REGULI din 19 noiembrie 2003

Pe scurt

Aceste Reguli stabilesc standardele de bună practică de fabricație pentru produsele medicamentoase, asigurând că acestea sunt sigure, eficiente și de calitate. Ele definesc termenii cheie și principiile generale pentru managementul calității în producția de medicamente.

Ce reglementează

Definiții clare pentru termeni specifici din industria farmaceutică, cum ar fi "ambalare", "calibrare", "contaminare încrucișată" și "validare".
Principiile generale ale managementului calității în fabricația produselor medicamentoase.
Responsabilitățile conducerii și ale personalului în asigurarea calității produselor.
Cerințe pentru controlul mediului de producție, inclusiv "zone controlate" și "zone curate".

Cui îi privește

Fabricantului, adică posesorului unei autorizații de fabricație a produselor medicamentoase.
Personalului din toate departamentele și de la toate nivelurile unităților de producție, precum și furnizorilor și distribuitorilor.

Puncte cheie

Produsele medicamentoase trebuie să corespundă scopului pentru care au fost concepute și să fie conforme cu autorizația de punere pe piață.
Nu trebuie să expună pacienții niciunui risc legat de siguranță, calitate și eficacitate.
Managementul calității este o responsabilitate a conducerii și necesită implicarea întregului personal.
Termeni precum "limită de acțiune" și "limită de alertă" stabilesc praguri pentru monitorizarea și corectarea proceselor de fabricație.

Textul legii

REGULI din 19 noiembrie 2003 de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase*) Publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 63 bis din 26 ianuarie 2004 Notă ... *) Aprobate prin Ordinul nr. 1058 din 19 noiembrie 2003, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr 63 din 26 ianuarie 2004. AGENŢIA NAŢIONALA A MEDICAMENTULUI REGULI DE BUNA PRACTICA DE FABRICAŢIE PENTRU PRODUSE MEDICAMENTOASE GLOSAR Termenii utilizaţi în acest document au semnificatia precizată de definiţiile de mai jos, deşi, în alt context ei pot avea semnificatii diferite. Agenţi biologici Microorganisme, inclusiv cele obţinute prin inginerie genetica, culturi celulare şi endoparaziti, patogene sau nepatogene. Ambalare Toate operaţiile, incluzând umplerea şi etichetarea, pe care le suporta un produs vrac pentru a deveni un produs finit. Notă: Umplerea sterila nu trebuie privită ca parte a ambalarii, produsul vrac fiind umplut în recipiente primare, dar nu în ambalaj final. Banca de celule Sistem de banca de celule: Este un sistem prin care loturi succesive dintr-un produs sunt fabricate prin cultivare în celule derivate din aceeaşi banca de celule "mama". Pentru obţinerea unei bănci de celule "de lucru" se foloseşte un număr de flacoane cu celule din banca de celule "mama". Sistemul de banca de celule este validat pentru un nivel de trecere sau ca număr de dublari de populaţie peste cel obţinut în timpul producţiei curente. Banca de celule "mama": O cultura de celule (caracterizată complet) distribuita în flacoane în cursul unei singure operaţii, prelucrata astfel încât să se asigure omogenitatea şi păstrată în condiţii care să garanteze stabilitatea. De obicei, băncile de celule "mama" se păstrează la temperatura de - 70°C sau mai scăzută. Banca de celule "de lucru": O cultura de celule obţinută din banca de celule "mama" şi destinată pregătirii producţiei de culturi de celule. De obicei, băncile de celule "de lucru" se păstrează la temperatura de - 70°C sau mai scăzută. Bilanţ comparativ Compararea cantităţilor de produse sau materiale obţinute sau utilizate practic cu cantităţile teoretice, luând în considerare variatiile normale. Biogenerator Un sistem închis, cum ar fi un fermentator, în care se introduc agenţi biologici împreună cu alte materiale pentru a permite multiplicarea sau producerea de alte substanţe, prin reactie cu alte materiale. Biogeneratoarele sunt în general echipate cu sisteme de reglare, control, conectare, adaugare şi îndepărtare de materiale. Butelie Recipient destinat păstrării gazelor sub presiune ridicată. Calibrare Ansamblu de operaţii care stabileşte, în condiţii specifice, relaţia dintre valorile indicate de către un aparat sau un sistem de măsura sau valorile date printr-o măsurare materială şi valorile corespunzătoare cunoscute ale unui standard de referinţa. Calificare Operaţie prin care se demonstreaza ca un echipament funcţionează corect şi conduce în mod real la rezultatele asteptate. Conceptul de validare este uneori extins pentru a cuprinde şi conceptul de calificare. Carantina Statutul materiilor prime, materialelor de ambalare, produselor intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace eficiente, în asteptarea unei decizii asupra eliberării sau respingerii lor. Contaminare incrucisata Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau un alt produs. Controlul calităţii Vezi Capitolul 1. Control interfazic Controlul efectuat în cursul fabricaţiei unui produs medicamentos în vederea supravegherii şi, dacă este necesar, a modificării procesului, pentru a se asigura ca produsul este conform specificatiilor sale. Controlul mediului înconjurător sau echipamentului poate fi considerat de asemenea un element al controlului interfazic. Cultura de celule Rezultă din creşterea "în vitro" a celulelor izolate din organisme pluricelulare. Dispozitiv de umplere simultană Echipament sau aparat proiectat pentru a permite umplerea simultană de la aceeaşi sursa a unuia sau mai multor recipiente de gaz. Fabricant Posesorul unei autorizaţii de fabricaţie. Fabricaţie Toate operaţiile privind cumpărarea de materiale şi produse, producerea, Controlul calităţii, eliberarea, depozitarea, distribuţia produselor medicamentoase, precum şi controalele corespunzătoare efectuate de fabricant. Gaze lichefiabile Gazele care, la temperatura şi presiunea de umplere din butelie, rămân în stare lichidă. Infectare Contaminare cu agenţi biologici externi, care sunt capabili sa raspandeasca o infectie. Izolare Acţiunea de izolare a unui agent biologic sau a altei entităţi într-un spaţiu bine stabilit. Izolare primara: Sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic în mediul de lucru invecinat. Aceasta presupune folosirea unor recipiente închise sau camere biologice sigure împreună cu proceduri de operare sigure. Izolare secundară: Sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic în mediul extern sau în alte zone de lucru. Aceasta presupune folosirea unor încăperi cu sisteme speciale de circulare a aerului, existenta de sas-uri şi/sau sterilizatoare pentru ieşirea materialelor şi proceduri de operare sigure. Adesea acest sistem poate contribui la creşterea eficientei izolarii primare. Înregistrare Vezi Capitolul 4. Limita de acţiune Criteriu stabilit care, dacă este depăşit, necesita acţiuni de urmărire şi corectare imediate. Limita de alerta Criteriu stabilit care alerteaza în ceea ce priveşte potenţiala deviere de la condiţiile normale, care nu necesita acţiuni corective, dar care necesita investigaţii de urmărire. Lot de samanta Sistem de lot de samanta: Constituie un sistem conform căruia o succesiune de loturi de produs deriva din acelaşi lot de samanta "mama", aflat la un anumit nivel de trecere. În producţia curenta, lotul de samanta "de lucru" se prepara din lotul de samanta "mama". Produsul final este provenit din lotul de samanta "de lucru" şi nu se afla la un nivel de trecere mai mare decât vaccinul care, în studiile clinice, s-a dovedit satisfăcător din punct de vedere al eficacitatii şi al siguranţei. Trecerile şi originea lotului de samanta "mama" şi al lotului de samanta "de lucru" trebuie întotdeauna înregistrate. Lot de samanta "mama": O cultura de microorganisme distribuita dintr-un singur vrac în flacoane în cadrul unei singure operaţiuni, astfel încât să se asigure uniformitatea, stabilitatea şi să se prevină contaminarea. Lotul de samanta "mama" în forma lichidă este păstrat de obicei la temperaturi de -70°C sau mai scăzute. Lotul de samanta "mama" liofilizat se păstrează la temperatura cunoscută care îi asigura stabilitatea. Lot de samanta "de lucru": o cultura de microorganisme obţinută din lotul de samanta "mama" destinată utilizării directe în producţie. Loturile de samanta "de lucru" sunt repartizate în flacoane şi păstrate în condiţii identice cu loturile de samanta "mama". Material de ambalare Orice material utilizat în ambalarea unui produs medicamentos, excluzând ambalajul exterior destinat transportului sau expeditiei. Materialele de ambalare sunt primare sau secundare după cum sunt sau nu în contact direct cu produsul medicamentos. Materie prima Orice substanţa utilizata în fabricatia unui produs medicamentos, excluzând materialele de ambalare. Materie prima vegetala Planta medicinala proaspăta sau uscata sau părţi din aceasta. Număr de serie (lot) Combinaţie caracteristica de cifre şi/sau litere care identifica în mod specific o serie. Organism exotic Un agent biologic generator al unei boli inexistente într-o ţara sau zona geografică sau al unei boli pentru care s-au initiat măsuri profilactice sau un program de eradicare într-o anumită ţara sau zona geografică. Planta medicinala Planta întreaga sau părţi ale acesteia care sunt utilizate în scopuri farmaceutice. Procedura Descrierea operaţiilor care trebuie efectuate, a precautiilor care trebuie luate şi a măsurilor care trebuie aplicate şi care sunt direct sau indirect legate de fabricatia produselor medicamentoase. Producţie Toate operaţiile implicate în prepararea unui produs medicamentos de la recepţia materialelor trecând prin prelucrare şi ambalare până la obţinerea produsului finit. Produs finit Produs medicamentos care a trecut prin toate etapele de producţie incluzând ambalarea în recipientul final. Produs intermediar Material parţial prelucrat care trebuie să treacă prin alte etape de fabricaţie înainte de a deveni un produs vrac. Produs medicamentos Orice substanţa sau combinaţie de substanţe utilizate pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om. Orice substanţa sau combinaţie de substanţe care pot fi administrate la om în vederea stabilirii unui diagnostic medical sau pentru tratamentul, ameliorarea sau modificarea funcţiilor fiziologice la om sunt de asemenea considerate produse medicamentoase. Produse medicamentoase de origine vegetala Produse medicamentoase care conţin ca substanţe active material exclusiv vegetal şi/sau preparate vegetale. Produs radiofarmaceutic Orice produs medicamentos care, atunci când este gata pentru utilizare, conţine unul sau mai mulţi radionuclizi (izotopi radioactivi), incluşi pentru un scop farmaceutic. Produs vrac Orice produs care a trecut prin toate etapele de fabricaţie cu excepţia ambalarii finale. Recipient criogenic Un recipient destinat sa conţină gaz lichefiat la temperatura extrem de scăzută. Recuperare Introducerea, într-o alta serie şi la un stadiu definit al fabricaţiei, a unei serii precedente, în totalitate sau în parte, de calitatea cerută. Reprelucrare Reprocesarea totală sau parţială a unei serii de produs, de o calitate necorespunzătoare de la o anumită etapa de producţie, prin una sau mai multe operaţii suplimentare, astfel încât calitatea sa să poată fi considerată corespunzătoare. Returnare Înapoierea la producător sau distribuitor a unui produs medicamentos, care poate prezenta sau nu un defect de calitate. Sas Incinta prevăzută cu doua sau mai multe uşi, şi care este interpusă între doua sau mai multe încăperi (de exemplu de diferite clase de curăţenie), pentru a controla fluxul de aer între acele încăperi unde trebuie să se între. Un sas poate fi proiectat şi utilizat, fie pentru personal, fie pentru produse. Serie (sau lot) O cantitate definită dintr-o materie prima, material de ambalare sau produs prelucrat într-un singur proces sau serie de procese, astfel încât să poată fi considerată omogenă. Notă: Pentru realizarea anumitor etape de fabricaţie, poate fi necesară divizarea unei serii într-un număr de subserii, care ulterior sunt reunite, pentru a forma o serie finala omogenă. În cazul unui flux de fabricaţie continuu, seria trebuie să corespundă unei fracţiuni definite, caracterizată prin omogenitatea ei scontata. Pentru controlul produsului finit, o serie dintr-un produs medicamentos cuprinde toate unităţile dintr-o formă farmaceutica care sunt făcute din aceeaşi masa iniţială de material care a trecut printr-o singura serie de operaţii de fabricaţie sau o singura operaţie de sterilizare sau în cazul unui proces continuu de fabricaţie, toate unităţile fabricate într-o perioadă de timp data. Sistem Termenul este utilizat în sensul de model reglementat de activităţi şi tehnici care interactioneaza şi care sunt unite pentru a forma un întreg organizat. Sistem computerizat Un sistem care include introducerea de date, prelucrarea electronică şi furnizarea informatiei destinată a fi utilizata fie pentru raportare, fie pentru control automat. Specificaţie Vezi Capitolul 4. Sterilitate Absenta organismelor vii. Condiţiile testelor de sterilitate sunt prevăzute în Farmacopeea europeană sau în alte Farmacopei de circulaţie internationala. Umplere cu mediu (Media fill) Metoda de evaluare a unui proces aseptic utilizând un mediu de creştere microbiana. (Umplerile cu mediu sunt sinonime cu umplerile de produs simulate, umplerile cu bulion, etc.) Validare Operaţie prin care se demonstreaza ca orice procedura, proces, echipament, material, activitate sau sistem conduce în mod real la rezultatele prestabilite, în concordanta cu principiile Regulilor de buna practica de fabricaţie. (vezi Calificare) Zona controlată Incinta construită şi utilizata astfel încât sa controleze introducerea contaminantilor potenţiali (poate fi adecvată o alimentare cu aer din clasa D), şi consecinţele unei eliberari accidentale a unor organisme vii. Nivelul controlului exercitat trebuie să reflecte natura organismului utilizat în proces. O condiţie minima este ca o astfel de incinta să fie menţinută la o subpresiune faţă de cea a mediului înconjurător extern şi să permită o îndepărtare eficienta a cantităţilor mici de contaminanti purtati de aer. Zona curata Incinta cu control definit al mediului înconjurător sub aspectul numărului de particule, al contaminarii microbiene, construită şi utilizata astfel încât sa reducă introducerea, generarea sau reţinerea contaminantilor. Notă: Gradele diferite de control al mediului înconjurător sunt definite în Anexa privind fabricatia produselor medicamentoase sterile. Zona curata/izolata Incinta construită şi utilizata astfel încât sa îndeplinească, în acelaşi timp, condiţiile de zona curata şi izolata. Zona izolata Incinta construită şi echipata cu sistem adecvat de tratare şi filtrare a aerului şi utilizata astfel încât sa prevină contaminarea mediului înconjurător extern prin agenţi biologici din interiorul zonei. Capitolul 1 Managementul Calităţii Principiu Posesorul unei autorizaţii de fabricaţie trebuie să fabrice produse medicamentoase care să corespundă scopului pentru care au fost concepute, să fie în conformitate în autorizaţia de punere pe piaţa, şi sa nu expuna pacientii nici unui risc datorat deficienţelor privind siguranţa, calitatea şi eficacitatea acestora. Realizarea acestui obiectiv al calităţii angajează responsabilitatea conducerii şi necesita participarea şi implicarea personalului din toate departamentele şi de la toate nivelurile unităţii de producţie, cat şi a furnizorilor şi distribuitorilor. Pentru a atinge acest obiectiv, unitatea de producţie trebuie să posede un sistem de Asigurarea calităţii (A.C.) bine conceput, corect pus în practica, care include conceptul referitor la Regulile de buna practica de fabricaţie (R.B.P.F.) şi Controlul calităţii (C.C.). Acest sistem trebuie să beneficieze de o documentare completa şi trebuie condus eficient. Toate părţile sistemului de Asigurarea Calităţii trebuie să aibă personal competent, localuri, echipamente şi facilităţi corespunzătoare şi suficiente. Posesorul de autorizaţie de punere pe piaţa şi persoana (persoanele) calificată(

e)au şi alte responsabilităţi legale. 1.1. Conceptele referitoare la Asigurarea calităţii, Buna practica de fabricaţie şi Controlul calităţii se interconditioneaza. Ele sunt descrise în vederea înţelegerii relaţiilor lor reciproce şi a importantei lor fundamentale în fabricatia şi controlul produselor medicamentoase. Asigurarea Calităţii 1.2. Asigurarea calităţii este un concept larg care înglobează tot ceea ce poate influenţa calitatea unui produs şi consta dintr-un ansamblu de măsuri care urmăresc obţinerea de produse a căror calitate sa corespundă scopului pentru care au fost concepute. Asigurarea calităţii cuprinde Regulile de buna practica de fabricaţie şi alţi factori care concura scopului acestor Reguli. Sistemul de Asigurare a calităţii corespunzător fabricaţiei produselor medicamentoase trebuie să asigure următoarele: (
i)conceperea şi producerea produselor medicamentoase în conformitate cu cerinţele Regulilor de buna practica de fabricaţie şi ale Regulilor de buna practica de laborator; (îi) descrierea clara a operaţiilor de producţie şi control şi respectarea R.B.P.F.; (iii) definirea clara a responsabilităţilor manageriale; (
iv)existenta unor reglementări corecte privind fabricarea, aprovizionarea şi utilizarea materiilor prime şi materialelor de ambalare; (
v)efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare, efectuarea controalelor interfazice şi a tuturor validarilor; (
vi)fabricarea şi controlarea produselor finite în conformitate cu procedurile stabilite; (vii) interdicţia distribuirii produselor medicamentoase înainte ca persoana calificată sa certifice ca fiecare serie de producţie a fost fabricata şi controlată conform cerinţelor din autorizaţia de punere pe piaţa şi conform oricăror alte reglementări referitoare la producţia, controlul şi eliberarea produselor medicamentoase; (viii) luarea măsurilor corespunzătoare astfel încât depozitarea, expedierea şi manipularea ulterioară a produselor medicamentoase să se realizeze în condiţii care asigura menţinerea calităţii acestora pe perioada de valabilitate; (
ix)existenta unei proceduri de autoinspectie şi/sau audit de calitate care evalueaza în mod regulat aplicarea şi eficacitatea sistemului de Asigurare a calităţii. Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase (R.B.P.F.) 1.3. Regulile de buna practica de fabricaţie, ca parte a sistemului de Asigurarea calităţii, garantează ca produsele sunt fabricate şi controlate în mod consecvent după standarde de calitate adecvate utilizării lor şi cerute prin autorizaţia de punere pe piaţa sau specificăţia produsului. R.B.P.F. se aplică atât producţiei, cat şi Controlului calităţii şi au în vedere: (
i)definirea clara a procesului de fabricaţie şi revizuirea lui sistematica în acord cu experienta dobandita, astfel încât să fie asigurată fabricarea în mod consecvent a produselor medicamentoase de calitatea cerută şi în conformitate cu specificăţiile lor; (îi) validarea etapelor critice ale procesului de fabricaţie şi a schimbărilor semnificative ale acestuia; (iii) asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R.B.P.F. şi anume:
a)personal calificat şi instruit în mod corespunzător; ...
