Cancerul pancreatic Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare S. Cascinu*1) & S. Jelic*2) Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice ___________ *1) Department of Medical Oncology, Universitα Politecnica delle Marche, Ancona, Italy; *2) Internal Medicine Service, Institute of Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia Notă ... *) Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;
\nE-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare August 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior-Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii25-ii26.
\nAnnals of Oncology 20 (Supplement 4): iv37-iv40, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp123 Incidenţă În Europa, cancerul pancreatic este pe locul 10 ca frecvenţă, reprezentând ≈'98 2,6% din toate cazurile de cancer şi pe locul 8 ca şi cauză de mortalitate prin cancer, cu ≈'98 65.000 decese anual. La bărbaţi, incidenţa anuală variază între 8,7 (est) şi 7,3 (nord şi vest) la 100.000 locuitori, iar la femei între 5,7 (nord) şi 4,5 (est). Incidenţa ajustată în funcţie de vârstă este cu ≈'98 50% mai mare la bărbaţi decât la femei. Incidenţa creşte brusc odată cu vârsta, de la 1,5/100.000 pentru intervalul 15-44 ani la 55/100.000 pentru populaţia > 65 ani. Cancerul pancreatic este unul din cancerele cu mortalitatea cea mai mare, decesul prin această boală înregistrându-se la >95% din persoanele afectate.
\nDiagnostic Există trei subtipuri histologice de cancer pancreatic. Adenocarcinomul ductal infiltrativ reprezintă 90%, iar restul de 10% este reprezentat de carcinomul cu celule acinare (în cazul acestui subtip producţia excesivă de lipază poate conduce la apariţia sindromului de liponecroză metastatică, care include zone de necroză la nivelul ţesutului adipos periferic, eozinofilie şi poliartralgii) şi pancreatoblastomul (întâlnit predominant la copii). În > 90% din cancerele pancreatice există mutaţii ale oncogenei K-ras, fapt care împiedică utilizarea terapeutică a agenţilor care blochează EGFR.
\nCancerul pancreatic este rareori depistat precoce. Ca urmare, nu există programe adecvate de screening.
\nPrezentarea clinică este cu icter în cazul tumorilor localizate la nivelul capului pancreasului şi cu durere în cazul celor localizate la nivelul corpului sau cozii pancreasului. În până la 10% din cazuri prima manifestare clinică este debutul recent al diabetului zaharat. Un alt prim semn de neoplasm pancreatic poate fi apariţia pancreatitei, în special la pacienţii vârstnici la care nu există o cauză evidentă a acestei boli (ex. litiază biliară, abuz de alcool). O altă manifestare importantă a cancerului pancreatic este scăderea ponderală.
\nÎn prezent, modalitatea imagistică standard pentru diagnosticarea şi stadializarea cancerului pancreatic este TC spirală. Pe lângă evaluarea tumorii primare, metoda se utilizează pentru a identifica invazia tumorală sau tromboza în segmentele peripancreatice ale vaselor mari, precum şi pentru depistarea metastazelor hepatice sau la distanţă, a hipertrofiei limfoganglionilor peripancreatici sau regionali, a invaziei structurilor retroperitoneale şi a diseminării intraperitoneale. În anumite situaţii pot fi obţinute informaţii suplimentare prin IRM sau laparoscopie.
\nÎn cazul în care se suspectează prezenţa cancerului pancreatic, diagnosticul poate fi stabilit şi prin colangio-pancreatografie endoscopică retrogradă (ERCP). De exemplu, dacă un pacient prezintă icter obstructiv şi la evaluarea TC nu se evidenţiază o formaţiune tumorală, utilizarea ERCP are atât rol diagnostic cât şi terapeutic. Colangio-pancreatografia prin rezonanţă magnetică (MRCP) oferă în plus detalii anatomice tridimensionale ale zonei şi informaţii despre prezenţa/absenţa invaziei vasculare.
\nÎn prezent, rolul PET/TC în evaluarea pacienţilor cu cancer pancreatic este în curs de evaluare. În cazul tumorilor de mici dimensiuni, ecografia endoscopică (EUS) s-a dovedit superioară faţă de TC, motiv pentru care această metodă poate fi utilizată în cazul programelor de screening familial. De asemenea, EUS se poate folosi pentru a realiza aspiraţia cu ac subţire de la nivelul regiunilor suspecte, urmată de evaluarea citologică a materialului recoltat. Utilitatea diagnostică a markerilor tumorali precum CA19-9 este limitată (acest marker nu este specific pentru cancerul pancreatic, iar persoanele care nu exprimă antigenul Lewis nu pot sintetiza CA199), însă aceştia se dozează adeseori la început pentru a putea fi utilizaţi în cursul tratamentului şi monitorizării ulterioare. În caz de tumoră nerezecabilă sau când este planificat un tratament preoperatoriu este obligatorie confirmarea patologică a diagnosticului de cancer. La pacienţii care pot fi operaţi nu este necesară efectuarea de biopsii, recomandarea fiind a se evita inclusiv biopsia transcutanată preoperatorie. Sub ghidaj ecografic sau TC se pot preleva biopsii de la nivelul leziunilor metastatice.
\nStadializare şi evaluarea riscului Riscul de apariţie a cancerului pancreatic este crescut semnificativ (de 18 ori) la persoanele care au o rudă de gradul I cu această boală. Cancerul pancreatic este asociat cu mai multe sindroame genetice, cu sunt sindromul de pancreatită ereditară, cancerul colorectal ereditar nonpolipozic, melanomul ereditar atipic cu mole multiple, mutaţiile BRCA2 (responsabile în principal pentru cancer ovarian/mamar) şi sindromul Peutz-Jeghers.
\nCel mai frecvent se utilizează sistemul TNM dezvoltat de AJCC-UICC (Tabelul 1). Stadiile cancerului pancreatice sunt prezentate în Tabelul 2.
\nTabelul 1. Sistemul TNM elaborat de AJCC (American Joint Committee on Cancer) pentru stadializarea cancerului pancreatic. ┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Categoriile T │ ├───────────┬────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Tx │Tumora primară nu poate fi evaluată │ ├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │T0 │Tumora primară nu a fost identificată │ ├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Tis │Carcinom în situ (foarte puţine tumori sunt depistate în acest │ │ │stadiu) │ ├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │T1 │Tumora are diametrul ≤ 2 cm şi nu depăşeşte pancreasul │ ├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │T2 │Tumora are diametrul > 2 cm şi nu depăşeşte pancreasul │ ├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │T3 │Tumora a invadat ţesuturile peripancreatice,fără a invada vasele│ │ │mari │ ├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │T4 │Tumora invadează vasele mari │ ├───────────┴────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Categoriile N │ ├───────────┬────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Nx │Limfoganglionii regionali nu pot fi evaluaţi │ ├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │N0 │Nu există invazie a limfoganglionilor regionali (limfoganglionii│ │ │din vecinătatea pancreasului) │ ├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │N1 │Există invazie a limfoganglionilor regionali │ ├───────────┴────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Categoriile M │ ├───────────┬────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Mx │Prezenţa metastazelor nu poate fi evaluată │ ├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │M0 │Tumora nu a diseminat la nivelul limfoganglionilor aflaţi la │ │ │distanţă sau la alte organe │ ├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │M1 │Există metastaze │ └───────────┴────────────────────────────────────────────────────────────────┘ Tabelul 2. Stadiile cancerului pancreatic. ┌───────────────────────────┬────────────────────────────────────────────────┐ │Stadiul 0 (Tis, N0, M0) │Tumora este limitată la straturile superficiale │ │ │de celule ductale pancreatice şi nu a invadat │
\n│ │ţesuturile mai profunde. Nu există diseminare │ │ │extrapancreatică. │ ├───────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤ │Stadiul IA (T1, N0, M0) │Tumora are diametrul ≤ 2 cm şi nu depăşeşte │ │ │pancreasul.Nu există invazie a limfoganglionilor│ │ │regionali sau aflaţi la distanţă. │ ├───────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤ │Stadiul IB (T2, N0, M0) │Tumora are diametrul > 2 cm şi nu depăşeşte │ │ │pancreasul.Nu există invazie a limfoganglionilor│ │ │regionali sau aflaţi la distanţă. │ ├───────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤ │Stadiul IIA (T3, N0, M0) │Tumora depăşeşte pancreasul,fără a invada vasele│ │ │mari. Nu există invazie a limfoganglionilor │ │ │regionali sau aflaţi la distanţă. │ ├───────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤ │Stadiul IIB (1-3, N0, M1) │Tumora este în totalitate intrapancreatică sau │ │ │depăşeşte pancreasul, fără a invada vasele mari.│ │ │Există invazie a limfoganglionilor regionali. │ ├───────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤ │Stadiul III (T4, orice N, │Tumora depăşeşte pancreasul şi invadează vasele │ │M0) │mari. Poate exista sau nu invazie a │ │ │limfoganglionilor regionali. │ ├───────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤ │Stadiul IV (orice T, orice │Există metastaze. │ │N, M1) │ │ └───────────────────────────┴────────────────────────────────────────────────┘ Tabelul 3. Clasificarea cancerului pancreatic în funcţie de rezecabilitate. ┌─────────────┬──────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Rezecabil │Tumora este localizată la nivelul pancreasului (sau a invadat │ │ │numai imediata vecinătate a acestuia) şi poate fi extirpată în│ │ │totalitate. │ ├─────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Local-avansat│Tumora a invadat extensiv vasele mari sau ţesuturile │ │nerezecabil │peripancreatice, astfel încât rezecţia chirurgicală completă a│ │ │acesteia nu este posibilă, deşi nu există metastaze. Ar trebui│ │ │intervenit chirurgical numai pentru ameliorarea simptomelor │ │ │sau a complicaţiilor precum obstrucţia ductului biliar sau │ │ │ocluzia intestinală. │ ├─────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Metastatic │Tumora a diseminat la alte organe, astfel încât intervenţia │ │ │chirurgicală este indicată numai pentru ameliorarea │ │ │simptomelor sau a complicaţiilor precum obstrucţia ductului │
\n│ │biliar sau ocluzia intestinală. │ └─────────────┴──────────────────────────────────────────────────────────────┘ Modalitatea imagistică preferată pentru stadializare este tomografia computerizată. IRM nu este superioară TC, iar PET este în curs de evaluare şi în prezent nu ar trebui recomandată ca metodă de stadializare. De obicei se recomandă şi efectuarea unei radiografii toracice, însă scintigrafia osoasă nu este necesară deoarece incidenţa metastazelor osoase în momentul diagnosticului este foarte redusă.
\nÎn ≈'98 25% din cazuri efectuarea laparoscopiei poate conduce la depistarea unor metastaze peritoneale şi hepatice de mici dimensiuni, fapt care modifică strategia terapeutică. Această abordare poate fi recomandată în cazul tumorilor voluminoase localizate în hemiabdomenul stâng, sau atunci când se doreşte administrarea unui tratament neoadjuvant.
\nÎnsă din punct de vedere practic extensia cancerului pancreatic se poate determina cu precizie numai în timpul operaţiei. Ca urmare, se preferă de obicei utilizarea unui sistem mai simplu de stadializare, care să precizeze dacă tumora pare a fi sau nu rezecabilă.
\nLa pacienţii operaţi radical prognosticul depinde de extensia intervenţiei şi de statusul marginilor de rezecţie. Stadializarea patologică are rol prognostic major. Alţi factori de prognostic, cu rol mai puţin definit, sunt caracteristicile biologice ale tumorii (ex. gradul de ploidie). De mare importanţă este experienţa centrului medical în cadrul căruia se administrează tratamentul.
\nStrategie terapeutică Există două abordări terapeutice ale cancerului pancreatic. Prima este cu caracter curativ şi constă în intervenţie chirurgicală radicală la pacienţii cu boală precoce, în principal stadiul I şi uneori stadiul II. A doua are caracter paliativ, de ameliorare a numeroaselor manifestări neplăcute cauzate de acest tip de cancer. Este posibil a se defini strategii terapeutice în funcţie de stadiul bolii.
\nStadiul I Tratamentul standard pentru aceşti pacienţi este rezecţia pancreatică radicală. Procedura de elecţie în caz de tumoră a capului pancreatic este reprezentată de pancreato-duodenectomie cu conservarea pilorului; o alternativă este procedura Whipple modificată, care conservă atât pilorul cât şi porţiunea distală a stomacului. Metoda chirurgicală folosită cel mai frecvent în cazul tumorilor localizate la corpul/coada pancreasului este pancreatectomia distală, asociată de obicei cu splenectomie. Pe baza rezultatelor a două studii clinice randomizate se pot recomanda 6 cicluri de monochimioterapie adjuvantă cu 5-fluorouracil (5-FU) sau gemcitabină. Date oferite de o metaanaliză recentă (care a inclus studii clinice randomizate ce au evaluat diferite tipuri de tratament adjuvant) arată radioterapia în combinaţie cu 5-FU poate fi recomandată în caz de rezecţie R1.
