Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 18 marca 2019 r. w sprawie ogłoszenia jednolitego tekstu rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie wymagań Dobre

Obwieszczenie Ministra Zdrowiaz dnia 18 marca 2019 r.w sprawie ogłoszenia jednolitego tekstu rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania Spis treści Treść obwieszczenia Załącznik - Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania Załącznik nr 1 - Ogólne wymagania dobrej praktyki wytwarzania Załącznik nr 2 - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20) 21) 22) 23) 24) 25) 26) Rozdział 1 - FARMACEUTYCZNY SYSTEM JAKOŚCI Rozdział 2 - PRACOWNICY Rozdział 3 - POMIESZCZENIA I URZĄDZENIA Rozdział 4 - DOKUMENTACJA Rozdział 5 - PRODUKCJA Rozdział 6 - KONTROLA JAKOŚCI Rozdział 7 - DZIAŁANIA ZLECANE NA ZEWNĄTRZ Rozdział 8 - REKLAMACJE, WADY JAKOŚCIOWE I WYCOFANIE PRODUKTU Rozdział 9 - INSPEKCJE WEWNĘTRZNE Załącznik nr 3 - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania substancji czynnych wykorzystywanych w produktach leczniczych Załącznik nr 4 - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania dotyczące dokumentacji związanej z wytwarzaniem Załącznik nr 5 - Dodatkowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania Treść obwieszczenia 1. Na podstawie art. 16 ust. 3 ustawy z dnia 20 lipca 2000 r. o ogłaszaniu aktów normatywnych i niektórych innych aktów prawnych   (Dz. U. z 2017 r. poz. 1523 oraz z 2018 r. poz. 2243) ogłasza się w załączniku do niniejszego obwieszczenia jednolity tekst rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania   (Dz. U. poz. 1979), z uwzględnieniem zmiany wprowadzonej rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 19 czerwca 2017 r. zmieniającym rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania   (Dz. U. poz. 1349). 2. Podany w załączniku do niniejszego obwieszczenia tekst jednolity rozporządzenia nie obejmuje § 2 i § 3 rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 19 czerwca 2017 r. zmieniającego rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania   (Dz. U. poz. 1349), które stanowią: „  § 2. 1. Wytwórcy i importerzy produktu leczniczego, wytwórcy, importerzy i dystrybutorzy substancji czynnej oraz wytwórcy i importerzy substancji pomocniczej dostosują prowadzoną działalność do wymagań określonych w załączniku nr 5 do rozporządzenia zmienianego w § 1, w brzmieniu nadanym niniejszym rozporządzeniem, w terminie 30 dni od dnia jego wejścia w życie. 2. Do postępowań dotyczących wytwórców i importerów produktu leczniczego, wytwórców, importerów i dystrybutorów substancji czynnej oraz wytwórców i importerów substancji pomocniczej, z zakresu spełnienia wymagań określonych w załączniku nr 5 do rozporządzenia zmienianego w § 1 w aneksie 15 i aneksie 16, wszczętych i niezakończonych przed dniem wejścia w życie niniejszego rozporządzenia stosuje się przepisy dotychczasowe. § 3. Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 14 dni od dnia ogłoszenia.  ”  . Załącznik   -   Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania1)Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 10 stycznia 2018 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. poz. 95). Na podstawie art. 39 ust. 5 pkt 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne   (Dz. U. z 2019 r. poz. 499 i 399) zarządza się, co następuje: § 1. Rozporządzenie określa: 1) ogólne wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania zawarte w załączniku nr 1 do rozporządzenia; 2) szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania produktów leczniczych zawarte w załączniku nr 2 do rozporządzenia; 3) szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania substancji czynnych wykorzystywanych w produktach leczniczych zawarte w załączniku nr 3 do rozporządzenia; 4) szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania dotyczące dokumentacji związanej z wytwarzaniem zawarte w załączniku nr 4 do rozporządzenia; 5) dodatkowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania zawarte w załączniku nr 5 do rozporządzenia. § 2. Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 14 dni od dnia ogłoszenia2)Rozporządzenie zostało ogłoszone w dniu 27 listopada 2015 r., z wyjątkiem pkt 3.6 i 5.20 załącznika nr 2 do rozporządzenia, w zakresie dotyczącym oceny toksykologicznej, które wchodzą w życie z dniem: 1) 30 listopada 2015 r., w przypadku produktów leczniczych wytwarzanych dotychczas w pomieszczeniach, w których wytwarza się także inne produkty lecznicze; 2) 31 maja 2016 r., w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych wytwarzanych dotychczas w pomieszczeniach, w których wytwarza się wyłącznie produkty lecznicze weterynaryjne.3)Niniejsze rozporządzenie było poprzedzone rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 1 października 2008 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. z 2014 r. poz. 318), które utraciło moc z dniem 8 lutego 2015 r. w związku z wejściem w życie ustawy z dnia 19 grudnia 2014 r. o zmianie ustawy - Prawo farmaceutyczne oraz niektórych innych ustaw (Dz. U. z 2015 r. poz. 28). 1) Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 10 stycznia 2018 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. poz. 95). 2) Rozporządzenie zostało ogłoszone w dniu 27 listopada 2015 r. 3) Niniejsze rozporządzenie było poprzedzone rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 1 października 2008 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. z 2014 r. poz. 318), które utraciło moc z dniem 8 lutego 2015 r. w związku z wejściem w życie ustawy z dnia 19 grudnia 2014 r. o zmianie ustawy - Prawo farmaceutyczne oraz niektórych innych ustaw (Dz. U. z 2015 r. poz. 28). Załącznik nr 1   -   Ogólne wymagania dobrej praktyki wytwarzania 1. Wytwórca dokonuje regularnego przeglądu stosowanych przez siebie metod wytwarzania, uwzględniając postęp naukowy i techniczny oraz postęp w pracach badawczo-rozwojowych nad produktem leczniczym. 2. W przypadku konieczności wprowadzenia zmian do dokumentacji stanowiącej podstawę do dopuszczenia produktu leczniczego do obrotu lub dokumentacji stanowiącej podstawę wydania pozwolenia na prowadzenie badania klinicznego wytwórca składa wniosek do Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych o wprowadzenie takiej zmiany. 3. Wytwórca opracuje i stosuje System Zapewnienia Jakości w wytwarzaniu produktów leczniczych. 4. Wytwórca w danym miejscu wytwarzania zatrudni zespół kompetentnych, wykształconych i wyszkolonych pracowników umożliwiających zapewnienie jakości przy wytwarzaniu produktów leczniczych. 5. Zakres obowiązków i odpowiedzialności oraz uprawnienia kierownictwa, w tym Osób Wykwalifikowanych odpowiedzialnych za wprowadzanie i stosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania, określa się w formie pisemnej. Zależności służbowe są określone w schemacie organizacyjnym przedsiębiorstwa. 6. Schemat organizacyjny przedsiębiorstwa, zakresy obowiązków i odpowiedzialności są zatwierdzone zgodnie z procedurami wewnętrznymi wytwórcy. 7. Pracownicy przechodzą szkolenie wstępne oraz ustawiczne szkolenia uzupełniające i dokształcające. Skuteczność szkoleń jest weryfikowana. Szkolenia obejmują co najmniej teorię i praktykę funkcjonowania Systemu Zapewnienia Jakości oraz Dobre Praktyki Wytwarzania. 