b)local şi spaţiu adecvate; ...
c)echipamente, şi întreţinere corespunzătoare; ...
d)materiale, recipiente şi etichete corespunzătoare; ...
e)proceduri şi instrucţiuni aprobate; ...
f)depozitare şi transport corespunzătoare. ... (
iv)redactarea clara şi fără ambiguităţi a instrucţiunilor şi procedurilor, aplicabile în mod specific facilităţilor respective; (
v)instruirea operatorilor pentru respectarea corecta a procedurilor; (
vi)înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricaţie, evidentiindu-se în acest mod respectarea riguroasă a formulei şi procedurii, astfel încât produsul obţinut sa corespundă calitativ şi cantitativ specificatiilor; abaterile semnificative trebuie înregistrate şi analizate în detaliu; (vii) documentele de fabricaţie şi de distribuţie trebuie să oglindeasca fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie să fie păstrate şi să fie exprimate într-o formă clara şi accesibila; (viii) distribuţia produselor medicamentoase în condiţii care să nu prejudicieze calitatea acestora; (
ix)existenta unui sistem eficient de retragere, în caz de necesitate, a oricărei serii de produs; (
x)examinarea reclamatiilor asupra produselor medicamentoase comercializate, investigarea cauzelor defectelor de calitate şi luarea măsurilor corespunzătoare, atât în ceea ce priveşte produsul necorespunzător reclamat, cat şi pentru prevenirea repetarii deficientei. Controlul Calităţii 1.4. Controlul calităţii este acea parte din R.B.P.F. care se ocupa de prelevarea probelor, specificăţii şi controlul de laborator şi de procedurile de organizare, documentare şi eliberare. Acestea garantează ca au fost efectuate testele necesare şi relevante şi ca materiile prime, materialele de ambalare şi produsele finite nu sunt eliberate spre utilizare, vânzare sau furnizare până când calitatea lor nu a fost declarata ca fiind corespunzătoare. Cerinţele fundamentale pentru C.C. sunt: (
i)existenta facilităţilor adecvate, a unui personal instruit şi a procedurilor aprobate pentru: prelevarea probelor, controlul şi testarea materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac şi finite şi, unde este cazul, pentru supravegherea condiţiilor de mediu, conform R.B.P.F.; (îi) prelevarea de către personalul departamentului C.C., conform metodelor aprobate, a probelor de materii prime, de materiale de ambalare, de produse intermediare, vrac şi finite; (iii) validarea metodelor de control; (
iv)înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare, astfel încât să fie dovedită efectuarea reală a procedurilor de prelevare, control şi testare; obligativitatea înregistrării şi investigarii amanuntite a deviatiilor produse; (
v)respectarea pentru produsele finite a compoziţiei calitative şi cantitative înscrise în autorizaţia de punere pe piaţa; materiile prime şi produsele finite trebuie să aibă puritatea cerută şi să fie corect ambalate şi etichetate; (
vi)înregistrările rezultatelor controlului calităţii materiilor prime, produselor intermediare, vrac şi finite, a materialelor de ambalare, trebuie făcute în raport cu prevederile specificatiilor de calitate; evaluarea produsului finit necesita o revedere şi o evaluare a documentelor de fabricaţie, cat şi o estimare a deviatiilor faţă de procedurile stabilite; (vii) interdicţia distribuirii seriilor din produsul medicamentos fără ca persoana calificată sa certifice calitatea acestora în conformitate cu autorizaţia de punere pe piaţa; (viii) obligativitatea păstrării de contraprobe, în cantitate suficienta, din materiile prime şi din produsele medicamentoase finite care să permită un control ulterior, dacă este necesar; contraprobele din produsul finit se păstrează în ambalajul final, cu excepţia ambalajelor deosebit de mari. Capitolul 2 Personalul Principiu Stabilirea şi menţinerea unui sistem satisfăcător de Asigurare a calităţii şi fabricatia corecta a produselor medicamentoase se bazează pe încadrarea adecvată cu personal. În unitatea de producţie trebuie să existe personal cu calificare corespunzătoare pentru a îndeplini toate sarcinile care sunt în responsabilitatea fabricantului. Responsabilităţile individuale trebuie să fie clar cuprinse în fişa postului şi trebuie să fie însuşite de fiecare persoana. Tot personalul trebuie să-şi însuşească principiile R.B.P.F. specifice locului de muncă şi sa beneficieze atât de o instruire iniţială, cat şi de o instruire continua, care să cuprindă şi regulile de igiena corespunzătoare în raport cu activitatea efectuată. Generalitati 2.1. Fabricantul trebuie să dispună de personal în număr suficient, cu calificarea şi experienta practica necesare. Trebuie stabilite responsabilităţi individuale care să fie limitate astfel încât sa nu fie influentata negativ calitatea. 2.2. Pentru fiecare unitate de producţie trebuie să fie stabilită organigrama. Membrii personalului din posturile cheie trebuie să aibă îndatoriri specifice, detaliate, înscrise în fişa postului şi autoritatea necesară pentru a-şi putea exercita responsabilităţile. Îndatoririle acestora pot fi delegate unor inlocuitori desemnaţi, cu un nivel de calificare adecvat. Nu trebuie să existe lipsuri sau suprapuneri nejustificate în responsabilităţile personalului care se ocupa cu aplicarea R.B.P.F. Personal Cheie 2.3. Personalul cheie include şeful Producţiei şi Controlului Calităţii şi, dacă cel puţin una din aceste persoane nu este responsabilă cu sarcinile descrise în reglementările naţionale, persoana (persoanele) calificată(
e)desemnată(
e)în acest scop. Posturile cheie trebuie să fie ocupate de personal cu norma întreaga. Şefii Producţiei şi Controlului calităţii trebuie să fie independenţi unul de celălalt. În unităţile mari mai poate fi necesar să se delege anumite funcţii citate la punctele 2.5., 2.6 şi 2.7 2.4. Sarcinile Persoanei(persoanelor) Calificate asa cum sunt descrise în reglementările naţionale pot fi rezumate după cum urmează:
a)pentru produse medicamentoase fabricate în România, o Persoana Calificată trebuie să asigure ca fiecare serie a fost produsă şi testata/controlată în acord cu R.B.P.F. şi alte reglementări naţionale şi autorizaţia de punere pe piaţa; ...
b)pentru produse medicamentoase fabricate în afară României, Comunităţii Europene sau PIC/S, o Persoana Calificată trebuie să se asigure ca fiecare serie importata a fost supusă, în ţara importatoare, unei testări complete conform specificatiei produsului; ...
c)o Persoana Calificată trebuie să certifice într-un registru sau document echivalent, pe măsura ce operaţiile sunt efectuate şi înainte de orice eliberare, ca fiecare serie de produs este fabricata în acord cu Autorizaţia de punere pe piaţa şi Regulile de buna practica de fabricaţie. ... Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie să îndeplinească cerinţele de calificare prevăzute de reglementările naţionale, trebuie să fie permanent şi continuu la dispoziţia deţinătorului Autorizaţiei de Fabricaţie pentru a-şi îndeplini responsabilităţile. Responsabilităţile sale pot fi delegate, dar numai unei alte Persoane Calificate. 2.5. Şeful Producţiei are, în general, următoarele responsabilităţi: (
i)sa garanteze ca produsele sunt fabricate şi depozitate în concordanta cu documentaţia adecvată în vederea obţinerii calităţii cerute; (îi) sa aprobe instrucţiunile cu privire la operaţiile de producţie şi sa garanteze stricta lor aplicare; (iii) sa garanteze ca înregistrările referitoare la producţie sunt evaluate şi semnate de o persoană autorizata, înainte ca ele să fie trimise la Controlul calităţii; (
iv)sa verifice întreţinerea departamentului sau, a localurilor şi echipamentelor; (
v)sa garanteze ca sunt efectuate validari corespunzătoare; (
vi)sa garanteze ca instruirea necesară, iniţială şi continua a personalului din departamentul sau este efectuată şi este adaptată necesităţilor. 2.6. Şeful Controlului calităţii are, în general, următoarele responsabilităţi: (
i)sa aprobe sau sa respingă, dacă este cazul, materiile prime, materiale de ambalare, produsele intermediare, vrac şi finite; (îi) sa evalueze înregistrările seriei; (iii) sa garanteze ca toate testarile necesare au fost efectuate; (
iv)sa aprobe specificăţiile, instrucţiunile de prelevare a probelor, metodele de testare şi alte proceduri ale Controlului calităţii; (
v)sa aprobe şi sa verifice orice testare efectuată pe bază de contract; (
vi)sa verifice întreţinerea departamentului sau, a localurilor şi a echipamentului; (vii) sa garanteze ca sunt efectuate validarile corespunzătoare; (viii) sa garanteze ca instruirea necesară, iniţială şi continua a personalului din departamentul sau este efectuată şi este adaptată necesităţilor. Alte îndatoriri privind Controlul calităţii sunt rezumate în Capitolul 6. 2.7. Şefii Producţiei şi ai Controlului calităţii au unele responsabilităţi comune referitoare la calitate. Acestea pot include în baza unor reglementări naţionale următoarele: - autorizarea procedurilor scrise şi altor documente, incluzând modificările; - supravegherea şi controlul mediului înconjurător al fabricaţiei; - igiena unităţii de producţie; - validare de proces; - instruire; - aprobarea şi supravegherea furnizorilor de materiale; - aprobarea şi supravegherea fabricantilor care lucrează sub contract; - alegerea şi verificarea condiţiilor de depozitare a materialelor şi a produselor; - arhivarea înregistrărilor; - verificarea concordanţei cu cerinţele R.B.P.F.; - inspecţia, investigarea şi prelevarea probelor în vederea verificării factorilor care pot influenţa calitatea produsului. Instruirea 2.8. Fabricantul trebuie să asigure instruirea întregului personal care îşi desfăşoară activitatea în zonele de producţie sau în laboratoarele de control (incluzând personalul tehnic, de întreţinere şi de curăţenie) şi al oricărui alt personal care prin activitatea sa ar putea influenţa calitatea produselor. 2.9. Personalul nou angajat, pe lângă instruirea de baza teoretică şi practica, privind R.B.P.F., trebuie să fie instruit adecvat în privinta îndatoririlor care îi revin. De asemenea, instruirea trebuie să fie continua şi eficacitatea ei practica trebuie să fie evaluată periodic. Programele de instruire trebuie să fie disponibile, aprobate de şeful Producţiei sau de şeful Controlului calităţii, după cum este cazul. Înregistrările instruirilor trebuie să fie păstrate. 2.10. Personalul care lucrează în zonele cu risc de contaminare de exemplu zonele curate sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic active toxice, cu potenţial infectant sau sensibilizant, trebuie să beneficieze de o instruire specifică. 2.11. Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie să între în zonele de Producţie şi de Control al calităţii; dacă acest lucru nu poate fi evitat, aceştia trebuie să fie informati, în prealabil, despre igiena personală, îmbrăcămintea de protecţie necesară şi să fie îndeaproape supravegheati. 2.12. Conceptul de A.C. şi toate măsurile capabile sa imbunatateasca înţelegerea şi implementarea sa trebuie să fie integral discutate în timpul instruirilor. Igiena Personalului 2.13. Trebuie să fie stabilite programe detaliate de igiena şi acestea trebuie să fie adaptate diferitelor cerinţe ale unităţii de producţie. Ele trebuie să includă proceduri referitoare la starea de sănătate, practici de igiena şi de îmbrăcăminte a personalului. Aceste proceduri trebuie să fie înţelese şi urmate în mod strict de către fiecare persoana ale carei îndatoriri sunt legate de zonele de producţie şi de control. Programele de igiena trebuie să fie promovate de către conducerea unităţii de producţie şi discutate pe larg în timpul instruirilor. 2.14. Este obligatorie examinarea medicală a personalului la angajare. Fabricantul are responsabilitatea de a avea instrucţiuni clare, care să garanteze ca angajaţii vor aduce la cunoştinţa conducerii problemele de sănătate care pot afecta calitatea produselor. După prima examinare medicală trebuie efectuate examinari ulterioare ori de câte ori este necesar în vederea protejării producţiei şi sănătăţii personalului. 2.15. Trebuie luate toate măsurile practice posibile care să asigure ca în fabricarea produselor medicamentoase nu este angajata nici o persoană afectată de o boala infectioasa sau având leziuni deschise pe suprafaţa expusă a corpului. 2.16. Orice persoană care intră în zonele de fabricaţie trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecţie adecvată operaţiilor care se efectuează. 2.17. Sunt interzise: mancatul, bautul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de alimente, băutura, tigari, medicatie personală în zonele de producţie sau de depozitare. În general, trebuie să fie interzisă orice practica neigienica în interiorul zonelor de fabricaţie sau în orice alta zona unde produsul poate fi afectat. 2.18. Trebuie evitat contactul direct între mâinile operatorilor şi produsul expus cat şi cu orice parte a echipamentului care vine în contact direct cu produsul. 2.19. Personalul trebuie instruit sa folosească instalaţiile sanitare pentru spalarea mainilor. 2.20. Orice cerinţe specifice referitoare la fabricarea unor grupe speciale de produs, de exemplu preparatele sterile, sunt descrise în ANEXE. Capitolul 3 Localurile şi echipamentele Principiu Localurile şi echipamentele trebuie să fie situate, proiectate, construite, adaptate şi întreţinute astfel încât sa corespundă operaţiilor pentru care sunt realizate. Aşezarea şi proiectarea lor trebuie să reducă la minim riscurile de erori şi să permită o curatare şi o întreţinere eficienta în scopul evitării contaminarii incrucisate, a depunerii de praf sau murdarie şi, în general, orice efect nedorit asupra calităţii produselor. Localuri Generalitati 3.1. Localurile trebuie să fie situate într-un mediu care, împreună cu măsurile de protecţie a fabricaţiei, sa conducă la un risc minim de contaminare a materialelor şi produselor. 3.2. Localurile trebuie să fie riguros întreţinute asigurându-se ca operaţiile de întreţinere şi reparare sa nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile trebuie să fie curatate şi, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate. 3.3. Iluminatul, temperatura, umiditatea şi ventilatia trebuie să fie corespunzătoare astfel încât sa nu aibă efecte nedorite, directe sau indirecte, fie în timpul fabricaţiei şi depozitarii produselor medicamentoase, fie asupra bunei funcţionari a echipamentului. 