\nStadiul IIA Majoritatea tumorilor în stadiul IIA sunt nerezecabile; totuşi, pancreatectomia poate fi considerată tratament standard atunci când este fezabilă, iar în caz contrar pacienţii pot beneficia de bypass paliativ al obstrucţiei tractului biliar (pentru tumorile capului de pancreas) şi/sau bypass paliativ al ocluziei intestinale (pentru tumorile corpului/cozii pancreasului). Aceşti pacienţi ar trebui încurajaţi să participe la studii clinice care evaluează diferite tipuri de tratament neoadjuvant.
\nIndicaţiile de chimioterapie sigură sau în combinaţie cu radioterapie sunt similare cu cele pentru stadiul I.
\nStadiul IIB şi III Majoritatea tumorilor în stadiul IIB sau III sunt nerezecabile din cauza invaziei vaselor mari. În aceste situaţii s-a utilizat de obicei chimioradioterapia. O alternativă terapeutică a fost sugerată de analiza retrospectivă a 181 pacienţi incluşi în studii GERCOR. De fapt, la pacienţii cu status de performanţă bun trataţi cu gemcitabină la care boala nu a progresat după 3 luni de tratament s-a obţinut o creştere a supravieţuirii dacă s-a folosit chimioradioterapia.
\nStadiul IV O alegere bună este reprezentată de tratamentul cu gemcitabină. Asocierea gemcitabinei cu alţi agenţi citotoxici, cum ar fi 5-FU, irinotecan, cisplatin şi oxaliplatin, nu conduce la o creştere a supravieţuirii; un studiu clinic a arătat o ameliorare a supravieţuirii când s-a administrat gemcitabină în asociere cu capecitabină, dar rezultatul nu a fost confirmat ulterior. La pacienţii tineri cu status de performanţă bun se poate opta pentru tratamentul cu gemcitabină şi derivaţi de platină, pe baza unei metaanalize ce a inclus studii randomizate în care au fost utilizate aceste medicamente. O altă posibilitate terapeutică este asocierea dintre gemcitabină şi erlotinib, medicament aprobat recent de FDA şi EMEA pe baza unui studiu clinic randomizat condus de NCI Canada. Însă rolul acestei combinaţii în tratamentul cancerului pancreatic metastatic este discutabil, având în vedere creşterea foarte redusă a supravieţuirii (cu aproximativ 2 săptămâni) şi costurile ridicate ale medicaţiei. În prezent nu există dovezi care să susţină utilizarea cetuximabului sau bevacizumabului la pacienţii cu cancer pancreatic.
\nPentru pacienţii care progresează după linia întâi de tratament nu există un regim standard de chimioterapie. În cazul celor cu status de performanţă bun ar trebui luată în considerare includerea într-un studiu clinic.
\nTratamentul paliativ Icterul este o manifestare clinică frecventă (70-80%) când cancerul este localizat la capul pancreasului. În cazul tumorilor nerezecabile procedura recomandată este plasarea endoscopică a unui stent, aceasta având o rată mai redusă a complicaţiilor comparativ cu montarea transcutanată şi o rată de succes similară, însă cu durată mai mică a spitalizării. La pacienţii cu speranţă de viaţă > 3 luni sunt preferabile stenturile metalice, care produc mai rar complicaţii (obstrucţia stentului) decât stenturile din material plastic. Obstrucţia duodenală este întâlnită la < 5% din pacienţii cu cancer pancreatic, în timp ce obstrucţia porţiunii distale a stomacului este ceva mai frecventă în evoluţia bolii.
\nÎn acest context chimioterapia şi radioterapia nu sunt eficace. Uneori, obstrucţia proximală poate fi tratată prin folosirea unui stent metalic expandabil. Rolul gastroenterostomiei profilactice rămâne controversat. De fapt, numai 13-15% din pacienţi ajung să necesite gastroenterostomie; aceasta nu este o procedură standard, dar reprezintă o opţiune rezonabilă în cazuri selectate. Durerea severă trebuie tratată cu opioide. În general se administrează morfină. De obicei se preferă calea orală. Căile parenterale de administrare trebuie luate în considerare la cei care prezintă tulburări de deglutiţie sau obstrucţie gastrointestinală. Uneori este indicată blocada plexului celiac, în special la pacienţii care nu tolerează analgezicele opioide.
\nRata de răspuns la tratamentul antalgic este 50-90% şi durata răspunsului este cuprinsă între 1 lună şi 1 an.
\nEvaluarea răspunsului la tratament şi monitorizarea La fiecare ciclu de chimioterapie trebuie urmărită toxicitatea tratamentului, iar răspunsul la tratament ar trebui evaluat la intervale de 2 luni. În caz de boală metastatică, obiectivarea beneficiului clinic şi dozarea CA19-9 sunt metode utile de monitorizare a evoluţiei bolii. Investigaţiile imagistice (ex. TC) sunt indicate în principal în caz de boală local-avansată, pentru a exclude prezenţa metastazelor şi a permite includerea radioterapiei în planul terapeutic.
\nVindecarea nu este posibilă nici chiar dacă recurenţele sunt diagnosticate precoce, astfel încât trebuie discutat cu pacienţii şi pus la punct un program de monitorizare care să evite stresul emoţional şi costurile inutile. Când înainte de operaţie nivelul CA19-9 este crescut, acest marker poate fi dozat la fiecare 3 luni în primii 2 ani, iar la fiecare 6 luni se poate face o tomografie computerizată. Este însă important de reţinut că depistarea precoce a recurenţelor nu oferă nici un avantaj în ceea ce priveşte supravieţuirea.
\nNotă În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO.
\nBibliografie 1. Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality în Europe în 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581-592.
\nCarcinomul hepatocelular Recomandări ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire S. Jelic*1) Internal Medicine Service, Institute of Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv41-iv45, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp124 Incidenţa Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezintă a cincea neoplazie ca frecvenţă la sexul masculin şi a opta neoplazie ca frecvenţă în rândul femeilor. Incidenţa în UE este de 8,29/100.000 locuitori. Zonele geografice ca Asia sau Africa Sub-Sahariană în care se înregistrează o rată crescută a infecţiei cu virusuri hepatitice înregistrează incidenţe ale carcinomului hepatocelular de până la 120/100.000 locuitori. Carcinomul hepatocelular este de 4-8 ori mai frecvent în rândul bărbaţilor, mai ales în rândul celor cu afectare hepatică (hepatită B, hepatită C, ciroză alcoolică). Infecţia cronică cu virus hepatitic B la un pacient cu ciroză, creşte de 1000 de ori riscul de carcinom hepatocelular. 5-30% din pacienţii purtători de infecţie cu HCV dezvoltă hepatopatie cronică, aproximativ 30% progresează spre ciroză, iar din aceştia 1-2% pe an dezvoltă carcinom hepatocelular. Coinfecţia cu HBV creşte în plus riscul. Consumul de alcool dublează riscul de CHC la pacienţii cu infecţie HCV. Vârsta media la diagnostic este între 50-60 de ani. În Asia şi Africa vârsta la diagnostic este substanţial mai mică, boala apărând în a patra şi a cincea decadă de viaţă.
\nSupraveghere Pacienţii cu risc crescut de apariţie a carcinomului hepatocelular trebuie să fie referiţi pentru a intră în programe de supraveghere. Pacienţii cu risc crescut sunt toţi pacienţii care suferă de ciroză hepatică şi infecţie cu HBV, pacienţii cu HBV care nu au ciroză hepatică, dar prezintă concentraţii crescute de ADN viral, pacienţii cu hepatită cu virus C şi ciroză alcoolică, precum şi alţi pacienţi cu afecţiuni mai rare. Supravegherea constă în efectuarea ecografiei hepatice la interval de 6-12 luni, asociată sau nu cu dozarea AFP, cu scopul de a depista precoce CHC, atunci când sancţiunea terapeutică este reprezentă de intervenţia chirurgicală cu intenţie curativă [II, B]. În ciuda urmăririi corecte a acestor pacienţi, nu sunt date care să ateste că acest diagnostic precoce al leziunilor se traduce într-o ameliorare a supravieţuirii, iar pacienţii cu ciroză hepatică au opţiuni terapeutice limitate.
\nDiagnostic În 75% din cazuri tumorile sunt multifocale în momentul diagnosticului. Diagnosticul este de obicei stabilit în urma anamnezei, examenului fizic, metodelor imagistice (ultrasonografie, RMN, CT care evidenţiază masa tumorală cu aspect sugestiv pentru hepatocarcinom) şi eventual valorilor crescute ale AFP (AFP ≥ 400 ng/ml); aceasta este crescută în numai 50-75% din cazuri. Dacă ecografic este descoperită o formaţiune care ridică suspiciunea de CHC, se recomandă efectuarea altor investigaţii imagistice pentru a stadializa leziunea, dar sensibilitatea de detecţie a leziunilor mici este încă scăzută. Adăugarea la TC standard a încă unei faze arteriale creşte numărul de noduli diagnosticaţi, dar la pacienţii cu noduli de ciroză hepatică sensibilitatea de depistare a HCH este scăzută.
\nSensibilitatea generală a IRM este similară cu cea a TC trifazic, dar la pacienţii cu noduli de ciroză hepatică, specificitatea şi sensibilitatea IRM este mai bună. Confirmarea diagnosticului se face prin examen bioptic sau examen citologic după aspiraţie cu ac subţire. Valoarea crescută a AFP > 400ng/ml poate fi utilizată în locul examenului citologic pentru diagnosticul hepatocarcinomului în cazul pacienţilor cu ciroza hepatica şi leziune hepatică focala hipervasculară (> 2 cm) obiectivată prin cel puţin o metoda imagistica. În cazul pacienţilor cu formaţiuni tumorale hepatice potenţial rezecabile şi AFP > 400 ng/ml se va indica intervenţia chirurgicala şi fără confirmare histopatologică preoperatorie.
\nOrice deteriorare a funcţiei hepatice la pacienţii suferinzi de ciroză hepatică de orice etiologie, trebuie să ridice suspiciunea de CHC.
\nDimensiunea leziunilor şi prezenţa sau nu a cirozei hepatice pot influenţa secvenţialitatea testelor utilizate pentru diagnosticul CHC. Leziunile suspecte mai mici de 1 cm, trebui monitorizate ecografic la 3-6 luni. Nodulii cu dimensiuni între 1-2 cm apăruţi la pacienţi cu ciroză hepatică, trebuie investigaţi prin cel puţin 2 metode imagistice (CT trifazic, ecografie sau MRI cu substanţă de contrast). Dacă două metode imagistice arată imagini tipice de CHC, nodulul trebuie interpretat ca leziune neoplazică; dacă nu leziunea trebuie fie biopsiată, fie extirpată, alegerea fiind la latitudinea medicului. Nodulii mai mari de 2 cm, cu caracteristici clare de CHC, ca şi orice leziune asociată cu valori crescute > 400ng/ml ale AFP, sau creşterea în dinamică a AFP nu necesită biopsiere ci ar trebui considerate ca şi CHC confirmat.
\nStadializare şi evaluarea riscului Stadializarea necesită efectuarea unei radiografii pulmonare (eventual TC torace) şi a unui examen TC abdominal (eventual RMN). Necesitatea altor investigaţii imagistice, în scopul localizării altor tumori trebuie efectuate în funcţie de contextul clinic. Tumora trebuie stadializată conform criteriilor sistemului AJCC / TNM, deşi aceasta pare a avea o valoare prognostică mai scăzută decât clasificarea CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) şi clasificarea BCLC. Varianta fibrolamelară nu este asociata cu ciroza şi are un prognostic mai bun.
\nLa pacienţii care sunt candidaţi pentru transplant hepatic, este utilă determinarea scorului MELD.
\nPacienţii cu ciroza hepatică Child-Pugh C sunt candidaţi doar pentru tratament simptomatic. Pacienţii cu ciroză hepatică stadiul Child-Pugh A şi stadiu B cu caracteristici favorabile, trebuie evaluaţi pentru a beneficia de modalităţile specifice de tratament ale CHC. Pentru varianta de CHC fibrolameral se recomandă tratamentul local deoarece nu este documentat nici un regim chimioterapic sau nici un agent biologic care să se dovedească activ.
\nPlanul de tratament Planul de tratament trebuie conceput în funcţie de extensia bolii, pattern-ul de creştere tumoral, rezerva funcţională hepatică şi statusul de performanţă al pacientului.