8. Wytwórca opracuje i stosuje programy zachowania higieny, odpowiednie do rodzaju działalności i zakresu wytwarzania. Programy zachowania higieny obejmują w szczególności procedury dotyczące kontroli zdrowia, higieny i odzieży roboczej pracowników. 9. Pomieszczenia i urządzenia, w których wytwarza się produkty lecznicze, są rozmieszczone, zaprojektowane, zbudowane, zainstalowane i konserwowane odpowiednio do wykonywanych operacji, do których są przeznaczone. 10. Rozmieszczenie, budowa i działanie urządzeń oraz rozmieszczenie i konstrukcja pomieszczeń uwzględniają konieczność ograniczenia do minimum ryzyka popełniania pomyłek oraz umożliwiają skuteczne czyszczenie i konserwację, w celu uniknięcia zanieczyszczeń, w tym zanieczyszczeń innym materiałem lub produktem, zwanym dalej „zanieczyszczeniem krzyżowym”, oraz jakiegokolwiek niepożądanego wpływu na jakość produktów. 11. Pomieszczenia i urządzenia przeznaczone do wytwarzania, które mają istotny wpływ na jakość produktów, podlegają odpowiedniej kwalifikacji i walidacji. 12. Wytwórca ustanawia i stosuje system dokumentacji obejmujący specyfikacje, receptury, instrukcje wytwarzania i pakowania oraz procedury i zapisy dotyczące wykonywania różnych operacji związanych z wytwarzaniem. Dokumenty te są sformułowane w jasny sposób, wolne od błędów i aktualizowane. 13. Dokumentacja, o której mowa w pkt 12, obejmuje uprzednio przygotowane, ogólne procedury dotyczące operacji i warunków wytwarzania oraz specyficzne dokumenty dotyczące serii produktu leczniczego, tak aby umożliwić prześledzenie historii wytwarzania danej serii produktu leczniczego oraz zmian wprowadzanych podczas rozwoju badanego produktu leczniczego. 14. Dokumenty dotyczące wytwarzania poszczególnych serii produktów leczniczych przechowuje się co najmniej przez rok po upływie terminu ważności serii, której dotyczą, ale nie krócej niż przez pięć lat od dnia zwolnienia serii do obrotu. 15. Dokumenty dotyczące wytwarzania poszczególnych serii badanych produktów leczniczych przechowuje się co najmniej przez pięć lat po zakończeniu albo formalnym przerwaniu ostatniego badania klinicznego, do którego użyto daną serię. 16. W przypadku stosowania systemów elektronicznych, techniki fotograficznej lub innych systemów przetwarzania danych, wytwórca zwaliduje te systemy. Walidacja potwierdzi, że zarejestrowane dane będą prawidłowo przechowywane przez wymagany czas. Wytwórca będzie udostępniał te dane właściwym organom na ich żądanie. 17. Dane przechowywane w systemach, o których mowa w pkt 16, są łatwo dostępne w czytelnej formie, chronione przed utratą lub zniszczeniem, w szczególności przez wykonanie kopii lub przetworzenie w innym systemie przechowywania danych, przy czym wytwórca ma możliwość odtworzenia historii przetwarzania danych. 18. Operacje produkcyjne są przeprowadzane zgodnie z uprzednio opracowanymi instrukcjami i procedurami oraz zgodnie z wymaganiami określonymi w niniejszym rozporządzeniu. W celu skutecznej kontroli procesu wytwarzania zapewnia się właściwe i wystarczające środki techniczne oraz organizacyjne. Odchylenia od ustalonego przebiegu procesu oraz wady produktu leczniczego są udokumentowane, a ich przyczyny dokładnie wyjaśnione. 19. Wytwórca stosuje odpowiednie środki techniczne lub organizacyjne zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym i pomieszaniu produktów leczniczych. W przypadku badanych produktów leczniczych szczególną uwagę zwraca się na postępowanie z produktem podczas i po wykonaniu operacji związanych z zakodowaniem. 20. W przypadku produktów leczniczych nowe procesy oraz istotne zmiany w procesach wytwarzania produktów leczniczych podlegają zwalidowaniu. Krytyczne etapy procesów wytwarzania są regularnie rewalidowane. 21. W przypadku badanych produktów leczniczych, proces wytwarzania jest zwalidowany w możliwym zakresie, z uwzględnieniem stanu badań naukowych i prac rozwojowych dotyczących badanego produktu leczniczego. Walidacji poddane są co najmniej krytyczne etapy procesu. Etapy dotyczące projektowania i rozwoju procesu wytwarzania są w pełni udokumentowane. 22. Wytwórca ustanawia i stosuje system kontroli jakości zarządzany przez osobę niezależną od Działu Produkcji i posiadającą odpowiednie kwalifikacje. 23. Osoba, o której mowa w pkt 22, ma do swojej dyspozycji co najmniej jedno laboratorium kontroli jakości, z odpowiednim zespołem pracowników i wyposażeniem umożliwiającym wykonywanie niezbędnych kontroli oraz badań materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich i produktów końcowych. 24. W przypadku produktów leczniczych, w tym produktów leczniczych importowanych, badania może przeprowadzić laboratorium kontrolne przyjmujące zlecenie na podstawie umowy, o której mowa w art. 50 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2019 r. poz. 499, z późn. zm.). 25. W przypadku badanych produktów leczniczych sponsor zapewnia, że laboratorium kontrolne przyjmujące zlecenie wykona zlecone badania zgodnie z dokumentacją, na podstawie której zostało wydane pozwolenie na przeprowadzenie badań klinicznych. Jeżeli badane produkty lecznicze są importowane, wykonanie analiz nie jest obowiązkowe. 26. Podczas kontroli produktu końcowego przed zwolnieniem do obrotu lub do użycia w badaniach klinicznych, system kontroli jakości uwzględnia wyniki analiz oraz inne istotne informacje, w szczególności warunki produkcji i wyniki kontroli procesu, ocenę dokumentacji produkcyjnej oraz zgodność ze specyfikacją produktu wraz z opakowaniem końcowym. 27. Próby z danej serii produktu leczniczego końcowego przechowuje się co najmniej przez rok po upływie terminu ważności. 28. W przypadku badanych produktów leczniczych przechowuje się próby produktu luzem o odpowiedniej wielkości z wytworzonej serii produktu luzem oraz kluczowych składników opakowania użytych do zapakowania wytworzonej serii produktu końcowego. 29. Próby, o których mowa w pkt 28, są przechowywane co najmniej przez dwa lata po zakończeniu lub formalnym przerwaniu ostatniego badania klinicznego, do którego była użyta dana seria, w zależności od tego, który z tych terminów wypada później. 30. Próby materiałów używanych do produkcji, z wyjątkiem rozpuszczalników, gazów i wody, przechowuje się co najmniej przez dwa lata od dnia zwolnienia serii produktu leczniczego do obrotu. Okres przechowywania może być skrócony, jeżeli określony w specyfikacji okres trwałości materiału jest krótszy. 31. W przypadku materiałów wyjściowych lub produktów leczniczych wytwarzanych jednorazowo lub w małych ilościach, albo takich, których przechowywanie związane jest ze szczególnym ryzykiem, wytwórca, za zgodą Głównego Inspektora Farmaceutycznego, może określić inne warunki pobierania i przechowywania prób. 32. Przechowywane próby udostępnia się organom Państwowej Inspekcji Farmaceutycznej na ich żądanie. 33. Wytwórca rejestruje i rozpatruje reklamacje oraz zapewnia stosowanie skutecznego systemu niezwłocznego wycofywania serii produktu leczniczego z obrotu. Wytwórca powiadamia Głównego Inspektora Farmaceutycznego o okoliczności, która może być powodem ograniczeń w dostawach lub wycofania z obrotu serii produktu leczniczego, i wskazuje państwa, do których produkt leczniczy został wysłany. 34. Wytwórca badanych produktów leczniczych we współpracy ze sponsorem opracuje i stosuje system rejestracji i rozpatrywania reklamacji oraz skuteczny system niezwłocznego wycofywania badanego produktu, który został już dostarczony. 