Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 kwietnia 2012 r. w sprawie dokonywania zmian w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzania do obrotu p

Rozporządzenie Ministra Zdrowiaz dnia 30 kwietnia 2012 r.w sprawie dokonywania zmian w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzania do obrotu produktu leczniczego Spis treści Treść rozporządzenia Załącznik nr 1 - Wniosek o dokonanie zmian w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzania do obrotu produktu leczniczego (wzór) Załącznik nr 2 - Rodzaj i zakres dokonywanych zmian oraz zakres wymaganych dokumentów i badań uzasadniających wprowadzenie zmiany Załącznik nr 3 - Rodzaje zmian, które wymagają złożenia wniosku, o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Treść rozporządzenia Na podstawie art. 31 ust. 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne   (Dz. U. z 2008 r. Nr 45, poz. 271, z późn. zm.2)Zmiany tekstu jednolitego wymienionej ustawy zostały ogłoszone w Dz. U. z 2008 r. Nr 227, poz. 1505 i Nr 234, poz. 1570, z 2009 r. Nr 18, poz. 97, Nr 31, poz. 206, Nr 92, poz. 753, Nr 95, poz. 788 i Nr 98, poz. 817, z 2010 r. Nr 78, poz. 513 i Nr 107, poz. 679 oraz z 2011 r. Nr 63, poz. 322, Nr 82, poz. 451, Nr 106, poz. 622, Nr 112, poz. 654, Nr 113, poz. 657 i Nr 122, poz. 696.) zarządza się, co następuje: § 1. Rozporządzenie określa: 1) wzór wniosku o dokonanie zmian w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu, zwanym dalej „pozwoleniem”, i dokumentacji dotyczącej wprowadzania do obrotu produktu leczniczego; 2) rodzaj i zakres dokonywanych zmian, o których mowa w pkt 1, oraz zakres wymaganych dokumentów i badań uzasadniających wprowadzenie zmiany; 3) rodzaje zmian, o których mowa w pkt 1, które wymagają złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego; 4) sposób i tryb dokonywania zmian danych objętych pozwoleniem oraz zmian dokumentacji będącej podstawą wydania pozwolenia. § 2. Wzór wniosku, o którym mowa w § 1 pkt 1, jest określony w załączniku nr 1 do rozporządzenia. § 3. Rodzaj i zakres dokonywanych zmian, o których mowa w § 1 pkt 1, oraz zakres wymaganych dokumentów i badań uzasadniających wprowadzenie zmiany są określone w załączniku nr 2 do rozporządzenia. § 4. Rodzaje zmian, które wymagają złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, są określone w załączniku nr 3 do rozporządzenia. § 5. 1. Dla każdego rodzaju zmian wskazanych we wniosku, o którym mowa w § 1 pkt 1, ustala się następujące typy zmian: 1) „zmiana typu I” - obejmująca zmiany niewielkie typu IA i zmiany niewielkie typu IB; 2) „zmiana niewielka typu IA” - obejmująca zmianę, która ma minimalny wpływ albo w ogóle nie wywiera wpływu na jakość, bezpieczeństwo lub skuteczność danego produktu leczniczego; jeżeli taka zmiana wymaga niezwłocznego zgłoszenia, oznacza się ją jako „IAIN”; 3) „zmiana istotna typu II”- obejmująca zmianę, która nie jest określona w załączniku nr 3 do rozporządzenia i która może mieć znaczący wpływ na jakość, bezpieczeństwo lub skuteczność danego produktu leczniczego; 4) „zmiana niewielka typu IB” - obejmująca zmianę: a) która nie jest zmianą niewielką typu IA, nie jest zmianą istotną typu II, a także nie została określona w załączniku nr 3 do rozporządzenia lub nie spełnia warunków określonych w załączniku nr 2 do rozporządzenia, b) niewymienioną w załączniku nr 2 do rozporządzenia. 2. Za zmianę istotną typu II uznaje się również zmianę niewymienioną w załączniku nr 2 do rozporządzenia, jeżeli: 1) z żądaniem takim wystąpi podmiot odpowiedzialny przy składaniu wniosku o dokonanie zmiany lub 2) Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, zwany dalej „Prezesem Urzędu”, po złożeniu wniosku stwierdzi, że zmiana może mieć znaczący wpływ na jakość, bezpieczeństwo lub skuteczność danego produktu leczniczego. § 6. Do wniosku, o którym mowa w § 1 pkt 1, należy dołączyć dokumentację wymienioną w załączniku nr 2 do rozporządzenia oraz: 1) dokumentację uzasadniającą wprowadzenie zmiany wraz z odpowiednimi: a) modułami zawartymi we Wspólnym Dokumencie Technicznym (Common Technical Document (CTD)) dokumentacji dotyczącej wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego, b) częściami dokumentacji dołączonej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego weterynaryjnego; 2) uzupełnienie potwierdzające zasadność wprowadzenia zmiany w odniesieniu do zmian istotnych typu II do odpowiedniej: a) części modułu 2 dokumentacji dołączonej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego „Podsumowania zawarte we Wspólnym Dokumencie Technicznym (CTD)”, b) części I.C. dokumentacji dołączonej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego weterynaryjnego „Raporty ekspertów”; 3) w przypadku zmian niewielkich typu IA, niewymagających natychmiastowego zgłoszenia, i które nie zostały dotychczas zgłoszone, a dotyczą dokumentacji objętej składanym wnioskiem - opis wszystkich zmian niewielkich typu IA dokonanych w okresie ostatnich 12 miesięcy w pozwoleniu i dokumentacji będącej podstawą wydania pozwolenia; należy podać również datę wprowadzenia każdej opisanej zmiany niewielkiej typu IA; 4) kopię aktualnego pozwolenia wraz z potwierdzeniami wprowadzonych zmian w tym pozwoleniu i dokumentacji będącej podstawą wydania tego pozwolenia; 5) kopie aktualnych oraz uwzględniających proponowane zmiany: Charakterystyki Produktu Leczniczego albo Charakterystyki Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotki, oznakowań opakowań bezpośrednich i zewnętrznych, jeżeli zmiany objęte wnioskiem ich dotyczą; 6) potwierdzenie uiszczenia opłaty za złożenie wniosku o zmianę danych stanowiących podstawę wydania pozwolenia. § 7. Każda zmiana w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego wymaga złożenia oddzielnego wniosku. § 8. Zmian w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego określonych w § 5 dokonuje się w sposób i trybie określonym dla postępowania w sprawach o dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu, z uwzględnieniem, że: 1) wniosek o dokonanie zmiany niewielkiej typu IA przedkłada się Prezesowi Urzędu w terminie 12 miesięcy od dnia wprowadzenia zmiany, a w przypadku zmian typu IAIN wniosek należy przedłożyć niezwłocznie po wprowadzeniu zmiany; 2) decyzja Prezesa Urzędu o odmowie dokonania zmiany niewielkiej typu IA zobowiązuje podmiot odpowiedzialny do niezwłocznego zaprzestania stosowania danej zmiany; 3) postępowanie powinno zakończyć się w terminie 90 dni od dnia złożenia wniosku w przypadku zmian niewielkich typu IA i IB oraz w terminie 180 dni od dnia złożenia wniosku w przypadku zmian istotnych typu II. § 9. 1. Zmiany inne niż określone w § 5, dotyczące opakowań i ulotek i niezwiązane z Charakterystyką Produktu Leczniczego albo Charakterystyką Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, zgłasza się Prezesowi Urzędu. 