\nTumorile localizate, rezecabile (T1, T2,T3 chiar şi unele din tumorile T4; N0; M0) Tratamentul standard este reprezentat de rezecţia chirurgicală (hepatectomie parţială) în cazul pacienţilor fără ciroza hepatica [II, A]. Ulterior nu este indicată efectuarea chimioterapiei adjuvante. Cu toate acestea, rezecţia este posibilă doar la 5% dintre pacienţii diagnosticaţi cu CHC şi în absenţa unor criterii dimensionale clare se recomandă ca dimensiunea tumorii până la care se poate practica rezecţia să fie de 5 cm.
\nÎn cazul pacienţilor care suferă de ciroză hepatică, rezecţia chirurgicală sau transplantul pot fi indicate în funcţie de rezerva funcţională hepatică şi de existenţa unui donator de la care se poate preleva un volum hepatic adecvat. Numai 5% dintre pacienţii cu CHC sunt candidaţi pentru transplant hepatic. La aceşti pacienţi supravieţuirea la 5 ani este de 75%. Transplantul hepatic trebuie să se efectueze în conformitate cu Criteriile Standard de la Milano, iar actualmente nu există recomandări definitive în ceea ce priveşte extinderea criteriilor originale, dar acest subiect este în continuă dezbatere.
\nTumorile localizate,dar nerezecabile (unele din tumorile T2, T3 şi T4; N0; M0) La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare hepatectomia totală urmată de transplant hepatic [II, A] Ablaţia locală poate fi folosită ca unică modalitate de tratament sau ca punte până la realizarea transplantului hepatic.
\nOpţiunile în ceea ce priveşte ablaţia locală includ: ● chemoembolizare transarterială (TACE) pentru pacienţii cu rezervă funcţională adecvată şi CHC multifocal ce nu prezintă invazie intravasculară, sau răspândire extrahepatică. Principiul metodei TACE presupune injectarea intraarterială a unor agenţi citotoxici ca Doxorubicină şi/sau Cisplatin şi/sau Mitomicin în artera hepatică, urmată de introducerea locală de Lipiodol, spumă hemostatică şi microsfere degradabile [II, A]. ● alcoolizarea percutană (PEI) pentru pacienţii cu mai puţin de 3-4 noduli tumorali cu dimensiuni de maxim 5cm [III, B]. ● ablaţia prin radiofrecvenţă percutană, de asemenea pentru tumori < 5cm şi/sau mai puţin de 4 noduli. Eficienţa acesteia este superioară alcoolizării percutane.
\nAlte opţiuni sunt reprezentate de: ● Studii de fază II au dovedit că sorafenibul induce răspuns la 8% şi determină boală stabilă la 41% dintre pacienţi. Următorul studiu de faza III, care a inclus pacienţi cu ciroză hepatică Child-Pugh A a arătat o creşterea a supravieţuirii cu 2,8 pentru tratamentul cu sorafenib comparativ cu placebo [II, A] ceea ce face ca sorafenibul să reprezinte prima opţiune în ceea ce priveşte tratamentul sistemic ● includerea într-un trial clinic ● BSC ● Chimioterapia sistemică nu trebuie inclusă în standardul de tratament dar poate fi luată în discuţie, în colaborare cu pacientul, dacă local nu sunt disponibile alte opţiuni terapeutice. Regimurile chimioterapice conţinând antracicline au o rată de răspuns de 10% şi nu aduc beneficii în ceea ce priveşte supravieţuirea. Se pot administra dacă valoare bilirubinei este normală şi există rezervă funcţională adecvată. Combinaţiile cu Cisplatin, îmbunătăţesc rata de răspuns dar nu aduc beneficii în ceea ce priveşte supravieţuirea în comparaţie cu tratamentul suportiv [III, C]. Regimul PIAF (Cisplatin, Interferon alfa, Doxorubicină şi 5 fluorouracil) este grefat de toxicitate substanţială. Combinaţia cisplatin/doxorubicin va dispărea fiind înlocuită de administrarea de sorafenib. ● Inhibitori de tirozinkinază ca Sunitinib sau Erlotinib (ultimul în monoterapie sau în asociere cu bevacizumab) s-au dovedit activi, dar pentru moment utilitatea lor este rezervată studiilor clinice prospective. Nu este recomandat a se utiliza alţi agenţi împotriva CHC în afara studiilor clinice.
\nTumorile avansate (orice T; N+; M1) Pentru tumorile avansate nu există un standard terapeutic, iar posibilităţile terapeutice trebuie individualizate la fiecare pacient în parte. Sorafenibul, includerea în studii clinice, chimioterapia sistemică, sau BSC sunt opţiuni terapeutice de luat în considerare. Singura opţiune terapeutică pentru pacienţii cu ciroză hepatică Child B/C este tratamentul suportiv.
\nEvaluarea răspunsului La unii pacienţi poate fi dificilă evaluarea răspunsului după tratamentul sistemic din cauza faptului că frecvent CHC este o boală multifocală din momentul diagnosticării. Răspunsuri clare, în conformitate cu criteriile RECIST sunt rare. Studiile publicate privind răspunsul la diferite regimuri chimioterapice trebuie interpretate cu atenţie. Endpoint-uri ca DFS şi OS pot fi obţinute numai prin studii randomizate. Evaluarea răspunsului după terapiile locale este încă în stadiul de discuţii. Controlul tumorii trebuie evaluat atât imagistic cât şi prin estimarea beneficiului clinic.
\nPrevenţie Studii recente au arătat că tratamentul antiviral împotriva HCV poate reduce semnificativ riscul de apariţie a CHC. Este anticipat că prin implementarea pe scară largă a vaccinării împotriva hepatitei B, incidenţa CHC va scădea.
\nUrmărire Pacienţii la care s-a practicat rezecţia cu scop curativ trebuie monitorizaţi la fiecare 3-6 luni prin determinarea AFP şi metode imagistice timp de 2 ani, deoarece o minoritate din pacienţi mai poate beneficia de tratament curativ în momentul recidivei. Indicaţia administrării tratamentului antiviral/tratament cu IFN pentru pacienţii cu hepatita cronica C sau B, se realizează în funcţie de gradul afectării hepatice(hepatită/ciroză), precum şi de statusul replicativ viral. Pentru restul pacienţilor, se urmăreşte prevenirea şi/sau tratamentul decompensării hepatice.
\nPacienţii la care s-a practicat transplant renal, trebuie monitorizaţi în centre specializate. Tratamentul post-transplant include administrarea de corticosteroizi, ciclosporină şi tacrolimus. Pacienţii trebuie urmăriţi lunar în primele 6 luni, apoi o dată la 3 luni până la 1 an, apoi la 6 luni în următorul an, iar ulterior anual. Investigaţiile imagistice trebuie repetate atunci când este necesar. Monitorizările au scopul de a ajusta dozele de medicamente, de a diagnostica precoce eventualele infecţii produse de imunosupresiei, de a diagnostica precoce rejecţia de organ sau disfuncţionalitatea transplantului, precum şi a unei eventuale a doua neoplazii legate de administrarea medicaţiei imunosupresoare. Dacă a fost iniţiată, terapia antivirala ar trebui continuată.
\nTabelul 1. Stadializarea TNM ┌─────────────────────────┬──────────────────────────────────────────────────┐ │T1 │Tumora solitară fără invazie vasculară │ ├─────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤ │T2 │Tumora solitară cu invazie vasculară sau multiple │ │ │tumori < 5cm │ ├─────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤ │T3 │Multiple tumori mai mari de 5cm sau tumoră care │ │ │invadează un ram principal al VP sau Vene hepatice│ ├─────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤ │T4 │Tumoră cu invazie directă în structurile │ │ │adiacente, altele decât vezica biliară sau cu │ │ │perforaţia peritoneului visceral │ ├─────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤ │N0 │Fără invazie ganglionară │ ├─────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤ │N1 │Invazia limfoganglionilor regionali │ ├─────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤ │M0 │Fără metastaze la distanţă │ ├─────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤ │M1 │Metastaze extrahepatice │ ├─────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤ │Grupare pe stadii │ │ ├─────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤ │Std I │T1 N0 M0 │ ├─────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤ │Std II │T2 N0 M0 │ ├─────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤ │Std IIIA │T3 N0 M0 │ ├─────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤ │Std IIIB │T4 N0 M0 │ ├─────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤ │Std IIIC │Tx N1 M0 │ ├─────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤ │Std IVB │Tx Nx M1 │ └─────────────────────────┴──────────────────────────────────────────────────┘ Sistemele de clasificare ca CLIP şi BCLC care includ stadializarea cirozei hepatice pot avea valoare predictivă şi prognostică la pacienţii cu CHC. Sistemul BCLC (Barcelona clinic liver cancer) care include şi stadializarea Okuda poate fi mai util decât clasificarea TNM în ceea ce priveşte managementul pacienţilor, deoarece ţine cont de stadiul tumorii, de funcţia hepatică şi de starea general a bolnavului.
\nTabelul 2 Clasificarea CLIP ┌───────────────────────────────────────────────────────────────┬────────────┐ │Parametrul Child - Pugh │Scor │ ├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤ │ A │0 │ ├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤ │ B │1 │ ├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤ │ C │2 │ ├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤ │Morfologia tumorala │ │ ├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤ │ Nodul solitar şi extensie tumorală < 50% din parenchim │0 │ ├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤ │ Multinodular şi extensie tumorală < 50% din parenchim │1 │ ├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤ │ Masivă şi extensie tumorala >50% din parenchim │2 │ ├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤ │AFP │ │ ├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤ │ < 400ng/ml │0 │ ├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤ │ > 400ng/ml │1 │ ├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤ │Macroinvazie vasculara │ │ ├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤ │ absentă │0 │ ├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤ │ prezentă │1 │ └───────────────────────────────────────────────────────────────┴────────────┘ Scorul CLIP este între 0 şi 6 (Clip 0-0puncte, Clip 1-1 punct ......) Tabelul 3 Clasificarea Child-Pugh a severităţii bolii hepatice ┌──────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────┐ │Parametru │Puncte acordate │ ├──────────────────┼──────────────────┬───────────────────┬──────────────────┤ │ │1 │2 │3 │ ├──────────────────┼──────────────────┼───────────────────┼──────────────────┤ │Ascita │absentă │usoară │moderată │ ├──────────────────┼──────────────────┼───────────────────┼──────────────────┤ │Bilirubina, mg/ dl│≤ 2 │2-3 │> 3 │ ├──────────────────┼──────────────────┼───────────────────┼──────────────────┤ │Albumină, g/ dl │> 3,5 │2,8 - 3,5 │< 2,8 │ ├──────────────────┼──────────────────┼───────────────────┼──────────────────┤ │Timpul de │1-3 │4-6 │> 6 │ │protrombina (sec) │ │ │ │ ├──────────────────┼──────────────────┼───────────────────┼──────────────────┤ │INR │< 1,8 │1,8-2,3 │> 2,3 │ ├──────────────────┼──────────────────┼───────────────────┼──────────────────┤
\n│Encefalopatie │absentă │Gradul 1-2 │Gradul 3-4 │ └──────────────────┴──────────────────┴───────────────────┴──────────────────┘ Un scor de 5-6 este considerat grad A (boala compensată); un scor de 7-9 puncte indică un grad B (funcţie hepatică semnificativ alterata); un scor de 10-15 puncte indică un grad C (boală decompensată) Tabelul 4. Sistemul de Stadializare BCLC (Barcelona clinic liver cancer) pentru carcinomul hepatocelular. ┌────────────┬────┬──────────────────────────┬───────────────────────────────┐ │Stadiul BCLC│PST │Statusul tumoral │Statusul funcţional hepatic │ │ │ ├─────────────┬────────────┼───────────────────────────────┤ │ │ │Stadializarea│Stadializa- │ │ │ │ │ Tumorii │rea Okuda │ │ ├────────────┼────┼─────────────┼────────────┼───────────────────────────────┤ │Stadiu A CHC│ 0 │ │ │ │ │incipient │ │ │ │ │ ├────────────┼────┼─────────────┼────────────┼───────────────────────────────┤ │A1 │ 0 │Tumoare unică│ I │Nu există hipertensiune portală│ │ │ │< 5 cm │ │valori normale ale bilirubinei │ ├────────────┼────┼─────────────┼────────────┼───────────────────────────────┤ │A2 │ 0 │Tumoră unică │ I │Hipertensiune portală, valorile│ │ │ │< 5 cm │ │normale ale bilirubinei │ ├────────────┼────┼─────────────┼────────────┼───────────────────────────────┤ │A3 │ 0 │Tumoră unică │ I │Hipertensiune portală şi valori│ │ │ │< 5 cm │ │anormale ale bilirubinei │ ├────────────┼────┼─────────────┼────────────┼───────────────────────────────┤ │A4 │ 0 │3 tumori │ I-II │Child-Pugh A-B │ │ │ │< 3 cm │ │ │ ├────────────┼────┼─────────────┼────────────┼───────────────────────────────┤ │Stadiu B │ 0 │Boală │ I-II │Child-Pugh A-B │ ├────────────┼────┼─────────────┼────────────┼───────────────────────────────┤ │CHC │ │multinodulară│ │ │ │Intermediar │ │de dimensiuni│ │ │ │ │ │mari │ │ │ ├────────────┼────┼─────────────┼────────────┼───────────────────────────────┤ │Stadiul C │1-2*│Invazie │ I-II │Child-Pugh A-B │ │CHC Avansat │ │vasculară sau│ │ │ │ │ │răspândire │ │ │ │ │ │extrahepatică│ │ │ ├────────────┼────┼─────────────┼────────────┼───────────────────────────────┤ │Stadiu D │3-4+│Oricare │ III+ │Child-Pugh C+ │ │CHC terminal│ │ │ │ │ └────────────┴────┴─────────────┴────────────┴───────────────────────────────┘ Stadiul A şi B: Trebuie îndeplinite toate criteriile Stadiul C: Cel puţin unul dintre criterii, *PST 1-2, sau invazie vasculară sau răspândire extrahepatică Stadiul D: Cel puţin unul dintre criterii, PST 3-4 sau stadiul III Okuda /child-Pugh C Tabelul 5. Stadializarea sistemică Okuda a carcinomului hepatocelular
\n┌───────────────────┬────────────────────────────────────────────────────────┐ │ │Puncte acordate │ │ ├────────────────────────────┬───────────────────────────┤ │ │0 │1 │ ├───────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────────────┤ │Dimensiunea tumorii│<50% din parenchimul hepatic│>50%din parenchimul hepatic│ ├───────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────────────┤ │Ascită │Nu │Da │ ├───────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────────────┤ │Albumină (g/dl) │≥ 3 │< 3 │ ├───────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────────────┤ │Bilirubină │< 3 │≥ 3 │ └───────────────────┴────────────────────────────┴───────────────────────────┘ Stadiu I Okuda 0 puncte, Stadiu II 1-2 puncte, Stadiu III 3-4 puncte Notă În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO.