35. Wytwórca rejestruje reklamacje dotyczące wady produktu, wyjaśnia przyczynę powstania wady i informuje Głównego Inspektora Farmaceutycznego i Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych o wadach mogących być przyczyną wycofania produktu lub decyzji o ograniczeniu dostaw. 36. W przypadku badanych produktów leczniczych wytwórca identyfikuje miejsca, w których prowadzono badania, i wskazuje państwa, do których produkt został wysłany. W przypadku badanych produktów leczniczych, które posiadają pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, wytwórca badanego produktu leczniczego, we współpracy ze sponsorem, powiadamia podmiot odpowiedzialny o wadzie produktu dopuszczonego do obrotu na podstawie tego pozwolenia. 37. Sponsor wdraża procedurę niezwłocznego odślepienia produktów leczniczych (tj. ujawnienia tożsamości produktu zaślepionego), konieczną do niezwłocznego wycofania danego produktu w sposób, o którym mowa w pkt 34. Sponsor zapewni, że procedura ujawni tożsamość zaślepionego produktu tylko w takim zakresie, w jakim jest to konieczne. 38. Wytwórca przeprowadza systematyczne inspekcje wewnętrzne, będące częścią Systemu Zapewnienia Jakości, mające na celu sprawdzanie stopnia wdrożenia i przestrzegania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz podejmuje niezbędne działania naprawcze. 39. Wytwórca przechowuje raporty z inspekcji wewnętrznych oraz dokumentację dotyczącą wykonania zaleconych działań naprawczych przez okres i w sposób opisany w procedurach Systemu Zapewnienia Jakości. 40. W przypadku badanych produktów leczniczych informacje umieszczane na etykietach mają zapewnić ochronę uczestnika badania, zidentyfikowanie produktu i badania oraz ułatwić właściwe użycie badanego produktu leczniczego. Załącznik nr 2   -   Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych Użyte w załączniku określenia oznaczają: 1) bilans - porównanie teoretycznej i rzeczywiście wytworzonej ilości materiału lub produktu, z uwzględnieniem dopuszczalnych tolerancji wynikających z normalnej zmienności procesu; 2) kalibracja - uruchomienie postępowania, które ustali w wyspecyfikowanych warunkach związek pomiędzy wartością wskazaną przez instrument pomiarowy lub system pomiarowy lub wartością otrzymaną w wyniku pomiaru fizycznego i porównanie ich ze znanymi wartościami standardu referencyjnego; 3) Kontrola Jakości - część Dobrej Praktyki Wytwarzania związana z pobieraniem prób, specyfikacjami i badaniami, a także z organizacją, dokumentacją oraz procedurami zwalniania do obrotu zapewniającymi, że niezbędne i właściwe badania są rzeczywiście wykonywane i materiały nie są zwalniane do użycia, a produkty do sprzedaży lub dystrybucji, dopóki ich jakość nie została oceniona jako zadowalająca; 4) kontrola wewnątrzprocesowa - czynności kontrolne obejmujące monitorowanie i w miarę potrzeb korygowanie procesu wytwarzania w celu zapewnienia, że produkt odpowiada wymaganiom własnej specyfikacji, a kontrola środowiska lub wyposażenia może być również uwzględniana jako część kontroli procesu; 5) kwalifikacja - działanie mające na celu wykazanie i udokumentowanie, że urządzenia lub instalacje pomocnicze są odpowiednio zainstalowane, pracują właściwie, a ich działanie rzeczywiście prowadzi do uzyskania oczekiwanych wyników (kwalifikacja jest częścią walidacji, lecz poszczególne, pojedyncze etapy kwalifikacji nie stanowią procesu walidacji); 6) kwarantanna - przechowywanie oddzielonych fizycznie lub administracyjnie materiałów lub produktów w okresie oczekiwania na decyzję o ich zwolnieniu lub odrzuceniu; 7) materiał opakowaniowy - materiał użyty do pakowania produktu leczniczego, z wyjątkiem opakowań zbiorczych używanych do transportu i wysyłki; materiały opakowaniowe dzielą się na bezpośrednie i zewnętrzne, w zależności od tego, czy mają one bezpośrednio stykać się z produktem, czy nie; 8) numer serii (albo numer szarży) - unikalna kombinacja cyfr lub liter, która jednoznacznie identyfikuje serię (albo szarżę); 9) odchylenie - odstępstwo od zatwierdzonej instrukcji lub ustalonego wymagania; 10) odzysk - wprowadzenie całości lub części poprzednich serii o wymaganej jakości do innej serii w określonym etapie wytwarzania; 11) pakowanie - operacje, łącznie z napełnianiem i etykietowaniem, którym poddany jest produkt luzem, tak aby mógł stać się produktem końcowym, przy czym napełnianie sterylne zwykle nie jest traktowane jako część pakowania produktu luzem, lecz jako napełnianie opakowań bezpośrednich; 12) powtórne przetwarzanie - poddanie całości lub części serii produktu o nieodpowiedniej jakości pochodzącej z określonego etapu wytwarzania jednej lub wielu dodatkowym operacjom technologicznym, tak aby przywrócić jej jakość zgodną z wymaganiami; 13) procedura - udokumentowany opis działań, które mają być dokonane, środków ostrożności, które mają być przedsięwzięte, oraz pomiarów, które mają być wykonane, pozostających w bezpośrednim lub pośrednim związku z wytwarzaniem produktu leczniczego; 14) produkcja - czynności związane z przygotowaniem produktu leczniczego, począwszy od przyjęcia materiałów poprzez przetwarzanie i pakowanie aż do uzyskania produktu końcowego; 15) produkt końcowy - produkt leczniczy, który przeszedł przewidziane dla niego etapy wytwarzania, łącznie z pakowaniem w opakowania zewnętrzne; 16) produkt luzem - produkt, który przeszedł przewidziane dla niego etapy wytwarzania, z wyjątkiem końcowego pakowania w opakowanie zewnętrzne; 17) produkt pośredni - częściowo przetworzony materiał, który poddany jest dalszym etapom wytwarzania, zanim stanie się produktem luzem; 18) specyfikacja - opisuje szczegółowo wymagania, którym odpowiada produkt leczniczy albo materiał używany lub otrzymywany w trakcie produkcji (stanowi ona podstawę oceny jakości); 19) system - grupa urządzeń przeznaczonych do wspólnego celu; 20) system skomputeryzowany - system obejmujący wprowadzenie danych, elektroniczne przetwarzanie i uzyskiwanie informacji wyjściowych, stosowanych zarówno do raportowania lub sterowania automatycznego; 21) walidacja - udokumentowany program dający wysoki stopień pewności, że określony proces, metoda lub system będzie w sposób powtarzalny prowadzić do otrzymania wyników spełniających określone kryteria akceptacji; 22) wytwórnia - miejsce wytwarzania stanowiące zakład lub jego część, w którym wytwarza się produkty lecznicze; 23) zabezpieczenie - działanie mające na celu ograniczenie występowania czynnika biologicznego lub innego czynnika na określonym obszarze; 24) zanieczyszczenie krzyżowe - zanieczyszczenie materiału lub produktu innym materiałem lub produktem; 25) zapisy - przedstawiają dowody działań podjętych w celu wykazania zgodności z instrukcją, np. działań, zdarzeń, badań oraz, w przypadku wytwarzania serii, historii serii produktu leczniczego, w tym jego dystrybucji (zapisy zawierają surowe dane, które wykorzystuje się do tworzenia innych zapisów, a dla zapisów elektronicznych uprawnieni użytkownicy określą, które dane mają być wykorzystane jako surowe dane, przy czym jako surowe dane zostaną zdefiniowane co najmniej dane, na których są oparte działania dotyczące jakości); 26) zwrot - odesłanie do wytwórcy lub dystrybutora produktu, który może być podejrzany o wadę jakościową. Uwaga 1: W celu przeprowadzenia niektórych etapów wytwarzania może być konieczny podział serii do kilku podserii, które później zostaną połączone w jedną jednorodną serię