Наредба № 27 oт 15 юни 2007 г. за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

Държавен вестник Министерство на здравеопазването брой: 54, от дата 3.7.2007 г. Официален раздел / МИНИСТЕРСТВА И ДРУГИ ВЕДОМСТВА стр.12 Наредба № 27 oт 15 юни 2007 г. за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО НАРЕДБА № 27 oт 15 юни 2007 г. за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти Раздел I Общи положения Чл. 1.

(1)С тази наредба се определят изискванията към данните и документацията, които се представят за разрешаване за употреба или регистрация, за разширяване на обхвата, промяна и подновяване на разрешението за употреба или регистрация по национална процедура, по процедура по взаимно признаване и по децентрализирана процедура за всички видове лекарствени продукти.

(2)Не са обект на тази наредба лекарствени продукти, които влизат в обхвата на Регламент (ЕО) № 726/2004 на е вропейския парламент и на с ъвета от 31 март 2004 г., утвърждаващ процедури на Общността за разрешаване на и контрол върху лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и постановяващ създаването на Европейска агенция по лекарствата. Чл. 2.

(1)Досието за разрешаване за употреба или регистрация на лекарствени продукти, разширяване на обхвата, промяна и подновяване на разрешението за употреба се представя на български или английски език във формат “Общ технически документ”. Заявлението се попълва на български език.

(2)Досието се представя в пет модула съгласно чл. 7, ал. 1, т. 1.

(3)Информацията, която се съдържа в досието, трябва да съответства на указанията за формата, съдържанието и системата за номериране, посочени в “Бележки към заявителите” (Notice to Applicants), том 2В, както и на научните ръководства за качеството, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти за хуманната медицина, включени в том 2С, 3, 4, 9А и 10 на “Правила на Европейския съюз за лекарствени продукти” (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union), публикувани на страницата в Интернет на Европейската комисия.

(4)Частта на досието, свързана с качеството (химико-фармацевтична и биологична), трябва да съответства и на монографиите и на общите глави на Европейската фармакопея.

(5)Информацията по чл. 27, ал. 1, т. 18, 19, 20, 21 и 22 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (ЗЛПХМ) редовно се актуализира от заявителя до завършване на процедурата по подаденото заявление.

(6)С цел мониторинг на оценката полза/риск всяка нова информация, невключена в първоначалното заявление за разрешаване за употреба или регистрация, както и цялата информация по отношение на лекарствената безопасност се представят в Изпълнителната агенция по лекарствата.

(7)След получаване на разрешение за употреба/удостоверение за регистрация за всяка промяна в данните в досието трябва да се подава заявление за промяна в съответствие с изискванията на Регламент (ЕО) № 1084/2003 на Комисията относно проучване на измененията в условията на разрешенията за търговия с лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти, предоставяни от компетентен орган на държава членка, и на том 9А на “Правила на Европейския съюз за лекарствени продукти” (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union) и тази наредба. Чл.

Данните в досието относно производството на лекарствения продукт, подаден за разрешаване за употреба или регистрация, трябва да доказват съответствието на условията на производство с изискванията на добрата производствена практика на Европейския съюз, ЗЛПХМ и нормативните актове по прилагането му. Чл.
В досието на лекарствения продукт се представя цялата информация за оценката на лекарствения продукт, независимо дали е благоприятна или неблагоприятна, включително данни за всички незавършени или прекратени фармако-токсикологични или клинични изпитвания с продукта и/или завършени изпитвания, свързани с незаявени терапевтични показания. Чл.
Представените в досието на лекарствения продукт неклинични (фармакологично-токсикологични) изпитвания трябва да са проведени съгласно изискванията на наредбата по чл. 5, ал. 6 от Закона за защита от вредното въздействие на химичните вещества и препарати или съгласно изискванията на националното законодателство на другите държави членки, въвеждащо разпоредбите на Директива 2004/10/ЕС за принципите на добрата лабораторна практика и тяхното прилагане при изпитването на химични вещества. Чл.
Представените в досието на лекарствения продукт клинични изпитвания трябва да са проведени съгласно изискванията на добрата клинична практика, ЗЛПХМ и нормативните актове по прилагането му. Раздел II Изисквания към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти Чл. 7.

(1)За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 27 ЗЛПХМ заявителят представя в Изпълнителната агенция по лекарствата следната документация:

досие на хартиен и на електронен носител, което съдържа: а) модул 1: административна информация съгласно приложение № 1, съответно приложение № 1.1 за хомеопатични лекарствени продукти по чл. 36, ал. 1 или по чл. 35, ал. 1 ЗЛПХМ, както и съгласно приложение № 2 и приложение № 2.1, а когато е необходимо - и съгласно приложение № 2.2 и приложение 2.3; б) модул 2: резюмета на данните в модули 3, 4 и 5 съгласно приложение № 3; в) модул 3: химико-фармацевтична и биологична документация съгласно приложение № 4 и съответно: съгласно приложение № 4.1 за лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма; съгласно приложение № 4.2 за ваксини; съгласно приложение № 4.3 за хомеопатични лекарствени продукти по чл. 36, ал. 1 или по чл. 35, ал. 3 ЗЛПХМ и съгласно приложение № 4.4 за растителни лекарствени продукти; г) модул 4: доклади от неклинични изпитвания съгласно приложение № 5; д) модул 5: доклади от клинични изпитвания съгласно приложение № 6;
проби от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества, придружени от аналитични сертификати.

