Наредба № 60 от 9 май 2006 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за издаване на лиценз за употреба на ветеринарномедицински продукти

Държавен вестник Министерство на земеделието и горите брой: 50, от дата 20.6.2006 г. Официален раздел / МИНИСТЕРСТВА И ДРУГИ ВЕДОМСТВА стр.32 Наредба № 60 от 9 май 2006 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за издаване на лиценз за употреба на ветеринарномедицински продукти МИНИСТЕРСТВО НА ЗЕМЕДЕЛИЕТО И ГОРИТЕ НАРЕДБА № 60 от 9 май 2006 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за издаване на лиценз за употреба на ветеринарномедицински продукти

Чл. 1

Чл. 2

Чл. 3(1) Данните в досието за издаване на лиценз за употреба на ВМП се представят на български или английски език, с изключение на библиографската справка

Чл. 4

Данните и документите по чл. 279, т. 2, букви “б”, “в” и “г” и чл. 283, т. 2, букви “а” и “б” ЗВД се изготвят и подписват от лица, притежаващи образователно-квалификационна степен магистър по ветеринарна медицина, фармация, химия, биотехнология или биология в зависимост от съдържанието на документацията, които 1. описват и отразяват резултатите от проведени количествени и качествени изпитвания на ВМП;

Чл. 5

Допълнителни разпоредби

§ 1По смисъла на тази наредба

1.“Субстанция” е всяка материя, независимо от произхода й, която може да бъде: а) човешка - напр. човешка кръв или кръвни продукти; б) животинска - напр. микроорганизми, цели животни, част от органи, животински секрети, токсини, екстракти, кръвни продукти; в) растителна - напр. микроорганизми, растения, части от растения, растителни секрети, екстракти; г) химична - напр. елементи, естествено срещащи се химични вещества и химични продукти, получени чрез химична промяна или синтез.

§ 2С тази наредба се въвежда Директива 2001/82/ЕС, поправена с Директива 2004/28/ЕС, относно Кодекса на Общността за ветеринарномедицински продукти

Заключителни разпоредби

§ 3

Наредбата се издава на основание чл. 284. от Закона за ветеринарномедицинската дейност и отменя Наредба № 37 от 2004 г. за условията за издаване на разрешително за употреба на ветеринарномедицински продукти и изискванията към досието (ДВ, бр. 89 от 2004 г)

§ 4Наредбата влиза в сила от деня на обнародването й в “Държавен вестник”

§ 5Изпълнението на наредбата се възлага на генералния директор на НВМС

За министър: Св. Бъчварова Приложение № 1 към чл. 2, ал. 1 и 2 Приложение № 2 към чл. 2, ал. 3 ( Забележка на редакцията: виж приложенията в PDF-а на броя) Приложение № 3 към чл. 4, т. 2 Изисквания към досието за издаване на лиценз за употреба на лекарствени ВМП

Част I. Административни данни

Част I.А

Част I.Б. Кратка характеристика на ВМП (задължително на български език), която съдържа:

4.1. животни, за които е предназначен ВМП;

4.2. показания за употреба;

4.3. противопоказания;

4.4. специални предпазни мерки за животните, за които е предназначен;

4.5. специални предпазни мерки за употреба, включително специални предпазни мерки, които следва да се вземат от лицето, прилагащо продукта върху животните;

4.6. неблагоприятни реакции (честота на проявление и сериозност);

4.7. употреба по време на бременност, лактация или яйценосене;

4.8. взаимодействие с други ВМП и/или други форми на взаимодействие;

4.9. доза и начин на приложение;

4.10. предозиране - симптоми, процедури за действие при спешни случаи и антидоти, в случай на необходимост;

4.11. карентни срокове, включително ако няма карентен срок;

5.1. фармакодинамични свойства;

5.2. фармакокинетични данни;

6.1. списък на ексципиентите;

6.2. основни несъвместимости;

6.3. срок на годност, при необходимост след разтварянето на продукта във вода или след първото отваряне на първичната опаковка;

6.4. специални предпазни мерки на съхранение;

6.5. вид и естество на първичната опаковка;

6.6. специални предпазни мерки за обезвреждане на опаковката, неизползваните ВМП или остатъците от тях, останали след употреба на тези продукти, ако са необходими;

При издаване на лиценз по чл. 280, ал. 1 и 12 и чл. 281, ал. 1 и 2 не е необходимо да се включват частите от кратката характеристика на референтния (оригиналния) лекарствен продукт, отнасящи се за показанията и дози, които по времето на пускане на пазара на генеричен ВМП са били под патентна защита.

Част I.В.Проекти или макети на опаковка и листовка с упътване за употреба на ЛВМП.

Заявителят прилага към кратката характеристика на продукта и проекти или макети на опаковките и листовката с упътване за употреба на ЛВМП на български и английски език.

Част I.Г. Експертни доклади върху:

Всеки доклад трябва да съдържа подробна критична оценка на различните тестове и/или изпитвания, които са извършени в съответствие със ЗВД, както и всички данни, свързани с оценката. Лицата по чл. 5 дават своето мнение в случай на представени достатъчни гаранции за качество, безопасност и ефикасност на продукта.

Всички данни се обобщават в приложение към експертния доклад под форма на таблица или графика (ако е възможно). Експертният доклад и обобщението трябва да съдържат препратки към информацията, съдържаща се в документацията.

Лицата по чл. 5 подписват експертния доклад след анализ на съответните части на досието на ВМП и поставят дата.

Към експертния доклад се прилага кратка професионална биография на експерта с информация за образованието, квалификацията и професионалния опит и декларация за професионална или родствена връзка със заявителя.

Част II. Аналитична документация за ЛВМП (физико-химични, фармацевтични, микробиологични и биологични изпитвания).

Използваните методи за изпитване трябва да съответстват на нивото на научния прогрес, да бъдат валидирани и протоколите от валидирането да се представят към приложението.

Методите за изпитване се описват детайлно, с цел да е възможно възпроизвеждането им при контролните изпитвания (при поискване от НВМС). Апаратурата и оборудването, необходими за извършване на анализите, трябва да бъдат описани подробно, като се използват и диаграми, ако е възможно. Допълнително се представят и формулите за изготвяне на лабораторни реактиви, ако е необходимо.

Когато методите за анализ са включени в Европейската или фармакопея на страна - членка на ЕС, се дава препратка към нея.

Част II.А. Данни за количеството и качеството на съставките:

Част II.Б. Описание на метода на производство

Описанието на метода на производство, съпътстващ заявлението за издаване на лиценз за употреба, трябва да предостави в резюмиран вид същността на процеса, като за тази цел трябва да съдържа най-малко следното:

Част II.В. Контрол на изходните суровини

Документацията, придружаваща заявлението за лиценз за употреба, трябва да включва резултатите от изпитванията, включително анализ на партидите специално за активните субстанции, отнасящи се до контрола на качеството на всички използвани съставки. Те се предоставят в съответствие със следните разпоредби:

1.1. Данните за изходни суровини, описани във фармакопеята, трябва да са придружени от:

Когато информацията, съдържаща се в монография от Европейската или националната фармакопея, е недостатъчна, за да осигури качеството на субстанцията, НВМС може да изиска необходимата информация от притежателя на лиценза за употреба. НВМС трябва да информира за това фармакопейния комитет. Притежателят на лиценза за употреба трябва да представи на фармакопейния комитет необходимата допълнителна информация.

Когато изходната суровина не е описана нито в Европейската, нито в националната фармакопея, се допуска монография от фармакопея на трета страна с валидирани методи за анализ, ако е необходимо.

1.2. Изходни суровини, които не фигурират в нито една фармакопея, трябва да бъдат описани под формата на монография, която съдържа:

1.3. Физико-химични характеристики, които могат да повлияят бионаличността.

Следната информация относно активните субстанции, изброени или неизброени във фармакопеите, се предоставя като част от общото описание на активните субстанции, ако биоаналитичността на лекарствения продукт зависи от тях:

Първите три точки не са приложими за субстанции, употребявани единствено в разтвор.

Описанието на изходната суровина трябва да включва етапите на производство, процедурите на пречистване/дезактивиране заедно с тяхното валидиране и всички процедури на контрол по време на процеса, предназначени да осигурят качеството, безопасността и повторяемостта от партидите краен продукт.

