Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 23 grudnia 2010 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania

Dziennik Ustaw Nr 19 Elektronicznie podpisany przez Grzegorz Paczowski Data: 2011.01.27 15:28:01 +01'00' — 1350 — Poz. 99 99 v.p l ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA1) z dnia 23 grudnia 2010 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania Na podstawie art. 39 ust. 4 pkt 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. — Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2008 r. Nr 45, poz. 271, z późn. zm.2)) zarządza się, co następuje: 1) w § 2: a) pkt 5 otrzymuje brzmienie: g) pkt 40 otrzymuje brzmienie: „40) maksymalne teoretyczne zanieczyszczenia resztkowe — zanieczyszczenia gazowe, które pozostają po procesie wstępnego oczyszczania butli przed napełnieniem; obliczenie maksymalnego teoretycznego zanieczyszczenia jest istotne jedynie dla gazów sprężonych i zakłada, że gazy zachowują się jak gazy doskonałe;”, .go § 1. W rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 1 października 2008 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. Nr 184, poz. 1143 oraz z 2009 r. Nr 135, poz. 1114) wprowadza się następujące zmiany: f) pkt 15 otrzymuje brzmienie: „15) gaz sprężony — gaz, który celem transportu, wtłoczony do pojemnika pod ciśnieniem, pozostaje całkowicie w stanie gazowym, w temperaturze minus 50 °C;”, „5) butla gazowa — zbiornik ciśnieniowy, zwykle kształtu cylindrycznego, przeznaczony dla sprężonych, ciekłych lub rozpuszczonych gazów, dający się transportować, wyposażony w urządzenie do regulacji spontanicznego wypływu gazu przy ciśnieniu atmosferycznym i temperaturze pokojowej;”, b) po pkt 8 dodaje się pkt 8a w brzmieniu: i) po pkt 72 dodaje się pkt 72a w brzmieniu: „72a) przenośne zbiorniki kriogeniczne — pojemniki przenośne, termicznie izolowane w celu utrzymania zawartości w stanie płynnym; w Aneksie 6 termin ten nie odnosi się do cystern;”, w. rcl „8a) domowe zbiorniki kriogeniczne — przenośne zbiorniki kriogeniczne przeznaczone do przechowywania ciekłego tlenu i dawkujące tlen gazowy w domu pacjenta;”, h) po pkt 56 dodaje się pkt 56a w brzmieniu: „56a) odpowietrznik — element służący do usuwania pozostałości gazu ze zbiornika lub układu do wartości 1.013 bara, przez otwarcie zbiornika lub układu do atmosfery;”, c) pkt 11 otrzymuje brzmienie: „11) gaz — substancję lub mieszaninę substancji, która pozostaje całkowicie w fazie gazowej pod ciśnieniem 1.013 bara w temperaturze plus 20 °C lub ma prężność pary przekraczającą 3 bary w temperaturze plus 50 °C;”, d) pkt 13 otrzymuje brzmienie: „13) gaz medyczny — gaz lub mieszaninę gazów, które zostały zakwalifikowane jako produkt leczniczy w rozumieniu art. 2 pkt 32 ustawy z dnia 6 września 2001 r. — Prawo farmaceutyczne;”, ww e) pkt 14 otrzymuje brzmienie: „14) gaz skroplony — gaz, który wtłoczony do pojemnika pod ciśnieniem zewnętrznym jest częściowo ciekły albo stały w temperaturze minus 50 °C;”, 1) Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej — zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 16 listopada 2007 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. Nr 216, poz. 1607). 2) Zmiany tekstu jednolitego wymienionej ustawy zostały ogłoszone w Dz. U. z 2008 r. Nr 227, poz. 1505 i Nr 234, poz. 1570, z 2009 r. Nr 18, poz. 97, Nr 31, poz. 206, Nr 92, poz. 753, Nr 95, poz. 788 i Nr 98, poz. 817 oraz z 2010 r. Nr 78, poz. 513 i Nr 107, poz. 679. j) pkt 73 otrzymuje brzmienie: „73) przepłukiwanie — usuwanie pozostałości gazu ze zbiornika lub układu poprzez napełnienie danym gazem, a następnie ponowne rozgazowanie gazu wykorzystywanego do przepłukiwania do 1.013 bara;”, k) po pkt 79 dodaje się pkt 79a w brzmieniu: „79a) rozdzielanie składników powietrza — rozdzielanie gazowych składników powietrza atmosferycznego w procesie destylacji frakcjonowanej w temperaturach kriogenicznych;”, l) pkt 80 otrzymuje brzmienie: „80) rozgazowanie — obniżenie ciśnienia do wartości ciśnienia poniżej 1.013 bara, przy użyciu systemu próżniowego;”, m) po pkt 84 dodaje się pkt 84a w brzmieniu: „84a) substancja czynna gazu — gaz przeznaczony jako substancja czynna dla produktu leczniczego;”, n) pkt 114 otrzymuje brzmienie: „114) zawór zwrotny utrzymujący ciśnienie resztkowe — zawór butli, który utrzymuje ciśnienie powyżej ciśnienia atmosferycznego w butli po użyciu, celem zabezpieczenia przed skażeniem wnętrza butli;”, — 1351 — o) pkt 115 otrzymuje brzmienie: „115) zbiornik — statyczny termicznie izolowany zbiornik przeznaczony do magazynowania gazu płynnego lub kriogenicznego;”; 2) w załączniku do rozporządzenia: a) Część II otrzymuje brzmienie określone w załączniku nr 1 do niniejszego rozporządzenia, b) Aneks 6 otrzymuje brzmienie określone w załączniku nr 2 do niniejszego rozporządzenia, c) Aneks 13 otrzymuje brzmienie określone w załączniku nr 3 do niniejszego rozporządzenia. Poz. 99 § 2. Wytwórcy dostosują warunki wytwarzania produktów leczniczych do wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania określonych w rozporządzeniu, o którym mowa w § 1, w brzmieniu nadanym niniejszym rozporządzeniem w terminie miesiąca od dnia wejścia w życie niniejszego rozporządzenia. v.p l Dziennik Ustaw Nr 19 § 3. Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 14 dni od dnia ogłoszenia. Minister Zdrowia: w z. J. Szulc .go Załączniki do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 23 grudnia 2010 r. (poz. 99) Załącznik nr 1 „CZĘŚĆ II — PODSTAWOWE WYMAGANIA DLA SUBSTANCJI CZYNNYCH UŻYWANYCH JAKO MATERIAŁY WYJŚCIOWE SPIS TREŚCI Wstęp Cel Zakres 2. 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 Zarządzanie jakością Zasady ogólne Zarządzanie Ryzykiem Jakości Zakres odpowiedzialności Działu Jakości Zakres odpowiedzialności Działu Produkcji Audyty wewnętrzne (inspekcje własne) Przegląd jakości produktu 3. 3.1 3.2 3.3 Personel Kwalifikacje pracowników Higiena pracowników Konsultanci Budynki i pomieszczenia Projektowanie i budowa Instalacje wspomagające Woda Izolacja od otaczającego środowiska — ochrona Oświetlenie Ścieki i odpady Sanityzacja i konserwacja ww 4. 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 w. rcl 1. 1.1 1.2 5. 5.1 5.2 5.3 5.4 Urządzenia procesowe Projektowanie i budowa Konserwacja i czyszczenie urządzeń Kalibracja Systemy komputerowe 6. 6.1 6.2 6.3 Dokumentacja i zapisy System dokumentacji i specyfikacje Zapisy czyszczenia i użytkowania sprzętu Zapisy dotyczące surowców, produktów pośrednich oraz etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnych Główne Instrukcje Technologiczne (Główne Rejestry Produkcji i Kontroli) Raporty produkcji serii (raporty kontroli i produkcji serii) Zapisy kontroli laboratoryjnej Przegląd raportów produkcji serii 6.4 6.5 6.6 6.7 Dziennik Ustaw Nr 19 — 1352 — Poz. 99 Zarządzanie materiałami Kontrole ogólne Przyjmowanie i kwarantanna Pobieranie prób i badanie przyjmowanych materiałów produkcyjnych Magazynowanie Ponowna ocena 8. 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 Produkcja i kontrola procesu Operacje produkcyjne Limity czasowe Pobieranie prób i kontrole procesowe Mieszanie serii produktów pośrednich lub substancji czynnych Kontrola zanieczyszczenia 9. 9.1 9.2 9.3 9.4 Pakowanie i oznakowywanie substancji czynnych i produktów pośrednich Zasady ogólne Materiały opakowaniowe Wydawanie i kontrola etykiet Operacje pakowania i etykietowania 10. 10.1 10.2 Przechowywanie i dystrybucja Procedury magazynowania Procedury dystrybucji 11. 