do wzorców pierwotnych jest wykazana i udokumentowana). Materiały podane w odpowiednich farmakopeach powinny być wykorzystywane do celów opisanych w odpowiedniej monografii chyba, że właściwy organ zadecyduje inaczej.
\n6.21.
\nOdczynniki, roztwory, wzorce porównawcze i podłoża hodowlane powinny być oznaczone datą przygotowania, datą otwarcia i podpisem osoby, która je przygotowała. Termin ważności wraz z określonymi warunkami przechowywania odczynników i podłoży hodowlanych wskazuje się na etykiecie. Ponadto, dla roztworów mianowanych wskazuje się datę ostatniego nastawiania miana oraz aktualne miano.
\n6.22.
\nJeżeli jest to niezbędne, na pojemnikach zawierających substancje używane do badań (np. odczynniki, roztwory i wzorce porównawcze) znajduje się data ich przyjęcia. Należy przestrzegać instrukcji ich użytkowania i przechowywania. W pewnych przypadkach może być konieczne przeprowadzenie badań identyfikacyjnych lub innych badań odczynników po ich otrzymaniu lub przed użyciem.
\n6.23.
\nPodłoża hodowlane są przygotowane zgodnie z wymaganiami ich producenta, chyba że istnieje inny sposób naukowo uzasadniony. Przydatność do stosowania podłoży hodowlanych jest zweryfikowana przed ich użyciem.
\n6.24.
\nZużyte podłoża mikrobiologiczne oraz szczepy należy dekontaminować zgodnie ze standardową procedurą i usuwać w sposób zapobiegający zanieczyszczeniom krzyżowym i przetrwaniu pozostałości. Określa się, dokumentuje i naukowo udowadnia okres przydatności podłoży mikrobiologicznych.
\n6.25.
\nZwierzęta używane do badań składników, materiałów lub produktów, jeżeli ma to zastosowanie, są poddane kwarantannie przed badaniem. Powinny one być utrzymywane i kontrolowane w sposób zapewniający przydatność do przeznaczonego stosowania. Zwierzęta powinny być identyfikowane, należy prowadzić odpowiednie rejestry dokumentujące historię prowadzonych na nich badań.
\nProgram ciągłego badania stabilności 6.26.
\nPo ukazaniu się produktu na rynku, stabilność produktu leczniczego jest monitorowana zgodnie z ciągłym, odpowiednim programem, który pozwoli na wykrycie każdego problemu dotyczącego stabilności (zmiana poziomu zanieczyszczeń lub profilu uwalniania) związanego z postacią produktu leczniczego w opakowaniu handlowym.
\n6.27.
\nCelem programu ciągłego badania stabilności jest monitorowanie produktu w ciągu jego okresu ważności oraz określenie, że produkt jest zgodny i można oczekiwać, że będzie zgodny ze specyfikacją, jeżeli jest przechowywany w warunkach określonych na etykiecie.
\n6.28.
\nProgram ciągłego badania stabilności i monitorowanie odnosi się głównie do produktu leczniczego w opakowaniu, w którym jest sprzedawany, ale także bierze się pod uwagę włączenie do programu produktu luzem. Na przykład, kiedy produkt luzem jest magazynowany przez długi czas przed zapakowaniem lub przed wysyłką z miejsca wytwarzania do miejsca pakowania, ocenia się wówczas i bada dla warunków otoczenia, jaki ma to wpływ na stabilność zapakowanego produktu leczniczego. Ponadto należy zwrócić uwagę na produkty pośrednie, które są magazynowane i używane w dłuższym okresie. Badania stabilności produktu po rekonstytucji (zgodnie wymaganiami określonymi w regule Aneksu 13) są przeprowadzane podczas rozwoju produktu i nie wymagają ciągłego monitorowania, aczkolwiek tam, gdzie jest to istotne, należy monitorować stabilność produktu po rekonstytucji.
\n6.29.
\nProgram ciągłego badania stabilności jest opisany w pisemnych protokołach, zgodnie z wymaganiami ogólnymi określonymi w rozdziale 4, a wyniki zapisuje się w formie raportu.
\nSprzęt używany do programu ciągłego badania stabilności (między innymi komory stabilności), jest kwalifikowany i utrzymywany zgodnie z wymaganiami ogólnymi określonymi w rozdziale 3 i w załączniku nr 5 do rozporządzenia w Aneksie 15.
\n6.30.
\nProtokół programu ciągłego badania stabilności trwa do końca okresu ważności produktu i zawiera co najmniej następujące parametry:
\n6.31.
\nProtokół programu ciągłego badania stabilności może się różnić od protokołu dla wstępnych, długookresowych badań stabilności, jakie zostały dostarczone z dokumentacją stanowiącą podstawę uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, pod warunkiem, że zostało to uzasadnione i udokumentowane w protokole (np. częstość badań, lub w przypadku aktualizacji do zaleceń ICH lub VICH).
\n6.32.
\nLiczba serii i częstotliwość badań powinna dostarczać wystarczających danych do przeprowadzenia analizy trendów. Jeżeli nie istnieje inne uzasadnienie, przynajmniej jedna seria, każdej mocy i dla każdego rodzaju opakowania bezpośredniego wytwarzanego produktu leczniczego, zostaje włączona do programu ciągłego badania stabilności raz do roku (chyba, że nie wyprodukowano w danym roku żadnej serii). Dla produktów, dla których ciągłe monitorowanie stabilności wymaga badań z użyciem zwierząt i nie są dostępne odpowiednie, alternatywne, zwalidowane techniki, przy określaniu częstotliwości badań bierze się pod uwagę podejście ryzyko-korzyść. Można stosować reguły określania grup i macierzy (bracketing and matrixing), jeżeli są one naukowo uzasadnione w protokole.
\n6.33.
\nW szczególnych sytuacjach, dodatkowe serie powinny zostać włączone do programu ciągłego badania stabilności. Na przykład ciągłe badanie stabilności powinno być prowadzone po każdej znaczącej zmianie lub znaczącym odchyleniu w procesie lub w opakowaniu.
\nBierze się pod uwagę możliwość włączenia do programu serii, które podlegały operacji przerobu, powtórnego przetworzenia lub odzysku.
\n6.34.
\nUdostępnia się wyniki ciągłego badania stabilności personelowi kluczowemu, a w szczególności Osobie Wykwalifikowanej. W przypadku prowadzenia ciągłego badania stabilności w innym miejscu wytwarzania niż w tym, gdzie się wytwarza produkt luzem lub produkt końcowy, należy zawrzeć pisemną umowę pomiędzy stronami. Wyniki ciągłego badania stabilności udostępnia się w miejscu wytwarzania w celu weryfikacji przez właściwe organy.
\n6.35.
\nOcenia się wyniki poza specyfikacją lub znaczące, nietypowe trendy. Potwierdzony wynik poza specyfikacją lub znaczący, negatywny trend, wpływający na serie produktu zwolnione do obrotu zostaje zgłoszony do właściwych organów. Powinien być rozważony możliwy wpływ na serie znajdujące się w obrocie, zgodnie z wymaganiami określonymi w rozdziale 8 oraz zgodnie z konsultacjami z właściwym organem.
\n6.36.
\nZapisuje się i przechowuje podsumowanie zebranych danych, łącznie z wnioskami wewnętrznymi dotyczącymi programu. Takie podsumowanie jest przedmiotem okresowych przeglądów.
\nTransfer techniczny metod badawczych 6.37.
\nPrzed transferem metody badania, podmiot dokonujący transferu sprawdza czy metoda badania jest zgodna z opisaną w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu lub w odpowiedniej dokumentacji technicznej. Pierwotna walidacja metody badania zostanie poddana przeglądowi w celu zapewnienia zgodności z aktualnymi wymaganiami ICH lub VICH. Analiza rozbieżności jest przeprowadzana i udokumentowana w celu stwierdzenia, czy jest konieczne przeprowadzenie dodatkowej walidacji, przed rozpoczęciem procesu technicznego transferu.
\n6.38.
\nTransfer metod badawczych z jednego laboratorium (laboratorium przekazującego) do innego laboratorium (laboratorium przyjmującego) jest opisany w szczegółowym protokole.
\n6.39.
\nProtokół transferu obejmuje co najmniej następujące parametry:
\n6.40.
\nOdchylenia od protokołu zostaną zbadane przed zamknięciem transferu procesu technicznego.
\nRaport z transferu zawiera wyniki porównawcze procesu i identyfikuje obszary wymagające rewalidacji metody badania, jeżeli ma to zastosowanie.
\n6.41.
\nTam, gdzie jest to wskazane, specyficzne wymagania opisane w innych przewodnikach europejskich są zastosowane do transferu określonych metod badawczych, np. spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIR - Near Infrared).
\nDZIAŁANIA ZLECANE NA ZEWNĄTRZ Reguła Działania objęte przepisami rozporządzenia zlecane na zewnątrz, są prawidłowo zdefiniowane, uzgodnione i kontrolowane w celu uniknięcia nieporozumień, w wyniku których mógłby powstać produkt leczniczy lub usługa o nieodpowiedniej jakości. Istnieje pisemna umowa pomiędzy zleceniodawcą i zleceniobiorcą, jednoznacznie określająca obowiązki stron.
\nSystem Zarządzania Jakością zleceniodawcy jasno określa sposób, w jaki Osoba Wykwalifikowana certyfikuje każdą serię produktu leczniczego przed zwolnieniem zgodnie ze swoimi uprawnieniami. (Uwaga: rozdział dotyczy odpowiedzialności wytwórców wobec właściwych władz państw członkowskich Unii Europejskiej oraz państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) -strony umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym do wydawania dokumentów dopuszczających produkty lecznicze do obrotu i zezwoleń na wytwarzanie.
\nNie odnosi się natomiast do odrębnych uregulowań określających odpowiedzialność zleceniodawców i zleceniobiorców wobec nabywców produktów leczniczych.).
\nWymagania ogólne 7.1.
\nIstnieje pisemna umowa dotycząca działań zlecanych na zewnątrz w zakresie produktów leczniczych lub operacji obejmująca techniczne uzgodnienia związane z tymi działaniami.
\n7.2.
\nUstalenia związane z działaniami zlecanymi na zewnątrz, łącznie z proponowanymi zmianami uzgodnień technicznych lub innych, są zgodne z przepisami prawa oraz z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu danego produktu, jeżeli ma to zastosowanie.
\n7.3.
\nJeżeli podmiot odpowiedzialny i wytwórca nie są tym samym podmiotem, stosowne porozumienia są zawarte zgodnie z wymaganiami opisanymi w niniejszym rozdziale.
\nZleceniodawca 7.4.
\nFarmaceutyczny System Jakości zleceniodawcy obejmuje kontrolę i przegląd działań zlecanych na zewnątrz. Zleceniodawca jest ostatecznie odpowiedzialny za zapewnienie procesów gwarantujących kontrolę działań zleconych na zewnątrz. Procesy te obejmują Zarządzanie Ryzykiem Jakości i powinny uwzględniać przepisy pkt 7.5-7.8.
\n7.5.
\nPrzed zleceniem działań na zewnątrz, zleceniodawca jest odpowiedzialny za ocenę legalności, przydatności i kompetencji zleceniobiorcy do skutecznego wykonania zlecanych działań.
\nZleceniodawca jest również odpowiedzialny za zapewnienie, w ramach umowy, że wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania są przestrzegane.
\n7.6.
\nZleceniodawca zapewni zleceniobiorcy dostęp do informacji i wiedzy niezbędnych do wykonania zakontraktowanych operacji prawidłowo i zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa oraz pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu produktu, którego dotyczy umowa.
\nZleceniodawca zapewni, że zleceniobiorca jest w pełni świadomy wszelkich problemów związanych z produktem leczniczym lub prac, które mogą stanowić zagrożenie dla jego pomieszczeń, urządzeń, personelu oraz innych materiałów i innych produktów leczniczych.
\n7.7.
\nZleceniodawca monitoruje i ocenia działania zleceniobiorcy, w tym pod kątem identyfikacji i wdrażania niezbędnych udoskonaleń.
\n7.8.
\nZleceniodawca jest odpowiedzialny za przegląd i ocenę zapisów oraz wyników związanych z działaniami zlecanymi na zewnątrz. Zapewni sam, lub na podstawie potwierdzenia Osoby Wykwalifikowanej zleceniobiorcy, że dostarczone mu przez zleceniobiorcę materiały i produkty lecznicze, zostały wykonane zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania i z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu.
\nZleceniobiorca 7.9.
\nZleceniobiorca jest w stanie wykonać powierzoną mu przez zleceniodawcę pracę, w odpowiedni sposób, dysponuje odpowiednimi pomieszczeniami, wyposażeniem, wiedzą, doświadczeniem i kompetencjami personelu.
\n7.10.
\nZleceniobiorca upewnia się, że dostarczane do niego produkty lecznicze, materiały oraz przekazana mu wiedza są odpowiednie do osiągnięcia zamierzonego celu.
\n7.11.
\nZleceniobiorca nie zleca stronie trzeciej żadnych prac powierzonych mu na mocy umowy, bez uprzedniej oceny i zatwierdzenia ustaleń przez zleceniodawcę. Ustalenia pomiędzy zleceniobiorcą a stroną trzecią zapewniają, że informacje i wiedza, pochodzące również z oceny strony trzeciej, są dostępne tak jak w przypadku pierwotnych stron umowy.
\n7.12.
\nZleceniobiorca nie dokonuje nieautoryzowanych zmian poza warunkami umowy, które mogą wpływać niekorzystnie na jakość zleconych działań.
\n7.13.