2.1. Характеристиките на клетъчните култури не трябва да се променят след извършване на пасажи при използването им за производство и след това.

2.2. Семенни материали, клетъчни култури, серуми, друг материал от биологичен произход, както и материалите, от които те са получени, трябва да бъдат проверени за странични агенти.

Ако присъствието на потенциални патогенни странични агенти е неизбежно, материалът трябва да бъде използван само когато последваща преработка осигурява тяхното елиминиране и/или дезактивиране, като това трябва да бъде потвърдено.

Част II. Г. Специфични мерки относно предпазването от трансмисивни спонгиформни енцефалопатии по животните

За минимизиране на риска от трансмисивни спонгиформени енцефалопатии (ТСЕ) по животните заявителят представя данни за специфични изпитвания, касаещи предпазване на животните от ТСЕ.

Част II. Д. Контролни изследвания, провеждани на междинни етапи на производствения процес

Документите, които съпровождат заявлението за лиценз за употреба, трябва да включват подробности, свързани с контрола на продукта в междинен етап от производствения процес с оглед осигуряване на възпроизводимост на техническите характеристики и производствения процес.

Тези изпитвания са съществени за проверка на съответствието на ВМП с формулата, когато заявителят предлага аналитичен метод за изследване на крайния ВМП, който не включва количествен анализ на всички активни субстанции (или всички компоненти на ексципиента, подлежащи на същите изисквания като активните субстанции).

Същото се прилага, когато контролът на качество на крайния продукт зависи от контрола по време на процеса на производство, особено ако субстанцията се определя основно от метода за производство.

Част II.Е. Изпитване на крайния продукт

Към заявлението за издаване на лиценз за употреба трябва да се представят всички проведени обичайни изпитвания на всяка партида от крайния продукт, както и да се представи честотата на тези, които не се провеждат обичайно. Посочват се допустимите граници за отделните показатели.

Документите, съпровождащи заявлението за лиценз за употреба съгласно чл. 279 и чл. 280, ал. 1 ЗВД, трябва да включва данни, свързани с контролните изпитвания на крайния ВМП при неговото освобождаване на пазара. Те трябва да се представят съгласно изискванията на монографии на Европейската фармакопея или при липса на такива трябва да бъдат приложени валидните за страната членка изисквания за ВМП.

При провеждане на контролни изпитвания и граници освен посочените в монографии на Европейската фармакопея или съответно във фармакопея на страна членка, трябва да се представи доказателство, че крайният ВМП, изпитан съгласно тези монографии, отговаря на изискванията за качество според тази фармакопея за съответната фармацевтична форма.

1.1 Общи характеристики на крайния ВМП Определени изпитвания на общите характеристики на продукта винаги се включват в изпитванията на крайния продукт. Тези изпитвания, когато е приложимо, се отнасят до контрол на средните обеми и максималните отклонения, до механични, физични или микробиологични изпитвания, органолептични характеристики, физични характеристики, като плътност, pH, индекс на рефракция и т. н. Всички посочени характеристики, стандарти и граници на отклонения се определят от заявителя за всеки един отделен случай.

Описват се подробно условията на изпитванията, когато е подходящо, използваното оборудване/апаратура и стандартите, в случаите, когато те не фигурират в Европейската фармакопея или фармакопеята на държава членка; същото се отнася за случаите, когато методите, предписани от тези фармакопеи, са неприложими.

Твърдите фармацевтични форми, предназначени за перорално приложение, подлежат на in vitro изследвания относно скоростта на отделяне и разтваряне на активната субстанция/и; когато ВМП се прилага по друг начин, посочените изследвания се провеждат, когато НВМС сметне за необходимо.

1.2 Идентификация и количествен анализ на активната субстанция/и Идентификация и анализ на активната субстанция/и се извършва или на представителна проба от производствена партида, или на определен брой дозови единици, анализирани индивидуално.

Максимално допустимото отклонение в съдържанието на активната субстанция в крайния ВМП не трябва да превишава 5% по време на производство, освен ако е налице съществено основание за това.

До изтичане на предложения срок на годност на ВМП въз основа на изпитванията за стабилност производителят трябва да предложи и обоснове максимално допустими граници на отклонение в съдържанието на активна субстанция в крайния ВМП.

По изключение, при сложни смеси, когато активните субстанции са многобройни или те са в много малки количества, което води до сложен и труден за провеждане анализ на една или повече активни субстанции за всяка производствена партида на крайния ВМП, този анализ може да се пропусне при изричното условие, че такива анализи се извършват на междинни етапи на производствения процес. Това не се отнася за характеризирането на съответните субстанции. Тази опростена техника се допълва от метод за количествена оценка, позволяващ на НВМС да потвърди съответствието на ВМП с неговите спецификации след пускането му на пазара.

In vivo или in vitro биологични количествени анализи трябва да са задължителни за случаите, когато физико-химичните методи не могат да дадат достатъчна информация за качеството на продукта. Такъв количествен анализ трябва да включва референтните материали и статистическия анализ, позволяващ изчисление на определените граници. Когато тези изследвания не могат да се проведат за крайния ВМП, те трябва да се извършат на междинен етап от производствения процес.

Когато данните, посочени в част Б, показват, че при производството на ВМП количеството на използваната активна субстанция е значително над предвиденото, описанието на контролните изследвания на крайния продукт трябва да включват химично и когато е необходимо, токсико-фармакологично изследване на промените на тази субстанция и характеристика и/или количествен анализ на разпадните продукти.

1.3. Идентификация и количествен анализ на ексципиентите Ексципиентите трябва да бъдат подлагани най-малко на изследване за идентичност.

Методите за изследване на оцветителите трябва да дават възможност за тяхната идентификация.

Изпитването за горна и долна граница на консервант е задължително, както и изпитване за горна граница за всеки друг ексципиент, който може да повлияе неблагоприятно физиологичните функции; изпитване за горна и долна граница е задължително за ексципиента, ако той може да окаже въздействие върху бионаличността на активната субстанция, освен в случаите, когато бионаличността е гарантирана от други подходящи изследвания.

1.4. Изпитване за безопасност Отделно от токсико-фармакологичните изследвания, приложени със заявлението за лиценз за употреба, трябва да бъдат включени данни за изследвания за безопасност, като стерилност, бактериални ендотоксини, пирогенност и локалната поносимост при животните, независимо от това дали такива изследвания трябва да бъдат извършени съгласно установената практика за гарантиране качеството на продукта.

Част II.Ж. Изпитване за стабилност

Документите, придружаващи заявлението за лиценз за употреба, трябва да съдържат:

Част III. Изпитване за безопасност и остатъчни субстанции

Документите, които придружават заявлението за издаване на лиценз за употреба, трябва да бъдат представени съгласно чл. 279 и 280 ЗВД. Заявителят трябва да гарантира, че изпитванията са проведени в съответствие с изискванията на добрата лабораторна практика (ДЛП).

Глава I. Провеждане на изпитванията

Част III. A. Изпитвания за безопасност

1.1. Потенциална токсичност на ВМП и всички опасни или неблагоприятни реакции, които могат да се наблюдават при препоръчаните изисквания за употреба при животните, като изпитванията трябва да са свързани с тежестта на патологичното състояние.

1.2. Потенциални вредни реакции за човека, предизвикани от остатъчни количества от ВМП или субстанция в храни, получени от третирани животни, и какви трудности тези остатъчни количества могат да създадат на промишлената преработка на храни.

1.3. Потенциален риск за човека в резултат на контакт с ВМП при прилагането му върху животни.

1.4. Потенциален риск за околната среда при употребата на ВМП. Данните трябва да бъдат сигурни и общовалидни.

Когато е необходимо, се използват математически и статистически методи за разработване на експериментални методи и оценка на резултатите. На ветеринарните лекарите се предоставя информация за терапевтичните възможности на продукта и за рисковете, свързани с неговата употреба.

В някои случаи е необходимо да се изпитват метаболитите от изходната суровина, когато те присъстват като остатъци.

Ексципиент, който се използва за първи път в областта на фармацията, трябва да се разглежда като активна субстанция.