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7 Kontrole laboratoryjne Kontrole ogólne Badanie produktów pośrednich i substancji czynnych Walidacja procedur analitycznych Certyfikaty Analityczne Monitoring stabilności substancji czynnej Termin ważności i termin ponownego badania Próby archiwalne/rezerwowe 12. 12.1 12.2 12.3 12.4 12.5 12.6 12.7 12.8 Walidacja Polityka walidacji Dokumentacja walidacji Kwalifikacja Metodyka walidacji procesu Program walidacji procesu Okresowy przegląd systemów zwalidowanych Walidacja czyszczenia Walidacja metod analitycznych 14. 14.1 14.2 14.3 14.4 14.5 15. 16. 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6 17.7 17.8 18. 18.1 18.2 .go Kontrola zmian Odrzucanie i ponowne wykorzystanie materiałów Odrzucanie Powtórne przetwarzanie Przerabianie Odzyskiwanie materiałów i rozpuszczalników Zwroty Reklamacje i wycofania Wytwórcy kontraktowi (w tym laboratoria) Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy oraz przedsiębiorstwa świadczące usługi przepakowywania lub ponownego oznakowywania (przeetykietowywania) Zastosowanie Odtwarzalność informacji o dystrybucji substancji czynnych i produktów pośrednich Zarządzanie jakością Przepakowywanie, przeetykietowywanie i przechowywanie substancji czynnych i produktów pośrednich Stabilność Przepływ informacji Postępowanie z reklamacjami i wycofaniami Postępowanie ze zwrotami ww 17. w. rcl 13. v.p l 7. 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 Specjalne wytyczne dotyczące substancji czynnych wytwarzanych na drodze hodowli komórkowej/ fermentacji Zasady ogólne Utrzymywanie banku komórek i prowadzenie zapisów Dziennik Ustaw Nr 19 — 1353 — Poz. 99 Hodowla komórkowa/fermentacja Zbiór, izolacja i oczyszczanie Etapy usuwania/inaktywacji wirusów 19. 19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.6 19.7 19.8 19.9 Substancje czynne przeznaczone do stosowania w badaniach klinicznych Zasady ogólne Jakość Sprzęt i obiekty Kontrola surowców Produkcja Walidacja Zmiany Kontrole laboratoryjne Dokumentacja 1. Wstęp 1.1 Cel Celem niniejszego załącznika jest sformułowanie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) w zakresie wytwarzania substancji czynnych, w ramach odpowiedniego systemu zarządzania jakością. Sformułowanie poniższych wytycznych ma na celu ułatwienie zapewnienia, że wytworzone substancje czynne spełniają oczekiwane lub stawiane im wymagania pod względem jakości i czystości. W niniejszym załączniku termin „wytwarzanie” obejmuje wszystkie operacje: przyjmowanie materiałów, produkcję, pakowanie, przepakowywanie, oznakowanie etykietami, zmianę oznakowania, kontrolę jakości, zwalnianie, przechowywanie i dystrybucję substancji czynnych oraz towarzyszące tym operacjom czynności kontrolne. Używane poniżej wyrażenie „powinien” należy interpretować jako zalecenia, których wdrożenie jest wymagane i których niespełnienie jest dopuszczalne jedynie wówczas, kiedy dane zalecenie nie ma zastosowania lub zostały wdrożone działania alternatywne, w stosunku do zalecanych, zapewniające osiągnięcie co najmniej równoważnego poziomu zapewnienia jakości. Załącznik nie obejmuje zagadnień związanych z bezpieczeństwem pracowników ani też zagadnień ochrony środowiska. Producent substancji czynnych jest obowiązany do sprawowania kontroli nad wyżej wymienionymi zagadnieniami, zgodnie z zapisami regulującego je prawa. Załącznik nie ma na celu definiowania wymagań stawianych przy rejestracji ani też modyfikowania wymagań farmakopealnych. Załącznik nie zmienia kompetencji właściwych urzędów państwowych, upoważnionych do ustalania szczegółowych wymagań stawianych przy rejestracji, odnoszących się do substancji czynnych, w zakresie uzyskiwania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, zezwolenia na wytwarzanie lub zaleceń odnośnie do zastosowania substancji czynnych w produktach leczniczych. Niezależnie od zaleceń sformułowanych w załączniku, wszystkie regulowane prawnie wymagania dokumentacji rejestracyjnej muszą zostać spełnione. Zakres Niniejszy załącznik dotyczy wytwarzania substancji czynnych, wykorzystywanych w produktach leczniczych przeznaczonych dla ludzi i zwierząt. Ma on zastosowanie do produkcji jałowych substancji czynnych, tylko do etapu bezpośrednio poprzedzającego uzyskanie jałowości. Sterylizacja i przetwarzanie aseptyczne sterylnych substancji czynnych nie jest objęte tym załącznikiem, jednak powinno ono być przeprowadzane zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, określonymi w rozporządzeniu, ze szczególnym uwzględnieniem wymagań zawartych w Aneksie 1. W przypadku ektoparazytów do użytku weterynaryjnego mogą zostać zastosowane inne standardy, które zapewnią, że materiał jest odpowiedniej jakości. Załącznik nie dotyczy pełnej krwi i osocza, co zostało opisane w dyrektywie Parlamentu Europejskiego i Rady 2002/98/WE ustanawiającej normy jakości i bezpiecznego pobierania, badania, preparatyki, przechowywania, wydawania krwi ludzkiej i składników krwi oraz zmieniającej dyrektywę 2001/83/WE (Dz. Urz. UE L 33 z 08.02.2003, str. 30; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 15, t. 7, str. 346) i w wymogach technicznych będących uzupełnieniem tej dyrektywy i określających szczegółowe wymagania dla poboru i badania krwi, jednakże odnoszą się one do substancji czynnych, dla których materiałem wyjściowym była krew lub osocze. Niniejszy załącznik nie ma zastosowania do produktów leczniczych pakowanych luzem. Stosuje się go do wszystkich innych czynnych materiałów wyjściowych nieujętych w poszczególnych aneksach załącznika do rozporządzenia, dotyczy to w szczególności Aneksów 2—7, w których znajdują się dodatkowe wytyczne dla pewnych rodzajów substancji czynnych. Aneksy będą podlegały przeglądowi, ale do momentu zakończenia procesu ich rewizji wytwórca może stosować wymagania zawarte w Części I i w odpowiednich dla danych produktów Aneksach lub zastosować wymogi zawarte w Części II załącznika do rozporządzenia. Rozdział 19 zawiera wytyczne mające zastosowanie wyłącznie do produkcji substancji czynnych stosowanych do wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do badań klinicznych (badane produkty lecznicze). Należy zaznaczyć, że dostosowanie się do nich jest zalecane, choć nie wymagane we właściwych przepisach Unii Europejskiej. ww 1.2 w. rcl .go v.p l 18.3 18.4 18.5 Dziennik Ustaw Nr 19 — 1354 — Poz. 99 w. rcl .go v.p l W rozumieniu załącznika: „Materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej” — jest to surowiec, produkt pośredni lub substancja czynna, wykorzystywana do wytworzenia danej substancji czynnej w ten sposób, że w trakcie procesu produkcyjnego jego cząsteczka jest wbudowywana jako istotny element struktury danej substancji czynnej. „Materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej” — może być artykułem powszechnie dostępnym, materiałem kupowanym od jednego lub większej liczby dostawców w oparciu o umowę lub też może być produkowany w miejscu wytwarzania danej substancji czynnej. Materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej ma zwykle zdefiniowane własności chemiczne i budowę strukturalną. Wytwórca danej substancji czynnej powinien określić i udokumentować uzasadnienie wyboru etapu procesu, w którym rozpoczyna się produkcja substancji czynnej. Dla procesów syntezy jest to etap, w którym materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej zostaje wprowadzony do procesu. Dla innych procesów (fermentacji, ekstrakcji, puryfikacji) uzasadnienie powinno być opracowane indywidualnie dla każdego przypadku. W tabeli 1 przedstawiono wytyczne odnośnie do etapu, w którym materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej jest zwykle wprowadzany do procesu. Począwszy od tego etapu, kolejne etapy procesu