CANCERULUI TIROIDIAN MEDULAR Introducere Cancerul medular reprezintă 5-10% dintre cancerele tiroidiene. Evoluţia acestora poate oscila între forme lente care evoluează mulţi ani până la forme agresive cu mortalitate mare.
\n80% dintre cancerele medulare sunt sporadice, iar 20% se datorează unei unităţi gene-like a protooncogenei ret.
\nFormule ereditare pot fi izolate sau parte a neoplaziilor endocrine multiple NEM tip 2 A sau 2 B.
\nCMT este o neoplazie a celulelor \"C\" secretante de calcitonină originare din creasta neurală.
\nDefiniţia 1: prezenţa CMT Feo şi HPTH asociate mutaţiei gene-like pt ret. Pentru cei cu o singură manifestare se impune identificarea bolii la anţi membri ai familiei. Mutaţie 609, 611, 618, 620, 634.
\nDefiniţia 2:CMT familial: varianta a MEN 2 A în care MTC este singura manifestare (se va demonstra absenţa Feo, HPTH în 2 sau mai multe generaţii) sau prezenţa mutaţiei ret pentru FMTC în familie. Mutaţii 609, 611, 618, 620, 768, 804.
\nDefiniţia 3: MEN 2 b: CMT habitus marfanoid, ganglionarea malignă a buzelor şi intestinului, are mutaţia ret. MEN 2 b este cea mai agresivă formă de MEN concretizată prin apariţia bolii la vârste tinere. 50% au mutaţii \"de novo\". Vârsta medie de apariţie a CMT este 10 ani. Cea mai frecventă mutaţie 918 (scan 16) 95%, rar mutaţie 883.
\nDiagnostic Afecţiunea sporadică apare în decadele 5-6 ale vieţii sub forma unui nodul tiroidian solitar în formele sporadice, uneori multiplu în formule ereditare.
\nLocalizare lor este frecvent posterioară generând fenomene de compresiune - disfonie, disfagie, dispnee. adenopatiile sunt prezente la 35-50%.
\nCalcitonina produsă de tumoră poate produce flush-uri şi pierdere în greutate.
\nMembrii familiei subiecţilor cu mutaţie ret au şanse de 50% de a dezvolta neoplazia. Dacă poartă mutaţia şansa de 100% de a dezvolta boala în cursul vieţii.
\nBoala ereditară tinde să apară la vârste mai tinere, are caracter multifocal şi cu localizare bilaterală. Evaluarea ultrasonografică a tiroidei pune în evidenţă nodulul şi prezenţa adenopatiilor.
\nDiagnosticul se stabileşte frecvent prin FNB, care aduce amiloid stromal şi absenţa celulelor foliculare.
\nEste utilă determinarea calcitoninei în lichidul de spălare a acului de puncţie sau practicarea tehnicilor de imunohistochimie pe celulele din purtat.
\nHistologic MTC este format din cuiburi de celule uniforme şi depozite de amiloid în stromă.
\nHiperplazia celulelor \"C\" se defineşte prin mai mult de 6 celule C pe folicul sau mai mult de 50 celule C pe câmpul microscopic.
\nDeterminarea calcitoninei este utilă. În majoritatea cazurilor depăşeşte 100 pg/ml şi se corelează cu volumul tumoral.
\nLa o calcitonină peste 40-50 pg/ml se poate aştepta prezenţa metastazelor ganglionare.
\nMetastazele la distanţă sunt asociate cu creştere a calcitoninei de peste 150 pg/ml, frecvent peste 1000 pg/ml.
\nAntigenul carcio-embrionar este un marker important pozitiv în peste 50% dintre subiecţi.
\nCMT familial 20% din cazuri sunt ereditare.
\nÎn MEN 2 A CMT este în 95% din cazuri multifocal şi bilateral. Apariţia bolii este la adultul tânăr.
\nFeocromocitomul apare în 50% din cazuri. Este multifocal şi asociat cu hiperplazia medularei.
\nDiagnosticul de feocromocitom se stabileşte prin determinarea:
\nCând feocromocitomul este identificat se apreciază înaintea CMT.
\nHPTH apare în 20-35% din cazuri şi poate fi pus în evidenţă prin determinarea calciului şi PTH.
\nHPTH poate fi determinat de hiperplazii care afectează predominant o suprarenală fiind tratat chirurgical ca un adenom PTH.
\nAlte asociaţii cu MEN 2 A:
\nMEN 2 B CMT#100% se dezvoltă în copilărie şi este extrem de agresiv şi rar sunt curabili.
\nFeocromocitom - 50%.
\nGanglionaromatoza difuză a buzelor, limbii, pleoapelor şi tract intestinal.
\nCMT familial se dezvoltă ca unică entitate. Definiţie strictă: nu trebuie să existe feocromocitom şi/sau HPTH în > 10 purtători şi alţi membri ai familiei.
\nTrebuie să fie afectaţi după 50 de ani.
\nTestarea genetică Ret cr 10q11.2 şi codifică un receptor trazinkinaza transmembranar. O singură unitate poate determina transformarea malignă (pentru co ret este o proteinogenă).
\nMutaţia apare la > 80% dintre pacienţi.
\nÎnainte de testarea genetică pacientul trebuie să beneficieze de sfat genetic şi detalii asupra riscului şi beneficiilor testării.
\nDacă mutaţia ret este identificată se trece la sfatul genetic privind ceilalţi membri ai familiei.
\nMutaţiile sunt clasificate în trei nivele funcţie de agresivitatea CMT care rezultă.
\nClasificarea TNM pentru CMT T0 - Fără evidenţa tumorii primare T1 - F ≤ 2 cm limitată la glanda tiroidă T1a ≤ 1 cm, T1b 1-2 cm T2 - T > 2 cm ≤ 4 cm la dimensiunile cele mai mari limitată la tiroidă T3 - T > 4 cm diametrul cel mai mare sau orice altă tumoră cu invazie minimă În ţesutul peritiroidian (ret în ţesutul peritiroidian sau nivelul sterno-tiroidian) T4a - tumoră de orice dimensiuni care se extinde în afara tiroidei şi încadrează laringele, traheea, esofagul sau recurentul T4b - tumoră care invadează fâşia prevertebrală şi/sau vasele mediastinale Ganglioni (N) Ganglionii regionali sunt în compartimentul central, latero-cervical sau în mediastinul superior Nx - ganglionii originali nu pot fi verificaţi N0 - fără metastaze ganglionare N1 - metastaze în ganglionii regionali N1a - metastaze la nivelul VI (pretraheale, paratraheale, prelaringeal, ganglioni Delfieni) N1b - metastaze uni sau bilaterale sau centro-laterale cervicale în mediastinul superior.
\nMetastaze la distanţă (M) Mx - nu pot fi verificate M0 - fără metastaze la distanţă M1 - metastaze la distanţă Stadializare Stadiul I - T1N0M0 Stadiul II - T2N0M0 Stadiul III - T3N0M0, T1N1qM0, T2N1AM0, T3N1Qm0 Stadiul IV a - T4a, N0, M0, T4aN1a, M0, T1N1bM0, T2N1bM0, T3N1bm0 Stadiul IV b - T4b orice N, M0 Stadiul IV c - orice T, orice N, M1 Riscul de agresivitate a mutaţiilor ret Mutaţii ale ret asociate cu CMT care determină fenotipul mai mult sau mai puţin agresiv al tumorii ATA (American Thyroid Association) ATA Nivel D (cel mai agresiv) coduri 883, 918, apariţia: vârsta tânără, agresivitate înaltă, metastaze precoce, mortalitate crescută ATA Nivel C - coduri 634, CMT agresiv ATA Nivel B - coduri 609, 611, 618, 620, 630 ATA Nivel A - coduri 768, 790, 791, 804, 891.
\nDetectarea şi tratamentul CMT în MEN 2 şi CMT familial înainte de stadiul clinic manifest Rolul testării genetice pentru ret Diagnosticul diferenţial între CMT sporadic şi cel ereditar Recomandări:
\nCazuri în care se practică testarea genetică ret:
\nPentru testarea genetică este necesară dotarea cu reactivi şi personal specializat a cel puţin unui centru naţional la care să se poată adresa toate cazurile de CMT pentru testare, terapia putând fi efectuată în orice centru care dispune de o echipă complexă: endocrinolog - chirurg cu experinţă în domeniu Chirurgia profilactică Elimină organul potenţial afectat înainte ca boala să fie evidentă.
\nRecomandări:
\nCazuri în care se practică şi momentul în care se practică tiroidectomia profilactică.
\nTestările genetice se vor efectua cu strictă păstrare a confidenţialităţii şi caracterului privat al informaţiei.
\nScreeningul pentru feocromocitom Recomandări:
\nTestarea biochimică pentru feocromocitom (catecolamine plasmatice, metanefrine plasmatice şi urinare) se va practica în următoarele situaţii: - când există semne ale excesului de catecolamine sau masă suprarenală detectabilă
\nScreeningul pentru hiperparatiroidism Recomand i:
\nScreeningul pentru HPTH prin determinarea calciului total şi ionizat (± PTH) se va face de la 8 ani la purtătorii unităţii ret la coduri 630, 634 şi după 20 de ani la cei cu MEN 2 A.
\nTratamentul HPTH în MEN 2 Se recomandă rezecţia tuturor paratiroidelor şi implantarea uneia în zona sternocleidomastoidianului sau a antebraţului.
\nDiagnosticul şi tratamentul CMT clinic manifest Recomandări:
\nTratament (vezi algoritmurile 1,2,3,4.) Tratamentul CMT diagnosticat Tratament minim - tiroidectomie totală şi disecţia ganglionilor din compartimentul central al gâtului.
\nDacă tumora > 1 cm se practică disecţia lanţului ganglionar ipsilat.
\nDisecţia bilaterală: tumori bilaterale şi adenopatii extensive de partea afectată.
\n90% din cei cu tumori palpabile au metastaze ggl în compartimentul central al gâtului.
\nDisecţia presupune ridicarea ţesuturilor ganglionilor şi ţesutul celular din compartimentul VI care se întinde de la stern la hioid.
\nLimfadectomia sect.VI impune disecţia completă a laringelui pe toată lungimea şi disecţia paratiroidei.
\nDisecţia laterală a gâtului trebuie să ţină cont de faptul că metastazele ggl ipsilaterale sunt prezente în 14-80% şi cele contralaterale în 19-49%.
