Ordin nr. 57 din 3 septembrie 2009

ORDIN nr. 57 din 3 septembrie 2009 privind modificarea Ordinului preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 187/2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare Publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 611 din 8 septembrie 2009 Văzând Referatul de aprobare nr. 151 din 26 iunie 2009, întocmit de Direcţia coordonare tehnică a institutelor de referinţă, LSVSA şi farmacovigilenţă din cadrul Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor, având în vedere prevederile art. 10 lit. b) din Ordonanţa Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activităţii sanitar-veterinare şi pentru siguranţa alimentelor, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 215/2004, cu modificările şi completările ulterioare, în temeiul art. 3 alin. (3) şi art. 4 alin. (3) din Hotărârea Guvernului nr. 130/2006 privind organizarea şi funcţionarea Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor şi a unităţilor din subordinea acesteia, cu modificările şi completările ulterioare, preşedintele Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor emite următorul ordin:

Articolul I Ordinul preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 187/2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 804 din 26 noiembrie 2007, se modifică şi va avea următorul cuprins:

Articolul II Prezentul ordin transpune Directiva 2009/9/CE a Comisiei din 10 februarie 2009 de modificare a Directivei 2001/82/CE a Parlamentului European şi a Consiliului de instituire a unui cod comunitar cu privire la produsele medicamentoase veterinare, publicată în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene (JOUE) nr. L 44 din 14 februarie 2009.

Articolul III Prezentul ordin preia în legislaţia naţională formatul comunitar al autorizaţiei de fabricaţie/import produse medicinale veterinare, publicat de Comisia Europeană în Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeană, volumul 4.

Articolul IV Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I. p. Preşedintele Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor, Corneliu Ceică Bucureşti, 3 septembrie 2009.

Nr. 57.

Anexa 1 (Anexa nr. 1 la norma sanitară veterinară) STANDARDE CHIMICE, FARMACEUTICE ŞI ANALITICE, TESTE PRIVIND SIGURANŢA ŞI REZIDUURILE, TESTE PRECLINICE ŞI STUDII CLINICE ÎN CEEA CE PRIVEŞTE TESTAREA PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE CUPRINS INTRODUCERE ŞI PRINCIPII GENERALE

TITLUL I

CERINȚE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE, ALTELE DECÂT PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE PARTEA I REZUMATUL DOSARULUI A. INFORMAŢII ADMINISTRATIVE B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MEDICINAL, ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL ÎNSOŢITOR C. REZUMATUL DETALIAT ŞI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE PARTEA A II-A INFORMAȚII FARMACEUTICE: FIZICO-CHIMICE, BIOLOGICE SAU MICROBIOLOGICE (CALITATE) Principii şi cerinţe fundamentale A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR 1. Date calitative 2. Terminologie uzuală 3. Date cantitative 4. Dezvoltarea farmaceutică B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE C. CONTROLUL MATERIILOR PRIME 1. Cerinţe generale 1.1. Substanţe active 1.1.1. Substanţe active enumerate în farmacopei 1.1.2. Substanţe active care nu figurează într-o farmacopee 1.1.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea 1.2. Excipienţi 1.3. Sistemul de închidere a recipientului 1.3.1. Substanţa activă 1.3.2. Produsul finit 1.4. Substanţe de origine biologică D. TESTELE DE CONTROL REALIZATE ÎN ETAPE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICAŢIE E. TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT 1. Caracteristicile generale ale produsului finit 2. Identificarea şi analiza substanţei/substanţelor active 3. Identificarea şi analiza constituenţilor excipienţilor 4. Teste de siguranţă F. TEST DE STABILITATE 1. Substanţa/substanţele activă/active 2. Produsul finit G. ALTE INFORMAŢII PARTEA A III-A TESTE PRIVIND SIGURANȚA ȘI REZIDUURILE A. Teste de siguranţă

CAPITOLUL I: EFECTUAREA TESTELOR

CAPITOLUL II: PREZENTAREA DATELOR ȘI A DOCUMENTELOR

B. Teste privind reziduurile

CAPITOLUL I: EFECTUAREA TESTELOR

CAPITOLUL II: PREZENTAREA DATELOR ȘI A DOCUMENTELOR

Identificarea produsului medicinal PARTEA A IV-A TESTE PRECLINICE ȘI STUDII CLINICE

CAPITOLUL I: CERINȚE PRECLINICE

A. Farmacologie A.1 . Farmacodinamie A.2 . Dezvoltarea rezistenţei A.3 . Farmacocinetică B. Toleranţa la specia ţintă de animale

CAPITOLUL II: CERINȚE CLINICE

CAPITOLUL III: DATE ȘI DOCUMENTE

TITLUL II

CERINȚE PRIVIND PRODUSE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE PARTEA I REZUMATUL DOSARULUI A. INFORMAŢII ADMINISTRATIVE B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MEDICINAL, ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL ÎNSOŢITOR C. REZUMATUL DETALIAT ŞI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE PARTEA A II-A INFORMAȚII CHIMICE, FARMACEUTICE ȘI BIOLOGICE/MICROBIOLOGICR (CALITATE) A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR 1. Date calitative 2. Terminologie uzuală 3. Date cantitative 4. Prepararea produsului medicinal B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE C. PRODUCŢIA ŞI CONTROLUL MATERIILOR PRIME 1. Materii prime prezentate în farmacopei 2. Materii prime care nu figurează într-o farmacopee 2.1. Materii prime de origine biologică 2.2. Materii prime de origine nonbiologică D. TESTELE DE CONTROL PE PARCURSUL PROCESULUI DE FABRICAŢIE E. TESTELE DE CONTROL AL PRODUSULUI FINIT 1. Caracteristicile generale ale produsului finit 2. Identificarea substanţei/substanţelor active 3. Titrul sau potenţa lotului 4. Identificarea şi analiza cantitativă a adjuvanţilor 5. Identificarea şi analiza componentelor excipienţilor 6. Teste de siguranţă 7. Testul de sterilitate şi puritate 8. Umiditatea reziduală 9. Inactivarea F. CONSTANŢA LOTURILOR G. TESTE DE STABILITATE H. ALTE INFORMAŢII PARTEA A III-A TESTE DE SIGURANȚĂ A. INTRODUCERE ŞI CERINŢE GENERALE B. TESTELE DE LABORATOR 1. Siguranţa administrării unei singure doze 2. Siguranţa administrări unei supradoze 3. Siguranţa administrării repetate a unei doze 4. Studiul funcţiei reproductive 5. Examinarea funcţiilor imunologice 6. Cerinţe speciale pentru vaccinurile vii 6.1. Răspândirea tulpinii vaccinale 6.2. Diseminarea în animalul vaccinat 6.3. Reversia la virulenţă a vaccinurilor atenuate 6.4. Proprietăţile biologice ale tulpinii vaccinale 6.5. Recombinarea sau rearanjarea genomică a tulpinilor 7. Siguranţa utilizatorului 8. Studiul reziduurilor 9. Interacţiuni C. STUDII EFECTUATE PE TEREN D. EVALUAREA RISCULUI DE MEDIU E. EVALUAREA NECESARĂ ÎN CAZUL PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE CARE CONŢIN SAU CONSTAU ÎN ORGANISME MODIFICATE GENETIC PARTEA A IV-A TESTE DE EFICACITATE

CAPITOLUL I

CAPITOLUL II

A. Cerințe generale B. Studiile de laborator C. Studiile efectuate pe teren PARTEA A V-A DATE ȘI DOCUMENTE A. INTRODUCERE B. STUDII DE LABORATOR C. STUDII EFECTUATE PE TEREN PARTEA A VI-A TRIMITERI BIBLIOGRAFICE

TITLUL III

CERINȚE PRIVIND ANUMITE CERERI DE ACORDARE A AUTORIZAȚIEI DE COMERCIALIZARE 1. Produse medicinale veterinare generice 2. Produse medicinale veterinare biologice similare 3. Produse medicinale veterinare cu utilizare bine stabilită 4. Produse medicinale veterinare în combinaţie 5. Cereri privind consimţământul informat 6. Documentaţia pentru cererile de acordare a autorizaţiei în situaţii excepţionale 7. Cererile mixte de acordare a autorizaţiei de comercializare

TITLUL IV

CERINȚE PRIVIND CERERILE DE ACORDARE A AUTORIZAȚIEI DE COMERCIALIZARE A ANUMITOR PRODUSE MEDICINALE VETERINARE 1. PRODUSE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE 2. PRODUSE MEDICINALE VETERINARE HOMEOPATE INTRODUCERE ŞI PRINCIPII GENERALE 1. Datele şi documentele care însoţesc o cerere pentru autorizaţia de comercializare în temeiul art. 12 - 17 din norma sanitară veterinară se prezintă în conformitate cu condiţiile stabilite în prezenta anexă şi iau în considerare ghidurile publicate de Comisia Europeană în Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeană, volumul 6B, Note pentru solicitanţi, Produse medicinale veterinare, Prezentarea şi conţinutul dosarului.

