub ciecze powinny być sterylizowane poprzez filtrację przez sterylny filtr sterylizujący (o nominalnym rozmiarze porów nieprzekraczającym 0,22 µm, odpowiednio zwalidowany w celu uzyskania sterylnego filtratu), a następnie aseptycznie przeniesiony do uprzednio wysterylizowanego pojemnika. Zastosowany filtr powinien być kompatybilny z produktem i zgodny z opisem zawartym w dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (zob. pkt 8.135).
\n8.80.
\nOdpowiednie filtry wstępne redukujące bioburden lub filtry do sterylizacji mogą być stosowane w wielu punktach procesu produkcyjnego w celu zapewnienia niskiego i kontrolowanego bioburdenu cieczy przed końcowym filtrem sterylizującym. Ze względu na potencjalne dodatkowe ryzyko związane z procesem filtracji sterylizującej, w porównaniu z innymi procesami sterylizacji, w części ogólnej CCS należy uwzględnić dodatkową filtrację przez sterylny filtr sterylizujący jak najbliżej punktu napełniania.
\n8.81.
\nWybór składowych systemu filtracji oraz ich wzajemne połączenie i rozmieszczenie w obrębie systemu filtracji, w tym filtrów wstępnych, powinno opierać się na krytycznych cechach jakości produktu, a wybór ten powinien być uzasadniony i udokumentowany. System filtracji powinien minimalizować powstawanie włókien i cząstek, nie generować niedopuszczalnych poziomów zanieczyszczeń ani nie przyczyniać się do ich powstawania oraz nie powinien posiadać właściwości, które w inny sposób zmieniają jakość i skuteczność produktu.
\nPodobnie właściwości filtra powinny być kompatybilne z filtrowanym płynem. Filtr nie powinien mieć negatywnego wpływu na produkt, który ma być filtrowany. Należy ocenić adsorpcję składników produktu oraz wymywanie składników filtra (zob. pkt 8.135).
\n8.82.
\nSystem filtracji powinien być zaprojektowany w taki sposób, aby: i. umożliwić działanie w ramach zatwierdzonych parametrów procesu; ii. utrzymać sterylność filtratu; iii. zminimalizować liczbę połączeń aseptycznych wymaganych między końcowym stopniem sterylizacji a napełnianiem produktu; iv. w razie potrzeby umożliwić przeprowadzenie procedur czyszczenia; v. przeprowadzenie procedur sterylizacji, w tym sterylizacji w miejscu; vi. badanie integralności końcowego filtra sterylizującego o nominalnym rozmiarze porów nieprzekraczającym 0,22 µm w miejscu, najlepiej jako system zamknięty, zarówno przed jak i po filtracji (metody testowania integralności w miejscu powinny być tak dobrane, aby uniknąć negatywnego wpływu na jakość produktu).
\n8.83.
\nFiltracja sterylizująca płynów powinna być zwalidowana zgodnie z wymaganiami zawartymi w obowiązującym wydaniu odpowiedniej farmakopei. W walidacji dopuszczalne jest grupowanie produktów w oparciu o ich moc i rodzaj, ale filtracja powinna być przeprowadzana w warunkach najgorszego przypadku. Należy uzasadnić i udokumentować pogrupowanie produktów.
\n8.84.
\nPodczas walidacji filtra, tam gdzie to możliwe, produkt, który ma być filtrowany, powinien być stosowany do badania retencji bakterii na filtrze sterylizującym. W przypadku gdy produkt, który ma być filtrowany, nie nadaje się do stosowania w badaniach retencji bakterii, należy uzasadnić zastosowanie w teście odpowiedniego produktu zastępczego.
\nNależy uzasadnić wybór drobnoustrojów do zastosowania w teście retencji bakterii na filtrze.
\n8.85.
\nParametry filtracji, które należy ustalić i rozważyć podczas walidacji, powinny obejmować w szczególności: i. płyn zwilżający używany do badania integralności filtra: - powinien być wybrany na podstawie zaleceń producenta filtra lub płynu, który ma być filtrowany, i powinien mieć określoną odpowiednią specyfikację dla wartości uzyskiwanych w teście integralności, - w przypadku gdy jest inny niż produkt i służy do płukania lub testowania filtru „in situ” (w miejscu zainstalowania), należy podjąć odpowiednie działania w celu uniknięcia jakiegokolwiek szkodliwego wpływu na jakość produktu; ii. warunki procesu filtracji, takie jak: - czas prefiltracji płynu i wpływ na bioburden, - kondycjonowanie filtra, w razie potrzeby, z płynem, - maksymalny czas filtracji i całkowity czas kontaktu płynu z filtrem, - maksymalne ciśnienie robocze, - natężenie (szybkość) przepływu, - maksymalna objętość filtracji, - temperatura, - czas potrzebny do przefiltrowania znanej objętości roztworu luzem oraz różnica ciśnień, jaką należy stosować na filtrze.
\n8.86.
\nNależy wdrożyć rutynowe kontrole procesu w celu zapewnienia zgodności z zatwierdzonymi parametrami filtracji. Wyniki krytycznych parametrów procesu, w tym między innymi minimalny czas potrzebny do przefiltrowania znanej objętości roztworu luzem i różnica ciśnień na filtrze powinny być zawarte w zapisie serii. Należy udokumentować i wyjaśnić wszelkie znaczące różnice w stosunku do parametrów krytycznych stwierdzone podczas produkcji.
\n8.87.
\nNależy sprawdzić integralność wysterylizowanego zestawu filtra przez badanie integralności w celu wykrycia uszkodzeń i utraty integralności spowodowanych przygotowaniem filtra przed użyciem. Test integralności po sterylizacji przed użyciem jest zwany dalej „PUPSIT”.
\nFiltr sterylizujący, który jest używany do sterylizacji płynu, powinien zostać poddany nieniszczącemu testowi integralności po użyciu przed usunięciem filtra z jego obudowy.
\nProces badania integralności powinien być zwalidowany, a wyniki badań powinny korelować ze zdolnością zatrzymywania drobnoustrojów na filtrze, ustaloną podczas walidacji.
\nPrzykładowe stosowane metody testowania integralności to test bąbelkowy (zwany „bubble point”), przepływ dyfuzyjny, wprowadzenie wody, test utrzymywania ciśnienia. PUPSIT może nie zawsze być możliwy do wykonania po sterylizacji ze względu na ograniczenia procesowe (np. filtrowanie bardzo małych objętości roztworu). W takich przypadkach można zastosować podejście alternatywne, pod warunkiem przeprowadzenia dokładnej oceny ryzyka i osiągnięcia zgodności poprzez wdrożenie odpowiednich środków kontroli w celu zmniejszenia ryzyka związanego z nieintegralnym systemem filtracji. Zagadnienia, które należy rozważyć w takiej ocenie ryzyka, powinny obejmować w szczególności: i. dogłębną znajomość i kontrolę procesu sterylizacji filtra w celu zminimalizowania możliwości uszkodzenia filtra; ii. dogłębną wiedzę o łańcuchu dostaw i jego kontroli obejmującej obiekty, w których prowadzona jest sterylizacja na zlecenie, określone procedury transportowe, opakowanie wysterylizowanego filtra, aby zapobiec uszkodzeniu filtra podczas transportu i przechowywania; iii. dogłębną wiedzę o procesie konkretnego typu produktu i obciążenia cząstkami stałymi, w tym wiedzę na temat tego, czy istnieje jakiekolwiek ryzyko wpływu procesu na wartości integralności filtra, takie jak możliwość zmiany wartości badania integralności, a tym samym uniemożliwienie wykrycia niezintegrowanego filtra podczas badania integralności filtra po użyciu, oraz wiedzę dotyczącą filtracji wstępnej i etapów przetwarzania przed końcowym filtrem sterylizującym, prowadzących do usunięcia obciążenia cząstkami i oczyszczenia produktu przed filtracją sterylizującą.
\n8.88.
\nIntegralność filtrów krytycznych do filtracji gazów oraz filtrów oddechowych (odpowietrzających), które mają bezpośredni wpływ na sterylność produktu, powinna być zweryfikowana przez badanie po użyciu z filtrem zamontowanym w zestawie lub w obudowie.
\n8.89.
\nIntegralność niekrytycznych filtrów odpowietrzających lub filtrów do filtracji gazów powinna być potwierdzana i rejestrowana w odpowiednich odstępach czasu. Tam, gdzie filtry gazu są stosowane przez dłuższy czas, testy integralności należy przeprowadzić podczas instalacji i przed wymianą filtra. Maksymalny czas stosowania powinien być określony i monitorowany w oparciu o ryzyko (np. biorąc pod uwagę maksymalną liczbę zastosowań i dozwolonych cykli obróbki cieplnej lub sterylizacji, stosownie do przypadku).
\n8.90.
\nW przypadku filtracji gazów należy unikać niezamierzonego zwilżenia lub zamoczenia filtra lub urządzenia filtrującego.
\n8.91.
\nW przypadku gdy proces filtracji sterylizującej został zwalidowany z zastosowaniem systemu składającego się z wielu filtrów w celu osiągnięcia jałowości danego płynu, system filtracji uznaje się za pojedynczą jednostkę sterylizującą, a wszystkie filtry w systemie powinny pomyślnie przejść badanie integralności po użyciu.
\n8.92.
\nW przypadku stosowania nadmiarowego systemu filtracji (gdzie drugi dodatkowy filtr sterylizujący jest obecny jako zapasowy, ale proces sterylizacji jest walidowany jako wymagający tylko jednego filtra) należy przeprowadzić badanie integralności po użyciu głównego filtra sterylizującego, a jeżeli okaże się, że jest integralny, nie jest konieczne badanie integralności po użyciu filtra nadmiarowego. W przypadku niepowodzenia badania integralności po użyciu głównego filtra sterylizującego należy przeprowadzić takie badania dla filtra dodatkowego, wraz z oceną ryzyka i postępowaniem wyjaśniającym, w celu ustalenia przyczyny pierwotnej negatywnego wyniku testu integralności filtra głównego.
\n8.93.
\nPróbki do badania bioburdenu należy pobrać z produktu luzem i bezpośrednio przed końcową filtracją sterylizującą. W przypadku użycia nadmiarowego systemu filtracji należy je pobrać w miejscu przed pierwszym filtrem. Systemy pobierania próbek powinny być zaprojektowane w taki sposób, aby nie wprowadzać zanieczyszczeń.