2. Proponowane zmiany uważa się za przyjęte, jeżeli w terminie 90 dni od dnia ich zgłoszenia Prezes Urzędu nie wniesie sprzeciwu. Proponowane zmiany uważa się za przyjęte także wtedy, gdy przed upływem tego terminu Prezes Urzędu poinformuje o niewniesieniu sprzeciwu. § 10. Do postępowań wszczętych i niezakończonych przed dniem wejścia w życie niniejszego rozporządzenia stosuje się przepisy dotychczasowe. § 11. Rozporządzenie wchodzi w życie z dniem ogłoszenia.3)Niniejsze rozporządzenie było poprzedzone rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 18 grudnia 2002 r. w sprawie dokonywania zmian w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego (Dz. U. z 2003 r. Nr 27, poz. 235), które traci moc z dniem wejścia w życie niniejszego rozporządzenia na podstawie art. 23 ustawy z dnia 18 marca 2011 r. o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Dz. U. Nr 82, poz. 451 oraz z 2012 r. poz. 95). 2) Zmiany tekstu jednolitego wymienionej ustawy zostały ogłoszone w Dz. U. z 2008 r. Nr 227, poz. 1505 i Nr 234, poz. 1570, z 2009 r. Nr 18, poz. 97, Nr 31, poz. 206, Nr 92, poz. 753, Nr 95, poz. 788 i Nr 98, poz. 817, z 2010 r. Nr 78, poz. 513 i Nr 107, poz. 679 oraz z 2011 r. Nr 63, poz. 322, Nr 82, poz. 451, Nr 106, poz. 622, Nr 112, poz. 654, Nr 113, poz. 657 i Nr 122, poz. 696. 3) Niniejsze rozporządzenie było poprzedzone rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 18 grudnia 2002 r. w sprawie dokonywania zmian w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego (Dz. U. z 2003 r. Nr 27, poz. 235), które traci moc z dniem wejścia w życie niniejszego rozporządzenia na podstawie art. 23 ustawy z dnia 18 marca 2011 r. o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Dz. U. Nr 82, poz. 451 oraz z 2012 r. poz. 95). Załącznik nr 1   -   Wniosek o dokonanie zmian w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzania do obrotu produktu leczniczego (wzór) patrz oryginał Załącznik nr 2   -   Rodzaj i zakres dokonywanych zmian oraz zakres wymaganych dokumentów i badań uzasadniających wprowadzenie zmiany Odniesienia w niniejszym załączniku dotyczącym zmian danych objętych pozwoleniem oraz zmian w dokumentacji będącej podstawą wydania pozwolenia oznaczają dodanie, zastąpienie lub wykreślenie, o ile nie wskazano inaczej. Jeżeli zmiany w dokumentacji dotyczą jedynie korekt redakcyjnych, należy włączyć je do zmiany dotyczącej tej części dokumentacji. W takich przypadkach należy przedstawić deklarację, że zawartość przedmiotowej części dokumentacji w wyniku korekt redakcyjnych nie uległa zmianie wykraczającej poza istotę przedłożonej zmiany. Nie jest konieczne złożenie wniosku o dokonanie zmiany w pozwoleniu i dokumentacji będącej podstawą wydania pozwolenia w przypadku uaktualnienia monografii Farmakopei Europejskiej lub farmakopei narodowej państwa członkowskiego, jeżeli zgodność dokumentacji z uaktualnioną monografią zostanie wprowadzona w życie w ciągu sześciu miesięcy od dnia jej publikacji, a w dokumentacji zamieszczone zostało odniesienie do uaktualnionej monografii Farmakopei Europejskiej lub farmakopei narodowej państwa członkowskiego. W przypadku zmian w PMF i VAMF, należy zastosować klasyfikację zmian zgodną z rozporządzeniem. Wykaz zmian właściwych dla PMF lub VAMF określony jest w części D załącznika. W wyniku wprowadzenia tych zmian, każda dokumentacja będąca podstawą wydania pozwolenia musi zostać uaktualniona zgodnie z częścią B.V załącznika. W przypadku gdy dokumentacja dotycząca osocza ludzkiego, stosowanego jako materiał wyjściowy dla osoczopochodnego produktu leczniczego nie jest przedłożona w formie PMF, lecz jako część dokumentacji produktu leczniczego, zmiany dotyczące tego materiału wyjściowego należy rozpatrywać zgodnie z załącznikiem. Spis treści: A. ZMIANY ADMINISTRACYJNE B. ZMIANY JAKOŚCIOWE I. Substancja czynna a) wytwarzanie b) kontrola substancji czynnej c) opakowanie substancji czynnej d) trwałość e) Przestrzeń Projektowa (Design Space) II. Produkt leczniczy a) opis i skład b) wytwarzanie c) kontrola substancji pomocniczych d) kontrola produktu leczniczego e) opakowanie produktu leczniczego f) trwałość g) Przestrzeń Projektowa (Design Space) III. Certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską, TSE, monografie IV. Wyroby medyczne - dołączone do produktu leczniczego V. Zmiany w pozwoleniu wynikające z innych procedur regulacyjnych a) PMF lub VAMF b) procedura wyjaśniająca c) protokół zarządzania zmianą C. ZMIANY DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA, SKUTECZNOŚCI i MONITOROWANIA BEZPIECZEŃSTWA STOSOWANIA I. Produkty lecznicze i produkty lecznicze weterynaryjne II. Produkty lecznicze weterynaryjne - zmiany szczegółowe D. PMF lub VAMF A. ZMIANY ADMINISTRACYJNE A.1 Zmiana nazwy lub adresu podmiotu odpowiedzialnego Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany 1 1, 2 IAIN Warunki:1. Podmiot odpowiedzialny nie ulega zmianie Dokumentacja:1. Dokument z odpowiedniego rejestru, w którym podana jest nowa nazwa lub nowy adres2. Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, uwzględniające proponowane zmiany, przedstawione w formie opisowej i graficznej, jeżeli dotyczy A.2 Zmiana nazwy produktu leczniczego Warunki, które należy spełnić Dokumentacja,którą należyzłożyć Typ zmiany 1 IB Dokumentacja:1. Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, uwzględniające proponowane zmiany, przedstawione w formie opisowej i graficznej, jeżeli dotyczy A.3 Zmiana nazwy substancji czynnej Warunki, które należy spełnić Dokumentacja,którą należyzłożyć Typ zmiany 1,2 1, 2 IAIN Warunki:1. Substancja czynna pozostaje bez zmian2. W przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych stosowanych u docelowych gatunków zwierząt, których tkanki lub pozyskiwane od nich produkty są przeznaczone do spożycia przez ludzi, nowa nazwa została opublikowana w rozporządzeniu Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 470/2009 z dnia 6 maja 2009 r. ustanawiającym wspólnotowe procedury określania maksymalnych limitów pozostałości substancji farmakologicznie czynnych w środkach spożywczych pochodzenia zwierzęcego oraz uchylającym rozporządzenie Rady (EWG) nr 2377/90 oraz zmieniającym dyrektywę 2001/82/WE Parlamentu Europejskiego i Rady i rozporządzenie (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady (Dz. Urz. UE L 152 z 16.06.2009, str. 11), przed wprowadzeniem tej zmiany Dokumentacja:1. Dowód zatwierdzenia nazwy przez WHO lub kopia wykazu międzynarodowych niezastrzeżonych nazw (International Nonproprietary Name, zwanych dalej „INN”). W przypadku produktów leczniczych roślinnych należy przedstawić deklarację, że nazwa jest zgodna z „Wytycznymi dotyczącymi jakości produktów leczniczych roślinnych” (Note for Guidance on Quality of Herbal Medicinal Products) oraz „Wytycznymi dotyczącymi deklarowania substancji czynnych i przetworów roślinnych w produktach leczniczych roślinnych lub tradycyjnych produktach leczniczych roślinnych” (Note for Guidance on Declaration of Herbal Substances and Herbal Preparations in Herbal Medicinal Products/Traditional Herbal Medicinal Products)2. Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, uwzględniające proponowane zmiany, przedstawione w formie opisowej i graficznej, jeżeli dotyczy Zmiana nazwy lub adresu wytwórcy (w odpowiednich przypadkach wytwórcy odpowiedzialnego za kontrolę jakości substancji czynnej) lub dostawcy substancji czynnej, materiału wyjściowego, odczynnika lub produktu pośredniego, używanych w procesie wytwarzania substancji czynnej (o ile są zawarte w dokumentacji będącej podstawą wydania pozwolenia), w przypadku gdy zatwierdzona dokumentacja nie zawiera certyfikatu zgodności z Farmakopeą Europejską (CEP) Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany 1 1, 2, 3 IA Warunki:1. Miejsce wytwarzania i wszystkie operacje związane z wytwarzaniem nie ulegają zmianie Dokumentacja:1. Kopia dokumentu (np. zezwolenia na wytwarzanie, certyfikatu potwierdzającego zgodność warunków wytwarzania z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania (Good Manufacturing Practice), zwanego dalej „certyfikatem GMP”) potwierdzającego nową nazwę lub nowy adres2. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w CTD, a w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie określonym przez wytyczne dla wnioskodawców (Notice to Applicants), zwanym dalej „NTA”3. W przypadku zmiany w nazwie lub adresie właściciela ASMF, należy przedstawić podpisany oryginał upoważnienia do wglądu do ASMF (Letter of Access) A.5 Zmiana nazwy lub adresu wytwórcy produktu leczniczego, a także miejsca wytwarzania, gdzie następuje kontrola serii: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   wytwórca, u którego następuje zwolnienie serii 1 1, 2 IAIN   b)   wszystkie pozostałe 1 1, 2 IA Warunki:1. Miejsce wytwarzania i wszystkie czynności związane z wytwarzaniem pozostają bez zmian Dokumentacja:1. Kopia dokumentu (np. zezwolenia na wytwarzanie, certyfikatu GMP) potwierdzającego nową nazwę lub nowy adres2. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, uwzględniające proponowane zmiany, przedstawione w formie opisowej i graficznej, jeżeli dotyczy A.6 Zmiana dotycząca kodu ATC/ ATC Vet Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany 1 1, 2 IA Warunki:1. Zmiana wynikająca z przyznania lub zmiany kodu ATC/ATC Vet Dokumentacja:1. Dowód zatwierdzenia kodu przez WHO lub kopia wykazu kodów ATC/ATC Vet2. Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, uwzględniające proponowane zmiany, przedstawione w formie opisowej i graficznej, jeżeli dotyczy A.7 Wykreślenie miejsc wytwarzania, w tym miejsc wytwarzania substancji czynnej, produktu pośredniego lub produktu leczniczego, miejsca pakowania, wytwórcy, u którego następuje zwolnienie serii, miejsca wytwarzania, gdzie następuje kontrola serii lub dostawcy materiału wyjściowego, odczynnika lub substancji pomocniczej (o ile są zawarte w dokumentacji będącej podstawą wydania pozwolenia) Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany 1,2, 1, 2, 3 IA Warunki:1. Pozostaje przynajmniej jedno miejsce lub jeden wytwórca, którzy zostali uprzednio zatwierdzeni, spełniający te same funkcje, co wykreślone miejsce lub wykreślony wytwórca2. Wykreślenie nie jest wynikiem nieprawidłowości w procesie wytwarzania Dokumentacja:1. Wniosek o dokonanie zmiany wyraźnie wskazuje aktualnych oraz proponowanych wytwórców z określeniem zakresu czynności w procesie wytwarzania produktu leczniczego2. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), jeżeli dotyczy3. Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, uwzględniające proponowane B. ZMIANY JAKOŚCIOWE I. Substancja czynna a) wytwarzanie B.I.a.1 Zmiana wytwórcy materiału wyjściowego, odczynnika, produktu pośredniego używanych w procesie wytwarzania substancji czynnej lub zmiana wytwórcy substancji czynnej, w tym również wytwórcy odpowiedzialnego za kontrolę jakości substancji czynnej - jeżeli dotyczy, w przypadku gdy zatwierdzona dokumentacja nie zawiera certyfikatu zgodności z Farmakopeą Europejską (CEP): Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   proponowany wytwórca jest podmiotem zależnym lub dominującym w rozumieniu ustawy z dnia 29 lipca 2005 r. o ofercie publicznej i warunkach wprowadzania instrumentów finansowych do zorganizowanego systemu obrotu oraz o spółkach publicznych wobec dotychczasowego wytwórcy 1,2,3 1, 2,3,4,5,6,7 IAIN   b)   wprowadzenie nowego wytwórcy substancji czynnej posiadającego ASMF II   c)   proponowany wytwórca stosuje zasadniczo odmienną drogę syntezy lub warunki wytwarzania, co może mieć wpływ na istotne właściwości substancji czynnej, takie jak profil zanieczyszczeń (jakościowych lub ilościowych) wymagający kwalifikacji lub właściwości fizykochemiczne wpływające na biodostępność II   d)   nowy wytwórca materiału wymagającego oceny bezpieczeństwa wirusologicznego lub oceny ryzyka przenoszenia czynników wywołujących TSE II   e)   zmiana odnosi się do biologicznej substancji czynnej lub do materiału wyjściowego, odczynnika, produktu pośredniego używanych w procesie wytwarzania produktu biologicznego lub immunologicznego II   f)   zmiany w zakresie miejsc kontroli substancji czynnej - dodanie lub zastąpienie wytwórcy odpowiedzialnego za kontrolę jakości substancji czynnej 2,4 1,5 IA Warunki:1. W odniesieniu do materiałów wyjściowych i odczynników specyfikacje, w tym również te dotyczące punktów kontroli wewnątrzprocesowej, oraz metody badań wszystkich materiałów nie ulegają zmianie. W odniesieniu do produktów pośrednich i substancji czynnych specyfikacje, w tym również te dotyczące punktów kontroli wewnątrzprocesowej oraz metody badań wszystkich materiałów, proces wytwarzania (włączając w to wielkość serii), oraz szczegóły drogi syntezy nie ulegają zmianie2. Substancja czynna nie jest substancją biologiczną, immunologiczną ani substancją jałową3. W przypadku gdy w procesie wytwarzania stosuje się materiały pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego, wytwórca nie korzysta z usług nowego wytwórcy, co do którego wymagana jest ocena bezpieczeństwa wirusologicznego lub zgodność z aktualnymi „Wytycznymi w sprawie zmniejszenia ryzyka przenoszenia czynników zwierzęcych gąbczastych encefalopatii przez produkty lecznicze i w weterynarii” („Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathies via Human and Veterinary Medicinal Products”)4. Transfer metod analitycznych ze starego miejsca do nowego został zakończony z wynikiem pozytywnym Dokumentacja:1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), jeżeli dotyczy2. Deklaracja podmiotu odpowiedzialnego lub właściciela ASMF (jeżeli dotyczy), potwierdzająca, że droga syntezy (lub, w przypadku produktów leczniczych roślinnych, metoda przygotowania, pochodzenie