3.4. Localurile trebuie să fie proiectate şi dotate astfel încât să asigure protecţie maxima împotriva patrunderii insectelor sau a altor animale. 3.5. Trebuie luate măsuri pentru a controla intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de producţie, de depozitare şi de Control al calităţii nu trebuie să fie utilizate ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucrează acolo. Zona de producţie 3.6. Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave datorate contaminarii incrucisate, fabricatia anumitor produse medicamentoase speciale conţinând materiale puternic sensibilizante (de exemplu penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu medicamentele obţinute din microorganisme vii) trebuie să se efectueze în localuri autonome, cu destinaţie specială. Producerea altor produse medicamentoase cum ar fi: anumite antibiotice, anumiti hormoni, anumite citostatice, anumite medicamente puternic active sau produse nemedicamentoase nu trebuie să se efectueze în aceleaşi facilităţi. Pentru aceste produse, în cazuri excepţionale, principiul activităţii în campanie în aceleaşi facilităţi poate să fie acceptat cu condiţia să fie luate precautii deosebite şi realizate validarile necesare. Fabricarea substanţelor chimice periculoase, cum ar fi pesticidele şi erbicidele, nu trebuie să fie permisă în localurile unde se fabrica produse medicamentoase. 3.7. Localurile trebuie să fie amplasate logic, corespunzător ordinii de efectuare a operaţiilor de producţie şi cerinţelor nivelurilor de curăţenie. 3.8. Spaţiile destinate fabricaţiei şi depozitarii în timpul producţiei trebuie să permită amplasarea în ordine şi în mod logic a echipamentelor şi a materialelor, astfel încât să se reducă la minimum riscurile de confuzie între diferite produse medicamentoase sau constituientii lor, să se evite contaminarea incrucisata şi să se reducă la minim riscul omiterii sau erorii în derularea tuturor etapelor de fabricaţie sau de control. 3.9. Când materiile prime, materialele de ambalare primara, produsele intermediare sau produsele vrac sunt în contact direct cu mediul înconjurător, suprafeţele interioare (pereţi, plafoane şi pardoseli) trebuie să fie netede, lipsite de fisuri sau crapaturi şi nu trebuie să elibereze particule; ele trebuie să permită o curatare uşoară şi eficienta şi, unde este necesară, dezinfectia. 3.10. Conductele, instalaţiile de iluminat, de ventilaţie şi alte instalaţii trebuie să fie proiectate şi situate astfel încât să se evite formarea de locuri greu accesibile, dificil de curatat. Ele trebuie să permită, pe cat posibil, întreţinerea lor din afară zonei de fabricaţie. 3.11. Canalele de evacuare trebuie să fie de mărime adecvată şi să fie prevăzute cu sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie să fie evitate, pe cat posibil, dar, dacă se justifica, trebuie să fie puţin adânci pentru a permite curatarea şi dezinfectia. 3.12. Zonele de producţie trebuie să fie eficient ventilate, cu instalaţii de control a aerului (incluzând: temperatura şi, unde este necesar, umiditatea şi filtrarea) adecvate atât produselor manipulate, operaţiilor efectuate în interior cat şi mediului exterior. 3.13. Cantarirea materiilor prime trebuie să se efectueze de obicei într-o camera de cantarire separată, destinată acestui scop. 3.14. În cazurile când se eliberează praf (cum ar fi: prelevare de probe, cantarire, amestecare şi operaţii de prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie luate măsuri speciale pentru evitarea contaminarii incrucisate şi uşurarea curăţeniei. 3.15. Localurile pentru ambalarea produselor medicamentoase trebuie să fie special proiectate şi realizate astfel încât să se evite confuziile şi contaminarea incrucisata. 3.16. Zonele de producţie trebuie să fie bine iluminate, în mod deosebit atunci când se efectuează controale vizuale pe flux. 3.17. Controalele interfazice pot să se efectueze în zonele de producţie, cu condiţia sa nu comporte nici un risc pentru producţie. Zone de depozitare 3.18. Zonele de depozitare trebuie să fie de capacitate adecvată pentru a permite păstrarea în ordine a diferitelor categorii de materiale şi produse: materii prime şi materiale de ambalare, produse intermediare, vrac şi finite, produse în carantina, eliberate, respinse, returnate sau retrase. 3.19. Zonele de depozitare trebuie să fie concepute sau adaptate astfel încât să se asigure condiţii bune de păstrare. În mod deosebit, ele trebuie să fie curate şi uscate şi cu o temperatura menţinută în limite acceptate. Când sunt necesare condiţii speciale de păstrare (de exemplu temperatura, umiditate), acestea trebuie să fie asigurate, controlate şi verificate. 3.20. Zonele de recepţie şi de expediere trebuie să asigure protecţia materialelor şi produselor faţă de intemperii. Zonele de recepţie trebuie să fie proiectate şi dotate corespunzător pentru a permite, dacă este necesar, curăţirea recipientelor de materiale înaintea depozitarii lor. 3.21. În situaţia în care carantina este asigurata prin depozitare în zone separate, ele trebuie să fie clar marcate şi în aceste zone nu este admis decât personal autorizat. Oricare alt sistem, care înlocuieşte carantina fizica, trebuie să ofere o siguranţa echivalenta. 3.22. În mod normal, prelevarea probelor de materii prime trebuie să se efectueze într-o zona separată. Dacă prelevarea probelor este efectuată în zona de depozitare, aceasta operaţie trebuie să se facă astfel încât să se evite contaminarea sau contaminarea incrucisata. 3.23. Trebuie să se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau materialelor respinse, retrase sau returnate. 3.24. Materialele şi produsele puternic active trebuie să fie depozitate în zone sigure. 3.25. Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente critice pentru conformitatea produselor medicamentoase şi trebuie să fie depozitate în condiţii de maxima securitate. Zone de Control al calităţii 3.26. În mod normal, laboratoarele de control trebuie să fie separate de zonele de producţie. Aceasta are o importanţa deosebită pentru laboratoarele de control al produselor biologice, microbiologice şi radioizotopilor, care de asemenea, trebuie să fie separate unele de altele. 3.27. Laboratoarele de control trebuie să fie proiectate conform operaţiilor ce se vor desfăşura în ele. Ele trebuie să fie suficient de spatioase pentru a se evita confuziile şi contaminarea incrucisata. Trebuie să fie prevăzute cu un spaţiu de depozitare corespunzător pentru contraprobe şi înregistrări. 3.28. Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la vibratii, interferente electrice, umiditate, etc. 3.29. Se impun cerinţe speciale în laboratoarele în care se lucrează cu substanţe cu proprietăţi deosebite, ca de exemplu probe biologice sau radioactive. Zone anexe 3.30. Camerele de odihnă trebuie să fie separate de celelalte zone. 3.31. Vestiarele şi grupurile sanitare trebuie să fie uşor accesibile şi adecvate numărului de persoane. Grupurile sanitare nu trebuie să comunice direct cu zonele de producţie sau zonele de depozitare. 3.32. Atelierele de întreţinere trebuie să fie izolate, pe cat posibil, de zonele de producţie. Păstrarea în zonele de producţie de piese detasate şi unelte este admisă numai în camere sau dulapuri destinate acestui scop. 3.33. Vivariul trebuie să fie izolat de celelalte zone, prevăzut cu intrare separată pentru animale şi o instalatie individuală de tratare a aerului. Echipamente 3.34. Echipamentul de fabricaţie trebuie să fie proiectat, instalat şi întreţinut în funcţie de destinaţie. 3.35. Operaţiile de reparare şi de întreţinere nu trebuie să prezinte risc pentru calitatea produselor. 3.36. Echipamentul de fabricaţie trebuie să fie proiectat astfel încât să permită o curăţire uşoară şi completa. Acesta trebuie să fie curatat conform unor proceduri scrise, detaliate şi care trebuie păstrate într-un loc uscat şi curat. 3.37. Echipamentul de spălat şi de curatat trebuie să fie ales şi folosit astfel încât sa nu constituie o sursa de contaminare. 3.38. Echipamentul trebuie astfel instalat încât să se evite orice risc de eroare sau contaminare. 3.39. Echipamentul de producţie nu trebuie să prezinte nici un risc pentru produse. Suprafeţele de contact ale echipamentului de producţie cu produsele, nu trebuie să reactioneze cu acestea, nici să le absoarba, nici sa elibereze impuritati într-o asemenea măsura încât sa afecteze calitatea produselor. 3.40. Balantele şi echipamentul de măsurat trebuie să fie de domeniul şi de precizia adecvată operaţiilor de producţie şi de control. 3.41. Echipamentul de măsurat, de cantarit, de înregistrat şi de control trebuie să fie calibrat şi verificat la intervale definite prin metode corespunzătoare. Înregistrările acestor controale trebuie să fie păstrate. 3.42. Conductele şi robinetele fixe trebuie să fie clar etichetate indicandu-se conţinutul lor şi, unde este cazul, sensul de curgere. 3.43. Conductele de apa distilata şi deionizata şi, unde este necesar, alte conducte de apa trebuie să fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care menţionează limitele de admisibilitate ale contaminarii microbiene şi măsurile care trebuie luate. 3.44. Echipamentul defect trebuie să fie îndepărtat, dacă este posibil, din zonele de producţie şi de control sau cel puţin să fie clar etichetat ca defect. Capitolul 4 Documentaţia Principiu Documentaţia corecta constituie o parte esenţială a sistemului de Asigurare a calităţii. Aceasta trebuie să fie scrisă clar pentru a evita erorile inerente comunicărilor verbale şi trebuie să permită refacerea istoricului seriei. Specificaţiile, formulele de fabricaţie şi instrucţiunile, procedurile şi înregistrările trebuie să nu conţină erori şi să fie disponibile în scris. Documentele trebuie să fie scrise citeţ. Generalitati 4.1. Specificaţiile descriu în detaliu cerinţele pe care trebuie să le îndeplinească produsele medicamentoase sau materialele utilizate sau obţinute în timpul fabricaţiei. Ele servesc ca baza pentru evaluarea calităţii. Formulele de fabricaţie, instrucţiunile de prelucrare şi de ambalare indica toate materiile prime şi materialele de ambalare utilizate şi descriu toate operaţiile de fabricaţie şi de ambalare. Procedurile prevăd indicaţiile necesare pentru realizarea diferitelor operaţii ca: curatarea, imbracarea, controlul mediului înconjurător, prelevarea şi testarea probelor, utilizarea echipamentului, etc. Înregistrările trebuie să refacă istoricul fiecărei serii de produs, incluzând şi distribuţia acesteia, precum şi toate celelalte circumstanţe relevante care influenţează calitatea produsului finit. 4.2. Documentele trebuie să fie concepute, pregătite, revizuite şi distribuite cu grija; trebuie să corespundă părţilor relevante din dosarele de autorizare de fabricaţie şi de punere pe piaţa. 4.3. Documentele trebuie să fie aprobate, semnate şi datate de persoane competente şi autorizate. 4.4. Documentele trebuie să fie clar exprimate (titlul, natura şi obiectul lor), ordonat prezentate şi să fie uşor de verificat. Documentele reproduse trebuie să fie clare şi uşor de citit. Sistemul de reproducere a documentelor de lucru, pornind de la documente originale, nu trebuie să permită introducerea de erori. 4.5. Documentele trebuie să fie revizuite cu regularitate şi actualizate. După introducerea unui document revizuit, nu trebuie să mai fie posibila utilizarea versiunilor anterioare. 4.6. Documentele nu trebuie să fie scrise de mana; totuşi, când un document necesita intrari de date, acestea pot fi scrise de mana, dar clar, citeţ şi de nesters. Spaţiul rezervat acestor date trebuie să fie suficient. 4.7. Orice corectura adusă unui document trebuie să fie semnată şi datată, corectura permitand citirea informatiei originale. Dacă este cazul, trebuie să fie înregistrat motivul corecturii. 4.8. Înregistrările trebuie să fie efectuate sau completate în momentul în care fiecare acţiune a fost realizată în asa fel încât, toate operaţiile semnificative privind fabricatia produselor medicamentoase să poată fi reconstituite. Ele trebuie să fie păstrate cel puţin un an după data de expirare a produsului finit. 4.9. Datele pot fi înregistrate cu ajutorul sistemelor electronice de prelucrare a datelor, prin fotografiere sau prin alte mijloace credibile; în aceste cazuri, procedurile detaliate de funcţionare ale sistemului trebuie să fie disponibile şi exactitatea înregistrărilor să fie verificata. Dacă documentele sunt prelucrate prin sisteme electronice de procesare a datelor numai persoane autorizate pot introduce sau modifica datele în computer şi modificările sau anularile trebuie să fie înregistrate; accesul trebuie să fie protejat prin parola sau alte mijloace şi rezultatul introducerii datelor critice trebuie să fie verificat independent. Dosarele seriei, stocate electronic, trebuie să fie protejate împotriva oricărei pierderi sau alterări de date printr-un transfer pe suport magnetic, microfilm, hârtie sau oricare alt mijloc. În special este important ca datele să fie uşor disponibile pe perioada păstrării. Documente cerute Specificaţii 4.10. Specificaţiile, aprobate şi datate corespunzător trebuie să fie stabilite pentru materiile prime, materialele de ambalare şi produsele finite; dacă este cazul, produsele intermediare şi produsele vrac trebuie de asemenea să facă obiectul unor specificăţii. Specificaţii pentru materii prime şi materiale de ambalare 4.11. Specificaţiile pentru materiile prime şi materialele de ambalare primara sau imprimate trebuie să conţină, în funcţie de caz:
a)descrierea lor, care să cuprindă: ... - numele utilizat în unitatea de producţie şi numărul de cod intern de referinţa; - referinţa, dacă este cazul, la o monografie din Farmacopee; - numele furnizorului aprobat şi, dacă este posibil, fabricantul original al produselor; - mostra a materialelor de ambalare imprimate;
b)instrucţiunile de prelevare a probei şi de control sau referire la procedurile corespondente; ...