\n8.94.
\nFiltry sterylizujące do płynów należy usunąć i nie należy stosować ponownie po wytworzeniu pojedynczej serii, a ten sam filtr nie powinien być stosowany nieprzerwanie przez więcej niż jeden dzień roboczy, chyba że takie zastosowanie zostało zwalidowane.
\n8.95.
\nW przypadku gdy kampanijne wytwarzanie produktu zostało odpowiednio uzasadnione w CCS i zwalidowane, użytkownik filtra powinien: i. ocenić i udokumentować zagrożenia ryzyka związane z czasem użytkowania filtra w procesie filtracji sterylizującej danego płynu; ii. przeprowadzić i udokumentować skuteczne badania walidacyjne i kwalifikacyjne, aby wykazać, że czas użytkowania filtra w danym procesie filtracji sterylizującej i dla danego płynu nie wpływa negatywnie na działanie (nie pogarsza wydajności) filtra sterylizującego lub na jakość filtratu; iii. udokumentować maksymalny zwalidowany czas użytkowania filtra i zastosować kontrole, aby upewnić się, że filtry nie są używane dłużej niż przez zatwierdzony maksymalny czas; należy przechowywać zapisy tych kontroli; iv. wdrożyć kontrole, aby upewnić się, że filtry zanieczyszczone pozostałościami płynu lub środka czyszczącego lub uznane za wadliwe w jakikolwiek inny sposób zostaną wycofane z użytku.
\nTechnologia Formowania - Napełniania - Zatapiania (FFS) 8.96.
\nWarunki dotyczące urządzeń pracujących w technologii FFS używanych do wytwarzania produktów sterylizowanych końcowo powinny być zgodne z wymaganiami środowiskowymi określonymi w pkt 8.3 i 8.4. Warunki dotyczące FFS używanych w produkcji aseptycznej powinny być zgodne z wymaganiami środowiskowymi określonymi w pkt 8.10.
\n8.97.
\nZanieczyszczenie folii opakowaniowych wykorzystywanych w procesie FFS powinno być zminimalizowane przez odpowiednie kontrole podczas produkcji, dostarczania i obróbki komponentów. Ze względu na krytyczność folii opakowaniowych należy wdrożyć procedury w celu zapewnienia, aby dostarczane folie spełniały określone specyfikacje i były odpowiedniej jakości, w tym w zakresie grubości i wytrzymałości materiału, zanieczyszczenia mikrobiologicznego i cząstek stałych, integralności i grafiki, stosownie do przypadku.
\nCzęstotliwość pobierania próbek, bioburden i, w stosownych przypadkach, poziom endotoksyny lub pirogenów folii opakowaniowych i powiązanych składników powinny być określone i kontrolowane w ramach PQS i uwzględnione w CCS.
\n8.98.
\nSzczególną uwagę należy zwrócić na zrozumienie i ocenę działania urządzeń, w tym na procesy konfiguracji, napełniania, uszczelniania i cięcia, tak aby krytyczne parametry procesu były zrozumiałe oraz walidowane, kontrolowane i monitorowane w odpowiedni sposób.
\n8.99.
\nWszelkie gazy mające kontakt z produktem, np. stosowane do rozdmuchu pojemnika lub jako atmosfera nad produktem, powinny być odpowiednio filtrowane, jak najbliżej punktu użytkowania. Jakość stosowanych gazów oraz skuteczność systemów ich filtracji powinna być okresowo oceniana zgodnie z pkt 6.18 i 6.19.
\n8.100.
\nKontrole zidentyfikowane podczas kwalifikacji FFS powinny być zgodne z CCS. Zagadnienia, które należy rozważyć, powinny obejmować w szczególności: i. określenie granic strefy krytycznej; ii. kontrolę i monitorowanie środowiska, zarówno urządzenia, jak i otoczenia, w którym jest umieszczone; iii. wymagania dotyczące odzieży personelu; iv. w stosownych przypadkach testowanie integralności linii napełniania produktów i systemów filtracji; v. czas trwania napełniania serii lub kampanii; vi. kontrolę folii opakowaniowych, w tym wszelkie wymagania dotyczące dekontaminacji lub sterylizacji folii; vii. czyszczenie w miejscu i sterylizacja w miejscu sprzętu, tam gdzie to konieczne; viii. w stosownych przypadkach obsługę urządzeń, ustawienia i zarządzanie alarmami.
\n8.101.
\nKrytyczne parametry procesu FFS powinny być określane podczas kwalifikacji urządzeń i obejmować w szczególności: i. ustawienia w celu uzyskania jednolitych wymiarów opakowania i cięcia zgodnie z zatwierdzonymi parametrami; ii. w stosownych przypadkach ustawienia, konserwację urządzenia i monitorowanie zwalidowanych temperatur formowania (w tym wstępnego ogrzewania i chłodzenia), czasy formowania i ciśnienia; iii. w stosownych przypadkach ustawienia, konserwację i monitorowanie zwalidowanych temperatur zgrzewania opakowań, równomierności temperatury zgrzewania w całym zgrzewie, czasy zgrzewania i ciśnień; iv. temperaturę otoczenia i produktu; v. badanie specyficzne dla serii dotyczące wytrzymałości jednorodności uszczelnienia opakowania; vi. ustawienie prawidłowej objętości, prędkości i jednolitości napełniania; vii. ustawienia dodatkowego drukowania (oznakowania serii), tłoczenia lub wytłaczania tak, aby zapewnić, że integralność jednostki nie zostanie naruszona; viii. metody i parametry badania integralności napełnionych pojemników (zob. pkt 8.22).
\n8.102.
\nPodczas produkcji należy stosować odpowiednie procedury sprawdzania, monitorowania i rejestrowania krytycznych parametrów procesu FFS oraz dotyczące działania sprzętu.
\n8.103.
\nProcedury operacyjne powinny opisywać, w jaki sposób wykrywa się i usuwa nieprawidłowości związane z formowaniem i zamykaniem. Należy rejestrować i wyjaśnić kwestie odrzuconych jednostek produktu lub nieprawidłowości dotyczące zgrzewania pojemników.
\n8.104.
\nNależy ustanowić odpowiednie procedury konserwacji na podstawie ryzyka, obejmujące plany konserwacji i kontroli narzędzi o kluczowym znaczeniu dla skuteczności zamykania jednostek. Wszelkie zidentyfikowane kwestie wskazujące na potencjalne zagrożenie dla jakości produktu należy udokumentować i zbadać.
\nTechnologia Rozdmuchiwania - Napełniania - Zatapiania (BFS) 8.105.
\nUrządzenia typu BFS wykorzystywane do wytwarzania produktów, które są końcowo sterylizowane, powinny być instalowane co najmniej w środowisku klasy D. Warunki w punkcie napełnienia powinny być zgodne z wymogami środowiskowymi określonymi w pkt 8.3 i 8.4.
\n8.106.
\nBFS stosowany do wytwarzania aseptycznego: i. w przypadku urządzeń typu wahadłowego stosowanych do napełniania aseptycznego parison jest otwarty na otaczające go środowisko i dlatego obszary, w których odbywa się jego wytłaczanie, formowanie metodą rozdmuchu i zamykanie, powinny spełniać w strefach krytycznych warunki klasy A. Środowisko napełniania powinno być zaprojektowane i utrzymywane w taki sposób, aby spełniało warunki klasy A dla cząstek ożywionych i całkowitych limitów cząstek zarówno w stanie spoczynku, jak i w działaniu; ii. w przypadku urządzeń typu obrotowego stosowanych do napełniania aseptycznego parison po uformowaniu jest zazwyczaj zamknięty względem otaczającego go środowiska. Środowisko napełniania w parison powinno być zaprojektowane i utrzymywane w taki sposób, aby spełniało warunki klasy A dla cząstek ożywionych i całkowitych limitów cząstek zarówno w stanie spoczynku, jak i w działaniu; iii. sprzęt powinien być zainstalowany co najmniej w środowisku klasy C, pod warunkiem że używana jest odzież jak dla klasy A w otoczeniu B. Monitorowanie mikrobiologiczne operatorów noszących odzież jak dla klasy A/B w obszarze klasy C powinno być prowadzone zgodnie z zasadami zarządzania ryzykiem, a stosowane limity i częstotliwości monitorowania powinny uwzględniać czynności wykonywane przez tych operatorów.
\n8.107.
\nZe względu na generowanie cząstek w wyniku wytłaczania i cięcia polimerów podczas pracy oraz restrykcyjne rozmiary krytycznych stref napełniania urządzeń BFS nie jest wymagane monitorowanie całkowitej liczby cząstek dla urządzeń BFS. Jednakże dane dla tego parametru powinny być dostępne w celu wykazania zapewnienia przez konstrukcję urządzenia, że środowisko stref krytycznych w procesie napełniania spełnia warunki klasy A w trakcie pracy.
\n8.108.
\nProwadzenie monitorowania środowiska podczas procesów BFS powinno być oparte na analizie ryzyka i zaprojektowane zgodnie z wymaganiami zawartymi w pkt 9.1-9.49. Podczas pracy należy prowadzić monitoring przez cały czas trwania krytycznych etapów procesu, w tym podczas montażu sprzętu. W przypadku urządzeń BFS typu obrotowego uznaje się, że monitorowanie krytycznej strefy napełniania może nie być możliwe.
\n8.109.
\nW programie kontroli i monitorowania środowiska należy uwzględnić części ruchome i złożone ścieżki przepływu powietrza generowane przez proces BFS oraz wpływ wysokiej mocy cieplnej procesu (np. przez przeprowadzenie badań wizualizacji przepływu powietrza lub innych równoważnych badań). Programy monitorowania środowiska powinny również uwzględniać takie czynniki, jak konfiguracja i integralność filtra powietrza, integralność systemów chłodzenia (zob. pkt 6.21), projektowanie i kwalifikacja urządzeń.
\n8.110.
\nPowietrze lub inne gazy, które wchodzą w kontakt z krytycznymi powierzchniami pojemnika podczas wytłaczania, formowania lub zamykania formowanego pojemnika, powinny być poddane odpowiedniej filtracji. Jakość stosowanego gazu oraz skuteczność systemów jego filtracji powinny być okresowo sprawdzane zgodnie z pkt 6.18 i 6.19.
\n8.111.