\nBibliografie 1. Tanaka H, Tsukuma H, Kasahara A et al. Effect of interferon therapy on the incidence of hepatocellular carcinoma and mortality of patients with chronic hepatitis C: a retrospective cohort study of 738 patients. Int J Cancer 2000; 87: 741-749.
\nCancerul de colon Recomandări ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi monitorizare E. J. D. Van Cutsem*1) & J. Oliveira*2) Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*) ___________ *1) Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; *2) Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv49-iv50, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp126 Incidenţa În anul 2006, în Europa s-au înregistrat 412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce reprezintă 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru 217.400 decese, reprezentând 12,2% din decesele prin cancer.
\nDiagnostic Diagnosticul adenocarcinomului colonic necesită confirmare histopatologică obţinută cu ajutorul colonoscopiei/sigmoidoscopiei. Trebuie specificaţi factorii de risc, inclusiv predispoziţia familială sau ereditară, localizarea şi evaluarea histologică a tumorii.
\nStadiul bolii şi evaluarea riscului Stadializarea furnizează informaţii importante, cu valoare prognostică, relevante pentru alegerea terapiei adecvate şi identificarea pacienţilor cu metastaze rezecabile.
\nStadializarea preoperatorie necesită examen clinic complet, hemogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, dozarea antigenului carcino-embrionar (CEA), radiografie pulmonară sau preferabil TC torace, TC abdominal şi colonoscopia întregului intestin gros (este necesară repetarea postoperatorie a colonoscopiei în cazul în care părţile proximale ale colonului nu au fost accesibile vizualizării preoperatorie).
\nStadializarea patologică trebuie efectuată în conformitate cu cerinţele sistemului TNM 2002, cu adăugarea opţionala a stadializării Dukes modificată.
\nFactorii de risc pentru cancerul colorectal sunt reprezentaţi de antecedentele familiale, polipoza adenomatoasă familiala (FAP), FAP atenuată (AFAP), cancerul colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC), antecedentele personale de cancer sau adenom colorectal, colita ulcerativă cronică şi boala Crohn.
\nPronostic Ratele de supravieţuirea au fost publicate folosind date din Registrul Naţional de Cancer SEER US; au fost urmăriţi 199.363 pacienţi diagnosticaţi în perioada 1 ianuarie 1991-31 decembrie 2000, stadializaţi conform AJCC ediţia 6. Supravieţuirea la 5 ani (luând în considerare numai mortalitatea prin cancer colorectal) a fost de 65,2%, iar datele pentru fiecare stadiu în parte sunt următoarele: stadiu I 93,2%, stadiu IIa 84,7%, stadiu IIb 72,2%, stadiu IIIa 83,6%, stadiu IIIb 64,1%, stadiu IIIc 44,3%, stadiu IV 8,1%. O altă analiză, bazată pe datele din US Cancer Center, incluzând 50.042 pacienţi diagnosticaţi între 1987 şi 1993 arată o supravieţuire de 59,8% pentru stadiul IIIa, 42% pentru stadiul IIIb şi 27,3% pentru stadiul IIIc.
\nTratament Intervenţia chirurgicală reprezintă principala modalitate de tratament la pacienţii cu cancer de colon. Scopul principal al acesteia este rezecţia largă a tumorii primare şi a tuturor limfoganglionilor locoregionali. Este obligatorie realizarea unei intervenţii chirurgicale optime, de către un chirurg experimentat, specializat în operaţii la nivelul colonic. Trebuie să se realizeze disecţia unui număr adecvat de limfoganglioni (cel puţin 12), iar marginile de rezecţie trebuie să fie libere. Rezecţiile laparoscopice oferă aceleaşi rezultate comparativ cu laparotomia şi sunt grefate de mai puţine morbidităţi postoperatorii, dar trebuie efectuate de chirurgi experimentaţi în acest tip de intervenţii.
\nChimioterapia adjuvantă este recomandată pentru stadiile T1-4, N1-2, M0 (adică stadiul III, C1-3 Dukes modificat). Tratamentul chimioterapic adjuvant la pacienţii cu stadiul III, prelungeşte semnificativ intervalul liber de boală (DFS) şi supravieţuirea (OS) [I, A]; beneficiul absolut în ceea ce priveşte supravieţuirea este de 15%. Chimioterapia adjuvantă trebuie luată în considerare în cazuri selectate la pacienţi cu N0, şi anume la cei cu risc crescut de recidivă. Studiul Quasar efectuat în Marea Britanie, a randomizat postoperatoriu pacienţi neselecţionaţi (mai ales stadiul II) care fie au primit chimioterapie pe bază de 5 fluorouracil (5-FU) - cel mai frecvent în asociere cu leucovorin - sau nu au primit nici un tratament; s-a obţinut un beneficiu mic, dar semnificativ statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea la cei care au urmat tratament adjuvant.
\nAnaliza pe subgrupe, în studii randomizate, pentru pacienţi stadiul II, care au primit 5FU/leucovorin sau 5-FU/leucovorin/oxaliplatin (FOLFOX) a arătat de asemenea un beneficiu în ceea ce priveşte DFS la pacienţii cu risc crescut. Printre cei mai cunoscuţi factori de risc pentru pacienţii cu cancer de colon stadiul II se numără: T4, adenocarcinomul slab diferenţiat/carcinom nediferenţiat, invazia vasculară, invazia vasculară limfatică, invazia perineurală, obstrucţia sau perforaţia tumorală la prezentare, mai puţin de 12 ganglioni regionali examinaţi şi valoarea crescută a antigenului carcino-embrionar la prezentare [II, B].
\nDate recente arată posibilul efect detrimental al chimioterapiei cu 5-FU la pacienţii cu neoplasm de colon stadiu II cu instabilitate a microsateliţilor (MSI). De aceea este important să se determine statusul MSI la pacienţii cu stadiu II. Pacienţii cu stadiul II, fără factori de risc supraadăugaţi nu trebuie să primească tratament adjuvant chimioterapic.
\nChimioterapia adjuvantă standard constând în administrarea de fluoropirimidine, a demonstrat beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea [I, A].
\nOpţiuni de tratament adjuvant sunt regimurile infuzionale cu 5FU/LV, cu sau fără oxaliplatin şi capecitabina cu sau fără oxaliplatin. Capecitabina s-a dovedit cel puţin la fel de eficientă şi mai puţin toxică decât 5FU/LV administrat în bolus [I, A].
\nCombinaţia 5-FU/LV cu oxaliplatin ameliorează semnificativ DFS-ul la pacienţii cu stadiul II şi III şi risc crescut, şi de asemenea, îmbunătăţeşte supravieţuirea globală în stadiul III comparativ cu 5FU/LV [I].
\nCombinaţia dintre fluoropiridine şi oxaliplatin a devenit standardul terapeutic pentru pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, apţi să tolereze această schemă terapeutică [A]. Durata recomandată a tratamentului adjuvant este de 6 luni, iar tratamentul trebuie început de îndată ce pacientul s-a refăcut după intervenţia chirurgicală (optim, în primele 6 săptămâni de la intervenţia chirurgicală).
\nTratamentul adjuvant după rezecţia completă a neoplasmului de colon stadiu metastatic este o situaţie aparte, tratată în recomandările ESMO pentru neoplasmul de colon avansat.
\nS-a arătat că există o bună corelaţie între DFS la 3 ani şi supravieţuirea globală la 5 ani. De aceea DFS la 3 ani este un endpoint adecvat în studiile privind tratamentul adjuvant al cancerului de colon [III].
\nMonitorizare Nu există dovezi clare care să arate că o urmărire periodică după tratamentul cu succes a cancerului colonic ameliorează evoluţia acestor pacienţi. Cu toate acestea poate fi benefică depistarea recidivele cancerului colonic la momentul în care diagnosticul are implicaţii terapeutice: de exemplu intervenţia chirurgicală pentru boala metastatică sau pentru recurenţa locală.
\nÎn absenţa unui standard bazat pe evidenţe clinice, recomandările provizorii pentru identificarea pacienţilor care necesită intervenţie chirurgicală de salvare, sau pentru a diagnostica precoce al doilea neoplasm colonic sunt următoarele: ● Anamneză, examen clinic complet şi determinarea CEA (dacă acesta a fost iniţial crescut) la fiecare 3-6 luni timp de 3 ani, şi la fiecare 6-12 luni după 4-5 ani de la intervenţia chirurgicală. Se recomandă colonoscopie după 1 an de la intervenţia chirurgicală şi apoi la 3 ani, pentru a diagnostica adenoamele şi adenocarcinoamele metacrone. ● Poate fi luată în considerare efectuare CT torace şi abdomen la fiecare 6 luni primii 3 ani de la intervenţia chirurgicală la pacienţii care au risc crescut de recidivă. ● Alte investigaţii de laborator sau imagistice nu au dovedit nici un beneficiu, şi indicaţia lor ar trebui limitată la pacienţii care prezintă simptome sugestive.
\nTabelul 1. Clasificarea TNM 2002 ┌───────────────────────┬───────┬───────────────────┬───────────────────┐ │ TNM │Stadiul│ Extensie │Supravieţuire la 5 │ │ │ │ │ ani │ ├───────────────────────┼───────┼───────────────────┼───────────────────┤ │Tis N0 M0 │0 │Carcinom în situ │Apropiată de normal│ ├───────────────────────┼───────┼───────────────────┼───────────────────┤ │T1 N0 M0 │I │Mucoasa sau │> 90% │ │ │ │submucoasă │ │ ├───────────────────────┼───────┼───────────────────┼───────────────────┤ │T2 N0 M0 │I │Muscularis propria │> 85% │ ├───────────────────────┼───────┼───────────────────┼───────────────────┤ │T3 N0 M0 │IIa │Subseroasă/ţesut │> 80% │ │ │ │pericolic │ │ ├───────────────────────┼───────┼───────────────────┼───────────────────┤ │T4 N0 M0 │IIb │Perforaţia │72% │ │ │ │peritoneului vis- │ │ │ │ │ceral sau invazia │ │ │ │ │în alte organe │ │ ├───────────────────────┼───────┼───────────────────┼───────────────────┤ │T1-2 N1 M0 │IIIa │≤ 3 ggl invadaţi │60-83% │ ├───────────────────────┼───────┼───────────────────┼───────────────────┤ │T3-4 N1 M0 │IIIb │≤ 3 ggl invadaţi │42-64% │ ├───────────────────────┼───────┼───────────────────┼───────────────────┤ │T1-4 N2 M0 │IIIc │≥ 4 ggl invadaţi │27-44% │ ├───────────────────────┼───────┼───────────────────┼───────────────────┤ │Orice T orice N M1 │IV │Metastaze la │< 10% │ │ │ │distanţă │ │ └───────────────────────┴───────┴───────────────────┴───────────────────┘ Notă Bibliografie 1. Ferlay J, Autier P, Moniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality în Europe în 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581-592.