\nZleceniobiorca ma świadomość, że działania na zlecenie, również w zakresie analiz, mogą podlegać kontroli właściwych organów.
\nUmowa 7.14.
\nPomiędzy zleceniodawcą i zleceniobiorcą jest zawarta umowa określająca zobowiązania stron odnoszące się do działań zlecanych na zewnątrz oraz sposoby komunikacji. Postanowienia techniczne umowy są opracowane przez osoby kompetentne, posiadające wiedzę w zakresie zlecanych działań i Dobrej Praktyki Wytwarzania. Ustalenia odnośnie działań zlecanych na zewnątrz są zgodne z przepisami prawa oraz pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, którego dotyczy umowa oraz są zaakceptowane przez obie strony.
\n7.15.
\nUmowa wyraźnie określa kto wykonuje poszczególne etapy działań na zlecenie, np. zarządzanie wiedzą, transfer technologii, łańcuch dostaw, pod wykonawstwo, jakość i nabywanie materiałów, badania i zwolnienie materiałów, podjęcie wytwarzania i kontroli jakości (włączając kontrolę wewnątrzprocesową, pobieranie prób i analizy).
\n7.16.
\nZapisy związane z działaniami zlecanymi na zewnątrz, np. wytwarzanie, badania i zapisy dystrybucji, próby referencyjne, są przechowywane lub dostępne dla zleceniodawcy.
\nZapisy istotne dla oceny jakości produktu, w przypadku reklamacji lub podejrzenia wady lub w przypadku postępowania wyjaśniającego związanego z podejrzeniem sfałszowania produktu są dostępne i wyspecyfikowane w odpowiednich procedurach zleceniodawcy.
\n7.17.
\nUmowa zezwala zleceniodawcy na audytowanie działalności zlecanej na zewnątrz wykonywanej przez zleceniobiorcę lub jego podwykonawcę zaakceptowanego przez strony umowy.
\nREKLAMACJE, WADY JAKOŚCIOWE I WYCOFANIE PRODUKTU Reguła W celu ochrony zdrowia publicznego i zdrowia zwierząt, jest ustanowiony system oraz odpowiednie procedury dotyczące rejestracji, oceny, badania i rozpatrywania reklamacji w tym potencjalnych wad jakościowych, a w razie potrzeby, system skutecznego i szybkiego wycofywania z obrotu produktów leczniczych oraz badanych produktów leczniczych. Wymagania Zarządzania Ryzykiem Jakości są stosowane do prowadzenia postępowań wyjaśniających i oceny wad jakościowych oraz w procesie podejmowania decyzji w odniesieniu do działań korygujących i zapobiegawczych dotyczących wycofania produktu leczniczego oraz innych działań ograniczających ryzyko. Opis tych wymagań zawarto w rozdziale 1. Właściwe organy są informowane w odpowiednim czasie, o potwierdzonych wadach jakościowych produktu leczniczego lub badanego produktu leczniczego, które mogą doprowadzić do wycofania produktu leczniczego lub do ograniczenia dostaw (wadliwa produkcja, pogorszenie jakości produktu leczniczego, wykrycie sfałszowania, niezgodność z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu lub specyfikacją produktu leczniczego lub jakiekolwiek inne poważne problemy jakościowe). W sytuacji, gdy stwierdzono, że produkt leczniczy znajdujący się w obrocie nie jest zgodny z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu, powiadamianie właściwych organów nie jest wymagane pod warunkiem, że stopień niezgodności spełnia wymagania dotyczące postępowania z nieplanowanymi odchyleniami określone w załączniku nr 5 do rozporządzenia w Aneksie 16. W przypadku działań zlecanych na zewnątrz, umowa opisuje rolę i obowiązki wytwórcy, podmiotu odpowiedzialnego lub sponsora oraz wszelkich innych odpowiednich stron trzecich w zakresie oceny, podejmowania decyzji, przekazywania informacji i podjęcia działań mających na celu ograniczenie ryzyka związanego z wadliwym produktem leczniczym. Wymagania w odniesieniu do umów zostały określone w rozdziale 7. Umowy takie uwzględniają również sposób kontaktowania się pomiędzy osobami odpowiedzialnymi stron w zakresie zarządzania wadami jakościowymi i sprawami związanymi z wycofaniem.
\nPracownicy i organizacja 8.1.
\nOdpowiednio przeszkoleni i doświadczeni pracownicy są odpowiedzialni za zarządzanie reklamacjami, za wyjaśnianie wad jakościowych oraz za podejmowanie decyzji odnośnie środków, które podejmuje się w celu zarządzania potencjalnym ryzykiem związanym z powyższymi zagadnieniami, w tym wycofaniami. Osoby te są niezależne od działów sprzedaży i marketingu, chyba, że jest to uzasadnione innymi względami. Jeżeli wśród tych osób nie ma Osoby Wykwalifikowanej, certyfikującej daną serię produktu leczniczego, jest ona w odpowiednim czasie, oficjalnie informowana o podejmowanych postępowaniach wyjaśniających, działaniach zmniejszających ryzyko oraz wycofaniach.
\n8.2.
\nDo obsługi, przeglądu i prowadzenia postępowań wyjaśniających w związku z reklamacjami i wadami jakościowymi oraz do wdrażania wszelkich czynności ograniczających ryzyko oraz do kontaktów z właściwymi organami są dostępni odpowiednio przeszkoleni pracownicy oraz odpowiednie zasoby.
\n8.3.
\nWe wszystkich prowadzonych postępowaniach należy rozważyć udział interdyscyplinarnych zespołów, w tym odpowiednio przeszkolonych pracowników zarządzania jakością.
\n8.4.
\nW sytuacjach, w których reklamacje i wady jakościowe są zarządzane centralnie w obrębie organizacji, odpowiednie role i obowiązki zainteresowanych stron są udokumentowane.
\nZarządzanie centralne nie może powodować opóźnienia w podejmowaniu postępowań wyjaśniających i zarządzaniu wymienionymi zagadnieniami.
\nProcedury rozpatrywania reklamacji i prowadzenia postępowań wyjaśniających, w tym dla możliwych wad jakościowych 8.5.
\nTworzy się pisemne procedury opisujące działania, które będą podjęte po otrzymaniu reklamacji. Reklamacje są dokumentowane i oceniane celem ustalenia, czy są one spowodowane wadą jakościową.
\n8.6.
\nZwraca się szczególną uwagę na ustalenie czy reklamacja lub podejrzenie wady jakościowej wynika ze sfałszowania produktu leczniczego.
\n8.7.
\nJako, że nie wszystkie reklamacje otrzymane przez przedsiębiorstwo mogą dotyczyć rzeczywistych wad jakościowych, powinny być one właściwie udokumentowane i przekazane do odpowiedniej osoby lub grupy osób odpowiedzialnych za prowadzenie postępowań wyjaśniających i zarządzanie tego typu reklamacjami, jak np. podejrzenie działań niepożądanych.
\n8.8.
\nNa wypadek zgłoszenia podejrzenia działań niepożądanych istnieje procedura umożliwiająca wnioskowanie, jeżeli to zasadne, o przeprowadzenie postępowania wyjaśniającego dotyczącego jakości serii produktu leczniczego.
\n8.9.
\nW przypadku rozpoczęcia postępowania wyjaśniającego dotyczącego wady jakościowej są dostępne procedury umożliwiające co najmniej:
\nPostępowanie wyjaśniające i proces decyzyjny 8.10.
\nOdnotowuje się zgłaszane informacje, dotyczące możliwych wad jakościowych, wraz z uwzględnieniem wszystkich szczegółów dotyczących powstania reklamacji. Waga i zakres zgłoszonych wad jakościowych jest udokumentowana i oceniona zgodnie z wymaganiami Zarządzania Ryzykiem Jakości w celu wsparcia decyzji dotyczących zakresu postępowania wyjaśniającego i dalszych działań.
\n8.11.
\nW przypadku stwierdzenia lub podejrzenia wady danej serii produktu, ocenia się potrzebę sprawdzenia innych serii i w niektórych przypadkach innych produktów leczniczych, w celu określenia czy te serie lub produkty lecznicze również mogą być wadliwe. W szczególności bada się inne serie, jeżeli zawierają część wadliwej serii lub składniki o nieodpowiedniej jakości.
\n8.12.
\nWyjaśnienie przyczyn wady jakościowej obejmuje przegląd poprzednich zgłoszeń danych wad jakościowych lub wszelkich innych istotnych informacji celem wskazania specyficznych i powtarzających się problemów wymagających uwagi oraz możliwości podjęcia dalszych działań zgodnie z obowiązującym prawem.
\n8.13.
\nDecyzje przedsiębiorcy, które są podejmowane podczas i w następstwie postępowania wyjaśniającego w związku z wadą jakościową, są adekwatne do poziomu ryzyka, spowodowanego daną wadą jakościową oraz do rangi niezgodności w odniesieniu do wymogów dokumentacji związanej z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu lub wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania.
\nTakie decyzje są podejmowane w odpowiednim czasie, w sposób proporcjonalny do poziomu ryzyka celem zapewnienia bezpieczeństwa ludzi i zwierząt.
\n8.14.
\nPonieważ we wczesnych etapach postępowania wyjaśniającego, wyczerpujące informacje na temat charakteru i zakresu wady jakościowej nie zawsze są dostępne, procesy decyzyjne w sposób ciągły zapewniają, że w trakcie postępowania wyjaśniającego, odpowiednie działania redukujące ryzyko są podejmowane w odpowiednim czasie. Decyzje przedsiębiorcy i działania podjęte w wyniku wystąpienia wady jakościowej są udokumentowane.
\n8.15.
\nWady jakościowe zostają zgłoszone w odpowiednim czasie przez wytwórcę do podmiotu odpowiedzialnego lub sponsora i właściwych organów w przypadkach, gdy wada jakościowa może prowadzić do wycofania produktu leczniczego lub ograniczenia dostaw produktu leczniczego.
\nAnaliza pierwotnych przyczyn oraz działania korygujące i zapobiegawcze 8.16.
\nPodczas postępowania wyjaśniającego dotyczącego wad jakościowych jest stosowany odpowiedni poziom analizy przyczyny pierwotnych wad. W przypadkach, w których nie można określić prawdziwej pierwotnej przyczyny wady jakościowej, określa się najbardziej prawdopodobną pierwotną przyczynę.
\n8.17.
\nPodejrzenie lub zidentyfikowanie błędu ludzkiego, jako przyczyny wady jakościowej uzasadnia się. Należy dopilnować, aby błędy i problemy dotyczące procesów, procedur i systemu, w przypadku gdy wystąpią, nie zostały pominięte.
\n8.18.
\nW odpowiedzi na wady jakościowe są identyfikowane i podejmowane odpowiednie działania korygujące i zapobiegawcze. Skuteczność takich działań jest monitorowana i oceniana.
\n8.19.
\nW celu stwierdzenia specyficznych i powtarzających się problemów wymagających uwagi, zapisy dotyczące wad jakościowych są regularnie przeglądane i poddawane analizie trendów.
\nWycofanie produktu i inne działania zmniejszające potencjalne ryzyko 8.20.
\nNależy opracować pisemne procedury, opisujące sposób postępowania w przypadku wycofania lub wprowadzenia innych działań mających na celu obniżenie ryzyka. Procedury te podlegają regularnym przeglądom i są aktualizowane, w razie potrzeby.
\n8.21.
\nPo wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, działania związane z jego zwrotem, które wynikają z wady jakościowej są traktowane i zarządzane tak jak wycofanie (warunek ten nie dotyczy pobrania prób produktu leczniczego z obrotu, którego celem jest ułatwienie przeprowadzenia postępowania wyjaśniającego dotyczącego wystąpienia wady jakościowej).
\n8.22.
\nWycofywanie produktu leczniczego z rynku jest rozpoczynane bezzwłocznie i możliwe do podjęcia w każdym czasie. W pewnych przypadkach, w celu ochrony zdrowia ludzi lub zwierząt, może zaistnieć konieczność zainicjowania działań związanych z wycofaniem przed ustaleniem przyczyn i określeniem wszystkich produktów leczniczych, których dotyczy pierwotna wada jakościowa.
\n8.23.
\nZapisy dystrybucji serii lub produktu leczniczego są łatwo dostępne dla osoby odpowiedzialnej za wycofanie. Zawierają informacje o hurtowniach i klientach zaopatrywanych bezpośrednio (z adresami, telefonami lub numerami faksów w czasie i poza czasem pracy, numerami serii i dostarczonymi ilościami). Dotyczy to także produktów leczniczych wyeksportowanych i próbek bezpłatnych nie do sprzedaży.
\n8.24.
\nW przypadku badanego produktu leczniczego ośrodki badawcze są zidentyfikowane, a kraje docelowe są wskazane. W przypadku badanego produktu leczniczego, dla którego wydano pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, wytwórca badanego produktu leczniczego we współpracy ze sponsorem, zawiadomi podmiot odpowiedzialny o zidentyfikowanej wadzie jakościowej, która może dotyczyć produktu leczniczego, posiadającego pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. W przypadku konieczności przeprowadzenia natychmiastowego wycofania sponsor wdroży procedurę szybkiego odślepienia zaślepionych produktów leczniczych. Sponsor zapewni, że procedura pozwala zidentyfikować zaślepiony produkt leczniczy tylko tak dalece jak jest to konieczne.
\n8.25.
\nW ramach wycofania produktu leczniczego z obrotu konsultuje się z właściwym organem zasięg wycofania z obrotu, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane ze zdrowiem publicznym i zdrowiem zwierząt oraz możliwy inny wpływ jaki może mieć przewidywany proces wycofania. Właściwy organ jest informowany w przypadku gdy nie wnioskowano o wycofanie serii z wadą jakościową, z uwagi na upłynięcie terminu ważności (jak np. w przypadku produktów leczniczych o krótkim terminie ważności).