\nNależy zapobiegać zanieczyszczeniom cząstkami stałymi i mikrobiologicznym granulatu polimeru poprzez odpowiednie projektowanie, kontrolę i konserwację systemów przechowywania, pobierania próbek i dystrybucji granulatu polimeru.
\n8.112.
\nZdolność do zapewnienia sterylności formowanego pojemnika przez system wytłaczania powinna być wyjaśniona i zwalidowana. Częstotliwość pobierania próbek, bioburden i, w stosownych przypadkach, poziomy endotoksyn lub pirogenów surowego polimeru powinny być określone i kontrolowane w ramach PQS i uwzględnione w CCS.
\n8.113.
\nInterwencje wymagające zaprzestania napełniania, wytłaczania, formowania i zamykania oraz, w razie potrzeby, ponownej sterylizacji urządzenia napełniającego powinny być jasno określone i opisane w procedurze napełniania oraz uwzględnione w APS (zob. pkt 9.34, 9.35 i 9.36).
\n8.114.
\nKontrole zidentyfikowane podczas kwalifikacji BFS powinny być zgodne z CCS obiektu.
\nZagadnienia, które należy rozważyć, powinny obejmować w szczególności: i. określenie granic strefy krytycznej; ii. kontrolę i monitorowanie środowiska, zarówno urządzenia, jak i otoczenia, w którym jest umieszczone; iii. wymagania dotyczące odzieży personelu; iv. w stosownych przypadkach badanie integralności linii napełniania produktów i systemów filtracji; v. czas trwania napełniania serii lub kampanii; vi. kontrolę granulatu polimeru, w tym systemów dystrybucji i krytycznych temperatur wytłaczania; vii. czyszczenie w miejscu i sterylizacja w miejscu wyposażenia, w razie potrzeby; viii. w stosownych przypadkach obsługa urządzenia, ustawianie i zarządzanie alarmami.
\n8.115.
\nKrytyczne parametry procesu dla BFS powinny być określane podczas kwalifikacji urządzeń i obejmować w szczególności: i. czyszczenie w miejscu i sterylizację w miejscu rurociągów dla produktu igieł napełniających; ii. konserwację urządzenia, ustawienie, i monitorowanie parametrów wytłaczania, w tym ustawienia temperatury, prędkości i gardzieli wytłaczarki dla grubości parison; iii. konserwację urządzenia, ustawianie i monitorowanie temperatur form, w tym szybkość chłodzenia, jeżeli jest to konieczne dla stabilności produktu; iv. przygotowanie i sterylizację dodatkowych elementów dodawanych do formowanej jednostki, np. zakrętek do butelek; v. w stosownych przypadkach kontrolę środowiska, czyszczenie, sterylizację i monitorowanie krytycznych obszarów wytłaczania, przenoszenia i napełniania; vi. badanie specyficznej dla serii grubości ścianek opakowania w krytycznych punktach pojemnika; vii. ustawienia prawidłowej objętości napełniania, prędkości i jednorodności; viii. ustawienia dodatkowego drukowania (oznakowania serii), tłoczenia lub wytłaczania, tak aby zapewnić, że integralność i jakość jednostki nie są zagrożone; ix. metody i parametry badania integralności 100% wszystkich napełnionych pojemników (zob. pkt 8.22); x. ustawienia dla noży lub stempli używanych do usuwania odpadów z tworzyw sztucznych otaczających napełnione jednostki (usuwanie błyskawiczne).
\n8.116.
\nPodczas produkcji należy stosować odpowiednie procedury sprawdzania, monitorowania i rejestrowania krytycznych parametrów procesu BFS i dotyczące działania sprzętu.
\n8.117.
\nProcedury operacyjne powinny opisywać, w jaki sposób wykrywa się i usuwa nieprawidłowości związane z rozdmuchiwaniem, napełnianiem lub zatapianiem pojemników. Należy rejestrować i wyjaśniać kwestie dotyczące odrzuconych jednostek produktu lub nieprawidłowego zamykania pojemników.
\n8.118.
\nW przypadku gdy proces BFS obejmuje dodawanie elementów do formowanych pojemników (np. dodanie zakrętek do butelek LVP), składniki te powinny być odpowiednio oczyszczone i dodane do procesu za pomocą czystego, kontrolowanego procesu i z uwzględnieniem następujących wymagań: i. w przypadku procesów aseptycznych dodanie składników powinno być wykonywane w warunkach klasy A, aby zapewnić sterylność powierzchni krytycznych, przy użyciu uprzednio wysterylizowanych składników; ii. w przypadku produktów sterylizowanych końcowo walidacja procesów sterylizacji końcowej powinna zapewniać sterylność wszystkich krytycznych dróg produktu między komponentem a uformowanym pojemnikiem, w tym obszarów, które nie są przemywane podczas sterylizacji; iii. należy ustanowić i zwalidować procedury badań w celu potwierdzania skutecznego zamykania elementów i formowanych pojemników.
\n8.119.
\nNależy ustanowić odpowiednie procedury konserwacji, na podstawie ryzyka, obejmujące plany konserwacji i kontroli narzędzi o kluczowym znaczeniu dla skuteczności zamykania jednostek.
\n8.120.
\nFormy używane do formowania pojemników są uważane za sprzęt krytyczny, a wszelkie zmiany lub modyfikacje form powinny skutkować oceną integralności pojemnika produktu końcowego. W przypadku gdy to wynika z oceny, powinny być poparte walidacją. Wszelkie zidentyfikowane kwestie, które wskazują na potencjalne zagrożenie dla jakości produktu, należy udokumentować i zbadać.
\nLiofilizacja 8.121.
\nLiofilizacja jest krytycznym etapem procesu i wszystkie czynności, które mogą wpływać na sterylność produktu lub materiału, należy traktować jako rozszerzenie aseptycznego przetwarzania produktu sterylnego. Urządzenie do liofilizacji i jego konserwacja powinny być zaprojektowane w taki sposób, aby zapewnić utrzymanie sterylności produktu lub materiału podczas liofilizacji, zapobiegając zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu i cząstkami pomiędzy operacją napełniania a zakończeniem procesu liofilizacji. Wszystkie obowiązujące środki kontroli powinny być określone w CCS, opracowanym dla danego miejsca.
\n8.122.
\nOperacja sterylizacji liofilizatorów i sprzętu związanego (np. tac, elementów podtrzymujących fiolki) powinna zostać zwalidowana, a czasy przechowywania między cyklem sterylizacji a użyciem - odpowiednio potwierdzone podczas APS (zobacz pkt 9.33). Liofilizator powinien być regularnie sterylizowany, w oparciu o konstrukcję systemu. Ponowną sterylizację należy przeprowadzić po konserwacji lub czyszczeniu. Po sterylizacji liofilizator i związany z nim sprzęt powinny być chronione przed zanieczyszczeniem.
\n8.123.
\nLiofilizator i związane z nimi obszary transferu, załadunku i rozładunku produktu powinny być zaprojektowane tak, aby w jak największym stopniu ograniczyć interwencję operatora. Częstotliwość sterylizacji liofilizatora należy określić na podstawie projektu i ryzyka związanego z zanieczyszczeniem systemu podczas użytkowania. Liofilizatory, które są ręcznie ładowane lub rozładowywane bez oddzielenia za pomocą technologii barierowej, powinny być sterylizowane przed każdym załadunkiem. W przypadku liofilizatorów ładowanych i rozładowywanych za pomocą systemów lub chronionych za pomocą zamkniętych systemów barierowych, częstotliwość sterylizacji powinna być uzasadniona i udokumentowana w CCS.
\n8.124.
\nPo sterylizacji i podczas liofilizacji należy zachować integralność liofilizatora.
\nFiltr używany do utrzymania integralności liofilizatora powinien być wysterylizowany przed każdym użyciem systemu, a wyniki badań integralności powinny być uwzględnione przy certyfikacji serii. Należy udokumentować częstotliwość testów próżni i szczelności w komorze, a na początku każdego cyklu należy określić i skontrolować maksymalny dopuszczalny wyciek powietrza do liofilizatora.
\n8.125.
\nTace do liofilizacji należy regularnie sprawdzać, aby upewnić się, że nie są zniekształcone lub uszkodzone.
\n8.126.
\nProjekt załadunku (i rozładunku, gdy materiał liofilizowany jest nadal niezamknięty szczelnie i narażony na oddziaływanie środowiska) powinien spełniać w szczególności następujące wymogi: i. konfiguracja załadunku liofilizatora powinna być określona i udokumentowana; ii. przenoszenie częściowo zamkniętych pojemników do liofilizatora powinno odbywać się w warunkach klasy A przez cały czas i powinno być przeprowadzane w taki sposób, aby zminimalizować bezpośrednią interwencję operatora, przy czym technologie takie jak systemy przenośników lub przenośne systemy przesyłowe (np. wózki transferowe wyposażone w systemy dostarczania czystego powietrza, przenośne stacje robocze z jednokierunkowym przepływem powietrza) powinny być stosowane w celu zapewnienia utrzymania odpowiedniej czystości systemu używanego do przenoszenia częściowo zamkniętych pojemników oraz, jeżeli jest to poparte walidacją, tace zamknięte w klasie A i nieotwierane ponownie w obszarze klasy B mogą być używane do ochrony częściowo zamkniętych opakowań z produktem (np. odpowiednio zamknięte pudełka); iii. urządzenia transportowe i wentylacja strefy załadunku nie powinny mieć negatywnego wpływu na schemat przepływu powietrza; iv. niezamknięte pojemniki (takie jak częściowo zakorkowane fiolki) powinny być utrzymywane w warunkach klasy A i oddzielone od operatorów za pomocą technologii barier fizycznych lub innych odpowiednich środków; v. w przypadku gdy zamknięcie korkami nie zostało zakończone przed otwarciem komory liofilizatora, produkt wyjęty z liofilizatora powinien pozostać w warunkach klasy A podczas później wykonywanych czynności; vi. sprzęty używane podczas załadunku i rozładunku liofilizatora (np. tacki, torby, sprzęt do umieszczania, pęsety) powinny być sterylne.
\nSystemy zamknięte 8.127.
\nStosowanie systemów zamkniętych może zmniejszyć ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego, cząsteczkami i chemicznego z otaczającego środowiska. Systemy zamknięte powinny być zawsze projektowane w taki sposób, aby ograniczyć potrzebę ręcznej manipulacji i związane z tym ryzyko.