\nDiagnostic Diagnosticul se bazează pe examenul clinic rectal, inclusiv proctoscopia rigidă cu biopsie pentru examenul histopatologic. Tumorile cu extensie distală la mai puţin de 15cm de orificiul anal sunt clasificate ca tumori rectale.
\nStadializarea şi evaluarea riscului Pentru stadializarea şi evaluarea riscului sunt necesare efectuarea unei anamneze complete, examen fizic, hemograma, testele funcţionale hepatice şi renale, determinarea antigenul carcinoembrionar (CEA), efectuarea unei radiografii pulmonare sau a unei TC torace şi efectuarea unei tomografii computerizate sau RMN sau ecografie hepatice.
\nEco-endoscopia pentru tumorile cT1-T2 sau examenul RMN pentru toate celelalte tumori sunt recomandate pentru a selecta pacienţii pentru tratamentul preoperatoriu optim. Colonoscopia completă este necesară pre sau postoperatoriu.
\nExamenul histopatologic trebuie să vizeze specimenul chirurgical cu marginile proximală, distală şi circumferenţială, precum şi ganglionii regionali (trebuie examinaţi minim 12 ganglioni), să determine gradul de diferenţiere şi prezenţa sau absenţa invaziei venoase extramurale. Se recomandă utilizarea sistemul de clasificare TNM publicat în 2002 (Tabelul 1).
\nTratament Boala localizată Strategia globală. Unul din scopurile principale este acela de a trata pacientul astfel încât riscul de boală reziduală pelvină, cauza frecventă a recurentei locale invalidante, să fie cât mai mic (de preferat mai mic de 5% în cazul populaţiei la care se intenţionează tratament curativ), cu o morbiditate imediată şi tardivă cât mai mică. Aceasta ar trebui să fie posibil în cazul tuturor tumorilor, dar 10% dintre pacienţi se prezintă cu tumori fixate care fac ca organul să nu poată fi rezecat. Alt scop important este prezervarea funcţiei sfincteriene la cât mai mulţi pacienţi.
\nNecesitatea asigurării calităţii şi controlului tratamentului. Tratamentul în cazul cancerului renal este solicitantă şi necesită experienţa vastă a tuturor membrilor comisiei multidisciplinare. Pentru controlul calităţii este necesar un raport patologic bun precum şi monitorizarea pe termen lung a pacientului, în special în ceea ce priveşte aspecte funcţionale ale vieţii pacientului.
\nTratamentul adaptat în funcţie de risc Pentru tumorile incipiente (T1-T2, unele T3, N0 (T3a pe RMN pelvis) situate deasupra muşchilor levatori, unicul tratament poate fi intervenţia chirurgicală sau o procedură locală - de exemplu microdisecţia endoscopica transanală (TEM) în cazuri selectate (T1, N0)[III, A] sau disecţia radicala utilizând tehnica exciziei totale a mezorectului (TME) [II, A].
\nPentru tumorile mai avansate local: majoritatea T3 (T3b pe examenul RMN pelvis), unele T4 (de ex. invazie vaginala sau peritoneala) sau ganglioni invadaţi (N+), se recomandă radioterapia preoperatorie, urmată de excizie totală a mezorectului deoarece aceasta strategie terapeutică duce la scăderea ratelor de recurenţă locală [I, A]. Administrarea timp de o săptămână a 25Gy, cu 5Gy/fracţie, urmată imediat de intervenţie chirurgicală, reprezintă o modalitate de tratament simpla, convenabilă şi cu toxicitate scăzuta [I, A]. Alternative mai complexe, dar nu şi mai eficiente, sunt reprezentate de administrarea a 46-50Gy cu 1,8-2Gy pe fracţie cu sau fără administrarea concomitentă de 5 fluorouracil (bolus, perfuzie continua sau oral) [III, A]. Oricând este posibil, tratamentul preoperatoriu este de preferat, fiind mai eficient şi mai puţin toxic decât tratamentul postoperator.
\nÎn cazul tumorilor local avansate, frecvent cazuri non-rezecabile (T3 cu margine circumferenţială pozitivă sau T4 cu invazie în organele din jur, nerezecabile) este recomandata radiochimioterapia preoperatorie (RT în DT de 50Gy cu 1,8Gy pe fracţie concomitent cu CHT pe bază de 5-Fluorouracil) [II, A] urmată la 6-8 săptămâni de intervenţia chirurgicala radicala. La pacienţii foarte vârstnici (peste 80-85 ani) sau la pacienţii care au statusul de performanţă modificat se recomandă efectuarea radiochimioterapiei 5*5 Gy urmată de o pauză înaintea intervenţiei chirurgicale[IV, A].
\nTratamentul postoperatoriu Chimioradioterapia postoperatorie, de ex. RT în DT de 50Gy, cu 1,8-2Gy/ fracţie concomitent cu chimioterapia pe bază de 5-Fluorouracil nu mai este recomandata, dar poate fi utilizata în cazul pacienţilor cu margini circumferentiale pozitive, perforaţie în aria tumorii sau în alte cazuri cu risc crescut de recurenţă locală, dacă radioterapia preoperatorie nu a fost efectuată.
\nSimilar neoplasmului de colon în stadiu III sau II cu factori de risc prezenţi, chimioterapia adjuvantă este recomandata, deşi suportul ştiinţific eficacitatea CHT adjuvante este mai puţin convingător [II, A]. Se pare că eficienţa tratamentului adjuvant este mai mică dacă tumora nu a răspuns la (chimio)radioterapie [IV, A].
\nRecurentele locale Pacienţii care se prezintă cu boală recurentă trebuie să primească radioterapie preoperatorie asociată cu chimioterapie dacă radioterapia nu a fost indicată pentru tumora primară)[II, A].
\nÎn cazul pacienţilor preradiotrataţi se va încerca suplimentarea dozei de radioterapie, utilizând fie RT externa, fie brahiterapia, fie RT intraoperatorie în funcţie de dozele tolerate de ţesuturile normale. Intervenţia chirurgicală se va tenta la 6-8 săptămâni după radioterapie.
\nÎn cazul pacienţilor preradiotrataţi la care chirurgia de salvare nu este posibila, CHT sistemica trebuie considerata o opţiune [I, A].
\nBoala diseminata Modalitatea optimă de tratament pentru pacienţii cu boala diseminată de la început (metastaze sincrone) - iniţial tratament loco-regional şi apoi tratament sistemic sau invers - nu este încă deplin stabilită [IV, D]. Vârsta, co-morbidităţile, preferinţa pacientului, extensia tumorii primare şi a bolii metastatice sunt factori care trebuie avuţi în vedere la alegerea modalităţii iniţiale terapeutice.
\nPentru cazuri selectate tratamentul presupune rezecţia metastazelor hepatice sau pulmonare [III, A]. Alte proceduri chirurgicale, stentare sau radioterapie trebuie considerate ca proceduri paliative [II, A].
\nChimioterapia linia I trebuie iniţiată precoce şi consta în 5FU/ leucovorin sau variate regimuri cu oxaliplatin şi irinotecan, cu sau fără bevacizumab [I, A] sau cetuximab la pacienţii fără mutaţii K-ras [I, A], dar are rol paliativ.
\nLinia a II a, respectiv a III a de CHT trebuie indicate pacienţilor care-şi menţin un status de performanţă bun [II, A].
\nUrmărire Urmărirea vizează identificarea pacienţilor care necesita chirurgie de salvare, îngrijiri paliative sau prevenirea celui de al II-lea cancer colorectal. Nu exista dovezi puternice pentru a demonstra ca monitorizarea riguroasă după tratamentul primar curativ ameliorează prognosticul pacienţilor cu cancer rectal.
\nRecomandările provizorii sunt reprezentate de :
\nTabelul 1. Clasificarea TNM ┌───────────┬──────┬─────────────────────────────────────────────────────────┐ │TNM │Stadiu│Extensia │ ├───────────┼──────┼─────────────────────────────────────────────────────────┤ │Tis N0 M0 │0 │Carcinom în situ │ ├───────────┼──────┼─────────────────────────────────────────────────────────┤ │T1 N0 M0 │I │Submucoasă │ ├───────────┼──────┼─────────────────────────────────────────────────────────┤ │T2 N0 M0 │I │Muscularis propria │ ├───────────┼──────┼─────────────────────────────────────────────────────────┤ │T3 N0 M0 │II A │Subseroasă/ţesut perirectal │ ├───────────┼──────┼─────────────────────────────────────────────────────────┤ │T3a │ │Mai puţin de 1 mm │ ├───────────┼──────┼─────────────────────────────────────────────────────────┤ │T3b │ │1-5 mm │ ├───────────┼──────┼─────────────────────────────────────────────────────────┤ │T3c │ │5-15 mm │ ├───────────┼──────┼─────────────────────────────────────────────────────────┤ │T3d │ │15+ mm │ ├───────────┼──────┼─────────────────────────────────────────────────────────┤ │T4 N0 M0 │ IIB │Perforaţie în ţesutul perirectal sau invazia altor organe│ ├───────────┼──────┼─────────────────────────────────────────────────────────┤ │T1-2 N1 M0 │ IIIA │1-3 limfoganglioni invadaţi │ ├───────────┼──────┼─────────────────────────────────────────────────────────┤ │T3-4 N1 M0 │ IIIB │1-3 limfoganglioni invadaţi │ ├───────────┼──────┼─────────────────────────────────────────────────────────┤ │T1-4 N2 M0 │ IIIC │4 sau mai mulţi limfoganglioni invadaţi │ ├───────────┼──────┼─────────────────────────────────────────────────────────┤ │T1-4N1-2 M1│ IV │Metastaze la distanţă │ └───────────┴──────┴─────────────────────────────────────────────────────────┘ Bibliografie 1. MacFarlane JK, Ryall RD, Heald RJ. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1993; 341: 457-460.
\nCancerul colorectal avansat:
\nRecomandări ESMO pentru diagnostic,tratament şi monitorizare E. J. D. Van Cutsem*1) & J. Oliveira*2) Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*) ___________ *1) Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; *2) Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv61-iv63, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp130 Incidenţa În anul 2006, în Europa s-au înregistrat 412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce reprezintă 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru 217.400 decese, reprezentând 12,2% din decesele prin cancer. Aproximativ 25% din pacienţi se prezintă de la debut cu metastaze şi aproximativ 50% din pacienţii cu neoplasm de colon vor dezvolta ulterior metastaze.
\nDiagnostic Suspiciunea clinică de boală metastatică trebuie întotdeauna confirmată prin examene radiologice imagistice adecvate (de obicei prin CT abdomen) şi/sau ecografie hepatică şi radiografie toracică.
\nÎn general, prima apariţie a unei metastaze trebuie confirmată citologic sau histopatologic. Acest examen poate fi omis doar în cazul în care originea leziunilor este clară (imaginea este compatibilă cu metastaze hepatice sau pulmonare, a apărut după 2-3 ani de la diagnosticarea tumorii primare, la pacienţi cu risc crescut). Evaluarea stării generale, a funcţiei diferitelor organe şi a patologiei asociate sunt factori determinanţi ai strategiei terapeutice la pacienţii cu neoplasm de colon, stadiul metastatic.
\nStadializare şi strategia terapeutică Pentru identificarea pacienţilor care pot beneficia de intervenţia chirurgicală cu viza potenţial curativa sunt necesare efectuarea examenului clinic, hemogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, determinarea valorii antigenului carcinoembrionar, evaluare tomografică a toracelui şi abdomenului. Starea generală a pacientului (inclusiv statusul de performanţă) este un important factor pronostic şi predictiv. Se recomandă efectuarea suplimentară a altor evaluări necesare a fi făcute înaintea unor intervenţii chirurgicale ample toracice sau abdominale cu intenţie curativă. Examinarea FDG-PET poate furniza informaţii suplimentare valoroase în cazul leziunilor cu aspect incert şi poate identifica noi leziuni în cazul în care se planifică rezecţia metastazelor.
\nAlegerea opţiunii terapeutice optime trebui dezbătută în cadrul unei comisii multidisciplinare, mai ales dacă sunt diagnosticate metastaze potenţial rezecabile.
\nTratament Intervenţia chirurgicală trebuie luată în considerare la pacienţii cu metastaze unice hepatice sau pulmonare.