Prezenta anexă este împărţită în patru titluri, după cum urmează:

Titlul I descrie cerinţele standardizate aplicabile produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice; titlul II descrie cerinţele standardizate aplicabile produselor medicinale veterinare imunologice; titlul III descrie tipuri specifice de autorizaţii de comercializare şi cerinţele corespunzătoare; titlul IV descrie cerinţele din dosar aplicabile anumitor tipuri de produse medicinale veterinare.

Titlul I

CERINŢE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE, ALTELE DECÂT PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE Următoarele cerinţe se aplică produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice, cu excepţia dispoziţiilor contrare stabilite în titlul III.

Partea I REZUMATUL DOSARULUI A. INFORMAŢII ADMINISTRATIVE 1. Produsul medicinal veterinar care constituie obiectul cererii se identifică prin denumirea acestuia şi denumirea substanţei/substanţelor active, împreună cu concentraţia, forma farmaceutică, calea şi metoda de administrare conform art. 12 alin. (5) lit. f) din norma sanitară veterinară şi o descriere a prezentării comerciale finale a produsului medicinal, inclusiv prin ambalaj, etichetă şi prospectul însoţitor conform art. 12 alin. (5) lit. l).

B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MEDICINAL, ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL ÎNSOŢITOR 1. Solicitantul propune un rezumat al caracteristicilor produsului medicinal, în conformitate cu art. 18 din norma sanitară veterinară.

C. REZUMATUL DETALIAT ŞI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE 1. În conformitate cu art. 12 alin. (5) din norma sanitară veterinară, sunt furnizate rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice privind rezultatele testelor farmaceutice - fizico-chimice, biologice sau microbiologice, ale testelor privind siguranţa şi reziduurile, ale testelor clinice şi preclinice şi ale testelor de evaluare a riscurilor potenţiale pentru mediu prezentate de produsul medicinal veterinar.

Partea a II-a INFORMAŢII FARMACEUTICE FIZICO-CHIMICE, BIOLOGICE SAU MICROBIOLOGICE (CALITATE) Principii şi cerinţe fundamentale 1. Datele şi documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. j) din norma sanitară veterinară, se prezintă în conformitate cu cerinţele de mai jos.

A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR 1. Date calitative 1.1. Datele calitative ale tuturor constituenţilor produsului medicinal veterinar reprezintă descrierea următoarelor:

1.2. La datele prevăzute la subpunctul 1.1. se adaugă orice alte date relevante referitoare la ambalajul primar şi, după caz, la ambalajul secundar şi, dacă este cazul, la modul de închidere, împreună cu detalii privind dispozitivele cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează produsul medicinal veterinar şi care se livrează împreună cu acesta.

3.2. Substanţele active prezente sub formă de compuşi sau derivaţi sunt indicate cantitativ cu ajutorul masei totale a acestora şi, dacă este necesar sau relevant, cu ajutorul masei radicalului sau radicalilor activi ai moleculei.

3.3. Pentru produsele medicinale veterinare care conţin o substanţă activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare într-un stat membru al Uniunii Europene, datele cantitative cu privire la o substanţă activă care este o sare sau un hidrat se exprimă întotdeauna prin masa radicalului sau radicalilor activi din moleculă. Compoziţia cantitativă a tuturor produselor medicinale veterinare, autorizate ulterior în statele membre ale Uniunii Europene, se stabileşte în acelaşi mod pentru aceeaşi substanţă activă.

B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE 1. Trebuie indicate denumirea, adresa şi responsabilitatea fiecărui producător şi fiecare loc de producţie propus sau instalaţie asociată cu procesul de fabricare şi testare.

C. CONTROLUL MATERIILOR PRIME 1. Cerinţe generale În sensul prezentei secţiuni, materiile prime reprezintă toţi constituenţii produsului medicinal veterinar şi, dacă este necesar, ai recipientului acestuia, inclusiv ai sistemului de închidere a acestuia, menţionat la secţiunea A, pct. 1.

Dosarul include specificăţiile şi informaţiile privind testele care trebuie efectuate pentru controlul calităţii tuturor loturilor de materii prime.

Controalele de rutină efectuate pentru fiecare lot de materii prime trebuie să fie conforme cu declaraţiile din cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. În cazul în care se utilizează alte controale decât cele menţionate în farmacopee, trebuie furnizate dovezile îndeplinirii de către materiile prime respective a cerinţelor de calitate prevăzute în farmacopee.

În cazul în care a fost emis un certificat de conformitate de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor - EDQM - pentru o materie primă, substanţa activă sau excipient, acest certificat constituie referinţă la monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană.

În cazul în care se face trimitere la un certificat de conformitate, producătorul prezintă solicitantului, în scris, asigurarea că procesul de fabricaţie nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor.

Certificatele de analiză sunt prezentate pentru materiile prime pentru a demonstra conformitatea cu specificăţia definită.

1.1. Substanţe active Trebuie indicate denumirea, adresa şi responsabilitatea fiecărui producător şi fiecare loc de producţie propus sau instalaţie asociată cu procesul de fabricare şi testare a unei substanţe active.

Pentru o substanţă activă bine definită, producătorul substanţei active sau solicitantul poate să prezinte informaţiile următoare într-un document separat, adresat direct autorităţilor competente sub forma unui dosar standard al substanţei active:

În acest caz, producătorul trebuie, totuşi, să furnizeze solicitantului toate datele care ar putea să-i fie necesare acestuia din urmă pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal veterinar. Fabricantul confirmă, în scris, solicitantului că asigură producerea unor loturi constante şi faptul că procesul de fabricaţie sau specificăţiile tehnice nu se modifică fără informarea solicitantului. Documentele şi datele care vin în sprijinul cererii pentru o astfel de modificare trebuie furnizate autorităţilor competente; aceste documente şi date trebuie furnizate, de asemenea, solicitantului, în cazul în care se referă la partea privind modificările din dosarul standard al substanţei active.

În plus, trebuie furnizate informaţii privind metoda de fabricaţie, controlul calităţii şi impurităţile, precum şi o demonstrare a structurii moleculare, în cazul în care nu este disponibil un certificat de conformitate pentru substanţa activă.

Informaţiile privind procesul de fabricaţie includ o descriere a procesului de fabricaţie a substanţei active care reprezintă angajamentul solicitantului pentru fabricarea substanţei active. Se enumeră toate materialele necesare pentru fabricarea substanţei, respectiv substanţelor active, identificându-se etapa în care se utilizează fiecare material în cadrul procesului. Se furnizează informaţii cu privire la calitatea şi controlul acestor materiale. Se furnizează informaţii care să demonstreze că materialele sunt conforme cu standardele corespunzătoare pentru utilizarea prevăzută.

Informaţiile privind controlul calităţii conţin testele, inclusiv criteriile de acceptare efectuate în fiecare etapă critică, informaţii privind calitatea şi controlul produşilor intermediari şi validarea procesului şi/sau studiile de evaluare, după caz. De asemenea, acestea conţin date de validare pentru metodele de analiză aplicate substanţei active, după caz.

Informaţiile privind impurităţile indică impurităţile previzibile împreună cu nivelurile şi natura impurităţilor observate. De asemenea, acestea conţin, după caz, informaţii privind siguranţa acestor impurităţi.

Pentru produsele medicinale veterinare biotehnologice, demonstrarea structurii moleculare include secvenţa schematică a aminoacizilor şi masa moleculară relativă.

1.1.1. Substanţe active enumerate în farmacopei Monografiile generale şi specifice ale Farmacopeii europene se aplică pentru toate substanţele active care sunt prezentate în aceasta.

Constituenţii care îndeplinesc cerinţele din Farmacopeea europeană sau din farmacopeea unuia dintre statele membre ale Uniunii Europene pot fi consideraţi conformi cu art. 12 alin. (5) lit. i) din norma sanitară veterinară. În acest caz, descrierea metodelor de analiză şi a procedurilor este înlocuită în fiecare secţiune corespunzătoare cu o trimitere adecvată la farmacopeea în cauză.