wytwarzania związków pośrednich lub substancji czynnej należy prowadzić zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, zdefiniowanymi w niniejszym załączniku. Zastosowanie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania powinno obejmować walidację etapów krytycznych procesu, mających wpływ na jakość wytwarzanej substancji czynnej. Należy jednak podkreślić, że wybór przez przedsiębiorcę danego etapu do walidacji nie jest jednoznaczny z uznaniem tego etapu za etap krytyczny. Wytyczne zawarte w niniejszym załączniku zwykle będą zastosowane do etapów przedstawionych w tabeli 1 na szarym tle. Nie oznacza to, że wszystkie etapy muszą być wykonane. Nacisk na przestrzeganie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania podczas wytwarzania substancji czynnej powinien zwiększać się wraz z zaawansowaniem procesu, w kierunku od etapów początkowych produkcji do etapów końcowych — oczyszczania wytworzonej substancji czynnej i jej pakowania. Procesy fizyczne, którym poddawane są substancje czynne, takie jak granulacja, powlekanie, operacje fizyczne prowadzące do uzyskania żądanej wielkości cząstek (mielenie, mikronizacja), powinny być przeprowadzane co najmniej zgodnie ze standardami określonymi w niniejszym załączniku. Niniejszy załącznik nie ma zastosowania do etapów produkcji przed wprowadzeniem materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej. W odniesieniu do tego rozporządzenia pojęcie „farmaceutyczny składnik czynny (API)” jest używany wielokrotnie i może być stosowany zamiennie z pojęciem „substancja czynna”. Tabela 1: Zastosowanie wytycznych do produkcji substancji czynnych Rodzaj wytwarzania Zastosowanie Wytycznych do etapów (pokazanych na szarym tle) występujących w danym sposobie wytwarzania Produkcja „Materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej” Wprowadzenie „Materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej” do procesu Produkcja związków pośrednich (półproduktów) Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie) Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Pozyskiwanie substancji czynnej z surowców pochodzenia zwierzęcego Pobieranie narządów, płynów lub tkanek Rozdrabnianie, mieszanie lub obróbka wstępna Wydzielanie Wprowadzenie (izolacja „Materiału wyjściowego do i oczyszczanie) produkcji substancji czynnej” do procesu Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Pozyskiwanie substancji czynnej na drodze ekstrakcji z surowców roślinnych Zbieranie roślin Rozdrabnianie i ekstrakcja (e) wstępna (e) Wydzielanie Wprowadzenie (izolacja „Materiału wyjściowego do i oczyszczanie) produkcji substancji czynnej” do procesu Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Używanie ekstraktów ziołowych jako substancji czynnych Zbieranie roślin Rozdrabnianie i ekstrakcja (e) wstępna (e) ww Wytwarzanie na drodze syntezy chemicznej Ekstrakcja Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Dziennik Ustaw Nr 19 — 1355 — Poz. 99 Zbieranie roślin Cięcie/ Rozkruszenie lub uprawa i zbieranie roślin Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Biotechnologia: Fermentacja/ hodowla komórkowa Założenia macierzystego banku komórkowego i roboczego banku komórkowego Utrzymywanie roboczego banku komórkowego Hodowla komórkowa lub fermentacja Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie) Przetwarzanie fizyczne i pakowanie „Klasyczna” fermentacja ukierunkowana na produkcję substancji czynnej Założenie banku Utrzymywanie komórkowego banku komórkowego Wprowadzenie komórek do procesu fermentacji Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie) Przetwarzanie fizyczne i pakowanie .go v.p l Wytworzenie substancji czynnej składającej się z rozkruszonych lub sproszkowanych ziół Wzrastające wymagania GMP -------------------------------------------> Zarządzanie jakością 2.1 Zasady ogólne 2.10 2.11 Za jakość powinny być odpowiedzialne wszystkie osoby uczestniczące w wytwarzaniu. Każdy wytwórca powinien utworzyć, udokumentować i wdrożyć skuteczny system zarządzania jakością, obejmujący aktywny udział kierownictwa przedsiębiorstwa oraz odpowiednich pracowników związanych z wytwarzaniem. System zarządzania jakością powinien obejmować strukturę organizacyjną, procedury, procesy i zasoby, jak również działania konieczne do zapewnienia, że substancja czynna będzie spełniała oczekiwane wymagania specyfikacji dotyczące jej jakości i czystości. Wszystkie działania dotyczące jakości powinny być zdefiniowane i udokumentowane. W przedsiębiorstwie powinien istnieć dział lub działy zarządzania jakością, niezależne od działu produkcji, odpowiedzialne za zapewnienie jakości (ZJ) (quality assurance — QA) i kontrolę jakości (KJ) (Quality Control — QC). Powyższe funkcje mogą być realizowane przez odrębne działy ZJ i KJ lub mogą być pełnione przez jedną osobę lub jeden zespół, w zależności od wielkości i struktury przedsiębiorstwa. Osoby upoważnione do zwalniania produktów pośrednich i substancji czynnych muszą być określone. Wszystkie działania związane z jakością powinny być rejestrowane w czasie ich wykonywania. Wszelkie odchylenia od ustalonych procedur powinny zostać udokumentowane i wyjaśnione. Odchylenia krytyczne powinny zostać zbadane, a postępowanie wyjaśniające i wnioski powinny być udokumentowane. Żaden materiał nie może być zwolniony i użyty w produkcji przed uzyskaniem pozytywnych wyników oceny przeprowadzonej przez dział(y) jakości. Dopuszcza się odstąpienie od powyższej zasady wyłącznie wówczas, jeżeli istnieje odpowiedni system pozwalający na takie użycie (zwalnianie z kwarantanny opisane w rozdziale 10.20 niniejszego załącznika lub użycie surowców albo półproduktów przed zakończeniem badań jakościowych i oceną ich wyników). Powinny istnieć procedury niezwłocznego informowania odpowiedzialnego kierownictwa o przewidzianych przepisami okresowych inspekcjach, istotnych niezgodnościach w zakresie spełniania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania, wadach produktu i działaniach podjętych w związku ze stwierdzeniem tych wad (np. o reklamacjach jakościowych, wycofaniach produktu, działaniach wynikających z obowiązujących przepisów itp.). W celu osiągnięcia odpowiedniej jakości musi być zaprojektowany i poprawnie wdrożony system jakości obejmujący Dobrą Praktykę Wytwarzania, Kontrolę Jakości oraz Zarządzanie Ryzykiem Jakości. 2.12 2.13 2.14 2.15 2.16 ww 2.17 w. rcl 2. 2.18 2.19 2.2 Zarządzenie Ryzykiem Jakości 2.20 Zarządzanie ryzykiem jakości polega na systematycznym procesie oceny, kontroli, wymiany informacji oraz przeglądzie ryzyka, które może zagrażać jakości substancji czynnej. Zarządzanie ryzykiem jakości może odnosić się zarówno do działań, które miały miejsce w przeszłości (retrospektywnie), jak i do działań, które mogą wydarzyć się w przyszłości (prospektywnie). Dziennik Ustaw Nr 19 — 1356 — Poz. 99 System zarządzania ryzykiem jakości powinien uwzględniać: 1) poziom wiedzy naukowej, doświadczenie w prowadzeniu procesu, a także działania mające na celu zapewnienie ochrony zdrowia pacjenta poprzez komunikację z użytkownikiem substancji czynnej; 2) wkład pracy oraz poziom sformalizowania i dokumentowania procesu zarządzania ryzykiem, które powinny być współmierne do poziomu ryzyka. Przykłady procesów i zastosowań systemu zarządzania ryzykiem jakości można znaleźć w Europejskim Przewodniku Dobrej Praktyki Wytwarzania Produktów Leczniczych Przeznaczonych dla Ludzi i Zwierząt w Aneksie 20 „Zarządzanie Ryzykiem Jakości”. 