Наредба № 69 от 16 май 2006 г. за изискванията за Добрата производствена практика при производство на ветеринарномедицински продукти

(1)С тази наредба се определят изискванията за Добра производствена практика (ДПП) при производството на ветеринарномедицински продукти (ВМП) съгласно приложението.

(2)Националната ветеринарномедицинска служба (НВМС) контролира съответствието на производството на ВМП с изискванията на тази наредба. Чл. 2.

(1)Производителят на ВМП организира производствения процес в съответствие с изискванията за ДПП и спазва условията, при които е издаден лицензът за производство на ВМП.

(2)Внасянето на ВМП или на изходни материали за производство на ВМП се извършва съгласно раздел IV на ЗВД, като вносителят гарантира, че те са произведени при спазване на изискванията за ДПП, определени в наредбата, или най-малко еквивалентни на тези изисквания.

(3)Производителят осъвременява методите на производство и контрол в съответствие с научните достижения и с изискванията на ДПП. Чл. 3.

(1)Производителят разработва и изпълнява ефективна система за осигуряване на качеството на ВМП, обезпечена с достатъчен брой персонал и с необходимата квалификация.

(2)Производителят определя в писмени длъжностни характеристики задълженията и отговорностите на ръководния и контролния персонал по прилагане и изпълнение на ДПП, както и на квалифицираното лице/лица по чл. 353 ЗВД.

(3)Производителят определя йерархичните връзки между персонала в организационната схема.

(4)Организационната схема и длъжностните характеристики трябва да са в съответствие с правилника за вътрешния ред на предприятието.

(5)На персонала се дават достатъчно правомощия, за да изпълнява точно задълженията си. Чл. 4.

(1)Производителят осигурява провеждането на първоначално и последващо периодично обучение на персонала, което включва теория и прилагане на принципите на системата за осигуряване на качеството и ДПП.

(2)Производителят разработва хигиенни програми, съобразени с производствените процеси, и извършва периодичен контрол върху изпълнението им. Програмите включват изисквания към личната хигиена, работното облекло и здравословното състояние на персонала. Чл. 5.

(1)Помещенията и производственото оборудване се проектират, конструират и поддържат така, че да:

1. отговарят на планираните производствени операции;
2. се намали максимално рискът от допускане на грешки;
3. се осигури възможност за ефективно почистване и поддръжка с цел избягване на замърсяване, кръстосано замърсяване и други неблагоприятни въздействия върху качеството на ВМП.

(2)Производителят определя критичните точки в помещенията и оборудването, свързани с производствения процес, които могат да повлияят върху качеството, и осигурява тяхното валидиране. Чл. 6.

(1)Производителят разработва система за документиране на производствените процеси на базата на технологични регламенти, спецификации, стандартни оперативни процедури, производствени рецепти, инструкции, процедури и протоколи.

(2)Документите по ал.1 се водят ясно и четливо и осигуряват възможност за проследяване на всички етапи от производство на всяка партида ВМП.

(3)Партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане на срока на годност на партидата или най-малко пет години след пускането й на пазара в зависимост от това кой срок е по-дълъг.

(4)Производителят предоставя документацията по ал. 1 и 3 на контролните органи на НВМС при поискване. Чл. 7.

(1)При използване на електронни, фотографски или други системи за съхранение на данни вместо писмена документация производителят е длъжен чрез изпитване на системите да потвърди сигурността за съхраняване на данните за съответния период.

(2)Системата за електронно съхранение на данни трябва да:

1. е защитена срещу загуби или повреждане (дублиране или поправки и трансфер в друга система за съхранение) на данните;
2. може лесно да предостави наличните данни в подходяща форма. Чл. 8.

(1)Производствените процеси се осъществяват съгласно предварително утвърдените от производителя инструкции за работа и стандартни оперативни процедури (СОП) в съответствие с ДПП.

(2)Производителят осигурява:

1. подходящи и достатъчни ресурси и условия за провеждане на контрол върху производствения процес;
2. технически и/или организационни мерки за избягване на кръстосаното замърсяване и смесване, определени в инструкциите по ал. 1;
3. валидиране за всяко ново производство или съществена промяна в производствения процес;
4. редовно валидиране на критичните фази от производствения процес. Чл. 9.

(1)Производителят създава и поддържа отдел за контрол на качеството, който е независим от производството и се ръководи от лице, което отговаря на изискванията по чл. 344, ал. 2 ЗВД.

(2)Отделът по ал. 1 разполага с една или повече контролни лаборатории с подходящ персонал и оборудване за изпълнение на необходимите изпитвания на изходните суровини, опаковъчните материали, междинните продукти и крайните ВМП.

(3)Изпитванията по ал. 2 могат да се извършват и във външни лаборатории, независими от производителя, при спазване изскванията по чл.

1. Чл.
2. При изпитване на крайния ВМП отделът за контрол на качеството взема под внимание резултатите от контрола в процеса на производството и съответствието им с досието на лиценза за употреба на ВМП. Чл. 11.

(1)Мострите от всяка партида краен ВМП се съхраняват в определено за целта помещение при условия, посочени от производителя, най-малко три години след изтичане срока им на годност.

(2)Мострите от използваните изходни суровини (различни от разтворители, газове и вода) се съхраняват най-малко три години след пускане на ВМП на пазара. Този период може да бъде съкратен, ако тяхната стабилност, посочена в досието на лиценза за употреба на ВМП, е по-кратка.

(3)Производителят на ВМП и НВМС могат да договорят условия, различни от посочените в ал. 1 и 2, за съхранение на мостри, ако ВМП се произвежда по индивидуална поръчка и/или в малко количество или е възможно да възникнат проблеми по време на съхранението им.

(4)Мострите по ал. 1 - 3 се предоставят при поискване от контролните органи на НВМС. Чл. 12.

(1)Когато някоя от производствените операции или аналитични изпитвания се извършват по договор, страните определят отговорностите на всяка от тях, като изрично се посочва, че изпълнителят трябва да спазва изискванията на ДПП при производството на ВМП, както и начинът, по който квалифицираното лице ще осъществява своите задължения.

(2)Договорът между възложителя и изпълнителя е в писмена форма.

(3)Копие от договора за производство и/или анализ на ВМП по ал. 1 се прилага към заявлението за издаване на лиценз за производство на ВМП или към заявлението за промени в лиценза за производство на ВМП.

(4)Изпълнителят по договора няма право да договаря с трета страна изпълнението на задълженията, които са му възложени с договора по ал. 1, без изричното писмено съгласие на възложителя, за което е длъжен да уведоми НВМС.

(5)Изпълнителят спазва изискванията на ДПП при производството на ВМП и осигурява достъп на контролните органи на НВМС за проверка. Чл. 13.

(1)Производителят създава система за документиране на получените сигнали за отклонения в качеството на ВМП. Всеки сигнал, свързан с отклонение в качеството на ВМП, се документира и разследва от производителя.

(2)Производителят информира писмено НВМС за всяко отклонение в качеството на ВМП в срок до 15 дни от установяването му.

(3)При изнасяне на ВМП в трета страна производителят незабавно информира компетентните органи на страната вносител в случаи на констатирано отклонение в качеството на ВМП.

(4)Производителят създава система за блокиране и изтегляне от търговската мрежа на ВМП, показали отклонения в качеството съгласно чл. 354, ал. 3 ЗВД. Чл. 14.

(1)Производителят на ВМП организира провеждането на непрекъснат контрол на производствения процес съгласно изискванията на ДПП и извършва промени при необходимост.