În cazurile în care o specificăţie dintr-o monografie din Farmacopeea europeană sau din farmacopeea naţională a unui stat membru al Uniunii Europene este insuficientă pentru asigurarea calităţii substanţei, autorităţile competente pot solicita mai multe specificăţii corespunzătoare, inclusiv limitele stabilite cu ajutorul procedurilor de analiză validate, care se aplică impurităţilor specifice.

Autorităţile competente informează autorităţile care răspund de farmacopeea în cauză. Deţinătorul autorizaţiei de comercializare prezintă autorităţilor care răspund de farmacopeea în cauză detalii privind presupusa insuficienţă şi specificăţiile suplimentare aplicate.

În cazul în care nu există o monografie în Farmacopeea europeană pentru o substanţă activă, dar această substanţă este descrisă în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, această monografie poate fi utilizată.

În cazurile în care o substanţă activă nu este descrisă nici în Farmacopeea europeană, nici în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, se poate accepta şi conformitatea cu o monografie din farmacopeea unei ţări terţe, dacă conformitatea acesteia este demonstrată; în astfel de cazuri, solicitantul prezintă o copie a monografiei însoţită de o traducere, după caz. Trebuie prezentate date care să demonstreze capacitatea monografiei de a controla în mod adecvat calitatea unei substanţe active.

1.1.2. Substanţe active care nu figurează într - o farmacopee Constituenţii care nu sunt prezentaţi în nicio farmacopee se descriu sub forma unei monografii care trebuie să conţină următoarele date:

Aceste date demonstrează că setul de metode de testare propus este suficient pentru a controla calitatea substanţei active pornind de la sursa definită.

1.1.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea În cazul în care biodisponibilitatea produsului medicinal veterinar depinde de acestea, se furnizează următoarele informaţii referitoare la substanţele active, fie că sunt sau nu cuprinse în farmacopei, ca parte a descrierii generale a substanţelor active:

Prevederile de la lit. a) - c) nu se aplică substanţelor utilizate numai în soluţie.

1.2. Excipienţi 1.2.1. Monografiile generale şi specifice ale Farmacopeii europene se aplică pentru toate substanţele care sunt prezentate în aceasta.

1.2.2. Excipienţii respectă cerinţele monografiei adecvate din Farmacopeea europeană. În cazul în care nu există o astfel de monografie, se poate face trimitere la farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene. În lipsa unei astfel de monografii, se poate face trimitere la farmacopeea unei ţări terţe. În acest caz, conformitatea acestei monografii trebuie demonstrată. Dacă este cazul, teste suplimentare pentru controlul parametrilor, cum ar fi dimensiunea particulelor, sterilitatea şi solvenţii reziduali, completează cerinţele monografiei. În lipsa unei monografii care figurează într-o farmacopee, o specificăţie este propusă şi justificată. Trebuie îndeplinite cerinţele privind specificăţiile, astfel cum sunt stabilite la pct. 1, subpunctul 1.1.2 lit. a) - e), privind substanţa activă. Metodele propuse şi datele de validare care le susţin sunt prezentate.

1.2.3. Coloranţii care vor fi incluşi în produsele medicinale veterinare trebuie să respecte cerinţele normei sanitare veterinare aprobate prin Ordinul ministrul agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003, cu excepţia anumitor produse medicinale veterinare pentru uz topic, cum ar fi zgărzile insecticide şi crotaliile, în cazul în care utilizarea altor coloranţi este justificată.

1.2.4. Coloranţii îndeplinesc criteriile de puritate stabilite în Normele privind aditivii alimentari destinaţi utilizării în produsele alimentare pentru consum uman aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii şi familiei şi al ministrului agriculturii, alimentaţiei şi pădurilor nr. 438/295/2002, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 722 şi 722 bis din 3 octombrie 2002, cu modificările şi completările ulterioare, ce transpune Directiva Comisiei 95/45/CE .

1.2.5. Pentru excipienţii noi, respectiv excipienţii utilizaţi pentru prima dată într-un produs medicinal veterinar sau pe o cale de administrare nouă, se furnizează detalii complete cu privire la fabricaţie, caracterizare şi controale, cu trimiteri la datele de siguranţă relevante, atât clinice, cât şi nonclinice.

1.3. Sistemul de închidere a recipientului 1.3.1. Substanţa activă Sunt furnizate informaţii privind sistemul de închidere a recipientului substanţei active. Nivelul de informaţii solicitat este determinat de starea fizică, lichidă sau solidă a substanţei active.

1.3.2. Produsul finit 1.3.2.1. Sunt furnizate informaţii privind sistemul de închidere a recipientului produsului finit. Nivelul de informaţii solicitat este determinat de calea de administrare a produsului medicinal veterinar şi starea fizică, lichidă sau solidă a formei de dozare.

1.3.2.2. Materialele pentru ambalaje respectă cerinţele monografiei adecvate din Farmacopeea europeană. În cazul în care nu există o astfel de monografie, se poate face trimitere la farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene. În lipsa unei astfel de monografii, se poate face trimitere la farmacopeea unei ţări terţe. În acest caz, conformitatea acestei monografii trebuie demonstrată.

1.3.2.3. În lipsa unei monografii care figurează într-o farmacopee, o specificăţie este propusă şi justificată pentru materialul ambalajului. Sunt prezentate date ştiinţifice privind alegerea şi conformitatea ambalajului.

1.3.2.4. Pentru materialele noi care intră în contact cu medicamentul, sunt prezentate informaţii privind compoziţia, fabricarea şi siguranţa acestora.

1.3.2.5. Specificaţiile şi, după caz, datele privind performanţa sunt prezentate pentru orice dispozitiv de dozare sau administrare furnizat împreună cu produsul medicinal veterinar.

1.4. Substanţe de origine biologică 1.4.1. Dacă în procesul de fabricaţie a produselor medicinale veterinare sunt folosite materiale sursă, cum ar fi microorganismele, ţesuturile de origine vegetală sau animală, celulele sau fluidele (inclusiv sângele) de origine umană sau animală sau construcţiile celulare biotehnologice, se furnizează o descriere şi o documentaţie privind originea şi istoricul acestor materii prime.

1.4.2. Descrierea materiilor prime include strategia de fabricaţie, procedurile de purificare/inactivare cu validarea acestora şi procedurile de control interfazic prevăzute pentru asigurarea calităţii, a siguranţei şi a conformităţii constante a loturilor de produse finite.

1.4.3. Când se utilizează bănci de celule, se atestă menţinerea caracteristicilor celulare neschimbate la nivelul 4pasajului5 utilizat pentru fabricaţie şi dincolo de acesta.

1.4.4. Sistemul de loturi de tulpini, băncile de celule şi loturile de ser şi, ori de câte ori este posibil, materialele sursă din care sunt derivate, acestea se analizează pentru determinarea agenţilor externi.

1.4.5. În cazul în care se utilizează materii prime de origine animală sau umană, se descriu măsurile necesare pentru a asigura necontaminarea acestora cu agenţi patogeni potenţiali.

1.4.6. Dacă prezenţa unor agenţi externi, posibil patogeni, este inevitabilă, materialul se utilizează numai dacă prelucrarea ulterioară asigură eliminarea şi/sau inactivarea acestora şi acesta este validat.

1.4.7. Se furnizează documentaţie în vederea demonstrării faptului că sistemul de loturi de tulpini, celulele, loturile de ser şi alte materiale provenite de la speciile de animale relevante pentru transmiterea encefalopatiei spongiforme transmisibile - EST - se conformează cerinţelor prevăzute în Nota explicativă privind minimalizarea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme la animale prin intermediul produselor medicinale de uz uman şi veterinar, publicată în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene nr. C 24 din 28 ianuarie 2004, precum şi cerinţelor prevăzute în monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană. Certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor, împreună cu trimiterile la monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană, pot fi utilizate pentru a demonstra conformitatea.

D. TESTELE DE CONTROL REALIZATE ÎN ETAPE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICAŢIE 1. Dosarul include date privind testele de control al produsului medicinal veterinar ce ar putea fi realizate în etapele intermediare ale procesului de fabricaţie în vederea asigurării consecvenţei caracteristicilor tehnice şi a procesului de producţie.

E. TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT Pentru controlul produsului finit, un lot de produse finite conţine toate unităţile unei forme farmaceutice care s-au obţinut din aceeaşi cantitate iniţială de material şi au suferit aceeaşi serie de operaţii în procesul de fabricaţie şi/sau sterilizare sau, pentru un proces de producţie continuu, toate unităţile obţinute într-un termen dat.