2.3 2.30 2.31 Zakres odpowiedzialności Działu Jakości Dział jakości powinien uczestniczyć we wszystkich sprawach mających związek z jakością. Dział jakości powinien dokonywać przeglądu i zatwierdzać wszystkie odpowiednie związane z jakością dokumenty. Główna odpowiedzialność niezależnego działu jakości nie powinna być delegowana do innych działów. Zakres głównych odpowiedzialności powinien być szczegółowo opisany i powinien obejmować przynajmniej następujące obowiązki i uprawnienia: 1) zwalnianie lub odrzucanie wszystkich substancji czynnych; zwalnianie lub odrzucanie wszystkich produktów pośrednich do użycia poza kontrolą wytwórcy; 2) ustalenie systemu zwalniania lub odrzucania surowców, produktów pośrednich, materiałów opakowaniowych i etykiet służących do oznakowywania; 3) dokonywanie przeglądu kompletnych raportów produkcji i kontroli laboratoryjnej danej serii w odniesieniu do krytycznych etapów procesu przed zwolnieniem substancji czynnej do dystrybucji; 4) upewnianie się, że odnośnie do krytycznych odchyleń jest przeprowadzane postępowanie wyjaśniające i naprawcze; 5) zatwierdzanie wszystkich specyfikacji i głównych instrukcji produkcyjnych; 6) zatwierdzanie wszystkich procedur mających wpływ na jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych; 7) sprawdzanie, czy są prowadzone audyty wewnętrzne (inspekcje własne); 8) zatwierdzanie kontraktowych wytwórców produktów pośrednich i substancji czynnych; 9) zatwierdzanie zmian mających potencjalny wpływ na jakość półproduktów lub substancji czynnych; 10) dokonywanie przeglądu i zatwierdzania protokołów i raportów walidacyjnych; 11) sprawdzanie postępowania wyjaśniającego i naprawczego, prowadzonego w przypadku reklamacji; 12) sprawdzanie skuteczności systemów oprzyrządowania używanego do konserwacji i kalibracji krytycznych elementów wyposażenia; 13) sprawdzanie, czy materiały są poddawane odpowiednim badaniom oraz czy wyniki badań są właściwie dokumentowane; 14) sprawdzanie, czy terminy ważności i powtórnego badania oraz warunki przechowywania półproduktów i farmaceutycznych substancji czynnych zostały określone w oparciu o badania stabilności; 15) wykonywanie przeglądów jakości produktu (rozdział 2.6 niniejszego załącznika). Zakres odpowiedzialności Działu Produkcji Odpowiedzialność za działania związane z produkcją powinna być szczegółowo opisana i powinna obejmować przynajmniej następujące obowiązki i uprawnienia: 1) przygotowanie, przegląd, zatwierdzanie i dystrybucję instrukcji produkcyjnych półproduktów i farmaceutycznych substancji czynnych, zgodnie z obowiązującymi procedurami; 2) produkcję substancji czynnych i półproduktów, zgodnie z uprzednio zatwierdzonymi instrukcjami; 3) przegląd raportów serii i upewnienie się, że zawierają one kompletne zapisy i wszystkie wymagane podpisy; 4) upewnianie się, że wszystkie odchylenia, które wystąpiły podczas produkcji, są zgłoszone i poddane ocenie oraz że krytyczne odchylenia są poddane procedurze wyjaśniającej, a wynikające z niej wnioski są udokumentowane; 5) sprawdzanie, czy pomieszczenia produkcyjne są czyszczone i, jeżeli to potrzebne, dezynfekowane; 6) sprawdzenie, czy niezbędne kalibracje są wykonywane i czy przechowywana jest dokumentacja dotycząca kalibracji; 7) sprawdzenie, czy przeprowadzana jest konserwacja pomieszczeń i urządzeń oraz czy przechowywana jest dokumentacja dotycząca konserwacji; 8) sprawdzenie, czy protokoły i raporty walidacyjne są przeglądane i zatwierdzane; 9) dokonywanie oceny proponowanych zmian dotyczących produktu, procesu lub wyposażenia; 10) sprawdzenie, czy jest przeprowadzana kwalifikacja nowych i, o ile potrzebne, poddanych modyfikacjom pomieszczeń i urządzeń. ww 2.4 w. rcl .go 2.32 v.p l 2.21 Dziennik Ustaw Nr 19 — 1357 — Poz. 99 Audyty wewnętrzne (inspekcje własne) 2.50 W celu zweryfikowania zgodności warunków wytwarzania substancji czynnych z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania powinny być przeprowadzane regularne audyty wewnętrzne, zgodnie z zatwierdzonym harmonogramem. Wyniki audytów i zalecenia dotyczące działań naprawczo-korygujących powinny być udokumentowane i przedstawione odpowiedzialnemu kierownictwu przedsiębiorstwa. Zatwierdzone działania naprawczo-korygujące powinny być skutecznie i terminowo wdrożone. 2.51 v.p l 2.5 Przegląd jakości produktu 2.60 Powinny być przeprowadzane regularne przeglądy jakości substancji czynnych w celu obiektywnej oceny procesu ich wytwarzania. Przeglądy te powinny być przeprowadzane i dokumentowane raz do roku i powinny obejmować co najmniej: 1) przegląd wyników kontroli krytycznych etapów procesu i wyników badań krytycznych własności substancji czynnych; 2) przegląd wszystkich serii, które nie spełniły wymagań określonych w zatwierdzonych specyfikacjach; 3) przegląd wszystkich odchyleń krytycznych oraz niezgodności, oraz dotyczących ich prowadzonych postępowań wyjaśniających; 4) przegląd wszystkich zmian wprowadzonych do procesu lub metod analitycznych; 5) przegląd wyników monitorowania stabilności; 6) przegląd wszystkich zwrotów, reklamacji i serii wycofanych, spowodowanych zastrzeżeniami dotyczącymi jakości; 7) przegląd skuteczności wdrożonych działań naprawczo-korygujących. Wyniki przeglądu należy poddać ocenie. Ocena wyników przeglądu powinna być podstawą do stwierdzenia potrzeby przeprowadzenia rewalidacji lub określonych działań korygujących. Należy udokumentować powody, dla których podejmuje się działania korygujące. Zatwierdzone działania korygujące powinny być skutecznie i terminowo wdrożone. 2.61 Personel 3.1 Kwalifikacje pracowników 3.10 3.11 3.12 3.2 3.20 3.21 3.22 Wytwórca powinien zatrudnić wystarczającą liczbę wykształconych, przeszkolonych i doświadczonych pracowników, posiadających odpowiednie kwalifikacje do prowadzenia produkcji produktów pośrednich i substancji czynnych i sprawowania nad nią właściwego nadzoru. Zakres odpowiedzialności i kompetencji pracowników zatrudnionych przy produkcji produktów pośrednich i substancji czynnych powinien być jednoznacznie zdefiniowany i opisany. Należy zapewnić pracownikom regularne szkolenia prowadzone przez osoby o odpowiednich kwalifikacjach. Szkolenia powinny dotyczyć co najmniej czynności wykonywanych przez pracowników oraz zasad Dobrej Praktyki Wytwarzania obowiązujących pracowników na ich stanowiskach pracy. Należy przechowywać zapisy z prowadzonych szkoleń. Skuteczność szkolenia powinna być okresowo oceniana. Higiena pracowników Pracownicy powinni znać i stosować zasady higieny osobistej i zdrowotnej. Pracownicy powinni nosić czyste ubrania, odpowiednie do wykonywanych przez nich czynności produkcyjnych. Ubrania powinny być odpowiednio często zmieniane. Pracownicy powinni stosować dodatkowe środki ochronne, takie jak okrycia głowy, twarzy, dłoni i ramion, gdy jest to konieczne dla zabezpieczenia produktów pośrednich i substancji czynnych przed zanieczyszczeniem. Pracownicy powinni unikać bezpośredniego kontaktu z produktami pośrednimi lub substancjami czynnymi. Palenie tytoniu, jedzenie, picie, żucie gumy i przechowywanie żywności powinno być ograniczone do wyznaczonych miejsc oddzielonych od pomieszczeń produkcyjnych. Pracownicy cierpiący na choroby zakaźne lub mający otwarte zmiany na odsłoniętej powierzchni ciała nie powinni podejmować czynności, których wykonanie może spowodować obniżenie jakości substancji czynnych. Osoba, u której (w toku obserwacji prowadzonej przez przełożonego lub w wyniku badania lekarskiego) stwierdzono chorobę lub występowanie otwartych zmian, powinna być odsunięta od czynności, w których schorzenia te mogłyby niekorzystnie wpłynąć na jakość substancji czynnych. Odsunięcie pracownika od czynności związanych z produkcją powinno trwać do czasu zagojenia się zmian, wyzdrowienia lub stwierdzenia przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia, że włączenie pracownika nie wpłynie ujemnie na bezpieczeństwo i jakość substancji czynnych. ww 3.23 w. rcl 3. 