\n8.128.
\nKrytyczne znaczenie ma zapewnienie sterylności wszystkich powierzchni stykających się z produktem w zamkniętych systemach używanych do aseptycznego przetwarzania. Projekt i wybór każdego zamkniętego systemu stosowanego do aseptycznego przetwarzania powinien zapewnić utrzymanie sterylności. Podłączenie sterylnego sprzętu (np. przewody/orurowanie) do sterylnej drogi produktu za końcowym filtrem sterylizującym powinno być zaprojektowane tak, aby było połączone aseptycznie (np. za pomocą wewnętrznych sterylnych urządzeń przyłączeniowych).
\n8.129.
\nNależy zastosować odpowiednie środki w celu zapewnienia integralności elementów używanych w aseptycznych połączeniach. Środki, za pomocą których można to osiągnąć, powinny zostać określone i ujęte w CCS. Należy rozważyć odpowiednie testy integralności systemu, gdy istnieje ryzyko utraty sterylności produktu. Ocena dostawcy powinna obejmować zestawienie danych w odniesieniu do potencjalnych trybów awarii, które mogą prowadzić do utraty sterylności systemu.
\n8.130.
\nŚrodowisko, w którym znajdują się systemy zamknięte, powinno być określone na podstawie projektu tych systemów i prowadzonych procesów.
\nW przypadku przetwarzania aseptycznego i tam, gdzie istnieje jakiekolwiek ryzyko, że integralność systemu może zostać naruszona, system powinien znajdować się w klasie A. Jeśli można wykazać, że system zachowuje integralność przy każdym użyciu (np. poprzez próby ciśnieniowe lub monitorowanie), można zastosować niższą niż A klasę czystości.
\nNależy dokładnie ocenić każdy transfer materiałów pomiędzy sklasyfikowanymi obszarami (zob. pkt 4.10). Jeżeli system zamknięty zostanie otwarty (np. w celu konserwacji linii do wytwarzania produktu luzem), otwarcie systemu należy wykonać w sklasyfikowanym obszarze odpowiednim dla materiałów (np. klasa C w przypadku procesów sterylizacji końcowej lub klasa A w przypadku przetwarzania aseptycznego) lub poddać go dalszym operacjom czyszczenia i dezynfekcji (i sterylizacji w przypadku procesów aseptycznych).
\nSystemy jednorazowego użytku (SUS) 8.131.
\nSUS to technologie stosowane w wytwarzaniu produktów sterylnych, które są wykorzystywane jako alternatywa dla sprzętu wielokrotnego użytku. SUS mogą być pojedynczymi komponentami lub składać się z wielu komponentów, takich jak torby, filtry, rurki, złącza, zawory, butelki do przechowywania i czujniki. Systemy jednorazowego użytku powinny być zaprojektowane tak, aby ograniczyć potrzebę manipulacji i złożoność interwencji ręcznych.
\n8.132.
\nIstnieje określone ryzyko związane z SUS, które należy ocenić w ramach CCS. Na stopień ryzyka wpływa w szczególności: i. interakcja między produktem a powierzchnią mającą kontakt z produktem (taka jak adsorpcja, wymywanie lub pojawianie się wymywalnych składników); ii. niestabilny charakter systemu w porównaniu ze stałymi systemami wielokrotnego użytku; iii. wzrost liczby i złożoności operacji ręcznych (w tym kontroli i obsługi systemu) oraz wykonywanych połączeń; iv. złożoność montażu; v. przeprowadzenie testów integralności przed i po użyciu filtrów sterylizujących (zob. pkt 8.87); vi. możliwość wystąpienia dziur i wycieków; vii. możliwość naruszenia systemu w momencie otwarcia opakowania zewnętrznego; viii. możliwość zanieczyszczenia cząstkami stałymi.
\n8.133.
\nNależy zwalidować procesy sterylizacji SUS i wykazać, że nie mają one negatywnego wpływu na działanie systemu.
\n8.134.
\nOcena dostawców systemów jednorazowych, w tym obejmująca proces sterylizacji, ma krytyczne znaczenie przy wyborze i stosowaniu tych systemów. W przypadku sterylnego SUS weryfikacja zapewnienia sterylności powinna być przeprowadzana jako część kwalifikacji dostawcy, a dowody sterylizacji każdej jednostki należy sprawdzić przy odbiorze.
\n8.135.
\nAdsorpcję i reaktywność produktu z powierzchniami stykającymi się z produktem należy ocenić w warunkach prowadzenia procesu.
\n8.136.
\nNależy ocenić ekstrahowalne i wymywalne profile SUS oraz wszelki wpływ na jakość produktu, zwłaszcza gdy system jest wykonany z materiałów na bazie polimerów. Dla każdego komponentu należy przeprowadzić ocenę, aby wykazać przydatność zastosowania wyodrębnionych danych profilowych. W przypadku komponentów uznawanych za obarczone wysokim ryzykiem ze względu na wymywanie, w tym tych, które mogą absorbować przetworzone materiały lub tych o wydłużonym czasie kontaktu z materiałem, należy wziąć pod uwagę ocenę badań profilu wymywalności, obejmującą kwestie bezpieczeństwa. Jeżeli stosuje się symulowane warunki wytwarzania, powinny one dokładnie odzwierciedlać rzeczywiste warunki wytwarzania i opierać się na przesłankach naukowych.
\n8.137.
\nSUS powinien być zaprojektowany tak, aby zachować integralność podczas całego procesu wytwarzania w zamierzonych warunkach operacyjnych. Należy zwrócić uwagę na integralność strukturalną komponentów jednorazowego użytku, gdy mogą być narażone na bardziej ekstremalne warunki (np. w trakcie procesów zamrażania i rozmrażania) podczas rutynowego wytwarzania lub transportu. Należy sprawdzić, czy wewnętrzne urządzenia do wykonywania połączeń sterylnych (zarówno poprzez zgrzewanie, jak i uszczelnienie mechaniczne) zapewniają integralność w tych warunkach.
\n8.138.
\nKryteria akceptacji odnoszące się do ryzyka lub krytyczności produktów i związanych z nimi procesów powinny być ustanowione i wdrożone dla SUS. Przy odbiorze każda jednostka SUS powinna zostać sprawdzona, aby upewnić się, że została wyprodukowana, transportowana i dostarczona zgodnie z zatwierdzoną specyfikacją. Przed użyciem należy przeprowadzić i udokumentować wizualną kontrolę opakowania zewnętrznego (np. wyglądu zewnętrznego kartonu, torby), wydruk etykiet oraz przegląd załączonych dokumentów (np. certyfikatu zgodności i dowodu sterylizacji).
\n8.139.
\nKrytyczne operacje związane z ręczną obsługą SUS, takie jak montaż i połączenia, powinny podlegać odpowiednim kontrolom i weryfikacji podczas APS.
\n9.
\nMonitoring środowiska i procesu 9.1.
\nProgram monitorowania środowiska i procesów w danym miejscu wytwarzania stanowi część ogólnego CCS oraz służy do monitorowania i kontroli w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia drobnoustrojami i cząstkami. Wiarygodność każdego z elementów systemu monitorowania rozpatrywanych oddzielnie (cząstek ożywionych, nieożywionych i APS) jest ograniczona. Potwierdzenia aseptyczności nie należy opierać tylko na indywidualnych wynikach pochodzących z elementów tego systemu. Sumaryczna ocena wyników potwierdza niezawodność zaprojektowanego procesu i środowiska, walidacji oraz działania systemu, który jest monitorowany.
\n9.2.
\nProgram monitorowania środowiska i procesów składa się zazwyczaj z następujących elementów: i. monitoring środowiska - całkowita liczba cząstek; ii. monitoring środowiska i personelu - cząstki ożywione; iii. temperatura, wilgotność względna i inne specyficzne parametry; iv.
\nAPS (tylko w odniesieniu do produktu wytwarzanego aseptycznie).
\n9.3.
\nInformacje pochodzące z systemów monitorowania środowiska i procesów powinny być wykorzystane do rutynowej certyfikacji (zwolnienia serii) oraz do okresowej oceny podczas przeglądu procesu lub w postępowaniach wyjaśniających. Dotyczy to zarówno sterylizacji końcowej, jak i procesów aseptycznych, jednak krytyczność uzyskanych wyników może się różnić w zależności od rodzaju produktu i rodzaju procesu.
\nMonitoring środowiska i procesu 9.4.
\nNależy ustanowić i udokumentować program monitorowania środowiska, którego celem jest: i. kontrolowanie, czy pomieszczenia czyste i urządzenia zapewniające powietrze czyste nadal utrzymują odpowiednie warunki czystości powietrza, zgodne z wymaganiami projektowymi i prawnymi; ii. skuteczne wykrywanie odchyleń od przyjętych limitów środowiskowych, które inicjują postępowania wyjaśniające i ocenę ryzyka dla jakości produktu.
\nOcenę ryzyka należy przeprowadzić w celu ustanowienia kompleksowego programu monitorowania środowiska, który określa miejsca pobierania próbek, częstotliwość i metody monitorowania oraz warunki inkubacji (np. czas, temperatura, warunki tlenowe lub beztlenowe).
\nOcena ryzyka powinna być przeprowadzana w oparciu o szczegółową wiedzę dotyczącą procesu i produktu końcowego, obiektu, wyposażania, krytyczności poszczególnych procesów i etapów, działań powiązanych z wytwarzaniem, danych z rutynowego monitorowania środowiska i procesu, danych z kwalifikacji oraz znajomość typowej flory mikrobiologicznej izolowanej ze środowiska wytwarzania.
\nOcena ryzyka powinna obejmować określenie krytycznych miejsc monitorowania i punktów procesu, w których obecność drobnoustrojów może mieć wpływ na jakość produktu (na przykład klasa A, obszary aseptycznego wytwarzania, obszary klasy B, które bezpośrednio oddziałują na obszar klasy A). W ocenie ryzyka należy uwzględnić inne informacje, takie jak informacje z badania wizualizacji przepływu powietrza.
\nPrzeprowadzone oceny ryzyka powinny być poddawane regularnemu przeglądowi w celu potwierdzenia skuteczności programu monitorowania środowiska w danym miejscu wytwarzania. Program monitorowania należy przygotować dla danego miejsca wytwarzania, biorąc pod uwagę wyniki analizy trendów i CCS.
\n9.5.