c)caracteristicile calitative şi cantitative cu limitele lor de admisibilitate; ...
d)condiţiile de depozitare şi precautii; ...
e)perioada maxima de depozitare înaintea recontrolului. ... Specificaţii pentru produse intermediare şi vrac 4.12. Specificaţiile pentru produsele intermediare şi produsele vrac trebuie să fie disponibile atunci când acestea sunt cumpărate sau livrate sau dacă datele care însoţesc aceste produse sunt folosite pentru evaluarea produsului finit. Aceste specificăţii trebuie, după caz, să fie comparabile cu cele ale materiilor prime sau ale produselor finite. Specificaţii pentru produse finite 4.13. Specificaţiile pentru produsele finite trebuie să conţină:
a)numele utilizat în unitatea de producţie şi, dacă este cazul, numărul de cod de referinţa; ...
b)formula sau referire la aceasta; ...
c)descriere a formei farmaceutice şi particularităţile de ambalare; ...
d)instrucţiunile de prelevare a probei şi de control sau referire la procedurile corespondente; ...
e)caracteristicile calitative şi cantitative cu limitele lor de admisibilitate; ...
f)condiţiile de depozitare şi precautii speciale de manipulare, dacă este cazul; ...
g)perioada de valabilitate. ... Formula de fabricaţie şi instrucţiuni de prelucrare Pentru fiecare produs şi pentru fiecare serie de fabricaţie trebuie să existe formula şi instrucţiunile de fabricaţie autorizate. Aceste doua documente sunt adesea reunite într-unul singur. 4.14. Formula de fabricaţie trebuie să conţină:
a)numele produsului cu codul de referinţa din specificăţia sa; ...
b)descrierea formei farmaceutice, concentraţia produsului şi mărimea seriei; ...
c)lista tuturor materiilor prime care intră în fabricaţie, cu numele utilizat în unitatea de producţie, codul unic de referinţa şi cantitatea utilizata; se menţionează orice substanţa care poate să dispara în cursul fabricaţiei; ...
d)evaluarea randamentului final teoretic, cu limitele admise, cat şi, dacă este cazul, randamentele intermediare. ... 4.15. Instrucţiunile de prelucrare trebuie să conţină:
a)locul unde trebuie să se efectueze fabricatia şi echipamentele principale; ...
b)metodele sau referirea la metodele care urmează să fie folosite pentru punerea în funcţiune a echipamentului critic (de exemplu pentru curatare, asamblare, calibrare, sterilizare); ...
c)instrucţiuni detaliate pentru fiecare etapa de fabricaţie (de exemplu verificarea materialelor, pretratamentele, secventa de adaugare a materialelor, timpii de amestecare, temperaturile); ...
d)instrucţiunile pentru toate controalele interfazice cat şi valorile limita; ...
e)cerinţele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinzând informaţii asupra recipientului, etichetarii şi condiţiilor specifice de depozitare, dacă este necesar; ...
f)orice precautie specifică de luat în considerare. ... Instrucţiuni de ambalare 4.16. Instrucţiunile de ambalare trebuie să fie redactate şi aprobate oficial pentru fiecare produs cat şi pentru fiecare tip şi mărime de ambalaj. Acestea trebuie, în mod normal, sa conţină o referinţa la următoarele:
a)numele produsului; ...
b)descrierea formei farmaceutice şi, dacă este cazul, concentraţia; ...
c)mărimea ambalajului exprimată în număr de unităţi, greutate sau volum de produs în recipientul final; ...
d)lista completa a tuturor materialelor de ambalare cerută la mărimea seriei standard cuprinzând cantităţile, marimile şi tipurile, cat şi codul sau numărul de referinţa din specificăţia fiecărui material de ambalare; ...
e)dacă este cazul, un exemplar sau o reproducere a materialelor de ambalare imprimate relevante şi modele indicând locul unde se aplică numărul de serie şi perioada de valabilitate a produselor; ...
f)luarea precautiilor necesare, incluzând examinarea atenta a zonei şi a echipamentului, în scopul de a stabili dacă linia este libera înainte de începerea operaţiilor de ambalare; ...
g)descrierea operaţiilor de ambalare, cuprinzând toate operaţiile secundare importante şi echipamentul utilizat; ...
h)detalii asupra controalelor interfazice cu instrucţiuni de prelevare a probelor şi limitele de admisibilitate. ... Înregistrări de prelucrare a seriei 4.17. Înregistrările de prelucrare a seriei trebuie să fie păstrate pentru fiecare serie prelucrata. Ele trebuie să se bazeze pe elementele corespunzătoare formulei de fabricaţie şi instrucţiunilor de prelucrare aprobate. Elaborarea acestor înregistrări trebuie să se facă cu multă grija, pentru a se evita orice eroare de transcriere. Înregistrările de prelucrare a seriei trebuie să poarte numărul seriei de fabricaţie. Înainte de începerea prelucrării, trebuie să existe verificări înregistrate din care să rezulte ca echipamentele şi zonele de lucru sunt lipsite de orice produs utilizat anterior, documente sau materiale care nu sunt necesare pentru procesul programat şi ca echipamentul este curat şi corespunzător pentru utilizare. În timpul prelucrării, următoarele informaţii trebuie să fie înregistrate în timpul fiecărei acţiuni care a fost realizată şi, după completare, dosarul trebuie să fie datat şi semnat de către persoana responsabilă pentru operaţiile de prelucrare:
a)numele produsului; ...
b)datele şi orele de începere a fiecărei etape intermediare importante şi de încheiere a producţiei; ...
c)numele persoanei responsabile pentru fiecare etapa de producţie; ...
d)initialele operatorilor etapelor critice ale producţiei şi, dacă este cazul, ale persoanei care a verificat fiecare din aceste operaţii (de exemplu cantaririle); ...
e)numărul seriei, şi/sau numărul buletinului de analiza şi cantităţile din fiecare materie prima cantarita în mod efectiv (este inclus numărul de serie şi cantitatea oricărui material reprelucrat sau care a fost adăugat); ...
f)orice operaţie de prelucrare sau eveniment important şi echipamentul principal utilizat; ...
g)înregistrarea controalelor interfazice şi initialele persoanelor care le-au efectuat, cat şi rezultatele obţinute; ...
h)cantităţile produsului obţinut la diferite etape intermediare ale fabricaţiei (randament); ...
i)note privind orice problema specifică, chiar de detaliu şi aprobare pentru orice modificare faţă de formula de fabricaţie şi instrucţiunile de prelucrare. ... Înregistrări de ambalare a seriei 4.18. Înregistrările de ambalare a seriei trebuie să fie păstrate pentru fiecare serie sau parte de serie ambalata şi trebuie să se bazeze pe instrucţiunile de ambalare. Elaborarea înregistrărilor de ambalare a seriei trebuie facuta cu grija pentru a se evita erorile de transcriere. Înregistrările de ambalare a seriei trebuie să conţină numărul seriei şi cantitatea de produs vrac pentru ambalat, cat şi numărul seriei şi cantitatea prevăzută de produs finit care trebuie obţinută. Înaintea începerii oricărei operaţii de ambalare, trebuie să existe verificări înregistrate din care să rezulte ca echipamentele şi zona de lucru sunt debarasate de orice produs ambalat anterior, de documente sau materiale străine operaţiilor de ambalare programate şi ca echipamentul este curat şi corespunzător pentru utilizare. Următoarele informaţii trebuie să fie notate în timpul fiecărei acţiuni care a fost realizată şi, după completare, înregistrările de ambalare a seriei trebuie să fie datate şi semnate de către persoana (persoanele) responsabilă(
e)pentru operaţiile de ambalare:
a)numele produsului; ...
b)data (datele) şi orele operaţiilor de ambalare; ...
c)numele persoanei autorizate pentru efectuarea operaţiei de ambalare; ...
d)initialele operatorilor diferitelor etape importante; ...
e)înregistrările verificărilor asupra identificarii şi conformitatii cu instrucţiunile de ambalare, cuprinzând rezultatele controalelor interfazice; ...
f)indicaţii asupra operaţiilor de ambalare efectuate care să cuprindă referiri asupra echipamentului şi a liniilor de ambalare utilizate; ...
g)mostre de materiale de ambalare imprimate utilizate, cu modele de coduri de serie, date de valabilitate şi orice alta inscriptionare, oricând este posibil; ...
h)semnalarea oricărei probleme specifice sau eveniment neobisnuit incluzând detalii pentru orice modificare aprobată a formulei de fabricaţie şi a instrucţiunilor de prelucrare; ...
i)cantităţile şi numărul de referinţa sau marca de identificare a tuturor materialelor de ambalare imprimate, cat şi a produselor vrac furnizate, utilizate, distruse sau returnate la stoc şi cantităţile de produs obţinut, cu randamentul. ... Proceduri şi înregistrări Recepţia 4.19. Recepţia fiecărei materii prime sau material de ambalare primara sau imprimat trebuie să facă obiectul unei proceduri scrise şi fiecare livrare trebuie să fie înregistrată. 4.20. Înregistrările de recepţie trebuie să conţină:
a)numele materialului înscris pe bonul de livrare şi pe recipiente; ...
b)numele dat materialului în unitatea de producţie (dacă este diferit de cel prevăzut la punctul
a)şi/sau codul sau; ...
c)data recepţiei; ...
d)numele furnizorului şi dacă este posibil, numele fabricantului; ...
e)numărul seriei de fabricaţie sau numărul de referinţa; ...
f)cantitatea totală şi numărul recipientelor primite; ...
g)numărul seriei atribuit produsului după recepţia sa; ...
h)orice comentariu pertinent (de exemplu starea recipientelor). ... 4.21. Etichetarea interna, carantina, depozitarea materiilor prime, materialelor de ambalare şi altor materiale trebuie să facă obiectul procedurilor scrise. Prelevarea probelor 4.22. Trebuie sa existe proceduri scrise de prelevare a probelor; ele trebuie să includă indicaţii asupra persoanei(lor) autorizata(
e)sa preleveze mostre, metodele şi echipamentul utilizat, cantităţile de prelevat şi orice precautie de luat în vederea evitării contaminarii materialului sau a oricărei deteriorări a calităţii sale (Cap. 6, pct. 13). Testarea 4.23. Trebuie sa existe proceduri scrise pentru testarea materialelor şi produselor la diferite etape de fabricaţie detaliindu-se metodele şi echipamentul utilizat. Testele efectuate trebuie să fie înregistrate (Cap. 6, pct. 17). Alte documente 4.24. Trebuie sa existe proceduri scrise pentru acceptarea şi respingerea materialelor şi produselor şi pentru eliberarea produsului finit spre vânzare de către Persoana Calificată în acord cu reglementările naţionale. 4.25. Distribuirea fiecărei serii de produs finit trebuie să fie consemnată pentru a usura retragerea seriei în caz de necesitate (vezi Cap. 8). 4.26. Trebuie sa existe proceduri scrise şi, înregistrări asupra măsurilor luate şi a rezultatelor obţinute, dacă este cazul, pentru: - validari; - instalarea echipamentelor şi calibrarea lor; - întreţinerea, curăţirea şi dezinfectia; - problemele personalului care cuprind instruirea, echiparea şi igiena; - supravegherea mediului înconjurător; - lupta contra parazitilor; - reclamaţii; - retrageri; - returnari. 4.27. Trebuie sa existe proceduri de utilizare clare pentru cele mai importante echipamente de fabricaţie şi testare. 4.28. Echipamentele importante sau critice trebuie să fie însoţite de un caiet de evidenta care să menţioneze, după caz, toate validarile, calibrarile, operaţiunile de întreţinere, de curăţire sau de reparare, cu datele şi numele persoanelor care au efectuat aceste operaţii. 4.29. Fiecare utilizare a echipamentelor importante sau critice şi a spaţiilor de fabricaţie trebuie să fie înregistrată cronologic, într-un caiet de evidenta. Capitolul 5 Producţia Principiu Operaţiile de producţie trebuie să urmeze proceduri clar definite; ele trebuie să fie conforme cu principiile Regulilor de buna practica de fabricaţie pentru a obţine produse de calitatea cerută şi să fie în concordanta cu autorizaţiile de fabricaţie şi de punere pe piaţa. Generalitati 5.1. Producţia trebuie efectuată şi supravegheată de către persoane competente. 5.2. Orice manipulare a materialelor şi produselor, cu ocazia recepţiei şi carantinei, prelevarii probelor, depozitarii, etichetarii, divizării, prelucrării, ambalarii şi distribuirii trebuie efectuată în conformitate cu proceduri sau instrucţiuni scrise şi, unde este necesar, înregistrată. 5.3. Trebuie să se controleze dacă fiecare intrare de materiale este în conformitate cu nota de comanda. Recipientele trebuie să fie curatate, unde este necesar, şi etichetate cu datele prescrise. 5.4. Deteriorarea recipientelor, precum şi orice alte incidente care pot afecta calitatea unui material trebuie cercetate, înregistrate şi raportate departamentului de Control al calităţii. 5.5. Materialele recepţionate şi produsele finite trebuie să fie puse în carantina, fizic sau administrativ, imediat după primire sau prelucrare, până în momentul în care sunt eliberate pentru a fi utilizate sau distribuite. 5.6. Produsele intermediare şi vrac, achiziţionate ca atare, trebuie tratate la primire ca şi cum ar fi materii prime. 5.7. Toate materialele şi produsele trebuie depozitate în condiţiile corespunzătoare, stabilite de fabricant, într-o maniera ordonată care să permită separarea seriilor şi rotatia stocurilor. 5.8. În operaţiile de producţie, unde aceasta se justifica, trebuie să fie efectuate şi controlate randamentele pentru a se asigura că nu este o abatere faţă de limitele acceptate. 5.9. Produse diferite nu trebuie să fie fabricate simultan sau consecutiv în aceeaşi încăpere, în afară cazului în care nu exista nici un risc de amestecare sau contaminare incrucisata. 5.10. În fiecare etapa a prelucrării, produsele şi materialele trebuie protejate împotriva contaminarii microbiene sau de alta natură. 5.11. Când se utilizează materiale şi produse uscate trebuie luate măsuri speciale de protecţie pentru a preveni generarea şi răspândirea prafului. Aceasta prevedere se aplică în mod deosebit la manipularea produselor puternic active sau sensibilizante. 5.12. În orice etapa de prelucrare, toate materialele, recipientele cu produse vrac, părţile cele mai importante ale echipamentului şi, unde este cazul, încăperile utilizate, trebuie să fie etichetate sau identificate prin orice mijloace în asa fel încât să fie indicat numele produsului prelucrat sau a materialului introdus în prelucrare, concentraţia acestuia, (unde este necesar), şi numărul seriei. De asemenea, unde este cazul, se va indica şi etapa de producţie. 5.13. Etichetele aplicate pe recipiente, echipament sau localuri trebuie să fie clare, fără ambiguităţi şi în forma agreată de unitatea de producţie. În afară indicaţiilor de pe etichete este adesea util să se folosească culori pentru a se specifică statutul produsului (de exemplu în carantina, acceptat, respins, curat, etc.). 5.14. Trebuie controlat dacă conexiunile între conducte şi alte aparate folosite pentru transportul anumitor produse dintr-o zona în alta sunt bine efectuate. 5.15. Trebuie evitata, pe cat posibil, orice deviatie de la instrucţiuni sau proceduri. În cazul unei deviatii, aceasta trebuie aprobată în scris de o persoană competenţa, cu implicarea departamentului de Control al calităţii, dacă este cazul. 5.16. Accesul în zonele de producţie trebuie să fie permis numai persoanelor autorizate. 5.17. În mod normal, trebuie să se evite producerea de produse nemedicamentoase în zonele şi cu echipamentul destinat producţiei de produse medicamentoase. Prevenirea contaminarii incrucisate în producţie 5.18. Contaminarea unei materii prime sau a unui produs de către un alt material sau produs trebuie să fie evitata. Riscul contaminarii incrucisate în mod accidental în zonele de producţie are la origine producerea necontrolata a prafului, gazelor, vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materiale şi produse în curs de fabricaţie, reziduurile provenite din echipamente şi din îmbrăcămintea operatorilor. Importanţa acestui risc variaza în funcţie de tipul contaminantului şi de produsul contaminat. Printre contaminantii cei mai periculosi se afla materiale puternic sensibilizante, preparatele biologice conţinând organisme vii, anumiti hormoni, citotoxice şi alte materiale puternic active. Produsele, pentru care evitarea contaminarii incrucisate este deosebit de importanţa, sunt cele injectabile şi cele administrate în doze mari şi/sau timp îndelungat. 5.19. Contaminarea incrucisata trebuie să fie evitata prin măsuri tehnice sau organizatorice corespunzătoare, cum ar fi:
a)producerea în zone separate (cerută pentru produse ca: peniciline, vaccinuri vii, preparate bacteriene vii şi alte produse biologice) sau în campanie (separare în timp), urmată de o curăţire corespunzătoare; ...