\n8.26.
\nWłaściwe organy są informowane z wyprzedzeniem o zamiarze podjęcia decyzji o wycofaniu.
\nW bardzo poważnych przypadkach (np. możliwość poważnego zagrożenia zdrowia ludzi lub zwierząt), mogą być podjęte natychmiastowe działania zmniejszające ryzyko (takie jak wycofanie produktu leczniczego) przed powiadomieniem właściwych organów. Jeżeli jest to możliwe, podejmuje się starania w celu wcześniejszego uzgodnienia tego typu działań z właściwym organem.
\n8.27.
\nOcenia się czy zaproponowany proces wycofania może mieć odmienny wpływ na różne rynki oraz jeżeli jest to uzasadnione, opracowuje się i uzgadnia z właściwym organem specyficzne działania mające na celu obniżenie ryzyka, odpowiednie dla danego rynku. Biorąc pod uwagę zastosowanie terapeutyczne produktu leczniczego, przed podjęciem decyzji o zastosowaniu działań obniżających ryzyko, takich jak wycofanie, rozważa się ryzyko braku produktu leczniczego, dla którego nie ma odpowiednika dopuszczonego do obrotu. Decyzja przedsiębiorcy o niepodejmowaniu działań obniżających ryzyko, które w innym przypadku byłyby wymagane, jest uzgodniona wcześniej z właściwym organem.
\n8.28.
\nProdukty lecznicze wycofane są oznakowane i przechowywane oddzielnie w zabezpieczonym miejscu do czasu podjęcia decyzji o ich dalszym przeznaczeniu. Formalna decyzja przedsiębiorcy odnośnie przeznaczenia wycofanych serii ma zostać wydana i udokumentowana. Uzasadnienie decyzji przerobienia wycofanych produktów leczniczych jest udokumentowane i uzgodnione z właściwym organem. W przypadku przerobionych serii, które mają być ponownie wprowadzone do obrotu ocenia się czas jaki pozostał do końca terminu jej ważności.
\n8.29.
\nPrzebieg wycofywania jest dokumentowany, a po jego zakończeniu należy opracować sprawozdanie końcowe zawierające bilans wydanych i odzyskanych ilości produktów leczniczych lub serii.
\n8.30.
\nSkuteczność działań zmierzających do wycofania produktów leczniczych z obrotu powinna być okresowo oceniana, w celu potwierdzenia, że pozostaje ona właściwa i jest odtwarzalna.
\nOcena taka powinna obejmować zarówno postępowania w godzinach pracy, jak i poza normalnymi godzinami pracy. Przy wykonywaniu oceny analizuje się konieczność przeprowadzenia próbnego wycofania. Ocena powinna być udokumentowana i uzasadniona.
\n8.31.
\nOprócz wycofania, możliwe jest podjęcie innych działań zmniejszających potencjalne ryzyko, które można rozważyć, w celu zarządzania ryzykiem związanym z wadą jakościową.
\nTakie działania mogą obejmować wydanie komunikatów bezpieczeństwa dla personelu medycznego, w odniesieniu do sposobu stosowania przez nich serii, która jest potencjalnie wadliwa.
\nTakie postępowanie jest rozważane dla każdego przypadku osobno i uzgodnione z właściwym organem.
\nINSPEKCJE WEWNĘTRZNE Reguła Inspekcje wewnętrzne są prowadzone w celu kontrolowania wprowadzenia i przestrzegania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz w celu wskazania koniecznych działań korygujących.
\n9.1.
\nUstala się program regularnego weryfikowania zgodności pracy pracowników i funkcjonowania pomieszczeń, urządzeń, dokumentacji, produkcji, kontroli jakości, dystrybucji produktów leczniczych, procedur reklamacji i wycofywania oraz systemu inspekcji wewnętrznych z wymaganiami Zapewnienia Jakości.
\n9.2.
\nInspekcje wewnętrzne są prowadzone w sposób szczegółowy i niezależny przez wyznaczoną, kompetentną osobę z przedsiębiorstwa. Mogą także być wykonywane niezależne audyty przez ekspertów z zewnątrz.
\n9.3.
\nZe wszystkich inspekcji wewnętrznych są sporządzone raporty. Zapisy obejmują wszystkie obserwacje z inspekcji i propozycje działań korygujących (jeżeli znajduje to zastosowanie).
\nOświadczenia o deklarowanych działaniach następczych są zapisywane.
\nZałącznik nr 3 - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania substancji czynnych wykorzystywanych w produktach leczniczych Użyte w załączniku określenia oznaczają:
\nWYMAGANIA DLA SUBSTANCJI CZYNNYCH WYKORZYSTYWANYCH JAKO MATERIAŁY WYJŚCIOWE 1.
\nWstęp 1.1.
\nCel Celem niniejszego załącznika jest sformułowanie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania w zakresie wytwarzania substancji czynnych, w ramach odpowiedniego Systemu Zarządzania Jakością.
\nSformułowanie poniższych wymagań ma na celu zapewnienie, że wytworzone substancje czynne spełniają oczekiwane lub stawiane im wymagania pod względem jakości i czystości.
\n1.2.
\nZakres Niniejszy załącznik dotyczy wytwarzania substancji czynnych, wykorzystywanych w produktach leczniczych. Ma on zastosowanie do produkcji jałowych substancji czynnych, tylko do etapu bezpośrednio poprzedzającego uzyskanie jałowości. Sterylizacja i przetwarzanie aseptyczne sterylnych substancji czynnych nie są objęte tym załącznikiem, jednak powinny być przeprowadzane zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, określonymi w załączniku nr 2 do rozporządzenia oraz ze szczególnym uwzględnieniem wymagań zawartych w załączniku nr 5 do rozporządzenia w Aneksie 1.
\nW przypadku ektoparazytów do użytku weterynaryjnego mogą zostać zastosowane inne standardy, które zapewnią, że materiał jest odpowiedniej jakości.
\nZałącznik nie dotyczy pełnej krwi i osocza. Wymagania dla nich opisano w przepisach dotyczących jakości i bezpiecznego pobierania, badania, preparatyki, przechowywania, wydawania krwi ludzkiej i składników krwi i w wymogach technicznych określających szczegółowe wymagania dla poboru i badania krwi, jednakże odnoszą się one do substancji czynnych, dla których materiałem wyjściowym była krew lub osocze. Niniejszy załącznik nie ma zastosowania do produktów leczniczych pakowanych luzem. Stosuje się go do wszystkich innych czynnych materiałów wyjściowych nieujętych w przepisach załącznika nr 5 do rozporządzenia, a w szczególności zawartych w załączniku nr 5 do rozporządzenia w Aneksach 2-7, określających dodatkowe wymagania dla pewnych rodzajów substancji czynnych.
\nPkt 17 niniejszego załącznika określa wymagania dla przedsiębiorstw, które między innymi dystrybuują, magazynują substancje czynne i produkty pośrednie. Te wymagania są rozszerzone o wymagania Dobrej Praktyki Dystrybucyjnej dla substancji czynnych używanych do wytwarzania produktów leczniczych, z wyłączeniem produktów leczniczych weterynaryjnych.
\nPkt 19 niniejszego załącznika określa wytyczne mające zastosowanie wyłącznie do produkcji substancji czynnych stosowanych do wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do badań klinicznych (badane produkty lecznicze).
\nMateriał wyjściowy podczas produkcji substancji czynnej, stanowi surowiec, produkt pośredni lub substancję czynną, wykorzystywaną do wytworzenia danej substancji czynnej w ten sposób, że w trakcie procesu produkcyjnego jego cząsteczka jest wbudowywana jako istotny element struktury danej substancji czynnej.
\nJednocześnie materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej może być artykułem powszechnie dostępnym, materiałem kupowanym od jednego lub większej liczby dostawców w oparciu o umowę lub też może być produkowany w miejscu wytwarzania danej substancji czynnej. Materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej ma zwykle zdefiniowane własności chemiczne i budowę strukturalną. Wytwórca danej substancji czynnej powinien określić i udokumentować uzasadnienie wyboru etapu procesu, w którym rozpoczyna się produkcja substancji czynnej. Dla procesów syntezy jest to etap, w którym materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej zostaje wprowadzony do procesu. Dla innych procesów (fermentacji, ekstrakcji, puryfikacji) uzasadnienie powinno być opracowane indywidualnie dla każdego przypadku. W tabeli 1 przedstawiono wymagania odnośnie do etapu, w którym materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej jest zwykle wprowadzany do procesu.
\nPocząwszy od tego etapu, kolejne etapy procesu wytwarzania związków pośrednich lub substancji czynnej prowadzi się zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, określonymi w niniejszym załączniku. Zastosowanie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania obejmuje walidację etapów krytycznych procesu, mających wpływ na jakość wytwarzanej substancji czynnej. Wybór przez przedsiębiorcę danego etapu do walidacji nie jest jednoznaczny z uznaniem tego etapu za etap krytyczny.
\nWymagania zawarte w niniejszym załączniku zwykle będą miały zastosowane do etapów przedstawionych w tabeli 1 na szarym tle. Nie oznacza to, że wszystkie te etapy mają być wykonane. Nacisk na przestrzeganie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania podczas wytwarzania substancji czynnej zwiększa się wraz z zaawansowaniem procesu, w kierunku od etapów początkowych produkcji do etapów końcowych - oczyszczania wytworzonej substancji czynnej i jej pakowania. Procesy fizyczne, którym są poddawane substancje czynne, takie jak granulacja, powlekanie, operacje fizyczne prowadzące do uzyskania żądanej wielkości cząstek (mielenie, mikronizacja), powinny być przeprowadzane co najmniej zgodnie ze standardami określonymi w niniejszym załączniku.
\nNiniejszy załącznik nie ma zastosowania do etapów produkcji przed wprowadzeniem materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej.
\nTabela 1 : Zastosowanie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania do produkcji substancji czynnych Rodzaj wytwarzania Zastosowanie wymagań do etapów (pokazanych na szarym tle) występujących w danym sposobie wytwarzania Wytwarzanie na drodze syntezy chemicznej Produkcja „Materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej”
\nWprowadzenie „Materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej” do procesu Produkcja związków pośrednich (półproduktów) Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie) Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Pozyskiwanie substancji czynnej z surowców pochodzenia zwierzęcego Pobieranie narządów, płynów lub tkanek Rozdrabnianie, mieszanie lub obróbka wstępna Wprowadzenie „Materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej” do procesu Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie) Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Pozyskiwanie substancji czynnej na drodze ekstrakcji z surowców roślinnych Zbieranie roślin Rozdrabnianie i ekstrakcja wstępna Wprowadzenie „Materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej” do procesu Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie) Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Używanie ekstraktów ziołowych jako substancji czynnych Zbieranie roślin Rozdrabnianie i ekstrakcja wstępna Ekstrakcja Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Wytworzenie substancji czynnej składającej się z rozkruszonych lub sproszkowanych ziół Zbieranie roślin lub uprawa i zbieranie roślin Cięcie Rozkruszenie Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Biotechnologia: Fermentacja lub hodowla komórkowa Założenia macierzystego banku komórkowego i roboczego banku komórkowego Utrzymywanie roboczego banku komórkowego Hodowla komórkowa lub fermentacja Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie) Przetwarzanie fizyczne i pakowanie „Klasyczna” fermentacja ukierunkowana na produkcję substancji czynnej Założenie banku komórkowego Utrzymywanie banku komórkowego Wprowadzenie komórek do procesu fermentacji Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie) Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Wzrastające wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania 2.
\nZarządzanie jakością 2.1.
\nWymagania ogólne 2.10.
\nZa jakość są odpowiedzialne wszystkie osoby uczestniczące w wytwarzaniu.
\n2.11.
\nWytwórca powinien utworzyć, udokumentować i wdrożyć skuteczny System Zarządzania Jakością, obejmujący aktywny udział kierownictwa przedsiębiorstwa oraz pracowników związanych z wytwarzaniem.
\n2.12.
\nSystem Zarządzania Jakością obejmuje strukturę organizacyjną, procedury, procesy i zasoby, jak również działania konieczne do zapewnienia, że substancja czynna będzie spełniała oczekiwane wymagania specyfikacji dotyczące jej jakości i czystości. Wszystkie działania dotyczące jakości są zdefiniowane i udokumentowane.
\n2.13.
\nW przedsiębiorstwie istnieje dział lub działy zarządzania jakością, niezależne od Działu Produkcji, odpowiedzialne za zapewnienie jakości i kontrolę jakości. Powyższe funkcje mogą być realizowane przez odrębne działy zapewnienia jakości i kontroli jakości lub mogą być pełnione przez jedną osobę lub jeden zespół, w zależności od wielkości i struktury przedsiębiorstwa.
\n2.14.
\nSą określone osoby upoważnione do zwalniania produktów pośrednich i substancji czynnych.
\n2.15.
\nWszystkie działania związane z jakością są rejestrowane w czasie ich wykonywania.
\n2.16.
\nKażde odchylenie od ustalonych procedur jest udokumentowane i wyjaśnione. Krytyczne odchylenia są zbadane, a postępowanie wyjaśniające i wnioski są udokumentowane.
\n2.17.
\nŻaden materiał nie może być zwolniony i użyty w produkcji przed uzyskaniem pozytywnych wyników oceny przeprowadzonej przez Dział Jakości. Dopuszcza się odstąpienie od tego wymagania, jeżeli istnieje system pozwalający na takie użycie (zwalnianie z kwarantanny opisane w pkt 10.20 lub użycie surowców albo produktów pośrednich przed zakończeniem badań jakościowych i oceną ich wyników).