końcową. W przypadku wytwarzania ciągłego, seria odpowiada określonej frakcji produkcyjnej charakteryzowanej jako jednorodna; Uwaga 2: W celu kontroli produktu końcowego seria zarejestrowanego produktu leczniczego zawiera wytworzone jednostki postaci farmakologicznej, które są wykonane z tej samej masy początkowej materiału i które przeszły jeden szereg operacji produkcyjnych lub pojedynczą operację sterylizacji lub, w przypadku ciągłego procesu produkcyjnego są to jednostki wytworzone w danym okresie czasu. Rozdział 1 FARMACEUTYCZNY SYSTEM JAKOŚCI Reguła Wytwórca zapewni, że produkty lecznicze przez niego wytwarzane są odpowiednie do ich przewidzianego zastosowania, spełniają wymagania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu albo pozwolenia na prowadzenie badania klinicznego i nie narażają pacjentów na ryzyko związane z niedostatecznym bezpieczeństwem stosowania, nieodpowiednią jakością lub skutecznością. Odpowiedzialność za realizację tych celów jakościowych spoczywa na kierownictwie wytwórni i wymaga udziału oraz zaangażowania osób zatrudnionych w różnych działach i na różnych szczeblach organizacyjnych wytwórni, a także dostawców i dystrybutorów. Aby w sposób rzetelny osiągnąć taki cel jakościowy, szczegółowo opracowuje się i prawidłowo wdraża Farmaceutyczny System Jakości obejmujący Dobrą Praktykę Wytwarzania oraz Zarządzanie Ryzykiem Jakości. Taki system powinien być w pełni udokumentowany, a jego skuteczność monitorowana. Wszystkie elementy Farmaceutycznego Systemu Jakości powinny funkcjonować w oparciu o wystarczającą liczbę pracowników o odpowiednich kompetencjach oraz odpowiednie pomieszczenia, urządzenia i instalacje. Wytwórca i Osoba Wykwalifikowana ponoszą także odpowiedzialność prawną. Podstawowe wymagania Zarządzania Jakością, Dobrej Praktyki Wytwarzania i Zarządzania Ryzykiem Jakości są ze sobą wzajemnie powiązane. Są one przedstawione w celu podkreślenia ich wzajemnych relacji i ich zasadniczego znaczenia dla produkcji i kontroli produktów leczniczych. Farmaceutyczny System Jakości 1.1. Zarządzanie Jakością obejmuje wszystkie zagadnienia, mające wpływ na jakość produktu i stanowiące sumę wszystkich działań ustalonych w celu zapewnienia, aby produkty lecznicze miały jakość odpowiednią do ich przewidzianego zastosowania. W związku z tym Zarządzanie Jakością obejmuje wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania. 1.2. Dobra Praktyka Wytwarzania ma zastosowanie do etapów cyklu życia produktu od wytwarzania badanych produktów leczniczych, transferu technologii, wytwarzania komercyjnego aż do zakończenia życia produktu. Farmaceutyczny System Jakości może jednak rozpoczynać się od etapu rozwoju farmaceutycznego w cyklu życia produktu, zgodnie z wytyczną Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System), co powinno ułatwiać innowacje i ciągłe doskonalenie oraz wzmacniać powiązanie pomiędzy rozwojem farmaceutycznym produktu i działaniami związanymi z wytwarzaniem. 1.3. Wielkość i złożoność działalności przedsiębiorstwa powinna być brana pod uwagę podczas opracowania nowego Farmaceutycznego Systemu Jakości albo modyfikacji istniejącego. Projekt Farmaceutycznego Systemu Jakości powinien zawierać odpowiednie wymagania dotyczące zarządzania ryzykiem, uwzględniając użycie właściwych narzędzi. Pomimo, że niektóre elementy Farmaceutycznego Systemu Jakości mogą obejmować całe przedsiębiorstwo, a inne elementy mogą dotyczyć poszczególnych miejsc wytwarzania, efektywność Farmaceutycznego Systemu Jakości jest zwykle wykazywana na poziomie miejsca wytwarzania. 1.4. Farmaceutyczny System Jakości powinien zapewniać, że: 1) realizacja produktu jest osiągana przez projektowanie, planowanie, wdrażanie, utrzymywanie i ciągłe doskonalenie systemu, co w efekcie pozwala na stałe dostawy produktu o odpowiedniej jakości; 2) zarządzanie wiedzą na temat produktu i procesu ma miejsce podczas całego cyklu życia produktu; 3) produkty lecznicze są zaprojektowane i rozwijane z uwzględnieniem wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania; 4) operacje produkcyjne i kontrolne są jasno określone, zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania; 5) zakres odpowiedzialności na szczeblach kierowniczych jest jasno określony; 6) są ustalone działania dotyczące wytwarzania, dostawy i użycia właściwych materiałów wyjściowych i opakowaniowych, wyboru i monitorowania dostawców oraz takiej weryfikacji, która zapewni, że dostawa pochodzi z zatwierdzonego łańcucha dostaw; 7) istnieją procesy zapewniające zarządzanie działaniami zlecanymi na zewnątrz; 8) jest ustanowiony i utrzymywany nadzór, poprzez rozwój i wykorzystanie skutecznego systemu monitoringu i systemu kontroli prowadzenia procesu i kontroli jakości produktu; 9) wyniki monitoringu procesu oraz produktu są brane pod uwagę podczas zwolnienia serii, wyjaśniania odchyleń, i w celu podjęcia działań zapobiegawczych pozwalających na uniknięcie pojawienia się odchyleń w przyszłości; 10) są przeprowadzane niezbędne walidacje, kontrole produktów pośrednich, i kontrole wewnątrzprocesowe; 11) ciągłe doskonalenie jest ułatwione przez wdrażanie doskonalenia jakości odpowiedniego do bieżącego poziomu znajomości procesu i produktu; 12) są podejmowane działania w celu prospektywnej oceny planowanych zmian i ich zatwierdzania przed wprowadzeniem w życie, biorąc pod uwagę zgłoszenie do właściwych organów i ich zatwierdzenie w razie potrzeby; 13) po wdrożeniu każdej zmiany jest wykonywana ocena w celu potwierdzenia, że cele jakościowe zostały osiągnięte oraz że nie było niezamierzonego, negatywnego wpływu na jakość produktu; 14) jest stosowany właściwy poziom analizy pierwotnych przyczyn podczas działań wyjaśniających dotyczących odchyleń, podejrzenia wad produktu i innych problemów, może to być osiągnięte poprzez zastosowanie wymagań dotyczących Zarządzania Ryzykiem Jakości, w przypadku gdy pierwotna przyczyna problemu nie może być określona, należy zidentyfikować i wyjaśnić najbardziej prawdopodobną przyczynę tego problemu, jeżeli podejrzewaną lub zidentyfikowaną przyczyną problemu jest błąd ludzki, należy uzasadnić i zapewnić, że nie przeoczono błędów procesowych, proceduralnych lub systemowych, jeżeli miały miejsce. W wyniku postępowania wyjaśniającego, należy zidentyfikować i podjąć odpowiednie działania korygujące lub zapobiegawcze, a efektywność takich działań powinna być monitorowana i oceniana, zgodnie z wymaganiami Zarządzania Ryzykiem Jakości; 15) produkty lecznicze nie są sprzedawane ani dostarczane, zanim Osoba Wykwalifikowana nie certyfikuje przez potwierdzenie, że każda seria była wyprodukowana i skontrolowana zgodnie z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i innymi wymaganiami dotyczącymi wytwarzania, kontroli oraz zwalniania do obrotu produktów leczniczych; 16) istnieją ustalenia zapewniające, że produkty lecznicze są przechowywane, dystrybuowane, a następnie obchodzi się z nimi w taki sposób, aby zachowały odpowiednią jakość w ciągu całego deklarowanego okresu ważności; 17) jest stosowany proces inspekcji wewnętrznych lub audytów jakości, służący do regularnej oceny skuteczności i przydatności Farmaceutycznego Systemu Jakości. 1.5. Na kierownictwie wytwórni spoczywa ostateczna odpowiedzialność za zapewnienie skutecznego Farmaceutycznego Systemu Jakości, odpowiednich zasobów oraz tego, że obowiązki, odpowiedzialności i uprawnienia są zdefiniowane, komunikowane i wdrożone w całej organizacji. Kierownictwo wytwórni przewodniczy oraz aktywnie uczestniczy w Farmaceutycznym Systemie Jakości, zapewniając wsparcie i zaangażowanie personelu w istniejących miejscach wytwarzania. 