\nLa tumori peste 1 cm se recomandă de rutină disecţia bilaterală a gâtului.
\nSupravegherea postoperatorie
\nCând creşte calcitonina US poate detecta metastazele ganglionare.
\nPrognostic: 75-85% 10 ani Nu au meta - 95,6% Cu meta originale - 75,5% Meta la distanţă - 13%.
\nBoala recurentă/persistentă.
\nCalcitonina crescută - recurentă sau metastaze. Se ia în consideraţie riscul reintervenţiei.
\nChirurgia de reducere a masei tumorale poate fi utilă.
\nBeneficiul reintervenţiei este major cu condiţia să nu existe metastaze la distanţă.
\nDetectarea metastazelor. CT, PET-FDG, MIBI scan.
\nIradierea externă la subiecţii cu risc înalt reduce riscul recidivelor dar efectul este în dezbatere.
\nTerapia sistemică Chimioterapia convenţională (doxorubicină, dacarbazina, capecitobina, 5 fenoruracil).
\nIrinotecan - inhibitor de tropoizameraza 1 17 AA G - inhibitor HSP Inhibitori de tirozenkinază - imatirib mesilat Inhibitori receptor VEGF Ret inhibitor - vandatanib Motesanib difosfat - inhibitor ret Multikinază VEGF, Ret, kit recept.
\nAlte terapii
\n│Disecţia tuturor grupelor│ │radioterapie extinsă +│ │ ganglionare sau boala │ │ embolizarea │ │ avansată - chirurgie │ │ metastazelor │ │ paleativă │ └──────────────────────┘ └─────────────────────────┘ ALGORITM 3 EVALUAREA ŞI TRATAMENTUL POST OPERATOR AL SUBIECŢILOR CU MTC ┌─────────────────────────────┐ │Status post tiroidectomie sau│ │ după găsirea accidentală a │ │ CMT │ └─────────────────────────────┘ ┌─────────────────────────────┐ │ Calcitonină bazală, ACE │ └─────────────┬───────────────┘ │ │ ▼ ┌────────────────────────┐ ┌────────────────────────┐ ┌───────────────────┐ │Calcitonina < 150 pg/ml │ │Calcitonina > 150 pg/ml │ │ │ │ Ultrasonografie + │ │Tehnici de detecţie a │ │ Calcitonina │ │ tehnici de detectie a │ │ metastazei │ │ nedetectabilă │ │ metastazelor │ │ │ │ │ └─────────────────┬──────┘ └──────┬─────────────────┘ └─────────┬─────────┘ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ┌───────────────────────────────────┐ ┌───────────────────┐ │Tehnici de detectare a metastazelor│ │ │ │ - CT toracic, gât, ficat │ │ │ │ - MRI pelvis şi coloană │ │ │ │ - Scintigrama osoasă │ │ │ └─────────────────────────────┬─────┘ └───────────────────┘ │ ┌────────┴──────────┐ ▼ ▼ ┌───────────────┐ ┌───────────────┐ │M0 sau M1 minim│ │ M1 extinse │ └──┬────────────┘ └─────────┬─────┘ ▼ ▼ ┌────────────────────────────────────┐ ┌─────────────────────────┐ │ Disecţie ganglionară pt formele │ │ │ │extinse local, chirurgie paleativă ±│ │ Chirurgie paleativă │ │ radioterapie externă │ │ │ └────────────────────────────────────┘ └─────────────┬───────────┘ ▼ ┌───────────────────────────┐ │ Radioterapie externă cu │ │ embolizarea metastazelor │ │ Alte terapii │ │ Inhibitori de trozinkinază│ └───────────────────────────┘ Dacă s-a practicat hemitiroidectomie, calcitonină peste normal, pozitiv pentru ret, istoric de MEN, hipoplazie multifocală de celule C, metastaze la distanţă da: se merge la algoritmul 2, nu: se observă sau se totalizează ALGORITM 4 SUPRAVEGHEREA PE TERMEN LUNG A BOLNAVILOR CU MTC ┌──────────────────────┐ │ Calcitonina serică │ └──────────┬───────────┘ │ ┌──────────┴──────────┐ ▼ ▼ ┌─────────────────────────┐ ┌────────────────────┐ │Status după tiroidectomie│ │ Status după │ │ totală │ │ hemitiroidectomie │ └────────────────┬────────┘ └────────────────────┘ │ ┌──────────┴──────────┐ ▼ ▼ ┌───────────────────────┐ ┌─────────────────────────┐ │Calcitonina detectabilă│ │Calcitonina nedetectabilă│ └─────────────┬─────────┘ └─────┬───────────────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌───────────────────────┐ ┌─────────────────────────────┐ │Ultrasonografie normală│ │Determinarea calcitoninei la │
\n│Calcitonina > 150 pg/ml│ │fiecare 6-12 luni apoi anual │ └─────────┬─────────────┘ └─────────────┬───────────────┘ │ │ │ │ ▼ ▼ ┌─────────────────────────────┐ ┌───────────────────────┐ │CT toracic, cervical, hepatic│ │ │ │ RMN pelvis şi coloană │ │ Calcitonina creşte │ │ Scintigrama osoasă │ │ │ └──────────────────┬──────────┘ └────────────┬──────────┘ │ │ ┌──────────┴───────┐ │ ▼ ▼ ▼ ┌───────────────────┐ ┌────────────┐ ┌────────────────────────┐ │Boala identificată │ │Boala nu se │ │Reintervenţie funcţie de│ │ │ │ identifică │ │ extensia bolii │ └────────┬──────────┘ └────────┬───┘ └────────────────────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌────────────────┐ ┌─────────────────────────────┐ │ Ingene pentru │◄──┤ Determinarea periodică a │ │ metastaze │ │ calcitoninei cu calcularea │ │ │ │timpului de dublare a valorii│ └───────┬────────┘ └─────────────────────────────┘ │ ▼ ┌───────────────────────┐ │ Intervenţie paleativă │ │funcţie de extinderea M│ └───────────────────────┘ Managementul subiectilor cu CMT presupune testarea RET şi investigaţii care se efectuează numai în centre universitare sau centre de excelenţă care trebuie să dispună de investigaţii citogenetice şi hormonale adecvate şi de aceea subiecţii descoperiţi cu această formă de cancer trebuie adresaţi obligatoriu unor astfel de centre pentru evaluare completă şi management.
\nACŢIUNI care decurg din aplicarea unui astfel de management: instituţia naţională desemnată pentru coordonarea programului de tumori endocrine trebuie să efectueze detectarea RET şi a codonilor afectaţi. Desemnarea altor centre de genetică moleculară endocrină şi alocarea fondurilor necesare reactivilor şi formării specialiştilor.
\nAdaptat pentru România după ghidurile:
\nKlaas RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, Gharib H, Moley JF, Pacini F, Ringel MD, Schlumberger M, Wells SA Jr. Medullary Thyroid Cancer. Management Guidelines of the American Thyroid Association and the Americam Thyroid Association Guidelines Task Force, 2009, 6, 566-580 Sippel R, Kunnimalaiyaan M, Chen H: Curent Management of Medullary Thyroid Cancer. The Oncologist, 2008, 13, 539-547 Anexa 7 GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TERAPIE AL NODULILOR TIROIDIENI PENTRU ROMÂNIA Nodulul tiroidian reprezintă o delimitare distinctă a parenchimului tiroidian faţă de ţesutul tiroidian vecin, evidenţiată clinic vizual sau prin palpare şi/sau ecografic. Expresia clinică poate fi sesizată de pacient sau un cadru medical, în cursul unui examen clinic de rutină al regiunii cervicale.
\nÎn ultimele 2 decade, utilizarea pe scară largă a ultrasonografiei pentru evaluarea tiroidei şi regiunii cervicale a determinat o creştere dramatică a prevalenţei nodulilor tiroidieni clinic nepalpabili, estimată între 20 şi 76% în populaţia generală. Mai mult, 20-48% din pacienţii cu un singur nodul tiroidian palpabil au noduli suplimentari la evaluarea ecografică, fapt ce determină actual o epidemie de noduli tiroidieni, cu impact asupra practicii medicale. Nodulii tiroidieni sunt mai frecvenţi la persoanele în vârstă, la femei, în zonele de carenţă de iod şi la cei cu istoric de expunere la radiaţii.
\nNodulul tiroidian poate apare în cadrul mai multor boli:
\nBenigne 1. Guşa multinodulară 2. Tiroidita Hashimoto 3. Chisturi simple / hemoragice 4. Adenom folicular 5. Tiroidita subacută Maligne 1. Carcinom papilar 2. Carcinom folicular 3. Carcinom cu celule Hurtle 4. Cancer medular 5. Cancer anaplazic 6. Limfom malign primar tiroidian 7. Metastaze tiroidiene ale altor cancere Ghidul de faţă abordează problema nodulilor tiroidieni benigni, patologia malignă a tiroidei fiind abordată separat. Importanţa clinică a nodulilor tiroidieni, în afara unor cazuri rare de simptome compresive locale sau hiperfuncţie tiroidiană este necesitatea primară de a exclude prezenţa leziunilor tiroidiene maligne, care reprezintă circa 5% din toţi nodulii tiroidieni, independent de mărime.
\nDatorită prevalenţei mari a guşii uni- sau multinodulare, nu este posibil economic şi nici necesar să se evalueze toţi nodulii, sau majoritatea acestora, după un protocol complet de evaluare morfo-funcţională. De aceea este necesar să dezvoltăm şi să urmăm o strategie rezonabilă şi cost-eficientă pentru diagnosticul şi terapia nodulilor tiroidieni.
\nCriterii de diagnostic Anamneza: momentul apariţiei/observării acestuia, progresia nodulului până la momentul consultului; nodulii tiroidieni apăruţi în copilărie şi adolescenţă au rata de malignitate dublă faţă de cei apăruţi în perioada adultă. Riscul de cancer tiroidian este de asemenea mai mare la bătrâni şi la bărbaţi, aceştia necesitând o evaluare mai atentă. ● Anamneza trebuie să cuprindă următoarele informaţii (Recomandare C):
\nSemne: În ciuda valorii predictive slabe a palpării şi a variaţiilor mari intra- şi interobservaţionale, trebuie întotdeauna efectuată inspecţia şi palparea atentă a tiroidei, precum şi a regiunilor antero- şi laterocervicale. Compresia structurilor anatomice vitale de la nivel cervical şi toracic superior (traheea şi esofagul) apare de obicei la o minoritate de pacienţi de vârsta medie sau bătrâni cu istoric de guşa veche multinodulara. Dezvoltarea guşii spre mediastinul anterior poate determina ocluzie parţială a aperturii toracice, ducând uneori la obstrucţia circulaţiei venoase, astfel încât dacă pacientul este rugat să ridice braţele deasupra capului, această manevră îngustând şi mai mult apertura toracică va duce în câteva minute la distensia venelor jugulare interne şi apariţia pletorei faciale (semnul Pemberton).