(2)Протоколите от всяка вътрешна инспекция и предписанията се съхраняват и при поискване се предоставят на контролните органи на НВМС. Допълнителни разпоредби § 1. По смисъла на тази наредба: 1. “Биогенератор” е затворена система, в която биологичните агенти се поставят заедно с други материали с цел да се осигури тяхното възпроизводство или продукцията на други субстанции чрез взаимодействие с други материали. Биогенераторите са свързани с устройства за регулиране, контрол, свързване, както и такива за добавяне и изтегляне на материали. 2. “Биологични агенти” са микроорганизми, включително и генетично модифицирани, клетъчни култури и ендопаразити, независимо дали са патогенни или не. 3. “Валидиране” са документирани дейности с цел доказване в съответствие с принципите на ДПП, че една процедура, процес, оборудване, материал, дейност или система действително води до очакваните резултати. 4. “Вторично ограничаване влиянието” е система за ограничаване влиянието, която предотвратява попадането на биологичните агенти в околната среда или друга работна зона. Това включва оборудване на помещения със специално конструирана за целта климатична инсталация, наличието на въздушни шлюзове и/или стерилизатори, през които да преминават материалите. В много случаи това може да е като допълнение към първичното ограничаване влиянието. 5. “Въздушен шлюз” е затворено пространство с две или повече врати, разположено между две или повече помещения с различен клас чистота с цел да се контролира въздушният поток между тези помещения, когато трябва да се влезе в тях. Въздушният шлюз се конструира по начин, който позволява да се използва от хора или за вещества и материали. 6. “Възстановяване” е добавяне на цяла или част от предишна партида с изискваното качество към друга партида на определен етап от производството. 7. “Добра производствена практика” е част от системата за осигуряване на качеството, която гарантира, че ВМП се произвежда и контролира в съответствие с утвърдените стандарти за качество, съобразно предназначението му и в съответствие с документацията на лиценза за употреба. 8. “Добра лабораторна практика” е система от правила, която обхваща условията, при които се планират, организират, извършват, контролират, документират и докладват лабораторните изследвания. Резултатите, получени при спазване на принципите на Добрата лабораторна практика, са пълни, възпроизводими, сравними и с високо качество. 9. “Затворена зона” е зона, конструирана и поддържана по определен начин и оборудвана с подходящи климатични инсталации и филтри, така че да предотвратява замърсяването на външната околна среда с биологични агенти, намиращи се в нея. 10. “Изходен материал” е всяка субстанция с определено качество, използвана при производството на лекарствени ВМП, с изключение на опаковъчните материали. 11. “Калибриране” е поредица от действия, които се извършват при точно определени условия, за да се установи съотношението между стойностите, които показва даден инструмент или измервателна апаратура, и съответните стойности на стандарта образец. 12. “Карантина” е състояние на изходни или опаковъчни материали, междинни, насипни или крайни ВМП, изолирани физически или по друг подходящ начин, до получаване на решение за тяхното освобождаване, отказване или преработване. 13. “Квалифицирано лице” е лице, отговорно за освобождаване на всяка партида от крайния ВМП за продажба и което гарантира, че партидата ВМП е произведена и проконтролирана в съответствие с изискванията на лиценза за употреба на ВМП съгласно чл. 353 ЗВД. 14. “Клетъчна банка” е система, чрез която последователни партиди от определен ВМП са произведени от клетъчна култура, получена от една и съща основна клетъчна банка, цялостно характеризирана за идентичност. Определен брой контейнери от същата основна клетъчна банка се използват за изготвянето на работни клетъчни банки. Системата клетъчна банка се валидира за ниво на преминаване или брой дублиращи се популации над това, което е постигнато по време на обикновеното производство. 15. “Клетъчна култура” е резултатът от култивиране на клетки in vitro, изолирани от многоклетъчни организми. 16. “Компютъризирана система” е система, включваща приемането на данни, електронната им обработка и представянето на информация. 17. “Контролирана зона” е зона, конструирана и поддържана по начин, при който са взети мерки за контрол на внасяне на евентуално замърсяване (климатична инсталация за осигуряване на клас Д) и инцидентно освобождаване на живи организми. Нивото на упражнявания контрол зависи от природата на организмите, които се използват в процеса. Като минимум зоната да се поддържа при отрицателно въздушно налягане спрямо непосредствената околна среда, така че да позволява ефикасно отстраняване дори и на минимални количества въздушни замърсители. 18. “Контрол в процеса на производството” е извършваният контрол по време на производството с цел наблюдение и ако е необходимо, регулиране на процеса за осигуряване съответствието на ВМП с неговата спецификация. Контролът на околната среда и на оборудването е част от контрола в процеса на производството. 19. “Контрол на качеството” е тази част от добрата производствена практика, която чрез вземането на проби, спецификациите и изследванията, включително и с организацията, документирането и процедурите, гарантира, че са проведени в действителност всички необходими изследвания и партидата ВМП няма да бъде освободена за продажба без необходимото качество. 20. “Кръстосано замърсяване” е замърсяване на материал или ВМП с друг материал или ВМП. 21. “Краен ВМП” е всеки лекарствен ВМП, преминал през всички етапи на производствения процес, включително опаковането и етикетирането. 22. “Междинен продукт” е всеки лекарствен ВМП, който не е преминал през всички етапи на производствения процес, включително опаковането и етикетирането. 23. “Неопакован (насипен) ВМП” е ВМП, който е преминал през всички етапи на производствения процес с изключение на опаковането. 24. “Опаковане” са всички операции, включващи пълненето и етикетирането, на които се подлага насипният и неопакован ВМП, за да стане краен ВМП. 25. “Опаковъчен материал” са всички материали, използвани при опаковането на лекарствения ВМП, с изключение на тези, които се използват за товарене и транспортиране. 26. “Осигуряване на качеството” е широкообхватна концепция, която обхваща всички въпроси, които поотделно или заедно оказват влияние върху качеството на ВМП. То е сбор от всички организационни мерки, чието изпълнение гарантира, че ВМП притежава необходимото качество, съответстващо на неговата употреба и предназначение. Осигуряване на качеството включва в себе си ДПП и всички външни фактори, които са извън обхвата на тази наредба. 27. “Основна клетъчна банка” е култура от клетки, цялостно характеризирана, разпределена в контейнери чрез едноактна операция по начин, който осигурява еднаквост, и се съхранява при условия, осигуряващи стабилността. Основната клетъчна банка обикновено се съхранява при температура -70 °С или по-ниска. 28. “Основен щам” е култура от микроорганизми от единичен източник, посята в контейнери чрез еднократна операция по начин, който осигурява еднаквостта, стабилността и предотвратява замърсяването. 29. “Партида (серия)” е определено количество от изходен материал, опаковъчен материал или ВМП, произведен в един производствен процес или серия от процеси и характеризиращ се със своята хомогенност. Контролът на крайния ВМП, партида от лекарствен ВМП, обхваща всички единици на фармацевтичната форма, които са произведени от едно и също първоначално количество изходен материал и са претърпели серия от производствени операции или една стерилизационна операция, или в случаите на непрекъснато производство всички единици, които са произведени за точно определен период от време. 30. “Партиден (сериен номер)” е отличителна комбинация от цифри и/или букви, която специфично идентифицира партидата. 31. “Преработване” е обработване отново на цяла или част от партида на ВМП, неотговарящ на някои изисквания за качество на определен етап от производствения процес, за да може чрез една или повече допълнителни операции ВМП да отговори на тези изисквания. 32. “Производство” са всички операции, включени при изготвянето на ВМП - доставяне на материали и ВМП, производство, качествен контрол, съхранение и освобождаване на крайния ВМП. 33. “Производител” е притежателят на лиценз за производство на ВМП, извършващ поне един етап от производствения процес. 34. “Производствени операции” са всички операции, включени в изготвянето на ВМП - от получаването на материалите, през тяхното обработване и опаковане до получаването на крайния ВМП. 35. “Процедури” са описания на операциите, които трябва да бъдат извършени, предпазните мерки, които трябва да бъдат взети, както и действията, които трябва да бъдат приложени директно или индиректно при производството на ВМП. 36. “По време на почивка” е състояние, когато цялата инсталация е комплектована и производственото оборудване е включено, но персоналът е извън работните зони. 37. “По време на работа” е състояние, когато цялата инсталация функционира в работен режим с определения за зоната брой работещ персонал. 38. “Първично ограничаване влиянието” е система за ограничаване влиянието, която предотвратява напускането на биологичните агенти от непосредственото работно пространство. Това включва използването на затворени контейнери или безопасни биологични пространства заедно с оперативните процедури по сигурността. 39. “Работна клетъчна банка” е култура от клетки, получени от основната клетъчна банка, и предназначена за изготвяне на производствени клетъчни култури. Работната клетъчна банка обикновено се съхранява при температура -70°С или по-ниска. 40. “Работен щам” е култура от микроорганизми, получена от един основен щам и предназначена за употреба в производството. Работният щам се посява в контейнери и се съхранява при условията, при които се съхранява основният щам. 41. “Система от щамове” е система, която позволява да се получат партиди от определен ВМП от един и същ основен щам чрез определен брой пасажи. За редовно производство работният щам се получава от основния щам. Крайният ВМП се получава от работния щам, който не е преминал повече пасажи на основния щам от ваксината, както е показано по време на клиничните изпитвания, с оглед запазване безопасността и ефикасността на ВМП. Историята на произхода и пасажите на работния щам са документирани. 42. “Стерилност” е отсъствие на живи организми. Условията, при които се провежда тестът за стерилност, са посочени в Европейската фармакопея. 43. “SPF - Specific-Patogen-Free животни” са опитни животни, свободни от патогенни агенти (SPF) или от всякакъв вид микроорганизми, включително и от нормалната чревна флора (гнотобиотични животни). 44. “Спецификация” е подробно описание на изискванията, на които трябва да отговарят ВМП или материалите, получени или използвани по време на производството, и служи за основа за оценка качеството на ВМП. 45. “Стандартна оперативна процедура” е утвърдена процедура в писмена форма за изпълнението на операции от по-общ характер, кaтo поддържане, почистване и работа със съоръжения, почистване на помещения, вземане на проби и контрол на околната среда. Някои процедури могат да се използват като допълнения към регламента за производство и производствената документация на партидата. 46. “Съгласуване” е сравняване на количество ВМП, което се предполага, че ще се произведе, с действително произведеното или използваното количество ВМП или материал, вземайки под внимание приетите отклонения. 47. “Течни газове” са газове, които при нормална температура на пълнене и налягане се намират под формата на течност в цилиндъра. 48. “Чиста площ” е площ с контролирана околна среда по отношение на механично и микробно замърсяване, конструирана и използвана по начин, който позволява да се намали въвеждането, размножаването и задържането на замърсителите в същата зона. 49. “Чиста и затворена зона” е зона, конструирана и поддържана по начин, който позволява да се достигнат изискванията за чистота и достъп. 50. “Цилиндър” е контейнер, конструиран да съдържа газ при високо налягане. § 2. Тази наредба въвежда Директива на Съвета 91/412/ЕС, определяща принципите за Добрата производствена практика при производството на ветеринарномедицински продукти. Заключителни разпоредби § 3. Наредбата се издава на основание чл. 346, ал. 1 ЗВД и отменя Наредба № 38 от 2002 г. за изискванията за Добра производствена практика при производството на ветеринарномедицински препарати (ДВ, бр. 102 от 2002 г.). § 4. Наредбата влиза в сила от деня на обнародването й в “Държавен вестник”. § 5. Изпълнението на наредбата се възлага на генералния директор на НВМС. За министър: Бюрхан Абазов Приложение към чл. 1 Изисквания за Добра производствена практика при производството на ветеринарномедицински продукти Глава първа ОБЩИ ИЗИСКВАНИЯ Раздел I Управление на качеството I. Общи положения 1. Притежателят на лиценз за производство на ветеринарномедицински продукти (ВМП) ги произвежда така, че да са в съответствие с документацията на лиценза им за употреба, да не излагат животните, за които са предназначени, и потребителите на риск, произтичащ от недостатъчна безопасност, качество или ефикасност. Постигането на тази цел (свързана с качеството) е отговорност на ръководния персонал на производственото предприятие и изисква участието на служителите от всички нива в производството, както и на доставчиците и дистрибуторите. Производителят разработва подробна система за осигуряване на качеството, която включва изискванията за ДПП, контрола на качеството на ВМП, и стриктно следи за нейното прилагане. Системата се документира и периодично се контролира нейната ефективност. Всички елементи на системата за осигуряване на качеството трябва да разполагат с достатъчен брой компетентен персонал, както и с подходящи и достатъчни помещения и оборудване. Притежателят на лиценз за производство и квалифицираните лица имат отговорности, които произтичат от действащото в страната законодателство: ЗВД и нормативните актове по прилагането му. 2. Основните концепции за осигуряване на качеството, изискванията за ДПП и контрол на качеството са взаимно свързани. Тук те са описани така, че да се подчертае тяхната взаимна връзка и изключителната им важност при производството и контрола на ВМП. II. Осигуряване на качеството 1. Осигуряването на качеството е широкообхватна концепция, която се отнася до всички въпроси, имащи поотделно или заедно влияние върху качеството на ВМП. Осигуряването на качеството обхваща всички организационни мерки с цел да се гарантира, че ВМП притежават необходимото качество, съответстващо на употребата им, за която са предназначени. В този смисъл осигуряването на качеството включва както ДПП, така и всички фактори, намиращи се извън обсега на това приложение. 2. Системата за осигуряване на качеството при производството на ВМП трябва да гарантира, че:

1. a)ветеринарномедицинският продукт е разработен и внедрен по начин, съобразен с изискванията за ДПП и Добрата лабораторна практика (ДЛП); б) производствените и контролните операции са точно определени в писмена форма и съответстват на изискванията за ДПП; в) отговорностите на ръководния персонал са ясни и конкретни; г) са изпълнени всички мерки по контрола при производството, доставката и употребата на изходни суровини и опаковъчни материали, съгласно спецификацията; д) извършени са всички необходими контролни изпитвания на междинните ВМП, както и валидиране по време на производството; е) крайният ВМП е произведен и проверен в съответствие с утвърдените писмени процедури; ж) ветеринарномедицинският продукт не се доставя или продава преди квалифицираното лице да е удостоверило, че всяка партида е произведена и контролирана в съответствие с документацията на лиценза за употреба и всички други утвърдени нормативни изисквания, свързани с производството, контрола и освобождаването на ВМП; з) съществува задоволителна система от мерки, която гарантира, че при правилно съхранение, дистрибуция и последващо движение в рамките на определения срок на годност, качеството на ВМП се запазва; и) има утвърдена процедура и практика за извършване на вътрешна инспекция (одит), чрез която се оценява ефективността и приложимостта на системата за осигуряване на качеството. III. Добра производствена практика 1. Добрата производствена практика е тази част от системата за осигуряване на качеството, която гарантира, че ВМП се произвежда и контролира в съответствие с утвърдените стандарти за качество, според неговото предназначение, и в съответствие със спецификацията и лиценза за употреба. ДПП се отнася както за производството, така и за контрола на качеството. 2. Основни принципи на ДПП: а) всички производствени процеси да са точно дефинирани като периодично се преразглеждат с оглед на натрупания опит за осигуряване производството на ВМП с постоянно качество и в съответствие с утвърдената спецификация; б) критичните етапи в производствения процес, както и наложилите се значителни промени в него се валидират; в) осигуряване на всички необходими условия за прилагане на ДПП, което включва: - персонал с подходяща квалификация и опит; - подходящи производствени помещения с необходимата площ; - подходящо оборудване и поддръжката му; - изходни материали, опаковки и етикети според изискванията по спецификация; - утвърдени писмени стандартно оперативни процедури и писмени инструкции; - подходящи и достатъчни складови площи и транспорт; г) инструкциите и процедурите да са написани ясно и недвусмислено и приложими към конкретните условия; д) операторите да са обучени да извършват правилно операциите; е) данните от производствения процес се вписват на ръка и/или чрез записващи устройства, като с тях се удостоверяват осъществените производствени и контролни дейности; документацията доказва, че утвърдените инструкции и процедури за всички етапи от производствения процес са изпълнени, количеството и качеството на ВМП е според очакванията, като всички значителни отклонения се описват подробно и се търси причината за тях; ж) производствената документацията трябва да дава възможност за пълното проследяване на производствения процес на съответната партида ВМП; партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане на срока на годност на партидата; з) при продажба ВМП се съхранява и отпуска според специфичните изисквания за продукта, за да бъдат сведени до минимум рисковете за отклонения в качеството му; и) изготвя се система за блокиране и изтегляне от пазара и от дистрибуторската мрежа на партиди ВМП, показали несъответствие с изискванията за качество; к) постъпилите оплаквания за партиди ВМП се проучват, причините за отклонения в качествените показатели се проверяват и се предприемат мерки за предотвратяване на повторното им появяване. IV. Контрол на качеството 1. Контролът на качеството (КК) е тази част от ДПП, която се отнася до вземане на проби, спецификации и тестване (изпитване), а също така организацията, документацията и процедурите по освобождаването на ВМП, което гарантира, че всички необходими изпитвания са действително извършени и резултатите от тях са в съответствие с утвърдените спецификации. С тези процедури се гарантира, че са проведени всички необходими изпитвания на изходните суровини и материали, междинните и крайните ВМП и резултатите от тях са в съответствие със спецификациите и лиценза за употреба. 2. Основните изисквания към КК са: а) наличие на подходящи условия, обучен персонал и утвърдени процедури за: взимане на проби, изследване на изходните материали (суровини), опаковъчните материали, междинните, насипните ВМП, както и крайните ВМП и където е необходимо, за опазване на околната среда, съгласно изискванията на ДПП; б) пробите от изходните суровини, опаковъчните материали, междинните и насипнитe ВМП, както и от готовите ВМП се вземат по методи, утвърдени от звеното по КК; в) валидиране на методите; г) протоколите се изработват ръчно и/или от записващи прибори, които показват, че всички необходими процедури за вземане, инспектиране и изследване са действително извършени, като всички отклонения се описват пълно и се проучват; д) крайните ВМП да съдържат активни субстанции с нужната чистота, като качественият и количественият им състав, опаковката и в листовката за употреба да са в съответствие с лиценза за употреба; е) контролните проверки и резултатите от изпитванията на изходните материали, междинните и насипните ВМП за съответствие с утвърдените спецификации се документират; оценката на крайния ВМП включва преглед на съответната производствена документация и разглеждане на евентуални отклонения от утвърдените процедури; ж) пускане или разпространение на партида ВМП на пазара става само след като квалифицираното лице удостовери, че тя е в съответствие с лиценза за употреба и утвърдените спецификации; з) съхраняване на мостри в достатъчно количество както от изходните суровини и материали, така и от готовата партида ВМП, които позволяват по-нататъшни и/или допълнителни изследвания, ако се наложат такива; мострите се съхраняват в крайната им опаковка, освен ако не се произвеждат в изключително големи разфасовки. Раздел II Персонал I. Общи положения 1. Създаването и поддържането на задоволителна система за осигуряване на качеството и правилното производство на ВМП зависят от персонала. По тази причина производителят трябва да разполага с достатъчен брой персонал с необходимата квалификация и практически опит, който да изпълнява всички задачи, за които е отговорен. Личните отговорности трябва да са точно определени в писмена форма и да бъдат ясни и разбираеми за всеки изпълнител. Целият персонал трябва да е запознат с принципите на ДПП и да получава начално и последващо обучение, включително и инструкции за лична хигиена и хигиена при производството на ВМП. 2. Отговорностите, с които е натоварено едно длъжностно лице, не трябва да са толкова многобройни, че да представляват риск за качеството. 3. Производителят разработва организационна схема, която показва субординацията между отделите. Лицата на отговорни длъжности да имат конкретни задължения, посочени в писмени длъжностни характеристики, и съответно да са оторизирани да носят тези отговорности. Техните задължения могат да бъдат възлагани на заместници с необходимата квалификация. Не трябва да има празнини или припокриване на отговорности по отношение прилагането на ДПП. II. Ръководен персонал 1. Ръководният персонал включва ръководителя на производство, ръководителя на контрола на качеството и/или квалифицираното лице/а по смисъла на чл. 353 ЗВД. Ръководителите на производството и на контрола на качеството трябва да са напълно независими един от друг. 2. Квалифицираното лице има следните задължения: а) за ВМП, произведени на територията на Европейския съюз - да гарантира, че всяка една партида е произведена и контролирана в съответствие с условията на лиценза за употреба на ВМП и на ЗВД; б) за ВМП, произведени извън Европейския съюз - да гарантира, че всяка внесена в страната партида е изследвана и контролирана в страната вносител и е произведена в съответствие с условията на лиценза за употреба на ВМП и на ЗВД; в) преди пускане на пазара на партида ВМП трябва да впише в регистър или друг аналогичен документ, че при производството на тази партида ВМП са изпълнени всички условия на лиценза за употреба и на лиценза за производство; отговорният за тези задължения персонал трябва да бъде запознат с условията на издадените лицензи за употреба и производство, които постоянно са на разположение на притежателя на лиценза за производство; тези отговорности могат да бъдат делегирани на друго лице, ако неговата квалификация е в съответствие с чл. 353 ЗВД. 3. Ръководителят на производството има следните задължения: а) да осигурява производството и съхранението на ВМП в съответствие с утвърдената документация така, че крайният ВМП да отговаря на определеното качество; б) да одобрява инструкциите, които се отнасят до производствените операции, и да осигурява тяхното точно прилагане; в) да възлага на определено лице оценяването и подписването на производствената документация на партидата ВМП, преди да бъде изпратена в отдела за контрол на качеството; г) да проверява поддръжката на условията на производство, помещенията и оборудването; д) да осигури извършването на определените валидации; е) да осигури провеждането на начално и последващо обучение на персонала от неговия отдел в съответствие с нуждите. 4. Ръководителят на контрол на качеството има следните задължения: а) одобрява или отхвърля по своя преценка изходните и опаковъчните материали, междинните, насипните и крайните ВМП; б) оценява партидната документация; в) осигурява извършването на всички необходими изследвания; г) одобрява спецификациите, инструкциите за вземане на проби, методите за изследване и други процедури, свързани с контрола на качеството; д) одобрява и контролира договорите за лабораторни анализи; е) проверява поддръжката в отдела, помещенията и оборудването; ж) осигурява извършването на всички необходими валидации; з) осигурява провеждането на начално и последващо обучение на персонала от неговия отдел в съответствие с нуждите. 5. Другите задължения на отдела за контрол на качеството са обобщени в раздел VI. 6. Ръководителите на отделите за производство и контрол на качеството имат някои общи отговорности, свързани с качеството: а) одобряване на писмените процедури или други документи, предложени за изменение; б) наблюдение и контрол на производствената среда; в) хигиена на предприятието; г) процесите на валидация; д) обучение; е) одобряване и контролиране на доставчиците на материали; ж) одобряване и контролиране на договорите с производители; з) определяне и контролиране на условията за съхранение на материалите и ВМП; и) съхраняване на партидната документация; к) контрол в съответствие с изискванията за ДПП; л) инспектиране, проучване и вземане на проби в съответствие с утвърдените процедури за контрол на факторите, които могат да окажат влияние върху качеството на ВМП. III. Обучение 1. Производителят осигурява обучение за целия персонал, който има задължения в производствените зони или в контролните лаборатории (включително техническия персонал, персонала по поддръжката и хигиената), и на персонала, чиито дейности могат да въздействат върху качеството на ВМП. 2. Новопостъпилите на работа се обучават на теория и практика относно изискванията на ДПП и получават подробни инструкции за точното изпълнение на възложените им задължения. Провежда се последващо обучение, като неговата практическа ефективност периодично се оценява. Програмите за обучение се одобряват от ръководителя на отдела за производство или от ръководителя на отдела за контрол на качеството. За проведеното обучение се изготвят протоколи, които се съхраняват. 3. Персоналът, който работи в зони, които са рискови по отношение на замърсяването, като чисти зони или зони с високоактивни, токсични, инфекциозни или нестабилни материали, подлежи на специално обучение. 4. Посетители или необучен персонал е за предпочитане да не се допускат в производствените зони и в зоните за контрол на качеството. Ако това не може да се избегне, те трябва да получат предварително указания относно хигиенните изисквания и определено за целта предпазно облекло. Посетителите се придружават от човек от персонала, който внимателно следи действията им. 5. Системата за осигуряване на качеството и всички мерки за нейното подобряване и прилагане трябва да бъдат правилно разбрани и дискутирани по време на всички семинари за обучение. IV.Хигиенни мерки 1. В зависимост от характера на производството се разработват и изпълняват подробни хигиенни програми, които периодично се обновяват и адаптират към нуждите на предприятието. Те трябва да включват процедури относно здравословното състояние, личната хигиена и предпазното облекло на персонала. Тези процедури трябва да бъдат правилно разбрани и стриктно спазвани от целия персонал, който има задължения в производствените зони или в зоните за контрол на качеството. Хигиенните програми трябва да бъдат подкрепяни от ръководството и широко дискутирани през време на обученията. 2. При назначаване на персонала се прави медицински преглед. Отговорност на производителя е изготвянето на инструкции относно изискванията за здравословното състояние на персонала, който има отношение към качеството на ВМП. След първоначалния преглед, когато е необходимо, се извършват периодични прегледи във връзка с работния процес и личното здраве. 3. Не се допуска в зоните за производството на ВМП присъствието на болен от инфекциозно заболяване или с открити рани по тялото. 4. Всеки, който влиза в производствената зона, трябва да носи защитно облекло, съобразено с производствените операции, които се извършват там. 5. Не се допуска хранене, пиене, дъвчене на дъвки или пушене, както и съхранение на храна, напитки, цигари или лични лекарствени продукти в производствените и складовите помещения. Строго са забранени всички дейности в производствените зони или в друга зона, които нарушават хигиенните норми и могат да окажат неблагоприятно влияние върху качеството на ВМП. 6. Избягва се прекият контакт между ръцете на оператора и неопакования ВМП, както и всяка част от оборудването, която влиза в контакт с ВМП. 7. Персоналът се инструктира за ползване на мивките и други приспособления за миене. 