\n2.18.
\nIstnieją procedury niezwłocznego informowania odpowiedzialnego kierownictwa o przewidzianych przepisami okresowych inspekcjach, istotnych niezgodnościach w zakresie spełniania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania, wadach produktu i działaniach podjętych w związku ze stwierdzeniem tych wad (np. o reklamacjach jakościowych, wycofaniach produktu, działaniach wynikających z obowiązujących przepisów itp.).
\n2.19.
\nW celu osiągnięcia odpowiedniej jakości należy zaprojektować i poprawnie wdrożyć System Jakości obejmujący Dobrą Praktykę Wytwarzania, Kontrolę Jakości oraz Zarządzanie Ryzykiem Jakości.
\n2.2.
\nZarządzenie Ryzykiem Jakości 2.20.
\nZarządzanie Ryzykiem Jakości polega na systematycznym procesie oceny, kontroli, wymiany informacji oraz przeglądzie każdego ryzyka, które wpływa na jakości substancji czynnej.
\nZarządzanie Ryzykiem Jakości może odnosić się zarówno do działań, które miały miejsce w przeszłości (retrospektywnie), jak i do działań, które mogą wydarzyć się w przyszłości (prospektywnie).
\n2.21.
\nSystem Zarządzania Ryzykiem Jakości uwzględnia:
\n2.3.
\nZakres odpowiedzialności Działu Jakości 2.30.
\nDziały Jakości powinny uczestniczyć we wszystkich sprawach mających związek z jakością.
\n2.31.
\nDziały Jakości powinny dokonywać przeglądu i zatwierdzać wszystkie dokumenty związane z jakością.
\n2.32.
\nGłówne odpowiedzialności każdego z niezależnych działów jakości nie powinny być delegowane do innych działów. Zakres tych odpowiedzialności jest szczegółowo opisany i obejmuje co najmniej następujące obowiązki i uprawnienia:
\n2.4.
\nZakres odpowiedzialności Działu Produkcji Odpowiedzialność za działania związane z produkcją jest szczegółowo opisana i obejmuje przynajmniej następujące obowiązki i uprawnienia:
\n2.5.
\nAudyty wewnętrzne (inspekcje własne) 2.50.
\nW celu zweryfikowania zgodności warunków wytwarzania substancji czynnych z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania są przeprowadzane regularne audyty wewnętrzne, zgodnie z zatwierdzonym harmonogramem.
\n2.51.
\nWyniki audytów i zalecenia dotyczące działań naprawczo-korygujących są udokumentowane i przedstawione odpowiedzialnemu kierownictwu przedsiębiorstwa. Zatwierdzone działania naprawczo-korygujące są skutecznie i terminowo wdrożone.
\n2.6.
\nPrzegląd jakości produktu 2.60.
\nPrzeprowadza się regularne przeglądy jakości substancji czynnych w celu obiektywnej oceny procesu ich wytwarzania. Takie przeglądy powinny być przeprowadzane raz do roku i dokumentowane. Przeprowadza się co najmniej przegląd:
\n2.61.
\nWyniki przeglądu należy ocenić. Ocena wyników przeglądu powinna być podstawą do stwierdzenia potrzeby przeprowadzenia rewalidacji lub określonych działań korygujących. Należy udokumentować powody, dla których podejmuje się działania korygujące. Zatwierdzone działania korygujące wdraża się skutecznie i terminowo.
\n3.
\nPersonel 3.1.
\nKwalifikacje pracowników 3.10.
\nWytwórca zatrudnia wystarczającą liczbę odpowiednio wykształconych, przeszkolonych i doświadczonych pracowników, posiadających kwalifikacje niezbędne do prawidłowego wytwarzania produktów pośrednich i substancji czynnych oraz sprawowania właściwego nadzoru.
\n3.11.
\nZakres odpowiedzialności i kompetencji pracowników zatrudnionych przy wytwarzaniu produktów pośrednich i substancji czynnych jest jednoznacznie zdefiniowany i opisany.
\n3.12.
\nPracownikom zapewnia się regularne szkolenia, prowadzone przez wykwalifikowane osoby.
\nSzkolenia dotyczą co najmniej czynności wykonywanych przez pracowników oraz wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania obowiązujących pracowników na ich stanowiskach pracy.
\nPrzechowuje się zapisy z prowadzonych szkoleń. Skuteczność szkolenia jest okresowo oceniana.
\n3.2.
\nHigiena pracowników 3.20.
\nPracownicy znają i stosują wymagania higieny osobistej i zdrowotnej.
\n3.21.
\nPracownicy noszą czyste ubrania, odpowiednie do wykonywanych przez nich czynności wytwarzania. Ubrania są zmieniane, w miarę potrzeb. Pracownicy stosują dodatkowe środki ochronne, takie jak okrycia głowy, twarzy, dłoni i ramion, gdy jest to konieczne dla zabezpieczenia produktów pośrednich i substancji czynnych przed zanieczyszczeniem.
\n3.22.
\nPracownicy powinni unikać bezpośredniego kontaktu z produktami pośrednimi lub substancjami czynnymi.
\n3.23.
\nPalenie tytoniu, jedzenie, picie, żucie i przechowywanie żywności jest ograniczone do wyznaczonych miejsc oddzielonych od pomieszczeń, w których wytwarza się produkty pośrednie lub substancje czynne.
\n3.24.
\nPracownicy cierpiący na choroby zakaźne lub mający otwarte zmiany na odsłoniętej powierzchni ciała nie podejmują czynności, których wykonanie może spowodować obniżenie jakości substancji czynnych. Osoba, u której (w toku obserwacji prowadzonej przez przełożonego lub w wyniku badania lekarskiego) stwierdzono chorobę lub występowanie otwartych zmian, jest odsunięta od czynności, w których schorzenia te mogłyby niekorzystnie wpłynąć na jakość substancji czynnych. Odsunięcie pracownika od czynności związanych z produkcją trwa do czasu zagojenia się zmian, wyzdrowienia lub stwierdzenia przez lekarza, że przywrócenie pracownika nie wpłynie ujemnie na bezpieczeństwo i jakość substancji czynnych.
\n3.3.
\nKonsultanci 3.30.
\nKonsultanci udzielający porad dotyczących wytwarzania i kontroli produktów pośrednich lub substancji czynnych mają właściwe wykształcenie, przeszkolenie i doświadczenie oraz odpowiednią wiedzę, aby móc doradzać w zakresie określonym przy ich zatrudnieniu.
\n3.31.
\nWytwórca substancji czynnej prowadzi rejestr zawierający następujące dane na temat zatrudnionych konsultantów: imię i nazwisko, adres, kwalifikacje i rodzaj świadczonych przez danego konsultanta usług.
\n4.
\nBudynki i pomieszczenia 4.1.
\nProjektowanie i budowa 4.10.
\nBudynki i pomieszczenia stosowane do wytwarzania produktów pośrednich i substancji czynnych są zlokalizowane, zaprojektowane i zbudowane tak, aby umożliwić i ułatwić czyszczenie, konserwację i prowadzenie operacji produkcyjnych, odpowiednich dla danego procesu i etapu wytwarzania. Pomieszczenia i urządzenia są również tak zaprojektowane, aby zminimalizować ryzyko potencjalnego zanieczyszczenia produktów. Jeżeli dla danego produktu pośredniego lub substancji czynnej istnieją wymagania dotyczące czystości mikrobiologicznej, pomieszczenia są tak zaprojektowane, aby odpowiednio ograniczyć możliwość zanieczyszczeń mikrobiologicznych.
\n4.11.
\nBudynki i pomieszczenia mają wielkość umożliwiającą uporządkowane rozmieszczenie urządzeń i materiałów, w sposób zapobiegający pomieszaniu materiałów i zanieczyszczeniom.
\n4.12.
\nJeżeli urządzenia produkcyjne zapewniają wystarczającą ochronę materiałów (na przykład systemy zamknięte lub chronione), dopuszcza się możliwość lokalizacji takich urządzeń na zewnątrz budynków.
\n4.13.
\nPrzepływ materiałów i personelu w obrębie budynku lub pomieszczeń jest zaplanowany w sposób wykluczający możliwość zanieczyszczeń i pomieszania materiałów.
\n4.14.
\nSą wyznaczone obszary lub stosuje się inne systemy kontrolne do prowadzenia następujących czynności i operacji:
\n4.15.
\nPracownicy mają do dyspozycji odpowiednie, czyste umywalnie i toalety. Sanitariaty powinny być wyposażone w ciepłą i zimną wodę, mydło lub detergent, suszarki lub jednorazowe ręczniki. Umywalnie i toalety są łatwo dostępne i oddzielone od pomieszczeń, w których wytwarza się produkty pośrednie i substancje czynne. Zapewniona jest możliwość umycia się pod natryskiem lub zmiany ubrania, jeżeli zaistnieje taka potrzeba.
\n4.16.
\nCzynności laboratoryjne i kontrolne wykonuje się w obszarach oddzielonych od obszarów produkcyjnych. Niektóre obszary laboratoryjne, zwłaszcza wykorzystywane do kontroli procesu, mogą być zlokalizowane w obszarach produkcyjnych pod warunkiem, że czynności produkcyjne nie będą miały wpływu na dokładność pomiarów laboratoryjnych, a działalność laboratorium nie wpłynie niekorzystnie na proces wytwarzania produktów pośrednich i substancji czynnych.
\n4.2.
\nInstalacje wspomagające 4.20.
\nWszystkie instalacje wspomagające (np. pary wodnej, gazów, sprężonego powietrza oraz ogrzewania, wentylacji i klimatyzacji), które mogą mieć wpływ na jakość produktu, powinny być kwalifikowane i odpowiednio monitorowane, a w przypadku przekroczenia ustalonych limitów parametrów powinny być podejmowane odpowiednie działania korygujące.
\nSchematy tych instalacji są dostępne.
\n4.21.
\nJeżeli jest to potrzebne ze względu na jakość produktów pośrednich i substancji czynnych, zapewnia się: odpowiednią wentylację, filtrację powietrza i instalacje wyciągowe.
\nSystemy te są tak zaprojektowane i zbudowane, aby minimalizować ryzyko zanieczyszczeń i zanieczyszczeń krzyżowych, oraz są wyposażone w przyrządy umożliwiające kontrolę ciśnienia powietrza, monitorowanie czystości mikrobiologicznej (jeżeli jest to wymagane) oraz poziomu zanieczyszczeń cząstkami, a także pomiary wilgotności i temperatury, zgodnie z wymaganiami właściwymi dla odpowiedniego etapu produkcji. Szczególną uwagę należy zwrócić na pomieszczenia, w których substancje czynne są eksponowane w środowisku.
\n4.22.
\nJeżeli w pomieszczeniach, w których wytwarza się produkty pośrednie i substancje czynne stosowana jest recyrkulacja powietrza w obiegu zamkniętym, należy podejmować właściwe środki, aby kontrolować ryzyko zanieczyszczeń i zanieczyszczeń krzyżowych.
\n4.23.
\nZamontowane trwale rurociągi są jednoznacznie zidentyfikowane. Identyfikacja polega na oznakowaniu poszczególnych linii, prowadzeniu odpowiedniej dokumentacji, wdrożeniu komputerowych lub alternatywnych systemów kontroli. Rurociągi są rozmieszczone w sposób wykluczający ryzyko zanieczyszczenia produktów pośrednich lub substancji czynnych.
\n4.24.
\nOdpływy kanalizacyjne mają odpowiednie wymiary i są zaopatrzone w syfony lub inne urządzenia, zabezpieczające przed przepływem wstecznym, jeżeli to właściwe.
\n4.3.
\nWoda 4.30.
\nNależy wykazać, że woda stosowana do wytwarzania substancji czynnych ma jakość odpowiednią do jej przeznaczenia.
\n4.31.
\nJeżeli nie jest to regulowane przez odrębne przepisy, woda stosowana w procesach technologicznych spełnia co najmniej wymagania Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) obowiązujące dla wody pitnej.
\n4.32.
\nJeżeli woda pitna nie spełnia wymagań jakościowych, niezbędnych dla zapewnienia właściwej jakości wytwarzanych substancji czynnych, i istnieje potrzeba uzdatniania wody, należy zdefiniować i udokumentować oczekiwane parametry fizykochemiczne i mikrobiologiczne uzdatnionej wody, tj. między innymi całkowitą liczbę drobnoustrojów, organizmy niepożądane, których obecność jest niedopuszczalna, lub wymagania dotyczące dopuszczalnego stężenia endotoksyn w wodzie.
\n4.33.
\nJeżeli woda stosowana w procesie wytwarzania podlega oczyszczeniu i uszlachetnieniu przez wytwórcę w celu uzyskania odpowiedniej jakości, proces oczyszczania jest zwalidowany i monitorowany z zastosowaniem odpowiednich limitów alarmowych.
\n4.34.
\nJeżeli wytwórca niesterylnej substancji czynnej zamierza deklarować lub deklaruje, że niesterylna substancja czynna może być użyta po dalszym przetworzeniu do wyprodukowania jałowego produktu leczniczego, to jakość wody stosowanej do końcowych etapów procesu jej wytwarzania - wydzielania i oczyszczania powinna być monitorowana i kontrolowana w zakresie całkowitej liczby mikroorganizmów, mikroorganizmów chorobotwórczych i endotoksyn.
\n4.4.
\nIzolacja od otaczającego środowiska - ochrona 4.40.