Фармакологичните изследвания могат също да помогнат за разбирането на токсикологичните явления. В случаите когато лекарствен продукт предизвиква фармакологични ефекти при липсата на токсична реакция или при дози, по-ниски от тези, които предизвикват токсичност, тези фармакологични ефекти се вземат при оценка на безопасността на ВМП.

Документацията по безопасността винаги се предхожда от данни за фармакологичните проучвания, проведени с лабораторни животни, и всяка свързана с това информация, събрана по време на клиничните изследвания с животните, за които е предназначен ВМП.

Проучванията на остра токсичност могат да бъдат използвани за установяване на:

Проучванията за остра токсичност трябва да разкрият острите токсични ефекти на субстанцията при еднократно прилагане и продължителността им.

Проучвания за остра токсичност обикновено се извършват най-малко при два видa бозайници. Единият вид бозайник може да бъде заменен с животните, за които е предназначен ВМП.

Проучванията за остра токсичност се извършват най-малко по два различни начина на прилагане. Един от тях може да бъде същият или подобен на препоръчания начин на приложение при животните, за които е предназначен ВМП. Трябва да се проучат възможните начини за контакт с ВМП при хора, например при инхалация или кожен контакт.

За да се намали страданието и броят на животните в проучванията за остра токсичност, трябва да се използва колкото се може по-малък, но достатъчен брой животни, ако това е в съответствие с установената международно призната практика.

3.2.Токсичност при многократно приложение.

Изпитванията за токсичност при многократно приложение се извършват с цел установяване на физиологични и/или патологични промени при многократно приложение на активна субстанция или комбинация от активни субстанции и връзката им с приложените дози.

В случаи, при които активната субстанция или ВМП са предназначени за непродуктивни животни, изпитванията за токсичност при многократно приложение обикновено се извършват само върху един вид животни. Това изпитване може да бъде заменено с опити върху животните, за които е предназначен ВМП. Честотата, начинът на прилагане и продължителността на изследване трябва да бъдат съгласно изискванията за клинична употреба, като изследователят обосновано определя продължителността на опита и избраните дози.

Изследването на субстанции или ВМП, предназначени за употреба при продуктивни животни, трябва да бъде проведено при най-малко два вида животни, единият от които да не е гризач. Изследователят трябва да избере видовете животни, като се съобразява с познанията относно метаболизма на продукта в животинския и човешкия организъм. Изпитваната субстанция се прилага перорално, като продължителността на изпитването продължава най-малко поне 90 дни. Изследователят ясно обосновава избора на метода, честотата на приложение и продължителността на изпитванията.

Максималната доза трябва да бъде така определена, че да доведе до видими токсични ефекти. Най-ниската доза не трябва да предизвиква токсичен ефект.

Оценката на токсичните ефекти се основава на наблюдение върху поведението и прираста, хематологични и физиологични изпитвания, особено свързаните с отделителните органи, а също и върху доклади от аутопсиите и придружаващите ги данни от хистологични изследвания. Изборът и обхватът на всяка група изпитвания зависи от използваните животински видове и нивото на научните познания.

В случай на нови комбинации на познати субстанции, които са проучени в съответствие с изискванията на тази наредба, методите за изпитване за токсичност при многократно приложение може да бъдат обосновано променени от изследователя с изключение на случаите, където изпитванията за токсичност са показали засилен или непознат токсичен ефект.

3.3. Поносимост при видовете животни, за които е предназначен ВМП.

Представят се подробни данни за непоносимост при видовете животни, за които е предназначен ВМП по време на изследването, съгласно с изискванията на Част 4 от тази наредба. Трябва да бъдат подробно описани проучванията, дозите, при които е наблюдавана непоносимост, видът и породите на третираните животни. Представят се и данни за неочаквани физиологични промени.

3.4. Репродуктивна токсичност, включително тератогенност.

3.4.1. Проучвания за влиянието върху възпроизводителните способности.

Предназначението на това проучване е да се определи възможността за увреждане на мъжката или женската възпроизводителна функция или вредни ефекти върху потомството след прилагане на проучваните субстанции или ВМП.

За субстанции или ВМП, предназначени за продуктивни животни, се проучва ефектът върху репродуктивните способности, като се изследват поне две поколения на един вид животно, обикновено гризач. Проучваните субстанция или ВМП се прилагат при мъжки и женски екземпляри в подходящо време преди заплождане. Прилагането трябва да продължи до отбиването на поколение F2. Използват се най-малко три дози. Максималната доза трябва да бъде така определена, че да доведе до видими токсични ефекти. Най-ниската доза не трябва да предизвиква токсичен ефект.

Оценката на ефекта върху репродуктивната способност се основава на плодовитостта, бременността и поведението на майката, кърменето, растежа и развитието на потомството на F1 от зачеването до зрелост и развитието на потомството на F2 до отбиването му.

3.4.2. Проучвания за ембриотоксични/фетотоксични ефекти, включително тератогенност.

Трябва да бъдат представени данни за проучвания за ембриотоксичност/фетотоксичност и тератогенност за субстанции или ВМП, предназначени за продуктивни животни. Тези проучвания трябва да бъдат осъществени при най-малко два вида бозайници, обикновено плъхове и зайци. Постановката на опитите като брой животни, дози, време на третиране и критерии за оценка на резултатите трябва да съответства на научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП и нивото на статистическа значимост, които следва да достигнат резултатите. Проучването при гризачи може да бъде съчетано с проучване върху възпроизводителната функция.

Проучванията за ембриотоксичнност/фетотоксичнност и тератогенност за субстанции или ВМП, предназначени за употреба при непродуктивни животни, предназначени за развъждане, се препоръчва да бъдат проведени най-малко при един вид животни, което може да бъде животно, за което е предназначен продуктът.

3.5. Изпитване за мутагенност Чрез изпитване за мутагенност се оценява възможността на субстанциите да причинят промени, предаващи се в генетичния материал на клетките.

Всяка нова субстанция, включена във ВМП, трябва да бъде оценена за мутагенни свойства. Броят, видовете на изпитванията и критериите за оценка на резултатите трябва да съответстват на научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

3.6. Изпитване за канцерогенност За субстанции, на чието въздействие ще бъдат изложени хора, обикновено се изискват дългосрочни проучвания за канцерогенност при животните:

Изпитванията и критериите за оценка на резултатите трябва да съответстват на научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

3.7. Изключения Когато ВМП е предназначен за локална употреба, трябва да бъде проучена системната абсорбция при животните, за които е предназначен. Ако се докаже, че системната абсорбция е незначителна, могат да бъдат пропуснати изпитванията за токсичност при многократно приложение, репродуктивна токсичност и канцерогенност, освен в случаите, когато:

Изпитванията и критериите за оценка на резултатите трябва да съответстват на научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

4.2. Микробиологични свойства на остатъчните субстанции.

4.2.1. Потенциални ефекти върху човешката чревна флора.

Трябва да бъде проучен съществуващият риск за човешката чревна микрофлора от остатъчни субстанции от антимикробиални ВМП в съответствие с научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

4.2.2. Потенциални ефекти върху микроорганизмите, използвани при производството на храни.

Необходимо да се проведат изпитвания за остатъци, които могат да причинят затруднения при технологичните процеси.

4.3. Наблюдения при хора Представя се информация, показваща дали активните съставки на ВМП се използват като лекарствени продукти при терапия на хора. В тези случаи се изготвя доклад за всички наблюдавани ефекти (включително неблагоприятни реакции) при хора и причината за тях в съответствие с научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

Когато активните съставки на ВМП не са използвани или вече не се използват като лечебни средства при хора, е необходимо да се отбележат причините за това.

5.2. Оценка на екотоксичност на ВМП е задължителна за издаване на лиценз за употреба на всички продукти съгласно чл. 279 и 280 ЗВД.

5.3. Тази оценка се извършва в две фази.

В първата фаза се прави оценка за възможната степен на постъпване на ВМП, неговата активна субстанция или свързаните метаболити в околната среда, като се има предвид:

5.4. През втората фаза се разглежда въздействието на ВМП върху околната среда или директното му попадане и информация за физико-химичните, фармакологичните и/или токсикологичните свойства на химичното съединение, както и за провеждането на други изпитвания и опити съгласно тази наредба, като изследователят преценява необходимостта от предоставяне на специфични изследвания относно ефекта на продукта върху определена екосистема.