8. Всички специфични изисквания за производството на различните категории ВМП са описани в глава втора. Раздел III Помещения и оборудване I. Общи положения Помещенията и оборудването трябва да са разположени, проектирани, конструирани, приспособени и поддържани така, че да са подходящи за производствените операции, за които са предназначени. Тяхното проектиране и оборудване трябва да сведат до минимум риска от грешки, да позволява ефективно почистване и поддържане, недопускане на кръстосано замърсяване и да бъде възможно предотвратяването на всички неблагоприятни ефекти върху качеството на ВМП. II. Помещения 1. Общи положения: а) помещенията да са разположени в пространството, така че заедно с останалите мерки да предпазват производството и да сведат до минимум риска от замърсяване на материалите или ВМП; б) ремонтните и поддържащите дейности на помещенията и оборудването да се извършват по подходящ начин, така че да не представляват опасност за качеството на ВМП; те трябва да бъдат почиствани, а при необходимост и дезинфекцирани в съответствие с подробни писмени процедури; в) осветлението, температурата, влажността и вентилацията да са подходящи за съответното производство; да не влияят пряко или косвено на качеството на ВМП по време на тяхното производство и съхранение, както и на правилното функциониране на оборудването; г) помещенията да са проектирани и оборудвани по начин, който да осигурява максимална защита срещу влизането на насекоми и животни; д) да се предприемат мерки за недопускане влизането и преминаването през зоните за производство, съхранение и контрол на качеството на неупълномощен персонал и лица, които не работят в тях. 2. Производствени помещения: а) за предотвратяване на кръстосано замърсяване се осигуряват самостоятелни помещения за производство на лекарствени продукти, които имат алергизиращо въздействие (например от групата на пеницилините) или имунологични продукти (например от живи микроорганизми); не се допуска производството в тези помещения на антибиотични, хормонални, цитотоксични, силнодействащи продукти, а също така и на немедицински продукти; по изключение може да се допусне производството на посочените продукти в едни и същи помещения, но в различно време и при наличие на валидирани процедури за почистване и допълнителни организационни мерки за предотвратяване нежеланото кръстосано замърсяване; в помещенията за производство на ВМП не се допуска производството на технически отрови, като пестициди и хербициди; б) помещенията трябва да са разположени по начин, който следва логичната последователност на технологичния процес и дава възможност за постигане на необходимата степен на чистота; в) помещенията трябва да разполагат с достатъчно работно пространство, така че оборудването и материалите да бъдат в логически порядък, за да се избегне рискът от смесване на различни ВМП или техните компоненти, да се избегне кръстосано замърсяване и да се намали рискът от пропуски или грешки при извършване на производствените или контролните дейности; г) когато изходните суровини и първичните опаковъчни материали, междинните или насипните ВМП не са защитени от въздействията на околната среда, е необходимо вътрешните повърхности на помещенията за производство (стени, подове и тавани) да са гладки и да нямат пукнатини, които да задържат замърсители, или да отделят частици (да се ронят); повърхностите да позволяват лесно и ефективно почистване и дезинфекция; д) тръбопроводите, връзките между тях, вентилационните отвори, осветителните тела и другите помощни съоръжения се проектират и изпълняват по начин, който да предотвратява създаването на трудни за почистване места; доколкото е възможно, техническото изпълнение на тези обслужващи съоръжения се осъществява по такъв начин, че поддръжката им да се извършва извън производствените помещения; е) отводнителните канали да са с достатъчни размери и да са снабдени с предпазни сифони и отводи; в производствените помещения се избягват отворени канали, но ако е необходимо, те да са плитки с цел лесното им почистване и дезинфекция; ж) производствените помещения трябва да са снабдени с ефективна вентилационна и климатична система, която позволява контролиране на параметрите на въздуха (температура и където е необходимо, влажност и степен на филтриране); вентилационната и климатичната система гарантират предпазването на ВМП от влиянието на външната среда; з) претеглянето на изходните материали, необходими за изготвяне на производствената рецептура на ВМП, се извършва в отделна стая, проектирана и оборудвана за тази цел; и) при извършване на дейности с възможност за отделяне на прах (като вземане на проби, претегляне, смесване, опаковане на прахови форми ВМП) се предприемат всички възможни мерки за почистване и избягване на кръстосано замърсяване; к) помещенията за опаковане на лекарствени ВМП да са проектирани и изпълнени така, че да не се допуска смесване или кръстосано замърсяване; л) производствените помещения да са добре осветени, особено когато в тях се извършва визуален контрол; м) контролни дейности в производственото помещение може да се извършват само в случай, че не носят риск за производствения процес. 3. Складови помещения: а) складовете да разполагат с площ, която позволява разделно съхранение на различните категории материали и ВМП - изходни и опаковъчни материали, междинни, насипни и крайни ВМП, ВМП в карантина, освободени ВМП, а също така и тези, които са върнати или изтеглени от пазара; б) складовете трябва да са проектирани и изпълнени или преустроени по начин, който осигурява подходящи условия за съхранение; складовите помещения да са чисти, сухи и да се поддържа температура в подходящи граници; където се изискват специални условия за съхранение (например температура, влажност), те се проверяват и контролират; складът трябва да е оборудван с термометри и влагомери и ежедневното колебание на микроклимата да бъде отразявано в дневник; в) платформите, от които се експедират или получават материали и ВМП, трябва да са защитени от атмосферното влияние; площите (помещенията) за получаване да са проектирани и оборудвани така, че да позволяват почистване на контейнерите (транспортните опаковки) с постъпващи материали преди тяхното съхранение; г) когато производителят разполага с отделни складови помещения за съхранение на изходни материали и ВМП, намиращи се под карантина, тези помещения трябва да бъдат ясно означени (например със сигнални табели) и достъпът до тях да е ограничен само за упълномощен персонал; всеки друг начин на съхранение на изходни материали и ВМП под карантина вместо физическото разделение трябва да е достатъчно ефективен и да гарантира същата сигурност; д) складовете трябва да имат обособено помещение за вземане на проби от изходните суровини и материали; това помещение трябва да е осигурено с такива условия, че вземането на проби да не оказва вредно влияние върху суровините и материалите; когато взимането на проби се извършва в общото складово помещение, се прилагат всички необходими мерки (физически и организационни) за предотвратяване на замърсяване или опорочаване на пробата, както и кръстосано замърсяване на суровините и материалите; е) отказани, върнати материали или изтеглени от пазара ВМП се съхраняват в отделни помещения или в обособена и физически отделена от другите материали и продукти част на склада; ж) силно действащи материали или ВМП, както и токсичните продукти се съхраняват в специално определени помещения (безопасни зони), където са предприети всички мерки по отношение на сигурността; з) специално внимание трябва да се обърне и за безопасно и сигурно съхранение на напечатаните опаковъчни материали, които са неразделна част от изискванията за качество на крайния продукт; трябва да бъдат предприети и специални организационни мерки, за да се осигури тяхното точно отпускане. 4. Помещения за контрол на качеството (КК): а) лабораториите за КК трябва да са разположени отделно от помещенията за производство; това е изключително важно за лабораториите за контрол на биологични, микробиологични или радиоизотопни лекарствени продукти, които също трябва да са отделени от производствените помещения, включително и една от друга; б) помещенията на контролните лаборатории да са проектирани и построени така, че да осигуряват всички необходими условия за осъществяване на операциите в тях; осигурява се достатъчна площ, за да се избегне евентуалното смесване и кръстосано замърсяване; помещенията да разполагат с подходящо място за съхранение на проби и документацията от проведения контрол на продукцията; в) за особено чувствителните уреди и апарати, за които е противопоказно да работят при силни вибрации, електрически полета, висока влажност и др., се осигуряват отделни лабораторни помещения; г) специфични изисквания са необходими за лабораториите, в които се работи със специфични субстанции като проби от биологични и радиоактивни продукти. 5. Спомагателни помещения: а) производителят трябва да осигури подходящи помещения за почивка и освежаване на персонала; тези помещения трябва да са физически отделени от останалите помещения; б) помещенията за смяна на облеклото, измиване и поддържане на тоалета трябва да бъдат леснодостъпни за персонала; те трябва да бъдат достатъчно на брой за работещите, които ги използват; тоалетните не трябва да бъдат пряко свързани с производствените или складовите помещения; в) работилниците за поддръжка на оборудването трябва да бъдат разположени колкото е възможно по-далече от зоните за производство и качествен контрол; когато се налага съхраняването на инструменти или части от оборудването в помещенията за производство, е необходимо това да се осъществява в стаи или шкафове, които се използват само за тази цел; г) вивариумите трябва да са добре изолирани от останалите зони; те трябва да имат отделен вход както за персонала, така и за постъпване на животните и да е налице отделна климатична инсталация (вентилация). 6. Оборудване: а) производственото оборудване трябва да е конструирано, инсталирано, разположено в помещенията и поддържано по начин, който съответства на предназначението му; б) ремонтните и поддържащите операции да не представляват опасност за качеството на ВМП; в) конструкцията на производственото оборудване трябва да позволява лесното и цялостно почистване; почистването трябва да се извършва в съответствие с утвърдени подробни писмени процедури; когато не се използва, трябва да се съхранява в сухо и почистено състояние и да носи етикет, показващ неговия статус (почистено, непочистено, в ремонт или др.), както и информация за предходния продукт, произведен с това оборудване; г) помещенията се поддържат, а пособията за измиване и почистване на оборудването се съхраняват и използват по начин, който не позволява да станат източник на замърсяване; д) оборудването трябва да се инсталира по начин, който предотвратява опасността от грешки или замърсяване; е) производственото оборудване да не представлява риск за качеството на ВМП; материалът, от който са изработени частите на оборудването, които са в пряк досег с лекарствените продукти, да не е реактивоспособен, т.е. да не променя химически или физически продукта; оборудването да не отделя частици, които да замърсят по някакъв начин лекарствения продукт; същевременно оборудването да не абсорбира частици от ВМП, които биха оказали същото вредно влияние върху последващо производство на ВМП; ж) везните и измервателното оборудване, което се използва за контрол или други действия, свързани пряко или непряко с производството, да са с подходяща чувствителност и да могат да се използват в зададения диапазон на измерване; з) измерващото, тегловното, записващото и контролното оборудване се калибрират и проверяват през определени интервали от време с помощта на подходящи методи; за тези изпитвания се съставят протоколи, които се съхраняват; и) фиксираните към оборудването тръбопроводи да имат ясни обозначения, които да показват съдържанието, а когато е необходимо, и посоката на потока; к) тръбопроводите за дестилирана, дейонизирана или друг вид вода се дезинфекцират в съответствие с утвърдени писмени процедури; в тези процедури се описва подробно начинът на работа, границите на микробно замърсяване и мерките, които следва да се предприемат; л) в зоните за производство и контрол на качество не трябва да се съхранява повредено оборудване; то трябва своевременно да бъде изнасяно или поне да бъде поставен етикет, че е дефектно. Раздел IV Документация I. Общи положения 1. Добрата документация съставлява основна част от системата за осигуряване на качеството. Недвусмисленото и разбираемо написаната документация предотвратява допускането на грешки, които могат да възникнат при устно предаване на информацията. Точната и прецизна документация дава възможност да бъде проследена историята на всяка партида краен ВМП и същевременно очертава отговорностите на всички длъжностни лица - от ръководителите производство и качествен контрол до най-низшия изпълнителен персонал. Спецификациите, производствените регламенти, инструкциите за работа, утвърдените процедури, партидната документация, протоколите (констативни и аналитични) да са без грешки и да са съставени в писмен вид по начин, който да позволява тяхното правилно разбиране от страна на прекия изпълнител. От първостепенна важност е четливостта на документите. Всеки документ следва да бъде утвърждаван от съответния ръководител. Той трябва да носи датата на утвърждаване и датата, до която е валиден, както и подписите на отговорните лица. 2. Спецификациите са подробно описание на изискванията, на които отговарят ВМП или материалите, получени или използвани по време на производството. Те служат за основа за оценка на качеството на продуктите или материалите. 3. Регламентът за производство (производствена рецепта, производствени и опаковъчни процедури) представлява документ или набор от документи, определящ активните и помощните вещества, както и опаковъчните материали с техните количества и качество, който съдържа подробно описание на производствените процеси, включително и предпазните мерки по време на производството, чието предназначение е да се постигне в най-голяма степен повторяемост при производството на определено количество ВМП. В регламента за производство се посочват всички детайли относно производствения процес, за да се произведе определено количество продукт с постоянно качество, което да отговаря на утвърдената документация на лицензирания за употреба ВМП. 4. Стандартните оперативни процедури представляват утвърдени инструкции в писмена форма за изпълнението на операции от по-общ характер като почистване, поддържане и работа със съоръжения, вземане на проби, изпитвания, контрол на околната среда и др. 5. Партидната документация включва всички документи, свързани с производството на партида от ВМП. Партидната документация позволява да се направи пълно проследяване на историята на производството на партидата - от изходните суровини (активни и помощни) и опаковъчните материали до нейното разпределение в търговската мрежа, както и ясна и детайлна информация относно всички обстоятелства, свързани с производствения процес на партидата, и действията на персонала, взел участие в производството. 6. Документите се съставят целесъобразно, внимателно се попълват, преразглеждат и разпределят. Те трябва да бъдат своевременно актуализирани в съответствие с промените в лиценза за употреба на ВМП и технологичната документация. Документите трябва да отразяват съответните части от регламента за производство. 7. Всеки документ се одобрява, подписва и датира от съответните упълномощени лица. 8. Съдържанието на всеки документ не трябва да е двусмислено и трябва да има ясно и точно наименование, същност и предназначение. Документите да са съставени по ясен и недвусмислен начин, който позволява прегледност и лесна проверка. Копията на документите да са ясни и четливи и да не се различават от основния документ. 9. Всички документи трябва периодично да се преразглеждат и обновяват в съответствие с промените в регламента за производство и лиценза за употреба. Трябва да е разработен и да функционира определен порядък, който да не допуска неправомерното използване на отменени или неутвърдени (нови) документи. 10. Всички документи трябва да бъдат печатани, а не написани на ръка. При необходимост от вписване на определени данни в документа, то това трябва да става с ясен и четлив почерк и по незаличим начин. За вписването на тези данни трябва да се предвиди достатъчно място, включително и за подписа на оператора и контрольора. 11. Всяка поправка върху вече нанесени данни трябва да има дата и подпис на отговорното лице, нанесло промяната; поправката следва да се нанася по начин, който да позволява прочитането на оригиналната информация. Когато е необходимо, се дава пояснение за причините, наложили нанасянето на поправката. 12. Партидната документация трябва да се изготвя или попълва по време на самия производствен процес и по начин, който позволява да се проследят всички съществени дейности, свързани с производството на конкретната партида ВМП. Партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане срока на годност на съответната партида ВМП. 13. Данните от производствения процес и съпътстващите действия могат да се записват и съхраняват електронно, фотографски или по друг подходящ и сигурен начин. Трябва да има разработени подробни процедури за работа със системата за записване на данните и за проверка на точността на записите. Когато документацията се обработва електронно, само упълномощените лица могат да нанасят или изменят данните в компютъра. Достъпът до компютъра е ограничен посредством пароли или други начини, а резултатът от вписването на критични данни се проверява. Електронно съхраняваната партидна документация да е предпазена от заличаване чрез разпечатване, прехвърляне върху магнитна лента, микрофилми или по друг начин. Особено важно е данните да бъдат винаги на разположение през периода на съхранението им. II. Спецификации Производителят трябва да разполага с подходящи утвърдени и датирани спецификации за изходните суровини и опаковъчните материали, както и за крайния ВМП, а където е необходимо, за междинните или насипните ВМП също се изготвят и утвърждават спецификации. 