1.6. Wytwórca przeprowadza okresowy przegląd zarządzania funkcjonującego Farmaceutycznego Systemu Jakości z udziałem kierownictwa, celem identyfikacji możliwości ciągłego doskonalenia produktów, procesów i samego systemu. 1.7. Farmaceutyczny System Jakości jest zdefiniowany i udokumentowany. Powinna być opracowana Księga Jakości lub równoważna dokumentacja, zawierająca opis Systemu Zarządzania Jakością i odpowiedzialność kierownictwa. Dobra Praktyka Wytwarzania produktów leczniczych 1.8. Dobra Praktyka Wytwarzania jest tą częścią Zarządzania Jakością, która zapewnia, że produkt jest wytwarzany w sposób powtarzalny i kontrolowany zgodnie ze standardami jakości odpowiednimi dla jego zamierzonego zastosowania i wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, pozwolenia na prowadzenie badania klinicznego lub specyfikacji produktu leczniczego. Dobra Praktyka Wytwarzania dotyczy zarówno produkcji, jak i kontroli jakości. Podstawowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania są następujące: 1) wszystkie procesy wytwarzania są jasno zdefiniowane, systematycznie analizowane w świetle nowych doświadczeń, a ich przydatność do wytwarzania w sposób powtarzalny produktów leczniczych o wymaganej jakości i zgodnych ze specyfikacjami jest udowodniona; 2) krytyczne etapy procesów wytwarzania i istotne zmiany w procesie są zwalidowane; 3) są zapewnione niezbędne elementy wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania, w szczególności: a) odpowiednio wykwalifikowani i przeszkoleni pracownicy, b) odpowiednie pomieszczenia i przestrzeń, c) odpowiednie urządzenia i ich obsługa, d) właściwe materiały, pojemniki i etykiety, e) zatwierdzone procedury i instrukcje, zgodnie z Farmaceutycznym Systemem Jakości, f) odpowiednie warunki magazynowania i transportu; 4) instrukcje i procedury są sporządzone w sposób jednoznaczny i zrozumiały, odpowiedni do ich przeznaczenia; 5) procedury są poprawnie realizowane, a operatorzy są przeszkoleni w zakresie prawidłowego stosowania procedur; 6) przebieg procesów jest rejestrowany ręcznie lub za pomocą urządzeń rejestrujących podczas produkcji, w celu udowodnienia, że wszystkie czynności wymagane przez ustalone procedury i instrukcje zostały rzeczywiście wykonane oraz że ilość i jakość produktu była zgodna z oczekiwaniami; 7) wszystkie ważne odchylenia są w pełni rejestrowane, wyjaśniane w celu ustalenia przyczyn pierwotnych, a odpowiednie działania korygujące i zapobiegawcze wdrożone; 8) przechowywane są zapisy w zrozumiałej i dostępnej formie dotyczące wytwarzania łącznie z dystrybucją i umożliwiające pełne prześledzenie historii serii; 9) dystrybucja produktów ogranicza do minimum ryzyko obniżenia ich jakości oraz uwzględnia wymagania Dobrej Praktyki Dystrybucyjnej; 10) istniej e system umożliwiający wstrzymanie dostaw i wycofanie z obrotu każdej serii produktu; 11) reklamacje dotyczące produktów leczniczych są badane. Przyczyny wad jakościowych są wyjaśniane i są podejmowane odpowiednie środki w stosunku do wadliwych produktów oraz w celu zapobieżenia ponownemu pojawianiu się tych wad. Kontrola Jakości 1.9. Kontrola Jakości jest częścią Dobrej Praktyki Wytwarzania związaną z pobieraniem prób, specyfikacjami i badaniami, a także z organizacją, dokumentacją oraz procedurami zwalniania do obrotu zapewniającymi, że niezbędne i właściwe badania są rzeczywiście wykonywane i materiały nie są zwalniane do użycia, a produkty zwalniane do sprzedaży lub dystrybucji, dopóki ich jakość nie została oceniona jako zadowalająca. Podstawowe wymagania dotyczące Kontroli Jakości są następujące: 1) są dostępne odpowiednio wyposażone pomieszczenia, przeszkoleni pracownicy i zatwierdzone procedury dotyczące pobierania prób oraz badania materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich, produktów luzem, produktów końcowych i, jeżeli to potrzebne z uwagi na Dobrą Praktykę Wytwarzania, monitorowania warunków środowiska; 2) próby materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich, produktów luzem i produktów końcowych są pobierane przez uprawnionych pracowników i przy zastosowaniu zatwierdzonych metod; 3) metody badań są zwalidowane; 4) są dokonywane zapisy, ręcznie lub za pomocą urządzeń rejestrujących, dowodzące, że wszystkie wymagane procedury dotyczące pobierania prób oraz kontrole i badania zostały rzeczywiście wykonane, a każde stwierdzone odchylenie szczegółowo opisane i wyjaśnione; 5) produkty końcowe zawierają substancje czynne, zgodne ze składem jakościowym i ilościowym podanym w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniu na prowadzenie badań klinicznych, mają wymaganą czystość i znajdują się we właściwych opakowaniach oraz są prawidłowo oznakowane; 6) są prowadzone zapisy wyników kontroli i badań wskazujących, że materiały wyjściowe, produkty pośrednie, produkty luzem i produkty końcowe są formalnie oceniane przez porównanie ze specyfikacjami. Ocena produktu obejmuje przegląd i ocenę dokumentacji dotyczącej produkcji oraz ocenę odchyleń od określonych procedur; 7) żadna seria produktu nie zostanie zwolniona do sprzedaży lub dystrybucji bez uprzedniej certyfikacji przez Osobę Wykwalifikowaną, że spełnia wymagania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, zgodnie z Aneksem 16 zawartym w załączniku nr 5 do rozporządzenia; 8) są przechowywane w wystarczającej ilości próby referencyjne materiałów wyjściowych oraz produktów zgodnie z wymaganiami Aneksu 19 zawartego w załączniku nr 5 do rozporządzenia, aby w razie potrzeby umożliwić wykonanie badania produktu w przyszłości. Próby są przechowywane w opakowaniu końcowym. Przegląd Jakości Produktu Leczniczego 1.10. Regularne okresowe lub stałe przeglądy jakości wszystkich produktów leczniczych objętych pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu, łącznie z produktami przeznaczonymi tylko na eksport, powinny być przeprowadzane z uwzględnieniem weryfikacji powtarzalności istniejących procesów, odpowiedniości aktualnych specyfikacji, zarówno dla materiałów wyjściowych, jak i produktów końcowych, w celu określenia wszystkich trendów oraz w celu zdefiniowania ulepszeń produktów i procesów. Takie przeglądy powinny być przeprowadzane raz w roku z uwzględnieniem poprzednich przeglądów, są udokumentowane i obejmują co najmniej: 1) przegląd materiałów wyjściowych i materiałów opakowaniowych używanych do wytwarzania produktu, szczególnie tych, pochodzących z nowych źródeł, a zwłaszcza przegląd identyfikowalności łańcucha dostaw substancji czynnych; 2) przegląd wyników krytycznych kontroli wewnątrzprocesowych i wyników badań produktu końcowego; 3) przegląd wszystkich serii, które nie spełniły wymagań specyfikacji i związanych z nimi postępowań wyjaśniających; 4) przegląd wszystkich znaczących odchyleń lub niezgodności, powiązanych działań wyjaśniających oraz skuteczności podjętych działań korygujących i zapobiegawczych będących ich rezultatem; 5) przegląd wszystkich zmian dotyczących procesu lub metod analitycznych; 6) przegląd złożonych, zatwierdzonych lub odrzuconych zmian do dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, łącznie ze zmianami dotyczącymi dokumentacji dla produktów przeznaczonych dla krajów trzecich (wyłącznie na eksport); 7) przegląd wyników programu monitorowania stabilności i wszystkich niepożądanych trendów; 8) przegląd wszystkich zwrotów, reklamacji i wycofań związanych z jakością i działań wyjaśniających przeprowadzanych w tym czasie; 9) przegląd prawidłowości wszystkich poprzednich działań korygujących dotyczących produktu, procesu lub sprzętu; 10) przegląd zobowiązań porejestracyjnych dla nowych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu i zmian do pozwoleń na dopuszczenie do obrotu; 11) status kwalifikacji sprzętu i mediów, np.: instalacji wentylacyjno-klimatyzacyjnej wody, sprężonych gazów; 12) przegląd wszystkich ustaleń wynikających z umów określonych w Rozdziale 7, w celu zapewnienia ich aktualności. 