\nCând apar în absenţa unei guşi mari, simptomele de compresie traheala (tuse şi disfonie) sugerează o leziune malignă. Pacienţii cu o creştere rapidă a unei formaţiuni masive solide tiroidiene, asociată cu pareza de corzi vocale trebuie să fie supuşi intervenţiei chirurgicale, chiar dacă rezultatul examenului citologic este benign (Recomandare C). ● Întotdeauna evaluaţi citologic un nodul solitar, ferm sau dur. Riscul de cancer este similar între un nodul solitar şi o guşa multinodulara (Recomandare B) ● Factori care sugerează creşterea riscului de potenţial malign
\nEvaluarea paraclinică a nodulului tiroidian include, în ordine, evaluarea imagistică cel mai frecvent prin ecografie tiroidiană, citologia prin puncţie-aspiraţie cu ac fin, scintigrama tiroidiană şi teste funcţionale tiroidiene.
\nEvaluarea imagistică a tiroidei ● Evaluarea ecografică nu este recomandată (Recomandare C): ca metodă de screening în populaţia generală; la pacienţii cu tiroida normală la palpare şi cu risc scăzut pentru cancerul tiroidian.
\nEste recomandată (Recomandare C): pentru pacienţii cu risc crescut (AHC de cancer familial tiroidian, MEN2 sau iradiere externă); pentru toţi pacienţii cu noduli palpabili sau guşă polinodulară; pentru cei cu adenopatie sugestivă pentru o leziune malignă. ● Criteriile de raportare ecografică (Recomandare C):
\nDescrieţi poziţia, forma, mărimea, marginile, conţinutul, ecogenitatea şi când este posibil, pattern-ul vascular al nodulului. Identificaţi nodulul la risc pentru malignitate şi încadraţi-l într-un scor de risc bazat pe caracteristicile ecografice.
\nIdentificaţi nodulii pentru biopsie prin puncţie-aspiraţie cu ac fin ● Nu indicaţi puncţie-aspiraţie cu ac fin ghidată ecografic la nodulii < 10 mm dacă nu există caractere ecografice de suspiciune sau elemente anamnestice de risc înalt (Recomandare C) ● Indicaţi puncţie-aspiraţie cu ac fin ghidată ecografic indiferent de mărimea nodulului la pacienţii cu istoric de iradiere cervicală sau AHC de cancer medular tiroidian sau MEN2 (Recomandare C) ● Puncţia-aspiraţie cu ac fin ghidată ecografic trebuie să se bazeze pe caracteristicile ecografice (Recomandare B) ● Puncţia-aspiraţie cu ac fin ghidată ecografic trebuie efectuată în cazul tuturor nodulilor ≥ 10 mm, cu margini neregulate, cu circulaţie intranodulară haotică, formă mai mult înaltă decât lată sau microcalcificări (Recomandare B) ● Elementele ecografice sugestive pentru invazia extracapsulară sau metastaze în ganglionii limfatici cervicali reclamă un examen citologic cât mai rapid, indiferent de mărimea nodulilor (Recomandare B) ● În leziunile nodulare complexe, realizaţi puncţia-aspiraţie cu ac fin ghidată ecografic din componenţă solidă, înainte de evacuarea componenţei fluide a nodulului (Recomandare C) ● Incidentaloamele tiroidiene trebuie urmărite ecografic la 6-12 luni şi apoi periodic (Recomandare C) ● RMN şi CT nu sunt indicate ca examene de rutină în evaluarea nodulilor tiroidieni (Recomandare C) Puncţia-aspiraţie cu ac fin este pasul următor în evaluarea nodulilor tiroidieni (etapa citopatologică) (Recomandare A) ● Biopsia tiroidiană prin puncţie-aspiraţie cu ac fin este o metodă de încredere şi sigură, care face parte integrantă din evaluarea unui nodul tiroidian ● Managementul clinic al nodulilor tiroidieni trebuie să se facă în concordanţă cu rezultatele ecografiei şi ale puncţiei-aspiraţie cu ac fin ● Frotiurile trebuie evaluate de un anatomopatolog specializat în leziunile tiroidiene ● Capcane diagnostice:
\nIndicaţii privind repetarea puncţiei unui nodul tiroidian ● Urmărirea unui nodul benign ● Creşterea nodulului ● Refacerea chistului ● Nodul tiroidian > 4 cm ● Puncţie-aspiraţie cu ac fin cu rezultat iniţial non-diagnostic ● Nodulul nu se micşorează după tratamentul de supresie cu levotiroxină Scintigrafia tiroidiană este indicată în următoarele situaţii (Recomandare B): ● Nodul tiroidian solitar sau guşa polinodulară cu TSH supresat; puncţia-aspiraţie cu ac fin nu mai este necesară ● Guşa mare polinodulară cu extensie substernală (guşa plonjantă) ● Căutarea de ţesut tiroidian ectopic (de exemplu struma ovarii sau tiroida sublinguală) ● În hipertiroidismul subclinic pentru a identifica ţesut tiroidian ocult hiperfuncţional Teste pentru funcţia tiroidiană ● Se dozează întâi TSH-ul cu o metodă de generaţia a III a (Recomandare B) ● Dacă TSH < 0,5 æU/ml, dozaţi fracţiile libere ale T[4] şi T[3]; dacă TSH > 5 æU/ml, dozaţi T[4] liber şi ATPO (Recomandare C) ● Dozarea de rutină a tireoglobulinei nu este recomandată pentru diagnosticul nodulilor tiroidieni sau a guşii polinodulare ● Calcitonina serică trebuie măsurată doar dacă puncţia-aspiraţie cu ac fin sau istoricul familial ridică suspiciunea de carcinom medular tiroidian (Recomandare B) Tratament Tratamentul nodulilor tiroidieni se face în funcţie de rezultatul ecografiei şi al biopsiei prin puncţie-aspiraţie cu ac fin.
\nRezultat pozitiv (malign) la biopsia prin puncţie-aspiraţie ● Pentru un nodul tiroidian cu rezultat pozitiv (malign) la biopsia prin puncţie-aspiraţie cu ac fin se recomandă tratament chirurgical; discutaţi posibilele complicaţii şi obţineţi un consult chirurgical, de preferat la un chirurg cu experienţă în chirurgia endocrină (Recomandare B) ● Pentru cei mai mulţi pacienţi, în special cu carcinoame diferenţiate cu dimensiuni > 1 cm, boli familiale sau la cei cu leziuni multifocale, invazie capsulară sau ganglionară evidenţiate clinic sau ecografic, se indică tiroidectomie totală sau cvasitotală. Ganglionii limfatici din compartimentul central al gâtului (nivelul 6), trebuie excizaţi, mai ales dacă chirurgul are pregătire şi experienţa specifice pentru tehnicile de chirurgie tiroidiană (Recomandare C) Indicarea terapiei cu levotiroxină pentru nodulii cu citologie negativă la puncţie-aspiraţie cu ac fin ● Terapia de supresie cu levotiroxină se indică în următoarele cazuri (Recomandare C):
\n● Dacă diagnosticul citologic de carcinom tiroidian se pune în timpul trimestrului I sau II de sarcină, pacienta ar trebui operată în cursul celui de-al III-lea trimestru, când riscurile anestezice sunt minime. Dacă diagnosticul citologic este pus în trimestrul III de sarcină, tratamentul chirurgical poate fi amânat imediat postpartum (Recomandare C) Anexa 8 GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT AL ACROMEGALIEI Acromegalia este o boală rară, caracterizată prin hipersecreţie de hormon de creştere (growth hormone, GH), cu multiple complicaţii cardiovasculare, metabolice şi care netratată scurtează durata vieţii pacienţilor. Incidenţă anuală estimată la 4-6 cazuri la un milion de locuitori. În peste 95% din cazuri se datorează unui adenom hipofizar cu celule somatotrofe şi rareori se datorează unor tumori extrahipofizare care secretă GHRH (de exemplu, pancreatice).
\nCriterii de diagnostic:
\nDiagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârsta şi sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculeaza media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml este sugestivă de acromegalie activă cu risc crescut pentru complicaţii Există şi cazuri de acromegalie cu GH crescut şi IGF1 normal, ceea ce nu exclude tratamentul bolii; de asemenea se impune diagnosticul diferenţial al IGF1 crescut cu GH normal în numeroase situaţii.
\nDiagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru >1cm), rareori un microadenom.
\nDiagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrofe.
\nComplicaţii 1. Provocate de excesul de GH şi IGF1: cardiovasculare (hipertensiune arterială-HTA, cardiomiopatie secundară, aritmii, valvulopatii, insuficienţă cardiacă), metabolice (diabet zaharat secundar), respiratorii (apnee de somn), osteoartropatie, sindrom de tunnel carpian, polipoza benignă de colon 2. Neurologice, date de expansiunea tumorala: sindrom de chiasmă optică, hipertensiune intracraniană 3. hipopituitarism în grade variate, în cazul macroadenoamelor hipofizare Prognostic: pacienţii cu acromegalie netratată au o mortalitate crescută de 2-4 ori faţă de populaţia generală. O metaanaliză a studiilor mai recente a arătat că există un risc crescut cu 32% de mortalitate de toate cauzele.
\nGHID DE TRATAMENT Obiective: a. înlăturarea tumorii, b. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelelor IGF-1, c. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durată de viaţă egală cu a populaţiei generale.
\nMetode terapeutice:
\nÎn cazul tumorilor de peste 2 cm a căror evoluţie locală sau a căror secreţie nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară reprezintă o masură necesară pentru controlul adecvat al bolii.
\nComplicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea campului vizual, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi).
\nContraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficienţă cardiacă sau boala respiratorie severă.