3.24 .go 2.6 3.3 Konsultanci 3.30 Konsultanci udzielający porad dotyczących wytwarzania i kontroli półproduktów lub substancji czynnych powinni mieć właściwe wykształcenie, przeszkolenie i doświadczenie oraz odpowiednią wiedzę, aby móc doradzać w zakresie określonym przy ich zatrudnieniu. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1358 — Poz. 99 Należy prowadzić rejestr zawierający następujące dane na temat zatrudnionych konsultantów: imię i nazwisko, adres, kwalifikacje i rodzaj świadczonych przez danego konsultanta usług. 4. Budynki i pomieszczenia 4.1 Projektowanie i budowa 4.10 Budynki i pomieszczenia stosowane do wytwarzania produktów pośrednich i substancji czynnych powinny być zlokalizowane, zaprojektowane i zbudowane tak, aby umożliwić i ułatwić czyszczenie, konserwację i prowadzenie operacji produkcyjnych, odpowiednich dla danego procesu i etapu wytwarzania. Pomieszczenia i urządzenia powinny również być tak zaprojektowane, aby zminimalizować ryzyko potencjalnego zanieczyszczenia produktów. Jeżeli dla danego produktu pośredniego lub substancji czynnej istnieją wymagania dotyczące czystości mikrobiologicznej, pomieszczenia powinny być również tak zaprojektowane, aby odpowiednio ograniczyć możliwość zanieczyszczeń mikrobiologicznych. Budynki i pomieszczenia powinny mieć odpowiednią wielkość umożliwiającą logiczne i uporządkowane rozmieszczenie urządzeń i materiałów, w sposób zapobiegający pomieszaniu materiałów i zanieczyszczeniom. Jeżeli urządzenia produkcyjne zapewniają wystarczającą ochronę materiałów (na przykład systemy zamknięte lub chronione), dopuszcza się możliwość lokalizacji takich urządzeń na zewnątrz budynków. Przepływ materiałów i personelu w obrębie budynku lub pomieszczeń powinien być zaplanowany w sposób wykluczający możliwość zanieczyszczeń i pomieszania materiałów. Należy wyznaczyć obszary lub zastosować inny system kontrolny do prowadzenia następujących czynności i operacji: 1) przyjmowanie, identyfikacja, pobieranie prób i kwarantanna przychodzących materiałów, które oczekują na zwolnienie lub odrzucenie; 2) kwarantanna przed zwolnieniem lub odrzuceniem produktów pośrednich i substancji czynnych; 3) pobieranie prób produktów pośrednich i substancji czynnych; 4) przechowywanie materiałów odrzuconych przed decyzją o ich przeznaczeniu (na przykład zwrócenie, przetworzenie, zniszczenie); 5) przechowywanie materiałów zwolnionych do produkcji; 6) operacje produkcyjne; 7) pakowanie i etykietowanie; 8) badania laboratoryjne. Pracownicy powinni mieć do dyspozycji odpowiednie, czyste umywalnie i toalety. Sanitariaty powinny być wyposażone w ciepłą i zimną wodę, mydło lub detergent, suszarki lub jednorazowe ręczniki. Umywalnie i toalety powinny być oddzielone od pomieszczeń produkcyjnych, powinny być jednak łatwo dostępne. Powinna być zapewniona możliwość umycia się pod natryskiem lub zmiany ubrania, jeżeli zaistnieje taka potrzeba. Pomieszczenia laboratoryjne, w których wykonuje się czynności kontrolne, powinny być oddzielone od pomieszczeń produkcyjnych. Niektóre pomieszczenia laboratoryjne, zwłaszcza wykorzystywane do kontroli procesu, mogą być zlokalizowane w obszarach produkcyjnych pod warunkiem, że czynności produkcyjne nie mają wpływu na dokładność badań laboratoryjnych, a laboratorium i jego działalność nie wpływają niekorzystnie na proces produkcji produktów pośrednich i farmaceutycznych substancji czynnych. 4.13 4.14 4.15 4.16 4.2 4.20 Instalacje wspomagające Wszystkie instalacje wspomagające (pary wodnej, gazów, sprężonego powietrza oraz ogrzewania, wentylacji i klimatyzacji i tym podobne), które mogą mieć wpływ na jakość produktu, powinny być kwalifikowane i odpowiednio monitorowane, a w przypadku przekroczenia ustalonych limitów parametrów powinny być podejmowane odpowiednie działania korygujące. Schematy tych instalacji powinny być dostępne. Jeżeli jest to potrzebne ze względu na jakość produktów pośrednich i substancji czynnych, powinny być zapewnione: odpowiednia wentylacja, filtracja powietrza i instalacje wyciągowe. Systemy te powinny być tak zaprojektowane i zbudowane, aby minimalizować ryzyko zanieczyszczeń i zanieczyszczeń krzyżowych, oraz powinny być wyposażone w przyrządy umożliwiające kontrolę ciśnienia powietrza, monitorowanie czystości mikrobiologicznej (jeżeli wymagane) oraz poziomu zanieczyszczeń cząstkami, a także pomiary wilgotności i temperatury, zgodnie z wymaganiami właściwymi dla odpowiedniego etapu produkcji. Szczególną uwagę należy zwrócić na pomieszczenia, w których substancje czynne są eksponowane w środowisku. Jeżeli w pomieszczeniach produkcyjnych stosowana jest recyrkulacja powietrza w obiegu zamkniętym, należy kontrolować ryzyko zanieczyszczeń i zanieczyszczeń krzyżowych. Elementy instalacji zamontowane na stałe powinny być jednoznacznie zidentyfikowane. Realizacja powyższego zalecenia polega na oznakowaniu poszczególnych linii, prowadzeniu odpowiedniej dokumentacji, wdrożeniu komputerowych lub alternatywnych systemów kontroli. Elementy instalacji powinny być rozmieszczone w sposób wykluczający ryzyko zanieczyszczenia produktów pośrednich lub substancji czynnych. ww 4.21 .go 4.12 w. rcl 4.11 4.22 4.23 v.p l 3.31 Dziennik Ustaw Nr 19 — 1359 — Poz. 99 Odpływy kanalizacyjne powinny mieć odpowiednie wymiary i być zaopatrzone w syfony lub inne urządzenia, zabezpieczające przed przepływem wstecznym, jeżeli to właściwe. 4.3 4.30 Woda Należy wykazać, że woda stosowana do wytwarzania substancji czynnych ma jakość odpowiednią do jej przeznaczenia. Jeżeli to nie jest regulowane przez odrębne przepisy, woda stosowana w procesach technologicznych powinna spełniać co najmniej wymagania Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) obowiązujące dla wody pitnej. Jeżeli woda pitna nie spełnia wymagań jakościowych, niezbędnych dla zapewnienia właściwej jakości wytwarzanych substancji czynnych, i istnieje potrzeba uzdatniania wody, należy zdefiniować i udokumentować oczekiwane parametry fizykochemiczne i mikrobiologiczne uzdatnionej wody, tj. między innymi całkowitą liczbę drobnoustrojów, organizmy niepożądane, których obecność jest niedopuszczalna, lub wymagania dotyczące dopuszczalnego stężenia endotoksyn w wodzie. Jeżeli woda stosowana w procesie produkcji podlega oczyszczeniu i uszlachetnieniu przez wytwórcę w celu uzyskania odpowiedniej jakości, proces oczyszczania powinien być zwalidowany i monitorowany z zastosowaniem odpowiednich limitów alarmowych. Jeżeli wytwórca niesterylnej substancji czynnej zamierza deklarować lub deklaruje, że może być użyta po dalszym przetworzeniu do wyprodukowania jałowego produktu leczniczego, to jakość wody stosowanej do końcowych etapów procesu jej wytwarzania — wydzielania i oczyszczania powinna być monitorowana, a całkowita liczba mikroorganizmów, mikroorganizmów chorobotwórczych i endotoksyn powinna być oznaczana. 