geograficzne, wytwarzanie substancji roślinnej procesu wytwarzania - jeżeli dotyczy), procedury kontroli jakości i specyfikacje substancji czynnej i materiału wyjściowego, odczynnika, produktu pośredniego stosowanych w procesie wytwarzania substancji czynnej (jeżeli dotyczy), są identyczne z zatwierdzonymi3. Certyfikat bezpieczeństwa wydany przez Komisję Farmakopei Europejskiej do celów oceny ryzyka TSE, w odniesieniu do każdego nowego źródła materiału lub dokumentacja dowodząca, że to konkretne źródło materiału obarczonego ryzykiem TSE zostało uprzednio ocenione przez właściwy organ i że jest zgodne z aktualnymi „Wytycznymi w sprawie zmniejszenia ryzyka przenoszenia czynników zwierzęcych gąbczastych encefalopatii przez produkty lecznicze i w weterynarii” („Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathies via Human and Veterinary Medicinal Products”), jeżeli dotyczy. Informacje powinny obejmować następujące elementy: nazwa wytwórcy, gatunek zwierzęcia i tkanka, z której pochodzi materiał, kraj pochodzenia zwierzęcia oraz jego wykorzystanie i uprzednie zatwierdzenie4. Wyniki badań analitycznych (w postaci tabeli porównawczej) co najmniej dwóch serii (minimum w skali pilotażowej) substancji czynnej pochodzącej od dotychczasowych i proponowanych wytwórców oraz z miejsc wytwarzania5. Wniosek o dokonanie zmiany powinien wyraźnie przedstawiać dotychczasowych oraz proponowanych wytwórców z określeniem zakresu ich czynności w procesie wytwarzania6. Deklaracja osoby wykwalifikowanej od każdego wytwórcy wymienionego we wniosku, który stosuje substancję czynną jako materiał wyjściowy, oraz deklaracja osoby wykwalifikowanej od każdego zatwierdzonego wytwórcy, u którego następuje zwolnienie serii zawierająca stwierdzenie, że wytwórcy substancji czynnej, o których mowa we wniosku, działają zgodnie ze wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania dla materiałów wyjściowych. Pojedyncza deklaracja dopuszczalna jest w wyjątkowych sytuacjach - zgodnie z uwagą do zmiany nr B.II.b.17. Zobowiązanie wytwórcy substancji czynnej do informowania podmiotu odpowiedzialnego o wszelkich zmianach w procesie wytwarzania, specyfikacjach i metodach badania substancji czynnej, jeżeli dotyczy B.I.a.2 Zmiany dotyczące procesu wytwarzania substancji czynnej: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   niewielka zmiana w procesie wytwarzania substancji czynnej 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 1, 2, 3 IA   b)   istotna zmiana w procesie wytwarzania substancji czynnej, która może mieć znaczny wpływ na jakość, bezpieczeństwo lub skuteczność produktu leczniczego II   c)   zmiana dotyczy substancji biologicznej, immunologicznej lub użycia innej substancji chemicznej w procesie wytwarzania biologicznego, immunologicznego produktu leczniczego i nie jest związana z protokołem II   d)   zmiana dotyczy produktu leczniczego roślinnego i dotyczy pochodzenia geograficznego, procesu wytwarzania lub produkcji II   e)   niewielka zmiana w części zamkniętej ASMF 1, 2, 3, 4 IB Warunki:1. Nie występuje niekorzystna zmiana w profilu zanieczyszczeń jakościowych i ilościowych ani zmiana we właściwościach fizykochemicznych substancji czynnej2. Droga syntezy pozostaje bez zmian (produkty pośrednie pozostają bez zmian, a w procesie syntezy nie używa się nowych odczynników, katalizatorów ani rozpuszczalników). W przypadku produktów leczniczych roślinnych źródło geograficzne, produkcja substancji roślinnej i droga wytwarzania pozostają bez zmian3. Specyfikacje substancji czynnej lub produktów pośrednich pozostają bez zmian4. Zmiana została wyczerpująco opisana w części otwartej ASMF, jeżeli dotyczy5. Substancja czynna nie jest substancją biologiczną lub immunologiczną6. Zmiana nie dotyczy pochodzenia geograficznego, procesu wytwarzania ani produkcji produktu leczniczego roślinnego7. Zmiana nie dotyczy części zamkniętej ASMF Dokumentacja:1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA) oraz zatwierdzonego ASMF (jeżeli dotyczy), oraz bezpośrednie porównanie dotychczasowego i nowego procesu2. Wyniki badań analitycznych (w postaci tabeli porównawczej) co najmniej dwóch serii (minimum w skali pilotażowej) wytworzonych zgodnie z aktualnie zatwierdzonym i proponowanym procesem3. Kopie zatwierdzonych specyfikacji substancji czynnej4. Deklaracja podmiotu odpowiedzialnego lub właściciela ASMF (jeżeli dotyczy), że nie nastąpiła zmiana w profilu zanieczyszczeń jakościowych lub ilościowych lub we właściwościach fizykochemicznych, oraz że droga syntezy pozostaje bez zmian i że specyfikacje substancji czynnej lub produktów pośrednich pozostają bez zmianUwaga:Zmiana B.I.a.2.b dotycząca syntetycznych substancji czynnych odnosi się do zasadniczych zmian w drodze syntezy lub warunkach wytwarzania mogących mieć wpływ na zmiany ważnych cech jakościowych substancji czynnej, takich jak jakościowy lub ilościowy profil zanieczyszczeń wymagający kwalifikacji lub właściwości fizykochemiczne wpływające na biodostępność. B.I.a.3 Zmiana dotycząca wielkości serii (w tym zakresów wielkości serii) substancji czynnej lub produktu pośredniego: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   zwiększenie wielkości serii maksymalnie 10 - krotnie w porównaniu z aktualnie zatwierdzoną wielkością serii 1,2,3,4,6,7,8 1,2,5 IA   b)   zmniejszenie wielkości serii 1,2,3,4,5 1,2,5 IA   c)   zmiana wymaga oceny porównywalności biologicznej lub immunologicznej substancji czynnej II   d)   zwiększenie wielkości serii ponad 10 - krotnie w porównaniu z aktualnie zatwierdzoną wielkością serii 1,2,3,4 IB   e)   skala dla biologicznej lub immunologicznej substancji czynnej jest zwiększona albo zmniejszona bez zmiany procesu (np. duplikacja linii) 1,2,3,4 IB Warunki:1. Wszelkie zmiany w procesie wytwarzania wynikają wyłącznie ze zwiększenia lub zmniejszenia skali, np. z zastosowania urządzeń o innej wielkości2. Dostępne są wyniki badań analitycznych dla co najmniej dwóch serii proponowanej wielkości zgodnie z zatwierdzonymi specyfikacjami3. Produkt nie jest biologicznym lub immunologicznym produktem leczniczym4. Zmiana nie wpływa niekorzystnie na odtwarzalność procesu5. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia podczas procesu wytwarzania lub dotyczącego trwałości6. Specyfikacje substancji czynnej lub produktów pośrednich pozostają bez zmian7. Substancja czynna nie jest substancją jałową8. Aktualnie obowiązująca wielkość serii nie została zatwierdzona w trybie zmiany niewielkiej typu IA Dokumentacja:1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)2. Numery badanych serii o proponowanej wielkości3. Wyniki badań analitycznych (w postaci tabeli porównawczej) minimum jednej serii produkcyjnej substancji czynnej lub produktu pośredniego (jeżeli dotyczy), wytwarzanych w aktualnie zatwierdzonej i proponowanej wielkości. Dane dotyczące dwóch kolejnych pełnych serii produkcyjnych powinny być udostępniane na żądanie i zgłaszane przez podmiot odpowiedzialny, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania)4. Kopia zatwierdzonych specyfikacji substancji czynnej (i produktu pośredniego - jeżeli dotyczy)5. Deklaracja odpowiednio podmiotu odpowiedzialnego lub właściciela ASMF, że zmiany metod wytwarzania wynikają wyłącznie ze zwiększenia lub zmniejszenia wielkości serii, np. z zastosowania urządzeń o innej wielkości, że zmiana nie wpływa niekorzystnie na odtwarzalność procesu, że zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia podczas procesu wytwarzania lub dotyczącego trwałości oraz że specyfikacje substancji czynnej lub produktów pośrednich pozostają bez zmian B.I.a.4 Zmiany dotyczące badań lub limitów wewnątrzprocesowych stosowanych w procesie wytwarzania substancji czynnej: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   zawężenie limitów wewnątrzprocesowych 1,2,3,4 1,2 IA   b)   dodanie nowych badań i limitów wewnątrzprocesowych 1,2,5,6 1,2,3,4,6 IA   c)   wykreślenie nieistotnego badania wewnątrzprocesowego 1, 2 1, 2, 5 IA   d)   rozszerzenie zatwierdzonych limitów badań wewnątrzprocesowych, które może mieć istotny wpływ na ogólną jakość substancji czynnej II   e)   wykreślenie badania wewnątrzprocesowego, które może mieć istotny wpływ na ogólną jakość substancji czynnej II   f)   dodanie lub zastąpienie badania wewnątrzprocesowego ze względu na kwestie bezpieczeństwa lub jakości 1, 2, 3, 4, 6 IB Warunki:1. Zmiana nie jest wynikiem zobowiązania do weryfikacji limitów w specyfikacji złożonego podczas wcześniejszych ocen (np. zobowiązań powstałych w czasie procedury dopuszczenia do obrotu lub zmiany istotnej typu II)2. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia podczas procesu wytwarzania (np. wykrycia nowego nieznanego zanieczyszczenia, zmiany limitu sumy zanieczyszczeń)3. Każda zmiana mieści się w aktualnie zatwierdzonych limitach4. Metoda badania nie ulega zmianie albo zmiany w metodzie badania są niewielkie5. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób6. Nowa metoda badania nie należy do metod biologicznych, immunologicznych lub immunochemicznych ani do metod badania przy użyciu odczynnika biologicznego dla biologicznej substancji czynnej (z wyjątkiem standardowych farmakopealnych metod mikrobiologicznych) Dokumentacja:1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)2. Tabela porównawcza dotychczasowych i proponowanych badań lub limitów wewnątrzprocesowych3. Szczegóły każdej nowej niefarmakopealnej metody analitycznej i danych dotyczących walidacji, jeżeli dotyczy4. Wyniki badań analitycznych dwóch serii produkcyjnych (trzech serii produkcyjnych dla produktów biologicznych, o ile nie uzasadniono inaczej) substancji czynnej dla wszystkich parametrów zawartych w specyfikacji5. Uzasadnienie albo ocena ryzyka dokonana odpowiednio przez podmiot odpowiedzialny lub właściciela ASMF, potwierdzające, że parametr jest nieistotny6. Uzasadnienie podmiotu odpowiedzialnego lub właściciela ASMF (jeżeli dotyczy), dotyczące nowych badań i limitów wewnątrzprocesowych B.I.a.5 Zmiany dotyczące substancji czynnej sezonowej, prepandemicznej lub pandemicznej szczepionki przeciwko grypie u ludzi: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   zastąpienie szczepu (szczepów) w sezonowej, prepandemicznej lub pandemicznej szczepionce przeciwko grypie u ludzi II b) kontrola substancji czynnej B.I.b.1 Zmiana dotycząca parametrów lub limitów specyfikacji substancji czynnej, materiału wyjściowego, produktu pośredniego, odczynników używanych w procesie wytwarzania substancji czynnej: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   zawężenie limitów w specyfikacji produktów leczniczych podlegających kontroli seryjnej wstępnej 1, 2, 3, 4 1, 2 IAIN   b)   zawężenie limitów w specyfikacji 1, 2, 3, 4 1, 2 IA   c)   dodanie do specyfikacji nowego parametru wraz z odpowiednią metodą badania 1, 2, 5, 6, 7 1, 2, 3, 4, 7 IA   d)   wykreślenie ze specyfikacji nieistotnego parametru (np. przestarzałego) 1, 2 1, 2, 6 IA   e)   wykreślenie ze specyfikacji parametru, który może mieć istotny wpływ na ogólną jakość substancji czynnej lub produktu leczniczego II   f)   zmiana limitów poza zaakceptowany zakres w specyfikacji II   g)   rozszerzenie zatwierdzonych limitów w specyfikacji dla materiałów wyjściowych, produktów pośrednich, które może mieć istotny wpływ na ogólną jakość substancji czynnej lub produktu leczniczego II   h)   dodanie lub zastąpienie (z wyjątkiem substancji biologicznej lub immunologicznej) parametru w specyfikacji ze względu na kwestie bezpieczeństwa lub jakości 1, 2, 3, 4, 5, 7 IB Warunki:1. Zmiana nie jest wynikiem zobowiązania do weryfikacji limitów w specyfikacji złożonego podczas wcześniejszych ocen (np. zobowiązań powstałych w czasie procedury dopuszczenia do obrotu lub zmiany istotnej typu II)2. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia podczas procesu wytwarzania (np. wykrycia nowego nieznanego zanieczyszczenia, zmiany limitu sumy zanieczyszczeń)3. Każda zmiana mieści się w aktualnie zatwierdzonych limitach4. Metody badania nie ulegają zmianie albo zmiany są niewielkie5. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób6. Nowa metoda badania nie należy do metod biologicznych, immunologicznych, immunochemicznych ani do metod badania przy użyciu odczynnika biologicznego dla biologicznej substancji czynnej (z wyjątkiem standardowych farmakopealnych metod mikrobiologicznych)7. Zmiana nie dotyczy zanieczyszczenia genotoksycznego Dokumentacja:1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA).2. Tabela porównawcza dotychczasowej i proponowanej specyfikacji3. Szczegółowy opis każdej nowej metody badania oraz dane dotyczące walidacji, jeżeli dotyczy4. Wyniki badań analitycznych dwóch serii produkcyjnych (trzech serii produkcyjnych dla produktów biologicznych, o ile nie uzasadniono inaczej) właściwej substancji dla wszystkich parametrów zawartych w specyfikacji5. W odpowiednich przypadkach, dane porównawcze profilu uwalniania produktu leczniczego dla co najmniej jednej serii pilotażowej zawierającej substancję czynną odpowiadającą wymaganiom dotychczasowej i proponowanej specyfikacji. W przypadku produktów leczniczych roślinnych, dopuszczalne jest przedstawienie porównania czasów rozpadu6. Uzasadnienie albo ocena ryzyka dokonana odpowiednio przez podmiot odpowiedzialny lub właściciela ASMF, wykazujące, że parametr jest nieistotny7. Uzasadnienie podmiotu odpowiedzialnego lub właściciela ASMF dotyczące wprowadzenia nowego parametru i limitów do specyfikacji B.I.b.2 Zmiana dotycząca metody badania substancji czynnej lub materiału wyjściowego, odczynnika, produktu pośredniego, stosowanych w procesie wytwarzania substancji czynnej: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   niewielkie zmiany w zatwierdzonej