\nStudiile pe termen lung au indicat că agoniştii de somatostatin pot reduce nivelul mediu sangvin al GH sub 2,5 ng/ml şi să normalizeze IGF-1 seric la circa 44% şi respectiv 34% dintre pacienţi. La mulţi dintre pacienţii cu acromegalie care primesc astfel de medicaţie apare reducerea discretă a volumului tumoral.
\nEfecte adverse: balonarea şi crampele abdominale în primele luni de tratament. Frecvent apar multiplii calculi biliari mici şi namol biliar dar rar se produce colecistită, scăderea secreţiei de insulină cu agravarea diabetului la unii dintre pacienţi. Au existat câteva cazuri de pancreatită.
\nEfecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea tumorii (<2 % din pacienţi).
\nO alternativă la radioterapia convenţională este radioterapia focală în doză unică cu ajutorul Gamma Knife sau Cyber Knife, cu rate de remisiune în investigaţie, între 29 şi 60%. Radiochirurgia este preferată atunci când tumora are volum mai mic.
\nComplicaţiile radioterapiei: insuficienţă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, riscul apariţiei unor tumori secundare.
\nPROTOCOL DE APLICARE A METODELOR TERAPEUTICE Principii_Indicaţii 1. În microadenoamele hipofizare (<10 mm) şi tumorile hipofizare mijlocii (diametrul de 1020 mm), chirurgia este tratamentul primar. În cazul în care rezecţia nu este completă, se administrează analogi de somatostatin; dacă efectul este parţial după 6 luni de tratament din care 3 luni cu doză maximă, se aplică radioterapia şi se continuă terapia cu analogi de somatostatin până ce radioterapia are efect (minim 5 ani). Pacienţii care au fost supuşi radioterapiei înainte de aprobarea acestor criterii pot beneficia de tratament medicamentos până la instalarea eficienţei maxime a radioterapiei (maximum 5 ani după radioterapie); dacă efectul analogilor de somatostatin este parţial după 6 luni de tratament din care 3 luni cu doză maximă, se va asocia chirurgia hipofizară.
\nDacă răspunsul este parţial, după 6 luni de tratament din care 3 luni cu doză maximă, se recomandă tratamentul chirurgical. Dacă medicaţia şi chirurgia nu normalizează producţia de GH şi IGF1, se adaugă radioterapia supravoltată sau radiochirurgia.
\nTRATAMENTUL MEDICAMENTOS AL ACROMEGALIEI. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ 1. Categorii de pacienţi eligibili Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii:
\nA. Pacienţi cu macroadenoame hipofizare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică.
\nB. Postoperator, în condiţiile menţinerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante.
\nC. Pacienţi operaţi şi iradiaţi, nevindecaţi după dublă terapie D. Postiradiere, în primii 15 ani după radioterapie în condiţii de contraindicaţie chirurgicală motivată medical şi specificată în dosarul pacientului. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatină în situaţia menţinerii contraindicaţiei pentru intervenţia chirurgicală, contraindicaţie motivată medical în dosarul pacientului.
\nPacienţii care au depăşit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi reevaluaţi în vederea terapiei chirurgicale de primă intenţie, după care pot deveni eligibili pentru tratament cu analogi de somatostatină.
\nA. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de: a. Supresia GH în hiperglicemia provocată (se adm. p.o. 75 g glucoză) Interpretare: în acromegalia activă GH seric peste 1 ng/ml în cursul hiperglicemiei provocate, în toate probele. b. IGF1. O valoare crescută susţine diagnosticul de acromegalie activă. O valoare normală a IGF1 seric, în condiţiile unui GH nesupresibil în hiperglicemie nu exclude eligibilitatea la tratament. O valoare crescută a IGF1 în condiţiile unui GH normal în OGTT nu asigură un diagnostic de certitudine, nici includerea în tratamentul medicamentos. c. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va inlocui la pacienţii cu diabet testul de supresie la hiperglicemie provocată. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml se consideră acromegalie activă d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau RMN pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime- cranial, transversal.
\nN.B. Absenţa restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a. b. şi c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.
\nB. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).
\nAcest preparat se administrează în doză de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va administra 1 fiolă (30 mg) intramuscular la 7 zile. Creşterea ritmului de administrare se va face după evaluarea de după primele 3 luni la cererea medicului curant.
\nOCTREOTID LAR (SANDOSTATIN LAR) Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
\nSe recomandă începerea tratamentului cu doza de 20 mg Sandostatin LAR administrat la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va administra 1 fiolă (30 mg) intramuscular la 28 zile. Creşterea ritmului de administrare se va face după evaluarea de după primele 3 luni la cererea medicului curant.
\nPentru pacienţii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentraţiile de GH sub 1æg/l şi cu nivele normalizate de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin la recomandarea medicului endocrinolog.
\nÎn centrele de endocrinologie care au dotarea şi experienţa necesară se recomandă ca înainte de a începe tratamentul cu agonist de somatostatina să se efectueze un test de supresie cu octreotid (măsurarea hormonului somatotrop - GH orar, timp de 6 ore, după octreotid 100 æg sc) (vezi Clin Endocrinol - Oxford- 2005, 62, 282-288). Această testare este opţională.
\nMONITORIZAREA ACROMEGALILOR ÎN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară, numit mai jos medic evaluator.
\nA. Criterii de control terapeutic optim: ● Simptomatologie controlată ● GH valoare medie pe 24 ore sub 2,5 ng/ml sau GH seric sub 1 ng/ml în OGTT ● IGF1 normal pentru vârstă şi sex (valorile normale pentru populaţia din România vor fi stabilite de unitatea sanitară responsabilă la nivel naţional de programul de sănătate publică pentru endocrinologie şi tumori endocrine) B. Criterii pentru răspuns parţial (incomplet) ● Simptomatologie controlată ● GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar care s-a redus cu peste 50% faţă de cel înregistrat înainte de tratament la nadirul GH în OGTT sau la media profilului GH pe 24 ore ● IGF1 crescut, dar care s-a redus cu >50% din valoarea iniţială 3. Criterii de ineficienţă terapeutică: ● Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau ● GH nesupresibil în timpul testului OGTT ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% faţă de cele înregistrate înainte de tratament la nadirul GH în OGTT sau media GH seric bazal (minim 4 probe la 4 ore interval) peste 2,5 ng/ml, ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% faţă de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore ● IGF1crescut, care nu s-a redus cu >50% din valoarea iniţială (apreciată cu aceeaşi metodă de dozare după acelaşi standard) ● Masa tumorală hipofizară evolutivă La iniţierea terapiei cu analog de somatostatin avizul de principiu al comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament cu doza minimă: 30 mg lanreotid (1 fiolă Somatuline) la 14 zile sau 20 mg octreotid LAR la 4 săptămâni.
\nDacă după primele 3 luni răspunsul este parţial, se va cere Comisiei CNAS avizul pentru administrarea dozei maxime: lanreotid 30 mg im la 7 zile sau octreotid LAR 30 mg im la 4 săptămâni. a. Dacă la evaluarea de 3 sau 6 luni sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doză până la 3 ani, cu avizul Comisiei CNAS. El va fi evaluat la 12 luni, apoi anual, pentru aprecierea siguranţei tratamentului. b. Dacă la evaluarea de 6 luni nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă după 3 luni de doza maximă de tratament cu analog de somatostatină, medicul curant are obligaţia de a propune o măsură terapeutică suplimentară (chirurgie, radioterapie sau blocant de receptor pentru GH, după caz). În caz contrar, terapia cu analogi de somatostatină nu va mai fi avizată de comisia CNAS. c. Dacă la evaluarea de 6 luni, după 3 luni de doza maximă de tratament cu un analog de somatostatină, sunt îndeplinite criteriile de ineficienţă terapeutică, tratamentul va fi întrerupt. Medicul evaluator poate cere avizarea unui alt mijloc terapeutic, având obligaţia de a transmite imediat documentaţia justificativă către comisia Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de întrerupere sau schimbare a medicaţiei. Până la obţinerea aprobării Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament. d. După 3 ani de tratament fără întrerupere, medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluările iniţiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoză). e. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu lanreotidă sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare, va transmite imediat comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate decizia de întrerupere a terapiei.
\nCRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN ● Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă după 6 luni de tratament (din care 3 luni cu doză maximă) şi cărora nu li s-a efectuat o metodă terapeutică antitumoral ă complementară ● Pacienţi care au criterii de ineficienţă terapeutică ● Pacienţi cu acromegalie neoperată care au beneficiat 6 luni de tratament cu analog de somatostatin care are eficienţă parţială (răspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară. După efectuarea tratamentului chirurgical pacienţii pot deveni eligibili conform condiţiilor de includere. ● Apariţia reactiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu analog de somatostatin (trebuie documentate şi comunicate comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate în cazul acordării de tratament gratuit) ● Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare sau comunicarea deficitară a rezultatelor monitorizării către comisia Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, atrage scoaterea din programul de gratuitate a acordării medicaţiei.
\nCATEGORII DE PACIENŢI ELIGIBILI PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANŢI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT 1. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, operaţi, supuşi radioterapiei, care au primit (incluşi în programul CNAS) tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus)) şi nu au îndeplinit criteriile de eficienţă a tratamentului cu analogi de somatostatină (conform aceluiaşi protocol) 2. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, deşi au fost operaţi, supuşi radioterapiei, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină.
\nAceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu pegvisomant pe o perioadă de maxim 5 ani, dar fără a depăşi 10 ani de la terminarea radioterapiei. Evaluarea obligatorie pentru tratamentului cu pegvisomant (Somavert) este aceiaşi cu aceea pentru tratamentul cu analogi de somatostatin, plus dovezile încadrării în indicaţia 1 sau 2 menţionată mai sus (dovezi nu mai vechi de 6 luni) POSOLOGIA TRATAMENTULUI CU PEGVISOMANT (SOMAVERT-R) Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, Somavert 20 mg reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi.
\nAjustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim.
\nDoza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/ administrare.