\nDo produkcji silnie uczulających substancji czynnych, takich jak penicyliny i cefalosporyny, są przeznaczone dedykowane obszary. Obejmują one pomieszczenia, wyposażenie do dostarczania powietrza lub urządzenia do prowadzenia procesu.
\n4.41.
\nDedykowane obszary produkcyjne stosuje się wówczas, kiedy występują materiały o charakterze zakaźnym lub substancje czynne o silnym działaniu farmakologicznym lub toksycznym (np. pewne sterydy lub związki cytotoksyczne, stosowane w terapii nowotworów). Stosowanie dedykowanych obszarów do wytwarzania wyżej wymienionych substancji nie jest wymagane, jeżeli zostały wprowadzone i są utrzymywane zwalidowane procedury dezaktywacji tych substancji lub procedury czyszczenia.
\n4.42.
\nWytwórca określi i wprowadzi odpowiednie środki zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym, wynikającym z przemieszczania się np. pracowników i materiałów z jednego obszaru dedykowanego do drugiego.
\n4.43.
\nCzynności wytwarzania (w tym ważenie, mielenie lub pakowanie) materiałów niefarmaceutycznych o wysokiej toksyczności, takich jak herbicydy i pestycydy, nie będą prowadzone w tych samych zabudowaniach lub przy użyciu tych samych urządzeń, które są używane do produkcji substancji czynnych. Substancje czynne przechowywane są oddzielnie od niefarmaceutycznych silnie toksycznych materiałów, a inne czynności dotyczące takich materiałów są wykonywane w sposób zapewniający ich oddzielenie od substancji czynnych.
\n4.5.
\nOświetlenie 4.50.
\nW pomieszczeniach zapewnia się odpowiednie oświetlenie umożliwiające czyszczenie, konserwacje i prowadzenie wymaganych operacji.
\n4.6.
\nŚcieki i odpady 4.60.
\nŚcieki, odpady i inne pozostałości (stałe, ciekłe lub gazowe produkty uboczne procesu produkcyjnego) są usuwane z zabudowań i ich otoczenia w sposób bezpieczny, bez zwłoki i z zachowaniem przepisów sanitarnych i przepisów ochrony środowiska. Pojemniki lub rurociągi dla odpadów są czytelnie i jednoznacznie oznakowane.
\n4.7.
\nSanityzacja i konserwacja 4.70.
\nObiekty, w których odbywa się wytwarzanie produktów pośrednich i substancji czynnych, są utrzymywane w czystości, konserwowane i remontowane.
\n4.71.
\nOpracowuje się i wprowadza pisemne procedury określające odpowiedzialność za sanityzację, opisujące harmonogramy i metody czyszczenia oraz wyposażenie i materiały stosowane do czyszczenia obiektów i wyposażenia.
\n4.72.
\nJeżeli jest to konieczne, należy również opracować i wprowadzić pisemne procedury dotyczące stosowania środków do deratyzacji i dezynsekcji, preparatów grzybobójczych, środków stosowanych do odymiania pomieszczeń oraz do czyszczenia i odkażania w celu zapobiegania zanieczyszczeniu elementów wyposażenia, surowców, materiałów opakowaniowych, etykiet, produktów pośrednich i substancji czynnych.
\n5.
\nUrządzenia procesowe 5.1.
\nProjektowanie i budowa 5.10.
\nUrządzenia stosowane w wytwarzaniu produktów pośrednich i substancji czynnych są odpowiednio zaprojektowane i mają odpowiednią wielkość. Ich lokalizacja umożliwia prawidłowe użytkowanie zgodnie z przeznaczeniem, a także czyszczenie, sanityzację (jeżeli jest wymagana) i konserwację.
\n5.11.
\nUrządzenia są skonstruowane w taki sposób, aby powierzchnie mające kontakt z surowcami, produktami pośrednimi lub substancjami czynnymi nie wpływały na jakość produktów pośrednich ani substancji czynnych w stopniu powodującym niespełnienie przez nie wymagań ustalonych specyfikacji.
\n5.12.
\nUrządzenia produkcyjne należy używać w ich skwalifikowanym zakresie działania.
\n5.13.
\nGłówne urządzenia (np. reaktory, zbiorniki) i zainstalowane na stałe linie produkcyjne, stosowane podczas produkcji produktów pośrednich lub substancji czynnych, są odpowiednio oznakowane.
\n5.14.
\nMateriały pomocnicze związane z działaniem urządzeń, takie jak smary, płyny grzewcze lub chłodnicze, nie mogą mieć kontaktu z produktami pośrednimi lub substancjami czynnymi, tak aby ich stosowanie nie wpływało na jakość produktów pośrednich ani substancji czynnych w stopniu powodującym niespełnienie przez nie wymagań odpowiednich specyfikacji.
\nWszystkie odchylenia od powyższego są oceniane w celu sprawdzenia, czy nie wywarły one ujemnego wpływu na jakość produktu pośredniego lub substancji czynnej. Jeżeli to możliwe, należy stosować smary i oleje używane w przemyśle spożywczym.
\n5.15.
\nStosuje się urządzenia zamknięte lub środki ochrony wszędzie tam, gdzie jest to wymagane.
\nJeżeli są wykorzystywane urządzenia otwarte lub okresowo otwierane, należy przedsięwziąć odpowiednie środki ostrożności w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia.
\n5.16.
\nPrzechowuje się komplet i aktualnych schematów urządzeń i instalacji krytycznych (np. przyrządów pomiarowych i kontrolnych oraz systemów pomocniczych).
\n5.2.
\nKonserwacja i czyszczenie urządzeń 5.20.
\nSą opracowane harmonogramy i wprowadzone procedury (zawierające m.in. określenie zakresu odpowiedzialności) dotyczące konserwacji urządzeń.
\n5.21.
\nSą opracowane i wprowadzone pisemne procedury oraz instrukcje dotyczące czyszczenia urządzeń, a następnie ich dopuszczania do wytwarzania produktów pośrednich i substancji czynnych. Procedury czyszczenia są na tyle szczegółowe, aby umożliwić operatorom czyszczenie każdego typu urządzeń w sposób powtarzalny i skuteczny. Procedury obejmują:
\n5.22.
\nWyposażenie i narzędzia są czyszczone, przechowywane i, jeżeli jest to uzasadnione, sanityzowane lub sterylizowane w celu zabezpieczenia przed zanieczyszczeniem lub skażeniem, co mogłoby obniżyć jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych w stopniu powodującym niespełnienie przez nie wymagań ustalonych specyfikacji.
\n5.23.
\nJeżeli urządzenia są przeznaczone do produkcji prowadzonej w sposób ciągły albo produkcji kampanijnej kolejnych serii tego samego produktu pośredniego lub substancji czynnej, są czyszczone w odpowiednich odstępach czasu, aby zapobiec nagromadzaniu i przenoszeniu zanieczyszczeń (produktów rozpadu lub zanieczyszczeń mikrobiologicznych).
\n5.24.
\nNiededykowane wyposażenie jest czyszczone pomiędzy produkcją różnych materiałów, aby zapobiec zanieczyszczeniom krzyżowym.
\n5.25.
\nKryteria akceptacji dotyczące maksymalnej ilości pozostałości, a także wybór procedury czyszczenia oraz środka czyszczącego są określone i uzasadnione.
\n5.26.
\nWyposażenie jest oznakowane w sposób umożliwiający jednoznaczną identyfikację zawartości oraz rozróżnienie urządzeń przed i po czyszczeniu.
\n5.3.
\nKalibracja 5.30.
\nWyposażenie do kontroli, ważenia, mierzenia, monitorowania i testowania, krytyczne dla zapewnienia jakości produktów pośrednich i farmaceutycznych substancji czynnych, jest kalibrowane zgodnie z pisemnymi procedurami i ustalonym harmonogramem.
\n5.31.
\nKalibracja wyposażenia jest przeprowadzana przy użyciu wzorców mających odniesienie do wzorców certyfikowanych, jeżeli takie istnieją.
\n5.32.
\nPrzechowuje się zapisy dotyczące przeprowadzonych kalibracji.
\n5.33.
\nJest znany i możliwy do sprawdzenia aktualny status kalibracji wyposażenia krytycznego.
\n5.34.
\nNie należy używać wyposażenia, które nie spełniło kryteriów kalibracji.
\n5.35.
\nOdchylenia od zatwierdzonych wzorców kalibracyjnych, dotyczące urządzeń krytycznych, są oceniane w celu stwierdzenia, czy mogły mieć wpływ na jakość produktów pośrednich i substancji czynnych, wyprodukowanych za pomocą tych urządzeń od czasu ostatniej prawidłowej kalibracji.
\n5.4.
\nSystemy skomputeryzowane 5.40.
\nSystemy skomputeryzowane używane w operacjach, w których wymagana jest zgodność z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, są zwalidowane. Szczegółowość i zakres walidacji jest zależny od wielkości, złożoności i stopnia krytyczności aplikacji skomputeryzowanych.
\n5.41.
\nNależy wykazać adekwatność sprzętu komputerowego i oprogramowania do przewidzianego przeznaczenia przez wykonanie odpowiedniej kwalifikacji instalacyjnej i operacyjnej.
\n5.42.
\nOprogramowanie dostępne w handlu, które zostało skwalifikowane, nie wymaga pełnego testowania. Jeżeli istniejący system nie był poddany walidacji w czasie zainstalowania, dopuszcza się przeprowadzenie walidacji retrospektywnej, jeżeli dostępna jest odpowiednia dokumentacja.
\n5.43.
\nSystemy skomputeryzowane są w wystarczający sposób zabezpieczone w celu uniemożliwienia osobom nieuprawnionym dostępu do danych lub wprowadzania zmian danych. Istnieją zabezpieczenia uniemożliwiające utratę danych (np. w wyniku nieprawidłowego wyłączenia systemu).
\nIstnieją zapisy zmian danych, określające osobę wprowadzającą zmianę, czas dokonania zmiany i pierwotnie wprowadzone dane.
\n5.44.
\nSą opracowane procedury opisujące obsługę i konserwację systemów skomputeryzowanych.
\n5.45.
\nW sytuacji, kiedy dane o krytycznym znaczeniu są wprowadzane ręcznie, wykonuje się dodatkową kontrolę ich poprawności, przez inną osobę lub przez sam system.
\n5.46.
\nZdarzenia związane z działaniem systemów skomputeryzowanych, które mogą mieć wpływ na jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych oraz na wiarygodność danych, w tym wyników badań, są rejestrowane i zbadane.
\n5.47.
\nZmiany w systemie skomputeryzowanym są wprowadzane zgodnie z procedurą kontroli zmian.
\nZmiany są formalnie zatwierdzone, udokumentowane i zarejestrowane. Prowadzi się i przechowuje rejestry dokonanych zmian, w tym modyfikacji i usprawnień wprowadzanych do sprzętu i oprogramowania komputerowego oraz do każdego innego krytycznego elementu systemu. Rejestry te mają dowodzić, że system jest utrzymywany w stanie zwalidowanym.
\n5.48.
\nJeżeli nie można wykluczyć, że awarie lub uszkodzenia systemu mogą spowodować trwałą utratę danych, stosuje się system kopiujący, zapewniający trwałą archiwizację danych.
\nDla stosowanych systemów skomputeryzowanych należy opracować i wdrożyć procedury zapewniające odpowiednie zabezpieczenie danych.
\n5.49.
\nDopuszcza się możliwość stosowania innych środków rejestracji danych, w uzupełnieniu do systemu komputerowego.
\n6.
\nDokumentacja i zapisy 6.1.
\nSystem dokumentacji i specyfikacje 6.10.
\nWszystkie dokumenty odnoszące się do wytwarzania produktów pośrednich lub substancji czynnych są przygotowane, przeglądane, zatwierdzane i dystrybuowane zgodnie z pisemnymi procedurami. Takie dokumenty tworzy się w postaci papierowej lub elektronicznej.
\n6.11.
\nWydawanie, przegląd, zastępowanie i wycofywanie wszystkich dokumentów odbywa się w sposób kontrolowany, z zachowaniem historii przeglądu dokumentów.
\n6.12.
\nNależy ustanowić procedurę przechowywania odpowiednich dokumentów (np. raporty z historii rozwoju substancji, raporty zwiększania skali, raporty z transferu technologii, raporty walidacji procesów, zapisy szkoleń, zapisy związane z wytwarzaniem, zapisy z kontroli i zapisy z dystrybucji). Określa się czas przechowywania tych dokumentów.
\n6.13.
\nWszystkie zapisy dotyczące wytwarzania, kontroli i dystrybucji są przechowywane przez co najmniej rok po upływie terminu ważności serii. Dokumentacja dotycząca substancji czynnych z określonym terminem ponownego badania jest przechowywana przez co najmniej 3 lata od zakończenia sprzedaży danej serii.
\n6.14.
\nJeżeli w dokumentach są dokonywane zapisy, są one zamieszczane w sposób trwały w miejscach, które są do tego przeznaczone bezpośrednio po dokonaniu czynności, i identyfikują osobę, która dokonała wpisu. Poprawki zapisów są datowane i opatrzone podpisem przy jednoczesnym zachowaniu czytelności oryginalnego zapisu.
\n6.15.
\nW okresie przechowywania danych oryginały lub kopie zapisów są łatwo dostępne w miejscu, w którym opisane czynności miały miejsce. Dopuszcza się inne miejsca przechowywania zapisów pod warunkiem, że mogą one być niezwłocznie udostępnione w postaci elektronicznej lub w inny sposób.
\n6.16.