5.5. Ако е необходимо, трябва да бъдат представени данни за следните проучвания:

Тези допълнителни проучвания трябва да бъдат проведени в съответствие със Закона за управление на отпадъците, наредбите и административните изисквания, свързани с класификацията, опаковането и етикетирането на опасните субстанции. Броят и видът на проведените изпитвания и критериите за тяхната оценка трябва да бъдат съобразени с научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

Глава II. Представяне на документи

Включените в досието данни от изпитвания за безопасност трябва да съдържат:

Част IIIБ. Изпитвания за определяне на остатъчни субстанции от ВМП

Глава I. Провеждане на изпитвания

Прави се оценка на риска по отношение на установени остатъчни субстанции в тъканите на животни, третирани според препоръчания начин на употреба, и се изследва ефектът на тези остатъчни субстанции.

Данните от документацията за остатъчни субстанции от ВМП, предназначени за употреба при продуктивни животни, трябва да показват:

1.1. степента и продължителността на наличие на остатъчни субстанции от ВМП или неговите метаболити в тъканите на третираното животно или храните, получени от тях;

1.2. че е възможно да се установят реалистични карентни срокове, които могат да се спазват при обичайните условия за отглеждане за предотвратяване на всякакъв риск за здравето на потребителя на храни от третирани животни, или проблеми при промишлената преработка на храни;

1.3. че са налице сигурни аналитични методи за доказване на предложените карентни срокове.

Крайният ВМП или биоеквивалентната му форма трябва да се прилага в максималната препоръчана доза при животните, за които е предназначен.

Подробно се описва степента на абсорбция на ВМП в зависимост от начина на приложение. Ако се докаже, че системната абсорбция на продукт за локално приложение е незначителна, не се изискват по-нататъшни изследвания за остатъчните субстанции.

Описва се разпределението на ВМП при животните, за които е предназначен: степен на свързване с плазмените протеини или преминаване в млякото и яйцата или възможност за акумулация и образуване на липофилни съединения.

Описва се начинът на екскреция на ВМП при животните, за които е предназначен. Основните метаболити трябва да бъдат идентифицирани и характеризирани.

2.2. Понижаване концентрацията на остатъчните субстанции от ВМП Целта на тези изследвания, чрез които се измерва степента на намаляване на остатъчните субстанции от ВМП в тъканите на третираните животни след последното приложение на ВМП, е да се определят карентните срокове.

Наличните остатъчни субстанции от ВМП се определят посредством подходящ физичен, химичен или биологичен метод в различни интервали от време след последното прилагане на ВМП, като се отбелязват техническите процедури, сигурността и чувствителността на използвания метод.

3.Обичаен аналитичен метод за определяне на остатъчни субстанции Представят се аналитични методи, които могат да се извършват като обичайно изследване и които притежават такова ниво на чувствителност, позволяващо сигурно откриване на определените максимално допустими граници на остатъчни субстанции от ВМП.

Предложеният аналитичен метод се описва подробно. Той се валидира и трябва да е достатъчно лесен за употреба при нормални условия на обичаен мониторинг на остатъчните субстанции.

Описват се следните характеристики: специфичност; прецизност, включително чувствителност; точност; граница на откриване; количествена граница ; практичност и приложимост при нормални лабораторни условия; чувствителност на външни влияния.

Предложеният метод за анализ трябва да се разглежда по отношение на научните постижения в момента на подаване на заявлението за издаване на лиценз за употреба на ВМП.

Глава II. Представяне на документи

Данните в досието относно изпитванията за остатъчни субстанции от ВМП трябва да включват следното:

Част IV. Предклинични и клинични изпитвания

Данните от заявлението, което се подава за издаване на лиценз за употреба на ВМП съгласно чл. 279, т. 2 и чл. 280, ал. 1 ЗВД, трябва да съответстват на изискванията, представени в тази част.

Глава I. Провеждане на изпитвания

Изисквания към предклиничната документация Целта на предклиничните изпитвания е да се определят фармакологичната активност и поносимостта на ВМП.

Част IV А. Фармакология

Част IV А.1. Фармакодинамика

Фармакодинамичните изследвания трябва да следват два отделни подхода:

Изследователят трябва да установи резултата от начина на приложение, фармакологичната форма и други върху фармакологичното действие на активната субстанция.

Изследванията трябва да са по-интензивни в случаите, когато препоръчаната доза е близка до дозата, която може да доведе до неблагоприятни реакции.

Експерименталните техники, освен ако не са стандартни процедури, трябва да се опишат подробно и по начин, който позволява да бъдат възпроизвеждани, като изследователят трябва да установи тяхната валидност. Експерименталните резултати от проведените изпитвания трябва да бъдат изложени ясно и да бъде цитирана тяхната статистическа значимост.

Изследват се всички количествени промени по отношение на получените реакции в резултат от многократно приложение на субстанцията, освен ако са посочени основателни причини за противното.

Лекарствени комбинации могат да се получат както на фармакологична основа, така и по клинични показания. В първия случай фармакодинамичните и/или фармакокинетичните изследвания трябва да докажат, че посочената лекарствена комбинация е добра за клинична употреба. Във втория случай, когато научна обосновка за лечебната комбинация се търси чрез клинични изпитвания, проучването ще определи дали очакваните ефекти от комбинацията могат да бъдат доказани при животни, като най-малко се проверява значението на всяка неблагоприятна реакция. Ако комбинацията включва нова активна субстанция, последната предварително се проучва задълбочено.

Част IV A.2. Фармакокинетика

Фармакокинетична информация, отнасяща се за нови активни субстанции, e особено полезна за клиничната практика.

Фармакокинетичните цели могат да се разделят на две основни области: (а) описателна фармакокинетика, водеща до оценка на основни параметри, като телесен клирънс, обем/и на разпределение, средно време на полуживот и др; (б) използване на тези параметри за изследване на връзката между дозовия режим, плазмената и тъканната концентрация и фармакологичните, терапевтичните или токсичните ефекти.

Като правило фармакокинетичните изследвания относно ВМП са необходими с цел:

В случаите на нови комбинации от познати субстанции, които са били изследвани в съответствие с указанията на тази наредба, не се изискват фармакокинетични изследвания на фиксирана комбинация, ако може да се докаже, че използването на активните субстанции като фиксирана комбинация не променя техните фармакокинетични свойства.

Част IV A.2.1. Бионаличност/биоеквивалентност

Изследвания за бионаличност се провеждат, за да се установи биоеквивалентността:

B. Поносимост на ВМП при животните, за които е предназначен Изследванията за локална и обща поносимост трябва да се провеждат при всички видове животни, за които е предназначен ВМП, с цел определяне на поносима доза, достатъчно широка, за да позволи адекватен толеранс на безопасност без клинични симптоми на непоносимост, като се използват препоръчаните начини на приложение, доколкото това може да се постигне чрез увеличаване на терапевтичната доза и/или продължителността на лечението.

Докладът от изпитванията трябва да съдържа възможно най-много информация относно очакваните фармакологични ефекти и неблагоприятни реакции.

ВМП трябва да се приложи най-малко по препоръчания начин за приложение.

C. Резистентност Спешни данни за резистентност са необходими в случай, че лекарствените продукти са използвани за профилактика или лечение на инфекциозни заболявания или при масово опаразитяване на животните.

Глава II. Изисквания към клиничната документация

Освен когато е оправдано, клиничните изпитвания трябва да се провеждат с група контролни животни (контролни клинични опити). Полученият резултат се сравнява с плацебо ефект или с липса на ефект и/или с ефекта на лицензиран за употреба ВМП с познат терапевтичен ефект. Всички получени резултати, положителни или отрицателни, се докладват.

Използваният метод за определяне на диагнозата трябва да се опише. Резултатите се определят чрез прилагане на количествени или конвенционални клинични критерии. Трябва да се използват подходящи и потвърдени статистически методи.