1. Спецификации за изходните и опаковъчните материали: а) спецификациите за изходните материали и първичните или напечатаните опаковъчни материали да съдържат като приложение описание на материала, включващо: - наименование и вътрешен код за справка; - препратка към фармакопейна монография, ако има такава; - одобрен доставчик на изходните и опаковъчните материали, както и име и адрес на производителя, ако той е различен от доставчика; - образец на печатните материали; б) указания за вземане на проби и изпитване или препратка към методиката за изпитване; в) качествени и количествени изисквания със съответните граници на приемане; г) условия за съхранение и предпазни мерки; д) максимален период на съхранение, след който следва да се извърши повторно изпитване по посочените методики. 2. Спецификации за междинните и насипните ВМП. Производителят трябва да има спецификации за междинните и насипните ВМП в случай, че те се доставят в предприятието или представляват краен продукт, който се предоставя на друг производител. Спецификации за междинните продукти са необходими и в случаите, когато техните данни се използват за контрол на крайния ВМП. Спецификациите трябва да са сходни със спецификациите за изходните суровини и крайния ВМП. 3. Спецификациите за крайния ВМП съдържат: а) наименование на ВМП и вътрешен код, където е приложимо; б) състав на ВМП или препратка към документ, в който е посочен съставът; в) описание на фармацевтичната форма и на опаковката; г) указания за вземане и изпитване на проби или справка към методика за изпитване; д) качествени и количествени изисквания със съответните граници за приемане; е) условия на съхранение и предпазни мерки при обработване, когато това е необходимо; ж) срок на годност. III. Производствена рецепта и производствени инструкции 1. Производителят трябва да разполага с утвърдени производствена рецепта и производствени инструкции за всеки произвеждан от него ВМП с точно определен размер на партидата. Тези документи могат да се комбинират и в един документ. 2. Производствената рецепта съдържа: а) наименование на ВМП и вътрешен код, свързан със спецификацията му; б) описание на фармацевтичната форма, пълно описание на състава на ВМП и размера на партидата; в) списък на всички изходни материали, които ще се използват, с точното им обозначение и количество; трябва да бъдат посочени и изходните материали, които могат да отпаднат по време на производствения процес; г) данни за очакваното количество от крайния ВМП в допустимите граници, а когато е необходимо, и съответните количества от междинните продукти. 3. Производствените инструкции съдържат: а) описание на местоположението на производствените процеси и оборудването, което се използва; б) метода (начина), по който се извършва подготовката на основното оборудване, например почистване, сглобяване, калибриране, стерилизиране или препратка към документ, в който е посочен този метод; в) подробни инструкции, които описват последователно всички производствени процеси, като контрол на материалите, предварително обработване, последователност на прибавяне на материалите, време на смесване, температура; г) инструкции за всеки вид контролно изпитване по време на процеса на производство, както и неговите граници; д) когато е необходимо, се посочват изискванията за съхранение на насипните продукти, които включват вида на опаковката, нейното етикетиране, условия на съхранение; е) всички специални предпазни мерки, които трябва да се спазват. IV. Инструкции за опаковане 1. Производителят трябва да разполага с утвърдени инструкции за опаковане на всеки продукт, за всеки вид и количество, които произвежда. 2. Инструкциите за опаковане включват: а) наименование на ВМП; б) описание на фармацевтичната му форма и начина на прилагане; в) големина на опаковката по отношение на броя, теглото или количеството на ВМП в крайната опаковка; г) пълен списък на всички опаковъчни материали, необходими за партида със стандартна големина, включително количеството, размера и вида на опаковъчните материали, както и вътрешен код или препратка към номер на спецификация за съответния опаковъчен материал; д) когато е възможно, мостра (образец) или копие от одобрена опаковка, на която е посочено точното място за поставяне на партидния номер и срокът на годност на ВМП; е) специални предпазни мерки се прилагат преди започване на процеса на опаковане, които включват проверка на помещението, оборудването и почистването на опаковъчната линия; ж) пълно и точно описание на опаковъчните операции, включващо и всички значими допълнителни операции, и необходимото оборудване; з) подробно описание на всички контролни изпитвания по време на опаковъчния процес с указания за вземане на проби и допустими граници. V. Партидна производствена документация 1. Партидната документация (партидното досие) трябва да се изготвя за всяка произвеждана партида. Тя трябва да съответства на действащия утвърден регламент за производство (производствената рецепта и производствените инструкции). При подготовката на партидната производствена документация трябва да се избегнат грешки при изготвяне на копията. Документацията трябва да носи номера на партидата, която се произвежда. 2. Преди началото на производствения процес се документират резултатите от проверките, които са извършени, за да се удостовери, че оборудването и работното място са чисти и освободени от предишни ВМП, документи или материали, които не са необходими за предстоящото производство, и че оборудването е почистено и подходящо за използване. 3. По време на производствения процес се документират всички дейности, които се извършват, а след приключването им документът се подписва от лицето, отговорно за производствените операции, и се поставят датите на извършването им. 4. Партидната документация съдържа: а) наименование на ВМП; б) дата и час на започване на производствения процес, междинните етапи, както и тези на завършване на процеса; в) имената на лицата, отговорни за всеки етап от производствения процес; г) инициалите на операторите на различните етапи от производствения процес, а при необходимост и на лицето, което контролира тези етапи (например тегленето); д) партидния номер и/или номера на аналитичния протокол за всяко количество от измерения изходен материал (включително партидния номер и количеството на върнатите или преработените материали); е) всички важни производствени операции и специализираното оборудване, което се използва; ж) записите на резултати от контрола по време на производствения процес и инициалите на длъжностните лица, отговорни за това; з) добива на ВМП на различните етапи от производството; и) бележки за евентуални отклонения от утвърдения регламент за производство, както и причините, довели до това отклонение. VI. Партидна опаковъчна документация 1. Партидната опаковъчна документация трябва да се изготвя за всяка партида или част от партида, която се произвежда. Тя трябва да се основава на съответните части от опаковъчните инструкции в регламента за производство. При подготовката на копия от тези документи, необходими за изготвянето на партидната документация, трябва да се избегнат всички възможни грешки. Партидната опаковъчна документация трябва да съдържа номера на партидата, включително и количеството насипен продукт за опаковане, както и партидния номер и планираното количество краен ВМП. 2. Преди да започне процесът на опаковане, се документират резултатите от проверките, които са извършени, за да се удостовери, че оборудването и работното място са чисти и освободени от предишни ВМП, документи или материали, които не са необходими за предстоящите опаковъчни операции, и че оборудването е почистено и подходящо за използване. 3. По време на опаковъчния процес трябва да се документират всички дейности, които се извършват, а след приключването им документът се подписва от лицето, отговорно за опаковъчните операции, и се поставят датите на извършването им. 4. Партидната опаковъчна документация съдържа: а) наименование на ВМП; б) дата/дати и време на опаковъчните операции; в) име на лицето, отговорно за опаковъчните операции; г) инициали на операторите на различните етапи от опаковъчния процес; д) документи от проверките за идентичност и съответствие с опаковъчните инструкции, които включват и резултатите от контрола в процеса на опаковането; е) подробности за проведените опаковъчни операции, включително и справка за оборудването и използваните опаковъчни линии; ж) където е възможно, мостри от използваните печатни опаковъчни материали и образци, които включват вътрешен код, партиден номер, срок на годност и други допълнителни означения; з) подробни бележки за всякакви по-значими проблеми или необичайни случаи, като се посочват писмените разрешения за всяко отклонение от регламента за производство; и) количеството и идентификационния номер на всички печатни опаковъчни материали, които са употребени, унищожени или върнати на склад, количеството на използваните насипни ВМП и количествата на получения ВМП с цел осигуряване на точното им съответствие. VII. Процедури за получаване и протоколи 1. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури и протоколи за получаване на всички доставени изходни и първични печатни опаковъчни материали. 2. Протоколите за получаване включват: а) наименование на материала от документа за доставка; б) фирмено наименование и/или код на материала (ако то е различно от буква “а”); в) дата на получаване; г) име на доставчика, ако е възможно - и име на производителя; д) номер на партидата или референтен номер от производителя; е) общото количество на материалите и броя на получените опаковки (контейнери); ж) партиден номер, определен след получаването; з) забележки (например относно състоянието на опаковките при получаването). 3. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за вътрешното етикетиране, карантиниране и съхранение на изходните, опаковъчните и други материали. При изготвянето на тези процедури трябва да се вземат предвид и действащите български държавни стандарти, например стандарта за входящ контрол. Процедурите не може да противоречат на заложените принципи в тези стандарти. VIII. Вземане на проби Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за вземане на проби, в които се посочват упълномощените за това лица, методите и оборудването, което се използва; количеството на взетата проба и предпазните мерки за избягване на замърсяването на материала или влошаване на качеството му. IХ. Изпитвания Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за изпитване на материалите и продуктите в различните етапи на производство, в които са описани също така методите и оборудването, което се използва. Резултатите от проведените изпитвания се записват съответно в протокол. Х. Други 1. Производителят да разполага с утвърдени писмени процедури за освобождаване и връщане (отказване) на материали и продукти и особено за пускане на пазара на крайния ВМП от квалифицираното лице/лица. 2. За разпространението на всяка партида ВМП се съставят протоколи с цел осигуряване изтеглянето на партидата от пазара, ако е необходимо. 3. Производителят да разполага с утвърдени писмени процедури и съответстващи протоколи за предприети действия и произтичащите от тях резултати във връзка със: - валидиране; - монтиране и калибриране на оборудването; - поддръжка, почистване и хигиенизиране; - персонални въпроси, включващи обучение, облекло, хигиена; - контрол на производствената среда; - оплаквания и рекламации; - борба с инсекти и гризачи; - връщане на партиди ВМП. 4. Да има ясни процедури за основните производствени процеси и за проверка на съоръженията. 5. За основното оборудване или за оборудването с определящо значение при производството на ВМП следва да се водят дневници, в които се записват дейностите, свързани с валидирането, калибрирането, поддръжката или ремонта му. В тях се включват и данни за лицата, извършили тези операции. 6. Водят се също и дневници, в които в хронологичен ред се записва използваното основно или критично оборудване и помещенията, където е произведен ВМП. Раздел V Производство I. Принцип Производствените операции следват ясно определени процедури. Те се изготвят съгласно принципите на ДПП по начин, който гарантира производството на ВМП с необходимото качество и в съответствие с лицензите за употреба и производство. II. Общи положения 1. Производството се осъществява и ръководи от квалифициран персонал. 2. Всички операции, свързани с обработване на материалите и продуктите, като получаване и карантиниране, взимане на проби, съхраняване, етикетиране, освобождаване, обработване, опаковане и разпределение, се извършват съгласно утвърдените писмени процедури и инструкции и когато е необходимо, се документират. 3. Всички доставени материали се проверяват, за да се удостовери, че пратката съответства на заявката. Опаковките се почистват при необходимост и се етикетират с нужните данни. 4. Повреждането на опаковките и всички други проблеми, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството на материалите, се проучват, протоколират и докладват в отдел КК. 5. Материалите и крайните ВМП, които постъпват, се карантинират физически или административно веднага след получаването или производството им дотогава, докогато не бъдат освободени за употреба или продажба. 6. Междинните и насипните ВМП, които са доставени от външен производител, се третират и обработват при получаването им като изходни материали. 7. Всички материали и ВМП се съхраняват при условия, определени от производителя им, и при спазване изискванията за разделно съхранение по партиди и видове, както и за правилно движение на стоките в склада. 8. Необходимо е да се извършва проверка на произведеното и планираното количество продукт от съответната партида, за да се установи, че те не се отклоняват от допустимите граници. 9. Всяко отклонение от утвърдените производствени процедури или инструкции се избягва винаги когато това е възможно. Ако възникнат отклонения, те се одобряват писмено от компетентно лице, а когато е необходимо, и от отдел КК. Всяко отклонение трябва да бъде достатъчно добре документирано и при необходимост проследено. 10. Не се извършват производствени операции с различни ВМП, едновременно или последователно в едно и също помещение, ако това създава опасност за смесване и кръстосано замърсяване. 11. На всеки етап от производствения процес трябва да се осигурят необходимите условия за предотвратяване на микробно и друго замърсяване както на изходните материали, така и на междинните и насипните продукти. 12. При работа със сухи материали и междинни продукти се предприемат всички необходими мерки, за да се избегне отделянето и разнасянето на прах. Предприемат се и допълнителни мерки при работа със силнотоксични (активни) или чувствителни материали. 13. По време на производствения процес трябва върху всички опаковки с насипни ВМП, на основните части от оборудването, а когато е необходимо, и в производствените помещения да се поставят етикети, които обозначават ВМП или материала, който се произвежда, неговата устойчивост (където е необходимо) и партидния номер. Когато е необходимо, може да бъде означен и производственият етап. 14. Етикетите върху опаковките, оборудването и помещенията трябва да са четливи, недвусмислени и с приетото в производството оформление. Полезно е в допълнение на текста самите етикети да бъдат оцветени в цвят, който показва състоянието (например карантина, одобрено, отхвърлено, чисто). 15. Преди започване на производство трябва да се провери дали всички тръбопроводи или други части от оборудването, които се използват за пренасяне на продуктите от едно работно място до друго, са свързани правилно. Това е от особено значение за тръбопроводи, които пренасят насипен продукт между помещения с различен клас чистота. Задължително се означава и посоката, в която се осъществява транспортът. 