\nRutynowe monitorowanie pomieszczeń czystych, urządzeń z obszarem czystym i personelu powinno być przeprowadzane podczas wszystkich krytycznych etapów wytwarzania, włączając montaż wyposażenia.
\n9.6.
\nInne parametry, takie jak temperatura i wilgotność względna, powinny być kontrolowane w zakresie zgodnym z wymaganiami dotyczącymi produktu, wytwarzania, personelu. System kontroli powinien wskazywać, czy są utrzymywane określone wymagania obowiązujące dla poszczególnych klas czystości pomieszczeń (np. klasy A lub B).
\n9.7.
\nMonitorowanie klasy A powinno wykazać, czy są utrzymane aseptyczne warunki wytwarzania podczas krytycznych operacji. Monitorowanie powinno odbywać się w miejscach stwarzających największe ryzyko zanieczyszczenia sterylnych powierzchni wyposażenia, pojemników, systemów zamknięcia i produktu. Wybór punktów monitorowania oraz rozmieszczenie urządzeń do pobierania próbek powinny być uzasadnione i właściwe do uzyskania wiarygodnych danych z krytycznych obszarów wytwarzania.
\n9.8.
\nMetody pobierania próbek nie powinny stwarzać ryzyka zanieczyszczenia procesów produkcyjnych.
\n9.9.
\nNależy ustalić odpowiednie limity alarmowe i limity działania w odniesieniu do wyników monitorowania zanieczyszczeń cząstkami ożywionymi i całkowitej liczby cząstek. Maksymalne limity działania dla cząstek opisano w tabeli 5 i tabeli 6, jednakże mogą być stosowane bardziej restrykcyjne limity działania wynikające z danych uzyskanych z analizy trendów, charakteru procesu lub z CCS.
\nLimity alarmowe dla całkowitej liczby cząstek i cząstek ożywionych powinny być ustalone na podstawie wyników testów kwalifikacyjnych pomieszczeń czystych i poddawane okresowo przeglądowi, z uwzględnieniem danych otrzymywanych na bieżąco z analizy trendów.
\n9.10.
\nLimity alarmowe dla klasy A (tylko całkowita liczba cząstek), klasy B, klasy C i klasy D należy określić w taki sposób, aby możliwe było wykrycie niekorzystnych trendów (np. szereg zdarzeń lub pojedyncze zdarzenie wskazujące na pogorszenie warunków środowiska).
\n9.11.
\nProcedury monitorowania powinny określać sposób przeprowadzania analizy trendów, która powinna uwzględniać w szczególności: i. zwiększenie liczby przekroczeń limitów działania lub limitów alarmowych; ii. następujące po sobie przekroczenia limitów alarmowych; iii. powtarzające się przekroczenia limitów działania, które mogą mieć wspólną przyczynę (np. pojedyncze przekroczenia, które zawsze występują po planowej konserwacji); iv. zmiany rodzaju i liczby drobnoustrojów oraz przewaga specyficznych gatunków drobnoustrojów (szczególną uwagę należy zwrócić na wyizolowane drobnoustroje, które mogą wskazywać na utratę kontroli zanieczyszczeń, pogorszenie czystości środowiska i procesu lub drobnoustroje, które mogą być trudne do kontrolowania, np. wytwarzające formy przetrwalnikowe i pleśnie).
\n9.12.
\nMonitorowanie pomieszczeń czystych klasy C i D „w działaniu” powinno odbywać się na podstawie danych zebranych podczas kwalifikacji i bieżących danych z monitorowania, aby umożliwić skuteczną analizę trendów. Wymagania dotyczące limitów alarmowych i limitów działania zależą od charakteru przeprowadzonych działań. Limity działania mogą być bardziej rygorystyczne niż te wymienione w tabeli 5 i tabeli 6.
\n9.13.
\nW przypadku przekroczenia limitów działania procedury operacyjne powinny określać postępowanie prowadzające do ustalenia przyczyny pierwotnej, ocenę potencjalnego wpływu odchylenia na produkt (w tym serii wytworzonych między wykonaniem monitoringu a otrzymaniem wyniku) oraz wymagania dotyczące działań korygujących i zapobiegawczych. W przypadku przekroczenia limitów alarmowych procedury operacyjne powinny określać ocenę i działania następcze. Działania następcze powinny obejmować przeprowadzenie postępowania wyjaśniającego lub wykonanie działań korygujących w celu uniknięcia w przyszłości zanieczyszczenia środowiska.
\nMonitoring środowiska - całkowita liczba cząstek 9.14.
\nNależy ustalić program monitorowania całkowitej liczby cząstek w celu uzyskania danych do oceny potencjalnego ryzyka zanieczyszczenia i zapewnienia utrzymania w stanie skwalifikowanym środowiska wytwarzania produktów sterylnych.
\n9.15.
\nW tabeli 5 podane zostały limity obowiązujące w monitoringu środowiska pomieszczeń o poszczególnych klasach czystości.
\nTabela 5.
\nMaksymalna dopuszczalna liczba cząstek w monitoringu Klasa Maksymalna dopuszczalna liczba cząstek stałych > 0,5 um/m3 Maksymalna dopuszczalna liczba cząstek stałych > 5 um/m3 w spoczynku w działaniu w spoczynku w działaniu A 3 520 3 520 29 29 B 3 520 352 000 29 2 930 C 352 000 3 520 000 2 930 29 300 D 3 520 000 nieokreślona 29 300 nieokreślona Uwaga 1: w przypadku klasy D limity w działaniu nie zostały ustalone. Wytwórca powinien ustalić limity w działaniu na podstawie oceny ryzyka i tam, gdzie ma to zastosowanie, na podstawie bieżących danych z monitorowania.
\nUwaga 2: maksymalne dopuszczalne liczby cząstek stałych podane w tabeli dla stanu „w spoczynku” powinny zostać osiągnięte po czasie „oczyszczenia” określonym podczas kwalifikacji (zalecana wartość to poniżej 20 minut) bez obecności personelu, po zakończeniu działań (zob. pkt 4.29).
\nUwaga 3: sporadyczne wykrycie dużych cząstek, szczególnie ≥ 5 µm, w klasie A, może być błędem spowodowanym zakłóceniami elektromagnetycznymi, przypadkowymi rozbłyskami światła, koincydencją. Pojawienie się stale lub w kolejnych pomiarach cząstek ≥ 5 µm na niskim poziomie może wskazywać na możliwość zanieczyszczenia i powinno być wyjaśnione.
\nTakie zdarzenia mogą wskazywać na początki niesprawności systemu filtracji powietrza w pomieszczeniu, awarię sprzętu lub na niewłaściwe praktyki podczas montażu urządzenia i prowadzenia rutynowych działań.
\n9.16.
\nW klasie A monitoring cząstek powinien być prowadzony przez cały czas trwania operacji krytycznych, w tym w trakcie montażu wyposażenia.
\n9.17.
\nKlasa A powinna być monitorowana w sposób ciągły (w zakresie cząstek ≥ 0,5 i ≥ 5 µm) i przy odpowiedniej prędkości przepływu próbki (co najmniej 28 litrów albo 1 stopa3 na minutę), tak aby uchwycić wszystkie interwencje, zdarzenia o charakterze przejściowym i wszelkie pogorszenie pracy systemu. System powinien odpowiednio często porównywać indywidualny wynik pomiaru wykonanego dla danej próbki z limitem alarmowym i limitem działania, w celu wykrycia każdego przekroczenia oraz podjęcia odpowiednich działań we właściwym czasie. Gdy limit alarmowy jest przekroczony, alarm powinien się uruchomić.
\nProcedury powinny określać działania, które należy podjąć w odpowiedzi na alarm, w tym wykonanie oceny konieczności dodatkowego monitoringu mikrobiologicznego.
\n9.18.
\nZaleca się stosowanie podobnego jak do klasy A (pkt 9.17) systemu dla klasy B, chociaż częstotliwość próbkowania może być zmniejszona. Klasa B powinna być monitorowana z taką częstotliwością i przy takiej objętości próby, aby było możliwe wykrycie wzrostu poziomu zanieczyszczenia i pogorszenia pracy systemu. Gdy limit alarmowy jest przekroczony, alarm powinien się uruchomić.
\n9.19.
\nPrzy wyborze systemu monitoringu należy uwzględnić wszelkie ryzyko stwarzane przez materiały używane w procesie wytwarzania (np. związane z żywymi organizmami, produktami w postaci proszku lub z substancjami radiofarmaceutycznymi), które mogą stwarzać zagrożenie biologiczne, chemiczne lub radiacyjne.
\n9.20.
\nW przypadku gdy zanieczyszczenia pochodzące z procesu mogą uszkodzić licznik cząstek stałych lub stwarzają inne zagrożenie (np. żywe organizmy, produkty w postaci proszku, zagrożenie radiacyjne), stosowana częstotliwość i strategia monitoringu powinny umożliwiać potwierdzenie klasy zarówno przed narażeniem na ryzyko, jak i po narażeniu. W celu zapewnienia kompleksowego monitorowania procesu należy rozważyć zwiększenie monitorowania cząstek ożywionych. Dodatkowo monitoring powinien być wykonywany podczas symulacji procesu, w odpowiednich odstępach czasu. Informacje te powinny zostać określone w CCS.
\n9.21.
\nWielkość próbek pobieranych w ramach monitoringu, przy użyciu systemów zautomatyzowanych wynika zwykle z częstotliwości (szybkości) próbkowania stosowanego systemu. Nie jest konieczne, aby objętość próbki była taka sama jak w przypadku formalnej klasyfikacji pomieszczeń czystych i urządzeń zapewniających powietrze czyste. Objętość pobieranej próby powinna być uzasadniona.
\nMonitoring środowiska i personelu - cząstki ożywione 9.22.
\nW przypadku wykonywania operacji aseptycznych monitorowanie mikrobiologiczne prowadzi się z dużą częstotliwością, z zastosowaniem łącznie kombinacji następujących metod: płytek sedymentacyjnych, pobierania objętościowych próbek powietrza oraz próbki z rękawic, odzieży i powierzchni (np. wymazy lub płytki odciskowe). Stosowana metoda pobierania próbek powinna być uzasadniona w CCS. Monitoring powierzchni pomieszczeń czystych i wyposażenia powinien być prowadzony po wykonaniu działań.
\n9.23.