În cererea pentru autorizaţia de comercializare se enumeră testele care se efectuează, în mod obişnuit, pe fiecare lot de produse medicinale finite. Se precizează frecvenţa testelor care nu se efectuează în mod obişnuit. Trebuie să se indice valorile-limită pentru eliberare.

La momentul eliberării, dosarul include date privind testele de control asupra produsului finit. Acestea se prezintă în conformitate cu următoarele cerinţe.

Se aplică dispoziţiile cuprinse în monografiile relevante şi capitolele generale din Farmacopeea europeană sau, dacă nu, din farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, pentru toate produsele medicinale definite în acestea.

Dacă se utilizează alte proceduri de testare şi alte valori-limită decât cele menţionate în monografiile relevante şi capitolele generale din Farmacopeea europeană sau, dacă nu din aceasta, din farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, acest lucru trebuie justificat prin prezentarea de dovezi care să ateste că produsul finit ar putea, dacă este testat conform acestor monografii, să îndeplinească condiţiile de calitate din acea farmacopee, pentru forma farmaceutică în cauză.

1.2. În cazul în care nu sunt prezentate în Farmacopeea europeană sau în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, se descriu în detaliu condiţiile de testare, după caz, precum şi echipamentele/aparatura utilizate şi standardele; acelaşi lucru este valabil pentru cazul în care nu este posibilă aplicarea metodelor prevăzute de aceste farmacopei.

1.3. În plus, formele farmaceutice solide ce trebuie să fie administrate oral fac obiectul unor studii în vitro pentru determinarea vitezei de eliberare şi de dizolvare a substanţei sau a substanţelor active, exceptând cazurile în care se justifică contrariul. Aceste studii se efectuează, de asemenea, în situaţiile în care administrarea se realizează pe altă cale, dacă autorităţile competente ale statului membru al Uniunii Europene în cauză consideră necesar acest lucru.

2.2. Cu excepţia cazului în care există o justificare corespunzătoare, abaterea maximă admisibilă pentru conţinutul de substanţă activă din produsul finit nu poate depăşi ± 5% la momentul fabricaţiei.

2.3. Pe baza testelor de stabilitate, producătorul propune şi justifică valorile-limită ale deviaţiei maxime admisibile pentru conţinutul de substanţă activă din produsul finit până la expirarea termenului de valabilitate propus.

2.4. În anumite cazuri de amestecuri deosebit de complexe, în care analiza cantitativă a substanţelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantităţi foarte mici ar necesita o cercetare complicată, dificil de realizat pe fiecare lot de producţie, se poate omite analiza cantitativă a uneia sau mai multor substanţe active din produsul finit, cu condiţia ca aceste analize cantitative să se realizeze în etape intermediare ale procesului de producţie. Acest procedeu simplificat nu se poate extinde la caracterizarea substanţelor în cauză. Procedeului simplificat i se adaugă o metodă de determinare cantitativă, care să permită autorităţii competente să verifice, după introducerea pe piaţă a produsului medicinal veterinar, dacă acesta este conform cu specificăţia sa.

2.5. O determinare cantitativă a activităţii biologice în vivo sau în vitro este obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot furniza informaţii suficiente privind calitatea produsului medicinal. Această determinare include, pe cât posibil, materiale de referinţă şi analize statistice care să permită calcularea limitelor de siguranţă. În cazul în care aceste teste nu se pot efectua pe produsul finit, ele pot fi efectuate într-o etapă intermediară, cât mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie.

2.6. În cazul în care are loc o degradare în timpul fabricaţiei produsului finit, se indică nivelurile totale şi individuale maxime acceptate ale produselor de degradare, imediat după fabricare.

2.7. În cazul în care datele prezentate în secţiunea B indică faptul că se practică o supradozare semnificativă a unei substanţe active la fabricarea produsului medicinal sau în cazul în care datele privind stabilitatea arată că analiza cantitativă a substanţei active scade în timpul depozitării, descrierea testelor de control pentru produsul finit include, unde este cazul, analiza chimică şi, dacă este necesar, studiul toxico-farmacologic pentru determinarea modificărilor suferite de substanţa şi, eventual, caracterizarea şi/sau analiza cantitativă a produselor de degradare.

F. TEST DE STABILITATE 1. Substanţele active 1.1. Se specifică o perioadă de retestare şi condiţiile de depozitare pentru substanţa activă, cu excepţia cazului în care substanţa activă face obiectul unei monografii din Farmacopeea europeană şi fabricantul produsului finit retestează în întregime substanţa activă imediat înainte de utilizarea acesteia pentru fabricarea produsului finit.

1.2. Date privind stabilitatea trebuie prezentate pentru a justifica perioada de retestare şi condiţiile de depozitare definite. Sunt prezentate tipul de studii efectuate privind stabilitatea, protocoalele utilizate, procedurile analitice folosite şi validarea acestora împreună cu rezultatele detaliate. Trebuie prezentat un angajament privind stabilitatea şi un rezumat al protocolului.

1.3. Cu toate acestea, în cazul în care este disponibil un certificat de conformitate pentru substanţa activă care provine de la sursa propusă şi acesta prevede o perioadă de retestare şi condiţiile de depozitare, datele privind stabilitatea pentru substanţa activă provenită de la acea sursă nu sunt necesare.

2.2. Este prezentat tipul de studii efectuate privind stabilitatea, protocoalele utilizate, procedurile analitice folosite şi validarea acestora împreună cu rezultatele detaliate.

2.3. Dacă un produs finit trebuie reconstituit sau diluat înaintea administrării, sunt necesare detalii cu privire la termenul de valabilitate şi specificăţiile produsului reconstituit/diluat, coroborate cu informaţiile relevante cu privire la stabilitate.

2.4. În cazul recipientelor cu doze multiple, dacă este cazul, sunt prezentate datele privind stabilitatea pentru a justifica termenul de valabilitate al produsului medicinal după prima deschidere şi o specificăţie a utilizării trebuie definită.

2.5. Dacă un produs finit poate genera produse de degradare, solicitantul trebuie să declare care sunt acestea şi să precizeze metodele de identificare şi procedurile de testare.

2.6. Concluziile trebuie să conţină rezultatele analizelor, care trebuie să justifice termenul de valabilitate propus şi, după caz, durata de utilizare în condiţiile de depozitare recomandate şi specificăţiile pentru produsul finit la expirarea termenului de valabilitate şi a duratei de utilizare, dacă este cazul, în condiţiile de depozitare recomandate.

2.7. Se precizează nivelurile individuale şi totale maxime acceptate ale produselor de degradare la expirarea termenului de valabilitate.

2.8. Se prezintă un studiu cu privire la interacţiunea între produs şi recipient, oriunde se consideră că există riscul acestei interacţiuni, în special dacă sunt în cauză preparate injectabile.

2.9. Trebuie prezentat un angajament privind stabilitatea şi un rezumat al protocolului.

G. ALTE INFORMAŢII 1. Pot fi incluse în dosar informaţii privind calitatea produsului medicinal veterinar, care nu fac obiectul secţiunilor anterioare.

Partea a III-a TESTE PRIVIND SIGURANŢA ŞI REZIDUURILE Datele şi documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. j) din norma sanitară veterinară se prezintă în conformitate cu cerinţele de mai jos.

A. Teste de siguranţă

Capitolul I

EFECTUAREA TESTELOR În documentaţia referitoare la siguranţa trebuie să figureze următoarele date:

Toate rezultatele trebuie să fie fiabile şi general valabile. Ori de câte ori este cazul, se utilizează metode matematice şi statistice pentru conceperea metodelor experimentale şi pentru evaluarea rezultatelor. Pe lângă aceasta, trebuie oferite informaţii cu privire la potenţialul terapeutic al produsului medicinal veterinar şi la riscurile legate de utilizarea acestuia.

În unele cazuri ar putea fi necesară testarea metaboliţilor compusului de bază, dacă aceştia reprezintă reziduuri ce pot ridica probleme.

Un excipient utilizat în domeniul farmaceutic pentru prima dată este considerat drept substanţă activă.

Cu toate acestea, studiile farmacologice pot contribui şi la înţelegerea fenomenelor toxicologice. Mai mult, în cazul în care un produs medicinal veterinar are efecte farmacologice în absenţa unui răspuns toxic sau în doze mai mici decât cele necesare pentru a determina toxicitate, aceste efecte farmacologice vor fi luate în considerare pe parcursul evaluării siguranţei produsului medicinal veterinar.