16. Достъпът до производствените помещения е само за упълномощения персонал. Не трябва да се допуска неупълномощен персонал да влиза в производствените помещения. 17. Не се допуска производството на нелекарствени продукти в помещения и с оборудване, предназначени за производство на ВМП. 18. Контролът, който се извършва по време на производството на определена партида ВМП, не трябва да създава предпоставки за влошаване на нейното качество. III. Предотвратяване на кръстосаното замърсяване в производството 1. Не се допуска замърсяването на изходни материали и продукти. Опасността от случайно замърсяване произтича от неконтролирано отделяне на прах, газове, пари, капки и микроорганизми от материалите и обработваните продукти, от оборудването и от облеклото на операторите. Значимостта на този риск варира в зависимост от вида на замърсителя и продукта, който е замърсен. Сред най-опасните замърсители са сензибилизиращи материали, биологични продукти, съдържащи живи микроорганизми, някои хормони, цитостатици и други силноактивни материали. ВМП, за които замърсяването е най-опасно, са тези, които се прилагат инжекционно, както и тези, които се прилагат в големи дози и/или продължително време. 2. Техническите и организационните мерки за избягване на кръстосаното замърсяване включват: а) производство в отделни производствени помещения (изисква се за ВМП, като пеницилини, ваксини от живи микроорганизми, биологични продукти, съдържащи живи бактериални тела) или кампанийно (в различно време) с последващо подходящо почистване; б) осигуряване на подходящи въздушни шлюзове и аспирация на въздуха; в) свеждане до минимум на опасността от замърсяване поради връщане на непречистен или недостатъчно пречистен въздух; г) използване на предпазно облекло в помещенията, в които се произвеждат продукти, изискващи специални мерки за предпазване от кръстосано замърсяване; д) прилагане на процедури за почистване и дезинфекция с доказана ефективност; трябва да се има предвид, че недостатъчното почистване е чест източник на кръстосано замърсяване; е) използване на “затворена система” при производството на ВМП; ж) изпитване за наличие на остатъци от предишни продукти по оборудването и контейнерите и поставяне на етикети, показващи дали съоръжението е почистено, или не. 3. Мерките, които се предприемат за ограничаване и предотвратяване на кръстосаното замърсяване, периодично се оценяват за степента на тяхната ефективност по предварително утвърдени процедури. IV. Валидиране 1. Валидирането е съвкупност от документирани операции, чрез които се доказва, че един процес, методика, съоръжение, материал или вещество, включително и система, използвани по определен начин, водят до желания от производителя резултат. 2. Производителят трябва да осигури ефективна система за валидиране както на производствените процеси и оборудването, така и на методите за контрол на производството (по време на самото производство, както и на крайния продукт). Всички резултати от проведените процедури по валидиране следва да бъдат отразени в съответен протокол за валидиране. Изпитванията за доказване валидността на процесите, дейностите, методиките, съоръженията, материалите или системите трябва да служат за поддържане на ДПП и да се провеждат в съответствие с утвърдени стандартни оперативни процедури. 3. Всеки протокол трябва да съдържа най-малко следните раздели, даващи информация за действията по валидирането: а) квалификация на оборудването, което ще се използва в различните етапи на реалния производствен процес; за достатъчната квалификация на оборудването следва да бъдат приложени и съответните протоколи или допълнителни данни, подкрепящи предстоящата му употреба; б) утвърждаване на план за провеждане на валидирането, в който следва да се специфицира всяка дейност и отговорните за това лица; в) данни от проведените изпитвания на най-малко три пълни производствени цикъла на съответния продукт, като количеството да бъде в размер на реална партида; трябва да бъде отразено и проведеното обширно наблюдение на качеството на произвеждания лекарствен продукт, включително и контролът на междинните продукти; г) в специален раздел трябва да бъдат отразени данните за несъответствие между очакванията и реалното поведение на валидирания процес, оборудване или система; д) заключение за проведеното валидиране, като се отдели специално внимание на бъдещите действия, ако резултатът от валидирането е негативен, т.е. че предложеното оборудване, система или процес не е подходящ за конкретния продукт. 4. Когато се възприеме някоя нова производствена рецепта или метод, се доказва, че са подходящи за установените процедури. За даден процес, който изисква специфични материали и оборудване, се доказва, че той осигурява постоянно качество, отговарящо на изискванията. 5. Всички промени в производствения процес, включително промени в оборудването и изходните материалите, методите за контрол на междинен или краен продукт, които могат да повлияят на качеството на ВМП и/или възпроизводимостта на процеса, трябва да бъдат валидирани. 6. Производствените процеси трябва периодично да бъдат подлагани на критично повторно валидиране, за да е сигурно, че те са запазили своята способност за постигане на предвидените резултати. V. Изходни суровини 1. Закупуването и доставката на изходни материали, използвани за производството на ВМП, да бъдат осъществявани от персонал, който е квалифициран и притежава всички необходими данни за производителите или снабдителите. 2. Изходните материали се закупуват само от одобрени доставчици, посочени върху съответната спецификация, и когато е възможно, се закупуват директно от производителя. Доставката на изходните материали трябва да е в съответствие с утвърдената спецификация за дадения изходен материал. Препоръчва се утвърдената от производителя спецификация за изходните материали да бъде обсъдена с доставчика. С производителя и доставчика трябва да бъдат обсъдени всички страни на производство и контрол на дадения изходен материал, включващи изискванията за обработване, опаковане и етикетиране, както и начина за евентуални рекламации и отказване на материала. 3. Всяка доставка се проверява за цялост на опаковката и затваряне, както и за съответствие между придружаващите документи и означенията върху етикета на доставчика. 4. Ако пратката материали се състои от различни партиди, всяка партида се разглежда като отделен обект при вземането на проби, изпитването и освобождаването на партидата. 5. Изходните материали в складовите помещения трябва да са етикетирани по подходящ начин. Етикетите носят най-малко следната информация: а) наименование на изходния материал, а когато е необходимо, и вътрешен код; б) партиден номер, определен от производителя му; в) размер на партидата; г) срок на годност или дата, след която е необходимо да се извърши повторен анализ; д) статус на изходния материал - означава се със специално оцветяване (жълт цвят за материал в процес на изпитване, зелен - за освободен за употреба, червен за отхвърлен). 6. При използване на напълно компютъризирана система за проследяване на складовата наличност и освобождаване на материалите за употреба поставянето на цялата посочена информация върху етикета не е задължителна. 7. Трябва да има стандартна оперативна процедура или система от мерки, които да осигуряват идентичността на съдържимия за всяка опаковка изходен материал. 8. Производителят трябва да осигури помещение, в което транспортните опаковки на постъпващата партида да бъдат почистени от евентуални замърсители. 9. Всички вземания на проби трябва да бъдат извършени в съответствие с утвърдена процедура. 10. Всеки контейнер, от който е взета проба за изпитване, трябва да носи етикет, показващ датата на вземане на пробата, както и подписа на длъжностното лице, извършило вземането на пробата. 11. При използване на напълно компютъризирана система за следене на складовите наличности и освобождаване на материалите за употреба върху етикета не е необходимо да има цялата посочена по-горе информация. 12. Всяка партида от изходен материал трябва да бъде освободена за употреба от отдела КК. Недопустима е употребата на изходни материали, които не са одобрени от отдела КК. 13. Трябва да се използват само изходни материали, които са освободени от отдела КК и са в срок на годност. 14. Изходните материали се отпускат само от определените за това лица, като това става въз основа на писмени процедури, за да се осигури отпускането на точно необходимия материал, точно измерен и в чисти етикетирани опаковки. 15. Всеки раздаден материал и неговата маса или обем трябва да бъдат проверени независимо, а проверката се документира. 16. Раздадените за всяка партида материали трябва да се държат заедно с ясно обозначение на предназначението им. VI. Производствени операции: междинни и насипни ВМП 1. Преди да започне каквато и да е производствена операция, се взимат мерки, които да гарантират, че производствената площ и оборудването са чисти и свободни от изходни материали, ВМП, остатъци от ВМП или документи, които не са необходими за предстоящите операции. 2. Междинните и насипните ВМП се съхраняват при подходящи условия. 3. Критичните процеси се валидират (виж “Валидиране” в този раздел). 4. Всички необходими контролни изпитвания по време на производствения процес се изпълняват и документират. 5. Всяко значимо отклонение от очакваното получено количество се записва и проучва. VII. Опаковъчни материали 1. Доставката, съхранението и контролът на първичните опаковъчни и печатни материали подлежат на същите изисквания, както и изходните материали. 2. Печатните материали се съхраняват по начин, който изключва достъпа на неупълномощен персонал. Материали със скъсани етикети и неправилни надписи трябва да се съхраняват и пренасят в отделни затворени контейнери, за да се предотврати смесването им с годните материали. Опаковъчните материали се пускат за употреба само от упълномощени лица при спазване на предварително одобрена и документирана процедура. 3. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени стандартни оперативни процедури за работа с печатни материали. Трябва да е налице списък на упълномощените лица, които имат право да боравят с опаковъчни материали. 4. На всяка пратка или партида печатни или първични опаковъчни материали се поставя специфичен код или идентификационен знак. 5. Забранена е употребата на печатни материали, които не са преминали всички проверки на входящия контрол и не са одобрени за употреба от ръководителя на отдела КК. 6. Всички етикети или други печатни опаковъчни материали, които не са актуални или са негодни за употреба, се унищожават и за това се съставя протокол. VIII. Опаковъчни операции 1. Всички опаковъчни операции за конкретния продукт трябва да бъдат валидирани. Необходимо е да се вземат всички възможни мерки за предотвратяване на кръстосано замърсяване, смесване или подмяна (заместване). Опаковането на различни партиди от един и същ ВМП, както и на различни продукти в едно и също помещение трябва да се осъществява кампанийно или да се предприемат организационни мерки за тяхното физическо разделяне. 2. Преди започване на опаковъчните операции работната зона, опаковъчните линии, печатните машини и другото оборудване се проверяват дали са чисти и свободни от други ВМП, материали или документи, използвани преди това, и които не са необходими за предстоящите опаковъчни операции. Чистотата на опаковъчната линия се проверява на основата на предварителен въпросник за извършването им. В производствения лист, отразяващ операцията, следва да има недвусмислено заключение за това, че помещението е почистено в съответствие с утвърдени стандартни оперативни процедури, като отговорното лице удостовери това с подписа си. 3. На всяка опаковъчна линия или място за опаковане се означават наименованието и партидният номер на ВМП, който се опакова. 4. При доставянето в помещението за опаковане на насипни продукти и опаковъчни материали те трябва да бъдат проверявани за идентичност, количество и съответствие с процедурите за опаковане. 5. Опаковките, в които ще се напълни ВМП, трябва предварително да са почистени. Взимат се мерки за избягване и отстраняване на всички източници на замърсяване, като стъклени отломъци и метални частици. 6. Етикетирането се извършва непосредствено след пълненето и затварянето. Ако това не е възможно, се взимат мерки, за да се избегне смесване или неправилно етикетиране. 7. Правилното изпълнение на всяка операция по надписване (например кодов номер, срок на годност), която се извършва в процеса на опаковането или след това, трябва да се проверява и документира. Ръчното поставяне на означенията върху опаковките се проверява на определени интервали. 8. Специални грижи трябва да се полагат, когато се използват единични етикети и когато някои от означенията се поставят извън опаковъчната линия. Обикновено се предпочитат етикетите на ролка, при използването на които се избягва опасността от смесване. 9. Преди и по време на работа трябва да се проверява правилното функциониране на електронните броячи, четци на кодове и други подобни устройства. 10. Напечатаната и щампованата информация върху опаковъчния материал трябва да е ясна и устойчива на избледняване и изтриване. 11. Контролът по време на опаковането включва най-малко следното: а) външен вид; б) цялост на опаковките; в) дали се използва точно този ВМП и точно тези опаковъчни материали, които трябва; г) дали означенията са правилни; д) правилно функциониране на наблюдаваната линия. 12. Пробите, взети от опаковъчната линия, не се връщат обратно върху нея. 13. Ветеринарномедицински продукти, попаднали при необичайни обстоятелства, могат да се включат обратно в опаковъчния процес само след специална инспекция, изпитване и одобряване от упълномощения за това персонал. За тази операция се запазва подробна информация. 14. Преди освобождаването на ВМП се проучва щателно и обяснява всяко значително или необичайно противоречие при съгласуване на количествата на насипния ВМП и опаковъчните материали с броя на произведените опаковки. 15. След приключване на опаковъчните операции неизползваните опаковъчни материали, върху които е нанесен партиден номер, се унищожават, за което се изготвя протокол. Трябва да има писмена процедура за връщане обратно в склада на опаковъчните материали, върху които не е нанесен партиден номер. IХ. Крайни ВМП 1. Всяка партида краен ВМП трябва да бъде съхранявана в условия на карантина преди нейното окончателно освобождаване за продажба при условията, установени от производителя. 2. Оценката на крайния ВМП и документацията, която е необходима за пускане на пазара на ВМП, са описани в раздел VI “Контрол на качеството”. 3. След освобождаване крайните ВМП се съхраняват като складова наличност при условия, определени от производителя. Х. Отхвърлени, възстановени и върнати ВМП 1. Всички отхвърлени ВМП и материали се обозначават ясно като такива и се съхраняват отделно от другите в затворени помещения. Те се връщат на доставчика, за да се унищожат или, когато това е възможно, да се преработят. Всяко такова действие се одобрява и документира от упълномощено за това лице. 2. Преработването на отхвърлените ВМП се допуска само като изключение. То може да се разреши единствено, ако не се отразява на качеството на крайния ВМП, отговаря на изискванията на спецификацията и се извършва в съответствие с определената и одобрена процедура след оценка на евентуалните рискове. Цялата документация от преработката се съхранява. 3. Предварително се одобрява възстановяването на цялата или част от произведената преди това партида, която отговаря на изискванията за качество в партида от същия ВМП на определен етап от производството. Това възстановяване се извършва в съответствие с определена процедура, след оценка на евентуалните рискове, включително и срока на годност. Действията по възстановяването се документират. 