Когато ВМП е предназначен преди всичко като стимулатор, трябва да се обърне внимание на:

Данните от клиничните изпитвания се потвърждават с данни, получени при практически теренни условия.

Когато за определено терапевтично показание заявителят може да докаже, че не е в състояние да предостави изчерпателни данни за терапевтичния ефект на ВМП, защото: показанията, за които съответният лекарствен продукт е предназначен, се срещат толкова рядко, че не може да се очаква заявителят да предостави изчерпателни доказателства и при съвременната степен на научно познание изчерпателна информация не може да бъде предоставена, лицензът за употреба може да бъде издаден само при следните условия: (а) съответният ВМП ще бъде отпускан само по лекарско предписание и в определени случаи може да бъде приложен само под строг ветеринарен контрол; (б) инструкциите за употреба и всяка друга информация трябва да обръщат внимание на практикуващия ветеринарен лекар, че в някои отношения наличните подробности са все още непълни.

Доброто състояние на животните, включени в изпитването, трябва да е обект на ветеринарен контрол и трябва да се има предвид по време на изработването на всеки протокол на изпитване и през целия период на провеждане на изпитването.

Изискват се предварително установени писмени процедури за организацията, провеждането, събирането на данни, документирането и проверката на клиничните изпитвания.

Преди започване на всяко изпитване трябва да бъде получено и документирано официалното съгласие на собственика на животните, които ще се използват в изпитването. В частност собственикът трябва да бъде писмено информиран за последствията от участието в изпитването, за последваща необходимост опитните животни да са на разположение за целите на изпитването или за производство на храни от третираните животни.

Копие от това съгласие с подпис и дата от собственика на животните трябва да бъде включено към документацията на изпитването.

Върху опаковките на изпитвания ВМП трябва да се съдържа необходимата информация съгласно Наредбата за изискванията към данните върху опаковката и в листовката за употреба на ВМП освен в случаите, когато се провежда т. нар. сляп опит. Във всички случаи думите “само за употреба при ветеринарномедицински изпитвания” се поставят по забележим и незаличим начин върху етикета.

Глава III. Данни и документи

Както във всяка научна дейност досието относно ефикасността на ВМП трябва да включва увод, дефиниращ темата, придружен от всякаква полезна библиографска информация.

Цялата предклинична и клинична документация трябва да е достатъчно подробна с оглед извършване на обективна оценка. Всички изследвания и изпитвания независимо дали са благоприятни или неблагоприятни за заявителя трябва да бъдат докладвани.

Ако по време на изпитването се появят неочаквани резултати, те трябва да се опишат подробно.

Цялостното или частичното пропускане на тези данни трябва да бъде обяснено.

2.1. Протоколи от клиничните наблюдения Всеки изследовател трябва да представи всички данни в индивидуален протокол в случай на индивидуално третиране или в групов протокол в случаите на групово третиране, както следва: (а) име, адрес, длъжност и квалификация на главния изследовател; (б) място и дата на третирането; име и адрес на собственика на животните; (в) данни от протокола на изпитването с описание на използвания метод, включително методите на рандомизация и начина на осигуряване на сляп опит, ако той е такъв, подробности за начина на приложение, схема на третиране, доза, идентификация на опитните животни, видове, порода или род, възраст, тегло, пол, физиологичен статус; (г) начин на отглеждане и хранене, състав на фуража, вид, състав и количество на всички добавки, съдържащи се в него; (д) история на заболяването (колкото може по-пълна), поява и протичане на интеркурентни заболявания; (е) диагноза и начини за поставянето й; (ж) симптоми и тежест на заболяването, ако е възможно, според конвенционалните критерии; (з) прецизно идентифициране на клиничните постановки, използвани при изпитването; (и) дозиране на ВМП, метод, начин и честота на приложение и предпазни мерки, ако има такива по време на приложението (продължителност на инжектиране и пр.); (й) продължителност на третиране и период на последващото наблюдение; (к) всички подробности относно лекарствените продукти (други освен този, който се изследва), които са предписвани в периода на изследване, преди или заедно с изпитвания продукт и в последния случай - подробности за наблюдаваните взаимодействия; (л) всички резултати от клиничните изпитвания (включително неблагоприятни и отрицателни резултати) с пълно посочване на клиничните наблюдения и резултатите от обективните тестове за активност (лабораторни анализи, физиологични тестове), необходими за оценка на тази част от досието; използваните техники трябва да се опишат и да се обясни значението на всички отклонения в резултатите (напр. отклонение от метода, отклонение между индивидуалните тестове или ефекти от лечението); доказването на фармакодинамичния ефект при животните само по себе си не е достатъчно, за да се обосноват заключенията относно терапевтичния ефект; (м) всички подробности за каквито и да са неочаквани ефекти, опасни или не, и всички предприети мерки, като по възможност се изследва връзката причина/ефект; (н) ефект върху продуктивността на животните (напр. яйценосене, млеконадой и репродуктивна функция); (o) ефекти върху качеството на храните, получени от третираните животни, в частност в случай на ВМП, използвани като стимулатори;

(п) заключение за всеки отделен случай или когато се отнася за групови изпитвания, за всеки групов случай.

Всички пропуснати данни по точки (а) - (п) трябва да се обосноват.

Притежателят на лиценза за употреба трябва да осигури съхранението на оригиналните документи, които са основата на предоставената документация, най-малко пет години след изтичане на лиценза за употреба на ВМП.

2.2. Резюме и заключение от клиничните изпитвания По отношение на всяко клинично изпитване клиничните наблюдения трябва да се резюмират във вид на кратък обзор на изпитванията и резултатите от тях, като включват в частност: (а) брой на контролите, брой на третираните животни, индивидуално или групово, с класифициране според видове, породи или родове, възраст и пол; (б) брой на животните, изтеглени преждевременно от изпитването, и причината за това изтегляне; (в) в случай на контролни животни дали:

Накрая изследователят прави общи заключения относно получените резултати, като изразява своето становище за безопасността на ВМП съгласно предложените условия за употреба, неговото терапевтично действие и всяка полезна информация по отношение на показания и противопоказания, доза и средна продължителност на лечението и където е уместно, всички взаимодействия с други лекарствени продукти или фуражни добавки, както и всички специални предпазни мерки, които трябва да бъдат взети по време на лечението, и клиничните симптоми на предозиране.

В случай на ВМП с фиксирана комбинация изследователят трябва също да даде заключения, касаещи безопасността и ефикасността на продукта, сравнени с индивидуалното прилагане на отделните му активни субстанции.

Приложение № 4 към чл. 4, т. 2 Изисквания към досието за издаване на лиценз за употреба на имунологични ВМП

Част I. Административни данни

Част IА. Кратко описание на съдържанието на досието, което съдържа:

Част IБ. Кратка характеристика на ИВМП (задължително на български език), която съдържа:

4.1. животни, за които е предназначен продуктът;

4.2. показания за употреба при животните;

4.3. противопоказания;

4.4. специални предупреждения за животните, за които е предназначен;

4.5. специални предпазни мерки за употреба, включително специални предпазни мерки, които следва да се вземат от лицето, прилагащо ИВМП върху животните;

4.6. неблагоприятни реакции (честота на проявление и сериозност);

4.7. употреба по време на бременност, лактация или яйценосене;

4.8. взаимодействие с други лекарствени продукти и/или други форми на взаимодействие;

4.9. доза и начин на приложение;

4.10. предозиране - симптоми, процедури за действие при спешни случаи и антидоти в случай на необходимост;

4.11. карентни срокове, включително ако няма карентен срок.

5.1. фармакодинамични;

5.2. фармакокинетични.

6.1. списък на ексципиентите;

6.2. основни несъвместимости;

6.3. срок на годност при необходимост след разтварянето на лекарствения продукт във вода или след първото отваряне на първичната опаковка;

6.4. условия за съхранение;

6.5. специални предпазни мерки при съхранение;

6.6. вид и естество на първичната опаковка;

6.7. специални предпазни мерки за обезвреждане на опаковки ВМП или остатъците от тях, останали след употребата, ако са необходими.