b)instalarea de sas-uri şi sisteme de extracţie a aerului; ...
c)minimizarea riscului de contaminare provocată de recircularea sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat; ...
d)purtarea echipamentului de protecţie în zonele în care sunt fabricate produsele cu risc major de contaminare incrucisata; ...
e)utilizarea unor proceduri de curatare şi de decontaminare cu eficienta cunoscută, o curatare insuficienta a echipamentului fiind o sursa obişnuită de contaminare incrucisata; ...
f)utilizarea de "sisteme închise" de producţie; ...
g)verificarea absentei reziduurilor şi folosirea de etichete privind starea de curăţenie pentru echipament. ... 5.20. Măsurile de prevenire a contaminarii incrucisate precum şi eficienta acestora trebuie să fie controlată periodic în conformitate cu procedurile stabilite. Validare 5.21. Studiile de validare trebuie să consolideze R.B.P.F. şi trebuie să fie conduse în conformitate cu proceduri definite. Rezultatele şi concluziile trebuie să fie înregistrate. 5.22. În cazul adoptării unei noi formule de fabricaţie sau a unei noi metode de preparare, etapele trebuie să fie alese pentru a demonstra reproductibilitatea procesului de fabricaţie. Procesul definit folosind materiale şi echipament specific trebuie să indice obţinerea sistematica a unui produs de calitatea cerută. 5.23. Orice modificare importanţa a procesului de fabricaţie, inclusiv modificarea echipamentului sau a materialelor, care poate afecta calitatea produsului şi/sau reproductibilitatea procesului, trebuie validată. 5.24. Periodic, procedeele şi procedurile trebuie supuse unei revalidari critice în vederea confirmării ca acestea rămân capabile sa conducă la rezultatele scontate. Materii prime 5.25. Achiziţionarea materiilor prime este o operaţie importanţa şi necesita personal care să deţină cunoştinţe aprofundate referitoare la furnizori. 5.26. Materiile prime nu vor fi achiziţionate decât de la furnizorii aprobaţi şi, unde este posibil, achiziţionarea trebuie să se facă direct de la producător. Se recomanda ca fabricantii sa discute cu furnizorii despre specificăţiile stabilite pentru materiile prime. De asemenea, este util ca toate aspectele producţiei şi controlului materiilor prime, inclusiv manipularea, etichetarea şi cerinţele de ambalare, precum şi procedurile de reclamaţie şi retragere, să fie discutate cu fabricantul şi furnizorul. 5.27. La fiecare livrare, trebuie verificate recipientele pentru integritatea ambalarii, a sigilarii lor şi corespondenta între factura de livrare şi eticheta furnizorului. 5.28. Dacă livrarea de materii prime este constituită din serii diferite, acestea trebuie să fie tratate separat în ceea ce priveşte prelevarea probelor, testare şi acceptare. 5.29. Materiile prime depozitate trebuie să fie corect etichetate (Cap. 5, pct. 13). Etichetele trebuie să conţină cel puţin următoarele informaţii: - numele utilizat în unitatea de producţie pentru produs şi, unde este cazul, codul intern de referinţa; - numărul de serie atribuit la primire; - unde este cazul, statutul conţinutului (de exemplu: în carantina, în curs de testare, acceptat, respins); - unde este cazul, data de expirare sau o dată după care se impune o noua retestare. În cazul utilizării sistemelor computerizate de depozitare, ansamblul informaţiilor nu este necesar să apară în întregime pe eticheta. 5.30. Trebuie sa existe proceduri sau măsuri corespunzătoare care să garanteze identitatea conţinutului fiecărui recipient de materie prima. Recipientele din care au fost prelevate probe trebuie să fie identificate (Cap. 6, pct. 13). 5.31. În producţie, pot fi utilizate numai materiile prime care au fost acceptate de Controlul calităţii şi care sunt în perioada de valabilitate. 5.32. Materiile prime pot fi divizate numai de persoane desemnate în acest scop şi numai pe baza unei proceduri scrise, pentru a garanta ca materiile prime prevăzute sunt corect cantarite sau măsurate în recipiente curate şi corect etichetate. 5.33. Natura fiecărui material divizat, cat şi greutatea sau volumul sau, trebuie să fie verificat separat şi aceasta verificare înregistrată. 5.34. Materialele distribuite pentru fiecare serie, trebuie să fie păstrate împreună şi etichetate ca atare, în mod vizibil. Operaţii de prelucrare: Produse intermediare şi vrac 5.35. Înaintea începerii oricărei operaţii de prelucrare trebuie să se asigure ca zona de producţie şi echipamentul sunt curate; orice materie prima, produs, reziduu din prelucrarea anterioară sau document devenit inutil trebuie să fie eliminate. 5.36. Produsele intermediare şi produsele vrac trebuie să fie păstrate în condiţii corespunzătoare. 5.37. Procesele critice trebuie să fie validate (vezi secţiunea "Validare" din prezentul capitol). 5.38. Orice control interfazic necesar, precum şi cele ale mediului înconjurător, trebuie efectuate şi înregistrate. 5.39. Orice deviatie semnificativă de la randamentul scontat trebuie analizata şi înregistrată. Materiale de ambalare 5.40. Ca şi în cazul materiilor prime, trebuie să se acorde aceeaşi atenţie achiziţionării, manipulării şi controlului materialelor de ambalare primara şi materialelor imprimate. 5.41. Trebuie să se acorde o atenţie deosebită materialelor imprimate. Ele trebuie să fie depozitate în condiţii de securitate corespunzătoare pentru a se împiedica orice acces neautorizat. Etichetele tăiate şi celelalte materiale imprimate trebuie să fie depozitate şi transportate în cutii individuale închise pentru a se evita orice amestecare. Materialele de ambalare nu trebuie eliberate pentru utilizare decât de persoane autorizate, în conformitate cu o procedură documentata şi aprobată. 5.42. Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primara sau materiale imprimate trebuie să primească un număr de referinţa particular sau să fie identificate printr-o alta modalitate. 5.43. Materialele de ambalare primara sau materialele imprimate depăşite sau inutilizabile, trebuie să fie distruse şi aceasta operaţie trebuie să fie înregistrată. Operaţii de ambalare 5.44. Când se stabileşte un program pentru operaţiile de ambalare trebuie acordată o atenţie deosebită diminuării riscurilor contaminarii incrucisate, amestecarii sau substituirii. Produse diferite nu trebuie să fie ambalate în locuri apropiate unele de altele, în afară de cazurile în care exista o separare fizica între ele. 5.45. Înaintea începerii oricărei operaţii de ambalare, trebuie verificat dacă zona de lucru, liniile de ambalare, maşinile de imprimat şi orice alt echipament sunt curate şi lipsite de orice produse, materiale sau documente utilizate anterior şi devenite inutile. Curăţirea liniei se va face conform unei proceduri de verificare corespunzătoare. 5.46. Numele şi numărul seriei fiecărui produs manipulat pentru ambalare trebuie indicate pe fiecare linie sau post de ambalare. 5.47. Înainte de ambalare toate produsele şi materialele de ambalare trebuie să fie controlate în ceea ce priveşte cantitatea, identitatea şi concordanta cu instrucţiunile de ambalare. 5.48. Recipientele pentru umplere trebuie curatate înainte de umplere; trebuie verificata absenta oricărui contaminant, ca de exemplu fragmente de sticlă sau particule metalice. 5.49. În mod normal, etichetarea trebuie efectuată cat de repede posibil după umplere şi închidere. În caz contrar, trebuie aplicate proceduri corespunzătoare pentru a se evita amestecarile şi erorile de etichetare. 5.50. Realizarea corecta a fiecărei operaţii de imprimare (ca de exemplu: numerele de cod, data expirării) efectuată separat sau în cursul ambalarii trebuie verificata şi înregistrată. Trebuie acordată o atenţie deosebită imprimarii manuale care trebuie reverificata la intervale regulate. 5.51. O atenţie deosebită trebuie acordată etichetelor tăiate şi operaţiilor de supraimprimare efectuate în afară liniei de ambalare. Este de preferat să se folosească etichete din rola pentru a se preveni amestecarea. 5.52. Trebuie controlată funcţionarea corecta a fiecărui cititor electronic de coduri, a numaratorului de etichete sau dispozitivelor similare. 5.53. Datele imprimate sau marcate pe materialele de ambalare trebuie să fie clare, să fie rezistente la ştergere sau decolorare. 5.54. Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie să includă cel puţin verificările la:
a)aspectul general al ambalajelor; ...
b)dacă ambalajul este complet; ...
c)utilizarea produselor şi materialelor de ambalare corecte; ...
d)exactitatea supraimprimarii; ...