metodzie badania 1,2,3,4 1,2 IA   b)   wykreślenie metody badania substancji czynnej lub materiału wyjściowego, odczynnika, produktu pośredniego, jeżeli alternatywna metoda badania została już zatwierdzona 7 1 IA   c)   inne zmiany w metodzie badania odczynnika (w tym zastąpienie lub dodanie metody), niemające istotnego wpływu na ogólną jakość substancji czynnej 1,2,3,5,6 1,2 IA   d)   zmiana w biologicznej, immunologicznej lub immunochemicznej metodzie badania lub metodzie badania przy użyciu odczynnika biologicznego dla biologicznej substancji czynnej (np. mapowanie peptydów, mapowanie glikoprotein) lub jej zastąpienie II   e)   inne zmiany w metodzie badania (w tym zastąpienie lub dodanie metody) substancji czynnej lub materiału wyjściowego, produktu pośredniego 1,2 IB Warunki:1. Przeprowadzono walidację metody badania zgodnie ze stosownymi wytycznymi i wykazano, że uaktualniona metoda badania jest co najmniej równoważna dotychczasowej2. Limit sumy zanieczyszczeń nie ulega zmianie; nie wykryto nowych nieznanych zanieczyszczeń3. Metoda badania pozostaje niezmieniona (np. zmiana długości kolumny lub temperatury); nie dopuszcza się zmiany rodzaju kolumny lub rodzaju metody4. Metoda badania nie należy do metod biologicznych, immunologicznych, immunochemicznych ani do metod badania przy użyciu odczynnika biologicznego dla biologicznej substancji czynnej (z wyjątkiem standardowych farmakopealnych metod mikrobiologicznych)5. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób6. Substancja czynna nie jest substancją biologiczną lub immunologiczną7. Alternatywna metoda badania jest już zatwierdzona dla danego parametru w specyfikacji i procedura ta nie została dodana w drodze zgłoszenia zmiany niewielkiej typu IA Dokumentacja:1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym opis metod badania, streszczenie danych dotyczących walidacji, proponowane specyfikacje, jeżeli dotyczy2. Wyniki walidacji porównawczej lub, w odpowiednich przypadkach, wyniki analizy porównawczej, wykazujące równoważność dotychczasowego i proponowanego badania. Wymóg ten nie ma zastosowania w przypadku dodania nowej metody badania c) opakowanie substancji czynnej B.I.c.1 Zmiana dotycząca opakowania bezpośredniego substancji czynnej: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   zmiana składu jakościowego lub ilościowego 1,2,3 1,2,3,4,6 IA   b)   zmiana składu jakościowego lub ilościowego w odniesieniu do jałowych i niezamrożonych biologicznych lub immunologicznych substancji czynnych II   c)   zmiana składu jakościowego lub ilościowego w odniesieniu do substancji czynnych płynnych (niejałowych) 1,2,3,5,6 IB Warunki:1. Proponowany materiał opakowaniowy musi być co najmniej równoważny z zatwierdzonym materiałem pod względem istotnych właściwości2. Rozpoczęto stosowne badania trwałości zgodnie z wytycznymi ICH, a stosowne parametry trwałości zostały ocenione dla minimum dwóch serii pilotażowych lub serii produkcyjnych, a także w momencie wdrażania zmiany wnioskodawca dysponuje zadowalającymi danymi dotyczącymi trwałości z okresu trzech miesięcy. Jeżeli proponowane opakowanie jest jednak bardziej odporne niż dotychczasowe, dane dotyczące trwałości z okresu trzech miesięcy nie muszą być jeszcze dostępne. Badania te muszą zostać zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu przechowywania lub okresu ponownego badania) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania3. Zmiana nie dotyczy jałowych, płynnych i biologicznych lub immunologicznych substancji czynnych Dokumentacja:1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)2. Odpowiednie dane dotyczące nowego opakowania (np. dane porównawcze dotyczące przepuszczalności, np. dla O2, CO2, wilgoci), w tym potwierdzenie, że materiał jest zgodny z właściwymi wymogami farmakopealnymi lub przepisami prawa Unii Europejskiej w zakresie tworzyw sztucznych i przedmiotów mających kontakt z żywnością3. W odpowiednich przypadkach należy dostarczyć dowód, że pomiędzy zawartością opakowania a materiałem opakowaniowym nie zachodzi interakcja (np. migracja składników proponowanego materiału do zawartości opakowania lub składników produktu do opakowania), w tym potwierdzenie, że materiał jest zgodny ze stosownymi wymogami farmakopealnymi lub przepisami prawa Unii Europejskiej w zakresie tworzyw sztucznych i przedmiotów mających kontakt z żywnością4. Deklaracja odpowiednio podmiotu odpowiedzialnego lub właściciela ASMF, że rozpoczęto wymagane badania trwałości zgodnie z wytycznymi ICH (ze wskazaniem numerów serii) oraz, że podmiot odpowiedzialny dysponował wymaganymi minimalnymi, zadowalającymi danymi dotyczącymi trwałości w momencie wdrażania zmiany, a dostępne dane nie wskazywały na istnienie problemu (jeżeli dotyczy). Należy również złożyć zobowiązanie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu przechowywania lub okresu ponownego badania) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania5. Wyniki badań trwałości przeprowadzonych zgodnie z wytycznymi ICH, w zakresie stosownych parametrów trwałości, dla co najmniej dwóch serii pilotażowych lub serii produkcyjnych, obejmujące co najmniej 3 miesiące, wraz z deklaracją, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie okresu ponownego badania) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania6. Porównanie dotychczasowych i proponowanych specyfikacji opakowania bezpośredniego, jeżeli dotyczy B.I.c.2 Zmiana dotycząca parametrów lub limitów w specyfikacji opakowania bezpośredniego substancji czynnej: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   zawężenie limitów w specyfikacji 1,2,3,4 1,2 IA   b)   dodanie do specyfikacji nowego parametru wraz z odpowiednią metodą badania 1,2,5 1,2,3,4,6 IA   c)   wykreślenie nieistotnego parametru ze specyfikacji (np. przestarzałego) 1,2 1,2,5 IA   d)   dodanie lub zastąpienie parametru w specyfikacji ze względu na kwestie bezpieczeństwa lub jakości 1,2,3,4,6 IB Warunki:1. Zmiana nie jest wynikiem zobowiązania do weryfikacji limitów w specyfikacji złożonego podczas wcześniejszych ocen (np. zobowiązań powstałych w czasie procedury dopuszczenia do obrotu lub zmiany istotnej typu II), chyba że została poprzednio oceniona i uznana jako zobowiązanie2. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia podczas procesu wytwarzania opakowania bezpośredniego substancji czynnej lub podczas przechowywania substancji czynnej3. Każda zmiana mieści się w aktualnie zatwierdzonych limitach4. Metody badania nie ulegają zmianie albo zmiany są niewielkie5. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób Dokumentacja:1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)2. Tabela porównawcza dotychczasowych i proponowanych specyfikacji3. Szczegółowy opis każdej nowej metody badania i dane dotyczące walidacji, jeżeli dotyczy4. Wyniki badań analitycznych dwóch serii opakowania bezpośredniego dla wszystkich parametrów zawartych w specyfikacji5. Uzasadnienie albo ocena ryzyka dokonana odpowiednio przez podmiot odpowiedzialny lub właściciela ASMF, wykazujące, że parametr jest nieistotny6. Uzasadnienie podmiotu odpowiedzialnego lub właściciela ASMF dotyczące wprowadzenia nowego parametru i limitów do specyfikacji B.I.c.3 Zmiana dotycząca metod badania opakowania bezpośredniego substancji czynnej: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   niewielkie zmiany w zatwierdzonej metodzie badania 1,2,3 1,2 IA   b)   inne zmiany w metodzie badania (w tym zastąpienie lub dodanie) 1,3,4 1,2 IA   c)   wykreślenie metody badania, jeżeli alternatywna metoda badania została już zatwierdzona 5 1 IA Warunki:1. Przeprowadzono walidację metody badania zgodnie ze stosownymi wytycznymi i wykazano, że uaktualniona metoda badania jest co najmniej równoważna dotychczasowej2. Metoda badania pozostaje niezmieniona (np. zmiana długości kolumny lub temperatury); nie dopuszcza się zmiany rodzaju kolumny lub rodzaju metody3. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób4. Substancja czynna, produkt leczniczy nie jest substancją, produktem biologicznym lub immunologicznym5. Nadal obowiązuje metoda badania zarejestrowana dla danego parametru w specyfikacji i metoda ta nie została dodana w drodze zmiany niewielkiej typu IA Dokumentacja:1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym opis metod badania, dane dotyczące walidacji2. Wyniki walidacji porównawczej lub, jeśli uzasadnione, wyniki analizy porównawczej, wykazujące równoważność dotychczasowego i proponowanego badania. Wymóg ten nie ma zastosowania w przypadku dodania nowej metody badania d) trwałość B.I.d.1 Zmiana dotycząca okresu ponownego badania, okresu ważności lub warunków przechowywania substancji czynnej, w przypadku braku w zatwierdzonej dokumentacji certyfikatu zgodności z Farmakopeą Europejską (CEP) określającego okres ponownego badania: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   zmiana dotycząca okresu ponownego badania lub okresu ważności:   1.   skrócenie 1 1,2,3 IA   2.   wydłużenie okresu ponownego badania w oparciu o ekstrapolację danych dotyczących trwałości niezgodnych z wytycznymi ICH* II   3.   wydłużenie okresu ważności biologicznej lub immunologicznej substancji czynnej, niezgodne z zatwierdzonym protokołem badań trwałości II   4.   wydłużenie lub wprowadzenie okresu ponownego badania, okresu ważności na podstawie rzeczywistych danych z badań trwałości 1,2,3 IB   b)   zmiana dotycząca warunków przechowywania:   1.   zmiana warunków przechowywania substancji czynnej na bardziej restrykcyjne 1 1,2,3 IA   2.   zmiana warunków przechowywania biologicznych lub immunologicznych substancji czynnych, jeżeli badania trwałości nie zostały przeprowadzone zgodnie z aktualnie zatwierdzonym protokołem badań trwałości II   3.   zmiana warunków przechowywania substancji czynnej 1,2,3 IB Warunki:1. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia mającego miejsce podczas procesu wytwarzania lub dotyczącego trwałości substancji czynnej Dokumentacja:1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA). Należy przedłożyć wyniki odpowiednich badań trwałości w czasie rzeczywistym, przeprowadzonych zgodnie ze stosownymi wytycznymi dotyczącymi trwałości, dla co najmniej dwóch (trzech dla biologicznych produktów leczniczych) serii pilotażowych lub serii produkcyjnych substancji czynnej w zatwierdzonym opakowaniu, obejmujących proponowany okres ponownego badania lub proponowany okres ważności w proponowanych warunkach przechowywania2. Potwierdzenie, że badania trwałości zostały przeprowadzone zgodnie z aktualnie zatwierdzonym protokołem badań trwałości. Badania muszą wykazać, że spełnione są wymagania zatwierdzonych specyfikacji3. Kopie zatwierdzonych specyfikacji substancji czynnej * Okres ponownego badania nie ma zastosowania do biologicznej lub immunologicznej substancji czynnej. e) Przestrzeń Projektowa (Design Space) B.I.e.1 Wprowadzenie nowej lub rozszerzenie zatwierdzonej przestrzeni projektowej dla substancji czynnej, dotyczącej: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   co najmniej jednej operacji jednostkowej w procesie wytwarzania substancji czynnej, w tym ewentualnych kontroli wewnątrzprocesowych lub metod badania 1, 2,3 II   b)   metody badania materiałów wyjściowych, odczynników, produktów pośrednich lub substancji czynnej 1, 2,3 II Dokumentacja:1. Przestrzeń projektowa powstała zgodnie ze stosownymi europejskimi i międzynarodowymi wytycznymi naukowymi. Wyniki badań rozwojowych produktu leczniczego (należy zbadać np. interakcję różnych parametrów mieszczących się w przestrzeni projektowej, w tym, w odpowiednich przypadkach, przeprowadzić ocenę ryzyka i analizę wielozmienną) wykazujące, że osiągnięto systemowe, mechanistyczne zrozumienie cech materiału i parametrów procesu w stosunku do krytycznych cech jakości substancji czynnej2. Opis przestrzeni projektowej w formie tabeli, w tym zmienne (cechy materiału i parametry procesu, jeżeli dotyczy) oraz proponowane zakresy3. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA) B.I.e.2 Wprowadzenie, po zatwierdzeniu, protokołu zarządzania zmianą, odnoszącego się do substancji czynnej Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany 1,2 II Dokumentacja:1. Szczegółowy opis proponowanej zmiany2. Protokół zarządzania zmianą odnoszący się do substancji czynnej B.I.e.3 Wykreślenie zatwierdzonego protokołu zarządzania zmianą odnoszącego się do substancji czynnej Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany 1 1 IAIN Warunki:1. Wykreślenie zatwierdzonego protokołu zarządzania zmianą odnoszącego się do substancji czynnej nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia ani otrzymania wyników poza specyfikacją będących rezultatem wdrożenia zmian opisanych w protokole Dokumentacja:1. Uzasadnienie proponowanego wykreślenia II. Produkt leczniczy a) opis i skład B.II.a.1 Zmiana lub dodanie nadruków, wytłoczeń lub innych oznakowań, obejmujące zastąpienie lub dodanie tuszy używanych do oznakowania produktu: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   zmiana nadruków, wytłoczeń lub innych oznakowań 1,2,3 1,2 IAIN   b)   zmiany rowka, kreski dzielącej, przeznaczonych do podziału na równe dawki 1,2,3 IB Warunki:1. Specyfikacja produktu leczniczego obowiązująca przy zwolnieniu serii i specyfikacja produktu leczniczego obowiązująca do końca okresu ważności nie ulegają zmianie (z wyjątkiem parametru „wygląd”)2. Tusze muszą spełniać wymagania stosownych wytycznych3. Rowek, kreska dzieląca nie są przeznaczone do podziału na równe dawki Dokumentacja:1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym szczegółowe rysunki lub opis aktualnego i nowego wyglądu, a także zmieniona Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, jeżeli dotyczy2. Próbki