\nDupă rezecţia completă a metastazelor hepatice sau pulmonare (R0) supravieţuirea la 5 ani este în jur de 25-35% [II,A]. Rezecţia parţială paliativă a leziunilor nu pare a aduce beneficii. Este în curs de evaluare utilitatea ablaţia cu radiofrecvenţă în asociere cu tratamentul sistemic, ca o terapie alternativă sau complementară rezecţiei chirurgicale a metastazelor hepatice, în cazul în care aceasta nu este posibilă sau completă.
\nÎn cazul pacienţilor cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapia preoperatorie cu 5Fluorouracil(5FU)/Leucovorin(LV)/oxaliplatin (regimul FOLFOX) prelungeşte supravieţuirea fără progresie (DFS) cu 7-8% la 3 ani [I, B]. Chimioterapia perioperatorie trebuie administrată 3 luni (şase cicluri) înainte şi 3 luni după rezecţia chirurgicală a metastazelor.
\nMetastazele hepatice iniţial nerezecabile pot fi convertite la rezecabilitate după chimioterapie, iar în această situaţie trebuie luată în discuţie intervenţia chirurgicală de către o echipă multidisciplinară (diminuarea doar a numărului de metastaze nu poate fi luată în considerare, deoarece majoritatea metastazelor care apar imagistic în remisiune completă conţin încă celule tumorale viabile). Combinaţiile de chimioterapice sunt recomandate la pacienţii cu metastaze potenţial rezecabile. Există puţine date referitoare la combinaţia de trei medicamente citotoxice, dar acestea susţin o creştere a ratei de rezecabilitate după utilizarea combinaţiei 5-FU, oxaliplatin, irinotecan, deşi preocuparea privind toxicităţile limitează utilizarea acestui regim la cazuri atent selecţionate. Combinaţia dintre doua medicamente citotoxice asociate cu cetuximab la pacienţii fără mutaţii KRAS (wild-type) sau cu bevacizumab pare să crească rata de rezecabilitate a metastazelor hepatice iniţial nerezecabile.
\nChimioterapia paliativă de linia I trebuie aplicată precoce şi constă din fluoropirimidine (5-Fluorouracil administrat intravenos sau fluoropirimidine orale) în variate combinaţii şi regimuri terapeutice. Fluoropirimidinele orale, capecitabină şi uracil-tegafur (UFT)/LV în monochimioterapie reprezintă o alternativă la administrarea intravenoasă de 5-FU/leucovorin, dar nu se cunoaşte încă profilul lor de siguranţă şi eficienţa faţă de 5-FU.
\nCombinaţia chimioterapică dintre 5-FU/LV/oxaliplatin (regimul FOLFOX) sau 5FU/LV/irinotecan (regimul FOLFIRI) determină rate de supravieţuire superioară faţă de 5FU/LV(I, B). FOLFOX şi FOLFIRI au eficienţă similara, dar diferă în ceea ce priveşte profilul de toxicitate: alopecia şi neutropenia apar mai frecvent la pacienţii trataţi cu irinotecan, în schimb neuropatia apare mai frecvent după oxaliplatin (I, B). Doua studii (FOCUS şi CAIRO) au arătat că combinaţia de chimioterapice nu a fost superioară tratamentului secvenţial, astfel încât iniţierea cu fluoropirimidine monoterapie rămâne un tratament viabil la pacienţi selecţionaţi, cu status de performanţă modificat (I, B). Cu toate acestea, atunci când se doreşte obţinerea unui răspuns obiectiv (ca de exemplu atunci când se are în vedere rezecţia chirurgicală a metastazelor) combinaţia de agenţi chimioterapici rămâne opţiunea terapeutică cea mai bună (IV). Expunerea la toate cele trei medicamente (fluoropirimidine, oxaliplatin, irinotecan) în diferite secvenţe, conduce la cea mai lungă supravieţuire.
\nCombinaţia capecitabina+oxaliplatin (CAPOX) este o alternativă cu eficienţă echivalentă la regimul 5FU/LV/oxaliplatin (FOLFOX) [I, A]. Combinaţia capecitabina/irinotecan (2000mg/mý/zi şi 250 mg/mý administrată la 3 săptămâni) este mai toxică decât 5FU/LV/irinotecan. Din acest motiv acest regim este mai rar utilizat în forma sa originală. Un regim cu doze mai mici, pare a fi mai puţin toxic, menţinându-şi totuşi eficienţa.
\nDurata optimă a chimioterapiei în cancerul colorectal metastatic rămâne controversată. Există două opţiuni: chimioterapia se administrează o durată fixă de timp, fie se administrează până la progresie sau până la toxicităţi intolerabile. Dacă apar toxicităţii cumulative sau dacă s-a obţinut controlul bolii, combinaţiile de chimioterapice se pot întrerupe, sau se pot ajusta dozele utilizate. Tratamentul de întreţinere cu fluoropirimidină în monochimioterapie după administrarea unei combinaţii chimioterapice prelungeşte DFS [I, B]. Reintroducerea regimurilor combinate se indică de obicei la momentul progresiei.
\nChimioterapia de linia a II-a este indicată pacienţilor cu status de performanţă bun. La pacienţii care progresează după monoterapia cu fluoropirimidine, linia a doua de tratament constă din asociere de oxaliplatin sau irinotecan. Progresia după tratament cu FOLFOX impune pentru linia a doua de tratament administrarea unui regim cu irinotecan, iar după progresia sub tratament cu FOLFIRI se recomandă FOLFOX ca a doua linie de tratament.
\nLa pacienţii cu neoplasm de colon stadiul metastatic trebuie luată în considerare administrarea de bevacizumab, un anticorp monoclonal anti VEGF, deoarece acesta creşte supravieţuirea şi DFS în prima linie de tratament, în asociere cu 5-FU/LV şi irinotecan şi în combinaţie cu 5-FU/LV[I, B]. Bevacizumabul creşte supravieţuirea şi DFS în combinaţie cu FOLFOX în a doua linie de tratament[I, B]. Bevacizumabul creşte supravieţuirea fără semne de progresie în combinaţie cu o fluoropirimidină plus oxaliplatin în prima linie de tratament a cancerului colorectal metastatic [I, B]. Tratamentul cu bevacizumab este grefat de câteva efecte adverse de clasă şi anume hipertensiune, proteinurie, tromboze arteriale, sângerări ale mucoasei, perforaţii ale mucoasei şi scăderea capacităţii de vindecare a rănilor. Pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, cu antecedente de evenimente trombotice au un risc şi mai mare de a face tromboze arteriale în timpul tratamentului cu bevacizumab. Nu există markeri moleculari validaţi, predictivi pentru răspunsul la tratamentul cu bevacizumab.
\nCetuximabul şi panitumumabul, anticorpii anti-EGFR, sunt eficienţi ca monoterapie în cancerul colorectal metastatic, refractar la chimioterapie. S-a arătat că cetuximabul creşte supravieţuirea pacienţilor chemorezistenţi, în comparaţie cu tratamentul suportiv (BSC) [I, B]. Studiul care a utilizat panitumumab nu a arătat o diferenţă în ceea ce priveşte supravieţuirea, deoarece designul studiului a permis trecerea de pe un braţ pe altul. Combinaţia cetuximab irinotecan este mai activă decât monoterapia cu cetuximab la pacienţii chimiorezistenţi. Nu există studii privind asocierea panitumumabului cu alte chimioterapice. Eficacitatea cetuximabului şi panitumumabului este confirmată la pacienţii fără mutaţii KRAS [II, A]. Anticorpii anti EGFR nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu tumori care prezintă mutaţii KRAS. Combinaţia cetuximab-irinotecan a devenit tratamentul de referinţă la pacienţii cu tumori chimiorezistente, fără mutaţii KRAS, care pot tolera acest tratament.
\nEficacitatea combinaţiei FOLFIRI este crescută în prima linie de tratament atunci când cetuximabul se asociază cu FOLFIRI sau FOLFOX la pacienţii fără mutaţii KRAS.
\nAnticorpii anti EGFR induc la majoritatea pacienţilor trataţi un rash acneiform. Hipomagnesiemia este un alt efect advers al acestei clase. Cetuximabul este un anticorp chimeric care produce mai frecvent reacţii alergice decât anticorpul monoclonal umanizat panitumumab.
\nEvaluarea răspunsului Se recomandă anamneză, examen fizic, determinarea valorii antigenului carcinoembrionar dacă iniţial valoarea acestuia a fost crescută şi examen CT al regiunii afectate după 2-3 luni de chimioterapie paliativă [IV].
\nBibliografie 1. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355: 1041-1047.
\nTumorile stromale gastrointestinale Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare P. G. Casali*1), L. Jost*2), P. Reichardt*3), M. Schlemmer*4) & J.-Y. Blay*5) Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*) ___________ *1) Department of Cancer Medicine, Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy; *2) Department of Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland; *3) Department of Hematology, Oncology and Palliative Care, Helios Klinikum, Bad Saarow, Germany; *4) III Medical Clinic and Polyclinic, Munich, Germany; *5) INSERM U590, Claude Bernard University and Department of Oncology, Edouard Herriot Hospital, Lyon, France Notă ... *) Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;
\nE-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Decembrie 2006, ultima actualizare Februarie 2009.
\nAceastă publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior-Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii35-ii38.
\nAnnals of Oncology 20 (Supplement 4): iv64-iv67, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp131 Incidenţă Tumorile stromale gastrointestinale (GIST) sunt tumori rare, incidenţa anuală fiind estimată la 1,5/100.000.
\nDiagnostic Când prezentarea GIST este sub forma unui nodul eso-gastric sau duodenal cu diametrul ≤ 2 cm biopsierea poate fi dificilă, iar singura modalitate de a stabili un diagnostic histologic este excizia prin laparoscopie/laparotomie. În multe din aceste cazuri este vorba de forme GIST cu risc scăzut sau de tipuri histologice a căror semnificaţie clinică rămâne incertă.
\nCa urmare, la aceşti pacienţi abordarea standard constă în evaluare iniţială prin ecografie endoscopică şi ulterior monitorizare periodică, excizia fiind rezervată pentru cazurile în care dimensiunile tumorale cresc. Ca alternativă, se poate discuta cu pacientul despre obţinerea unei evaluări histologice. Pe de altă parte, abordarea standard în caz de noduli > 2 cm este biopsia/excizia, deoarece în aceste situaţii diagnosticul de GIST implică un risc mai mare. Abordarea standard în cazul nodulilor rectali (sau localizaţi în spaţiul recto-vaginal) este biopsia/excizia după evaluare ecografică, indiferent de dimensiunile tumorii, deoarece riscul este mai mare şi localizarea pune probleme mai mari de tratament chirurgical.
\nÎnsă în cazul leziunilor de mici dimensiuni se poate discuta cu pacientul şi se poate alege ca alternativă monitorizarea periodică. Când există un nodul intraabdominal care nu poate fi evaluat endoscopic, abordarea standard este excizia prin laparoscopie/laparotomie. Dacă formaţiunea tumorală este mai mare, în special dacă excizia chirurgicală preconizată constă în rezecţie multiviscerală, ar trebui practicate multiple biopsii excizionale. Această abordare îi permite chirurgului să determine cea mai bună abordare a cazului în conformitate cu diagnosticul histologic, iar uneori permite evitarea operaţiei (ex. limfom, fibromatoză mezenterică, tumori cu celule germinative). Dacă procedura este realizată cu atenţie, riscul de contaminare peritoneală este neglijabil.
\nLeziunile cu risc crescut în această privinţă (ex. formaţiunile chistice) ar trebui biopsiate în centre specializate. În cazuri individuale se poate practica excizie imediată prin laparoscopie/laparotomie, în special dacă rezecţia este limitată. Dacă pacientul se prezintă cu boală metastatică, biopsierea unei leziuni secundare este suficientă pentru confirmarea diagnosticului, fără a fi necesară laparotomia. Mostra tumorală ar trebui fixată în formalină (metoda Bouin de fixare ar trebui evitată, deoarece aceasta afectează negativ fezabilitatea analizelor moleculare). Este încurajată realizarea de arhive tisulare la gheaţă, deoarece în viitor pot deveni disponibile teste moleculare noi de care pacientul ar putea beneficia.
\nAr trebui obţinut în avans consimţământul informat pentru efectuarea analizelor ulterioare, atât timp cât această abordare este permisă de contextul legislativ local şi naţional.