\nCriteriile de eficacitate terapeutică a pegvisomant (Somavert) Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinică universitară, unde se vor efectua:
\nA. La interval de 4 săptămani, în primele 6 luni:
\nB. La fiecare 6 luni:
\nC. Anual, în plus faţă de investigaţiile de la punctul B: a) Analize hormonale pentru depistarea insuficienţei hipofizare: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron / estradiol
\nCriteriile de excludere din programul terapeutic cu pegvisomant (Somavert) 1. Creşterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniţial+/- apariţia complicaţiilor oftalmologice/neurologice 2. Creşterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maximă a normalului 3. Lipsa normalizarii pentru vârstă şi sex a IGF1 seric după 6 luni de tratament cu doza maximă.(determinare efectuata cu o metodologie şi standarde ale valorilor populaţiei din România stabilite de unitatea sanitară responsabilă la nivel naţional de programul de sănătate publică de endocrinologie şi tumori endocrine) 4. Lipsa de complianţă a pacientului/ personalului medical la monitorizarea tratamentului.
\nSelectarea bolnavilor pentru tratamentul cu analogi de somatostatin sau cu blocanţi de receptori de GH de tip Pegvisomant aparţine medicului curant endocrinolog, care va respecta recomandările din ghidurile de consens diagnostic şi terapeutic avizate de Ministerul Sănătăţii din România. Toţi acromegalii care sunt incluşi în programul de tratament medicamentos gratuit al CNAS vor fi incluşi în baza de date naţională a pacienţilor cu tumori endocrine (baza de date în responsabilitatea Institutului Naţional de Endocrinologie C.I Parhon) Medicul endocrinolog are responsabilitatea completării fişei pacientului cu datele specifice de evaluare efectuate într-o clinică universitară, urmăririi şi controlării curei, având permisiunea de a ajusta doza terapeutică, cu obligaţia de a înştiinţa CNAS şi CJAS în cazul pacienţilor care primesc acest tratament gratuit prin Asigurările Sociale. Efectuarea tratamentului se face de regulă în ambulator, sub supravegherea medicului de familie.
\nMedicul curant endocrinolog completează fişa pacientului în două exemplare, după care înmânează un exemplar către Comisia de Specialitate CNAS prin intermediul CJAS din raza administrativ teritorială în care îşi are domiciliul pacientul. Medicul curant este direct răspunzător de corectitudinea datelor înscrise, şi va ataşa epicriza foii de observaţie a serviciului de endocrinologie care a internat pacientul, şi buletinele de analize autorizate pentru explorările efectuate ambulator.
\nComisia de specialitate a CNAS analizează fişa pacientului şi comunică decizia trimiţând câte un exemplar din recomandarea aprobată către CJAS care are obligaţia de a o transmite atât pacientului cât şi medicului endocrinolog curant. Aprobarea dosarului asigură începerea curei şi continuarea acesteia pe perioada recomandată conform protocolului, dacă nu intervin elemente susceptibile să o întrerupă (vezi criterii de excludere).
\nPe baza aprobării, medicul curant stabileşte doza şi modul de administrare al medicamentului. Iniţierea tratamentului care va fi prescris sub formă de reţetă fără contribuţie personală, se va face exclusiv de medicul endocrinolog. Doar la iniţierea tratamentului pacientul sau reprezentantul legal al acestuia se va prezenta la CJAS sau CASMB, în vederea comunicării numelor farmaciilor care vor onora prescripţia cu analogi de somatostatin sau pegvisomant.
\nMedicul de familie va continua tratamentul cu analogi de somatostatin sau pegvisomant în ambulatoriu, conform scrisorii medicale primită din partea medicului endocrinolog, urmând să îndrume pacientul către o clinică universitară, pentru evaluarea eficienţei tratamentului.Clinica universitară va verifica includerea pacientului acromegal aflat sub tratament medicamentos antitumoral în baza de date naţională a pacienţilor cu tumori endocrine (baza de date în responsabilitatea Institutului Naţional de Endocrinologie C.I Parhon) Orice modificare în schema terapeutică, inclusiv întreruperea tratamentului, va fi comunicată în scris de către pacient sau de către medicul său de familie medicului endocrinolog curant, clinicii universitare care a evaluat eficienţa tratamentului şi comisiei CNAS. În cazul unor controverse profesionale privind indicaţia şi continuarea tratamentului, asocierea cu alte metode terapeutice, situaţii neprevazute, etc. expertiza profesională endocrinologică va fi efectuată de unitatea sanitară desemnată de Ministerul Sănătăţii ca responsabila de Programul Naţional pentru Tumori Endocrine.
\nTratamentul comorbidităţilor are un impact important asupra calităţii vieţii şi mortalităţii.
\nTratamentul eficace al hipersecreţiei GH/IGF-1 va controla aceste comorbidităţi în proporţie variabilă, dar unele pot persista chiar şi după controlul biochimic al acromegaliei (iar unele se pot ameliora chiar dacă nu se obţine controlul biochimic). Toate complicaţiile trebuie diagnosticate şi tratate activ, indiferent de controlul GH şi IGF-1.
\nAdaptat pentru România după ghidurile de consens european/internaţional:
\nProlactinoamele maligne sunt extrem de rare şi se caracterizează prin diseminare în afara sistemului nervos central şi rezistenţa la tratamentul cu agonişti dopaminergici.
\nCriterii de diagnostic Diagnosticul în prolactinom se bazează pe următoarele criterii:
\nDeterminarea bazală a PRL serice, în cursul dimineţii, din proba unică reprezintă elementul cheie în diagnostic. Recoltarea se va realiza la cel puţin o oră interval de timp de la trezire sau de la alimentaţie, preferabil evitând stresul puncţiei venoase.
\nHiperprolactinemia este definită de concentraţii ale PRL serice*) peste 25 æg/L la femei (1 æg/L fiind echivalent cu 21,2 mUI/L) şi 20 æg/L la bărbaţi. Prolactinomul este sugerat de valori ale PRL serice peste 100-150 æg/L (~ 2000-3000 mUI/L). Valorile sub 100 æg/L (~ 2000 mUI/L) sunt adeseori netumorale, ocazional pot fi cauzate de un microprolactinom. ---------- Notă ... *) unele kituri pot oferi valori de referinţă mai joase sau mai ridicate decât cele prezentate mai sus; aşadar, valoarea bazală normală va fi ajustată în raport cu kitul de testare utilizat.
\nTestele dinamice de evaluare a PRL nu aduc date suplimentare la majoritatea pacienţilor.
\nEvaluarea bazală a celorlalţi tropi hipofizari este obligatorie la pacienţii cu macroprolactinom.
\nRezonanţa magnetică nucleară (RMN)*J) a zonei hipotalamo-hipofizare cu substanţă de contrast (gadolinium) constituie examinarea de elecţie. Examinarea va precede terapia medicamentoasă. O examinare RMN normală nu exclude neapărat prezenţa unui microprolactinom.
\nDiagnosticul diferenţial al hiperprolactinemiei:
\nB. Protocol TERAPEUTIC Obiective terapeutice 1. Distrucţia tumorală şi normalizarea prolactinei serice.
\nMetode terapeutice:
\nA. agoniştii dopaminergici.
\nStudii comparative au demonstrat superioritatea cabergolinei în termeni de tolerabilitate şi complianţă, în gradul de reducere a secreţiei prolactinice, în restabilirea funcţiei gonadale normale, precum şi în scăderea volumului tumoral. Cabergolina este eficientă la majoritatea pacienţilor, incluzându-i şi pe cei care nu au răspuns anterior la administrarea bromcriptinei. Bromcriptina intră în discuţie ca opţiune terapeutică când se presupune o durată lungă a terapiei (risc de valvulopatii cardiace, îndeosebi tricuspidiene, induse de caberglină) şi acolo unde există bugete limitate.
\nPosologie, efecte adverse, contraindicaţii. Tratamentul se iniţiază cu doze mici pentru a evita intoleranţa, cu creşterea progresivă a dozelor.
\nBromocriptina: doze 7,5-40 mg/zi; efectele secundare al acestei terapii sunt reprezentate de: hipotensiunea arterială, îndeosebi la prima administrare, greaţă vărsături, dureri abdominale, cefalee, senzaţia de nas înfundat, rinoree, exacerbarea unei psihoze preexistente, disfuncţie hepatică, aritmii cardiace.
\nCabergolina: doze 1,5-7 mg/săptămână; majoritatea pacienţilor răspund la doze de 1,5-2 mg/săptămână; în cazurile rezistente la dozele uzuale se recomandă creşterea progresivă a dozelor, până la 7 mg/săptămână. Efectele adverse sunt rare, constând în greaţă, hipotensiunea arterială, depresie sau exacerbarea unei psihoze preexistente, rinoree, disfuncţie hepatică, aritmii cardiace, valvulopatii tricuspidiene.
\nÎn cazul pacienţilor cu afecţiuni psihiatrice sau în hiperprolactinemie indusă de medicamente psihoactive, terapia cu agonişti dopaminergici va fi instituită doar după evaluare psihiatrică.
\nAbsenţa modificării nivelelor de PRL, precum şi absenţa reducerii volumului tumoral, sugerează rezistenţa la tratament. Normalizarea nivelului de PRL, fără modificarea dimensiunilor tumorale, sau reducerea nesemnificativă a volumului tumoral poate sugera rezistenţa parţială sau un alt tip de adenom hipofizar şi nu un prolactinom.
\nEvaluarea eficienţei agoniştilor dopaminergici: la 3 luni, ulterior la fiecare 6 luni.
\nDurata terapiei: îndelungată; pacienţii responsivi la agonişti dopaminergici (normalizarea PRL, scăderea volumului tumoral > 50% şi obţinerea unui rest tumoral < 1cm) primesc terapie 2 ani cu doza minimă eficientă; se recomandă un trial de oprire a terapiei după 2 ani pentru testarea vindecării.
\nSuccesul intervenţiei chirurgicale se corelează invers cu dimensiunea tumorii, nivelele PRL şi experienţa neurochirurgului. Rata de succes chirurgical în cazul microadenoamelor este de aproximativ 75%*U), cu frecvenţă mai crescută la pacienţii cu nivele de PRL situate sub 200 æg/L (~ 4000 mUI/L), cu tumori de mici dimensiuni, sau cu istoric de amenoree de scurtă durată. Rata de vindecare a macroprolactinoamelor este mult mai redusă (<50%). Recurenţa hiperprolactinemiei se înregistrează la 20% dintre pacienţii declaraţi iniţial vindecaţi.
\nPentru tumorile cu secreţie mixtă (GH+PRL): vezi ghidul de acromegalie Algoritmi de tratament Tratamentul prolactinomului va fi iniţiat şi supravegheat de medicul specialist endocrinolog.