\nMonitorowanie cząstek ożywionych powinno być również prowadzone w pomieszczeniach czystych, gdy nie są prowadzone rutynowe czynności produkcyjne (np. po dezynfekcji, przed rozpoczęciem produkcji, po zakończeniu wytwarzania serii i po przestojach) oraz w powiązanych pomieszczeniach, które nie zostały wykorzystane w procesie wytwarzania, w celu potencjalnego wykrycia ewentualnego zanieczyszczenia, które może mieć wpływ na system kontroli pomieszczeń czystych. W celu weryfikacji skuteczności działań korygujących (np. czyszczenia i dezynfekcji) podjętych po wystąpieniu odchylenia, można przeprowadzić dodatkowe próbkowanie z innych punktów.
\n9.24.
\nMonitorowanie cząstek ożywionych w powietrzu w klasie A (np. metodą płytek sedymentacyjnych lub pobierania objętościowych prób powietrza) powinno być prowadzone przez cały czas trwania operacji krytycznych, także w trakcie wykonywania montażu elementów wyposażenia (montażu aseptycznego).
\nZaleca się, aby podobny system monitorowania obowiązywał w klasie B w oparciu o ryzyko wpływu klasy B na procesy aseptyczne. Monitorowanie powinno być prowadzone w taki sposób, aby wszystkie interwencje, nieoczekiwane zdarzenia i wszelkie pogorszenie stanu systemu były ustalone, aby zapobiec ryzyku spowodowanemu monitorowaniem.
\n9.25.
\nW ramach oceny ryzyka należy przeanalizować umiejscowienie punktów poboru prób, rodzaj i częstotliwość monitorowania personelu w odniesieniu do wykonywanych działań i odległości od obszaru krytycznego. Monitorowanie personelu powinno obejmować okresowe pobieranie próbek w czasie trwania procesu. Pobieranie próbek od personelu powinno odbywać się w sposób, który nie stwarza zagrożenia dla procesu wytwarzania. Szczególną uwagę należy zwrócić na personel wykonujący interwencje krytyczne, monitorując co najmniej rękawice, oraz przeprowadzać monitoring rękawic i odzieży przy każdym wyjściu personelu z pomieszczenia czystego klasy B. Monitorowania mogą wymagać również inne powierzchnie odzieży ochronnej, zależnie od procesu.
\nW przypadku gdy monitorowanie rękawic wykonano po interwencjach krytycznych, przed kontynuacją pracy należy wymienić rękawice zewnętrzne. Po poborze prób w ramach wymaganego monitoringu odzieży po interwencjach krytycznych odzież ochronna powinna być wymieniona przed dalszą aktywnością w pomieszczeniu czystym.
\n9.26.
\nNależy prowadzić monitorowanie mikrobiologiczne personelu w obszarach klasy A i klasy B. Zwiększone ryzyko kontaminacji występujące w trakcie operacji mających charakter manualny (np. aseptyczna formulacja lub napełnianie) powinno prowadzić do rozszerzenia zakresu monitoringu mikrobiologicznego odzieży i być uzasadnione w CCS.
\n9.27.
\nW przypadku gdy monitorowanie jest prowadzone przez personel produkcyjny rutynowo, proces ten powinien podlegać regularnemu nadzorowi kontroli jakości (zob. pkt 8.19).
\n9.28.
\nWytwórcy powinni rozważyć wprowadzenie odpowiednich alternatywnych systemów monitorowania, takich jak szybkie metody mikrobiologiczne, w celu wcześniejszego wykrywania problemów związanych z zanieczyszczeniem mikrobiologicznym i zmniejszenia ryzyka dla produktu.
\nSzybkie i zautomatyzowane metody monitorowania mikrobiologicznego mogą zostać wprowadzone do stosowania po wykazaniu w procesie walidacji, że są równoważne lub lepsze w stosunku do ustalonych metod.
\n9.29.
\nMetody pobierania próbek i sprzęt powinny być odpowiednio dobrane i opisane w procedurach w celu prawidłowego wykonywania działań i prawidłowej interpretacji uzyskanych wyników.
\nPowinny być dostępne dane potwierdzające przydatność wybranych metod pobierania próbek.
\n9.30.
\nLimity działania dla cząstek ożywionych w odniesieniu do zanieczyszczeń mikrobiologicznych przedstawiono w tabeli 6.
\nTabela 6.
\nMaksymalne limity działania zanieczyszczeń mikrobiologicznych Klasa próbka powietrza j.t.k./m3 płytka sedymentacyjna (średnica 90 mm)j.t.k/4 godziny płytka odciskowa (średnica 55 mm), j.t.k./płytkę odciski palców(5 palców obydwu dłoni) j.t.k./rękawiczkę A brak wzrostu B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50 - Uwaga 1: rodzaje metod monitorowania wymienione w tabeli 6 podano jako przykłady; inne metody mogą być stosowane, o ile dostarczają wiarygodnych informacji o całym procesie krytycznym, w którym produkt może zostać zanieczyszczony (np. aseptyczny montaż linii, procesy aseptyczne, napełnianie i załadunek liofilizatora).
\nUwaga 2: w tym aneksie stosowana jest jednostka „j.t.k.”; jeżeli są stosowane inne lub nowe metody badań, które wymagają ustalenia limitów w innych jednostkach niż j.t.k, wytwórca powinien naukowo uzasadnić takie limity i, jeśli to możliwe, skorelować z limitami wyrażonymi w j.t.k.
\nPłytki sedymentacyjne powinny być wystawione na działanie powietrza w obszarach klasy A i B przez czas trwania operacji (w tym montaż urządzeń) i zmieniane zgodnie z wymaganiami po maksymalnie 4 godzinach (czas ekspozycji powinien opierać się na walidacji, w tym badaniach odzysku, i nie powinien mieć negatywnego wpływu na przydatność zastosowanych podłoży); w klasie C i D czas ekspozycji (maksymalnie 4 godziny) i częstotliwość powinny opierać się na QRM; pojedyncze płytki sedymentacyjne mogą być wystawione na działanie powietrza krócej niż 4 godziny.
\nLimity dla płytek odciskowych dotyczą urządzeń, pomieszczeń i odzieży w obszarach klasy A i B. Rutynowe monitorowanie odzieży w klasach C i D nie jest zwykle wymagane, jednak może być uzasadnione w zależności od specyfiki wykonywanych czynności.
\nKażdy wzrost drobnoustrojów stwierdzony w klasie A powinien być przedmiotem postępowania wyjaśniającego.
\n9.31.
\nDrobnoustroje wykryte w klasach A i B należy zidentyfikować do poziomu gatunku, ocenić ich wpływ na jakość każdej serii produktu, dla której wykryte zanieczyszczenie stwarza potencjalne ryzyko, oraz ocenić wpływ na utrzymanie stanu kontroli.
\nW celu uzyskania wiedzy na temat typowej mikroflory w klasach C i D, w tym trudnej do usunięcia, takiej jak drobnoustroje sporujące i pleśnie tworzące zarodniki, należy rozważyć identyfikację wykrytych drobnoustrojów, np. po przekroczeniu limitów alarmowych lub limitów działania albo wyizolowanych po stwierdzeniu utraty stanu kontroli lub pogorszenia czystości środowiska wytwarzania.
\nTest symulacji procesu (APS) 9.32.
\nOkresowa weryfikacja skuteczności stosowanych środków kontroli procesu aseptycznego powinna obejmować APS z zastosowaniem sterylnego podłoża lub substytutu (zamiennika) produktu.
\nAPS nie powinien być traktowany jako podstawowa metoda potwierdzenia aseptyczności procesu wytwarzania lub jego elementów.
\nSkuteczność aseptycznego procesu wytwarzania zapewnia się przez zaprojektowanie procesu, przestrzeganie Farmaceutycznego Systemu Jakości i kontroli procesów, szkolenia i ocenę danych z monitorowania.
\nOdpowiednie podłoże lub substytut produktu powinny być wybrane na podstawie ich zdolności do odwzorowania fizycznych cech produktu, stwarzających ryzyko dla jałowości produktu podczas aseptycznego procesu wytwarzania.
\nDla etapów wytwarzania, które mogą mieć pośredni wpływ na żywotność drobnoustrojów wprowadzonych jako zanieczyszczenie (np. aseptycznie produkowane formy półstałe, proszki, materiały stałe, mikrosfery, liofilizaty i inne preparaty, w których produkt jest chłodzony, ogrzewany lub liofilizowany), należy opracować alternatywne procedury, które jak najdokładniej odwzorowują te etapy.
\nSubstytuty materiałów, takich jak bufory, stosowane podczas APS, nie powinny hamować wzrostu potencjalnego zanieczyszczenia mikrobiologicznego.
\n9.33.
\nAPS powinien jak najdokładniej odwzorowywać rutynowy proces aseptycznego wytwarzania i obejmować wszystkie krytyczne etapy oraz w szczególności spełniać następujące wymagania: i. umożliwić ocenę wszystkich czynności aseptycznych wykonywanych po etapach sterylizacji i dekontaminacji materiałów używanych w procesie, do momentu końcowego zamknięcia pojemnika z produktem; ii. w przypadku produktów niepodlegających filtracji należy ocenić wszystkie dodatkowe czynności aseptyczne; iii. w przypadku gdy wytwarzanie aseptyczne odbywa się w atmosferze obojętnej, podczas symulacji procesu gaz obojętny należy zastąpić powietrzem, chyba że jest planowana symulacja w warunkach beztlenowych; iv. w przypadku procesów, w których następuje dodawanie sterylnych proszków, należy zastosować substytut (zamiennik) w takich samych pojemnikach jak używane w ocenianym procesie; v. należy unikać oddzielnych symulacji poszczególnych etapów jednostkowych (np. procesu suszenia, mieszania, mielenia i podziału sterylnych proszków), a każde przeprowadzenie oddzielnych symulacji dla poszczególnych etapów procesu powinno być poparte udokumentowanym uzasadnieniem i zapewniać, że sumaryczny wynik uzyskany z poszczególnych symulacji w pełni odzwierciedla cały proces; vi. procedura symulacji procesu dla produktów liofilizowanych powinna uwzględniać cały aseptyczny łańcuch wytwarzania, w tym napełnianie, transport, załadunek, reprezentatywny czas przebiegu procesu w komorze liofilizacyjnej, rozładunek i zamykanie pojemników w określonych, udokumentowanych i uzasadnionych warunkach odzwierciedlających najgorsze przypadki; vii. symulacja procesu liofilizacji powinna odwzorowywać wszystkie aspekty procesu w najgorszym przypadku, z wyjątkiem tych, które mogą mieć wpływ na żywotność lub odzysk zanieczyszczeń (np. należy unikać przegrzewania lub faktycznego zamrażania roztworu); czynniki, które należy wziąć pod uwagę przy projektowaniu APS, obejmują w stosownych przypadkach: - zastosowanie powietrza zamiast azotu lub innych gazów procesowych do przerwania (usunięcia) próżni w komorze liofilizacyjnej, - symulację maksymalnego odstępu czasu między sterylizacją liofilizatora a jego użyciem, - symulację maksymalnego odstępu czasu między filtracją a liofilizacją, - w warunkach najgorszego przypadku prowadzenia procesu pod względem ilościowym, np. załadunek największej liczby tac, odtworzenie najdłuższego czasu ładowania komory, gdy jest otwarta na wpływ środowiska.