\nSpecyfikacje, instrukcje, procedury i raporty mogą być przechowywane zarówno jako oryginały, jak też jako kopie w postaci fotokopii, mikrofilmów, mikrozdjęć lub inne dokładne reprodukcje oryginalnych zapisów. W przypadku stosowania techniki zmniejszania, takich jak mikrofilm, lub gdy stosowany jest zapis elektroniczny, udostępnia się odpowiedni sprzęt do odtwarzania lub drukowania.
\n6.17.
\nNależy opracować specyfikacje surowców, produktów pośrednich -jeżeli jest to konieczne, substancji czynnych, materiałów opakowaniowych i etykiet. Specyfikacje mają formę zatwierdzonych dokumentów.
\nPonadto może zaistnieć potrzeba opracowania i zatwierdzenia specyfikacji materiałów pomocniczych stosowanych w czasie produkcji produktów pośrednich lub substancji czynnych, na przykład uszczelek, mogących w krytyczny sposób wpływać na jakość produkowanych substancji. Należy ustanowić i udokumentować kryteria akceptacji dla celów kontroli procesu. 6.18 Stosowanie podpisów elektronicznych wymaga potwierdzenia ich autentyczności oraz zabezpieczenia przed ich nieuprawnionym użyciem.
\n6.2.
\nZapisy czyszczenia i użytkowania sprzętu 6.20.
\nZapisy użytkowania głównych urządzeń, czyszczenia, sanityzacji lub sterylizacji i konserwacji zawierają: datę, czas (jeżeli ma zastosowanie), nazwę produktu, numer danej serii wytwarzanej na tym sprzęcie oraz identyfikują osobę, która czyściła i konserwowała sprzęt.
\n6.21.
\nJeżeli urządzenie jest dedykowane do wytwarzania określonego produktu pośredniego lub jednej substancji czynnej i jeżeli wytwarzanie serii produktu pośredniego lub substancji czynnej następuje po sobie w odtwarzalnej sekwencji, którą można prześledzić, nie ma konieczności tworzenia indywidualnych rejestrów. W przypadku stosowania sprzętu dedykowanego, zapisy czyszczenia, konserwacji i użytkowania tego sprzętu mogą być częścią raportu serii lub mogą być sporządzane oddzielnie.
\n6.3.
\nZapisy dotyczące surowców, produktów pośrednich oraz etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnych 6.30.
\nZapisy zawierają:
\n6.31.
\nGłówna (zatwierdzona) etykieta jest przechowywana w celu porównania z etykietami wydanymi.
\n6.4.
\nGłówne Instrukcje Technologiczne (Główne Rejestry Produkcji i Kontroli) 6.40.
\nW celu zapewnienia jednorodności wytwarzanej serii są przygotowane główne instrukcje technologiczne dla danego produktu pośredniego i substancji czynnej. Instrukcje są opatrzone datą i podpisem jednej osoby oraz są niezależnie sprawdzone, datowane i podpisane przez osobę z Działu Jakości.
\n6.41.
\nGłówne Instrukcje Technologiczne zawierają:
\n6.5.
\nRaporty produkcji serii (raporty kontroli i produkcji serii) 6.50.
\nRaporty produkcji serii są przygotowane dla każdego produktu pośredniego i substancji czynnej i zawierają pełną informację odnoszącą się do produkcji i kontroli danej serii.
\nRaport produkcji serii jest sprawdzony przed wydaniem w celu zapewnienia, że jest to wersja poprawna, która czytelnie i wiernie odtwarza odpowiednią główną instrukcję produkcyjną. Jeżeli raport produkcji serii jest sporządzony w oparciu o oddzielną część dokumentu głównego, ten dokument ma zawierać odnośniki do aktualnej głównej instrukcji produkcyjnej, która jest stosowana.
\n6.51.
\nRaporty są ponumerowane niepowtarzalnym numerem serii lub numerem identyfikacyjnym, datowane i podpisane w chwili wydawania. Podczas produkcji ciągłej kod produktu razem z datą i godziną mogą służyć jako unikalny identyfikator, dopóki nie zostanie nadany końcowy numer.
\n6.52.
\nDokumentacja dotycząca zakończenia ważnego etapu w raporcie produkcji serii (zapisy produkcji i kontroli serii) zawiera:
\n6.53.
\nNależy opracować i przestrzegać pisemnych procedur określających tryb postępowania wyjaśniającego prowadzonego w przypadku wystąpienia odchyleń krytycznych lub niezgodności serii produktu pośredniego lub substancji czynnej ze specyfikacją. Postępowanie wyjaśniające obejmuje także inne serie, których może dotyczyć dane odchylenie lub niezgodność.
\n6.6.
\nZapisy kontroli laboratoryjnej 6.60.
\nZapisy kontroli laboratoryjnej zawierają kompletne dane pochodzące z badań przeprowadzonych w celu potwierdzenia zgodności badanych parametrów z ustalonymi specyfikacjami i wzorcami łącznie z badaniem i oceną następujących elementów:
\n6.61.
\nWytwórca przechowuje kompletne zapisy dotyczące:
\n6.7.
\nPrzegląd raportów produkcji serii 6.70.
\nWytwórca ustanowi i wdroży pisemne procedury przeglądu i zatwierdzenia raportów produkcji serii oraz zapisów kontroli laboratoryjnej, obejmującej pakowanie i etykietowanie w celu określenia zgodności produktów pośrednich lub substancji czynnych z ustalonymi specyfikacjami przed zwolnieniem lub dystrybucją danej serii.
\n6.71.
\nPrzed zwolnieniem lub dystrybucją serii substancji czynnej znajdujące się w raportach produkcji i kontroli jakości serii zapisy dotyczące krytycznych etapów procesu są sprawdzone i zatwierdzone przez Dział Jakości. Zapisy dotyczące innych etapów mogą być sprawdzone przez wykwalifikowanych pracowników produkcji lub innych działów, zgodnie z procedurami zatwierdzonymi przez Dział Jakości.
\n6.72.
\nWszystkie odchylenia, przeprowadzone postępowania wyjaśniające i raporty z postępowań wyjaśniających przeprowadzanych w związku z otrzymaniem wyników niezgodnych ze specyfikacją (OOS - Out Of Specification) są sprawdzane podczas przeglądu raportu serii przed jej zwolnieniem.
\n6.73.
\nDział Jakości może delegować odpowiedzialność za zwolnienie produktów pośrednich do Działu Produkcji, z wyjątkiem tych, które są wysyłane na zewnątrz poza kontrolę ich wytwórcy.
\n7.
\nZarządzanie materiałami 7.1.
\nKontrole ogólne 7.10.
\nWytwórca posiada procedury opisujące przyjmowanie, identyfikację, kwarantannę, magazynowanie, przemieszczanie, pobieranie prób, badanie i zatwierdzanie lub odrzucanie materiałów.
\n7.11.
\nWytwórcy produktów pośrednich lub substancji czynnych posiadają system oceny dostawców materiałów o znaczeniu krytycznym.
\n7.12.
\nMateriały powinny być kupowane zgodnie z zatwierdzonymi specyfikacjami od dostawcy lub dostawców zatwierdzonych przez Dział Jakości.
\n7.13.
\nJeżeli dostawca materiału o znaczeniu krytycznym nie jest producentem tego materiału, wytwórca produktów pośrednich lub substancji czynnych zna nazwę i adres tego producenta.
\n7.14.
\nDo zmiany źródła dostawy surowców o znaczeniu krytycznym stosuje się przepis pkt 7.13.
\n7.2.
\nPrzyjmowanie i kwarantanna 7.20.
\nPo przyjęciu materiału, a przed jego akceptacją, każdy pojemnik lub grupa pojemników zawierających dany materiał jest poddany kontroli wizualnej obejmującej: napisy na etykietach (w tym obejmujących zależność pomiędzy nazwą używaną przez dostawcę i nazwą używaną przez odbiorcę, jeżeli one się różnią), sprawdzenie, czy nie ma uszkodzenia pojemnika ani zerwania plomby lub śladów wskazujących na zafałszowanie lub zanieczyszczenie materiału. Materiały są poddane kwarantannie do czasu pobrania i zbadania prób oraz zwolnienia materiału do użycia.
\n7.21.
\nZanim nowo przyjęte materiały zostaną zmieszane z materiałami będącymi już w magazynie (np. rozpuszczalnikami lub zapasami w silosach), sprawdza się ich tożsamość i, jeżeli zostaną zidentyfikowane jako właściwe, poddaje się je wymaganym badaniom, następnie zwalnia jeżeli wyniki badań są odpowiednie. Wytwórca posiada procedury zapobiegające nieprawidłowemu dołączaniu przyjmowanych materiałów do istniejących zapasów.
\n7.22.
\nJeżeli materiał przewożony luzem jest dostarczany w niededykowanych zbiornikach, wytwórca zapewni, że nie będzie istniało ryzyko zanieczyszczenia krzyżowego pochodzącego ze zbiornika. Sposoby na zapewnienie powyższego mogą obejmować jeden lub więcej czynników, takich jak:
\n7.23.
\nDuże zbiorniki magazynowe i towarzyszące im kolektory, rurociągi doprowadzające i odprowadzające są odpowiednio oznakowane.
\n7.24.
\nKażdy zbiornik lub grupa zbiorników (serie) zawierające materiały są oznakowane i identyfikowane za pomocą niepowtarzalnego kodu, numeru serii lub numeru nadanego przy przyjęciu dostawy. Ten numer jest używany w dokumentach obrotu materiałowego danej serii. Wytwórca posiada system, który identyfikuje status każdej serii.
\n7.3.
\nPobieranie prób i badanie przyjmowanych materiałów produkcyjnych 7.30.
\nWytwórca przeprowadza co najmniej jedno badanie w celu zweryfikowania tożsamości każdej serii materiału, z wyjątkiem materiałów opisanych w pkt 7.32. Jeżeli wytwórca substancji czynnych ma system oceny dostawców, dopuszcza się możliwość rezygnacji z przeprowadzania innych badań na podstawie Certyfikatów Analitycznych dostarczonego przez dostawcę.
\n7.31.
\nZatwierdzenie dostawcy obejmuje ocenę opartą na wystarczających dowodach (np. dotychczasowa historia jakości) na to, że wytwórca może stale dostarczać materiał zgodny z wymaganiami specyfikacji. Zanim zredukuje się zakres badań przyjmowanego materiału, przeprowadza się pełną analizę przynajmniej trzech serii materiału. Wytwórca przeprowadza w określonych przez siebie odstępach czasu pełną analizę materiału, a uzyskane wyniki porównuje z danymi zawartymi w Certyfikatach Analitycznych. Wiarygodność Certyfikatu Analitycznego jest sprawdzana w regularnych odstępach czasu.
\n7.32.
\nŚrodki pomocnicze, niebezpieczne lub toksyczne oraz inne specjalne materiały lub materiały przekazywane do innego działu tego samego przedsiębiorstwa pod kontrolą wytwórcy nie muszą być badane, jeżeli Certyfikat Analityczny wytwórcy materiałów pokazuje, że materiały i surowce spełniają wymagania ustalonych specyfikacji. Kontrola wizualna pojemników, etykiet oraz zapisów numerów serii ma umożliwić ustalanie tożsamości tych materiałów.
\nNiewykonanie badań tych materiałów na miejscu uzasadnia się i dokumentuje.
\n7.33.
\nPobierane próby są reprezentatywne dla serii materiału, z której zostały pobrane.
\nMetody próbkowania określają: liczbę pojemników, z których będą pobrane próby; części pojemnika, z których próba ma być pobrana; ilość materiału, która ma być pobrana z każdego pojemnika. Liczba pojemników, z których są pobierane próby, oraz wielkość próby jest określona na podstawie planu pobierania prób, który uwzględnia stopień krytyczności materiału, zmienność dostaw materiału, dotychczasową historię jakości dostaw pochodzących od danego dostawcy i ilość potrzebną do wykonania analizy.
\n7.34.
\nPobierane prób jest prowadzone w wyznaczonych miejscach i zgodnie z procedurami uwzględniającymi ochronę przed zanieczyszczeniem pobieranej próby i zanieczyszczeniem innych materiałów.
\n7.35.
\nPojemniki, z których są pobierane próby, otwiera się ostrożnie, a następnie zamyka.
\nPojemniki są oznakowane w sposób jednoznacznie wskazujący, że pobrano z nich próbę.
\n7.4.
\nMagazynowanie 7.40.
\nMateriały są przemieszczane i przechowywane w sposób zapobiegający ich rozkładowi, zanieczyszczeniu i zanieczyszczeniu krzyżowemu.
\n7.41.
\nMateriałów przechowywanych w tekturowych beczkach, workach lub pudłach nie składuje się na podłodze i, kiedy jest to uzasadnione, rozmieszcza się je w sposób umożliwiający czyszczenie i kontrolę.
\n7.42.
\nWarunki i czas przechowywania materiałów nie wywierają niekorzystnego wpływu na ich jakość. Najstarsze zapasy materiałów powinny być zużywane w pierwszej kolejności.
\n7.43.
\nNiektóre materiały w odpowiednich pojemnikach mogą być przechowywane na zewnątrz pod warunkiem, że etykiety identyfikacyjne pozostają czytelne, a pojemniki będą właściwie czyszczone, zanim zostaną otwarte przed użyciem znajdujących się w nich materiałów.
\n7.44.
\nOdrzucone materiały są jednoznacznie oznakowane i przechowywane pod kontrolą w kwarantannie, tak aby nie dopuścić do ich przypadkowego użycia do produkcji.
\n7.5.
\nPonowna ocena 7.50.
\nJeżeli jest to uzasadnione materiały należy ponownie ocenić, aby określić ich przydatność do użycia (np. po przedłużonym składowaniu lub ekspozycji na działanie temperatury lub wilgoci).