(2)При необходимост Изпълнителната агенция по лекарствата може да изиска и проби от междинни продукти или изходни вещества.

(3)За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 56, ал. 1 ЗЛПХМ, когато заявителят не може да представи изчерпателни неклинични и клинични данни в модули 4 и 5, се представя обосновка съгласно приложение № 6.1.

(4)За разрешаване за употреба на радиофармацевтици и прекурсори заявителят представя досие по ал. 1, т. 1, като модули 3, 4 и 5 са съобразени със специфичните особености, посочени в приложение № 7.

(5)За разрешаване за употреба на лекарствени продукти за генна терапия (с използване на човешка автоложна или алогенна система или на ксеногенна система), клетъчни лекарствени продукти от човешки и животински произход и лекарствени продукти за ксеногенна трансплантация заявителят представя досие по ал. 1, т. 1, като модули 1, 3, 4 и 5 са съобразени със специфичните особености, посочени в приложение № 8.

(6)В случаите по ал. 4 и 5 при поискване от Изпълнителната агенция по лекарствата заявителят представя и пробите и документите по ал. 1, т. 2 и по ал. 2.

(7)За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 67, ал. 1, т. 3 ЗЛПХМ модул 3 на досието не се представя.

(8)За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 67, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛПХМ в модули 3, 4 и 5 на досието заявителят представя данни, отнасящи се до съответната промяна.

(9)За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по процедура по взаимно признаване към досието заявителят представя декларация, че то е идентично (към датата на подаване на заявлението) на наличното в референтната държава членка, и копие от разрешението за употреба, издадено от референтната държава членка. Чл. 8.

(1)За разрешаване за употреба на лекарствени продукти - алергени, заявителят представя в Изпълнителната агенция по лекарствата документацията по чл. 7, съобразена със специфичните особености на лекарствения продукт, изходните материали и вида на алергените.

(2)з а група лекарствени продукти - алергени, при едновременно представяне на пълната документация за разрешаване за употреба на всички продукти в групата заявителят подава едно заявление съгласно приложение № 1. з аедно със заявлението се представя и списък с точно описание на включените в групата лекарствени продукти.

(3)Групирането на лекарствените продукти - алергени, по заявления се извършва според изходните алергенни материали съгласно Анатомо-терапевтично-химичната класификация (ATC код) на Световната здравна организация, лекарствената форма, качествения състав и предназначението (за диагностика или лечение). В една група могат да бъдат включени само лекарствени продукти, принадлежащи към един ATC код според активното вещество (пето ниво на кода), и при условие, че не се различават по лекарствена форма, качествен състав (с изключение на активните вещества) и предназначение (за лечение или за диагностика).

(4)Когато лекарственият продукт не може да бъде класифициран по конкретен ATC код според активното вещество, освен кода “Разни”, или лекарственият продукт съдържа комбинация от активни вещества, той не може да бъде включен в група и за всеки такъв продукт се подава отделно заявление, с изключение на случаите по ал. 5 и 6.

(5)Лекарствените продукти по ал. 4, съдържащи само едно активно вещество и имащи еднакъв качествен състав (включващ и активното вещество), могат да бъдат включени като група в едно заявление, ако отговарят на другите изисквания за включване в група по ал. 3.

(6)Лекарствените продукти по ал. 4, съдържащи комбинация от активни вещества и имащи еднакъв качествен състав (включващ и активните вещества), могат да бъдат включени като група в едно заявление, ако отговарят на другите изисквания за включване в група по ал. 3 и количественото съотношение между активните вещества в комбинацията е еднакво във всеки от продуктите в групата.

(7)Групиране не се извършва за лекарствени продукти - алергени, представляващи химикали, които са предназначени само за диагностика на контактен дерматит, или химически синтезирани продукти. Чл.

За разрешаване за употреба на лекарствен продукт по чл. 28, чл. 29, ал. 1 или чл. 32 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, като досието е съобразено със специфичните изисквания на приложение №
Чл.
За разрешаване за употреба на подобен биологичен лекарствен продукт по чл. 29, ал. 2 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, като досието е съобразено със специфичните изисквания на приложение №
Чл.
За разрешаване за употреба на лекарствен продукт с влизащо в състава активно вещество с добре установена употреба по чл. 30, ал. 1 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, като досието е съобразено със специфичните изисквания на приложение №
Чл. 12.

(1)За разрешаване за употреба на лекарствени продукти със смесено досие заявителят представя документацията по чл. 7, като модул 4 и/или модул 5 са комбинация от доклади от проведени собствени неклинични и/или клинични изпитвания и от библиография.