e)funcţionarea corecta a dispozitivelor de control pe linie. ... Probele prelevate de pe linia de ambalare nu se mai returnează seriei. 5.55. Produsele care au constituit obiectul unor situaţii neobisnuite nu vor fi reintroduse în procesul de producţie decât după obţinerea unei autorizaţii eliberate ca urmare a unui control riguros şi a unei anchete efectuate de către persoane autorizate; trebuie să se păstreze înregistrările detaliate ale acestei operaţii. 5.56. Orice diferenţa semnificativă sau neobisnuita observata în urma randamentului între cantitatea de produs vrac, numărul de materiale de ambalare imprimate şi numărul de unităţi de produse, trebuie să fie testata şi eliberarea seriei se va efectua numai în cazul obţinerii unui randament satisfăcător. 5.57. La sfârşitul unei operaţii de ambalare, orice material de ambalare al seriei nefolosit şi care poarta număr de serie trebuie distrus şi operatia de distrugere înregistrată. Returnarea la stoc a materialelor tipărite fără număr se efectuează conform unei proceduri detaliate. Produse finite 5.58. Produsele finite trebuie păstrate în carantina în condiţiile stabilite de fabricant până la eliberarea definitivă a seriei. 5.59. Evaluarea produselor finite şi a documentaţiei necesare pentru eliberarea produsului destinat comercializării sunt descrise în Capitolul 6 (Controlul calităţii). 5.60. După eliberare, produsele finite constituind stocul curent, trebuie să fie păstrate în condiţiile stabilite de fabricant. Produse respinse, recuperate şi returnate 5.61. Produsele şi materialele respinse trebuie să fie clar marcate şi stocate separat în zone special destinate. Ele trebuie să fie returnate furnizorilor sau, unde este cazul, reprelucrate sau distruse. Indiferent de măsurile care se vor lua, acestea trebuie aprobate şi înregistrate de o persoană autorizata. 5.62. Reprelucrarea produselor respinse se face numai în cazuri excepţionale. Aceasta va fi permisă numai în situaţia în care calitatea produsului finit nu este afectată, specificăţiile sunt respectate întocmai, iar operatia este efectuată în conformitate cu proceduri definite şi autorizate după evaluarea riscurilor posibile. Reprelucrarea se înregistrează. 5.63. Recuperarea totală sau parţială a seriilor anterioare, prin încorporarea într-o serie a aceluiaşi produs într-o anumită etapa de fabricaţie cu respectarea conformitatii cerinţelor de calitate, trebuie autorizata în prealabil. Recuperarea trebuie facuta în acord cu proceduri definite, după evaluarea riscurilor implicate, inclusiv orice afectare a termenului de valabilitate. Recuperarea trebuie să fie înregistrată. 5.64. Departamentul de Control al calităţii trebuie să aibă în vedere necesitatea efectuării unor testări suplimentare asupra tuturor produselor finite care au fost reprelucrate sau în care a fost incorporat un produs recuperat. 5.65. Produsele returnate de pe piaţa şi care au fost controlate de fabricant, trebuie distruse dacă nu prezintă calitatea satisfăcătoare, dincolo de orice indoiala; acestea pot fi luate în considerare pentru revânzare, reetichetare sau recuperare într-o serie ulterioară numai după ce au fost validate clar de CC conform unei proceduri scrise. În aceasta validare trebuie luate în considerare natura produsului, condiţiile speciale de depozitare, istoricul şi timpul scurs de când a ieşit din unitatea de producţie. Când apare cea mai mica indoiala în privinta calităţii produsului, acesta nu poate fi luat în considerare ca potrivit pentru reeliberare sau refolosire deşi poate fi posibila o reprelucrare chimica a substanţelor active recuperate. Orice acţiune efectuată trebuie înregistrată. Capitolul 6 Controlul Calităţii Principiu Controlul calităţii se ocupa cu prelevarea probelor, redactarea specificatiilor şi testare, precum şi organizarea, documentaţia şi procedurile de eliberare care garantează ca testele necesare şi relevante sunt efectuate şi ca materialele nu se eliberează pentru utilizare în fabricaţie, nici produsele nu sunt eliberate pentru vânzare sau distribuţie până ce calitatea lor nu este verificata corespunzător. Controlul calităţii nu se limitează la activităţile de laborator; el trebuie să participe la toate deciziile care pot interesa calitatea produselor. Independenta C.C. în raport cu producţia este un element fundamental pentru buna sa funcţionare. (vezi de asemenea, Capitolul 1) Generalitati 6.1. Fiecare posesor al unei autorizaţii de fabricaţie trebuie să aibă un departament de C.C. Acest departament trebuie să fie independent de celelalte departamente şi să fie condus de o persoană cu calificare şi experienta corespunzătoare, care are la dispoziţia sa unul sau mai multe laboratoare de control. Departamentul de C.C. trebuie să dispună de mijloace suficiente pentru a garanta ca toate cerinţele sunt realizate efectiv şi cu certitudine. 6.2. Principalele atribuţii ale responsabilului C.C. sunt prezentate în Capitolul 2. Departamentul C.C. în ansamblul sau are şi alte atribuţii cum ar fi stabilirea, validarea şi implementarea tuturor procedurilor de Control al calităţii, păstrarea contraprobelor de materiale şi produse, verificarea etichetarii corecte a recipientelor cu materiale şi produse, controlul stabilitatii produselor, participarea la investigarea reclamatiilor legate de calitatea produselor, etc. Toate aceste operaţii trebuie efectuate în conformitate cu proceduri scrise şi, dacă este cazul, înregistrate. 6.3. Evaluarea produselor finite trebuie să ia în considerare ansamblul factorilor relevanti, incluzând condiţiile de producţie, rezultatele controalelor interfazice, totalitatea documentelor de fabricaţie (inclusiv ambalarea), conformitatea cu specificăţiile pentru produsul finit şi ambalarea finala. 6.4. Personalul departamentului de C.C. trebuie să aibă acces în zaonele de producţie pentru prelevarea probelor şi efectuarea anchetelor necesare. Buna practica de laborator de control al calităţii 6.5. Localurile şi echipamentele laboratoarelor de control trebuie să corespundă cerinţelor generale şi specifice pentru zonele de C.C. descrise în Capitolul 3. 6.6. Personalul, localurile şi echipamentele din laboratoare trebuie să fie adaptate necesităţilor impuse de natura şi varietatea operaţiilor de fabricaţie. Folosirea altor laboratoare decât cele proprii, în conformitate cu principiile detaliate în Capitolul 7 - "Contractul de fabricaţie şi de control" pot fi acceptate în anumite situaţii particulare, dar aceasta trebuie exprimat în înregistrările C.C. Documentaţie 6.7. Documentele utilizate în laboratoare trebuie să fie în conformitate cu principiile descrise în Capitolul 4. Documentele referitoare la C.C. şi detaliile enumerate în continuare trebuie să fie la dispoziţia acestui departament: - specificăţii; - proceduri de prelevare a probelor; - proceduri de testare şi înregistrări (incluzând documente de lucru utilizate în timpul testarilor lor şi/sau caiete de laborator); - rapoarte analitice şi/sau certificate; - date cu privire la supravegherea mediului, atunci când acestea sunt necesare; - înregistrările validarilor metodelor de testare, dacă este cazul; - proceduri şi înregistrări cu privire la calibrarea instrumentelor şi întreţinerea echipamentelor. 6.8. Orice document al C.C. cu privire la o serie trebuie să fie păstrat un an după data de expirare a seriei şi cel puţin 5 ani după certificarea la care se face referire în reglementările naţionale. 6.9. Se recomanda păstrarea anumitor date (ca rezultatele testelor analitice, randamente, datele controalelor mediului, etc.) în asa fel încât să fie posibil studiul evoluţiei lor în timp. 6.10. În plus faţă de informaţia care face parte din înregistrarea seriei, trebuie să fie păstrate şi alte date originale, precum sunt caietele de laborator şi/sau înregistrările, care să poată fi găsite rapid. Prelevare probe 6.11. Prelevarea probelor trebuie să se efectueze în conformitate cu proceduri scrise şi aprobate referitoare la: - metoda de prelevare; - echipamentul utilizat; - cantitatea de proba prelevata; - instrucţiuni cu privire la subdivizarea probelor dacă este necesară; - tipul şi natura recipientului de prelevare utilizat; - identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe; - precautiile specifice pentru prelevarea probelor de produse sterile sau periculoase; - condiţiile de depozitare; - instrucţiunile de curatare şi depozitare a echipamentului pentru prelevarea probelor. 6.12. Contraprobele prelevate trebuie să fie reprezentative pentru seria din care provin. Alte probe pot fi de asemenea prelevate pentru a supraveghea cele mai sensibile etape ale unui proces (de exemplu începutul şi sfârşitul procesului de fabricaţie). 6.13. Recipientele conţinând probele prelevate trebuie să fie etichetate menţionându-se conţinutul, numărul seriei, data prelevarii şi recipientele din care au fost prelevate acestea. 6.14. Contraprobele din fiecare serie de produs finit trebuie să fie păstrate un an după data de expirare. Produsele finite trebuie să fie păstrate de obicei în ambalajul lor final şi în condiţiile recomandate. Probele de materii prime (cu excepţia solventilor, gazelor şi apei) trebuie să fie păstrate cel puţin doi ani după eliberarea produsului, dacă stabilitatea lor o permite. Aceasta perioada poate fi scurtata dacă din specificăţiile procesului respectiv rezultă ca acestea sunt mai puţin stabile. Contraprobele trebuie să fie în cantitate suficienta pentru a permite cel puţin o retestare completa. Control 6.15. Metodele analitice trebuie validate. Toate operaţiile de testare descrise în autorizaţia de punere pe piaţa trebuie să fie efectuate în concordanta cu metodele aprobate. 6.16. Rezultatele obţinute trebuie să fie înregistrate şi verificate pentru a fi asigurata coerenta lor. Toate calculele trebuie verificate cu atenţie. 6.17. Testele efectuate trebuie să fie înregistrate şi înregistrările trebuie să includă cel puţin următoarele:
a)numele produsului şi, dacă este cazul, forma farmaceutica; ...
b)numărul seriei şi unde este cazul, numele fabricantului şi/sau al furnizorului; ...
c)datele despre specificăţiile corespunzătoare şi despre procedurile de testare; ...
d)rezultatele testelor, incluzând observaţiile şi calculele, cat şi referiri la orice documente de testare; ...
e)date de testare; ...
f)identitatea persoanelor care au efectuat testarea; ...
g)identitatea persoanelor care au verificat testarea şi calculele, dacă este cazul; ...
h)decizia clara de acceptare sau respingere (sau orice alta decizie asupra statutului produsului) şi semnatura datată a persoanei responsabile desemnate. ... 6.18. Toate controalele interfazice, inclusiv cele realizate în zona de producţie de către personalul de producţie trebuie realizate după metode aprobate de departamentul de C.C. şi rezultatele trebuie să fie înregistrate. 6.19. Trebuie acordată o atenţie deosebită calităţii reactivilor, sticlariei gradate şi soluţiilor titrate, etaloanelor şi mediilor de cultura. Prepararea lor trebuie facuta în concordanta cu proceduri scrise. 6.20. Reactivii de laborator de folosinţă îndelungată trebuie să fie inscriptionati cu data de preparare şi semnatura persoanei care i-a preparat. Pentru reactivii instabili şi mediile de cultura trebuie să fie indicată pe eticheta data de expirare, împreună cu condiţiile speciale de păstrare. În plus, pentru soluţiile titrate, trebuie indicat factorul şi data stabilirii lui. 6.21. Atunci când este necesar, trebuie să se indice pe flacon data primirii oricărei substanţe folosite pentru operaţiile de testare (exemplu reactivi şi substanţe de referinţa). Trebuie să fie respectate instrucţiunile de utilizare şi conservare. În anumite cazuri, poate fi necesară efectuarea unei identificari şi alte controale ale reactivilor la primire sau înainte de utilizarea lor. 6.22. Animalele folosite pentru testarea componentelor, materialelor sau produselor trebuie să fie, dacă este cazul, ţinute în carantina înainte de folosire. Ele trebuie să fie ţinute şi supravegheate astfel încât sa corespundă utilizării prevăzute. Animalele de laborator trebuie să fie identificate şi să facă obiectul unor înregistrări adecvate, care să indice istoricul folosirii lor. Capitolul 7 Contractul de fabricaţie şi de control Principiu Contractul privind fabricatia şi controlul produselor medicamentoase trebuie să fie corect întocmit, acceptat de ambele părţi şi verificat în scopul evitării oricăror formulari ambigue, pentru a preveni afectarea procesului de fabricaţie sau calitatea produselor fabricate. Contractul se întocmeşte în scris, între Furnizorul şi Beneficiarul de Contract, în scopul stabilirii clare a obligaţiilor fiecărei părţi. Contractul trebuie să specifice clar modul în care Persoana Calificată care eliberează spre vânzare fiecare serie de produs îşi exercită responsabilitatea sa deplina. NOTĂ: Prezentul capitol se ocupa de responsabilităţile ce revin fabricantilor faţă de A.N.M. El nu modifica şi nu afectează în nici un fel responsabilităţile Furnizorului şi Beneficiarului de Contract faţă de consumatori; este guvernat de alte prevederi ale legilor naţionale. Generalitati 7.1. Condiţiile privind fabricatia şi controlul trebuie stabilite printr-un contract scris ce include toate specificăţiile tehnice referitoare la aceste probleme. 7.2. Toate prevederile contractului de fabricaţie şi control, inclusiv toate propunerile de modificare a aspectelor tehnice şi orice alte prevederi trebuie să fie în concordanta cu Autorizaţia de punere pe piaţa a produsului medicamentos respectiv. Furnizor de Contract 7.3. Furnizorul de Contract evalueaza competenţa Beneficiarului de Contract privind posibilitatea îndeplinirii în bune condiţii a obligaţiilor asumate de acesta în contract. Furnizorului îi revine de asemenea responsabilitatea de a se asigura prin contractul întocmit, ca R.B.P.F. vor fi respectate de către Beneficiarul de Contract. 7.4. Furnizorul de Contract trebuie să pună la dispoziţie Beneficiarului de Contract toate informaţiile necesare îndeplinirii în bune condiţii a specificatiilor din cadrul contractului, în conformitate cu cerinţele incluse în autorizaţia de punere pe piaţa a produsului medicamentos, şi a oricăror altor prevederi ale legislaţiei în vigoare. Furnizorul de Contract trebuie să se asigure ca Beneficiarul de Contract este pe deplin clarificat asupra tuturor problemelor privind produsul sau fabricatia acestuia care pot reprezenta factori de risc pentru clădiri, echipament, personal, alte materiale şi produse. 7.5. Furnizorul de Contract trebuie să se asigure ca produsele şi materialele fabricate şi livrate lui de către Beneficiarul de Contract sunt în conformitate cu specificăţiile sau ca au fost eliberate către o Persoana Calificată. Beneficiarul de Contract 7.6. Beneficiarul de Contract trebuie să posede localuri şi dotări adecvate, cunoştinţe de specialitate suficiente, experienta şi personal competent în activitatea ce urmează a fi desfăşurată pentru îndeplinirea în bune condiţii a cerinţelor specificate de către Furnizor în contract. Contractul privind fabricatia nu se poate încheie decât cu un fabricant, titular al unei autorizaţii de fabricaţie. 7.7. Beneficiarul de Contract trebuie să verifice ca toate produsele sau materialele care îi sunt livrate corespund destinaţiei lor. 7.8. Beneficiarul de Contract nu poate încheia el însuşi un subcontract cu o terta parte pentru activitatea care i-a fost lui încredinţată prin contract, fără ca Furnizorul de Contract să efectueze în prealabil o evaluare şi să-şi dea acordul. Reglementările stabilite între Beneficiarul Contractului şi terta parte trebuie să garanteze ca informaţiile privind fabricatia şi controlul sunt disponibile în aceeaşi maniera ca între primul Furnizor de Contract şi Beneficiar de Contract. 7.9. Beneficiarul de Contract trebuie să evite desfăşurarea oricărei activităţi care ar putea afecta calitatea produselor fabricate şi sau controlate pentru Furnizorul de Contract. Contractul 7.10. Un contract întocmit între Furnizorul şi Beneficiarul acestuia trebuie să precizeze responsabilităţile lor privind fabricatia şi controlul produsului. Aspectele tehnice ale contractului trebuie stabilite de către persoane competente posedand cunoştinţe de specialitate în tehnologia farmaceutica, control şi în R.B.P.F. Toate aranjamentele încheiate privind fabricatia şi controlul trebuie să fie în conformitate cu autorizaţia de punere pe piaţa şi să aibă acordul ambelor părţi. 