În consecinţă, documentaţia referitoare la siguranţă este întotdeauna precedată de detalii privind analizele farmacologice efectuate pe animalele de laborator şi de toate informaţiile relevante observate pe parcursul studiilor clinice desfăşurate asupra animalului ţintă.

2.1. Farmacodinamie Se vor furniza informaţii privind mecanismul de acţiune al substanţelor active, împreună cu informaţii privind efectele farmacodinamice primare şi secundare, pentru a permite o mai bună înţelegere a oricărui efect advers în studiile realizate pe animale.

2.2. Farmacocinetică Se vor furniza date privind transformarea substanţei active şi a metaboliţilor acesteia la speciile utilizate pentru studiile toxicologice, în ceea ce priveşte absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia - ADME. Datele vor fi corelate cu concluziile privind raportul doză/efect al studiilor farmacologice şi toxicologice, în scopul de a determina nivelul adecvat de expunere. Se include în partea a IV-a o comparaţie cu datele farmacocinetice care provin din studiile realizate pe speciile ţintă - partea a 4 - a capitolul I secţiunea A, pct. 2. - pentru a determina relevanţa rezultatelor obţinute în studiile de toxicologie privind toxicitatea pentru speciile ţintă.

Testele de bază solicitate pentru toate produsele medicinale veterinare noi destinate utilizării la animalele de la care se obţin alimente, pentru a evalua siguranţa oricăror reziduuri prezente în alimentele pentru consum uman;

Teste suplimentare pot fi solicitate în funcţie de aspecte toxicologice specifice, cum ar fi cele asociate structurii, clasei şi modului de acţiune a/ale substanţei/substanţelor active;

Teste speciale care pot să contribuie la interpretarea datelor obţinute în testele de bază sau suplimentare.

Studiile se efectuează pe substanţele active, şi nu pe produsul medicinal finit. În cazul în care sunt necesare studii ale produsului medicinal finit, acest lucru este specificat în cele ce urmează.

3.1. Toxicitatea dozei unice 3.1.1. Studiile privind toxicitatea dozei unice pot fi utilizate pentru a preconiza:

3.1.2. Studiile privind toxicitatea dozei unice ar trebui să indice efectele toxice acute ale substanţei şi durata de timp care precedă apariţia şi remisia lor.

3.1.3. Studiile care trebuie efectuate se selectează în vederea furnizării de informaţii privind siguranţa utilizatorului, de exemplu, dacă este anticipată o expunere importanţa a utilizatorului produsului medicinal veterinar prin inhalare sau contact cu pielea, aceste căi de expunere ar trebui studiate.

3.2. Toxicitatea dozei repetate 3.2.1. Obiectivul testelor de toxicitate la doze repetate este evidenţierea modificărilor fiziologice şi/sau patologice induse de administrarea repetată a substanţei active sau a unei combinaţii de substanţe active studiate şi determinarea relaţiei dintre modificările respective şi dozele administrate.

3.2.2. În cazul substanţelor active din punct de vedere farmacologic sau al produselor medicinale veterinare destinate exclusiv utilizării la animale de la care nu se obţin alimente, în mod normal este suficient un studiu de toxicitate la doze repetate la o singură specie de animale de laborator. Acest studiu poate fi înlocuit cu un studiu realizat pe specia ţintă. Frecvenţa şi calea de administrare, precum şi durata studiului sunt alese luându-se în considerare condiţiile propuse de utilizare clinică. Investigatorul prezintă motivele pentru gradul de extindere şi durata studiilor şi pentru dozele alese.

3.2.3. În cazul substanţelor sau al produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animalele de la care se obţin alimente, un studiu de toxicitate la doze repetate - 90 de zile - este efectuat pe o specie de rozătoare şi o specie care nu aparţine ordinului rozătoarelor, pentru a identifica organele ţintă şi limitele toxicologice şi pentru a identifica speciile adecvate şi dozele care trebuie utilizate în testele de toxicitate cronică, dacă este cazul.

3.2.4. Investigatorul prezintă motivele pentru speciile alese, având în vedere cunoştinţele disponibile cu privire la metabolismul produsului medicinal la animale şi la om. Substanţa care face obiectul testului se administrează pe cale orală. Investigatorul prezintă motivele pentru metoda şi frecvenţa administrării şi pentru durata studiului.

3.2.5. Doza maximă se alege astfel încât să permită evidenţierea efectelor nocive. Doza minimă nu ar trebui să producă niciun semn de toxicitate.

3.2.6. Evaluarea efectelor toxice se bazează pe observarea comportamentului şi a dezvoltării, pe testele hematologice şi fiziologice, în special pe cele referitoare la organele de excreţie, şi, de asemenea, pe analiza rapoartelor de necropsie şi a datelor histologice care le însoţesc. Alegerea şi limitele fiecărei grupe de teste depind de speciile utilizate şi de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice în momentul respectiv.

3.2.7. Pentru noile combinaţii de substanţe cunoscute care au fost studiate conform dispoziţiilor din prezenta anexă, investigatorul poate modifica, după caz, testele de toxicitate la doze repetate pe termen lung, cu excepţia cazului în care testele de toxicitate au demonstrat existenţa unor efecte toxice amplificate sau noi şi prezintă motivele acestei modificări.

3.3. Toleranţa la specia ţintă Va fi furnizat un rezumat al tuturor semnelor de intoleranţă care au fost observate în cursul studiilor efectuate, în general cu formula finală, la specia ţintă în conformitate cu cerinţele enunţate în partea a IV - a, capitolul I, secţiunea B. Studiile în cauză, dozele la care s-a produs intoleranţa şi speciile şi rasele în cauză trebuie identificate. De asemenea, vor fi furnizate detalii cu privire la toate modificările fiziologice neaşteptate. Rapoartele complete ale acestor studii vor fi incluse în partea a IV- a.

3.4. Toxicitatea asupra reproducţiei, inclusiv teratogenicitatea 3.4.1. Studiul efectelor asupra reproducţiei 3.4.1.1. Obiectivul acestui studiu este acela de a identifica eventualele tulburări ale funcţiei reproductive masculine sau feminine sau eventualele efecte nocive asupra descendenţilor care ar putea rezultă din administrarea produselor medicinale veterinare sau a substanţelor studiate.

3.4.1.2. În cazul substanţelor farmacologic active sau al produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animalele de la care se obţin alimente, studiul efectelor asupra reproducţiei se realizează sub forma unui studiu pe mai multe generaţii, pentru a detecta orice efect asupra reproducţiei la mamifere. Acestea includ efecte asupra fertilităţii masculilor şi femelelor, împerecherii, conceperii, implantării, capacităţii de a duce o gestaţie la bun sfârşit, parturiţiei, lactaţiei, supravieţuirii, creşterii şi dezvoltării descendentului de la fătare până la înţărcare, maturizării sexuale şi funcţiei reproductive ulterioare a descendenţilor la vârsta adultă. Se utilizează cel puţin trei niveluri de doze. Doza maximă trebuie selectată astfel încât să evidenţieze efectele nocive. Doza minimă nu ar trebui să producă niciun semn evident de toxicitate.

3.4.2. Studiu de teratogenicitate 3.4.2.1. În cazul substanţelor farmacologic active sau al produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animale de la care se obţin alimente, trebuie efectuate teste de teratogenicitate. Aceste teste sunt efectuate pentru a depista orice efect nociv asupra femelei gestante şi asupra dezvoltării embrionului şi a fetusului ca urmare a expunerii femelei, de la implantare până la ziua dinaintea fătării prevăzute, trecând prin perioada de gestaţie. Astfel de efecte adverse includ toxicitate crescută în raport cu cea observată la femelele negestante, decesul embrionului/fetusului, modificări ale creşterii fetusului şi modificări structurale ale fetusului. Trebuie efectuat un test de teratogenicitate pe şobolani. În funcţie de rezultat, poate fi necesară efectuarea unui studiu pe o altă specie, în conformitate cu ghidul stabilit.

3.4.2.2. În cazul substanţelor farmacologic active sau al produselor medicinale veterinare care nu sunt destinate utilizării la animale de la care se obţin alimente, este necesar să se realizeze un studiu de teratogenicitate, la cel puţin o specie, care poate fi specia ţintă, dacă produsul medicinal este destinat femelelor care ar putea fi folosite pentru reproducţie. Cu toate acestea, în cazul în care utilizarea produsului medicinal veterinar ar conduce la o expunere importantă a utilizatorilor, trebuie efectuate studii standard de teratogenicitate.