\nDiagnosticul patologic de GIST are la bază teste morfologice şi imunohistochimice. În general tumorile sunt pozitive pentru CD117, dar o parte din tumorile GIST (≈'985%) sunt CD117 negative. Folosirea metodelor de restaurare a antigenicităţii poate conduce la rezultate fals-pozitive pentru CD117. Numărul de mitoze are valoare prognostică şi ar trebui exprimat ca număr de mitoze per 50 câmpuri microscopice la amplificare înaltă. În caz de incertitudine, diagnosticul de GIST poate fi confirmat prin depistarea unor mutaţii cunoscute ale genelor care codifică KIT şi PDGFRA (în special în cazurile CD117 negative). Mai mult, analiza mutaţională are atât valoare predictivă pentru sensibilitatea tumorii la tratamentul cu imatinib cât şi valoare prognostică, astfel încât este recomandată pentru toate formele de GIST. Efectuarea centralizată a acestor teste în cadrul unui program de asigurare externă a calităţii, care foloseşte un laborator cu expertiză în diagnosticarea GIST, reprezintă o modalitate de creştere a disponibilităţii analizei mutaţionale.
\nStadializare şi evaluarea riscului Riscul de recădere poate fi estimat pe baza unor factori de prognostic, a căror analiză ar trebui să facă parte din abordarea standard: numărul de mitoze, volumul tumorii, localizarea tumorii, marginile de rezecţie (precizându-se inclusiv dacă în cursul operaţiei tumora a fost perforată). Volumul tumoral şi numărul de mitoze sunt luate în considerare în cadrul determinării riscului pe baza Consensului din 2002. Corelaţia dintre aceşti factori şi prognostic a fost dovedită de un studiu epidemiologic ce a arătat că pacienţii incluşi în categoria \"risc înalt\" au prognostic mult mai rezervat decât ceilalţi pacienţi. Prognosticul este foarte favorabil în cazul categoriilor \"Risc foarte scăzut\" şi \"Risc scăzut\". În majoritatea studiilor categoria \"Risc intermediar\" nu şi-a dovedit utilitatea în ceea ce priveşte identificarea pacienţilor cu prognostic nefavorabil.
\nO metodă de evaluare a riscului propusă mai recent include şi localizarea tumorii alături de numărul mitozelor şi volumul tumoral. În particular, această metodă arată că GIST cu localizare gastrică au prognostic mai bun decât GIST cu localizare la nivelul intestinului subţire sau rectului. Noul sistem diferenţiază mai bine diferitele niveluri de risc. Perforaţia tumorală, spontană sau produsă în momentul rezecţiei chirurgicale, ar trebui înregistrată deoarece are înaltă valoare prognostică negativă din cauza contaminării peritoneale. Nu este însă clar dacă aceşti pacienţi trebuie consideraţi a avea boală metastatică. În caz de perforaţie tumorală intraoperatorie se poate lua în considerare lavajul abdominal. De mare importanţă este explorarea chirurgicală în vederea depistării nodulilor tumorali de mici dimensiuni.
\nInvestigaţiile efectuate pentru stadializare sunt alese ţinând cont de faptul că majoritatea recurenţelor tumorale afectează peritoneul şi ficatul. TC abdominală şi pelviană cu substanţă de contrast este modalitatea imagistică de elecţie pentru stadializare şi monitorizare ulterioară. Ca alternativă se poate folosi IRM. În cazul GIST rectale IRM oferă informaţii mai bune pentru stadializarea preoperatorie. Investigaţiile de stadializare utilizate la pacienţii asimptomatici mai includ TC/radiografie toracică şi analize sanguine de rutină. Evaluarea captării FDG folosind PET sau PET-TC/IRM este indicată în principal atunci când se doreşte identificarea precoce a răspunsului la tratamentul cu imatinib.
\nTratament Este necesară planificarea interdisciplinară a strategiei terapeutice (cu participarea specialiştilor în patologie, imagistică, chirurgie şi oncologie medicală), aşa cum se întâmplă în cazul centrelor de referinţă pentru tratamentul sarcoamelor şi GIST şi în reţelele de expertiză multidisciplinară în acest domeniu.
\nTratamentul bolii limitate Tratamentul standard pentru GIST localizate constă în rezecţia chirurgicală completă, cu sau fără extirparea limfoganglionilor clinic negativi [IV, A]. Când se utilizează abordarea laparoscopică trebuie respectate principiile chirurgiei oncologice. În cazul pacienţilor cu tumori voluminoase metoda laparoscopică nu este recomandată. Scopul intervenţiei este excizia R0. În caz de excizie R1 se poate reinterveni, cu condiţia ca patul tumoral iniţial să poată fi identificat şi să nu existe riscul de apariţie a unor sechele funcţionale majore. Când realizarea rezecţiei R0 implică sechele funcţionale majore, iar tratamentul neoadjuvant nu este disponibil sau este ineficace, se poate discuta cu pacientul despre posibilitatea unei excizii R1, în special în cazul tumorilor cu risc scăzut, dată fiind absenţa confirmării formale a faptului că rezecţia R1 conduce la supravieţuire mai mică.
\nAr trebui luată în considerare îndrumarea pacientului către un centru specializat, iar rezecţia R0 ar trebui considerată standardul de referinţă. Când aceasta nu este fezabilă, sau poate fi realizată printr-o intervenţie mai puţin mutilantă în caz de citoreducţie, se recomandă tratamentul neoadjuvant cu imatinib [IV, A]. Această abordare este indicată când medicul chirurg consideră că tratamentul chirurgical este mai sigur după citoreducţie (ex. scade riscul de sângerare sau de perforaţie tumorală). Se aşteaptă obţinerea răspunsului maximal, în general după 6-12 luni de tratament, după care se intervine chirurgical. Analiza mutaţională este utilă pentru a evita administrarea de imatinib pacienţilor cu mutaţii care conferă rezistenţă.
\nEvaluarea prin PET sau PET-TC/IRM se foloseşte pentru identificarea rapidă a răspunsului la tratament (în primele câteva săptămâni), astfel încât la pacienţii care nu răspund operaţia să nu fie amânată prea mult.
\nRiscul de recădere poate fi substanţial, în funcţie de numărul de mitoze, volumul tumoral şi localizarea bolii. Dată fiind eficacitatea imatinibului împotriva acestui tip de tumori, au fost conduse studii de evaluare a tratamentului adjuvant. Datele despre supravieţuire nu sunt încă disponibile, dar un studiu clinic randomizat în cadrul căruia pacienţii din braţul de control au primit placebo a arătat că administrarea de imatinib timp de 1 an prelungeşte supravieţuirea fără recurenţă a bolii în cazul GIST localizate cu diametrul > 3 cm şi complet rezecate. Este necesară o monitorizare cu durată mai lungă pentru a putea trage concluzii definitive referitoare la rata absolută de recurenţă după un interval de timp suficient de lung, timpul până la apariţia recurenţelor şi timpul până la instalarea rezistenţei secundare la tratamentul cu imatinib administrat pacienţilor cu recurenţă.
\nÎn prezent nu este deschis nici un studiu clinic care să evalueze tratamentul adjuvant cu imatinib. Pe plan global nu există consens în ceea ce priveşte adoptarea ca standard terapeutic a tratamentului adjuvant cu imatinib la pacienţii cu forme localizate de GIST. Fiind aprobat de EMEA şi FDA, tratament adjuvant cu imatinib poate fi propus ca opţiune terapeutică la pacienţii cu risc crescut de recurenţă, însă dată fiind absenţa datelor clare referitoare la eficacitate decizia trebuie luată împreună cu pacientul [II, C]. Pe lângă evaluarea riscului, analiza mutaţională ajută la selectarea pacienţilor cu şansele cele mai mari de a răspunde la tratament. Dacă se decide iniţierea tratamentului adjuvant cu imatinib, datele disponibile în prezent susţin administrarea timp de maxim un an.
\nSe aşteaptă rezultatele unui studiu clinic care compară un an cu trei ani de tratament adjuvant.
\nTratamentul bolii extensive Imatinibul este tratamentul standard pentru pacienţii cu GIST local-avansate inoperabile şi cu boală metastatică [IV, A]. Această abordare este valabilă şi la pacienţii cu boală metastatică descoperită după extirparea completă a tumorii primare. Doza standard de imatinib este 400 mg/zi [I, A]. Există date care arată că evoluţia pacienţilor care au tumori cu mutaţii la nivelul exonului 9 al genei KIT au supravieţuire fără progresia bolii mai bună dacă se administrează o doză mai mare, adică 800 mg/zi, acesta fiind tratamentul standard la acest subgrup [III, A]. Tratamentul ar trebui continuat indefinit, deoarece întreruperea conduce în general de progresia relativ rapidă a tumorii, chiar şi în cazurile tratate chirurgical [II, B]. Efectele secundare trebuie tratate cât mai bine, astfel încât intensitatea dozei să poată fi menţinută, iar pentru cazurile de toxicitate excesivă trebuie să existe un plan adecvat de reducere a dozelor sau de întrerupere a tratamentului. Pe tot parcursul tratamentului ar trebui continuată monitorizarea atentă a răspunsului, deoarece există întotdeauna riscul de progresie secundară a bolii.
\nS-a dovedit că excizia completă a leziunilor metastatice reziduale se asociază cu prognostic favorabil, cu condiţia ca pacientul să răspundă la tratamentul cu imatinib, dar nu este clar dacă acest aspect se datorează intervenţiei chirurgicale sau unei erori sistematice legate de selecţia pacienţilor evaluaţi. Ca urmare, tratamentul chirurgical al leziunilor metastatice la pacienţii care răspund la tratament este considerat în prezent în curs de evaluare.
\nAbordarea standard în caz de progresie tumorală constă în creşterea dozei de imatinib la 800 mg/zi [III, B]. Aceasta poate fi utilă în următoarele situaţii: GIST cu mutaţii la nivelul exonului 9 al genei KIT, dacă pacientul a primit iniţial 400 mg/zi; modificări de farmacocinetică produse în cursul tratamentului (care pot fi evaluate şi constituie obiectivul unor studii în curs); sau posibil în cazul unor modificări moleculare secundare. De asemenea, ar trebui exclusă contribuţia pacientului la ineficacitatea tratamentului, precum şi diferitele interacţiuni medicamentoase. În caz de progresie a bolii sau intoleranţă la imatinib, tratamentul standard de linia a doua constă în administrarea de sunitinib [II, B]. Administrat conform unui regim tip \"4 săptămâni tratament, 2 săptămâni pauză\", acest medicament s-a dovedit eficace în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresia bolii. Există date care arată că tratamentul oral continuu prin administrarea zilnică a unor doze mai mici este eficace şi bine tolerat, însă nu au fost realizate evaluări comparative în cadrul unor studii clinice. Ca urmare, acest regim poate fi ales numai în cazuri selectate.
\nDupă eşecul terapiei cu sunitinib ar trebui luată în considerare includerea pacienţilor cu GIST metastatice într-un studiu clinic care evaluează agenţi sau combinaţii terapeutice noi. Datele publicate arată că extirparea chirurgicală a leziunilor care progresează nu conduce la rezultate mai bune, dar tratamentul chirurgical în caz de progresie limitată (ex. apariţia unui nodul în cadrul unei mase tumorale) pare a creşte intervalul fără progresia bolii la fel ca şi tratamentul de linia a doua cu sunitinib. Ca urmare, în cazurile de progresie limitată această abordare poate fi o opţiune adecvată de tratament paliativ. Se pot folosi şi metode non-chirurgicale (ex. tratamente locale, cum sunt ablaţiile). Ocazional este posibil ca la pacienţii care au progresat sub tratament cu imatinib să se obţină un beneficiu dacă se reia administrarea acestui medicament. În mod similar, dacă nu există alte opţiuni, continuarea tratamentului cu un agent anti-tirozin-kinazic chiar dacă sa produs progresia bolii poate conduce la o evoluţie mai lentă comparativ cu oprirea tratamentului. Ca urmare, reluarea sau continuarea tratamentului cu un agent anti-tirozin-kinazic pe care pacientul l-a mai primit poate fi uneori luată în considerare. Pe de altă parte, utilizarea în combinaţie a medicamentelor cu acest mecanism de acţiune nu este recomandată în afara studiilor clinice, din cauza riscului de apariţie a reacţiilor toxice severe.
\nEvaluarea răspunsului la tratament La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se manifestă prin reducerea dimensiunilor tumorii, dar unii pacienţi prezintă numai modificări ale densităţii tumorale obiectivate tomografic, sau apariţia acestor modificări precede reducerea dimensiunilor tumorale. Aceste schimbări ale aspectului imagistic tumoral trebuie considerate răspuns la tratament. În particular, chiar şi în prezenţa creşterii tumorii se poate considera că există răspuns la tratament, cu condiţia ca densitatea tumorală să scadă. Uneori, apariţia de leziuni \"noi\" este condiţionată de faptul că acestea devin mai vizibile atunci când densitatea lor scade. Ca urmare, criterii de răspuns tumoral ar trebui considerate atât dimensiunile cât şi densitatea tumorală la evaluarea TC, precum şi modificările persistente identificate prin IRM.