7.11. Contractul trebuie să precizeze modalitatea în care Persoana Calificată sa elibereze seria pentru vânzare, se asigura ca fiecare serie este fabricata şi controlată în conformitate cu autorizaţia de punere pe piaţa. 7.12. Contractul trebuie să precizeze în mod clar cine este responsabil pentru cumpărarea materialelor, controlul şi eliberarea lor, de Producţie, de Controlul calităţii, inclusiv controlul interfazic şi cine are responsabilitatea prelevarii probelor şi controlului. În cazul contractului de control acesta trebuie să precizeze dacă Beneficiarul de Contract trebuie sau nu sa preleveze probe la sediul fabricantului. 7.13. Înregistrările fabricaţiei, controlului şi distribuţiei, cat şi contraprobele se vor păstra sau vor fi puse la dispoziţia Furnizorului de Contract. Orice înregistrări relevante pentru evaluarea calităţii produsului în eventualitatea unei reclamaţii sau suspectarii unui defect trebuie să fie puse la dispoziţia Furnizorului şi precizate în procedurile de rezolvare a reclamaţiei respectiv retragerii de pe piaţa ale Furnizorului de Contract. 7.14. Contractul trebuie să includă o prevedere referitoare la dreptul Furnizorului de a vizita facilităţile Beneficiarului de contract. 7.15. În cazul contractului de control, Beneficiarul de Contract trebuie să accepte inspecţiile autorităţilor competente. Capitolul 8 Reclamaţii şi retragerea produsului Principiu Orice reclamaţie sau alta informaţie referitoare la un produs medicamentos cu posibile defecte de fabricaţie trebuie să fie examinata cu atenţie conform procedurilor scrise. Pentru a face faţa evenimentelor neprevăzute şi în acord cu reglementările naţionale, trebuie organizat un sistem prompt şi eficient de retragere, dacă este necesar, a unor produse necorespunzătoare sau suspectate de a fi necorespunzătoare, de pe piaţa. Reclamaţii 8.1. Trebuie desemnată o persoană responsabilă pentru examinarea reclamatiilor şi care să decidă măsurile ce se impun, împreună cu suficient personal care să o asiste. Dacă aceasta persoana nu este Persoana Calificată, aceasta din urma trebuie să fie ţinuta la curent cu orice reclamaţie, investigatie sau retragere. 8.2. Trebuie să se stabilească proceduri scrise, care descriu acţiunile ce trebuie întreprinse, inclusiv necesitatea de a considera o retragere în cazul unei reclamaţii privind un produs presupus cu defecte. 8.3. Orice reclamaţie referitoare la un produs necorespunzător trebuie să fie înregistrată cu toate detaliile originale şi investigata cu atenţie deosebită. Persoana responsabilă pentru C.C. trebuie în mod normal să fie implicata în studiul unor astfel de probleme. 8.4. Dacă este descoperită o deficienta de calitate sau exista suspiciunea unei deficiente de calitate la o serie de produs, trebuie luată în considerare necesitatea ca şi alte serii din acel produs să fie verificate pentru a stabili dacă şi acestea sunt afectate. În mod deosebit trebuie să fie controlate seriile care conţin o parte recuperată a seriei necorespunzătoare. 8.5. Toate deciziile şi măsurile adoptate ca rezultat al unei reclamaţii trebuie înregistrate şi menţionate în înregistrările seriei. 8.6. Înregistrările reclamatiilor trebuie să fie periodic reexaminate pentru orice indicaţie cu privire la probleme specifice sau repetate care necesita atenţie şi care ar putea determina o retragere a produselor de pe piaţa. 8.7. Fabricantul trebuie să informeze A.N.M. atunci când trece la acţiune ca urmare a punerii în evidenta a unei eventuale abateri în fabricaţie, degradării unui produs sau oricărei alte probleme serioase de calitate. Retrageri 8.8. Trebuie desemnată o persoană responsabilă cu executarea şi coordonarea retragerilor. Aceasta trebuie să dispună de personal suficient pentru soluţionarea cu grad de urgenta adecvată a tuturor aspectelor legate de retrageri. În mod normal aceasta persoana responsabilă trebuie să fie independenta de serviciile comerciale. Dacă aceasta persoana nu este o Persoana Calificată, aceasta din urma trebuie să fie ţinuta la curent cu orice operaţie de retragere. 8.9. Pentru organizarea unei retrageri trebuie să fie stabilite proceduri scrise care vor fi periodic verificate şi actualizate, când este cazul. 8.10. Operaţiile de retragere trebuie să poată fi întreprinse rapid şi în orice moment. 8.11. Toate autorităţile competente din toate ţările în care produsele ar fi putut fi distribuite trebuie să fie informate rapid dacă se intenţionează o retragere a produselor sau sunt suspectate de existenta unei deficiente. 8.12. Înregistrările distribuţiei trebuie puse rapid la dispoziţia persoanei responsabile cu retragerile şi trebuie să conţină informaţii suficiente asupra distribuitorilor şi consumatorilor (adresa, nr. de telefon, în timpul sau în afară orelor de serviciu, numărul seriilor şi cantitatea vândută) chiar atunci când este vorba de produse exportate sau de mostre medicale. 8.13. Produsele retrase trebuie identificate şi depozitate separat într-o zona sigura în asteptarea deciziei privind soarta lor. 8.14. Derularea procesului de retragere trebuie înregistrată şi trebuie pregătit un raport final care să includă un randament al cantităţilor de produse distribuite şi recuperate. 8.15. Eficienta dispoziţiilor luate pentru efectuarea retragerilor trebuie evaluată periodic. Capitolul 9 Autoinspectia Principiu Autoinspectiile trebuie să fie conduse astfel încât să se verifice implementarea şi concordanta cu principiile R.B.P.F. şi sa propună măsurile corective necesare. 9.1. Problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documentaţia, producţia, Controlul calităţii, distribuţia produselor medicamentoase, reglementările privind soluţionarea reclamatiilor, rechemarile şi respectiv sistemul de autoinspectie trebuie să fie examinate periodic pe baza unui program prestabilit astfel încât să poată fi verificata conformitatea lor cu principiile de Asigurare a calităţii. 9.2. Autoinspectiile trebuie să fie conduse într-un mod independent şi riguros de către persoanele competente desemnate ale unităţii de producţie. Se pot dovedi utile audituri independente efectuate de către experţi străini. 9.3. Toate autoinspectiile trebuie să fie înregistrate. Rapoartele trebuie să conţină toate observaţiile făcute în timpul inspecţiilor şi, atunci când este cazul, propuneri privind măsurile corective. În acelaşi timp trebuie elaborate rapoarte conţinând măsurile adoptate ulterior. Anexa 1 FABRICATIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE STERILE Principiu Fabricatia de produse sterile impune cerinţe speciale în vederea minimizarii riscurilor de contaminare microbiana, de contaminare cu particule şi pirogene. Calitatea depinde în mare măsura de priceperea, instruirea şi comportamentul personalului implicat. Asigurarea calităţii are o importanţa deosebită şi acest tip de fabricaţie trebuie să urmeze strict metode de fabricaţie şi proceduri riguros stabilite şi validate. Singura garanţie a sterilitatii şi a altor aspecte calitative ale medicamentelor nu trebuie să depindă numai de partea terminala a procesului de fabricaţie sau de testarea produselor finite. NOTĂ: Prezenta anexa nu conţine metode detaliate pentru determinarea clasei de curăţenie microbiologica şi al numărului de particule din aer, de pe suprafeţe, etc. Aceste metode se regăsesc în alte standarde ca Standardele CEN/ISO. Generalitati 1. Fabricatia produselor medicamentoase sterile trebuie să se efectueze în zone curate, accesul în aceste zone făcându-se prin sas-uri pentru personal şi pentru echipament şi materiale. Zonele curate trebuie să fie menţinute la un standard de curăţenie corespunzător şi alimentate cu aer care este trecut prin filtre de eficienta corespunzătoare. 2. Diferitele operaţii de pregătire a componentelor, de preparare a produsului şi umplere trebuie să se efectueze în zone separate, în cadrul zonei curate. Operaţiile de fabricaţie se impart în două categorii; în prima categorie sunt incluse acelea în care produsul este sterilizat în recipientul final şi în a doua categorie acelea care sunt efectuate aseptic în unele sau toate etapele. 3. Zonele curate pentru fabricatia produselor sterile sunt clasificate în concordanta cu cerinţele caracteristice ale mediului înconjurător. Fiecare operaţie de fabricaţie cere o anumită clasa de curăţenie a mediului înconjurător la nivel operational în vederea reducerii la minimum a riscurilor de contaminare microbiana sau cu particule a produsului sau materialelor ce sunt manipulate. În vederea îndeplinirii condiţiilor în "stare de operare" aceste zone trebuie să fie astfel proiectate încât sa atinga anumite nivele de curăţenie a aerului specificate pentru "starea de repaus". Prin "stare de repaus" se înţelege situaţia în care instalatia este completa cu echipamentul de producţie pregătit şi în stare de funcţionare, dar fără prezenta personalului de operare. Prin "stare de operare" se înţelege situaţia în care instalaţiile funcţionează într-un mod de operare definit, cu numărul specific de personal în activitate. Pentru fabricatia de produse medicamentoase sterile pot fi diferenţiate în mod normal patru clase de curăţenie. Clasa A: Punct de lucru pentru operaţii cu înalt grad de risc, ca de exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole şi flacoane deschise, punct de conexiune aseptica. În mod normal, aceste condiţii sunt asigurate printr-un punct de lucru sub flux de aer laminar. Sistemele cu flux de aer laminar trebuie să furnizeze o viteză omogenă a aerului de 0,45 m/s ±20% (valoare orientativa) la punctul de lucru. Clasa B: În caz de preparare şi umplere aseptica, clasa B reprezintă mediul înconjurător pentru zona de clasa A. Clasa C/D: Zone de curăţenie pentru efectuarea etapelor mai puţin critice, în fabricatia produselor sterile. Clasificarea claselor de curăţenie după numărul de particule din aer NOTE: *(
a)În vederea asigurării claselor de aer B, C şi D, numărul de schimburi de aer trebuie să fie raportat la mărimea camerei, echipamentul şi personalul prezent în camera. Sistemul de aer trebuie să fie prevăzut cu filtre corespunzătoare cum ar fi filtre HEPA pentru clasele A, B şi C. *(
b)Indicaţiile date cu privire la numărul maxim admis de particule în "starea de repaus" corespund cu aproximatie Standardului Federal US 209 E şi clasificarilor ISO după cum urmează: clasele A şi B corespund la clasa 100, M 3.5., ISO 5; clasa C la 10.000, M.5.5., ISO 7 şi clasa D la 100.000, M 6.5, ISO 8. *(
c)Cerinţa şi limita pentru aceasta zona va depinde de natura operaţiilor efectuate. Exemple de operaţii care trebuie efectuate în diferite clase de curăţenie sunt date în tabelul (vezi de asemenea paragraful 11 şi 12): Condiţiile prezentate în tabel pentru "starea de repaus" trebuie să fie realizate într-un mod corect, după o scurta perioada de "epurare finala" de 10-20 minute (valoare orientativa) după terminarea operaţiilor. Condiţiile pentru clasa A în "stare de operare", prezentate în tabel, trebuie menţinute în zona imediat inconjuratoare produsului întotdeauna când produsul sau recipientul deschis este în contact direct cu mediul înconjurător. Este acceptat faptul că nu întotdeauna este posibil să se demonstreze conformitatea cu standardele privind particulele la punctul de umplere când operatia de umplere este în desfăşurare datorită generarii de particule sau picaturi din produsul însuşi. 4. Zonele trebuie să fie supravegheate în timpul operarii pentru a controla curăţenia sub aspectul numărului de particule de diferite marimi 5. Unde sunt efectuate operaţii aseptice supravegherea trebuie să fie frecventa folosind metode cum ar fi metoda placilor de sedimentare, prelevarea volumetrica de probe de aer sau prelevarea de probe de pe suprafeţe (de exemplu metoda tampoanelor şi a placilor de contact). Metodele folosite pentru prelevarea probelor în timpul operarii nu trebuie să interfere cu protecţia zonei. Trebuie să se ţină seama de rezultatele înregistrate în timpul supravegherii atunci când se revizuieste documentaţia seriei în vederea eliberării produsului finit. Suprafeţele şi personalul trebuie să fie controlate după fiecare operaţie critica. Suplimentar, controlul microbiologic este de asemenea cerut în afară operaţiilor de producţie, de exemplu, după validarea sistemelor, curatare şi igienizare. Limitele recomandate pentru supravegherea contaminarii microbiene din zonele curate în timpul operarii, sunt: ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ Limite recomandate pentru contaminare microbiana^(
a)│ ├─────┬────────────────┬───────────────────┬──────────────────┬────────────────┤ │Clasa│ Proba de aer │ Plăci de │ Plăci de contact │ Amprenta │ │ │ u.f.c.*/mc │ sedimentare │ (diametru 55
mm)│ manusii │ │ │ │ (diametru 90
mm)│ u.f.c.*/placa │ u.f.c.*/manusa │ │ │ │ u.f.c.*/4 ore*(
b)│ │ │ ├─────┼────────────────┼───────────────────┼──────────────────┼────────────────┤ │ A │ < 1 │ < 1 │ < 1 │ < 1 │ ├─────┼────────────────┼───────────────────┼──────────────────┼────────────────┤ │ B │ 10 │ 5 │ 5 │ 5 │ ├─────┼────────────────┼───────────────────┼──────────────────┼────────────────┤ │ C │ 100 │ 50 │ 25 │ - │ ├─────┼────────────────┼───────────────────┼──────────────────┼────────────────┤ │ D │ 200 │ 100 │ 50 │ - │ └─────┴────────────────┴───────────────────┴──────────────────┴────────────────┘ * u.f.c. = unităţi formatoare de colonii. Note: *(
a)Acestea sunt valori medii; *(
b)Plăcile de sedimentare pot să fie expuse pentru mai puţin de 4 ore. 6. Trebuie să fie clar definite limitele de alerta şi acţiune pentru rezultatele controlului numărului de particule şi pentru controlul microbiologic. Dacă aceste limite sunt depăşite, se vor aplica măsuri corective prevăzute în procedurile standard de operare. Tehnologia izolatorului 7. Utilizarea tehnologiei izolatorului în vederea reducerii la minimum a interventiilor umane în zonele de prelucrare poate conduce la o scădere semnificativă a riscului de contaminare microbiana din mediul înconjurător a produselor medicamentoase fabricate pe cale aseptica. Exista multe proiecte de izolatoare şi dispozitive de transfer. Izolatorul şi mediul înconjurător adiacent trebuie astfel proiectate încât să se realizeze cerinţa de calitate a aerului pentru zonele respective. Izolatoarele sunt construite din materiale diferite mai mult sau mai puţin expuse la perforare şi pierderi prin scurgere. Dispozitivele de transfer pot sa varieze de la dispozitive cu usa simpla sau dubla, până la sisteme complet ermetice, ce incorporeaza mecanisme de sterilizare. Transferul de materiale în şi din unitate este una dintre cele mai mari surse de contaminare. În general aria din interiorul izolatorului este zona pentru manipularile cu cel mai înalt risc, deşi este recunoscut ca fluxul de aer laminar poate să nu existe în zonele de lucru ale tuturor dispozitivelor de acest fel. Clasa de curăţenie a aerului din mediul înconjurător izolatorului depinde de proiectarea izolatorului şi utilizarea lui. Clasa de curăţenie trebuie să fie controlată şi, pentru prelucrari aseptice să fie de cel puţin clasa D. 8. Izolatoarele trebuie să fie instalate numai după o validare corespunzătoare. Validarea trebuie să ia în considerare toţi factorii critici pentru tehnologia izolatorului, de exemplu calitatea aerului din interiorul şi exteriorul izolatorului (mediul înconjurător), igienizarea izolatorului, procesul de transfer şi integritatea izolatorului. 