produktu leczniczego, jeżeli dotyczy (zgodnie z NTA, Wymagania dotyczące próbek w państwach członkowskich)3. Wyniki stosownych badań zgodnych z Farmakopeą Europejską wykazujące równoważność pod kątem właściwości lub prawidłowego dawkowania B.II.a.2 Zmiany dotyczące kształtu lub wymiarów postaci farmaceutycznej: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   postacie farmaceutyczne o natychmiastowym uwalnianiu: tabletki, kapsułki, czopki i globulki 1,2,3,4 1,4 IAIN   b)   postacie farmaceutyczne dojelitowe o zmodyfikowanym uwalnianiu lub o przedłużonym uwalnianiu oraz tabletki z rowkiem, kreską dzielącą, przeznaczonymi do podziału na równe dawki 1,2,3,4,5 IB Warunki:1. Profil uwalniania proponowanego produktu leczniczego jest porównywalny z dotychczasowym. W przypadku produktów leczniczych roślinnych, co do których nie jest możliwe przeprowadzenie badania uwalniania, należy podać porównanie czasów rozpadu2. Specyfikacja produktu leczniczego obowiązująca przy zwolnieniu serii i specyfikacja produktu leczniczego obowiązująca do końca okresu ważności nie ulegają zmianie (z wyjątkiem parametrów określających wymiary)3. Skład jakościowy i ilościowy oraz średnia masa pozostają bez zmian4. Zmiana nie dotyczy tabletki z rowkiem, kreską dzielącą, przeznaczonych do podziału na równe dawki Dokumentacja:1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym szczegółowe rysunki postaci farmaceutycznej o dotychczasowych i proponowanych kształtach lub wymiarach, a także zmieniona Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, jeżeli dotyczy2. Wyniki badań porównawczych dotyczących uwalniania dla co najmniej jednej serii pilotażowej o dotychczasowych i proponowanych wymiarach (brak istotnych różnic podczas analizy porównawczej) zgodnie ze stosownymi wytycznymi na temat biodostępności (dotyczącymi produktów leczniczych lub produktów leczniczych weterynaryjnych). W przypadku produktów leczniczych roślinnych, dopuszczalne jest przedstawienie porównania czasów rozpadu3. Uzasadnienie braku przeprowadzenia nowego badania biorównoważności zgodnie ze stosownymi wytycznymi na temat biodostępności (dotyczącymi produktów leczniczych lub produktów leczniczych weterynaryjnych)4. Próbki produktu leczniczego, jeżeli dotyczy (zgodnie z NTA, wymagania dotyczące próbek w państwach członkowskich)5. Wyniki stosownych badań zgodnych z Farmakopeą Europejską wykazujące równoważność pod kątem właściwości lub prawidłowego dawkowania B.II.a.3 Zmiany substancji pomocniczych wchodzących w skład produktu leczniczego: Warunki, które należy spełnić Dokumentacja, którą należy złożyć Typ zmiany   a)   zmiany w zakresie środków aromatyzujących lub barwników:   1.   dodanie, wykreślenie lub zastąpienie 1,2,3,4,5,6,7,9 1,2,4, 5,6 IAIN   2.   zwiększenie albo zmniejszenie ilości 1, 2, 3, 4 1,2,4 IA   3.   biologiczne produkty lecznicze weterynaryjne do stosowania doustnego, w których środek barwiący lub aromatyzujący ma znaczenie dla ich przyswajania przez docelowy gatunek zwierząt II   b)   inne substancje pomocnicze:   1.   jakiekolwiek niewielkie zmiany składu ilościowego produktu leczniczego w zakresie substancji pomocniczych 1,2,4,8,9,10 1,2,7 IA   2.   zmiany jakościowe lub ilościowe dotyczące co najmniej jednej substancji pomocniczej, które mogą mieć istotny wpływ na bezpieczeństwo, jakość lub skuteczność produktu leczniczego II   3.   zmiana związana z produktem biologicznym lub immunologicznym II   4.   każda nowa substancja pomocnicza wytworzona z użyciem materiałów pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego, wymagająca oceny danych dotyczących bezpieczeństwa wirusologicznego lub oceny ryzyka w zakresie TSE II   5.   zmiana poparta badaniami biorównoważności II   6.   zastąpienie jednej substancji pomocniczej porównywalną substancją pomocniczą o tych samych właściwościach funkcjonalnych i na podobnym poziomie 1,3,4,5,6,7, 8,9,10 IB Warunki:1. Nie występuje zmiana właściwości funkcjonalnych postaci farmaceutycznej np. czasu rozpadu lub profilu uwalniania2. Wszelkie niewielkie zmiany w składzie produktu leczniczego dokonane zostały celem zachowania całkowitej masy i dotyczą substancji pomocniczej, która obecnie występuje w produkcie leczniczym w największej ilości3. Specyfikacja produktu leczniczego została uaktualniona jedynie w zakresie wyglądu, zapachu, smaku lub poprzez wykreślenie badania tożsamości, jeżeli dotyczy4. Rozpoczęto badania trwałości zgodnie z wytycznymi ICH (łącznie ze wskazaniem numerów serii), a stosowne parametry trwałości zostały ocenione dla co najmniej dwóch serii pilotażowych lub serii produkcyjnych; wnioskodawca dysponuje także zadowalającymi danymi dotyczącymi trwałości z okresu trzech miesięcy (w momencie wdrażania - dla zmian niewielkich typu IA i w momencie zawiadomienia - dla zmian niewielkich typu IB), a profil trwałości jest podobny do aktualnie zarejestrowanego. Należy złożyć zobowiązanie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu ważności) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania. Ponadto, w odpowiednich przypadkach, należy przeprowadzić badanie fotostabilności5. Wszystkie nowe zaproponowane składniki muszą być zgodne ze stosownymi wytycznymi odpowiadającymi postanowieniom dyrektyw dotyczących np. barwników używanych w środach spożywczych lub szczególnych kryteriów czystości dotyczących barwników stosowanych w środkach spożywczych6. Nowy składnik nie może być wytworzony z użyciem materiałów pochodzenia ludzkiego ani zwierzęcego, co do których wymagana jest ocena bezpieczeństwa wirusologicznego lub zgodności z aktualnymi „Wytycznymi w sprawie zmniejszenia ryzyka przenoszenia czynników zwierzęcych gąbczastych encefalopatii przez produkty lecznicze i w weterynarii („Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathies via Human and Veterinary Medicinal Products”)7. Zmiana nie dotyczy zróżnicowania mocy i nie wpływa niekorzystnie na akceptowalność smaku produktów pediatrycznych8. Profil uwalniania nowego produktu ustalony w oparciu o co najmniej dwie serie pilotażowe jest porównywalny z poprzednim (brak istotnych różnic podczas analizy porównawczej) -zgodnie ze stosownymi wytycznymi na temat biodostępności dotyczącymi produktów leczniczych lub produktów weterynaryjnych. W przypadku produktów leczniczych roślinnych, co do których nie jest możliwe przeprowadzenie badania uwalniania, czas rozpadu produktu leczniczego o dotychczasowym i proponowanym składzie jest porównywalny9. Zmiana nie wynika z kwestii związanych z trwałością i nie wpływa na kwestie dotyczące bezpieczeństwa np. zróżnicowanie mocy10. Produkt nie jest biologicznym lub immunologicznym produktem leczniczym Dokumentacja:1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym metoda identyfikacji każdego nowego barwnika, jeżeli dotyczy, a także zmienione Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weteryna …