\nMicroprolactinomul are ca terapie de primă intenţie tratamentul medicamentos cu agonişti dopaminergici, cu reevaluarea la 3 luni prin dozarea PRL serice. Normalizarea PRL serice pe o perioadă de 2(3) ani, cu evaluare anuală permite întreruperea terapiei cu monitorizare. În caz de recădere se indică reluarea tratamentului sau, ca alternativă, terapia chirurgicală*U). În microprolactinomul fără răspuns la tratament se indică schimbarea agonistului dopaminergic cu evaluarea la 3 luni, apoi la 1 an în caz de răspuns favorabil. Absenţa răspunsului terapeutic orientează spre tratament chirurgical. --------- *U) Centre Universitare specializate în domeniu Macroprolactinomul are ca terapie de primă intenţie tratamentul medicamentos cu agonişti dopaminergici, cu reevaluarea la 2-3 luni prin dozarea PRL serice, imagistica CT/ RMN ± câmpimetrie vizuală. La 80% dintre pacienţii cu macroprolactinom, agoniştii dopaminergici reduc sau normalizează nivelurile de PRL, reduc volumul tumoral şi ameliorează tulburările de câmp vizual produse de compresia chiasmatică de o manieră similară intervenţiei neurochirurgicale. După obţinerea reducerii tumorale, doza medicamentoasă poate fi încet scăzută, cu condiţia menţinerii PRL în intervalul normal. În macroadenoame suspendarea terapiei este frecvent urmată de expansiune tumorală şi recurentă hiperprolactinemiei, impunând supravegherea în cazul scăderii sau retragerii tratamentului. Absenţa răspunsului terapeutic la terapia medicamentoasă orientează spre terapia chirurgicală, urmată sau nu de radioterapie.
\nProlactinomul malign se caracterizează prin tumori rezistente la terapia medicamentoasă sau cu disociere între nivelele bazale serice de PRL şi masa tumorală. Extensia tumorală la nivel cerebral, precum şi apariţia metastazelor în afara creierului sugerează un prolactinom malign. Chirurgia şi radioterapia sunt singurele metode terapeutice disponibile pentru cazurile de prolactinoame maligne. Beneficiul chimioterapiei****) este controversat. --------- Notă ... ****) cazuri izolate au fost raportate în literatură cu răspuns favorabil la temozolomid, un agent alchilant.
\nProlactinomul în sarcină. Supravegherea prolactinomului în sarcină se face de către medicul specialist endocrinolog şi ginecolog. Se preferă administrarea bromocriptinei.
\nÎn microprolactinoame, riscul creşterii tumorale pe parcursul sarcinii este de mai puţin de 2%. Se administrează cea mai mică doză de bromocriptină care menţine valorile PRL în intervalele normale pentru vârsta sarcinii. Pacientele vor fi supravegheate clinic şi paraclinic şi sfătuite să se prezinte la medic în caz de cefalee sau tulburări de vedere.
\nÎn macroprolactinom, expansiunea tumorală se produce la 20-30% dintre cazuri. Se administrează cea mai mică doză de bromocriptină care menţine valorile PRL în intervalele normale pentru vârsta sarcinii. În caz de cefalee sau tulburări de vedere se indică examen RMN fără substanţă de contrast şi câmpimetria vizuală. Progresia tumorală în sarcină impune creşterea dozelor. În absenţa răspunsului se poate tenta naşterea în sarcina avansată sau se apelează la chirurgia transsfenoidală.
\nNu există date care să sugereze creşterea ratei avorturilor sau malformaţiilor congenitale la paciente tratate cu bromcriptină sau cabergolină.
\nPacientele care doresc să alăpteze la sân nou-nascuţii nu ar trebui să primească agonişti dopaminergici. Nu există date care să sugereze că alăptatul conduce la creşterea dimensiunilor tumorale.
\nCriterii de eficienţă terapeutică sunt:
\nRemisia terapeutică completă este definită de normalizarea PRL serice şi diminuarea < 1 cm a volumului tumoral şi permite sistarea tratamentului după un interval minim de 2 ani şi reluarea acestuia în caz de recădere.
\nRemisia parţială intră în discuţie în macroprolactinoamele la care se normalizeaza PRL, iar volumul tumoral scade cu ≥ 50%, caz în care se scade doza de medicament la o doză minimă de întreţinere.
\nPrognostic Prognosticul quo ad vitam este bun, exceptând formele maligne, rare.
\nPrognosticul quo ad integrum este bun în microprolactinom; în macroprolactinom depinde de factori ca: ● persistenţa disfuncţiei gonadice ● persistenţa defectelor de câmp vizual ● asocierea şi severitatea insuficienţei hipofizare.
\nAnexa 1 Tabelul 1 Efectele medicamentelor psihotrope asupra PRL serice ────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Antipsihotice Creşterea Antidepresive Creşterea PRL PRL Tipice Fenotiazine + + + Triciclice Butirofenone + + + Amitriptilină + Desipramină + Clomipramină + + + Nortriptilină - Imipramină CR Atipice Maprotilină CR Risperidonă + + + Amoxapină CR Molindonă + + Inhibitori MAO Clozapină 0 Aripipraol 0 Quetiapină + Olanzapină + Ziprasidonă 0 Pargylină + + + Clorgylină + + + Tranylcypromină +/- SSRI Fluoxetină CR Paroxetin +/- Citalopram +/- Fluvoxamină +/- Altele Nefazodonă 0 Bupropionă 0 Venlafaxină 0 Trazodonă 0 ────────────────────────────────────────────────────────────────────────── 0 = fără efect; +/- = creştere minimă, dar fără apariţia de nivele anormale; + = creştere la nivele anormale la un număr mic de pacienţi; + + = creştere la nivele anormale la 25-50% din pacienţi; + + + = creştere la nivele anormale la peste 50% dintre pacienţi.
\nCR = case reports izolate de hiperprolactinemie, dar în general nu produc creşterea nivelelor de PRL; MAO = monoamin oxidaze; SSRIs = inhibitori de recaptare serotononinergică.
\nÎn acord cu ghidul internaţional şi adaptat pentru România după:
\nGuidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinology, 2006, 65(2):265-73 Anexa 10 GHID PENTRU DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN BOALA CUSHING A. DIAGNOSTIC Definiţie 1. Boala Cushing defineşte totalitatea manifestărilor clinice consecutive hiperstimulării corticosuprarenalei cauzată de secreţia excesivă şi autonomă de ACTH de la nivelul unui adenom hipofizar.
\nBoala Cushing reprezintă cea mai frecventă formă a sindromului Cushing (aproximativ 70% dintre cazuri). Afecţiunea este mai frecventă la femei (raport femei/barbaţi =5-8/1). Vârsta medie a diagnosticului este 20-40 ani.
\nMajoritatea adenoamelor hipofizare secretante de ACTH sunt microadenoame (diametrul maxim <10mm; 80-90%). Sub 10% sunt macroadenoame (diametrul maxim ≥ 10mm), frecvent invazive şi cu extensie extraselară. Adenomul hipofizar secretant de ACTH malign este extrem de rar.
\nCriterii de diagnostic A. Criterii clinice: orientative. Obezitate centripeta/vergeturi roşii-violacee/facies pletoric/fragilitate vasculară cu petesii şi echimoze la traume minime/miopatie proximală/fractură vertebrală de fragilitate/sindrom de heterosexualizare/HTA/depresie În categoria pacienţilor susceptibili se încadrează: ● pacienţi cu obezitate, depresie, diabet zaharat tip II, HTA, tulburări menstruale, osteoporoză secundară ● pacienţi cu afecţiuni discordante cu vârsta (osteoporoză, hipertensiune arterială) ● copiii supraponderali cu hipotrofie staturală ● pacienţii cu masă suprarenaliană de tip incidentalom ● pacienţi cu simptome şi semne clinice multiple şi progresive ca evolutivitate care ar putea fi sugestive pentru excesul de glucocorticoizi B. Dozări hormonale în ser sau/şi urină: precizează diagnosticul pozitiv.
\nDiagnosticul pozitiv Sindromul clinic este orientativ, deşi în fazele avansate este extrem de sugestiv. Iniţial semnele şi simptomele sunt nespecifice, dar de regulă sunt progresive şi ajung la un tablou florid, situaţie în care complicaţiile majore sunt frecvente. Diagnosticul pozitiv al sindromului Cushing se bazează pe evidenţierea secreţiei excesive şi autonome de cortizol (probe hormonale efectuate în testele menţionate).
\nTestarea iniţială presupune efectuarea uneia din dozările hormonale nr. 1 - 5 (de la Criterii de diagnostic).
\nCortizolul liber urinar în urina de 24 ore, în cel puţin 2 recoltări diferite (sau 17-hidroxicorticosteroizii).
\nTestul de supresie overnight cu 1 mg de dexametazonă presupune administrarea dexametazonei 1 mg în intervalul orar 23-24, cu dozarea cortizolului seric a doua dimineaţă, între orele 8 şi 9. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 æg/dl (140 nmol/l) caracterizează sindromul Cushing.
\nTestul de supresie cu 2mg de dexametazonă /zi (0,5 mg la fiecare 6 ore), 48 ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 æg/dl (140 nmol/l) caracterizează sindromul Cushing sau/şi o valoare ridicată, nesupresată, de cortizol liber urinar sau/şi 17-hidroxicorticosteroizi urinari. Pentru dozările urinare, vechiul test Liddle cerea o supresie > 50%, ceea ce asigură diagnosticul în majoritatea (70%), dar nu în toate cazurile. Dozarea cortizolului seric are o acurateţe mai mare decât dozările urinare.
\nNu se recomandă (conform consensului internaţional) pentru diagnosticul de sindrom Cushing cortizolul seric sau plasmatic de-a lungul zilei, ACTH seric de-a lungul zilei, 17-ketosteroizii urinari, testul hipoglicemiei insulinice, explorări imagistice anterioare diagnosticului hormonal.
\nConfirmarea diagnosticului pozitiv. Se recomandă a fi făcută de endocrinolog, într-un centru de endocrinologie specializat. Se recomandă efectuarea unuia din testele menţionate (nr. 3 - 4 din Criterii de diagnostic) şi dozare de cortizol seric la miezul nopţii.