1.11. Wytwórca i podmiot odpowiedzialny, jeżeli są to różne podmioty, ocenia wyniki przeglądu i w ich rezultacie wydaje opinię o ewentualnym podjęciu działań korygujących, zapobiegawczych lub rewalidacji zgodnie z Farmaceutycznym Systemem Jakości. Istnieją procedury dotyczące ciągłego zarządzania i przeprowadzania przeglądów działań, a skuteczność tych procedur należy weryfikować podczas inspekcji wewnętrznych. W przypadkach uzasadnionych naukowo, przeglądy jakościowe produktów mogą być pogrupowane według typu produktu, np. formy stałe, formy płynne, produkty sterylne. W przypadku, gdy podmiot odpowiedzialny nie jest wytwórcą, zawierana jest umowa techniczna pomiędzy różnymi stronami, która określa ich odpowiedzialność za opracowywanie przeglądu jakości. Zarządzanie Ryzykiem Jakości 1.12. Zarządzanie Ryzykiem Jakości polega na systematycznym procesie oceny, kontroli, komunikacji oraz przeglądzie ryzyka dotyczącego jakości produktu leczniczego. Zarządzanie Ryzykiem Jakości może odnosić się zarówno do działań, które miały miejsce w przeszłości, jak i do działań, które mogą wydarzyć się w przyszłości. 1.13. Wymagania Systemu Zarządzania Ryzykiem Jakości są następujące: 1) ocena ryzyka dla jakości jest oparta na wiedzy naukowej, doświadczeniu w prowadzeniu procesu zarządzania ryzykiem jakości oraz ostatecznie jest powiązana z ochroną pacjenta; 2) wkład pracy oraz poziom sformalizowania i udokumentowania procesu zarządzania ryzykiem jest współmierny do poziomu ryzyka. Przykłady procesów i zastosowań systemu zarządzania ryzykiem jakości można znaleźć w wytycznej Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji ICH Q9 (Quality Risk Management). Rozdział 2 PRACOWNICY Reguła Wytwórca zatrudnia wykwalifikowany personel, aby wykonać zadania, za które ponosi odpowiedzialność. Odpowiedzialność osobista poszczególnych pracowników jest im znana i określona na piśmie. Wszyscy pracownicy znają wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, które ich dotyczą, przechodzą szkolenia wstępne i przypominające obejmujące także wymagania dotyczące higieny, odpowiednie do ich potrzeb. Wymagania ogólne 2.1. Wytwórca zatrudnia odpowiednią liczbę pracowników z niezbędnymi kwalifikacjami i doświadczeniem praktycznym. Kierownictwo przedsiębiorstwa określi i zapewni odpowiednie zasoby (ludzie, środki finansowe, materiały, pomieszczenia i urządzenia) w celu wdrożenia i utrzymania Systemu Zarządzania Jakością i ciągłego doskonalenia jego skuteczności. Zakres odpowiedzialności spoczywający na poszczególnych pracownikach nie może powodować ryzyka obniżenia jakości. 2.2. Wytwórca posiada schemat organizacyjny, w którym będą jasno pokazane zależności w strukturze organizacyjnej między Kierownikami Produkcji, Kontroli Jakości, i jeżeli jest to właściwe, Kierownikiem Zapewnienia Jakości lub Działu Jakości wymienionym w pkt 2.5, oraz Osobą Wykwalifikowaną. 2.3. Pracownicy zatrudnieni na odpowiedzialnych stanowiskach mają szczegółowy zakres obowiązków określony na piśmie oraz posiadają uprawnienia niezbędne do realizacji zadań, za które są odpowiedzialni. Ich obowiązki mogą być przekazane określonym pisemnie zastępcom posiadającym niezbędne kwalifikacje. W zakresie odpowiedzialności pracowników zaangażowanych w stosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania nie może być żadnych luk ani nieuzasadnionego nakładania się odpowiedzialności. 2.4. Kierownictwo przedsiębiorstwa ponosi główną odpowiedzialność za zapewnienie efektywnego Systemu Zarządzania Jakością, służącego osiąganiu celów jakościowych oraz za zapewnienie, że obowiązki, odpowiedzialności i uprawnienia w przedsiębiorstwie są zdefiniowane, przekazane i wdrożone. Kierownictwo przedsiębiorstwa powinno ustanowić politykę jakości opisującą ogólne cele i działania przedsiębiorstwa w zakresie jakości oraz zapewni w sposób ciągły odpowiedniość i skuteczność Systemu Zarządzania Jakością oraz zgodność z Dobrą Praktyką Wytwarzania poprzez udział w przeglądach zarządzania. Personel kluczowy 2.5. Kierownictwo przedsiębiorstwa wyznacza personel kluczowy obejmujący Kierownika Produkcji, Kierownika Kontroli Jakości i jeżeli jedna z tych osób nie jest w wystarczającej mierze odpowiedzialna za obowiązki określone w art. 48 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne, przynajmniej jedną Osobę Wykwalifikowaną do tego celu. Stanowiska kluczowe powinny być obsadzone przez osoby zatrudnione w pełnym wymiarze czasu pracy. Kierownicy Produkcji i Kierownicy Kontroli Jakości są od siebie niezależni. W dużych wytwórniach może być konieczne delegowanie niektórych obowiązków wymienionych w pkt 2.7, 2.8, 2.9. Ponadto w zależności od wielkości przedsiębiorstwa i jego struktury organizacyjnej, może być dodatkowo powołany Kierownik Zapewnienia Jakości lub Kierownik Działu Jakości. Jeżeli taka funkcja istnieje, wówczas niektóre odpowiedzialności, o których mowa w pkt 2.7, 2.8 i 2.9, mogą być dzielone z Kierownikiem Kontroli Jakości i Kierownikiem Produkcji. Kierownictwo przedsiębiorstwa zapewnia odpowiednie zdefiniowanie i przypisanie tych obowiązków, odpowiedzialności i uprawnień. 2.6. Obowiązki Osoby Wykwalifikowanej są określone w art. 48 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne i mogą być scharakteryzowane w następujący sposób: 1) w przypadku produktów leczniczych wytwarzanych na obszarze Unii Europejskiej, Osoba Wykwalifikowana zapewnia, że wytworzona seria została wyprodukowana i przebadana lub skontrolowana zgodnie z prawem farmaceutycznym i pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu. Serie produktów leczniczych, które przeszły kontrole w Państwie Członkowskim są zwolnione z tej kontroli, jeżeli znajdują się w obrocie w jednym z państw członkowskich i jeżeli zostało przedłożone świadectwo zwolnienia serii podpisane przez Osobę Wykwalifikowaną; 2) w przypadku produktów leczniczych pochodzących spoza obszaru Unii Europejskiej, niezależnie od tego, czy produkt był wytwarzany w Unii Europejskiej, Osoba Wykwalifikowana zapewnia, że każda importowana seria przeszła w państwie członkowskim Unii Europejskiej wszystkie badania jakościowe, badania ilościowe, co najmniej wszystkich substancji czynnych oraz inne badania i sprawdzenia konieczne do zapewnienia jakości produktów leczniczych zgodnie z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Osoba Wykwalifikowana certyfikuje w rejestrze lub w równorzędnym dokumencie, po wykonaniu operacji produkcyjnych, a przed zwolnieniem, że każda seria produkcyjna spełnia wymagania określone w art. 48 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne. Obowiązki Osoby Wykwalifikowanej może wypełniać osoba, która ma kwalifikacje określone w przepisach wydanych na podstawie art. 39 ust. 5 pkt 24) ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne, która jest stale, w ciągły sposób do dyspozycji wytwórcy, a odpowiedzialność Osoby Wykwalifikowanej może być przekazana tylko innej Osobie Wykwalifikowanej. Obowiązki Osoby Wykwalifikowanej zostały określone w załączniku nr 5 do rozporządzenia w Aneksie 16. 