\n9.34.
\nAPS powinien uwzględniać różne czynności aseptyczne i interwencje, o których wiadomo, że występują podczas produkcji (a także w warunkach najgorszego przypadku), które powinny spełniać następujące wymogi: i. interwencje rutynowe i interwencje korygujące reprezentatywne dla aseptycznego procesu wytwarzania podczas APS powinny być prowadzone w ten sam sposób i z podobną częstotliwością jak w standardowym procesie; ii. uwzględnienie interwencji w APS i ich częstotliwość powinny opierać się na ocenie ryzyka stwarzanego dla jałowości produktu.
\n9.35.
\nAPS nie powinien być stosowany w celu uzasadnienia niewłaściwych praktyk stwarzających ryzyko zanieczyszczenia.
\n9.36.
\nPodczas projektowania APS należy uwzględnić następujące czynniki i spełnić następujące wymogi: i. określone warunki najgorszego przypadku obejmujące takie zmienne procesowe, jak wielkość opakowania i prędkość linii technologicznej oraz ich wpływ na proces (wybór zmiennych powinien być uzasadniony); ii. reprezentatywne kombinacje wielkości pojemnika i rodzajów zamknięcia - dla różnych produktów o tej samej konfiguracji pojemnika i zamknięcia można rozważyć podejście oparte na regułach określenia grup i macierzy (ang. bracketing and matrix), o ile równoważność procesów wytwarzania produktów jest naukowo uzasadniona; iii. maksymalne dopuszczalne okresy czasów przechowywania sterylnego produktu i wyposażenia podczas aseptycznego procesu; iv. objętość podłoża dozowana do pojemnika powinna być wystarczająca do zapewnienia kontaktu podłoża ze wszystkimi powierzchniami i elementami pojemnika, które mogą zanieczyścić sterylny produkt - wykorzystana objętość powinna zapewnić wystarczającą przestrzeń dla potencjalnego wzrostu drobnoustrojów i umożliwiać wykrycie zmętnienia podłoża podczas kontroli; v. wymóg zastąpienia gazu obojętnego stosowanego w rutynowym aseptycznym procesie wytwarzania powietrzem, chyba że jest zamierzona symulacja warunków beztlenowych (sporadyczne przeprowadzenie APS w warunkach beztlenowych powinno być uwzględnione w ogólnej strategii walidacji (zob. pkt 9.33 iii)); vi. wybrane podłoże powinno zapewnić warunki do wzrostu określonej grupy drobnoustrojów opisanych w obowiązującej monografii odpowiedniej farmakopei oraz reprezentatywnych miejscowych izolatów; vii. metoda wykrywania zanieczyszczenia mikrobiologicznego powinna być naukowo uzasadniona, aby zapewnić wiarygodne wykrycie zanieczyszczenia; viii.
\nAPS powinien trwać wystarczająco długo, aby sprawdzić najgorszy wariant procesu, operatorów wykonujących interwencje, wpływ pracy zmianowej i możliwość zapewnienia aseptyczności w procesie wytwarzania; ix. w przypadku zróżnicowanej lub wydłużonej pracy zmianowej APS powinien uwzględniać czynniki specyficzne dla takiej pracy, a praca zmianowa powinna zostać oceniona pod kątem ryzyka dla zapewnienia sterylności produktu, np. powinien zostać określony maksymalny czas przebywania operatora w pomieszczeniu czystym; x. symulowanie rutynowych przerw w procesie aseptycznego wytwarzania (np. wymiana operatorów w ramach pracy zmianowej, załadunek zbiorników dozujących, wprowadzenie dodatkowego sprzętu); xi. zapewnienie monitorowania środowiska zgodnie z wymaganiami dla rutynowego procesu wytwarzania i przez cały czas trwania APS; xii. w przypadku produkcji kampanijnej, takiej jak z zastosowaniem technologii barierowych lub wytwarzania sterylnych substancji czynnych, należy zaprojektować i przeprowadzić APS w taki sposób, aby zasymulować ryzyko związane z początkiem i końcem kampanii oraz aby wykazać, że czas trwania kampanii nie stanowi żadnego zagrożenia; xiii. przeprowadzenie APS pod koniec produkcji lub kampanii może stanowić dodatkowy test potwierdzający sterylność procesu lub może być wykorzystane do prowadzenia postepowań wyjaśniających, co powinno być uzasadnione w CCS i nie powinno zastępować rutynowego APS (w przypadku przeprowadzenia takiego APS należy wykazać, że pozostałości produktu nie mają negatywnego wpływu na odzysk potencjalnego zanieczyszczenia mikrobiologicznego).
\n9.37.
\nW przypadku sterylnych substancji czynnych wielkość serii podczas APS powinna być wystarczająco duża, aby odzwierciedlać rutynową produkcję, umożliwić przeprowadzenie interwencji w warunkach najgorszego przypadku oraz umożliwić kontakt ze wszystkimi powierzchniami stykającymi się z sterylną substancją czynną. Wszystkie materiały stosowane w APS do symulacji (substytut lub podłoże) powinny zostać poddane ocenie mikrobiologicznej.
\nMateriały te powinny być odpowiednie do oceny procesu wytwarzania i nie powinny mieć negatywnego wpływu na odzysk drobnoustrojów.
\n9.38.
\nAPS jest wykonywany jako walidacja wstępna z trzema kolejnymi, zakończonymi pozytywnie próbami symulacyjnymi dla każdej zmiany roboczej pracowników, na której jest prowadzony proces aseptyczny, oraz po każdej istotnej modyfikacji czynności wytwórczych, obszarów wytwarzania, czynności serwisowych lub sprzętu, które mogą mieć wpływ na sterylność produktu (np. modyfikacja systemu HVAC, sprzętu, procesu, liczby zmian roboczych, liczby personelu, poważne wyłączenie obszaru wytwarzania). Zwykle APS jako rewalidację okresową należy powtarzać dwa razy w roku (co około sześć miesięcy) dla każdego procesu aseptycznego, każdej linii napełniania i każdej zmiany roboczej. Każdy pracownik powinien uczestniczyć w co najmniej jednym pozytywnie zakończonym APS w roku. Należy rozważyć wykonanie APS po wytworzeniu ostatniej serii przed wyłączeniem obszaru wytwarzania przed długimi okresami przerwy produkcyjnej lub przed likwidacją albo przeniesieniem linii produkcyjnej.
\n9.39.
\nW przypadku działań wykonywanych ręcznie (np. aseptycznego mieszania lub napełniania) każdy typ pojemnika, zamknięcia pojemnika i wyposażenia powinien być wstępnie zwalidowany z udziałem każdego operatora w co najmniej 3 kolejnych pozytywnie zakończonych APS i ponownie walidowany w jednym APS co około 6 miesięcy dla każdego operatora. Wielkość serii wytworzona w ramach APS powinna odzwierciedlać serię wytworzoną w rutynowym aseptycznym procesie wytwarzania.
\n9.40.
\nLiczba jednostek napełnionych podłożem w APS powinna być wystarczająca, aby umożliwić wiarygodną ocenę symulacji wszystkich czynności odzwierciedlających proces aseptycznego wytwarzania. Uzasadnienie liczby jednostek, które należy wypełnić, powinno być wyraźnie określone w CCS. Napełnia się od 5000 do zwykle 10 000 jednostek.
\nW przypadku małych serii (np. mniej niż 5000 jednostek) liczba pojemników w APS powinna być co najmniej równa wielkości serii produkcyjnej.
\n9.41.
\nKażdy pojemnik napełniony podczas APS należy wstrząsnąć, wirować lub odwrócić przed inkubacją, aby zapewnić kontakt podłoża ze wszystkimi powierzchniami wewnętrznymi pojemnika. Wszystkie integralne jednostki, w tym jednostki z wadami kosmetycznymi lub te, które przeszły pozytywnie kontrole w trakcie procesu, po APS powinny być inkubowane i poddane ocenie. Jeżeli pojemniki są odrzucone podczas symulacji procesu i nie są inkubowane, powinny zostać porównane z pojemnikami odrzuconymi podczas rutynowego procesu napełniania.
\nOdrzucanie pojemników jest akceptowalne tylko w przypadku, gdy procedury operacyjne jasno określają, w jakich okolicznościach pojemnik może zostać odrzucony, w tym rodzaj interwencji, umiejscowienie na linii, liczbę jednostek odrzucanych. Przykładem są jednostki odrzucone zgodnie z procedurą po ustawieniu procesu lub po wystąpieniu specyficznego rodzaju interwencji.
\nZakazane jest odrzucanie podczas interwencji w trakcie APS większej liczby jednostek niż liczba jednostek odrzucanych podczas rutynowego procesu aseptycznego wytwarzania.
\nPojemniki, które zostały odrzucone, można inkubować oddzielnie bez konieczności uwzględnienia w kryteriach APS w celu pełnego zrozumienia procesu i oceny ryzyka zanieczyszczenia podczas regulacji procesu lub po określonym rodzaju interwencji.
\n9.42.
\nGdy w procesie stosuje się materiał, który styka się z produktem lub powierzchniami, które mają kontakt z produktem, a następnie jest usuwany (np. odpłukiwanie produktu), odrzucany materiał powinien być symulowany za pomocą podłoża i inkubowany jako część APS, chyba że można udowodnić, że ten etap procesu nie wpłynie na jałowość produktu.
\n9.43.