3.5. Genotoxicitatea 3.5.1. Trebuie efectuate teste ale potenţialului genotoxic pentru a evidenţia modificările pe care o substanţă le-ar putea produce în materialul genetic al unei celule. Trebuie evaluate proprietăţile genotoxice ale oricărei substanţe destinate includerii într-un produs medicinal veterinar pentru prima dată.

3.5.2. Substanţele active vor fi supuse unor serii standard de teste de genotoxicitate în vitro şi în vivo, în conformitate cu ghidul stabilit. În anumite cazuri, poate fi, de asemenea, necesară testarea unuia sau mai multor metaboliţi care apar sub formă de reziduuri în produsele alimentare.

3.6. Carcinogenitatea 3.6.1. Decizia privind necesitatea testelor de carcinogenitate trebuie să ţină cont de rezultatele testelor de genotoxicitate, raportul dintre structură şi activităţi şi concluziile testelor sistemice de toxicitate care pot fi relevante pentru leziunile neoplazice în studii pe termen mai lung.

3.6.2. Trebuie luată în considerare orice specificitate de specie care este cunoscută a mecanismului de toxicitate, precum şi orice diferenţă de metabolism între speciile utilizate pentru studii, speciile ţintă şi om.

3.6.3. În cazul în care sunt necesare studii de carcinogenitate, în general sunt solicitate un studiu de doi ani pe şobolani şi un studiu de 18 luni pe şoareci. În condiţiile în care sunt oferite justificări de natură ştiinţifică adecvate, studiile de carcinogenitate pot fi efectuate doar pe o specie de rozătoare, preferabil pe şobolani.

3.7. Excepţii Dacă un produs medicinal veterinar este destinat utilizării topice, trebuie studiată absorbţia sistemică la speciile ţintă. Dacă se dovedeşte că absorbţia sistemică este nesemnificativă, se pot omite testele de toxicitate la dozele repetate, testele de toxicitate reproductivă şi testele de carcinogenitate, exceptând cazurile în care:

4.1.2. La conceperea testelor şi la evaluarea rezultatelor acestora se iau în considerare stadiul cunoştinţelor ştiinţifice şi ghidurile stabilite.

4.2. Proprietăţile microbiologice ale reziduurilor.

4.2.1. Posibilele efecte asupra florei intestinale umane. Riscul microbiologic potenţial prezentat de reziduurile compuşilor antimicrobieni pentru flora intestinală umană se studiază în conformitate cu ghidurile stabilite.

4.2.2. Posibilele efecte asupra microorganismelor utilizate pentru prelucrarea industrială a alimentelor. În anumite cazuri, poate fi necesară realizarea de teste pentru a stabili dacă reziduurile active din punct de vedere microbiologic pot interfera cu procesele tehnologice de prelucrare industrială a produselor alimentare.

4.3. Observaţii la om.

Trebuie furnizate informaţii care să indice dacă substanţele farmacologic active sunt utilizate ca produse medicinale în terapia umană; în caz afirmativ, ar trebui realizată o compilaţie cu privire la toate efectele observate la oameni, inclusiv reacţiile adverse şi la cauzele lor, în măsura în care ar putea fi importante pentru evaluarea siguranţei produsului medicinal veterinar, incluzând, după caz, rezultate ale unor studii publicate; în cazurile în care constituenţii produselor medicinale veterinare nu sunt utilizaţi sau nu mai sunt utilizaţi ca produse medicinale în terapia umană, trebuie specificate motivele pentru aceasta.

4.4. Dezvoltarea rezistenţei.

4.4.1. În cazul produselor medicinale veterinare, este necesară furnizarea de date privind apariţia potenţială a unor bacterii rezistente care pot afecta sănătatea umană. Mecanismul de dezvoltare a rezistenţei este deosebit de important din acest punct de vedere. În cazul în care este necesar, se propun măsuri de limitare a dezvoltării rezistenţei pentru utilizările prevăzute ale produsului medicinal veterinar.

4.4.2. Rezistenţa în cadrul unei utilizări clinice a produsului medicinal se abordează în conformitate cu partea a IV-a. În cazul în care acest lucru este relevant, se face trimitere la datele care fac obiectul părţii a IV-a.

Această secţiune cuprinde o analiză a efectelor constatate în secţiunile anterioare şi asociază efectele respective la tipul şi amploarea expunerii umane la produsul medicinal veterinar, în vederea formulării unor avertismente adecvate adresate utilizatorilor şi a altor măsuri de gestionare a riscurilor.

6.1.1. Se efectuează o evaluare a riscului de mediu pentru a evalua potenţialele efecte nocive pe care utilizarea produsului medicinal veterinar le-ar putea avea asupra mediului şi pentru a identifica riscul acestor efecte. De asemenea, evaluarea identifică orice măsură de precauţie care poate fi necesară în vederea reducerii acestui risc.

6.1.2. Această evaluare se desfăşoară în mod normal în două etape. Prima etapă a evaluării se efectuează întotdeauna. Detaliile privind evaluarea se furnizează în conformitate cu ghidurile acceptate. Evaluarea indică expunerea potenţială a mediului la produsul medicinal veterinar, precum şi nivelul de risc asociat unei asemenea expuneri, luând în considerare, în special, următoarele elemente:

6.1.3. În a doua etapă, se realizează o investigaţie o anchetă specifică a evoluţiei şi a efectelor produsului medicinal asupra ecosistemelor individuale, în conformitate cu ghidurile stabilite. Se ia în considerare nivelul de expunere al produsului medicinal veterinar la mediu şi informaţiile disponibile privind proprietăţile fizico/chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale substanţelor în cauză, inclusiv metaboliţii, în cazul unui risc identificat, care au fost obţinute în timpul desfăşurării celorlalte teste şi studii solicitate prin prezenta anexă.

6.2. Evaluarea riscului de mediu al produselor medicinale veterinare care conţin sau constau în organisme modificate genetic.

În cazul produselor medicinale veterinare care conţin sau constau în organisme modificate genetic, cererea este însoţită de documentele cerute în temeiul art. 2 şi ale Capitolului III din Ordonanţa de urgenţă a Guvernului nr. 43/2007, cu modificările şi completările ulterioare.

Capitolul II

PREZENTAREA DATELOR ŞI A DOCUMENTELOR 1. Dosarul testelor de siguranţă include următoarele:

B. Teste privind reziduurile

Capitolul I

EFECTUAREA TESTELOR 1. Introducere 1.1. În sensul prezentei anexe, se aplică definiţiile din Regulamentul (CE) nr. 470/2009 al Parlamentului European şi al Consiliului de stabilire a procedurilor comunitare în vederea stabilirii limitelor de reziduuri ale substanţelor farmacologic active din alimentele de origine animală, de abrogare a Regulamentului (CEE) nr. 2377/90 al Consiliului şi de modificare a Directivei 2001/82/CE a Parlamentului European şi a Consiliului şi a Regulamentului (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului, publicat în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene (JOUE) nr. L 152 din 16 iunie 2009.

1.2. Scopul studierii reducerii reziduurilor din cadrul ţesuturilor comestibile sau ouă, lapte şi miere care provin de la animalele tratate este de a determina în ce condiţii şi în ce măsură reziduurile pot să persiste în produsele alimentare care provin de la aceste animale. În plus, studiile vor permite determinarea perioadei de aşteptare.

1.3. Pentru produsele medicinale veterinare destinate utilizării la animalele de la care se obţin alimente, documentaţia referitoare la reziduuri trebuie să demonstreze:

2.1. Farmacocinetica - absorbţie, distribuţie, metabolism, excreţie.

2.1.1. Se va prezenta un rezumat al datelor farmacocinetice care să facă trimitere la studiile farmacocinetice la speciile ţintă prezentate în partea a IV- a. Nu este necesară prezentarea întregului raport de studiu.

2.1.2. Obiectivul studiilor farmacocinetice cu privire la reziduurile produselor medicinale veterinare este acela de a evalua absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia produsului medicinal la specia ţintă.

2.1.3. Produsul finit sau o formulă care are caracteristici comparabile în ceea ce priveşte biodisponibilitatea ca produs finit este administrată speciei ţintă în doza maximă recomandată.

2.1.4. Având în vedere metoda de administrare, trebuie descrisă detaliat măsura absorbţiei produsului medicinal veterinar. Dacă se demonstrează că absorbţia sistemică a produselor medicinale veterinare pentru aplicare topică este nesemnificativă, nu sunt necesare alte studii.

2.1.5. Este descrisă distribuţia produsului medicinal veterinar la specia ţintă; sunt luate în considerare posibilitatea fixării de proteinele plasmatice sau pătrunderea în lapte sau ouă şi acumularea de compuşi lipofili.