4. Необходимостта от допълнителни изпитвания на крайния ВМП, който е преработен или в който е включен възстановен ВМП, се съгласува с отдел КК. 5. Върнатите от пазара ВМП, след като са подложени на контрола на производителя, се унищожават, освен ако несъмнено е установено, че тяхното качество е задоволително. Тогава те могат да бъдат пуснати отново за продажба, преетикетирани или възстановени в следваща партида само след като бъдат оценени от отдел КК в съответствие с писмена процедура. При тази оценка се взима предвид естеството на ВМП, необходимостта от специални условия за съхранение, историята и времето, изтекло след експедирането му. Когато възникнат някои съмнения за качеството на ВМП, той не може да се счита за подходящ за повторно експедиране и използване, освен ако не е възможно химическо преработване за възстановяване на активната съставка. Всички предприети действия се документират. Раздел VI Контрол на качеството I. Същност 1. Отделът КК е ангажиран с организацията, документацията, спецификациите и вземането на проби, свързани с осигуряване провеждането на необходимите контролни изпитвания, които да гарантират, че изходните материали няма да бъдат използвани в производството, а готовите ВМП няма да бъдат освободени за продажба, без да притежават необходимото качество. Дейността на отдела КК не може да бъде ограничена само до извършването на определени лабораторни изследвания, а трябва да участва и при вземането на всички решения, имащи пряко или косвено значение за качеството на крайния продукт. 2. Независимостта на КК от производството е от съществено значение за ефективното функциониране и правилното изпълнение на основните задачи по осигуряване на качеството. II. Общи положения 1. Всеки производител трябва да разполага с отдел КК. Този отдел е независим от другите отдели и се ръководи от лице с подходящи квалификация и опит. Отделът трябва да разполага с една или няколко лаборатории за КК, които са с подходящо оборудване и необходимия персонал за осигуряване ефективно изпълнение на всички задължения за контрол върху качеството на произвежданите ВМП. 2. Основните задължения на ръководителя на отдел КК са посочени в раздел II. Отдел КК има и други задължения, които се състоят в разработване, валидиране и прилагане на всички процедури за контрол на качеството, съхранение на съответните проби от материалите и ВМП, осигуряване на правилното етикетиране на опаковките с материали и ВМП, осигуряване на наблюдение върху стабилността на ВМП, участие в проучването на рекламациите, свързани с качеството на ВМП, и др. Всички тези дейности се извършват в съответствие с писмени процедури и при необходимост се протоколират. 3. Оценката на крайния ВМП обхваща всички фактори, като условията на производство, резултатите от изпитванията в процеса на производство, преглед на производствената (включително и на опаковъчната) документация, установяване на съответствие със спецификацията на крайната опаковка в завършен вид. 4. Персоналът на отдел КК трябва да има достъп до производствените помещения за вземане на проби и извършване на проучвания, когато е целесъобразно. III. Добра лабораторна практика за контрол на качеството 1. Помещенията и оборудването на контролните лаборатории трябва да отговарят на изискванията за помещения на отдела КК, посочени в раздел III. 2. Персоналът, помещенията и оборудването в лабораториите трябва да са съобразени със задачите, наложени от естеството и мащаба на производствените операции. Използването на външни лаборатории за осъществяване на КК става в съответствие с принципите, посочени в раздел VII на тази глава, и се допуска само при определени случаи. Това трябва да бъде отразено в протоколите за КК. IV. Документация 1. Лабораторната документация се води в съответствие с основните положения, описани в раздел IV. Важна част от тази документация се отнася до КК. На разположение на отдела КК трябва да бъдат следните документи: а) спецификации; б) инструкции за вземане на проба; в) методи за анализ и протоколи (включително аналитични работни протоколи и/или лабораторни дневници); г) аналитични протоколи и/или сертификати; д) данни за наблюдението на околната среда, когато се изискват; е) протоколи за валидиране на методиките за анализ, когато това е необходимо; ж) инструкции и документиращи данни от калибриране на апаратурата и поддържане на оборудването. 2. Всички документи за КК, които се отнасят до партидната документация, се пазят една година след изтичане срока на годност на партидата и най-малко пет години след получаване на лиценза за употреба на ВМП. 3. Препоръчва се някои данни (като резултати от аналитичните изпитвания, получени количества ВМП, наблюдение и контрол на околната среда) да се записват по начин, който позволява да се направи оценка на тенденциите. 4. Като допълнение на информацията, която се съдържа в партидната документация, трябва да се пазят и да са лесно достъпни оригиналните данни, които се съдържат в работните протоколи или в лабораторните дневници. V. Вземане на проби 1. Вземането на проби се извършва в съответствие с одобрените процедури, които включват: а) метод, който се използва при вземането на проби; б) оборудване, което трябва да се използва; в) количество на пробите, които трябва да бъдат взети; г) инструкции за изискванията при вземане на различни класове проби; д) вид и състояние на контейнера, който трябва да бъде използван; е) начин на идентификация на контейнера; ж) всички предпазни мерки и условия при вземане на пробата особено по отношение на стерилни и вредни материали; з) условия за съхранение на пробата; и) инструкции за почистване и складиране на оборудването за вземане на проби. 2. Музейните (референтни) проби са представителни за съответната партида изходен материал или ВМП, от която са взети. Могат да се вземат и други проби за контрол на особено важни етапи от производствения процес (например началото или края на процеса). 3. Всеки контейнер с проба носи етикет, обозначаващ съдържанието, партидния номер, датата на вземане на пробата и контейнера, от който е взета. 4. Музейните проби от всяка партида краен ВМП се пазят една година след изтичане срока на годност, и то в техните крайни опаковки и при препоръчаните условия за съхранение. Пробите от изходните вещества (с изключение на разтворители, газове и вода) се съхраняват най-малко две години, ако тяхната стабилност позволява. Този период се намалява, ако стабилността им, отбелязана в съответната спецификация, е по-кратка. Музейните проби от материали и ВМП трябва да са достатъчни като количество, за да може да се извърши поне едно повторно изпитване. VI. Изпитвания 1. Аналитичните методи се валидират. Всички изпитвания, посочени в лиценза за употреба, се провеждат в съответствие с одобрените методи. 2. Получените при изпитванията резултати се протоколират и се проверява тяхната последователност и съответствие. Всички изчисления трябва да бъдат отразени и проверени. Изчисленията и резултатите трябва да бъдат отразени по време на тяхната констатация и критично проверени. 3. Проведените изпитвания се протоколират, а протоколите трябва да съдържат най-малко следните данни: а) наименование на материала или ВМП, а когато е необходимо, и дозировката; б) партиден номер и когато е необходимо, производител и/или доставчик; в) препратка към съответната спецификация и метод за изпитване; г) резултати от изпитванията, които включват измерванията, изчисленията и справки с всички аналитични сертификати; д) дата на изпитването; е) инициали и подписи на лицата, провели изпитванията; ж) инициали и подписи на лицата, проверили изпитванията и изчисленията на резултатите; з) недвусмислено заключение за освобождаване или отхвърляне (или друго решение) с дата и подпис на определеното отговорно лице. 4. Всички контролни изпитвания по време на производствения процес, включително и тези, извършвани в производствените помещения от производствения персонал, се осъществяват в съответствие с процедури, одобрени от отдел КК. Резултатите се документират. 5. Лабораторните реактиви, мерителните стъклени съдове, стандартните разтвори, стандартните вещества и хранителните среди се приготвят в съответствие с писмени стандартни оперативни процедури, като се спазват изискванията за качеството им. 6. Лабораторните реактиви, предназначени за продължително използване, трябва да са означени с датата на приготвянето и подписа на лицето, което ги е приготвило. Върху етикета се посочва и крайният срок за използване на нестабилните реактиви и хранителни среди, както и специфичните условия за съхранението им. 7. Когато е необходимо, върху опаковката трябва да се посочва датата на получаването на вещества, които се използват при изпитванията (реактиви, стандартни вещества), както и указания за тяхното използване и съхранение. В някои случаи при получаването на някои реактиви или преди използването им те се подлагат на изпитване за идентичност и/или на други изпитвания. 8. Опитните животни, които се използват при изпитване на някои материали или ВМП, се поставят под карантина преди използването им. Те се хранят и контролират по начин, който осигурява пригодността им за изпитването, за което са предназначени. Те трябва да са идентифицирани, а съответната документация се води така, че да показва историята на използването им. VII. Програма за мониторинг на стабилността на ВМП 1. След пускането на пазара трябва да се извършва мониторинг относно стабилността на ВМП съгласно подходяща и постоянно действаща програма, която позволява откриването на всяко отклонение в параметрите на ВМП (например промяна на нивото на примеси или степен на разтворимост), свързани с влияние на опаковката. 2. Целта на програмата за мониторинг на стабилността е да се наблюдава качеството на ВМП през цялото времетраене на неговия срок на годност, както и да определи дали може да се очаква, че продуктът ще остане в границите на описаните в неговата спецификация параметри, ако се спазват записаните на етикета му условия за съхранение. 3. Мониторинговата програма се отнася главно за ВМП, които се предлагат за употреба в пазарна (крайна) опаковка, но може да се обсъди включване в програмата и на неопакованите (насипни) ВМП. Отнася се за случаите например, когато насипният ВМП се съхранява за дълъг период от време, преди да бъде опакован и/или прехвърлен от мястото на производство до мястото на пакетиране. В тези случаи трябва да се изследва влиянието на факторите на околната среда върху стабилността на пакетирания продукт. Същото се отнася и за междинните продукти, които се съхраняват продължителен период от време. По отношение стабилността на възстановените ВМП, за които са проведени проучвания през време на получаването им, при тях не се налага прилагане на програма за стабилност. Обаче при нужда се налага провеждане на такава програма. 4. Програмата за мониторинг на стабилността се изготвя под формата на писмен документ, следвайки изискванията, представени в раздел IV, а резултатите се оформят като протокол. Използваното оборудване трябва да бъде определено и поддържано съгласно принципите, описани в раздел III. 5. Протоколът от програмата за стабилност трябва да обхваща периода до изтичане на срока на годност на продукта и да включва най-малко следните параметри: а) номер на партидата/партидите, като се посочва и количеството краен ВМП в партидата; б) съответни физични, химични, микробиологични и биологични методи за изследване; в) одобрени показатели; г) препратка към утвърдените методи за изпитвания; д) описание на системата/те за затваряне на съответната опаковка; е) интервали на изпитванията; ж) описание на условията за съхранение; з) други приложими параметри, които са специфични за дадения ВМП. 6. Всяка разлика между резултатите, отразени в протокола от програмата за стабилност и данните в досието на лицензирания за употреба ВМП, трябва да бъде обяснена и доказана. 7. Честотата на изпитванията трябва да e съобразенa с броя и обема на партидите, като данните от тях трябва да са достатъчни и да съответстват на вече утвърдените тенденции за анализ. В противен случай в програмата за стабилност трябва да бъде включена за мониторинг поне една партида ВМП, произведена през годината от всеки един неин първичен опаковъчен тип. За продуктите, които непрекъснатата мониторингова програма за стабилност изисква изпитвания върху животни и са налице валидирани методи, честотата на изпитванията трябва да се съобрази с подхода полза/риск. Прилагането на общи шаблони в протокола е оправдано при научни разработки. 8. Към програмата за мониторинг на стабилността се налага да бъдат включени и възможно най-лошите и неблагоприятни ситуации, като значителни промени или отклонения в производствените или опаковъчните процеси. Това би следвало да се разглежда и като част от валидирането на която и да е операция, свързана с повторна обработка, повторна преработка или възстановяване на дадена партида ВМП. 9. Резултатите от непрекъснатата програма за стабилност трябва да са на разположение на ръководния персонал и в частност на квалифицираното лице/а. В случаите, когато непрекъснатата програма за стабилност се провежда на място, което е различно от мястото на производство на насипния или крайния продукт, трябва да има писмено споразумение между заинтересованите страни в съответствие с разпоредбите на раздел VII. Резултатите от непрекъснатата програма за стабилност трябва да са на разположение на компетентните органи на мястото на производство на продукта. 10. Всички потвърдени резултати, свързани с отклонения от данните в спецификациите или важни негативни тенденции, трябва да се докладват на съответните компетентни органи съгласно раздел VIII. За такива партиди ВМП и тези, които са на пазара, се предприемат мерки в съответствие с раздел VIII и след консултации със съответните компетентни органи. 11. Резюме от всички получени и събрани данни, включително и междинните заключения от провеждащата се програма трябва да се документират и съхраняват. Това резюме трябва периодично да се актуализира. Раздел VII Възлагателно производство и анализ I. Принцип Възлагането на дейности по производство и анализи от едно лице на друго се определят точно чрез писмен договор между възложителя и изпълнителя, който трябва точно да определя задълженията на двете страни. Договорът трябва ясно да определя начина, по който квалифицираното лице, което освобождава всяка партида от ВМП за продажба, ще изпълнява в пълна степен своите задължения. II. Общи положения 1. В договора се определя осигуряването на възлагателното производство и/или анализ и техническите споразумения във връзка с това. 2. Всички клаузи в договора за производство и анализ, включително и всяка една от предложените промени в технически или други клаузи, трябва да са в съответствие с лиценза за употреба на съответния ВМП. III. Възложител на договора 1. Задължение на възложителя е да прецени компетентността на изпълнителя да извърши успешно работата, която се изисква, и да осигури чрез договора спазването на изискванията за ДПП, описани в това приложение. 2. Възложителят е длъжен да осигури на изпълнителя цялата необходима информация за правилно изпълнение на дейностите, предмет на договора, в съответствие с лиценза за употреба и правните изисквания, а също и да запознае изпълнителя с всички проблеми, свързани с ВМП или дейностите, предмет на договора, които могат да представляват опасност за помещения, оборудване, персонал, други материали или ВМП. 3. Възложителят е длъжен да следи дали всички произведени ВМП или материали, които му предава изпълнителят, отговарят на съответните спецификации и са освободени от квалифицираното лице. IV. Изпълнител на договора 1. Изпълнителят трябва да разполага с необходимите помещения и оборудване, знания, опит и компетентен персонал, отговарящ на изискванията за изпълнение на дейностите, възложени с договора. Договор за производство може да бъде сключен само с производител, който притежава лиценз за производство. 2. Изпълнителят трябва да осигури всички материали и продукти, които получава, да са подходящи за предназначението си. 3. Изпълнителят не може да предоставя на трети страни нито една от дейностите, които са му възложени с договора, без писмено одобрение от възложителя. Споразумението между изпълнителя и третата страна трябва да осигури същата достъпност на производствената и аналитичната информация както между първоначалния възложител и изпълнител. 