9. Monitorizarea trebuie să se efectueze în mod regulat şi sa includă frecvent testarea pierderii prin scurgere şi testarea sistemului manusilor de manipulare. Tehnologia de suflare/umplere/închidere etansa 10. Unităţile de suflare/umplere/închidere etansa sunt maşini concepute special pentru formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic, umplerea şi închiderea etansa a acestora, toate operaţiile efectuandu-se într-un proces continuu şi într-o singura masina automată. Echipamentul de suflare/umplere/închidere etansa folosit pentru fabricaţie pe cale aseptica care este dotat cu un dus de aer eficient de clasa A, poate fi instalat într-un mediu de cel puţin clasa C, echipamentul de protecţie folosit fiind de cel puţin clasa A/B. Mediul trebuie să fie conform cu limitele de microorganisme viabile şi neviabile la starea "de repaus" şi limita de microorganisme viabile în timpul operarii. Echipamentul de suflare/umplere/închidere etansa pentru fabricatia de produse medicamentoase destinate să fie sterilizate în recipientul final, trebuie să fie instalat într-un mediu înconjurător de cel puţin clasa D. Datorită acestei tehnologii speciale, o atenţie particulară trebuie să se acorde cel puţin următoarelor aspecte: proiectarea echipamentului şi calificarea, validarea şi reproductibilitatea operaţiilor de curăţenie şi de sterilizare la locul de amplasare, mediul înconjurător în care este amplasat echipamentul, instruirea şi echiparea operatorului şi intervenţiile în zona critica a echipamentului incluzând orice montaj aseptic dinaintea începerii umplerii. Produse sterilizate în recipientul final 11. Prepararea componentelor şi a celor mai multe produse trebuie să se efectueze într-un mediu înconjurător de cel puţin clasa D corespunzător pentru filtrare şi sterilizare, în vederea diminuării riscului de contaminare microbiana şi cu particule. Acolo unde exista un risc deosebit ca un produs să fie contaminat sub aspect microbiologic (de exemplu, deoarece produsul reprezintă suport activ de creştere microbiana sau trebuie păstrat pentru o lungă perioada de timp înainte de sterilizare sau este necesară prelucrarea în vase deschise), prepararea trebuie să se efectueze într-un mediu de clasa C. Umplerea produselor pentru sterilizare în recipientul final, trebuie să se efectueze într-un mediu de cel puţin clasa C. Acolo unde exista un risc neobisnuit de contaminare a produsului din mediul înconjurător, de exemplu deoarece operatia de umplere este lenta sau recipientele au gatul larg sau sunt expuse pentru mai mult decât câteva secunde înaintea închiderii etanse, umplerea trebuie să se efectueze într-un post de lucru de clasa A situat într-un mediu de cel puţin clasa C. Prepararea şi umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor şi emulsiilor trebuie să se efectueze în general într-un mediu de clasa C înainte de sterilizarea finala. Prepararea aseptica 12. După spalare, componentele trebuie să fie manipulate într-un mediu de cel puţin clasa D. Manipularea materiilor prime sterile şi a componentelor, mai puţin a celor care vor fi mai târziu sterilizate sau filtrate printr-un filtru care retine microorganismele, trebuie efectuată într-o zona de clasa A situata într-un mediu de clasa B. Prepararea soluţiilor care sunt filtrate steril în timpul procesului de fabricaţie trebuie să se efectueze într-un mediu de clasa C; dacă nu sunt filtrate, prepararea de materiale şi produse trebuie să se efectueze într-o zona de clasa A, situata într-un mediu de clasa B. Manipularea şi umplerea produselor preparate aseptic trebuie să se efectueze într-o zona de clasa A, situata într-un mediu de clasa B. Transferul de recipiente parţial închise, ca cele folosite în liofilizare, trebuie, înainte de închiderea completa, să se facă într-o zona de clasa A situata într-un mediu de clasa B sau în tavi de transfer închise etans într-o zona de clasa B. Prepararea şi umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor şi emulsiilor trebuie să se efectueze într-o zona de clasa A, situata într-un mediu de clasa B, când produsul este expus şi nu este filtrat ulterior. Personal 13. În zonele curate trebuie să fie prezent numai numărul minim cerut de personal. Acest aspect este deosebit de important în timpul prelucrării aseptice. Inspecţiile şi controalele trebuie să fie conduse din afară zonelor curate ori de câte ori este posibil. 14. Întreg personalul (incluzând acela care are legătură cu curăţenia şi întreţinerea) angajat în aceste zone trebuie să fie instruit regulat în domeniile relevante pentru o fabricaţie corecta a produselor sterile, incluzând referiri la igiena şi elementele de baza de microbiologic. Când personalul din afară unităţii de producţie care nu a primit o astfel de instruire (de exemplu: contractorii de construcţii sau întreţinere) trebuie să fie adus în interiorul zonei curate, este necesar să se ia măsuri particulare pentru instruirea şi supravegherea lor. 15. Personalul care este angajat pentru prelucrarea de materiale din tesuturi animale sau de culturi de microorganisme, altul decât acela folosit în mod curent în procesul de fabricaţie, nu trebuie să între în zonele de fabricaţie a produselor sterile, până când nu sunt urmate proceduri de acces riguros şi clar definite. 16. Sunt esenţiale standarde înalte de igiena personală şi curăţenie. Personalul implicat în fabricatia produselor sterile trebuie să fie instruit să raporteze despre orice situaţie care ar putea ceda un număr sau tipuri anormale de contaminanti; este de dorit să se facă verificări periodice ale stării de sănătate pentru asemenea situaţii. Acţiunile care trebuie întreprinse în legătură cu personalul care ar putea sa introducă riscuri microbiologice excesive trebuie să fie decise de o persoană competenţa desemnată. 17. Schimbarea imbracamintii şi spalarea trebuie să urmeze proceduri scrise destinate sa reducă la minimum contaminarea echipamentului de protecţie pentru zona curata sau sa transporte contaminanti către zona curata. 18. Ceasurile de mana, fardurile şi bijuteriile nu sunt acceptate în zona curata. 19. Echipamentul de protecţie şi calitatea acestuia trebuie să fie corespunzătoare tipului de proces şi gradului de curăţenie al zonei de lucru. Trebuie să fie folosit de asa maniera ca sa protejeze produsul de contaminare. Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clasa este data mai jos: Clasa D: Parul şi, unde este cazul, barba trebuie să fie acoperite. Trebuie să fie folosit un costum de protecţie generală şi încălţăminte corespunzătoare. Trebuie luate măsuri corespunzătoare pentru a preveni orice contaminare provenită din afară zonei curate. Clasa C: Parul şi, unde este cazul, barba şi mustata trebuie să fie acoperite. Trebuie să fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singura piesa sau din două piese, strâns la incheieturile mainilor şi cu guler înalt şi încălţăminte corespunzătoare. Ele nu trebuie să cedeze nici o fibra sau particula materială. Clasa A/B: O boneta trebuie să acopere parul complet şi, unde este cazul, barba şi mustata; ea trebuie să fie introdusă în gulerul costumului; trebuie să fie purtata o masca de faţa pentru a preveni căderea de picaturi de transpiratie. Trebuie purtate manusi, corespunzător sterilizate, din cauciuc sau din material plastic, nepudrate şi încălţăminte sterilizata sau dezinfectata. Partea inferioară a pantalonului trebuie să fie introdusă în interiorul incaltamintei şi manecile în manusi. Echipamentul nu trebuie să cedeze nici o fibra sau particula materială şi sa retina particulele cedate de corp. 20. Îmbrăcămintea de exterior nu trebuie să fie adusă în camerele de schimbare care conduc la camerele de clasa B şi C. Pentru fiecare muncitor dintr-o zona de clasa A/B, trebuie să fie dat pentru fiecare etapa de lucru sau cel puţin o dată pe zi, dacă rezultatele controlate justifica aceasta, echipament protector curat şi steril (sterilizat sau igienizat corespunzător). Manusile trebuie să fie dezinfectate regulat în timpul operaţiilor. Mastile şi manusile trebuie schimbate cel puţin la fiecare etapa de lucru. 21. Echipamentul pentru zona curata trebuie să fie astfel curatat şi manipulat încât sa nu se încarce cu contaminanti suplimentari care pot fi cedati ulterior. Aceste operaţii trebuie să urmeze proceduri scrise. Este de dorit sa existe facilităţi separate de spalare pentru astfel de îmbrăcăminte. Un tratament necorespunzător al echipamentului va deteriora fibrele şi poate mari riscul cedarii de particule. Localuri 22. În zonele curate, toate suprafeţele trebuie să fie netede, impermeabile şi fără fisuri în vederea reducerii la minimum a cedarii sau acumularii de particule sau microorganisme şi să permită aplicarea repetată a agenţilor de spalare şi, după caz, a dezinfectantilor. 23. Pentru a reduce acumularea prafului şi pentru a usura curăţenia nu trebuie să existe colturi greu de curatat şi sa existe un număr redus la minimum de margini, rafturi, dulapuri şi echipamente. Uşile trebuie să fie astfel proiectate pentru a nu prezenta adancituri greu de curatat; din acest motiv nu sunt recomandate uşile glisante. 24. Plafoanele false trebuie să fie închise etans pentru a preveni contaminarea din spaţiul de deasupra lor. 25. Conductele, ţevile şi alte utilităţi trebuie să fie astfel instalate încât ele sa nu creeze colturi, deschideri neermetizate şi suprafeţe care să fie dificil de curatat. 26. Chiuvetele şi canalele de evacuare trebuie să fie interzise în zonele de clasa A/B folosite pentru fabricatia aseptica. În alte zone gurile de aer trebuie să fie amplasate între masina sau chiuveta şi conductele de evacuare. Canalele de evacuare din camerele cu clasa de curăţenie scăzută trebuie să aibă montate trape sau refluxuri pentru a preveni refularea. 27. Vestiarele trebuie să fie proiectate şi utilizate ca sas-uri în vederea fractionarii fizice a diferitelor faze ale echiparii şi pentru a diminua astfel contaminarea microbiana şi cu particule a echipamentelor de protecţie. Aceste zone trebuie să fie spalate eficient, cu jet de aer filtrat. Ultima parte a vestiarului trebuie să fie în stare de repaus, de aceeaşi clasa de curăţenie ca şi zona în care conduce. Este preferabila utilizarea vestiarelor distincte pentru intrarea şi ieşirea din zone cu atmosfera controlată. În general echipamentele pentru spalarea mainilor nu trebuie să fie instalate decât în prima parte a vestiarelor. 28. Cele doua uşi ale sas-ului nu trebuie să fie deschise simultan. Trebuie sa existe un sistem de blocare alternativa sau un sistem de avertizare vizuala şi/sau sonora pentru a preveni deschiderea a mai mult decât o usa la un moment dat. 29. O sursa de aer filtrat trebuie să menţină o presiune pozitiva şi un flux de aer de un grad de curăţenie inferior pentru zonele inconjuratoare pentru toate condiţiile operationale şi trebuie să "spele" în mod eficient zona. Camerele adiacente de clase diferite de curăţenie trebuie să aibă o presiune diferentiala de 10-15 pascali (valori orientative). O atenţie particulară trebuie acordată protecţiei zonei cu cel mai mare risc, care este zona cea mai apropiată la care un produs şi componentele curate care vin în contact cu produsul sunt expuse. Recomandările privind sursele de aer şi presiunile diferentiale pot fi modificate când devine necesară reţinerea unor materiale, de exemplu, materiale sau produse patogene, de înaltă toxicitate, radioactive, virale vii sau bacteriene. Pentru unele operaţii poate fi necesară decontaminarea facilităţilor şi tratarea aerului care părăseşte o zona curata. 30. Trebuie să se demonstreze ca direcţia de circulaţie a aerului nu prezintă un risc de contaminare, de exemplu, trebuie avut grija ca fluxurile de aer sa nu determine distribuţia particulelor de la o persoană, operaţie sau masina generatoare de particule, către o zona de risc înalt pentru produs. 31. Trebuie sa existe un sistem de avertizare pentru a indica orice defectiune a sursei de aer. Indicatori ai diferenţelor de presiune trebuie să fie montati între zonele unde aceste diferenţe sunt importante. Aceste diferenţe de presiune trebuie să fie înregistrate cu regularitate sau consemnate într-un alt mod. Echipamente 32. O banda transportoare nu trebuie să treacă printr-o porţiune dintre o zona de clasa A sau B şi o zona de prelucrare de clasa inferioară de curăţenie a aerului dacă banda transportoare însăşi nu este continuu sterilizata (de exemplu: într-un tunel sterilizant). 33. În măsura în care este posibil echipamentele, accesoriile şi punctele de intervenţie trebuie să fie astfel proiectate şi instalate încât operaţiile, întreţinerea şi reparaţiile să poată fi efectuate în afară zonei curate. Dacă este necesară sterilizarea, aceasta trebuie să se efectueze ori de câte ori este posibil, după completa reasamblare. 34. Când întreţinerea echipamentului s-a efectuat în interiorul zonei curate, zona trebuie să fie curatata, dezinfectata şi/sau sterilizata când este cazul, înaintea reluării etapelor de prelucrare, dacă standardele de curăţenie şi/sau asepsie cerute nu au fost menţinute în timpul lucrului. 35. Instalaţiile de tratare a apei şi sistemele de distribuţie trebuie să fie astfel proiectate, construite şi întreţinute încât să asigure o sursa sigura de apa de o calitate corespunzătoare. Ele nu trebuie să fie folosite peste capacitatea lor proiectata. Apa pentru preparatele injectabile trebuie să fie produsă, păstrată şi distribuita într-o maniera care să prevină creşterea microbiana, de exemplu printr-o circulaţie constanta la o temperatura mai mare de 70°C. 36. Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de manipulare şi filtrare a aerului, ventilele de aer şi filtrele de gaz, sistemele de tratare, generare, păstrare şi distribuţie a apei trebuie să fie subiect de validare şi întreţinere planificata; reutilizarea lor trebuie să fie aprobată. Igienizarea 37. Igienizarea zonelor curate este de o importanţa deosebită. Ele trebuie să fie curatate minutios în concordanta cu un program scris. Când sunt folosiţi dezinfectanti nu se va folosi un singur tip. Supravegherea trebuie să fie efectuată cu regularitate în vederea detectarii oricărei dezvoltări de tulpini rezistente. 38. Dezinfectantii şi detergentii trebuie să fie supravegheati cu regularitate privind contaminarea microbiana; dilutiile lor trebuie să fie păstrate în recipiente curatate în prealabil şi trebuie păstrate numai pe perioade limitate, dacă nu sunt sterilizate. Dezinfectantii şi detergentii folosiţi în zonele curate de clasa A şi B trebuie să fie sterili înainte de utilizare. 39. Fumigatia zonelor curate poate fi de folos pentru reducerea contaminarii microbiene în locurile inaccesibile. Prelucrarea 40. Trebuie luate precautii în timpul tuturor etapelor de prelucrare, inclusiv în etapele care preced sterilizarea, în vederea reducerii la minimum a contaminarii. 41. Preparatele de origine microbiana nu trebuie să fie preparate sau umplute în zonele folosite pentru prelucrarea altor produse medicamentoase; totuşi, vaccinurile din organisme inactivate sau din extracte bacteriene pot fi umplute, după inactivare, în aceleaşi localuri cu alte produse medicamentoase sterile. 42. Validarea unei prelucrari aseptice trebuie să includă un test de simulare a procesului folosind un mediu nutritiv (umplere cu mediu). Selectarea mediului nutritiv trebuie facuta în funcţie de forma farmaceutica a produsului şi de selectivitatea, claritatea, concentraţia şi disponibilitatea pentru sterilizare a mediului nutritiv. Testul de simulare a procesului trebuie să imite, cat mai fidel posibil, procesul de fabricaţie pe cale aseptica obişnuit şi sa includă toate etapele critice din fabricatia ulterioară. De asemenea, trebuie să ţină cont de diferitele intervenţii despre care se ştie ca se produc în timpul fabricaţiei obişnuite precum şi de cazul cel mai rau posibil. Testele de simulare a procesului trebuie efectuate iniţial, prin 3 determinări consecutive satisfăcătoare pe schimb şi repetate la intervale definite şi după orice modificare semnificativă a sistemului IVAC, a echipamentului, a procesului sau a numărului de schimburi. Testele de simulare a procesului normal trebuie repetate de 2 ori pe an pe schimb şi pe proces. Numărul de recipiente folosite pentru umplere cu mediu trebuie să fie suficient pentru a permite o evaluare corecta. Pentru seriile mici, numărul de recipiente pentru umplere cu mediu trebuie să fie cel puţin egal ca mărime cu seria de produs. Scopul trebuie să fie o creştere zero, dar se accepta o rata de contaminare mai mica de 0,1% cu nivel de încredere de 95%. Fabricantul trebuie să stabilească limite de alerta şi acţiune. Orice contaminare trebuie investigata. 43. Orice validare trebuie să fie facuta cu atenţie ca sa nu compromita procesul de fabricaţie. 44. Sursele de apa, echipamentele de tratare a apei şi apa tratata trebuie să fie controlate în mod regulat sub aspectul contaminarii chimice şi biologice şi, da

Explicație AI pe baza textului oficial al legii. Orientativă, nu înlocuiește consilierea juridică.