4.33 4.34 4.4 4.40 4.41 4.42 4.43 4.5 4.50 4.6 4.60 Izolacja od otaczającego środowiska — ochrona Do produkcji silnie uczulających substancji czynnych, takich jak penicyliny i cefalosporyny, powinny być przeznaczone instalacje i pomieszczenia dedykowane. Muszą one obejmować pomieszczenia, urządzenia do obróbki powietrza lub urządzenia do prowadzenia procesu. Należy brać pod uwagę dedykowane obszary produkcyjne wówczas, kiedy występują materiały o charakterze zakaźnym lub substancje czynne o silnym działaniu farmakologicznym lub toksycznym (np. pewne sterydy lub związki cytotoksyczne, stosowane w terapii nowotworów). Stosowanie dedykowanych pomieszczeń i instalacji do wytwarzania wyżej wymienionych substancji nie jest wymagane, jeżeli zostały wprowadzone i zwalidowane procedury dezaktywacji tych substancji lub procedury czyszczenia. Należy opracować i wprowadzić działania systemowe zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym, wynikającym z przemieszczania się pracowników, materiałów z jednego obszaru dedykowanego do drugiego. Żadne czynności produkcyjne (w tym ważenie, mielenie lub pakowanie) materiałów niefarmaceutycznych o wysokiej toksyczności, takich jak herbicydy i pestycydy, nie mogą być prowadzone w tych samych zabudowaniach lub przy użyciu tych samych urządzeń, które są używane do produkcji substancji czynnych. Przechowywanie tych niefarmaceutycznych silnie toksycznych materiałów oraz inne czynności powinny być wykonywane oddzielnie od substancji czynnych. Oświetlenie We wszystkich pomieszczeniach powinno być zapewnione odpowiednie oświetlenie umożliwiające czyszczenie, konserwacje i prowadzenie wymaganych operacji. Ścieki i odpady Ścieki, odpady i inne pozostałości (stałe, ciekłe lub gazowe produkty uboczne procesu produkcyjnego) powinny być usuwane z zabudowań i ich otoczenia w sposób bezpieczny, bez zwłoki i z zachowaniem przepisów sanitarnych i przepisów ochrony środowiska. Pojemniki lub rurociągi do materiałów odpadowych powinny być czytelnie i jednoznacznie oznakowane. Sanityzacja i konserwacja Obiekty, w których odbywa się wytwarzanie produktów pośrednich i substancji czynnych, powinny być utrzymywane w czystości, konserwowane i remontowane. Należy opracować i wprowadzić pisemne procedury określające odpowiedzialność za sanityzację, opisujące harmonogramy i metody czyszczenia oraz wyposażenie i materiały stosowane do czyszczenia budynków i pomieszczeń. Jeżeli jest to konieczne, należy również opracować i wprowadzić pisemne procedury dotyczące stosowania środków do deratyzacji i dezynsekcji, preparatów grzybobójczych, środków stosowanych do odymiania pomieszczeń oraz do czyszczenia i odkażania w celu zapobiegania zanieczyszczeniu elementów wyposażenia, surowców, materiałów opakowaniowych, etykiet, półproduktów i substancji czynnych. ww 4.7 4.70 .go 4.32 w. rcl 4.31 v.p l 4.24 4.71 4.72 5. Urządzenia procesowe 5.1 5.10 Projektowanie i budowa Urządzenia stosowane w wytwarzaniu produktów pośrednich i substancji czynnych powinny być odpowiednio zaprojektowane i mieć odpowiednią wielkość. Ich lokalizacja powinna umożliwiać prawidłowe użytkowanie zgodnie z przeznaczeniem, a także czyszczenie, sanityzację (jeżeli jest wymagana) i konserwację. Dziennik Ustaw Nr 19 5.14 5.15 5.16 Urządzenia powinny być skonstruowane w taki sposób, aby powierzchnie mające kontakt z surowcami, produktami pośrednimi lub substancjami czynnymi nie wpływały na jakość produktów pośrednich ani substancji czynnych w stopniu powodującym niespełnienie przez nie wymagań ustalonych specyfikacji. Urządzenia produkcyjne powinny pracować jedynie w zakresie ustalonych parametrów. Główne urządzenia (np. reaktory, zbiorniki) i na stałe zainstalowane linie produkcyjne, stosowane podczas produkcji produktów pośrednich lub substancji czynnych, powinny być odpowiednio oznakowane. Wszystkie materiały pomocnicze związane z działaniem urządzeń, takie jak smary, płyny grzewcze lub chłodnicze, nie powinny mieć kontaktu z produktami pośrednimi lub substancjami czynnymi, tak aby ich stosowanie nie wpływało na jakość produktów pośrednich ani substancji czynnych w stopniu powodującym niespełnienie przez nie wymagań odpowiednich specyfikacji. Wszelkie odchylenia od tego powinny być ocenione w celu sprawdzenia, czy nie wywarły one ujemnego wpływu na jakość produktu pośredniego lub substancji czynnej. Jeżeli to możliwe, należy stosować smary i oleje używane w przemyśle spożywczym. Należy stosować urządzenia zamknięte lub środki ochrony wszędzie tam, gdzie jest to wymagane. Jeżeli wykorzystywane są urządzenia otwarte lub okresowo otwierane, należy przedsięwziąć odpowiednie środki ostrożności w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia. Należy przechowywać kompletne i aktualne schematy urządzeń i instalacji krytycznych (np. przyrządy pomiarowe i kontrolne oraz systemy mediów). v.p l 5.12 5.13 Poz. 99 .go 5.11 — 1360 — Konserwacja i czyszczenie urządzeń 5.20 Należy opracować harmonogramy i wprowadzić udokumentowane procedury (zawierające m.in. określenie zakresu odpowiedzialności) dotyczące konserwacji urządzeń. Należy opracować i wprowadzić udokumentowane procedury i instrukcje czyszczenia urządzeń oraz ich dopuszczania do produkcji produktów pośrednich i substancji czynnych. Procedury czyszczenia powinny być na tyle szczegółowe, aby umożliwić operatorom czyszczenie każdego typu urządzeń w sposób powtarzalny i skuteczny. Procedury te powinny obejmować: 1) określenie odpowiedzialności za czyszczenie urządzeń; 2) harmonogramy czyszczenia, obejmujące (o ile jest to zasadne) harmonogramy sanityzacji; 3) kompletny opis metod i materiałów, w tym stężenie środków czyszczących stosowanych do czyszczenia urządzeń; 4) jeżeli jest to uzasadnione, instrukcje demontażu i ponownego montażu każdego elementu urządzenia w celu umożliwienia skutecznego czyszczenia; 5) instrukcje usuwania lub niszczenia etykiet identyfikacyjnych stosowanych przy produkcji poprzedniej serii; 6) instrukcje zabezpieczenia czystych urządzeń przed zanieczyszczeniem do czasu ich ponownego użycia; 7) sposób kontroli czystości urządzenia bezpośrednio przed użyciem, jeżeli praktyka potwierdza zasadność takiej kontroli; 8) określenie maksymalnego czasu, który może upłynąć pomiędzy zakończeniem procesu a czyszczeniem urządzenia, jeżeli jest to uzasadnione. Wyposażenie i narzędzia powinny być czyszczone, przechowywane i, jeżeli jest to uzasadnione, sanityzowane lub sterylizowane w celu zabezpieczenia przed zanieczyszczeniem lub skażeniem, co mogłoby obniżyć jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych w stopniu powodującym niespełnienie przez nie wymagań ustalonych specyfikacji. Jeżeli urządzenia są przeznaczone do produkcji prowadzonej w sposób ciągły albo produkcji kampanijnej kolejnych serii tego samego produktu pośredniego lub substancji czynnej, powinny one być czyszczone w odpowiednich odstępach czasu, aby zapobiec nagromadzaniu i przenoszeniu zanieczyszczeń (produktów rozpadu lub zanieczyszczeń mikrobiologicznych). Wyposażenie wielozadaniowe powinno być czyszczone pomiędzy produkcją różnych materiałów, aby zapobiec zanieczyszczeniom krzyżowym. Należy określić kryteria akceptacji dotyczące maksymalnej ilości pozostałości. Należy również określić procedury czyszczenia oraz wybrać środki czyszczące i uzasadnić ich wybór. Wyposażenie powinno być oznakowane w sposób umożliwiający jednoznaczną identyfikację ich zawartości oraz rozróżnienie urządzeń przed i po czyszczeniu. 5.21 5.22 5.23 ww 5.24 w. rcl 5.2 5.25 5.26 5.3 Kalibracja 5.30 Wyposażenie do kontroli, ważenia, mierzenia, monitorowania i testowania, krytyczne dla jakości produktów pośrednich i farmaceutycznych substancji czynnych, powinno być kalibrowane zgodnie z pisemnymi procedurami i ustalonym harmonogramem. Kalibracja sprzętu powinna być przeprowadzana przy użyciu wzorców mających odniesienie do wzorców certyfikowanych, jeżeli takie istnieją. Należy przechowywać zapisy dotyczące przeprowadzonych kalibracji. 5.31 5.32 Dziennik Ustaw Nr 19 — 1361 — Poz. 99 Powinien być znany i możliwy do sprawdzenia aktualny status kalibracji wyposażenia krytycznego. Urządzenia niespełniające kryteriów kalibracji nie powinny być użytkowane. Odchylenia od zatwierdzonych wzorców kalibracyjnych, dotyczące urządzeń krytycznych, powinny być oceniane w celu stwierdzenia, czy mogły mieć wpływ na jakość produktów pośrednich i substancji czynnych, wyprodukowanych za pomocą tych urządzeń od czasu ostatniej prawidłowej kalibracji. 