2.1.6. Sunt descrise căile de excreţie a produsului medicinal de la specia ţintă. Se identifică şi se caracterizează principalii metaboliţi.

2.2. Reducerea reziduurilor 2.2.1. Obiectivul studiilor, care măsoară viteza cu care sunt eliminate reziduurile din specia ţintă după ultima administrare a produsului medicinal veterinar este acela de a permite stabilirea perioadelor de aşteptare.

2.2.2. La diferite intervale, după ce animalul utilizat pentru testare a primit ultima doză de produs medicinal veterinar, se determină cantităţile de reziduuri prezente prin metode analitice validate; se specifică procedurile tehnice, fiabilitatea şi sensibilitatea metodelor utilizate.

3.2. Se descriu următoarele caracteristici:

3.3. Caracterul adecvat al metodei analitice propuse se analizează prin prisma cunoştinţelor ştiinţifice şi tehnice disponibile la momentul depunerii cererii.

3.4. Metoda analitică se prezintă într-un format convenit la nivel internaţional.

Capitolul II

PREZENTAREA DATELOR ŞI A DOCUMENTELOR 1. Identificarea produsului medicinal 1.1. Se va asigura identificarea produsului medicinal veterinar utilizat în cadrul testării, inclusiv:

1.2. Dosarul testelor privind reziduurile include:

1.3. Fiecare raport de studiu include:

Partea a IV-a TESTE PRECLINICE ŞI STUDII CLINICE Datele şi documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. j) din norma sanitară veterinară se prezintă în conformitate cu cerinţele de mai jos.

Capitolul I

CERINŢE PRECLINICE Testele preclinice sunt necesare pentru a stabili acţiunea farmacologică şi toleranţa produsului medicinal veterinar.

A. Farmacologie A.1 . Farmacodinamie 1. Sunt caracterizate efectele farmacodinamice ale substanţei/substanţelor active incluse în produsul medicinal veterinar.

A.2 . Dezvoltarea rezistenţei 1. În cazul în care acest lucru este relevant, datele privind posibilitatea apariţiei unor organisme rezistente relevante din punct de vedere clinic sunt necesare pentru produse medicinale veterinare. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt deosebit de importante din acest punct de vedere. Solicitantul propune măsuri de limitare a dezvoltării rezistenţei pentru utilizările prevăzute ale produsului medicinal veterinar.

A.3 . Farmacocinetică 1. Datele farmacocinetice de bază referitoare la o substanţă activă nouă sunt solicitate în contextul evaluării siguranţei clinice şi a eficacităţii produsului medicinal veterinar.

B. Toleranţa la specia ţintă Se examinează toleranţa locală şi cea sistemică a produsului medicinal veterinar la specia/speciile ţintă. Scopul acestor studii este de a caracteriza simptomele de intoleranţă şi de a stabili o marjă adecvată de siguranţă prin utilizarea căii/căilor de administrare recomandate. Acest scop poate fi atins prin creşterea dozei terapeutice şi/sau a duratei tratamentului. Raportul privind aceste studii cuprinde cât mai multe detalii posibile referitoare la efectele farmacologice preconizate şi la toate reacţiile adverse anticipate.

Capitolul II

CERINŢE CLINICE 1. Principii generale 1.1. Obiectivul studiilor clinice este acela de a demonstra sau de a confirma efectul produsului medicinal veterinar după administrarea acestuia conform regimului de administrare recomandat şi prin calea de administrare recomandată şi de a specifică indicaţiile şi contraindicaţiile acestuia în funcţie de specie, vârstă, rasă şi sex, instrucţiunile de utilizare, precum şi eventualele reacţii adverse pe care le-ar putea avea.

1.2. Datele experimentale sunt confirmate de datele obţinute în condiţii normale de utilizare.

1.3. În lipsa unei justificări, studiile clinice se realizează pe animale de control prin studii clinice controlate. Rezultatele obţinute privind eficacitatea trebuie să fie comparate cu cele obţinute la speciile ţintă de animale cărora le-a fost administrat un produs medicinal veterinar autorizat în Comunitate pentru aceleaşi indicaţii de utilizare la aceleaşi specii ţintă sau cărora li s-a administrat un tratament cu placebo sau niciun fel de tratament. Se raportează toate rezultatele obţinute, indiferent dacă acestea sunt pozitive sau negative.

1.4. În afara cazului în care se furnizează o justificare a folosirii unor alte principii, la redactarea protocolului, la analiza şi evaluarea studiilor clinice se utilizează principii statistice stabilite.

1.5. În cazul unui produs medicinal veterinar destinat în principal utilizării în scopul optimizării randamentului, se acordă o atenţie deosebită:

2.2. Studiile clinice efectuate pe teren se desfăşoară în conformitate cu principiile stabilite ale bunelor practici clinice, cu excepţia cazului în care sunt furnizate justificări de a proceda într-un alt mod.

2.3. Înainte de începerea oricărui studiu efectuat pe teren, trebuie obţinut şi documentat consimţământul în cunoştinţă de cauză al proprietarului animalelor care urmează să fie utilizate pentru teste. În special, proprietarul animalelor este informat în scris cu privire la consecinţele participării la studiu pentru eliminarea ulterioară a animalelor tratate sau pentru obţinerea de produse alimentare de la animalele tratate. O copie a acestei notificări, contrasemnată şi datată de proprietarul animalelor, se include în documentaţia aferentă studiului.

2.4. Exceptând cazurile în care studiul efectuat pe teren se realizează după metoda oarbă, dispoziţiile art. 59, 60 şi 61 din norma sanitară veterinară se aplică prin analogie cu etichetarea formulelor destinate utilizării în studiile veterinare efectuate pe teren. În toate cazurile, pe etichetă figurează, proeminent şi care nu poate fi şters, menţiunea "numai pentru uz în studii veterinare efectuate pe teren".

Capitolul III

DATE ŞI DOCUMENTE Dosarul privind eficacitatea include toată documentaţia preclinică şi clinică şi/sau rezultatele testelor şi ale studiilor, indiferent dacă acestea sunt în favoarea sau în defavoarea produsului medicinal veterinar, pentru a permite o evaluare globală obiectivă a raportului risc/beneficii cu privire la produsul medicinal veterinar în cauză.

1.2. Dacă pe parcursul testelor survin rezultate neaşteptate, acestea trebuie prezentate pe larg. În plus, în toate testele preclinice trebuie furnizate următoarele informaţii:

Omiterea totală sau parţială a oricăreia dintre aceste date trebuie justificată.

2.2. Datele sunt prezentate sub forma următoare:

2.3. Deţinătorul autorizaţiei de comercializare ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că documentele originale, care au stat la baza datelor furnizate, sunt păstrate timp de cel puţin cinci ani de la data la care produsul medicinal veterinar nu mai este autorizat.

2.4. Pentru fiecare studiu clinic, observaţiile clinice se rezumă într-un sinopsis al studiilor şi al rezultatelor acestora, indicându-se, în special:

2.5. În final, investigatorul formulează concluzii generale privind eficacitatea şi siguranţa produsului medicinal veterinar în cadrul condiţiilor de utilizare propuse şi, în mod special, precizează orice informaţii referitoare la indicaţii şi contraindicaţii, dozaj şi durata medie a tratamentului şi, după caz, la eventualele interacţiuni observate cu alte produse medicinale veterinare sau aditivi din hrana animalelor, precum şi orice precauţii speciale care trebuie luate în timpul tratamentului, precum şi simptomele clinice ale supradozării, atunci când acestea sunt observate.

2.6. Pentru produsele în combinaţie fixă, investigatorul formulează concluzii şi cu privire la siguranţa şi la eficacitatea produsului medicinal veterinar în comparaţie cu administrarea separată a substanţelor active implicate.

Titlul II

CERINŢE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE Fără a aduce atingere cerinţelor specifice prevăzute de legislaţia comunitară pentru combaterea şi eradicarea anumitor boli infecţioase ale animalelor, următoarele cerinţe se aplică produselor medicinale veterinare imunologice, cu excepţia cazurilor în care produsele medicinale respective sunt destinate utilizării la anumite specii de animale sau conform anumitor indicaţii specifice definite la titlul III şi în ghidurile relevante.