\nUżyte do napełniania podczas APS i inkubowane pojemniki powinny być przezroczyste, aby umożliwić wizualne wykrycie wzrostu drobnoustrojów. W przypadku gdy pojemnik nie jest przezroczysty (np. szkło bursztynowe, nieprzezroczyste tworzywa sztuczne), może być zastąpiony przez przezroczysty pojemnik o identycznej konfiguracji, aby umożliwić wykrywanie zanieczyszczeń. W przypadku braku możliwości zastąpienia standardowego pojemnika przez przezroczysty pojemnik o identycznej konfiguracji należy opracować i zweryfikować odpowiednią metodę wykrywania wzrostu drobnoustrojów. Drobnoustroje wyizolowane z zanieczyszczonych jednostek powinny być, kiedy jest to wykonalne, identyfikowane do poziomu gatunku, aby możliwe było określenie prawdopodobnego źródła zanieczyszczenia.
\n9.44.
\nNapełnione jednostki APS powinny być inkubowane bez zbędnej zwłoki, aby osiągnąć jak najlepszy odzysk potencjalnego zanieczyszczenia. Wybór warunków i czasu trwania inkubacji powinien być naukowo uzasadniony i zatwierdzony w celu zapewnienia odpowiedniej czułości metody wykrywania zanieczyszczeń mikrobiologicznych.
\n9.45.
\nPo zakończeniu inkubacji należy: i. kontrolować napełnione podczas APS jednostki przez personel, który został odpowiednio przeszkolony i ma kwalifikacje do wykrywania zanieczyszczeń mikrobiologicznych (kontrola powinna być przeprowadzana w warunkach umożliwiających wykrycie wszelkich zanieczyszczeń mikrobiologicznych); ii. przeprowadzić pozytywną kontrolę napełnionych jednostek poprzez inokulację odpowiednimi zestawami organizmów referencyjnych i reprezentatywnych miejscowych izolatów.
\n9.46.
\nCelem APS powinien być brak wzrostu drobnoustrojów we wszystkich inkubowanych jednostkach.
\nUzyskanie wzrostu w pojedynczej jednostce powinno skutkować negatywnym wynikiem APS i podjęciem następujących działań: i. wszczęcie postępowania wyjaśniającego prowadzącego do ustalenia najbardziej prawdopodobnej przyczyny pierwotnej; ii. określenie i wdrożenie odpowiednich środków korygujących; iii. przeprowadzenie wystarczającej liczby udanych, kolejnych powtórzeń APS (zwykle minimum
\n9.47.
\nWszystkie procesy APS powinny być w pełni udokumentowane i obejmować bilans liczby opakowań objętych testem i odrzuconych (np. jednostek napełnionych, inkubowanych i jednostek niepoddanych inkubacji). Dokumentacja powinna zawierać uzasadnienie dotyczące jednostek napełnionych, a nie poddanych inkubacji. Należy odnotować wszystkie interwencje przeprowadzone podczas APS, w tym czas rozpoczęcia i zakończenia każdej interwencji oraz identyfikację osób wykonujących te czynności. Wszystkie dane z monitoringu mikrobiologicznego oraz z innych badań powinny być zarejestrowane w zapisie wytwarzania serii APS.
\n9.48.
\nProces APS może zostać przerwany tylko w okolicznościach opisanych w procedurach, tak aby zapewnić jednakowe postępowanie dla serii komercyjnych i APS. W każdym takim przypadku należy udokumentować przeprowadzone postępowanie wyjaśniające.
\n9.49.
\nProces aseptyczny powinien podlegać powtórzeniu w zakresie wstępnej walidacji, gdy: i. specyficzny proces aseptyczny nie był prowadzony przez dłuższy czas; ii. nastąpiła zmiana w procesie, sprzęcie, procedurach lub środowisku wytwarzania, która mogła potencjalnie wpłynąć na proces aseptyczny, lub wprowadzono nowe pojemniki na produkty lub zmianę w zestawie pojemnika i jego zamknięcia.
\n10.
\nKontrola jakości 10.1.
\nPowinien być dostępny personel z odpowiednim przeszkoleniem i doświadczeniem w zakresie mikrobiologii, zapewnienia jałowości oraz znajomości procesów w celu wsparcia ustalonych działań związanych z wytwarzaniem, systemem monitorowania środowiska i wszelkich postępowań oceniających wpływ czynników mikrobiologicznych na bezpieczeństwo produktu sterylnego.
\n10.2.
\nSpecyfikacje surowców, materiałów i produktów powinny obejmować wymagania mikrobiologiczne, cząstek, endotoksyn lub pirogenów, jeżeli wynika to z monitoringu lub CCS.
\n10.3.
\nBadanie bioburdenu należy przeprowadzić w przypadku każdej serii, zarówno dla produktu napełnionego aseptycznie, jak i produktów sterylizowanych końcowo, a wyniki należy uwzględnić w ramach końcowego przeglądu zapisów serii. Należy określić limity bioburdenu bezpośrednio przed końcowym filtrem sterylizującym lub końcowym procesem sterylizacji, na podstawie skuteczności stosowanej metody sterylizacji. Należy pobrać próby reprezentatywne dla najgorszego przypadku (np. na koniec czasu wstrzymania procesu). W przypadku ustawienia parametrów sterylizacji na poziomie gwarantującym całkowite zniszczenie drobnoustrojów („overkill”) dla produktów poddanych sterylizacji końcowej należy monitorować bioburden w określonych odstępach czasowych.
\n10.4.
\nW przypadku produktów, dla których właściwy organ zatwierdził zwalnianie parametryczne, należy opracować uzupełniający program monitorowania bioburdenu napełnionego produktu przed sterylizacją. Przed rozpoczęciem cyklu sterylizacji należy przeprowadzić badanie bioburdenu dla każdej serii. Miejsca pobierania próbek napełnionych jednostek przed sterylizacją powinny opierać się na najgorszym przypadku i być reprezentatywne dla serii. Należy zidentyfikować organizmy wykryte podczas badania bioburdenu i określić ich wpływ na skuteczność procesu sterylizacji. W stosownych przypadkach należy monitorować poziom endotoksyn lub pirogenów.
\n10.5.
\nBadanie jałowości przeprowadzone na produkcie końcowym należy uważać jedynie za ostatni z szeregu krytycznych środków kontroli, potwierdzających, że produkt jest jałowy.
\nBadanie to nie może być wykorzystane do zapewnienia, że produkt jest jałowy, jeżeli nie zostały spełnione ustalone warunki, procedury lub parametry walidacyjne. Badanie jałowości powinno być zwalidowane dla danego produktu.
\n10.6.
\nBadanie jałowości należy przeprowadzić w warunkach aseptycznych. Próby pobrane do badania jałowości powinny być reprezentatywne dla całej serii. W szczególności powinny obejmować próby pobrane z części serii uznanych za najbardziej narażone na ryzyko zanieczyszczenia, np. w przypadku produktów: i. które zostały napełnione aseptycznie, próby powinny obejmować pojemniki napełnione na początku i na końcu serii (należy rozważyć pobranie dodatkowych prób, na podstawie oceny ryzyka, np. po interwencjach krytycznych); ii. które zostały poddane sterylizacji termicznej w pojemnikach bezpośrednich, pobrane próby powinny być reprezentatywne dla lokalizacji najgorszego przypadku (np. z potencjalnie najchłodniejszej lub najwolniej nagrzewającej się części każdego załadunku); iii. liofilizowanych - należy pobrać próby z różnych załadunków liofilizatora.
\nUwaga: Jeżeli końcowa seria powstała z szarż (np. z oddzielnych załadunków sterylizatora produktu sterylizowanego termicznie), należy pobrać próby na badanie jałowości z każdej szarży i przeprowadzić badanie jałowości z każdej szarży. Należy również rozważyć przeprowadzenie oddzielnych badań dla innych parametrów produktu końcowego.
\n10.7.
\nW przypadku niektórych produktów uzyskanie wyniku badania jałowości przed zwolnieniem serii może nie być możliwe ze względu na zbyt krótki okres ważności produktu. W takich przypadkach, w celu ograniczenia zidentyfikowanego ryzyka, jest wymagana udokumentowana ocena i uzasadnienie stosowanego procesu wytwarzania oraz przeprowadzenie dodatkowego monitorowania lub przeprowadzenie badań alternatywnymi metodami.
\n10.8.
\nŻaden proces odkażania zewnętrznych powierzchni opakowań próbek na badanie jałowości (np. z zastosowaniem nadtlenku wodoru, promieniowania ultrafioletowego) nie powinien mieć negatywnego wpływu na wynik badania lub miarodajność próby.
\n10.9.
\nPodłoża hodowlane stosowane w badaniu produktu powinny przed użyciem zostać poddane kontroli jakości zgodnie z wymaganiami określonymi w obowiązującej monografii odpowiedniej farmakopei. Podłoża stosowane do monitorowania środowiska i APS należy przed użyciem zbadać pod kątem żyzności, wykorzystując naukowo uzasadnioną i wyznaczoną grupę drobnoustrojów referencyjnych oraz odpowiednie reprezentatywne drobnoustroje wyizolowane ze środowiska wytwarzania. Kontrola jakości podłoży zwykle powinna być wykonywana przez użytkownika końcowego. Wszelkie poleganie na badaniach wykonanych w ramach działań zlecanych na zewnątrz lub na badaniach podłoży przez dostawców powinno być uzasadnione, w tym przypadku należy szczegółowo ocenić warunki transportu i wysyłki.
\n10.10.
\nW ramach zwolnienia serii produktu należy przeglądać dane z monitorowania środowiska i dane dotyczące trendów generowane dla sklasyfikowanych obszarów. Powinna być dostępna pisemna procedura opisująca działania, które należy podjąć w przypadku wykrycia, że dane z monitorowania środowiska odbiegają od trendu lub przekraczają ustalone limity.
\nDla produktów o krótkim terminie ważności dane środowiskowe z okresu wytwarzania mogą nie być dostępne. W takich przypadkach ocena zgodności powinna obejmować przegląd ostatnich dostępnych danych. Wytwórcy tych produktów powinni rozważyć zastosowanie szybkich, alternatywnych metod.
\n10.11.
\nTam, gdzie w procesach wytwarzania ogólnie stosowane są szybkie i zautomatyzowane metody mikrobiologiczne, metody te powinny zostać zwalidowane dla danych produktów lub procesów.
\nPokaż całość