5.4 Systemy komputerowe 5.40 Systemy komputerowe używane w operacjach, w których wymagana jest zgodność z wytycznymi Dobrej Praktyki Wytwarzania, powinny być zwalidowane. Zakres walidacji jest zależny od wielkości, złożoności i stopnia krytyczności aplikacji komputerowych. Należy wykazać adekwatność sprzętu komputerowego i oprogramowania do przewidzianego przeznaczenia poprzez wykonanie odpowiedniej kwalifikacji instalacyjnej i operacyjnej. Oprogramowanie dostępne w handlu, które zostało skwalifikowane, nie wymaga pełnego testowania. Jeżeli istniejący system nie był poddany walidacji w czasie zainstalowania, dopuszcza się przeprowadzenie walidacji retrospektywnej, jeżeli dostępna jest odpowiednia dokumentacja. Systemy komputerowe powinny być w wystarczający sposób zabezpieczone w celu uniemożliwienia osobom nieuprawnionym dostępu do danych lub wprowadzania zmian danych. Powinny istnieć zabezpieczenia uniemożliwiające utratę danych (w przypadku nieprawidłowego wyłączenia systemu). Powinien istnieć zapis wszystkich zmian danych, określający osobę wprowadzającą zmianę, czas dokonania zmiany i poprzednie wejście do systemu. Należy opracować pisemne procedury opisujące eksploatację i konserwację systemów komputerowych. W sytuacji, kiedy dane o krytycznym znaczeniu są wprowadzane ręcznie przez operatora, powinien istnieć dodatkowy system sprawdzania ich poprawności. Może być wykonywane poprzez sprawdzenie przez innego operatora lub przez sam system. Wszystkie zdarzenia związane z działaniem systemów komputerowych, które mogą mieć wpływ na jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych oraz na wiarygodność danych, w tym wyników badań, powinny być rejestrowane i prześledzone. Zmiany w systemie komputerowym powinny być wprowadzane zgodnie z procedurą kontroli zmian. Wszystkie zmiany powinny być formalnie zatwierdzone, udokumentowane i zarejestrowane. Należy prowadzić i przechowywać rejestry dokonanych zmian, w tym modyfikacji i usprawnień wprowadzanych do sprzętu i oprogramowania komputerowego oraz do innych krytycznych elementów systemu. Rejestry te powinny dowodzić, że system jest utrzymywany w stanie zgodnym ze stanem zwalidowanym. Jeżeli nie można wykluczyć, że awarie lub uszkodzenia systemu mogą spowodować trwałą utratę danych, należy zainstalować system kopiujący, zapewniający trwałą archiwizację danych. Dla wszystkich stosowanych systemów komputerowych należy opracować i wdrożyć procedury zapewniające odpowiednie zabezpieczenie danych. Dopuszcza się możliwość stosowania niezależnego systemu rejestracji danych, w uzupełnieniu do systemu komputerowego. 5.43 5.44 5.45 5.46 5.47 5.48 5.49 6. 6.1 6.10 6.11 Dokumentacja i zapisy System dokumentacji i specyfikacje Wszystkie dokumenty odnoszące się do wytwarzania półproduktów lub substancji czynnych powinny być przygotowane, przeglądane, zatwierdzane i dystrybuowane zgodnie z pisemnymi procedurami. Takie dokumenty powinny istnieć w formie papierowej lub elektronicznej. Wydawanie, przegląd, zastępowanie i wycofywanie dokumentów powinno odbywać się w sposób kontrolowany z zachowaniem historii przeglądu dokumentów. Powinna zostać ustanowiona procedura przechowywania wszystkich odpowiednich dokumentów (rozwój zapisów historycznych, raportów powiększania skali, raportów transferów technicznych, raportów walidacji procesów, rejestrów szkoleń, raportów produkcyjnych, raportów kontroli i rejestrów dystrybucji). Okres przechowywania tych dokumentów powinien być zdefiniowany. Wszystkie raporty produkcji, kontroli i dystrybucji powinny być przechowywane przez co najmniej rok po upływie terminu ważności serii. Dokumentacja dotycząca substancji czynnych z określonym terminem ponownego badania powinna być przechowywana przez co najmniej 3 lata od zakończenia sprzedaży danej serii. Jeżeli w dokumentach dokonywane są zapisy, powinny one być dokonane w sposób trwały w miejscach, które są do tego przeznaczone bezpośrednio po dokonaniu czynności, i powinny one identyfikować osobę, która dokonała wpisu. Poprawki zapisów powinny być datowane i opatrzone podpisem przy jednoczesnym zachowaniu czytelności oryginalnego zapisu. W okresie przechowywania danych oryginały lub kopie dokumentów zawierających zapisy powinny być łatwo dostępne w miejscu, w którym czynności opisane w ww. dokumentach miały miejsce. Dopuszcza się inne miejsca przechowywania dokumentacji pod warunkiem, że mogą one być niezwłocznie udostępnione w formie elektronicznej lub w inny sposób. ww 6.12 .go 5.42 w. rcl 5.41 6.13 6.14 6.15 v.p l 5.33 5.34 5.35 Dziennik Ustaw Nr 19 6.17 6.18 Poz. 99 Specyfikacje, instrukcje, procedury i raporty mogą być przechowywane zarówno jako oryginały, jak też jako kopie w postaci fotokopii, mikrofilmów, mikrozdjęcia lub innych odpowiednich reprodukcji oryginalnych dokumentów. W przypadku stosowania techniki zmniejszania, takich jak mikrofilm, lub gdy stosowany jest zapis elektroniczny, powinien być dostępny odpowiedni sprzęt do odtwarzania czy drukowania. Należy opracować specyfikacje surowców, produktów pośrednich — jeżeli jest to konieczne, substancji czynnych, materiałów opakowaniowych i etykiet. Specyfikacje powinny mieć formę zatwierdzonych dokumentów. Ponadto może zaistnieć potrzeba opracowania i zatwierdzenia specyfikacji materiałów pomocniczych stosowanych w czasie produkcji półproduktów lub substancji czynnych, na przykład uszczelek, mogących w krytyczny sposób wpływać na jakość produkowanych substancji. Należy ustanowić i udokumentować kryteria akceptacji materiałów pomocniczych, dla celów kontroli procesu. Stosowanie podpisów elektronicznych wymaga potwierdzenia ich autentyczności oraz zabezpieczenia przed ich nieuprawnionym użyciem. v.p l 6.16 — 1362 — Zapisy czyszczenia i użytkowania sprzętu 6.20 Zapisy użytkowania głównych urządzeń, czyszczenia, sanityzacji lub sterylizacji i konserwacji powinny zawierać: datę, czas (jeżeli ma zastosowanie), nazwę produktu, numer każdej serii wytwarzanej na tym sprzęcie oraz nazwisko osoby, która czyściła i konserwowała sprzęt. Jeżeli urządzenie jest dedykowane do wytwarzania określonego produktu pośredniego lub jednej substancji czynnej i jeżeli wytwarzanie serii półproduktu lub substancji czynnej następuje po sobie w odtwarzalnej sekwencji, którą można prześledzić, nie ma konieczności tworzenia indywidualnych rejestrów. W przypadku stosowania sprzętu dedykowanego, zapisy czyszczenia, konserwacji i użytkowania tego sprzętu mogą być częścią raportu serii lub mogą być sporządzane oddzielnie. 6.21 .go 6.2 Zapisy dotyczące surowców, produktów pośrednich oraz etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnych 6.30 Prowadzone zapisy powinny zawierać: 1) nazwę wytwórcy, dane umożliwiające identyfikację i ilość każdej dostawy każdej serii danego surowca, produktów pośrednich lub etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnej, nazwę dostawcy, numer kontrolny dostawcy (jeżeli jest znany) lub inny numer identyfikacyjny, numer oraz datę przyjęcia dostawy; 2) wyniki wszystkich wykonanych testów lub badań oraz wnioski z nich wypływające; 3) rejestry zużycia materiałów; 4) dokumentację kontroli i przeglądu etykiet i materiałów opakowaniowych substancji czynnych na zgodność ze specyfikacjami; 5) decyzję końcową dotyczącą odrzuconych surowców, produktów pośrednich lub etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnych. Główna (zatwierdzona) etykieta powinna być przechowywana w celu porównania z etykietami wydanymi. 