При издаване на лиценз за употреба съгласно чл. 280, ал. 1 и 12 и чл. 281, ал. 1 и 2 ЗВД не е необходимо да се включват частите от кратката характеристика на референтния (оригиналния) лекарствен продукт, отнасящи се за показания и дози, които по времето на пускане на пазара на генетичния ВМП са били под патентна защита.

Част IВ. Проекти или макети на опаковка и листовка с упътване за употреба на ИВМП.

Заявителят прилага към кратката характеристика на продукта и проекти или макети на опаковка и листовка с упътване за употреба на ИВМП на български и английски език.

Част IГ. Експертни доклади върху:

Всеки доклад трябва да съдържа подробна критична оценка на различните изпитвания и/или опити, които са извършени съгласно ЗВД, както и всички данни, свързани с оценката. Лицата по чл. 5 дават своето мнение в случай на представени достатъчни гаранции за качество, безопасност и ефикасност на продукта.

Всички важни данни трябва да бъдат обобщени в приложение към експертния доклад под форма на таблица или графика (ако е възможно). Експертният доклад и обобщението трябва да съдържат прецизни препратки към информацията, съдържаща се в основната документация.

Лицата по чл. 5 подписват експертния доклад след анализ на съответните части на досието на ВМП и поставят дата.

Към експертния доклад се прилага кратка професионална биография на лицата по чл. 5 с информация за образованието, квалификацията и професионалния опит и декларация за родствена и професионална връзка със заявителя.

Част II. Аналитична документация за ИВМП (физико-химични, фармацевтични, микробиологични и биологични изпитвания)

Използваните методи за изпитване трябва да съответстват на нивото на научния прогрес. Методите трябва бъдат валидирани и протоколите от валидирането да се представят към приложението.

Всичките методи на изпитване трябва да бъдат описани достатъчно подробно, за да могат да бъдат възпроизвеждани при контролните изпитвания, провеждани от органите на НВМС. Трябва подробно да е описана необходимата апаратура и оборудването, което може да се използва, при възможност и с диаграми. Когато е необходимо, допълнително се представят формулите на лабораторните реактиви, както и производственият метод. В случаите, когато методите за изпитване са включени в Европейската фармакопея или фармакопея на страна - членка на ЕС, се дава препратка към нея.

Част IIА. Данни за количеството и качеството на съставките Подробностите и документите, които трябва да придружават заявлението за лиценз за употреба съгласно чл. 279 ЗВД, се подават съгласно следните изисквания:

1.1. активна субстанция/и, щамове микроорганизми, антигени или антитела;

1.2. състав на аджуванта/ите;

1.3. състав на ексципиентите (естество и използвано количество, консерванти, стабилизатори, емулгатори, оцветители, подправки, ароматизатори, маркери и др.);

1.4. съставките на фармацевтичната форма, предназначена за животни.

Тези сведения трябва се допълнят със съответни данни относно опаковката, а където е необходимо - и начина на затваряне, заедно с описание на съпровождащите приспособления, с които ще се прилага ИВМП.

2.1. за субстанции, включени в Европейската фармакопея или фармакопея на страна - членка на ЕС, се посочва името на монографията и съответните референции към нея;

2.2. за други субстанции, различни от фармакопейните, се посочва INN, което може да бъде придружено с друго непатентно наименование или ако няма такова, с научното наименование; субстанции, които нямат INN, трябва да бъдат придружени с описание как и от какво са изготвени;

2.3. оцветителите се придружават с “Е” код, за да се гарантира безопасността им за здравето на животните и хората.

За да се посочи “количественият състав” на активните субстанции на ИВМП, е необходимо да се определи, когато е възможно, броят на организмите, съдържанието на специфични протеини, масата, броят Международни единици (IU) или единиците биологична активност, или за единица доза или обем, и масата или обемът на аджуванта и съставките на ексципиентите, като се вземат под внимание данните, предоставени в Част IIБ.

Когато е определена Международна единица за биологична активност, тя следва да се използва.

Единиците биологична активност, за които няма публикувани данни, се представят така, че да предоставят недвусмислена информация за активността на съставките, например като се посочи имунологичният ефект, върху който се основава методът за определяне на дозата.

Представят се данни за състава, компонентите и опаковките. Ефикасността на консерванта се доказва. Посочват се възможностите за предозиране със съответни обяснения. Тези данни трябва да са подкрепени с научните разработки на продукта.

Част IIБ. Описание на метода за производство на крайния продукт Описанието на метода на производство, съпътстващ заявлението за издаване на лиценз за употреба, трябва да предостави в резюмиран вид същността на процеса, като за тази цел трябва да съдържа най-малко следното:

Част IIВ. Производство и контрол на изходните материали В случаите, когато: активната субстанция не е описана в Европейската фармакопея или във фармакопея на страна - членка на ЕС, или активната субстанция е описана в Европейската фармакопея или в национална фармакопея, но е получена по метод, протичащ с отделяне на замърсители, неспоменати в монографията, и за който монографията е неподходяща за адекватно контролиране на качество му, и тази субстанция е произведена от лице, различно от заявителя, последният може да изиска подробно описание на метода на производство, данните за контрола на качеството по време на производство и валидиране на процеса. Тези данни могат да бъдат предоставени направо на НВМС от производителя на активната субстанция. В този случай производителят трябва да предостави на заявителя всички необходими данни, за да може заявителят да поеме отговорност за ВМП. Производителят трябва да потвърди писмено на заявителя, че ще осигури повторяемост на партидите и няма да променя процеса на производство или спецификациите, без да информира заявителя. Заявление за такава промяна, съпроводено с подробна документация, трябва бъде предоставено на НВМС.

Документацията, придружаваща заявлението за лиценз за употреба, трябва да включва резултатите от изпитванията, анализите на партидата и активните субстанции, отнасящи се до контрола на качеството на всички използвани съставки, и се представя съгласно следните разпоредби:

1.1. монография/и от Европейската фармакопея за всички субстанции;

1.2. монография/и от национална фармакопея за субстанции за произведени продукти на територията на страна - членка на ЕС;

1.3. по отношение на други субстанции всяка страна членка може да изисква спазване на нейната национална фармакопея за продуктите, произвеждани на нейна територия;

1.4. за субстанциите, отговарящи на изискванията на Европейската фармакопея или на фармакопеята на една от държавите - членки на ЕС, се счита, че отговарят в достатъчна степен на изискванията на глава 11 от ЗВД. В този случай описанието на аналитичните методи може да се замени с подробно позоваване на въпросната фармакопея;

1.5. позоваване на фармакопеи на трети страни се допуска в случаи, когато субстанцията не е описана нито в Европейската фармакопея, нито в съответната национална фармакопея; в този случай се изпраща монографията, придружена, ако е необходимо, от превод, за който заявителят отговаря;

1.6. “Е” код за оцветителите, за да се гарантира безопасността им за здравето на животните и хората;

1.7. обичайните методи на изпитване на партидите от изходните суровини трябва да съответстват на посочените в заявлението за лиценз за употреба и трябва да са фармакопейни; ако използваните методи не са посочени във фармакопеята, трябва да се предостави доказателство, че изходните суровини удовлетворяват изискванията за качество, включени във фармакопеята;

1.8. в случаи, когато спецификация или други разпоредби, съдържащи се в монография от Европейската или националната фармакопея на страна - членка на ЕС, са недостатъчни, за да гарантират качеството на субстанцията, НВМС може да изиска необходимата информация от заявителя на лиценза за употреба и информира за това фармакопейния комитет; заявителят предоставя на органите на тази фармакопея подробностите за цитираната недостатъчност и приложените допълнителни спецификации;

1.9. когато изходната суровина не е описана нито в Европейската, нито в национална фармакопея на страна - членка на ЕС, се допуска монография заедно с превод на български от фармакопея на трета страна с валидирани методи за анализ, ако е необходимо; за активните съставки трябва да се представи копие от монографията, придружено, когато е необходимо, от валидизация на процедурите на изпитване, съдържащи се в монографията, заедно с превод на български за контрол на тяхното качество; представят се и доказателства относно възможността за контрол на качеството на активните съставки.

2.1. Изходни материали от биологичен произход.

Описанието се дава под форма на монография.