\nCortizolul seric la miezul nopţii. Recoltarea se face la pacientul dormind sau la pacientul treaz, cu cateter intravenos pus înainte de culcare şi spitalizare minim 48 ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 æg/dl (140 nmol/l) la pacientul dormind sau mai mare de 7,5 æg/dl (207 nmol/l) la pacientul treaz caracterizează sindromul Cushing.
\nÎn general, două teste negative exclud sindromul Cushing. De asemenea o valoare a cortizolului seric sub 1,8 æg/dl (50 nmol/l) în testele de inhibiţie şi/sau la miezul nopţii de regulă exclude sindromul Cushing.
\nÎn cazul în care testele sunt discordante între ele, se recomandă reevaluarea pacientului după 6 luni. În boala Cushing ciclică, cortizolul liber urinar este preferat altor metode.
\nDiagnostic diferenţial al sindromului Cushing Se face cu:
\nDiagnosticul etiologic/etiopatogenic Testele necesare pentru diagnosticul etiologic se recomandă a fi făcute de endocrinolog, numai la pacienţii la care diagnosticul pozitiv este cert.
\nDozarea ACTH a jeun, între orele 8 şi 9, preferabil cu evitarea stresului puncţiei venoase. O valoare crescută este o regulă în sindromul Cushing prin ACTH ectopic.
\nTestul de supresie cu 8 mg dexametazona (1 mg la fiecare 6 ore per os), 48 ore. Scăderea nivelului cortizolului seric sau/şi a cortizolului liber urinar sau a 17-hidroxicorticoizilor urinari ≤ 50% faţă de valoarea bazală pledeaza pentru boala Cushing. Lipsa inhibiţiei apare în tumorile suprarenale secretante de cortizol, în sindroamele paraneoplazice cu ACTH ectopic, dar şi în unele cazuri cu boală Cushing, în special prin macroadenom hipofizar.
\nDiagnosticul diferenţial între sindromul Cushing paraneoplazic prin ACTH ectopic şi boala Cushing este adesea greu de efectuat şi necesită teste speciale:
\nTestul la CRH*E) presupune administrarea 1 æg/kgc CRH cu dozarea seriată a cortizolului şi ACTH-ului. Creşterea ACTH cu 40-50% şi a cortizolului cu 15-20% pledează pentru boala Cushing.
\nCateterizarea sinusurilor venoase petroase*E) cu testul la CRH, cu determinarea gradientului dintre concentraţiile ACTH-ului central/periferic (>3 sugestiv pentru boala Cushing) sau a gradientului dreapta/stânga; acesta din urma oferă indicaţii asupra localizării adenomului în caz de lipsă a vizualizării imagistice a leziunii.
\nImagistica Explorările imagistice se efectuează după ce s-a precizat diagnosticul pozitiv de sindrom Cushing.
\nRezonanţa magnetică nucleară a zonei hipotalamo-hipofizare şi suprarenale cu substanţă de contrast (gadolinium) constituie examinarea de elecţie. În boala Cushing aproximativ 40% sunt microadenoame hipofizare, uneori dificil de vizualizat; confuzia cu incidentaloamele hipofizare este posibilă. În boala Cushing RMN suprarenal arată hiperplazie, care uneori poate fi micro sau macronodulară. Aceeaşi hiperplazie apare în sindromul Cushing paraneoplazic. O masă tumorală adrenală unilaterală cu atrofie contralaterală se întâlneşte în sindromul Cushing prin adenoame secretante de cortizol.
\nComputer tomografia cu substanţă de contrast are o sensibilitate mai mică decât examinarea RMN.
\nUltrasonografia abdominală are sensibilitate mai redusă decât CT în evidenţierea modificărilor glandelor suprarenale.
\nImagistica funcţională Scintigrafia suprarenală cu I[131] - colesterol*E) are valoare limitată în diagnosticul formei etiopatogenice de sindrom Cushing.
\nScintigrafia cu octreotid marcat*E) este utilă pentru diagnosticul tumorilor cauzale de sindrom Cushing paraneoplazic şi poate da unele indicaţii de tratament antitumoral.
\nDiagnosticul de certitudine. Adenomul hipofizar corticotrop, tumora secretantă de ACTH ectopic şi tumora suprarenală secretantă de cortizol sunt certificate de examenul anatomopatologic şi imunohistochimie pozitivă. Rareori există carcinoame hipofizare ACTH-secretante, dar unele adenoame hipofizare corticotrofe pot avea mare putere de invazie locală şi sunt dificil de tratat. Tumorile suprarenale secretante de cortizol sunt în majoritate benigne, dar pot fi şi maligne.
\nÎn concluzie, în toate sindroamele Cushing clinica este similară, cu câteva excepţii.
\nÎn sindroamele Cushing prin tumori suprarenale imagistica tipică arată o tumoră suprarenală pe o parte şi atrofie suprarenală contralaterală, iar toate probele arată lipsa de supresie a cortizolului seric, iar ACTH seric este scăzut.
\nÎn boala Cushing există suprarenale de regulă suprarenale netumorale bilateral, testele de supresie cu dexametazonă în doze mari reduc cortizolul seric, iar ACTH este crescut sau normal.
\nÎn sindromul Cushing paraneoplazic se evidenţiază o tumoră extraadrenală şi extrahipofizară, cortizolul seric este de regulă nesupresat de doze mari de dexametazonă şi ACTH seric este în general crescut sau foarte crescut.
\nComplicaţii:
\nComplicaţiile cauzate de excesul hormonilor corticosuprarenali constau în HTA, accident cerebro-vascular, insuficienţă cardiacă, osteoporoză cu fracturi de fragilitate, diabet zaharat secundar, tromboze venoase, embolia pulmonară, infecţii. În macroadenomul corticotrop extensia tumorala extraselară poate provoca sindroame neuro-oftalmice.
\nB. GHID TERAPEUTIC Obiective terapeutice Tratamentul în boala Cushing are ca obiective normalizarea funcţiei axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, conservarea funcţiilor hipofizare şi prevenirea şi tratarea complicaţiilor.
\nTratamentul bolii Cushing se face de o echipă endocrinolog-chirurg-radioterapeut. Este supravegheat de medicul endocrinolog.
\nMetode şi mijloace terapeutice 1. Tratamentul chirurgical Tratamentul chirurgical reprezintă tratamentul de elecţie al bolii Cushing şi se referă fie la chirurgia hipofizei, fie la suprarenalectomia bilaterală.
\nChirurgia hipofizară transsfenoidală. Se recomandă efectuarea chirurgiei transsfenoidale în centre specializate, cu experienţă în domeniu şi dotare tehnica corespunzătoare. Chirurgia transsfenoidală pentru microadenoame are rata înaltă de succes în centrele internaţionale experimentate (85%) (majoritatea tumorilor corticotrope sunt microadenoame cu localizare intraselara). Tot în centre europene specializate se operează şi hipofize cu adenomul nevizualizat imagistic, după ce un test la CRH combinat cu cateterizarea sinusurilor pietroase este sugestiv pentru lateralizarea hipersecreţiei de ACTH şi se practică hemihipofizectomia, cu raportarea unei rate de succes. În macroadenoame cu sau fără extensie supraselară rata de succes scade la 25%.
\nSuprarenalectomia bilaterală totală este indicată ca alternativă în boala Cushing, ca şi în sindromul Cushing paraneoplazic cu tumora cauzală rezecată incomplet sau nedepistată. De asemenea se practică dacă chirurgia hipofizară nu a avut succes. Se poate efectua pe cale laparoscopică.
\nSuprarenalectomia unilaterală este indicaţia de elecţie pentru sindromul Cushing prin tumoră suprarenală secretantă de cortizol.
\nNu se cunosc preparate care să supreseze cu succes secreţia autonomă de ACTH. Există mai multe clase de medicamente cu efect inhibitor asupra steroidogenezei suprarenale. Au indicaţie în cazurile severe pentru ameliorarea preoperatorie a efectelor hipercortizolismului sau în tumori nerezecabile. Se pot folosi:
\nEfectul se instalează lent, iar reacţiile adverse constau în ataxie, vertij, letargie, rash, hipertensiune arterială. Normalizarea cortizolemiei se obţine în 50-70% din cazuri
\nChimioterapia nespecifică are o rată de succes mică în carcinoamele suprarenale sau hipofizare sau cu secreţie paraneoplazică de ACTH. Sunt în investigaţie noi clase de medicamente de tip temozolomid sau inhibitori mTOR.
\nEvaluarea postoperatorie (clinic şi hormonal) se realizează la 1, 3, 6, 12 luni şi, apoi anual în caz de evoluţie favorabilă. Evaluarea efectului radioterapiei se face la 1-3 ani. Evaluarea imagistică hipofizară se indică la 3-6 luni postoperator şi apoi anual, mai ales la pacienţii cu suprarenalectomie bilaterală, pentru detectarea apariţiei sindromului Nelson.
\nComplicaţii postterapeutice Complicaţiile tratamentului chirurgical hipofizar sunt reprezentate de diabet insipid tranzitor (aproximativ 10% din cazuri) sau permanent, hipopituitarism, rareori complicaţii neurochirurgicale.
\nComplicaţiile suprarenalectomiei bilaterale sunt reprezentate de insuficienţa suprarenală cronică şi sindromul Nelson. Sindromul Nelson definind hiperplazia reactivă a celulelor corticotrope survine în 8-29% din cazuri după suprarenalectomia bilaterală şi necesită chirurgie hipofizară sau radioterapie.
\nComplicaţiile radioterapiei sunt insuficienţa hipofizară, arahnoidita optochiasmatică, dublarea riscului cumulativ de tumori cerebrale la 20 ani după radioterapie (1-2%), creşterea riscului de accidente cerebro-vasculare (controversat).
\nComplicaţiile tratamentului medicamentos se referă la insuficienţa corticosuprarenală ce impune ajustarea dozei.
\nCriterii de eficienţă terapeutică sunt:
\nPrognosticul quo ad integrum depinde de persistenţa sau recidiva excesului de hormoni corticosuprarenali, asocierea hipopituitarismului şi evoluţia complicaţiilor.