\n8.
\nProdukcja i kontrola procesu 8.1.
\nOperacje produkcyjne 8.10.
\nSurowce do produkcji produktów pośrednich i substancji czynnych są ważone i odmierzane w odpowiednich warunkach, które nie mają wpływu na ich przydatność do użycia. Urządzenia używane do odmierzania i ważenia mają właściwą dokładność do ich zamierzonego użycia.
\n8.11.
\nJeżeli materiał jest dzielony do późniejszego użycia w operacjach produkcyjnych, pojemnik, do którego trafia materiał, jest odpowiedni i oznakowany w następujący sposób:
\n8.12.
\nKrytyczne operacje ważenia, odmierzania lub dzielenia materiałów odbywają się w obecności i pod nadzorem drugiej osoby lub są kontrolowane w równoważny sposób. Przed użyciem materiałów personel produkcyjny sprawdza, czy materiały są zgodne ze specyfikacją wymienioną w raporcie serii dla danego produktu pośredniego lub substancji czynnej.
\n8.13.
\nInne krytyczne czynności przebiegają w obecności i pod nadzorem drugiej osoby lub są nadzorowane w inny, równie skuteczny sposób.
\n8.14.
\nRzeczywiste wydajności są porównane z wydajnościami oczekiwanymi w danym etapie procesu produkcyjnego. Oczekiwane wydajności wraz z dopuszczalnymi zakresami są ustalone w oparciu o dane uzyskane wcześniej z operacji prowadzonych w skali laboratoryjnej, pilotażowej lub produkcyjnej. Odchylenia od oczekiwanych wydajności krytycznych etapów procesu są wyjaśnione w celu oceny ich wpływu bądź potencjalnego wpływu na końcową jakość tych serii.
\n8.15.
\nKażde odchylenie jest opisane i wyjaśnione. Dla każdego krytycznego odchylenia przeprowadza się postępowanie wyjaśniające.
\n8.16.
\nInformacja o użyciu głównych urządzeń w procesie produkcji znajduje się bądź bezpośrednio na tych urządzeniach, bądź w odpowiedniej dokumentacji lub w systemie komputerowym, bądź też jest zarejestrowana w inny sposób.
\n8.17.
\nMateriały przeznaczone do ponownego przetworzenia lub przerobu pozostają pod odpowiednim nadzorem w celu zapobiegania ich przypadkowemu użyciu.
\n8.2.
\nLimity czasowe 8.20.
\nJeżeli zostały określone limity czasowe w Głównej Instrukcji Technologicznej, o której mowa w pkt 6.41, limity te są przestrzegane w celu zapewnienia jakości produktów pośrednich i substancji czynnych. Odchylenia są opisane i ocenione. Ustalanie i przestrzeganie limitów czasowych może być niemożliwe, jeżeli proces prowadzi się do momentu osiągnięcia zadanej wartości wybranego parametru (np. do uzyskania odpowiedniej wartości pH, uwodornienia, suszenia według założonych specyfikacji), ponieważ zakończenie reakcji lub etapów procesu jest określane na podstawie badania prób pobieranych w trakcie procesu.
\n8.21.
\nProdukty pośrednie używane do dalszego przetwarzania są przechowywane w warunkach zapewniających ich przydatność do użycia.
\n8.3.
\nPobieranie prób i kontrole procesowe 8.30.
\nWytwórca posiada pisemne procedury nadzoru i kontroli tych etapów procesu, których przebieg może wpływać na jakość wytwarzanych produktów pośrednich i substancji czynnych.
\nWymagania dotyczące prowadzenia kontroli procesu, w tym kryteria akceptacji, powinny być określone na podstawie informacji uzyskanych podczas etapu rozwoju lub w oparciu o dane historyczne.
\n8.31.
\nKryteria akceptacji, rodzaj i zakres badań może zależeć od charakteru wytwarzanych produktów pośrednich lub substancji czynnych, prowadzonych reakcji lub etapów procesu oraz stopnia, w jakim proces wpływa na zmienność jakości produktu. Mniej intensywne kontrole procesu mogą być właściwe dla wczesnych etapów procesu, podczas gdy etapy późniejsze muszą być kontrolowane bardziej rygorystycznie (np. etapy wydzielania i oczyszczania).
\n8.32.
\nKrytyczne kontrole procesu i krytyczny monitoring procesu, obejmujące punkty kontroli i metody, są określone na piśmie i zatwierdzone przez działy jakości.
\n8.33.
\nKontrole procesu mogą być przeprowadzane przez wykwalifikowany personel Działu Produkcji, a parametry procesu mogą być regulowane bez zatwierdzania przez Dział Jakości, jeżeli regulacja jest wykonywana w zakresie wcześniej ustalonych granic, zatwierdzonych przez Dział Jakości. Wszystkie badania i otrzymane wyniki są w pełni opisane w raporcie serii.
\n8.34.
\nProcedury pisemne opisują metody pobierania prób przetwarzanych materiałów, produktów pośrednich i substancji czynnych. Procedury i plan pobierania prób są oparte o naukowo (doświadczalnie) uzasadnione praktyki pobierania prób, opracowane na podstawie naukowych danych dotyczących praktyk pobierania prób.
\n8.35.
\nPobieranie prób w czasie procesu jest wykonywane zgodnie z procedurami uwzględniającymi zapobieganie zanieczyszczeniom pobieranego materiału i innych produktów pośrednich oraz substancji czynnych. Procedury są opracowane w sposób gwarantujący zapewnienie integralności pobranych prób.
\n8.36.
\nPrzeprowadzanie postępowania wyjaśniającego przyczyny otrzymania wyniku poza specyfikacją nie jest rutynowo wymagane w przypadku badań wykonywanych w celu monitorowania lub regulowania procesu.
\n8.4.
\nMieszanie serii produktów pośrednich lub substancji czynnych 8.40.
\nMieszanie jest to proces łączenia materiałów spełniających wymagania tej samej specyfikacji w celu otrzymania jednorodnego produktu pośredniego lub substancji czynnej. Mieszanie frakcji pojedynczych szarż w trakcie procesu wytwarzania (np. zbieranie kilku załadunków wirówki pochodzących z jednego procesu krystalizacji) lub łączenie frakcji pochodzących z kilku szarż w celu dalszego przetwarzania uznaje się za część procesu produkcji, a nie za proces mieszania.
\n8.41.
\nSzarże niespełniające wymagań specyfikacji nie mogą być zmieszane z innymi szarżami w celu osiągnięcia zgodności ze specyfikacją. Każda szarża dodawana do mieszaniny jest wyprodukowana zgodnie z wymaganiami i parametrami ustalonymi dla danego procesu.
\nPrzed zmieszaniem każda szarża poddawana jest indywidualnym badaniom na zgodność z wymaganiami odpowiednich specyfikacji.
\n8.42.
\nDopuszczalne operacje mieszania obejmują, ale nie ograniczają się do:
\n8.43.
\nProcesy mieszania są odpowiednio kontrolowane i udokumentowane, a seria pochodząca z mieszania jest badana na zgodność z wymaganiami odpowiednich specyfikacji, jeżeli ma to zastosowanie.
\n8.44.
\nRaport serii powstałej w wyniku procesu mieszania pozwala na prześledzenie prowadzące do poszczególnych szarż, które zostały zmieszane.
\n8.45.
\nJeżeli cechy fizyczne danej substancji czynnej mają znaczenie krytyczne (np. substancje czynne przeznaczone do zastosowania w stałych doustnych postaciach lub zawiesinach), operacje mieszania powinny być zwalidowane w celu wykazania jednorodności otrzymanej serii. Walidacja obejmuje badania krytycznych cech (np. rozkład wielkości cząstek, gęstość nasypowa i gęstość po ubiciu), na które może wpływać proces mieszania.
\n8.46.
\nJeżeli mieszanie mogłoby wpłynąć niekorzystnie na stabilność, powinny być przeprowadzone badania stabilności końcowej serii po zmieszaniu.
\n8.47.
\nTermin ważności albo powtórnego badania serii otrzymanej w wyniku zmieszania kilku szarż powinien być ustalony w oparciu o datę produkcji najstarszej szarży wchodzącej w skład mieszaniny.
\n8.5.
\nKontrola zanieczyszczenia 8.50.
\nJeżeli istnieje właściwa kontrola pozostałości materiałów mogą być przenoszone do produkcji kolejnych serii tego samego produktu pośredniego lub substancji czynnej, np. pozostałości materiału przylegające do ścian mikronizera, pozostałości wilgotnych kryształów w bębnach wirówkowych po ich opróżnieniu, pozostałości cieczy lub kryształów w zbiorniach procesowych wykorzystywanych do przenoszenia materiału do następnego etapu procesu. Takie działanie nie może powodować przenoszenia produktów rozkładu lub zanieczyszczeń mikrobiologicznych, które mogą zmienić ustalony profil zanieczyszczeń substancji czynnej.
\n8.51.
\nOperacje produkcyjne są przeprowadzane w sposób, który będzie zapobiegał zanieczyszczeniu produktów pośrednich lub substancji czynnych przez inne materiały.
\n8.52.
\nWytwórca podejmuje środki ostrożności w celu uniknięcia zanieczyszczenia podczas obchodzenia się z oczyszczoną substancją czynną.
\n9.
\nPakowanie i oznakowywanie substancji czynnych i produktów pośrednich 9.1.
\nWymagania ogólne 9.10.
\nWytwórca posiada pisemne procedury określające przyjmowanie, identyfikację, kwarantannę, pobieranie prób, ocenę lub badanie oraz zwalnianie, a także postępowanie z materiałami opakowaniowymi i etykietami.
\n9.11.
\nMateriały opakowaniowe i etykiety są zgodne z ustalonymi specyfikacjami. Te materiały i etykiety, które nie są zgodne z takimi specyfikacjami, są odrzucone, aby zapobiec ich użyciu w operacjach, do których nie są odpowiednie.
\n9.12.
\nWytwórca przechowuje zapisy zawierające informacje dotyczące przyjęcia, oceny lub badania oraz zwolnienia lub odrzucenia każdej dostawy etykiet i materiałów opakowaniowych.
\n9.2.
\nMateriały opakowaniowe 9.20.
\nPojemniki zapewniają odpowiednią ochronę przed zniszczeniem lub zanieczyszczeniem produktów pośrednich lub substancji czynnych, które mogą się zdarzyć podczas transportu oraz zalecanego magazynowania.
\n9.21.
\nPojemniki mają być czyste i, tam gdzie wskazuje na to charakter produktów pośrednich lub substancji czynnej, sanityzowane w celu zapewnienia, że są one odpowiednie dla ich zaplanowanego użycia. Pojemniki nie mogą reagować, absorbować lub wydzielać jakichkolwiek składników, w sposób wpływający na jakość znajdujących się w nich produktów pośrednich lub substancji czynnych, poza limity określone w specyfikacji.
\n9.22.
\nJeżeli pojemniki będą używane ponownie, przed następnym użyciem są wyczyszczone, zgodnie z obowiązującymi procedurami, a używane poprzednio etykiety są usunięte lub zniszczone.
\n9.3.
\nWydawanie i kontrola etykiet 9.30.
\nDostęp do obszarów przechowywania etykiet mają wyłącznie osoby upoważnione.
\n9.31.
\nWytwórca opracuje i wprowadzi procedury rozliczania etykiet obejmujące ilości etykiet wydanych, użytych i zwróconych. Procedury te umożliwiają stwierdzenie ewentualnych rozbieżności między liczbą wydanych etykiet, a liczbą oznakowanych pojemników. W przypadku stwierdzenia rozbieżności przeprowadza się postępowanie wyjaśniające, które jest zatwierdzane przez działy jakości.
\n9.32.
\nWszystkie nadmiarowe etykiety zawierające numer serii lub inne napisy związane z serią są niszczone. Etykiety zwrócone są przechowywane w sposób, który zapobiega pomieszaniu i zapewnia właściwą identyfikację.
\n9.33.
\nZdezaktualizowane i przestarzałe etykiety są niszczone.
\n9.34.
\nUrządzenia drukujące, służące do drukowania etykiet używanych w operacji pakowania, są kontrolowane w celu zapewnienia zgodności wszystkich wykonywanych nadruków z nadrukiem określonym w raporcie serii.
\n9.35.
\nEtykiety nadrukowane do oznakowania danej serii są uważnie sprawdzane pod względem tożsamości i zgodności z wymaganiami specyfikacji zamieszczonej we wzorze raportu serii. Wyniki sprawdzenia są zapisywane.
\n9.36.
\nPrzykładową zadrukowaną, użytą etykietę dołącza się do raportu produkcji serii.
\n9.4.
\nOperacje pakowania i etykietowania 9.40.
\nWytwórca posiada pisemne procedury w celu zapewnienia, że są używane właściwe materiały opakowaniowe i etykiety.
\n9.41.
\nOperacje etykietowania są tak zaprojektowane, aby zapobiec pomieszaniu. Zapewnia się fizyczne lub przestrzenne rozdzielenie operacji etykietowania różnych produktów pośrednich lub substancji czynnych.
\n9.42.
\nEtykiety używane do oznakowania pojemników zawierających produkty pośrednie lub substancje czynne zawierają nazwę lub kod identyfikacyjny, numer serii produktu oraz warunki przechowywania, jeżeli ta informacja jest krytyczna dla zapewnienia jakości produktu pośredniego lub substancji czynnej.
\n9.43.