Представя се информация за всички щамове микроорганизми, субстанции от биологичен произход, банки клетъчни култури, среди за поддържане на клетъчни култури, за използваните за производство на ИВМП серуми се посочват произходът, здравословното състояние и имунологичният статус на животните, от които е добит серумът.

Трябва да се представят данни за произхода на изходните суровини. За генетично модифицираните изходни материали тази информация трябва да включва подробности за изходните клетъчни култури или щамове, вид на носителя (име, произход, репликация на вектора), контрол на секвенцията на ДНК или РНК, олигонуклеотидна секвенция на плазмидния вектор в клетки, използвани плазмиди, добавени или премахнати гени, биологични свойства на окончателната конструкция и на експресираните гени, номер на копието, данни за генетична стабилност и др.

Описание на изпитване за идентичност и отсъствие на странични агенти, на материали за клетъчни култури, включително клетъчни банки и серум за производство на антисерум.

Представя се подробна информация за всички използвани субстанции с биологичен произход във всеки етап на производствената процедура, която включва:

При съмнение или наличие на странични агенти свързаните с това материали се изключват от употреба или в изключителни случаи се използват, когато последващ процес осигурява отстраняването и/или инактивацията им. Отстраняването и/или инактивацията на такива външни агенти се доказва.

Когато се използват клетъчни банки, характеристиките на клетъчните култури не трябва да се променят при високите пасажи, използвани при производството и след това.

За атенюираните (живи) ваксини се дават данни за стабилността на атенюационните характеристики на изходния щам.

Когато е необходимо, заявителят представя мостри на ИКВП от изходните биологични материали или реактиви, използвани при изпитване или тест системи за изпитване.

2.2. Изходни материали от небиологичен произход.

Представя се под форма на монография с описание на:

Част IIГ. Специфични мерки относно предпазването от трансмисивни спонгиформени енцефалопатии при животните За минимизиране на риска от трансмисивни спонгиформени енцефалопатии (ТСЕ) заявителят представя данни за специфични изпитвания, касаещи предпазване на животните от ТСЕ.

Част IIД. Контролни изпитвания по време на производството 1. Към заявлението за издаване на лиценз за употреба на ВМП съгласно чл. 279 ЗВД се прилагат данни и документи, свързани с контролните изпитвания на междинни продукти за потвърждаване на съответствие на производствения процес с крайния продукт.

Част IIЕ. Контролни изпитвания на крайния продукт Заявлението за издаване на лиценз за употреба на ВМП съгласно чл. 279 ЗВД се придружава от документация относно контролните изпитвания на крайния продукт. Когато са представени методи за изпитване или граници от монография, които се различават от описаните в Европейската фармакопея или във фармакопея на страна - членка на ЕС, те трябва да са със същите изисквания за качество. Заявлението се придружава от сертификата за качество на представената към него мостра с описание на извършените изпитвания. Трябва да се опише честотата на изпитванията, които не се провеждат за всяка партида. Описват се минималните изисквания за пускане на ВМП на пазара.

Тези изпитвания, когато е приложимо, се отнасят до контрола на средните маси и максималните отклонения, до механични, физични, химични или микробиологични изпитвания, физични характеристики, като плътност, pH, индекс на пречупване и др. Заявителят определя спецификации с подходящите граници за сигурност при всеки отделен случай за всяка от тези характеристики.

Анализът на биологичната активност на активната субстанция/и се извършва или на представителна проба от производствена партида, или на определен брой единици доза, анализирани самостоятелно.

Когато е необходимо, се провежда специфично изпитване за идентичност.

По изключение при сложни смеси, когато активните субстанции са многобройни или те са в много малки количества, което води до сложен и труден за провеждане за всяка производствена партида анализ на една или повече активни субстанции в крайния ВМП, този анализ може да се пропусне при изричното условие, че такива анализи се извършват на междинни етапи на производствения процес. Това не се отнася за характеризирането на съответните субстанции. Тази опростена техника се допълва от метод за количествена оценка, позволяващ на НВМС да потвърди съответствието на ВМП с неговите спецификации след пускането му на пазара.

Изпитвания за горна и долна граница са задължителни за консервантите; както и изпитване за горна граница за всички други компоненти на ексципиент, които могат да предизвикат неблагоприятна реакция.

Освен резултатите от изпитванията, представени съгласно Част III на това приложение, трябва да се приложат и данни за изпитвания за безопасност. Те се провеждат при свръхдоза върху най-малко един от най-чувствителните видове животни, за които е предназначен продуктът, по начин и място на приложение, предполагащо най-голям риск.

Включва метод, демонстриращ отсъствие на замърсяване със странични агенти или други субстанции в зависимост от вида на ИВМП, метода и условията на производство.

Ако е необходимо, изпитване за проверка на инактивация се провежда на продукта в крайната му опаковка.

Всяка партида лиофилизиран продукт се изпитва за остатъчна влажност.

За осигуряване на ефикасността всяка партида ИВМП трябва да бъде изпитана за активност in vivo или in vitro, включващи референтни материали, където е възможно.

За да се гарантира, че ефикасността на продукта е възпроизводима от партида до партида и за да се докаже съответствие със спецификациите, изпитвания за ефикасност, основани на in vitro или in vivo методи, включително подходящи референтни материали, когато е приложимо, се провеждат на всеки краен обем или всяка партида краен продукт с подходящите доверителни граници; при изключителни обстоятелства изпитванията за ефикасност могат да се извършват на междинен, колкото е възможно по-късен етап от производствения процес.

Част IIЕ. Изпитване за стабилност Документите, придружаващи заявлението за лиценз за употреба, трябва да съдържат:

Част III. Данни за безопасност и остатъчни количества

Част IIIА. Въведение 1. Изпитванията за безопасност показват потенциалните рискове от ИВМП, които могат да се проявят при предложените начини за употреба при животните, за които е предназначен продуктът: тези рискове се оценяват на база на съотношението полза/риск при употреба на ИВМП.

За ИВМП, които съдържат живи микроорганизми, се представят данни за отсъствие на излъчването им към неваксинирани животни от същия или друг вид.

Част IIIБ. Общи изисквания 1. Изпитванията за безопасност трябва да се извършват върху чувствителни животни, за които ИВМП е предназначен.

Част IIIВ. Лабораторно изпитване 1. Безопасност от прилагане на една доза.

ИВМП трябва да се прилагат в препоръчаните доза и начини върху животни от всички видове и категории, включително животни в най-ранна възраст, за които е предназначен продуктът. Животните трябва да се наблюдават за проява на общи и локални реакции. В тези изследвания трябва да се включват и данни от макроскопски и микроскопски изследвания от мястото на инжектиране след смъртта на животното. Трябва да са представени резултати и от други конкретни изследвания, като ректална температура или други измервания.

Животните трябва да се наблюдават не по-дълго от очакваната проява на реакция, но във всички случаи периодът за изпитване трябва да е най-малко 14 дни след прилагането на ИВМП.

Свръхдоза от ИВМП се прилага по препоръчания начин за прилагане при животни от най-чувствителната категория и видове. Животните се наблюдават и преглеждат за признаци на системни и локални реакции. Други обективни критерии, като ректална температура и измервания на производителността на животните, се записват.

Животните се наблюдават и преглеждат най-малко 14 дни след прилагането на ИВМП.

Повторното прилагане на единична доза се изисква за откриване на неблагоприятни реакции, предизвикани от някой от начините на прилагане. Тези изпитвания се провеждат при най-чувствителните категории и видове животни, за които е предназначен ИВМП, като се използва препоръчаният начин на прилагане.

Животните трябва да се наблюдават най-малко 14 дни след последното третиране за проява на общи и локални реакции. Трябва да се представят резултати и от други конкретни изследвания, като ректална температура или други измервания.

Изпитвания върху репродуктивната способност трябва да се провеждат при данни за потенциален риск на изходните материали за производство на ВМП. Репродуктивната способност на мъжките и небременните и бременните женски животни трябва да се изпитва с препоръчаната доза и по всеки от указаните начини на приложение. В допълнение вредният ефект върху потомството, тератогенността и абортите също трябва да бъдат проучени.

Резултатите от тези проучвания могат да бъдат включени в т. 1.