\nAdaptat pentru România după ghidurile internaţionale:
\nThe Diagnosis of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 1526-1540, 2008 Treatment of ACTH-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab.93(7):2454-62, 2008 Anexa 11 GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL FEOCROMOCITOMULUI Feocromocitomul este o tumoră secretantă de catecolamine (epinefrina-adrenalină, norepinefrină-noradrenalină, uneori dopamină) care se manifestă paroxistic şi poate duce la deces. Tumorile secretante de catecolamine se găsesc în cele mai multe cazuri la nivelul glandelor suprarenale (85% feocromocitoame) dar pot lua naştere şi din ţesutul cromafin extraadrenal (pe lanţul ganglionar simpatic) (15% din cazuri) şi atunci poartă numele de paraganglioame. Majoritatea cazurilor sunt sporadice dar există şi cazuri familiale. Este malign în circa 13 % din cazuri.
\nA. GHID DIAGNOSTIC Criterii de diagnostic:
\nDiagnosticul pozitiv.
\nA. Feocromocitomul se suspicionează pe baze clinice (hipertensiune arterială paroxistică, orice crize vegetative paroxistice, etc).
\nB. În cazul descoperirii incidentale a unei formaţiuni tumorale suprarenale se explorează atât corticosuprarenala cât şi catecolaminele (medulosuprarenala) cu metode biochimice. Imagistica RMN şi CT este orientativă, dar nu permite diagnosticul pozitiv şi nu se recomandă înainte de a se pune diagnosticul endocrin.
\nC. Diagnosticul pozitiv de feocromocitom sau paragangliom se pune biochimic. În formele comune valorile MN şi NMN plasmatice sau urinare sunt mult crescute (> 4 X valoarea superioară a normalului). În această situaţie explorările ulterioare (imagistice) se vor face într-un centru universitar de specialitate, pentru a evita riscurile crizei paroxistice hipertensive. În cazul unor valori uşor crescute ale MN şi NMN plasmatice sau urinare (1 - 4 X valoarea superioară a normalului) se recomandă repetarea dozărilor după eliminarea medicaţiei sau a altor cauze de rezultate fals-pozitive.
\nD. Studiile imagistice (RMN, CT) localizează tumora în vederea intervenţiei chirurgicale, de cele mai multe ori la nivelul medulosuprarenalei. Explorarea lanţului simpatic abdominal poate localiza un paragangliom. Atunci când explorarea abdominală este negativă se recomandă extinderea în torace şi pelvis şi utilizarea metodelor imagistice funcţionale.
\nE. Scintigrafia funcţională cu MIBG se foloseşte în cazul în care dozările repetate de metaboliţi ai catecolaminelor au arătat valori crescute iar explorarea imagistică de rutină (RMN, CT) nu a putut localiza tumora în zonele cu ţesut cromafin sau în cazul suspiciunii unor metastaze care secretă catecolamine.
\nF. Scintigrama funcţională cu radionucleizi care detectează receptorii de somatostatin se efectuează în aceleaşi cazuri ca şi MIBG, în centre europene. În plus se mai efectuează preterapeutic în vederea evaluării expresiei tumorale de receptori de somatostatin.
\nG. în cazul suspiciunii unei forme familiale sau MEN există teste genetice şi teste pentru tumori asociate (vezi mai sus). Probele se vor trimite la Institutul Naţional de Endocrinologie \"C. I. Parhon\"
\nH. Examenul histopatologic al tumorii combinat cu imunocitochimia catecolaminelor pune diagnosticul de certitudine. Diagnosticul de malignitate se pune numai prin prezenţa metastazelor în ţesuturi care nu produc catecolamine, şi este rareori posibil prin examinarea histologică exclusivă a tumorii primare. Imunocitochimia evidenţiază şi markerii de tumoră neuroendocrină (cromogranine, ENS, etc) ca şi coexistenţa a variate peptide.
\nI. Diagnosticul de feocromocitom sau paragangliom malign se stabileşte doar în prezenţa metastazelor.
\nDiagnosticul diferenţial al feocromocitomului este clinic (se face cu alte forme de hipertensiune (paroxistică sau continuă) şi cu crizele neurovegetative), biochimic (cu alte cauze ce determină nivele ridicate de metaboliţi catecolaminici în sânge şi urină) sau imagistic (orice tumoră suprarenală poate fi un feocromocitom).
\nAvând în vedere raritatea feocromocitoamelor şi faptul că simptomele asociate acestora sunt frecvente şi nespecifice, scopul dozărilor de metaboliţi catacolaminici este excluderea bolii.
\nB. PROTOCOL TERAPEUTIC Obiective terapeutice 1. Tratamentul crizei hipertensive ca urgenţă.
\nMetode: chirurgia tumorii, medicaţie pentru hipertensiunea catecolaminică, medicaţie pentru feocromocitoamele maligne, terapia cu radionucleizi pentru feocromocitoamele maligne.
\nEste medicamentos şi are ca obiectiv prevenţia infarctului miocardic acut, a accidentului vascular cerebral şi a altor complicaţii ale hipertensiunii arteriale înalte.
\nUrmărirea postchirurgicală (criterii de eficienţă) Se face o evaluare obligatorie la 3 luni postoperator:
\nÎn majoritatea cazurilor feocromocitoamele sunt unilaterale iar îndepărtarea chirurgicală împreună cu glandă suprarenală ipsilaterală nu afectează funcţiei suprarenalei contralaterale. Există cazuri foarte rare de feocromocitoame bilaterale după îndepărtarea cărora trebuie instituit tratamentul specific insuficienţei suprarenale primare.
\nFeocromocitomul malign
\nPrognostic qv: în formele benigne rezecţia totală duce la vindecare deşi pot prezenta unele complicaţii. În formele maligne supravieţuirea este de circa 2 ani după apariţia metastazelor hepatice sau pulmonare şi este de 20 de ani dacă sunt numai metastaze osoase. qi: rezecţia chirurgicală presupune şi rezecţia suprarenalei qf: depinde de gravitatea complicaţiilor Anexa 12 GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL TUMORILOR NEUROENDOCRINE Tumorile neuroendocrine (TNE) afectează celulele sistemului neuroendocrin difuz, care secretă o mare varietate de peptide şi neuroamine, determinând sindroame clinice diverse.
\nLocurile de origine ale TNE includ, (1) celulele enterocromafine ale tractului digestiv, (2) pancreasul endocrin, (3) celulele neuroendocrine din plămâni, bronhii şi timus.
\nTNE sunt tumori rare, cu o incidenţă anuală estimată la 3-6 cazuri la 1 milion de locuitori. Majoritatea TNE sunt maligne şi metastazează în mod obişnuit în nodulii limfatici şi ficat şi, mai rar, în oase, plămâni şi creier. În ciuda metastazării, aceste tumori au creştere lentă şi activitate mitotică redusă, debut insidios, fiind diagnosticate după 1-2 ani de la debut.
\nTNE pot fi împărţite după tipul secreţiei endocrine şi/sau după potenţialul malign.
\nDupă secreţia endocrină se împart în două: tumori funcţionale (insulinoame, gastrinoame, VIP-oame, glucagonoame, tumori carcinoide) şi tumori nonfuncţionale. TNE se pot asocia cu tumori ale altor glande endocrine, în special cu MEN (Neoplazie endocrină multiplă): MEN I (paratiroidă, hipofiză, pancreas endocrin) şi MEN II (carcinom medular tiroidian, medulosuprarenală, paratiroidă). Sindromul carcinoid este expresia clinică a eliberării în circulaţia sistemică de amine bioactive (serotonină, histamină şi tachikinine) şi apare, de regulă, în stadiile de boală metastatică. Simptomatologia clasică include flush cutanat tranzitor, diaree, crampe abdominale.
\nDupă potenţialul malign TNE se împart în mai multe clase: tumori bine/moderat diferenţiate (benigne sau maligne); tumori slab diferenţiate/anaplastice; carcinoide bronşice cu celule mici, atipice.
\nStrategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii, chemoembolizarea arterei hepatice, chimioterapia citotoxică, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon). Noi agenţi terapeutici (aflaţi în studii privind eficacitatea) includ radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină şi chimioterapia cu inhibitori de receptori tirozin-kinazici.
\nRezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată de câte ori tumora este localizată.Tratamentul cu analogi de somatostatină (Lanreotid, Octreotid) reprezintă un tratament pentru controlul simptomatologiei clinice produsă de secreţia aminelor biogene şi pentru reducerea nivelului unor markeri hormonali; are efect limitat în reducerea volumului tumoral, şi aceasta la tumorile bine/moderat diferenţiate, care prezintă receptori de somatostatin sensibili.Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate. Există cazuri rezistente la tratament.
\nCRITERII DE DIAGNOSTIC 1. Clinica Prezenţa sindromului carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată) sau alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie) sau asimptomatic 2. Criterii biochimice umorale Markerii umorali biochimici pozitivi:
\n2.a. markeri umorali generali: cromogranina A, serotonina şi 5-HIAA cu sensibilitate maximă; HCG(α,â), NSE, PP, tachikinina cu sensibilitate mai mică.
\n2.b. markeri umorali specifici pentru diverse tipuri ale tumorilor neuroendocrine: gastrină, insulină, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonina, normetanefrine/metanefrine.
\nMetodele de localizare tumorală pot fi CT, RMN, echoendoscopie digestivă, bronhoscopia, scintigrama osoasa*) [dacă există simptomatologie*)] O metodă cu specificitate mai mare,o reprezintă scintigrafia tip Octreoscan (cu radionucleizi, analogi ai somatostatinei,liganzi ai receptorilor pentru somatostatină), ca şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi [11]C-5HTP; aceasta poate detecta mase tumorale mai mici de 0,3 cm. PET cu [18]FDG este utilă uneori în identificare TNE slab diferenţiate, anaplazice.
\nMetode imagistice tradiţionale pot evidenţia o masă tumorală primară sau metastatică, fără a preciza natura neuroendocrină: radiografie toracică, ecografie transabdominală, endoscopie digestivă, scintigrafie osoasă cu techneţiu*)(dacă există simptome osoase) Ghid diagnostic A. Caracteristici clinice ale sindromului carcinoid sugerează diagnosticul şi de regulă, apar la pacienţii cu metastaze hepatice multiple.
\nB. Niveluri crescute de cromogranina A ● serotonină şi acid 5 hidroxi-indol acetic (5-HIAA) cu 3DS peste media laboratorului susţin diagnosticul de TNE funcţionale. Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor C tiroidiene sau paraneoplazici.
\nC. Confirmarea imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (diagnostic CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET cu radiotrasori specifici, permite localizarea tumorii primare şi a metastazelor.