\nEvaluarea prin FDG-PET s-a dovedit a avea sensibilitate înaltă pentru evaluarea precoce a răspunsului şi poate fi utilizată în cazurile incerte sau când este utilă decelarea rapidă a răspunsului (ex. în caz de tratament preoperatoriu cu scop citoreductiv). De asemenea, se consideră că tumora răspunde la tratament dacă nu progresează timp de câteva luni. Pe de altă parte, este posibil ca progresia tumorală să nu fie însoţită de creşterea volumului tumoral. De fapt, creşterea densităţii tumorale pare a fi un indicator de progresie. Un aspect tipic pentru evoluţie este cel de \"nodul apărut în cadrul altui nodul\", care corespunde creşterii densităţii tumorale într-o porţiune a tumorii iniţial responsive.
\nMonitorizare Pentru pacienţii cu boală localizată trataţi chirurgical nu există un program standard de monitorizare. Recurenţele tumorale afectează de obicei peritoneul sau ficatul. Intervalul până la apariţia recurenţelor depinde în mare măsură de intensitatea diviziunilor mitotice. Pentru stabilirea unui program adecvat de monitorizare este utilă evaluarea riscului pe baza numărului de mitoze, volumului tumoral şi localizării tumorii primare. În general, la pacienţii cu risc crescut recurenţele apar după 2-3 ani, iar la cei cu risc scăzut apar mai tardiv şi sunt mai puţin probabile. Ca urmare, programele de monitorizare diferă de la o instituţie la alta. De exemplu, unele instituţii recomandă ca pacienţii cu risc intermediar sau crescut să fie evaluaţi prin TC la fiecare 3-4 luni timp de 3 ani, apoi la 6 luni până la 5 ani, iar ulterior anual; în cazul tumorilor cu risc scăzut se efectuează evaluări TC la intervale de 6 luni timp de 5 ani. Probabil că pentru formele de GIST cu risc foarte scăzut monitorizarea nu este necesară, deşi trebuie avut în vedere că riscul nu este nul.
\nNote În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO.
\nAceste recomandări clinice reprezintă actualizări ale celor formulate în 2008 în urma unui consens stabilit la Lugano în octombrie 2007, în cadrul unei întâlniri organizată de ESMO. Aceste actualizări efectuate la începutul anului 2009 au fost realizate de aceiaşi specialişti membri ai grupurilor europene de cercetare a sarcoamelor sau afiliaţi unor centre de referinţă pentru tratamentul sarcomului localizate în afara Europei. Numele acestora sunt trecute la finalul acestei note. Acest document reflectă consensul general între aceşti specialişti, dar pot exista discrepanţe faţă de atitudinile terapeutice individuale. Acest proces a fost susţinut de reţeaua de excelenţă CONTICANET (Reţeaua pentru Cancerele Ţesutului Conjunctiv), finanţată de UE.
\nMembrii comitetului care a stabilit acest consens Paolo G. Casali, Milano, Italy (Coordinating author) Jean-Yves Blay, Lyon, France (Coordinating author) Massimo Aglietta, Torino, Italy Thor Alvegard, Lund, Sweden Larry Baker, Ann Arbor, USA Robert Benjamin, Houston, USA Martin Blackstein, Toronto, Canada Sylvie Bonvalot, Paris, France Ioannis Boukovinas, Thessaloniki, Greece Binh Bui, Bordeaux, France Angela Buonadonna, Aviano, Italy Paola Collini, Milano, Italy Alessandro Comandone, Torino, Italy Enrique de Alava, Salamanca, Spain Maria Debiec-Rychter, Leuven, Belgium Angelo Paolo Dei Tos, Treviso, Italy George D. Demetri, Boston, USA Palma Dileo, Milano, Italy Mikael Eriksson, Lund, Sweden Andrea Ferrari, Milano, Italy Stefano Ferrari, Bologna, Italy Sergio Frustaci, Aviano, Italy Xavier Garcia-Del-Muro, Barcelona, Spain Robert Grimer, Birmingham, UK Alessandro Gronchi, Milano, Italy Federica Grosso, Milano, Italy Pancras Hogendoorn, Leiden, Netherlands Peter Hohenberger, Mannheim, Germany Rolf Issels, Munich, Germany Svetlana Jezdic, Lugano, Switzerland Heikki Joensuu, Helsinki, Finland Lorenz Jost, Bruderholz, Switzerland Ian Judson, London, UK Michael Leahy, London, UK Serge Leyvraz, Lausanne, Switzerland Axel Le Cesne, Paris, France Robert Maki, New York, USA Javier Martin, Mallorca, Spain Joan Maurel, Barcelona, Spain Pierre Meeus, Lyon, France Michael Montemurro, Lausanne, Switzerland Patrizia Olmi, Milano, Italy Shreyas Patel, Houston, USA Piero Picci, Bologna, Italy Andres Poveda, Valencia, Spain Peter Reichardt, Berlin, Germany Martin H. Robinson, Sheffield, UK Piotr Rutkowski, Warsaw, Poland Marcus Schlemmer, Munchen, Germany Patrick Schoffski, Leuven, Belgium Stefan Sleijfer, Rotterdam, Netherlands Kirsten Sundby Hall, Oslo, Norway Elena Tamborini, Milano, Italy Jonathan Trent, Houston, USA Frits Van Coevorden, Amsterdam, Netherlands Martine Van Glabbeke, Brussels, Belgium Allan Van Oosterom, Leuven, Belgium Jaap Verweij, Rotterdam, Netherlands Eva Wardelmann, Bonn, Germany John Zalcberg, Melbourne, Australia Bibliografie 1. Benjamin RS, Choi H, Macapinlac HA et al. We should desist using RECIST, at least în GIST. J Clin Oncol 2007; 25: 1760-1764.
\nCancerul pulmonar non-microcelular Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare G. D'Addario*1) & E. Felip*2) _________ *1) Onkologie Schaffhausen, Schaffausen, Switzerland; *2) Medical Oncology Service, Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*) _________ Notă ... *) Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;
\nE-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August 2008.
\nAceastă publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior-Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii39-ii40.
\nConflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv68-iv70, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp132 Incidenţă În Uniunea Europeană incidenţa anuală a cancerului pulmonar este 52,5/100.000, iar mortalitatea anuală este 48,7/100.000. Valorile pentru bărbaţi sunt 82,5 şi respectiv 77/100.000, iar pentru femei 23,9 şi respectiv 22,3/100.000. NSCLC reprezintă 80% din totalul cazurilor de cancer pulmonar. Mortalitatea prin cancer pulmonar poate fi atribuită fumatului în 90% din cazurile care afectează sexul masculin şi în 80% din cazurile care afectează sexul feminin.
\nDiagnostic Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizată în conformitate cu clasificarea WHO. Principalele subtipuri histologice de NSCLC sunt adenocarcinomul, carcinomul epidermoid (cu celule scuamoase) şi carcinomul macrocelular (cu celule mari). Specimene histologice sau citologice pot fi obţinute de la nivelul tumorii primare, limfoganglionilor regionali, leziunilor metastatice, sau din efuziunile maligne. Se recomandă alegerea procedurii cu invazivitatea cea mai mică.
\nStadializare şi evaluarea riscului ● Anamneză şi examinare fizică complete; TC torace şi abdomen superior. ● În caz de manifestări neurologice sugestive se recomandă IRM cerebrală (dacă IRM nu este disponibilă se poate face TC cerebrală). ● În caz de dureri osoase, hipercalcemie, sau creşterea fosfatazei alcaline se recomandă scintigrafie osoasă.
\nRecomandări în caz de tumoră potenţial curabilă ● PET/TC, dacă este disponibilă. În caz de hiperfixare la nivelul limfoganglionilor mediastinali se recomandă biopsierea unui limfoganglion anormal [manevra este obligatorie în cazul în care confirmarea invaziei tumorale ar exclude tratamentul curativ, ex. limfoganglion N(3)]. ● Dacă PET/TC nu este disponibilă, sau rezultatul este neconcludent, se recomandă biopsierea limfoganglionilor mediastinali al căror diametru minim este ≥ 1 cm. ● Biopsierea limfoganglionilor mediastinali se poate realiza prin mediastinoscopie, aspiraţie transbronşică, aspiraţie cu ac subţire prin bronhoscopie efectuată sub ghidaj ecografic şi/sau endoscopie şi aspiraţie cu ac subţire ghidată prin ecografie esofagiană. ● La pacienţii cu boală stadiul III, la care se doreşte efectuarea unui tratament local definitiv, se recomandă IRM cerebrală (dacă IRM nu este disponibilă, în locul acesteia se poate face TC cerebrală). ● La pacienţii cu boală stadiul III, la care se doreşte efectuarea unui tratament local definitiv, se recomandă efectuarea unei scintigrafii osoase (numai dacă PET/TC nu este disponibilă). ● Dacă tumora primară este potenţial curabilă, dar studiile imagistice pun în evidenţă o leziune secundară unică, este indicată biopsierea acesteia pentru a confirma caracterul metastatic. ● La pacienţii cu efuziuni pleurale/pericardice şi tumoră primară potenţial curabilă se recomandă examinarea citologică a lichidului.
\nStadializarea NSCLC se realizează în conformitate cu sistemul UICC 6, pacienţii fiind incluşi în categoriile de risc prezentate în Tabelul 1.
\nTabelul 1. ┌──────────────────────────────────────┬─────────────────────────────────────┐ │Carcinom ocult │TxN0M0 │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Stadiul 0 │Tis N0 M0 │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Stadiul IA │T1 N0 M0 │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Stadiul IB │T2 N0 M0 │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Stadiul IIA │T1 N1 M0 │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Stadiul IIB │T2 N1 M0 │ │ │T3 N0 M0 │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Stadiul IIIA │T1/T2 N2 M0 │ │ │T3 N1/N2 M0 │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Stadiul IIIB │Orice T, N3, M0 │ │ │T4, Orice N, M0 │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Stadiul IV │Orice T, orice N, M1 │ └──────────────────────────────────────┴─────────────────────────────────────┘ Tratamentul bolii locoregionale ● Tratament chirurgical la pacienţii cu status de performanţă bun (lobectomie/pneumectomie + biopsiere sistematică a limfoganglionilor mediastinali/limfadenectomie mediastinală). ● Chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatin este indicată la pacienţii cu boală stadiul II sau IIIA [I, A] şi poate fi luată în considerare la anumiţi pacienţi cu boală stadiul IB (T > 4 cm). ● La pacienţii cu boală stadiul IIIA (N2) poate fi luată în considerare chimioterapia neoadjuvantă pe bază de cisplatin [II, B]. ● Când nu se realizează rezecţie radicală poate fi luată în considerare radioterapia postoperatorie. ● Nu se recomandă radioterapie postoperatorie la pacienţii cu boală stadiul I sau II şi rezecţie radicală [I, A], dar aceasta poate fi luată în considerare la pacienţii cu boală stadiul IIIA operată. ● Radioterapia conformaţională cu intenţie curativă poate fi luată în considerare ca modalitate terapeutică locală unică la pacienţii care nu pot fi operaţi standard. ● Tratamentul standard pentru anumiţi pacienţi cu boală local-avansată nerezecabilă (stadiul III) şi funcţie pulmonară normală este reprezentat de chimioterapia pe bază de săruri de platină, preferabil administrată concomitent cu radioterapia toracică.
\nTratamentul bolii metastatice ● Tratamentul standard de primă linie pentru pacienţii cu status de performanţă bun este chimioterapia de asociere care include săruri de platină şi un alt agent citostatic ci eficacitate dovedită (vinorelbină, gemcitabină, taxani, sau pemetrexed la pacienţii cu tumori al căror subtip histologic este predominant non-epidermoid) [I, A]. Ca tratamente alternative pot fi luate în considerare combinaţii de medicamente cu eficacitate dovedită, dar care nu includ săruri de platină. ● Un studiul clinic randomizat în care au fost incluşi pacienţi selectaţi cu NSCLC nonepidermoid avansat a arătat că asocierea bevacizumabului la combinaţia paclitaxel-carboplatin conduce la creşterea supravieţuirii fără progresia bolii (PFS) şi a supravieţuirii globale (OS) comparativ cu chimioterapia singură. Un alt studiu clinic randomizat a arăt că asocierea gemcitabină-cisplatin-bevacizumab conduce la creşterea PFS, dar fără creşterea supravieţuirii mediane (MS), comparativ cu asocierea gemcitabină-cisplatin.