4. Изпълнителят не може да предприема действия, които могат да окажат неблагоприятно въздействие върху качеството на ВМП, който се произвежда и/или анализира за възложителя. V. Договор 1. Между възложителя и изпълнителя се сключва договор, който определя отговорностите на двете страни по отношение на производството и контрола на ВМП. Техническите страни на договора се съставят от компетентни лица с необходимите познания във фармацевтичните технологии, анализа и ДПП. Всички клаузи на договора се съгласуват между двете страни и те трябва да са в съответствие с лиценза за употреба на ВМП. 2. Възложеният договор трябва да определя начина, по който квалифицираното лице, освобождаващо партидата за продажба, гарантира, че всяка партида е произведена и проверена за съответствие с изискванията на лиценза за употреба на ВМП. 3. Договорът определя точно кой е отговорен за закупуването, изпитването и освобождаването на материалите, за извършването на производството и КК, включително и на контрола в процеса на производство, и кой носи отговорност за вземането на проби и анализа им. Когато се отнася до договор за анализ, договорът трябва да определя дали изпълнителят ще взема проби за анализ от производителя, или те ще му бъдат предоставени от него. 4. В договора се определя дали производствената, аналитичната и дистрибуторската документация и музейните проби (мостри) се съхраняват, или са на разположение на възложителя. Всички документи, които се отнасят до оценка на качеството на ВМП в случай на оплаквания или подозрения за несъответствие с изискванията за качество, са на разположение на възложителя и са отбелязани в неговата документация. 5. Договорът трябва да дава право на възложителя да посещава помещенията за производство и/или анализ на изпълнителя. 6. Когато се отнася до договор за анализ, изпълнителят трябва да е наясно, че подлежи на инспектиране от страна на НВМС. Раздел VIII Рекламации и изтегляне от пазара I. Принцип Всички рекламации и друга информация, която се отнася до предполагаемо несъответствие с изискванията за качество на партиди ВМП, се преценяват внимателно в съответствие с действащата нормативна уредба и с утвърдените писмени процедури. II. Рекламации 1. Производителят определя длъжностно лице, което да отговаря за приемане на рекламации и с помощта на помощния персонал да вземе мерки във връзка с тях. Ако с тази дейност не се занимава квалифицираното лице, то трябва да се уведомява за всяко оплакване, разследване или за върнат от пазара ВМП. 2. Действията, които се предприемат, включително и необходимостта от изтегляне на ВМП, в случай на рекламации, свързани с възможни несъответствия с изискванията за качество на ВМП, се посочват в утвърдени писмени процедури. 3. Всички оплаквания, свързани с несъответствия с изискванията за качеството на ВМП, се документират с първоначалните си подробности и цялостно се проучват. В проучването трябва да участва отговорното за контрола на качеството лице. 4. Ако се установят или предполагат несъответствия с изискванията за качество в една партида от даден ВМП, необходимо е да се проверят и другите партиди от него, за да се прецени дали не са настъпили промени. Особено внимание при тези проверки се обръща на партидите, които съдържат преработени ВМП. 5. Всички решения и мерки, които се вземат в резултат на направената рекламация, се документират и прилагат към документацията на съответната партида. 6. Документацията относно рекламациите редовно се преглежда и оценява за проява на специфични и повтарящи се проблеми, изискващи особено внимание и евентуално изтегляне на ВМП от пазара. 7. Особено внимание трябва да се обърне и на фалшивите случаи на рекламации и сигнали. 8. За действията, които производителят е предприел по отношение на неправилното производство, влошаване качеството на ВМП или други сериозни проблеми, свързани с качеството, се уведомява НВМС. III. Изтегляне на ВМП от пазара 1. Производителят определя лице, което да отговаря за изпълнението и координирането на действията по изтегляне на ВМП, и това лице има на разположение достатъчно персонал, който да осигури изтеглянето на неотговарящите на изискванията за качество ВМП с необходимата бързина. Отговорното за изтеглянето лице трябва да е независимо от организациите, които се занимават с пласиране и търговия на ВМП. Ако това лице не е квалифицираното лице, то квалифицираното лице трябва да се уведомява за всички действия по изтеглянето. 2. Всички действия по изтеглянето се определят в утвърдени писмени процедури, които се проверяват и актуализират. 3. Действията по изтегляне се организират така, че да могат да започнат незабавно и по всяко време. 4. В случаите, когато даден ВМП ще бъде изтеглен от пазара поради установени или предполагаеми несъответствия с изискванията за качеството му, компетентните органи на страните, в които е разпределен продуктът, трябва да бъдат незабавно уведомени. 5. Документацията за разпределението на партидите трябва винаги да е на разположение на лицето, отговорно за изтеглянето, и да съдържа достатъчно информация за търговците на едро и пряко снабдените купувачи (с техните адреси и телефони и/или факсови номера в работно и извънработно време, номерата на партидите и доставените количества), а също така и за изнесените ВМП и рекламни мостри. 6. Изтеглените партиди се обозначават като такива и се съхраняват отделно в защитени помещения. 7. Процесът по изтеглянето се документира и се съставя окончателен протокол, в който се прави рекапитулация между доставеното и върнатото количество от партидата ВМП. 8. Ефективността на процедурата за изтегляне от пазара на несъответсващи на изискванията за качество партиди от ВМП се разглежда и оценява периодично. Раздел IX Самоинспекции 1. Самоинспекциите се извършват за контролиране на прилагането и спазването на изискванията на ДПП в производствения процес и за предлагане на необходимите коригиращи мерки. 2. Въпросите, свързани с персонала, помещенията, съоръженията, документацията, производството, осигуряване на качеството (ОК), продажбата на ВМП, разрешаването на проблемите, свързани с рекламациите и изтеглянето на ВМП, както и самоинспектирането се проверяват периодично по предварително разработена програма, за да се потвърди съответствието им с принципите за осигуряване на качеството. 3. Самоинспектирането трябва да се провежда самостоятелно и подробно от определените за тази цел компетентни лица от производственото предприятие. Могат да се провеждат и независими проверки от външни експерти. 4. Всички инспекции трябва да се документират. В протоколите трябва да се отразят всички наблюдения по време на инспекцията и когато е необходимо, коригиращите мерки, които да се приложат. Резултатите от последвалите действия също трябва да се документират. Глава втора ДОПЪЛНИТЕЛНИ ИЗИСКВАНИЯ ПРИ ПРОИЗВОДСТВОТО НА РАЗЛИЧНИ КАТЕГОРИИ ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ Раздел I Производство на стерилни ВМП I. Принципи Производството на стерилни ВМП е подчинено на специални изисквания, за да се минимализират рисковете от микробиологична, механична и пирогенна контаминация (замърсяване). Осигуряването на качеството на ВМП е особено важно и този тип производство трябва точно да следва внимателно разработени и валидирани в съответствие с изискванията за ДПП методи за производство и контрол. Стерилността и други качествени показатели не могат да се гарантират само с изпитване на крайните процеси и крайния ВМП. II. Общи положения 1. Производството на стерилни ВМП трябва да се провежда в чисти помещения, достъпът до които се осъществява чрез въздушни шлюзове за персонала и/или за съоръженията и материалите. Чистите помещения трябва да отговарят на определени стандарти за чистота и да са снабдени с въздух, който преминава през филтри с подходяща ефективност. 2. Различните операции по подготовка на отделните съставки, подготовка на крайния ВМП, както и пълненето трябва да се осъществяват в отделни зони, отговарящи на показателите за чисти помещения. Производствените операции са разделени в две категории: първи са тези, при които ВМП подлежи на стерилизация, а втори са тези, при които всички или някои от етапите се провеждат асептично. 3. Чистите помещения за производство на стерилни ВМП се класифицират в зависимост от изискваните характеристики за околната среда. Всяка производствена операция изисква подходящо ниво на чистота както на околната среда, така и на работната среда. Това е необходимо с цел да се намали рискът от механично и микробно замърсяване на ВМП или материалите, с които се борави. За да се постигнат изискванията за чистота “по време на работа”, чистите зони трябва да бъдат проектирани така, че да бъде постигнато определено ниво на чистота на въздуха “по време на почивка”. За производството на стерилни лекарствени ВМП в зависимост от вида на производствените операции помещенията се разделят на четири категории. Категория “А”: представлява локална зона, в която следва да се извършват всички операции, носещи най-висока степен на риск за качеството на продукта, например пълнене на ампули или флакони, запояване на ампули или запушване на флакони, боравене с отворени флакони или ампули, производство на асептични продукти. Обикновено тези категории условия се осигуряват чрез работещи устройства с ламинарен въздушен поток. Системата за ламинарен поток на въздуха трябва да осигури хомогенен поток въздух със скорост 0,45 m/s (±20 %), което осигурява 20-кратен обмен на въздуха на час в работна позиция. Еднопосочен ламинарен въздушен поток и ниски скорости могат да се използват в затворени изолатори и ламинарни боксове. Категория “В”: тази категория е за помещения, където се осъществява асептично приготвяне и пълнене на ампули и флакони, и е фон за зона от категория “А”. Категории “С” и “D”: Чисти помещения, в които се осъществяват по-малко критични етапи при производството на стерилни лекарствени ВМП. Класификация на въздушни частици в различните категории помещения Категория Максимално допустим брой на помещения частиците в m 3 “по време “по време на почивка” на работа” 0,5 mm 5 mm 0,5 mm 5 mm “А”(д) 3500 1 3500 1 “В”(в) 3500 1 350000 2000 “С”(в) 350000 2000 3500000 20000 “D”(в) 3500000 20000 не се не се опреде- опреде- ля (е) ля (е) 4. Забележки: (а) Трябва да се вземат специални мерки за използване на отделен въздушен брояч за измерване на концентрацията на частиците с определени размери, които са еднакви или по-големи от посочените като допустими. За мониторинг относно концентрацията на частиците в зона “А”, което се препоръчва и за съседната зона “В”, трябва да се използва непрекъсната измерваща система. За рутинно изпитване обемът на общата проба не трябва да бъде по-малко от 1 куб. м за зоните “А” и “В”, като се препоръчва същото и за зона “С”. (б) Условията, посочени в таблицата за състояние “по време на почивка”, се достигат след кратък период на “почистване” за около 15 - 20 минути след приключване на работа в помещенията. Условията за помещения с категория “А” “по време на работа”, посочени в таблицата, се поддържат в зоната, намираща се в непосредствена близост до отворените контейнери по времето, когато те са изложени на околната среда. С оглед на практиката се приема фактът, че невинаги е възможно да се покрият изискванията на посочените стандарти за допустимия брой частици в точката на пълнене и в момента на пълнене. Това се дължи на генерирането на частички или капчици от самия ВМП по време на процеса. (в) За да се достигне категория на въздуха “В”, “С” и “D”, е необходимо да се осъществят определен брой смени на въздуха, съответстващи на размера на помещението, оборудването и присъстващия персонал. Необходимо е да се осигури система за доставка на въздуха с филтри с подходящ размер на порите, като например НЕРА филтри за помещения от категории “А”, “В” и “С”. (г) Посочените в таблицата стойности за максимално допустим брой частици в състояние “почивка” и “по време на работа” отговарят на БДС EN/ISO 14644-1 големина на частиците 0,5µmm. (д) Очаква се тези зони да са изцяло свободни от частици с размер, по-голям или равен на 5 mm.Тъй като е невъзможно да се докаже отсъствието на частиците със статистическа достоверност, е поставена границата за 1 частица/куб.м. При квалифицирането на “чистите помещения” трябва да се докаже, че в тези зони ще се поддържат определените граници. (е) Изискванията и допустимите нива за тази зона са в зависимост от естеството на извършваните дейности. Другите характеристики (температура и подходяща влажност) зависят от естеството на продукта и вида на провеждания процес и не се отнасят към определените стандарти за чистота. В следващите таблици се посочват примери на видовете операции, извършвани в различни категории помещения. Категория Вид на производствената операция за ВМП, подлежащи на стерилизация “А” Пълнене на продукти, намиращи се във висока степен на риск “С” Приготвяне на разтвори, намиращи се във висока степен на риск; пълнене на продукти “D” Приготвяне на разтвори и компоненти, необходими за последващо пълнене Категория Примерни операции относно ВМП, произвеждани при асептични условия “А” Асептично приготвяне на разтвори и пълнене “С” Приготвяне на разтвори, подлежащи на последващо асептично филтриране “D” Боравене с компоненти след измиване с вода 5. В зоните се осъществява непрекъснато наблюдение по време на производство, за да се контролира съответствието с посочените изисквания. 6. Когато се извършват производствени операции при асептични условия, микробиологичният контрол е периодичен, като се използват специфични методи като отворени петрита, автоматични устройства, засмукващи въздух от околната среда, “намазки” от повърхностите чрез контактни пластини и др. Методите, които се използват за вземане на проби за целите на контрола, не трябва да се простират в защитната зона около продукта. Резултатите от проведения мониторинг се взимат предвид, когато се оценява партидната документация при освобождаването на крайния ВМП. Производителят осъществява наблюдение на повърхностите (работни и на помещенията), както и на персонала след извършване на критични за качеството на ВМП операции. Допълнителен микробиологичен мониторинг се провежда също и извън зоните на производство, като например след валидиране на системите, почистване и саниране. Препоръчителни граници за микробиологичен мониторинг на чистите зони по време на производството: Препоръчителни граници за осъществяване на микробиологично наблюдение на чистите зони по време на производството (а): Категория Проби от Петрита Контактни Намазка въздуха, (диам.90mm) петрита от ръкави- cfu/m 3 cfu/4 часа(
2. b)(диам. ца с пет 55mm) пръста cfu/ cfu/петри ръкавица “А” < 1 < 1 < 1 < 1 “В” 10 5 5 5 “С” 100 50 25 - “D” 200 100 50 - Забележки: Със знак (
3. a)са дадени средните стойности, а със знак (
4. b)са дадени стойностите, при които отделните петрита трябва да бъдат изложени за по-малко от 4 часа. 7. Производителят да има утвърдена писмена процедура, в която се определят необходимите действия, когато наблюдението показва достоверни данни за замърсяване. В процедурата трябва да е посочен видът на мерките, които се предприемат за привеждане на действията за отстраняване на недостатъците. III. Технология на изолаторите 1. Използването на технологията на изолаторите има за цел да намали влиянието на човека в зоните, в които се извършват операции, изискващи висока степен на чистота, и значително да намали риска от микробно замърсяване от околната среда на асептично приготвените ВМП. Изолационната технология позволява употребата на различни конструкции изолатори и свързващи звена. Изолаторите и фоновата среда трябва да са конструирани така, че да се достигне изискващото се качество на въздуха за съответните зони. Изолаторите са конструирани от различни материали, които в по-голяма или по-малка степен позволяват пробиви и изтичане, съответно замърсяване на продукта. Конструкциите за пренасяне могат да варират от устройства с единични и двойни врати до напълно херметизирани системи, включващи апарати за стерилизация. Пренасянето на материали във и извън изолатора е един от най-големите потенциални източници за замърсяване. По същество цялата вътрешна среда на изолатора представлява зон