Изпитвания относно имунологичните функции трябва да се извършат в случаите, когато ИВМП може да повлияе неблагоприятно имунния отговор на ваксинираните животни или на тяхното потомство.

6.1. Разсейване на ваксиналния щам от ваксинирани към неваксинирани животни.

Ваксиналният щам трябва да бъде изпитан относно възможността за разсейване от ваксинирани към неваксинирани животни, за които е предназначен ИВМП, като се използва най-вероятният за получаване на такова разсейване указан начин на приложение. Още повече това може да е необходимо при изпитване на разпространение на жив ваксинален щам при видове, за които не е предназначен, които могат да са силно чувствителни него.

6.2. Разсейване на ваксиналния щам при ваксинирани животни.

Представят се данни за отделяне на секрети и екскрети от организма на ваксинирани животни.

Трябва да се представят данни от изпитване за наличие на микроорганизми в мляко, яйца, фекалии, урина, орални, носни и други секрети. Препоръчват се проучвания при дисеминация на ваксиналния щам в организма, като особено внимание се обръща на предпочитаните места за репликация. Тези проучвания трябва да бъдат проведени в случаите на живи ваксини при доказани зоонози при продуктивни животни.

6.3. Реверсия към вирулентност на атенюирани ваксини.

Реверсията към вирулентност трябва да бъде изпитана с материал от пасажи, които са най-малко атенюирани между основния щам и крайния продукт. Първата ваксинация трябва да се проведе, като се използва указаният начин на приложение, който е най-вероятната причина за реверсия на вирулентността. Трябва да бъдат извършени най-малко пет серийни пасажа през видовете животни, за които е предназначен ИВМП. Когато това технически е невъзможно поради неуспешна репликация на организма, се извършват колкото е възможно повече пасажи при видовете животни, за които е предназначена ваксината. При необходимост може да се извърши in vitro размножаване на организмите между пасажите in vivo. Пасажите трябва да се проведат по указания начин на прилагане, който най-вероятно води до реверсия на вирулентността.

6.4. Биологични свойства на ваксиналния щам.

Могат да се използват други изпитвания за прецизно определяне на съществени биологични особености на ваксиналния щам, като невротропизъм и други.

6.5. Рекомбинация или генетична трансформация на щамовете.

Трябва да се представят данни за вероятността от рекомбинация или генетична трансформация с теренни или други щамове.

За ИВМП обикновено не е необходимо да се правят изследвания за остатъчни количества. От друга страна, когато при производството на ИВМП се използват аджуванти и/или консерванти, трябва да се вземе предвид възможността остатъци от тях да останат в храните. При живи ваксини може да се изисква определянето на остатъци в мястото на инжектиране като допълнение към изследванията, описани в т. 6.2.

Прави се предложение за карентен срок и неговата продължителност, като те трябва да се дискутират във връзка с проведени изпитвания за остатъчни субстанции.

Отбелязва се всяко известно взаимодействие с други продукти.

Част IIIГ. Предклинична и клинична документация.

Лабораторните резултати трябва да са потвърдени с резултати от теренни изпитвания.

Част IIIД. Екотоксичност Целта на изследването за екотоксичност на ИВМП е да се оценят потенциалните вредни ефекти, които употребата на продукта може да причини на околната среда, и да се набележат предпазни мерки, които са необходими за намаляване на такива рискове.

Оценката на екотоксичността е задължителна за всяко заявление за издаване на лиценз за употреба на ИВМП, различно от заявленията, подадени в съответствие с член 279, т. 2, буква “б” и чл. 280 ЗВД.

Тази преценка трябва да бъде проведена в две фази.

1.1. видовете животни, за които е предназначен ВМП, и предложеният начин за употреба като масово или индивидуално лечение на животните;

1.2. метод на приложение, специално степента на попадане на продукта директно в околната среда;

1.3. възможната екскреция на продукта, неговите активни субстанции или метаболити, попаднали в околната среда и намиращи се в екскретите на третираните животни;

1.4. изхвърлянето на неизползван продукт или остатъци от него.

Когато е необходимо, се извършват допълнителни изследвания за въздействието на продукта (почва, вода, въздух, водни системи, животни, за които не е предназначен ИВМП).

Част IV. Изпитване за ефикасност

Част IVА. Въведение 1. Целта на изпитванията, описани в тази част, е да покаже или потвърди ефикасността на ИВМП. Всички твърдения на заявителя, отнасящи се до свойствата, ефектите и употребата на продукта, следва да бъдат напълно подкрепени с резултати от специални изпитвания, съдържащи се в заявлението за лиценз за употреба.

2.1. Всички ветеринарни клинични изпитвания трябва да се провеждат в съответствие с подробен протокол на изпитването (или наръчник на изследователя), който се изготвя в писмен вид преди началото на клиничното изпитване.

2.2. Доброто състояние на животните, включени в изпитването, трябва да е обект на ветеринарен контрол и трябва да се има предвид по време на изработването на всеки протокол на изпитване и през целия период на провеждане на изпитването.

2.3. Изискват се предварително установени писмени процедури за организацията, провеждането, събирането на данни, документирането и проверката на клиничните изпитвания.

2.4. Преди започване на всяко изпитване трябва да бъде получено и документирано официалното съгласие на собственика на животните, които ще се използвант в изпитването. В частност, собственикът трябва да бъде писмено информиран за последствията от участието в изпитването, за последваща необходимост опитните животни да са на разположение за целите на изпитването или за производство на храни от третираните животни. Копие от това съгласие с подпис и дата от собственика на животните трябва да бъде включено към документацията на изпитването.

2.5. Когато изпитването се провежда без точно описание, разпоредбите на чл. 361, ал. 2 ЗВД се прилагат по аналогия към изискванията за етикетиране на продуктите, предназначени за употреба при ветеринарни клинични опити.

2.6. Върху опаковките на изпитвания ВМП трябва да се съдържа необходимата информация съгласно Наредбата за изискванията към данните върху опаковката и в листовката за употреба на ВМП освен в случаите, когато се провежда т. нар. сляп опит. Във всички случаи думите “само за употреба при ветеринарномедицински изпитвания” се поставят по забележим и незалечим начин върху етикета.

Част IVБ. Общи изисквания 1. Изборът на ваксиналните щамове трябва да е на базата на епизоологичните данни.

Всички опити се описват достатъчно подробно, за да е възможно повтарянето им като контролни изпитвания, провеждани по искане на НВМС. Изследователят доказва валидността на всички използвани техники. Всички резултати се представят колкото е възможно по-точно.

Докладват се всички получени резултати независимо дали са благоприятни или неблагоприятни.

Част IVВ. Лабораторни изпитвания 1. По принцип доказване на ефикасността се провежда при добре контролирани лабораторни условия чрез провокация след прилагане на имунологичния ветеринарен лекарствен продукт при животни, за които е предназначен ИВМП при препоръчаните условия за употреба. Доколкото е възможно, условията, при които се извършва провокацията, трябва да възпроизвеждат естествените условия за инфекция, например по отношение на количеството на организми за провокация и начина на извършване на провокацията.

Част IVГ. Теренни изпитвания 1. Когато не са правдоподобни, лабораторните изследвания се допълват с данни от теренни изпитвания.

Част V. Приложение и документи относно изпитването за безопасност и ефикасност на ИВМП

Част VА. Въведение Както във всяка научна работа досието от изследванията за безопасност и ефикасност включва въведение, определящо предмета и посочващо направените изпитвания, съгласно Част III и IV, както и резюме с позовавания на публикувана литература. Пропускането на изпитване или опит, посочен в Част III и IV, се отбелязва и обсъжда.

Част VБ. Лабораторни изпитвания Документацията трябва да включва:

Част VВ. Теренни изпитвания Данните, отнасящи се до теренните изследвания, трябва да са достатъчно подробни, за да позволят да се направи обективна оценка, и трябва да включват следното:

Част VГ. Общи заключения Дава се заключение върху всички резултати от проведените изпитвания и опити с анализ на получените резултати, проведени съгласно Част III и IV, което води до едно общо заключение относно безопасността и ефикасността на ИВМП.

Част VД. Библиографска справка Представят се в подробности библиографските справки, цитирани в резюме и посочени в разделите.

33862