Partea I REZUMATUL DOSARULUI A. INFORMAŢII ADMINISTRATIVE 1. Produsul medicinal veterinar imunologic care constituie obiectul cererii se identifică prin denumirea acestuia şi denumirea substanţelor active, împreună cu activitatea biologică, potenţa sau titrul, forma farmaceutică, calea şi, după caz, metoda de administrare şi o descriere a prezentării comerciale finale a produsului medicinal, inclusiv prin ambalaj, etichetă şi prospectul însoţitor. Diluanţii pot fi ambalaţi împreună cu flacoanele de vaccin sau separat.

B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MEDICINAL, ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL ÎNSOŢITOR 1. Solicitantul propune un rezumat al caracteristicilor produsului medicinal, în conformitate cu art. 18 din norma sanitară veterinară.

C. REZUMATUL DETALIAT ŞI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE 1. Fiecare rezumat detaliat sau rezumat al aspectelor critice menţionate la art. 12 alin. (6) din norma sanitară veterinară se redactează prin prisma cunoştinţelor ştiinţifice disponibile la momentul depunerii cererii. Aceste rezumate conţin o evaluare a diverselor teste şi studii efectuate, care constituie dosarul autorizaţiei de comercializare şi se referă la toate aspectele relevante pentru evaluarea calităţii, a siguranţei şi a eficacităţii produsului medicinal veterinar imunologic. Acestea prezintă detalii privind rezultatele testelor şi ale studiilor incluse la dosar, precum şi trimiteri bibliografice precise.

Partea a II-a INFORMAŢII CHIMICE, FARMACEUTICE ŞI BIOLOGICE/MICROBIOLOGICE (CALITATE) Toate metodele de testare vor îndeplini criteriile necesare pentru analiza şi controlul calităţii materiilor prime şi ale produsului finit şi vor fi validate. Se prezintă rezultatele studiilor de validare. Se descrie detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza şi, dacă este posibil, se prezintă şi o schemă a acestuia. Se prezintă formulele reactivilor de laborator, după caz, pentru fiecare metodă de fabricaţie.

Pentru metodele de testare incluse în Farmacopeea europeană sau în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, descrierea mai sus menţionată se poate înlocui printr-o trimitere detaliată la farmacopeea în cauză.

În cazul în care sunt disponibile, se utilizează materialele de referinţă chimice şi biologice din Farmacopeea europeană. În cazul în care sunt utilizate alte materiale şi standarde de referinţă, acestea se identifică şi se descriu detaliat.

A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR 1. Date calitative.

Datele calitative ale tuturor constituenţilor produsului medicinal veterinar imunologic reprezintă descrierea următoarelor:

La aceste date se adaugă orice alte date relevante referitoare la recipient şi, după caz, la modul de închidere a acestuia, împreună cu detalii privind dispozitivele cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează produsele medicinale veterinare imunologice şi care se livrează împreună cu produsul. În cazul în care dispozitivul nu se livrează împreună cu produsul medicinal veterinar imunologic, se furnizează informaţii relevante privind dispozitivul, în cazul în care acestea sunt necesare în vederea evaluării produsului medicinal veterinar.

Terminologia uzuală care trebuie folosită la descrierea constituenţilor produselor medicinale veterinare imunologice reprezintă, fără a aduce atingere prevederilor art. 12 alin. (5) lit. c) din norma sanitară veterinară:

3.2. Dacă a fost definită o unitate internaţională de activitate biologică, aceasta va fi utilizată.

3.3. Unităţile de activitate biologică pentru care nu există date publicate se exprimă astfel încât să ofere informaţii clare cu privire la activitatea ingredientelor, de exemplu, precizându-se efectul imunologic pe care se bazează metoda de stabilire a dozei.

B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE Descrierea metodei de fabricaţie anexată la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare în temeiul art. 12 alin. (5) lit. d) din norma sanitară veterinară se redactează astfel încât să ofere o descriere corespunzătoare a naturii operaţiilor utilizate. În acest sens, descrierea include cel puţin următoarele:

C. PRODUCŢIA ŞI CONTROLUL MATERIILOR PRIME În sensul prezentei secţiuni, materiile prime reprezintă toate componentele utilizate la producerea produsului medicinal veterinar imunologic. Mediile de cultură care sunt formate din mai multe componente utilizate pentru producţia substanţei active se consideră a fi o singură materie primă. Cu toate acestea, se prezintă compoziţia calitativă şi cantitativă a oricărui mediu de cultură în măsura în care autorităţile consideră că aceste informaţii sunt relevante pentru calitatea produsului finit, precum şi eventualele riscuri asociate. În cazul în care sunt utilizate la prepararea acestor medii de cultură materii de origine animală, trebuie specificate specia animalelor respective şi ţesutul utilizat.

Dosarul include specificăţiile, informaţiile privind testele care trebuie efectuate pentru controlul calităţii tuturor loturilor de materii prime şi rezultatele pentru un lot din toate componentele utilizate şi se transmite în conformitate cu dispoziţiile cuprinse mai jos.

1.2. În privinţa altor substanţe, fiecare stat membru al Uniunii Europene poate solicita consultarea propriei farmacopei naţionale pentru produsele medicinale fabricate pe teritoriul său.

1.3. Constituenţii care îndeplinesc condiţiile din Farmacopeea europeană sau din farmacopeea unuia dintre statele membre ale Uniunii Europene pot fi consideraţi conformi cu art. 12 alin. (5) lit. i) din norma sanitară veterinară. În acest caz, descrierea metodelor de analiză se poate înlocui cu o trimitere detaliată la farmacopeea în cauză.

1.4. Coloranţii trebuie să îndeplinească, în toate cazurile, cerinţele prevăzute în Norma sanitară veterinară aprobată prin Ordinul ministrul agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului 728/2003.

1.5. Controalele de rutină efectuate pentru fiecare lot de materii prime trebuie să fie conforme cu declaraţiile din cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. În cazul în care se utilizează alte controale decât cele menţionate în farmacopee, trebuie furnizate dovezile îndeplinirii de către materiile prime respective a condiţiilor de calitate prevăzute în farmacopee.

1.6. În cazurile în care o specificăţie sau alte dispoziţii dintr-o monografie a Farmacopeii europene sau din farmacopeea naţională a unui stat membru al Uniunii Europene pot să fie insuficiente pentru asigurarea calităţii substanţei, autorităţile competente pot solicita specificăţii mai detaliate. Presupusa insuficienţă este raportată autorităţilor care răspund de farmacopeea în cauză.

1.7. În cazurile în care o materie primă nu este descrisă nici în Farmacopeea europeană, nici în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, se poate accepta şi conformitatea cu o monografie din farmacopeea unei ţări terţe; în aceste cazuri, solicitantul prezintă o copie a monografiei, la care adaugă, în cazul în care este necesar, validarea metodelor de testare conţinute în monografie şi, după caz, o traducere a acestora.

1.8. În cazul în care sunt utilizate materiile prime de origine animală, acestea sunt conforme cu monografiile relevante, inclusiv cu monografiile generale şi cu capitolele generale din Farmacopeea europeană. Testele şi controalele efectuate trebuie să corespundă materiilor prime.

1.9. Solicitantul furnizează documentaţia în vederea demonstrării faptului că materiile prime şi procesul de fabricaţie a produsului medicinal veterinar se conformează cerinţelor prevăzute în ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme la animale prin intermediul produselor medicinale de uz uman şi veterinar, precum şi cerinţelor prevăzute în monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană. Certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Produselor Medicinale, împreună cu trimiterile la monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană, pot fi utilizate pentru a demonstra conformitatea.

Descrierea este prezentată sub forma unei monografii.

2.1.1. Oricând este posibil, producţia vaccinului trebuie să se bazeze pe existenţa unui sistem de loturi de tulpini şi pe bănci de celule stabilizate. Pentru fabricaţia produselor medicinale veterinare imunologice care constau în seruri, se indică originea, starea generală a sănătăţii şi starea imunologică a animalelor producătoare şi se utilizează amestecuri definite de materiale sursă.

2.1.2. Se face o descriere a originii, inclusiv a regiunii geografice, şi a istoricului materiilor prime şi se documentează. Pentru materiile prime obţinute prin ingineria genetică, aceste informaţii includ detalii, cum ar fi descrierea celulelor sursă sau a tulpinilor, crearea vectorului de expresie - denumire, origine, funcţia repliconului, agentul/agenţii de reglare a promotorului şi alte elemente de reglare, controlul secvenţei de ADN sau ARN efectiv inserate, secvenţele oligonucleotidice ale plasmidelor vector din celule, plasmida utilizată pentru cotransfecţie, genele adăugate sau eliminate, proprietăţile biologice ale structurii finale şi ale genelor exprimate, numărul de copii şi stabilitatea genetică.