6.31 6.4 6.40 Główne Instrukcje Technologiczne (Główne Rejestry Produkcji i Kontroli) W celu zapewnienia jednorodności każdej wytwarzanej serii powinny zostać przygotowane główne instrukcje technologiczne dla każdego produktu pośredniego i substancji czynnej. Instrukcje powinny być opatrzone datą i podpisem jednej osoby oraz powinny być niezależnie sprawdzone, datowane i podpisane przez osobę z działu jakości. Główne Instrukcje Technologiczne powinny zawierać: 1) nazwę wytwarzanego produktu pośredniego lub substancji czynnej i kod referencyjny dokumentu identyfikującego, jeżeli ma to zastosowanie; 2) pełną listę surowców i produktów pośrednich określonych nazwą lub kodem identyfikacyjnym i szczególne cechy jakościowe; 3) określenie dokładnych ilości lub proporcji każdego surowca lub produktu pośredniego, który ma być użyty, z podaniem jednostki miary; jeżeli ilość nie jest ustalona, sposób obliczania powinien być podany dla każdej wielkości serii lub proporcji w produkcji; jeżeli jest to uzasadnione, należy zamieścić dopuszczalne odchylenia od wyznaczonych ilości; 4) lokalizację produkcji oraz ważniejszy używany sprzęt produkcyjny; 5) szczegółowe instrukcje produkcyjne, zawierające: a) etapy postępowania, b) zakresy parametrów procesowych, jakie będą stosowane, c) instrukcje poboru prób i kontroli procesu wraz z kryteriami akceptacji, tam gdzie ma to zastosowanie, d) limity czasowe zakończenia poszczególnych etapów procesu lub całego procesu, tam gdzie ma to zastosowanie, e) zakresy oczekiwanych wydajności dla odpowiednich faz procesu lub odpowiedniego czasu; ww 6.41 w. rcl 6.3 Dziennik Ustaw Nr 19 — 1363 — Poz. 99 v.p l 6) tam gdzie ma to zastosowanie, specjalne oznaczenia lub informacja o konieczności zastosowania środków ostrożności, lub odsyłacze do nich; 7) instrukcje przechowywania produktów pośrednich lub substancji czynnych zapewniające ich odpowiednią do użycia jakość, łącznie z materiałami opakowaniowymi, etykietami i specjalnymi warunkami przechowywania uwzględniającymi limity czasowe, tam gdzie ma to zastosowanie. 6.5 Raporty produkcji serii (raporty kontroli i produkcji serii) 6.50 Raporty produkcji serii powinny być przygotowane dla każdego produktu pośredniego i substancji czynnej i powinny zawierać pełną informację odnoszącą się do produkcji i kontroli każdej serii. Raport produkcji serii powinien być sprawdzony przed wydaniem w celu zapewnienia, że jest to wersja poprawna, która czytelnie i wiernie odtwarza odpowiednią główną instrukcję produkcyjną. Jeżeli raport produkcji serii jest sporządzony w oparciu o oddzielną część dokumentu głównego, ten dokument powinien zawierać odnośniki do aktualnej głównej instrukcji produkcyjnej, która jest stosowana. Raporty te powinny być ponumerowane niepowtarzalnym numerem serii lub numerem identyfikacyjnym, datowane i podpisane w chwili wydawania. Podczas produkcji ciągłej kod produktu razem z datą i godziną mogą służyć jako unikalny identyfikator, dopóki nie zostanie nadany końcowy numer. Dokumentacja dotycząca zakończenia każdego ważnego etapu w raporcie produkcji serii (zapisy produkcji i kontroli serii) powinna zawierać: 1) daty i, jeżeli dotyczy, godziny; 2) dane umożliwiające identyfikację głównego użytego sprzętu (reaktorów, suszarek, młynów); 3) szczegółowe zapisy identyfikujące każdą serię zawierające masę, objętość i numer serii surowców i produktów pośrednich lub każdego materiału przetwarzanego, użytego podczas wytwarzania; 4) rzeczywiste zarejestrowane wartości krytycznych parametrów procesu; 5) każde pobranie prób; 6) podpisy osób wykonujących i bezpośrednio nadzorujących lub sprawdzających każdy krytyczny etap wytwarzania; 7) wyniki testów kontroli procesu i laboratoryjnych; 8) rzeczywistą wydajność i czas trwania danego etapu procesu; 9) opis opakowania lub etykiety dla produktu pośredniego lub substancji czynnej; 10) wzór etykiety zastosowanej do oznakowania substancji czynnej lub produktu pośredniego, jeżeli etykieta będzie umieszczana na opakowaniach handlowych; 11) każde zauważone odchylenie, jego ocenę, przeprowadzone postępowanie wyjaśniające (jeżeli ma to zastosowanie) lub odsyłacz do dokumentacji zawierającej opis postępowania wyjaśniającego, jeżeli jest ona przechowywana oddzielnie; 12) wyniki badań końcowych wykonanych przed zwolnieniem serii. Powinny być opracowane i przestrzegane pisemne procedury określające tryb postępowania wyjaśniającego prowadzonego w przypadku wystąpienia odchyleń krytycznych lub niezgodności serii produktu pośredniego lub substancji czynnej ze specyfikacją. Postępowanie wyjaśniające powinno objąć także inne serie, których może dotyczyć dane odchylenie lub niezgodność. 6.51 6.53 6.6 Zapisy kontroli laboratoryjnej Zapisy z kontroli laboratoryjnej powinny zawierać kompletne dane pochodzące ze wszystkich badań przeprowadzonych w celu potwierdzenia zgodności badanych parametrów z ustalonymi specyfikacjami i wzorcami łącznie z badaniem i oceną następujących elementów: 1) opis prób otrzymanych do badania, w tym nazwa lub pochodzenie materiału, numer serii lub inny charakterystyczny kod identyfikacyjny, data pobrania próby i, tam gdzie ma to zastosowanie, wielkość i data otrzymania próby do badania; 2) opis lub odsyłacz do każdej zastosowanej metody badania; 3) deklaracja masy lub objętości próby użytej do każdego badania zgodnie z opisaną metodą; dane dotyczące przygotowania i badania wzorców, odczynników i roztworów wzorcowych lub odsyłacz do tych danych we właściwym piśmiennictwie; 4) kompletny zapis wszystkich surowych danych otrzymanych podczas każdego badania jako uzupełnienie wykresów, schematów i spektrogramów uzyskanych z urządzeń laboratoryjnych, odpowiednio opisanych w sposób zapewniający jednoznaczną identyfikację badanego materiału albo serii; 5) zapis wszystkich obliczeń dokonanych w odniesieniu do każdego badania obejmujących jednostki miary, przeliczniki i współczynniki równoważności; 6) zestawienie wyników badań i ich porównanie z ustalonymi kryteriami akceptacji; 7) podpis osoby wykonującej każde badanie oraz data przeprowadzenia badań; 8) data i podpis drugiej osoby, stanowiące potwierdzenie przeglądu i sprawdzenia oryginalnych zapisów pod względem ich dokładności, kompletności i zgodności z obowiązującymi wzorcami. ww 6.60 w. rcl .go 6.52 Dziennik Ustaw Nr 19 — 1364 — Poz. 99 Należy również przechowywać kompletne zapisy dotyczące: 1) każdej zmiany odnoszącej się do ustalonych metod analitycznych; 2) okresowej kalibracji przyrządów laboratoryjnych, aparatów, przyrządów pomiarowych i urządzeń rejestrujących; 3) wszystkich badań stabilności substancji czynnej; 4) postępowań wyjaśniających przeprowadzanych w związku z otrzymaniem wyników niezgodnych ze specyfikacją (OOS). 6.7 Przegląd raportów produkcji serii 6.70 Powinny być ustanowione i wdrożone pisemne procedury przeglądu i zatwierdzenia raportów produkcji serii oraz zapisów kontroli laboratoryjnej, obejmującej pakowanie i etykietowanie w celu określenia zgodności produktów pośrednich lub substancji czynnych z ustalonymi specyfikacjami przed zwolnieniem lub dystrybucją danej serii. Przed zwolnieniem lub dystrybucją serii substancji czynnej wszystkie znajdujące się w raportach produkcji i kontroli jakości serii zapisy dotyczące krytycznych etapów procesu powinny być sprawdzone i zatwierdzone przez dział jakości. Zapisy dotyczące innych etapów mogą być sprawdzone przez wykwalifikowanych pracowników produkcji lub innych działów, zgodnie z procedurami zatwierdzonymi przez dział jakości. Wszystkie odchylenia, przeprowadzo …