\nJeżeli produkt pośredni lub substancja czynna ma być przemieszczana poza obszar będący pod kontrolą systemu zarządzania materiałami wytwórcy, etykieta ma także zawierać nazwę i adres wytwórcy, ilość materiału w pojemniku, określenie szczególnych warunków transportu oraz adnotacje dotyczące innych specjalnych wymogów. Dla produktów pośrednich lub substancji czynnych, z określonym terminem ważności, termin ten jest zamieszczony na etykiecie i podany w Certyfikacie Analitycznym. W przypadku produktów pośrednich lub substancji czynnych, z ustalonym terminem powtórnego badania, termin ten jest zamieszczony na etykiecie lub podany w Certyfikacie Analitycznym.
\n9.44.
\nPomieszczenia, w których odbywa się pakowanie i etykietowanie, są kontrolowane bezpośrednio przed użyciem w celu zapewnienia, że materiały niepotrzebne do następnej operacji pakowania zostały usunięte. Ta kontrola jest udokumentowana w raporcie produkcji serii, w dzienniku pomieszczenia lub innej dokumentacji systemowej.
\n9.45.
\nZapakowane i zaetykietowane produkty pośrednie lub substancje czynne są skontrolowane w celu zapewnienia, że wszystkie pojemniki i opakowania zawierające serię są oznakowane właściwą etykietą. Kontrola ta jest częścią operacji pakowania. Wynik kontroli zostanie zapisany w raportach produkcji lub kontroli serii.
\n9.46.
\nPojemniki zawierające produkty pośrednie lub substancje czynne, które są transportowane na zewnątrz i pozostają poza kontrolą wytwórcy, są zaplombowane w taki sposób, aby brak lub uszkodzenie plomby były wyraźnie widoczne, stanowiąc dla odbiorcy ostrzeżenie o możliwej niepożądanej zmianie zawartości budzących zastrzeżenia pojemników.
\n10.
\nPrzechowywanie i dystrybucja 10.1.
\nProcedury magazynowania 10.10.
\nNależy przeznaczyć odpowiednie pomieszczenia do przechowywania materiałów we właściwych warunkach (na przykład zapewnić kontrolowanie temperatury i wilgotności tam, gdzie jest to niezbędne). Zapisy z kontroli tych warunków są przechowywane, jeżeli są one krytyczne dla zachowania właściwości materiału.
\n10.11.
\nJeżeli nie istnieje alternatywny system, zapobiegający pomyłkowemu wykorzystaniu materiałów w czasie kwarantanny, odrzuconych, zwróconych lub wycofanych z rynku, należy wydzielić oddzielne strefy przeznaczone do tymczasowego przechowania tych materiałów, aż do czasu podjęcia decyzji o ich dalszym przeznaczeniu.
\n10.2.
\nProcedury dystrybucji 10.20.
\nDystrybucja substancji czynnych i produktów pośrednich przeznaczonych dla osób i przedsiębiorstw niezwiązanych z wytwórcą jest wykonywana wyłącznie po zwolnieniu przez działy jakości.
\nSubstancje czynne i produkty pośrednie będące w kwarantannie mogą być przekazywane do innego działu będącego pod kontrolą wytwórcy tylko wtedy, jeżeli jest to zatwierdzone przez Dział Jakości i jeżeli w miejscu przeznaczenia prowadzona jest odpowiednia i udokumentowana kontrola materiałów.
\n10.21.
\nSubstancje czynne i produkty pośrednie są transportowane w sposób, który nie wpływa niekorzystnie na ich jakość.
\n10.22.
\nInformacje o szczególnych warunkach transportu i przechowywania substancji czynnych i produktów pośrednich są umieszczone na etykiecie.
\n10.23.
\nWytwórca zapewni, że zleceniobiorca w zakresie transportu substancji czynnych lub produktów pośrednich zna i przestrzega wymagań określających warunki transportu i przechowywania.
\n10.24.
\nWytwórca opracuje system ewidencji informacji o odbiorcach substancji czynnych i produktów pośrednich w sposób umożliwiający wycofanie danej serii z obrotu.
\n11.
\nKontrole laboratoryjne 11.1.
\nKontrole ogólne 11.10.
\nNiezależny Dział Jakości ma do swojej dyspozycji odpowiednie pomieszczenia laboratoryjne.
\n11.11.
\nWytwórca posiada pisemne procedury określające pobieranie prób, badanie, zwalnianie lub odrzucanie materiałów oraz zapisywanie i przechowywanie danych laboratoryjnych.
\nZapisy z kontroli laboratoryjnej są sporządzane zgodnie z pkt 6.6.
\n11.12.
\nSpecyfikacje, plany poboru prób oraz procedury badań laboratoryjnych mają naukowe podstawy oraz zapewniają, że surowce, produkty pośrednie, substancje czynne, etykiety i materiały opakowaniowe spełniają ustalone wymagania odnośnie do ich jakości lub czystości. Specyfikacje i procedury badań laboratoryjnych są zgodne z zamieszczonymi w dokumentacji rejestracyjnej. Dopuszcza się możliwość opracowania i użytkowania dodatkowych specyfikacji, nieuwzględnionych w dokumentach rejestracyjnych. Specyfikacje, plany pobierania prób, procedury badań, a także wszystkie zmiany wprowadzane do tych dokumentów, są opracowane przez właściwe działy oraz oceniane i zatwierdzane przez działy jakości.
\n11.13.
\nWytwórca powinien określić odpowiednie specyfikacji dla substancji czynnych. Specyfikacje te odpowiadają przyjętym standardom jakości i są spójne z procesem wytwarzania. Specyfikacje obejmują kontrolę zanieczyszczeń (na przykład zanieczyszczenia organiczne, nieorganiczne oraz pozostałości rozpuszczalników). Jeżeli istnieje specyfikacja danej substancji czynnej określająca czystość mikrobiologiczną, należy ustalić i przestrzegać limitów działania dla całkowitej liczby drobnoustrojów i liczby drobnoustrojów chorobotwórczych.
\nJeżeli określono wymagania dotyczące zanieczyszczeń danej substancji czynnej endotoksynami, należy ustalić i przestrzegać odpowiednich limitów działania dla ilości endotoksyn.
\n11.14.
\nProcedury badań laboratoryjnych są przestrzegane, a badania są zapisywane w czasie ich wykonywania. Każde odstępstwo od wyżej opisanych procedur jest opisane i wyjaśnione.
\n11.15.
\nWytwórca powinien zbadać i wyjaśnić przyczynę każdego wyniku poza specyfikacją, według obowiązującej procedury. Procedura ta zawiera wymagania odnośnie analizy danych i oceny, czy wystąpił istotny problem, przydziału zadań w zakresie działań naprawczo-korygujących i przedstawienia wniosków. Każde ponowne pobranie prób lub ponowne badanie następujące po otrzymaniu wyniku poza specyfikacją jest dokumentowane zgodnie z obowiązującą procedurą.
\n11.16.
\nOdczynniki i roztwory wzorcowe są przygotowane i oznakowane zgodnie z pisemnymi procedurami.
\nOkreślenie „użyć do daty” stosuje się do odczynników analitycznych lub roztworów wzorcowych.
\n11.17.
\nPozyskuje się pierwotne wzorce odniesienia odpowiednie do danego procesu wytwarzania substancji czynnych. Źródło pochodzenia pierwotnego wzorca odniesienia jest udokumentowane.
\nPrzechowywane są zapisy dotyczące zgodnego z zaleceniami dostawcy przechowywania i stosowania pierwotnego wzorca odniesienia. Pierwotne wzorce odniesienia pozyskane z oficjalnie uznanego źródła są używane z pominięciem badania, jeżeli były przechowywane w warunkach zgodnych z zaleceniami dostawcy.
\n11.18.
\nJeżeli nie ma możliwości pozyskania pierwotnego wzorca odniesienia z oficjalnie uznanego źródła, wytwórca powinien przygotować własny pierwotny wzorzec odniesienia. Dla dokładnego określenia tożsamości i czystości pierwotnego wzorca odniesienia przeprowadza się właściwe badania. Prowadzone badania są odpowiednio udokumentowane.
\n11.19.
\nWzorce wtórne są odpowiednio przygotowane, jednoznacznie oznakowane, sprawdzane, zatwierdzane i odpowiednio przechowywane. Przed pierwszym użyciem wzorca wtórnego porównuje się go z wzorcem odniesienia w celu wykazania zgodności obu wzorców. Seria wzorca wtórnego jest poddawana okresowemu sprawdzeniu zgodnie z wymaganiami zamieszczonymi w odpowiednim protokole.
\n11.2.
\nBadanie produktów pośrednich i substancji czynnych 11.20.
\nW celu określenia zgodności ze specyfikacją, dla każdej serii produktów pośrednich i substancji czynnych są przeprowadzone odpowiednie badania laboratoryjne.
\n11.21.
\nDla substancji czynnej ustala się profil zanieczyszczeń, zawierający opis zanieczyszczeń zidentyfikowanych i niezidentyfikowanych obecnych w typowej wyprodukowanej serii w konkretnym, kontrolowanym procesie produkcyjnym. Określenie profilu zanieczyszczeń obejmuje określenie tożsamości zanieczyszczenia lub podanie innego opisu zanieczyszczenia (przez podanie czasu retencji), poziom wykrytego zanieczyszczenia oraz klasyfikację zanieczyszczeń zidentyfikowanych (zanieczyszczenie nieorganiczne, organiczne, rozpuszczalnik).
\nProfil zanieczyszczeń zależy od rodzaju procesu produkcyjnego i pochodzenia substancji czynnej. Zazwyczaj nie jest konieczne określanie profilu zanieczyszczeń dla substancji czynnej pochodzenia roślinnego lub otrzymanej z tkanek zwierzęcych. Aspekty biotechnologiczne zawarte są w wytycznej Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji ICH Q6B (Specifications:
\nTest Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological or Biological Products).
\n11.22.
\nProfil zanieczyszczeń jest regularnie badany i porównywany z profilem zanieczyszczeń zadeklarowanym w procesie rejestracyjnym lub jest porównywany z danymi historycznymi w celu określenia zmian jakości substancji czynnej, wynikających z modyfikacji dotyczących surowców, zmian parametrów urządzeń używanych do produkcji lub zmian samego procesu produkcyjnego.
\n11.23.
\nSeria produktu pośredniego i substancji czynnej, dla których została określona jakość mikrobiologiczna, zostanie poddana odpowiednim badaniom mikrobiologicznym.
\n11.3.
\nWalidacja procedur analitycznych - pkt 12 11.4.
\nCertyfikaty Analityczne 11.40.
\nNa żądanie wydawane są oryginały Certyfikatów Analitycznych wytworzonej serii produktów pośrednich lub substancji czynnej.
\n11.41.
\nW Certyfikacie Analitycznym znajdują się informacje zawierające nazwę produktu pośredniego lub substancji czynnej, stopień czystości lub inne cechy (gdzie ma to zastosowanie), numer serii oraz datę zwolnienia. Dla produktu pośredniego lub substancji czynnej o określonym terminie ważności należy umieścić termin ważności na etykiecie będącej oznakowaniem produktu oraz w Certyfikacie Analitycznym. Dla produktów pośrednich lub substancji czynnych, dla których podaje się termin powtórnego badania, informację o terminie powtórnego badania zamieszcza się na etykiecie będącej oznakowaniem produktu lub w Certyfikacie Analitycznym.
\n11.42.
\nCertyfikat Analityczny zawiera wykaz badań przeprowadzonych zgodnie z odpowiednimi wytycznymi farmakopealnymi lub wymaganiami klienta, w tym limity akceptacji, oraz wartości liczbowe uzyskanych wyników (jeżeli wyniki badań można przedstawić w postaci liczbowej).
\n11.43.
\nCertyfikaty Analityczne są opatrzone datą i podpisane przez upoważnionych pracowników Działu Jakości oraz zawierają nazwę, adres i numer telefonu pierwotnego producenta.
\nW przypadku przeprowadzania badań analitycznych przez podmiot przepakowujący lub przetwarzający, Certyfikat Analityczny zawiera nazwę, adres i numer telefonu tego podmiotu oraz odniesienie do nazwy oryginalnego wytwórcy.
\n11.44.
\nJeżeli przedsiębiorstwo przepakowujące lub przetwarzające, pośrednik lub broker wydaje nowy Certyfikat Analityczny lub jeżeli nowy Certyfikat Analityczny jest wydawany dla tych przedsiębiorstw, zawiera on nazwę, adres i numer telefonu laboratorium, w którym wykonano analizy. Zawiera on także odniesienie do nazwy i adresu pierwotnego wytwórcy oraz do wydanego przez niego Certyfikatu Analitycznego, którego kopia jest dołączona.
\n11.5.
\nMonitoring stabilności substancji czynnych 11.50.
\nW celu monitorowania stabilności substancji czynnych wytwórca powinien opracować w formie pisemnej program ciągłego badania stabilności. Wyniki badań stabilności są używane do potwierdzenia ustalonych warunków przechowywania oraz do wyznaczania terminów ważności lub terminów powtórnego badania substancji czynnych.
\n11.51.
\nProcedury badań stosowane do badania stabilności są zwalidowane i umożliwiają uzyskanie wiarygodnych danych na temat stabilności badanych substancji.
\n11.52.
\nPróby do badania stabilności są przechowywane w opakowaniach naśladujących opakowania handlowe. Na przykład, jeżeli substancja czynna jest sprzedawana w workach umieszczonych w bębnach tekturowych, próby do badań stabilności mogą zostać zapakowane w worki wykonane z tego samego materiału, włożone w bębny o mniejszej pojemności, wykonane z materiału o podobnym lub takim samym składzie co opakowania handlowe.
\n11.53.
\nW celu wyznaczenia terminu ważności lub terminu powtórnego badania substancji czynnej