2.7. Kierownik Działu Produkcji ponosi odpowiedzialność za: 1) zapewnienie, aby produkty były produkowane i przechowywanie zgodnie z właściwą dokumentacją, w celu uzyskania wymaganej jakości; 2) zatwierdzanie instrukcji dotyczących operacji produkcyjnych i zapewnianie ich ścisłego przestrzegania; 3) zapewnienie, aby zapisy produkcyjne były oceniane i podpisywane przez uprawnione osoby; 4) zapewnienie kwalifikacji i utrzymania pomieszczeń i urządzeń w jego dziale; 5) zapewnienie wykonania stosownych walidacji; 6) zapewnienie, aby były prowadzone i dostosowywane do aktualnych potrzeb wstępne i dokształcające szkolenia pracowników zatrudnionych w Dziale Produkcji. 2.8. Kierownik Działu Kontroli Jakości ponosi odpowiedzialność za: 1) akceptowanie bądź odrzucanie badanych materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich, produktów luzem oraz produktów końcowych; 2) zapewnianie wykonywania wszystkich niezbędnych badań i oceny związanych z nimi zapisów; 3) zatwierdzanie specyfikacji, instrukcji pobierania prób, metod badań i innych procedur Kontroli Jakości; 4) zatwierdzanie i monitorowanie analityków kontraktowych; 5) zapewnienie kwalifikacji i utrzymania pomieszczeń i aparatury w dziale; 6) zapewnienie wykonania stosownych walidacji; 7) zapewnienie, aby były prowadzone i dostosowywane do aktualnych potrzeb wstępne i dokształcające szkolenia personelu zatrudnionego w podległym dziale. 2.9. Kierownicy Produkcji, Kontroli Jakości i w stosownych przypadkach Kierownik Zapewnienia Jakości lub Kierownik Działu Jakości mają pewne dzielone lub wspólnie wykonywane obowiązki dotyczące jakości, w tym w szczególności projektowania, skutecznego wdrażania, monitorowania i utrzymywania Systemu Zarządzania Jakością. Obowiązki te obejmują co najmniej: 1) zatwierdzanie pisemnych procedur i innych dokumentów, włączając aktualizacje; 2) monitorowanie i kontrolę środowiska produkcji; 3) higienę wytwórni; 4) walidację procesów; 5) szkolenia; 6) zatwierdzanie i monitorowanie dostawców materiałów; 7) zatwierdzanie i monitorowanie wytwórców kontraktowych i innych dostawców związanych z działalnością zlecaną na zewnątrz w ramach Dobrej Praktyki Wytwarzania; 8) ustalanie i monitorowanie warunków magazynowania materiałów i produktów; 9) przechowywanie zapisów; 10) monitorowanie zgodności z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania; 11) kontrolę, wyjaśnianie i pobieranie prób w celu monitorowania czynników mogących mieć wpływ na jakość produktu; 12) udział w przeglądach zarządzania dotyczących przebiegu procesu, jakości produktu i Systemu Zarządzania Jakością oraz udział w doskonaleniu systemu; 13) zapewnienie terminowej i efektywnej komunikacji oraz przekazywanie zagadnień związanych z jakością na odpowiednie szczeble zarządzania. Szkolenia 2.10. Wytwórca zapewnia szkolenia pracownikom, którzy przebywają w obszarach produkcyjnych lub w laboratoriach kontrolnych (łącznie z pracownikami technicznymi, utrzymania ruchu i pracownikami sprzątającymi), a także innym pracownikom, których działalność może mieć wpływ na jakość produktu. 2.11. Oprócz podstawowego przeszkolenia z teorii i praktycznego stosowania Systemu Zarządzania Jakością i Dobrej Praktyki Wytwarzania, nowi pracownicy są przeszkoleni w zakresie odpowiednim do powierzonych im obowiązków. Są prowadzone szkolenia dokształcające, a ich skuteczność jest okresowo oceniana. Opracowane programy szkoleń są zatwierdzone przez Kierownika Produkcji lub Kierownika Kontroli Jakości. Zapisy ze szkoleń są przechowywane. 2.12. Pracownicy pracujący w pomieszczeniach, w których zanieczyszczenia stanowią zagrożenie, np. w pomieszczeniach czystych lub w pomieszczeniach, gdzie są używane substancje silnie działające, trujące, zakaźne lub uczulające, przechodzą specjalne przeszkolenie. 2.13. Osoby odwiedzające niebędące pracownikami i pracownicy nieprzeszkoleni nie powinni wchodzić do pomieszczeń produkcyjnych i pomieszczeń Działu Kontroli Jakości. Jeżeli nie można tego uniknąć, wydaje się im wskazówki, szczególnie dotyczące higieny osobistej i zalecanej odzieży ochronnej. Osoby takie pozostają pod ścisłym nadzorem. 2.14. Farmaceutyczny System Jakości i środki umożliwiające poprawę jego zrozumienia i wdrożenie są omawiane w czasie sesji szkoleniowych. Higiena osobista 2.15. Szczegółowe programy higieny są dostosowane do potrzeb występujących w wytwórni. Zawierają one procedury dotyczące zdrowia, praktyk higienicznych i odzieży personelu. Procedury te są ściśle przestrzegane przez wszystkich pracowników, którzy z racji pełnionych obowiązków przebywają w obszarach produkcyjnych i obszarach kontroli jakości. Kierownictwo wspiera stosowanie programów higieny i szeroko omawia je w czasie sesji szkoleniowych. 2.16. Pracownicy przyjmowani do pracy są poddawani badaniom lekarskim. Wytwórca jest odpowiedzialny za opracowanie i przestrzeganie instrukcji zapewniających, że są mu przekazywane informacje o stanie zdrowia pracowników, jeżeli może to mieć wpływ na jakość produktów. Po wstępnym badaniu lekarskim, są przeprowadzane kolejne badania, tak często jak jest to konieczne, ze względu na charakter pracy lub zdrowie pracowników. 2.17. Osoba chora na chorobę zakaźną lub mająca otwarte zmiany na odkrytej powierzchni ciała nie może być dopuszczona do wytwarzania produktów leczniczych. 2.18. Każda osoba wchodząca do obszarów produkcyjnych powinna nosić odzież ochronną odpowiednią do czynności wykonywanych w tych obszarach. 2.19. Jedzenie, picie, żucie lub palenie, jak również przechowywanie pożywienia, napojów, artykułów tytoniowych lub prywatnych produktów leczniczych w pomieszczeniach produkcyjnych lub magazynowych jest zabronione. Zabronione jest również każde niehigieniczne zachowanie w pomieszczeniach produkcyjnych lub w innych obszarach, w których mogłoby mieć to niekorzystny wpływ na produkt. 2.20. Nie należy dopuszczać do bezpośredniego kontaktu dłoni pracownika z nieosłoniętym materiałem lub produktem, jak również dłoni pracownika z częściami urządzeń stykającymi się bezpośrednio z produktem. 2.21. Pracownicy powinni być poinstruowani o konieczności korzystania z urządzeń do mycia rąk. 2.22. Specyficzne wymagania dotyczące wytwarzania specjalnych grup produktów (np. produktów sterylnych), są określone w załączniku nr 5 do rozporządzenia w odpowiednich Aneksach. Konsultanci 2.23. Konsultanci spełniają co najmniej dwa z następujących wymogów: wykształcenie, szkolenia, doświadczenie, które są odpowiednie do tego aby doradzać w sprawach, do których są powołani. Wytwórca prowadzi rejestr zawierający następujące informacje: nazwisko, adres, kwalifikacje i rodzaj usług świadczonych przez konsultanta. Rozdział 3 POMIESZCZENIA I URZĄDZENIA Reguła Pomieszczenia i urządzenia są rozmieszczone, zaprojektowane, zbudowane, przystosowane i konserwowane w sposób odpowiedni do prowadzonych operacji. Ich rozmieszczenie i konstrukcja ma na celu ograniczenie do minimum ryzyka popełnienia błędów oraz umożliwia skuteczne czyszczenie i konserwację, tak aby uniknąć zanieczyszczeń krzyżowych, gromadzenia się kurzu i brudu oraz jakiegokolwiek niekorzystnego wpływu na jakość produktów. POMIESZCZENIA Wymagania ogólne 3.1. Pomieszczenia powinny być usytuowane w takim otoczeniu, aby w połączeniu ze środkami chroniącymi proces wytwarzania, ograniczyć do minimum ryzyko zanieczyszczenia materiałów lub produktów. 3.2. Pomieszczenia powinny być starannie konserwowane, w taki sposób, aby naprawy lub czynności konserwacyjne nie stanowiły zagrożenia dla jakości produktów. Czyszczenie i, jeżeli jest to potrzebne, dezynfekcja, są przeprowadzane zgodnie ze szczegółowymi pisemnymi procedurami. 3.3. Oświetlenie, temperatura, wilgotność i wentylacja powinny być odpowiednie i nie powinny wywierać, bezpośrednio bądź pośrednio, ujemnego wpływu na produkty lecznicze w czasie ich wytwarzania i przechowywania oraz na prawidłowe działanie urządzeń. 3.4. Pomieszczenia są zaprojektowane i wyposażone w taki sposób, aby stworzyć jak najlepszą ochronę przed przedostawaniem się owadów lub innych zwierząt. 3.5. Pomieszczenia są zabezpieczone przed wejściem osób nieupoważnionych. Pomieszczenia produkcyjne, magazynowe oraz pomieszczenia kontroli jakości nie mogą służyć jako przejście dla pracowników niewykonujących pracy w tych pomieszczeniach. Obszary produkcyjne 3.6. Należy zapobiegać zanieczyszczeniom krzyżowym wszystkich produktów leczniczych poprzez odpowiednie projektowanie i korzystanie z pomieszczeń produkcyjnych. Środki zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym powinny być proporcjonalne do związanego z nimi ryzyka. Do oceny i kontroli ryzyka mają zastosowanie wymagania Zarządzania Ryzykiem Jakości. W zależności od poziomu ryzyka, może być konieczne wydzielenie dedykowanych obszarów i urządzeń do wykonywania operacji wytwarzania lub pakowania w celu kontrolowania ryzyka jakie stwarzają niektóre produkty lecznicze. Wymagane są obszary dedykowane dla wytwarzania produktu, który stwarza ryzyko, ponieważ: 1) nie ma możliwości kontroli ryzyka przy użyciu środków technicznych i organizacyjnych; 2) dane naukowe z badań toksykologicznych nie potwierdzają możliwości kontroli ryzyka (np. możliwość wywołania alergii przez materiały silnie uczulające takie, jak beta-laktamy) lub 3) zwalidowana metoda nie pozwala określić w zadowalający sposób czy odpowiednie limity pozostałości (otrzymane na podstawie danych z oceny toksykologicznej) są osiągane. (Dalsze wymagania są określone w rozdziale 5 i w załączniku nr 5 do rozporządzenia w Aneksach 2-6). 3.7. Rozkład pomieszczeń jest zaplanowany w taki sposób, aby umożliwić przebieg produkcji w pomieszczeniach rozmieszczonych w porządku odpowiadającym wykonywanym po kolei operacjom, oraz wymaganym klasom czystości. 3.8. W pomieszczeniach produkcyjnych i magazynach międzyoperacyjnych powinno być wystarczająco dużo miejsca, aby umożliwić uporządkowane rozmieszczenie urządzeń i materiałów, tak aby ograniczyć ryzyko pomylenia różnych produktów leczniczych i ich składników, uniknąć zanieczyszczeń krzyżowych i zredukować do minimum ryzyko pominięcia lub błędnego wykonania któregokolwiek etapu produkcyjnego bądź kontrolnego. 3.9. W pomieszczeniach, w których materiały wyjściowe, bezpośrednie materiały opakowaniowe, produkty pośrednie lub produkty luzem są narażone na kontakt z otoczeniem, wewnętrzne powierzchnie pomieszczeń (ściany, podłogi i sufity) powinny być gładkie, pozbawione rys, pęknięć i otwartych spoin, tak aby nie stanowić źródła cząstek stałych i być łatwe do skutecznego czyszczenia, a jeżeli to konieczne także do dezynfekcji. 3.10. Rurociągi, punkty oświetleniowe i wentylacyjne oraz inne instalacje powinny być zaprojektowane i zainstalowane w taki sposób, aby nie tworzyły trudnych do czyszczenia miejsc. W miarę możliwości, są one dostępne z zewnątrz pomieszczeń produkcyjnych w celu konserwacji. 3.11. Odpływy kanalizacyjne mają odpowiednie wymiary oraz zamknięcia syfonowe. Należy unikać otwartych kanałów, a jeżeli są konieczne, powinny być płytkie, aby ułatwić czyszczenie i dezynfekcję. 3.12. Pomieszczenia produkcyjne są skutecznie wentylowane z zastosowaniem instalacji kontroli parametrów powietrza (obejmującej temperaturę i jeżeli konieczne wilgotność oraz filtrację) odpowiednio do rodzaju wytwarzanych produktów, wykonywanych operacji oraz warunków panujących na zewnątrz. 3.13. Ważenie materiałów wyjściowych zwykle odbywa się w oddzielnych, specjalnie do tego zaprojektowanych pomieszczeniach wagowych. 3.14. Podczas procesów, w których powstaje pył (podczas pobierania prób, ważenia, mieszania, przetwarzania lub pakowania produktów suchych) stosuje się specjalne zabezpieczenia, zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym i ułatwiające czyszczenie. 3.15. Pomieszczenia przeznaczone do pakowania produktów leczniczych powinny być specjalnie zaprojektowane i tak rozplanowane, aby uniknąć pomieszania lub zanieczyszczeń krzyżowych. 3.16. Pomieszczenia produkcyjne są dobrze oświetlone, zwłaszcza w miejscach, w których na linii produkcyjnej prowadzona jest kontrola wzrokowa. 3.17. Czynności dotyczące kontroli procesu mogą być prowadzone w pomieszczeniach produkcyjnych pod warunkiem, że nie powodują żadnego ryzyka dla prawidłowego przebiegu procesów produkcyjnych. Pomieszczenia magazynowe 3.18. Pomieszczenia magazynowe są dostatecznie duże, aby umożliwić przechowywanie w sposób uporządkowany różnych rodzajów materiałów i produktów: materiałów wyjściowych i opakowaniowych, produktów pośrednich, produktów luzem i produktów końcowych, produktów w czasie kwarantanny, zwolnionych, odrzuconych, zwróconych lub wycofanych. 3.19. Pomieszczenia magazynowe są zaprojektowane lub zaadaptowane tak, aby zapewnić odpowiednie warunki magazynowania. W szczególności są czyste, suche, a panująca w nich temperatura jest utrzymywana w dopuszczalnych granicach. Jeżeli wymagane są specjalne warunki przechowywania (np. temperatura, wilgotność), warunki te są zapewnione, sprawdzane i monitorowane. 3.20. Na rampach załadunkowych i wyładunkowych materiały i produkty lecznicze są zabezpieczone przed działaniem czynników atmosferycznych. Komory przyjęć powinny być tak zaprojektowane i wyposażone, aby umożliwić w razie potrzeby czyszczenie pojemników z przyjmowanymi materiałami, przed magazynowaniem. 3.21. Jeżeli kwarantannę przeprowadza się przez przechowywanie w oddzielnych obszarach, to są one wyraźnie oznakowane, a dostęp do nich mogą mieć wyłącznie upoważnieni pracownicy. Inny system, zastępujący kwarantannę przez oddzielenie fizyczne, powinien zapewnić równoważny stopień zabezpieczenia. 3.22. Próby materiałów wyjściowych są pobierane w oddzielnym pomieszczeniu. Jeżeli pobieranie prób odbywa się w pomieszczeniu magazynowym, to powinno odbywać się w sposób zapobiegający zanieczyszczeniom z otoczenia lub zanieczyszczeniom krzyżowym. 3.23. Materiały i produkty odrzucone, wycofane lub zwrócone są przechowywane w oddzielonych miejscach. 3.24. Materiały lub produkty o silnym działaniu są przechowywane w pomieszczeniach bezpiecznych i chronionych. 3.25. Drukowane materiały opakowaniowe ze względu na krytyczne znaczenie dla właściwej identyfikacji produktów leczniczych, są szczególnie zabezpieczone i chronione podczas przechowywania. Pomieszczenia Kontroli Jakości 3.26. Laboratoria Kontroli Jakości powinny być oddzielone od pomieszczeń produkcyjnych. Jest to szczególnie ważne w przypadku laborat …