(2)За всеки отделен случай Изпълнителната агенция по лекарствата решава дали предложеният от заявителя формат на представеното досие по ал. 1 отговаря на изискванията на наредбата. Чл. 13. За разрешаване за употреба на лекарствен продукт по чл. 30, ал. 2 и чл. 31 ЗЛПХМ (фиксирана комбинация) заявителят представя документацията по чл. 7, като данните в модули 4 и 5 са за комбинацията. Чл. 14.

(1)За регистрация на хомеопатичен лекарствен продукт по чл. 35, ал. 3 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, с изключение на модул 5.

(2)За всяка липсваща информация в модул 4 се представя обосновка.

(3)При едновременно подаване на документация за регистрация на група хомеопатични лекарствени продукти заедно със заявлението се представя и списък на включените в групата лекарствени продукти.

(4)Групирането на хомеопатичните лекарствени продукти по заявления се извършва според произхода на изходните материали (растителен, химичен, биологичен, минерален, нозоди или друг), лекарствената форма и предназначението. Чл. 15.

(1)За регистрация на традиционен растителен лекарствен продукт по чл. 37 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, с изключение на модул 5.

(2)Кратката характеристика на продуктите по ал. 1 може да не съдържа данните по чл. 34, ал. 1, т. 5 ЗЛПХМ, освен ако са необходими за безопасната употреба на продукта.

(3)За продуктите по ал. 1 в модул 1 на досието за регистрация се представят и копия от наличните разрешения за употреба или удостоверения за регистрация на растителния лекарствен продукт, издадени от държава - членка на Европейския съюз, или от трета държава, и копия от откази, придружени с мотивите за решението.

(4)За продуктите по ал. 1 може да не се представят неклинични данни, ако въз основа на информацията от традиционната употреба на лекарствения продукт безвредността му е доказана при посочените условия на употреба.

(5)За продуктите по ал. 1 досието съдържа библиографски или експертни доказателства, че до датата на подаване на заявлението лекарственият продукт или съответстващ му продукт има най-малко 30-годишна употреба в световната медицинска практика, включително най-малко 15 години употреба на територията на Европейската общност, и библиографски данни относно безопасността на продукта, заедно с експертен доклад.

(6)За продукти по ал. 1 или за комбиниран растителен лекарствен продукт документацията за регистрация съдържа и данните по чл. 38, ал. 1 ЗЛПХМ.

(7)По искане на Изпълнителната агенция по лекарствата заявителят представя допълнителни данни, необходими за оценка на безопасността на лекарствения продукт по ал.

Раздел III Изисквания към данните, които съдържа документацията за разширяване на обхвата, промяна или подновяване на разрешението за употреба или удостоверението за регистрация на лекарствени продукти Чл.
За разширяване на обхвата на издадено разрешение за употреба по чл. 66, ал. 1 ЗЛПХМ заявителят представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:
модул 1 съгласно приложение № 1 и приложение № 2;
модул 2 съгласно приложение № 3;
новите данни в химико-фармацевтичната и биологичната документация, неклиничната или клиничната документация (модул 3, 4 или 5);
проби от крайния продукт, предложен в заявлението, и ако е необходимо - стандартни вещества, придружени от аналитични сертификати;
описание на системата за лекарствена безопасност, когато е необходимо. Чл. 17.

(1)Промените в разрешението за употреба или в удостоверението за регистрация на лекарствен продукт могат да бъдат промени от тип IA, тип IБ и тип II.

(2)Промяна тип IA или тип IБ е промяна, която отговаря на посочените в приложение № 12 условия.

(3)Промяна тип II е всяка промяна, която не отговаря на условията за промяна тип IА или тип IБ по ал. 2.

(4)За промяна тип IA или тип IБ притежателят на разрешението за употреба представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:

заявление съгласно приложение № 13;
документация съгласно приложение № 12, като в случаите, когато се изискват проби и стандартни вещества, те се придружават от аналитични сертификати.

(5)За промяна тип II притежателят на разрешението за употреба представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:

заявление съгласно приложение № 13;
документ относно регулаторния статус на промяната в различните държави;
данните в административната информация, резюметата, химико-фармацевтичната и биологичната документация, неклиничната или клиничната документация, свързани с промяната (модул 1, 2, 3, 4 или 5);
проби и стандартни вещества, ако е необходимо в съответствие с естеството на промяната, придружени от аналигични сертификати;
европейски план за управление на риска, когато е необходимо;
информация съгласно т. 1.7 на приложение № 2, когато заявлението е за ново показание, което е същото като при разрешен за употреба лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания.

(6)В случай, че промяната е свързана с основно досие на активно вещество, се представя и документация съгласно приложение №

Чл.
За изменение във външния вид на опаковката и/или листовката, информацията върху тях и/или начина на нейното представяне, което не е свързано с промяна в кратката характеристика на продукта, притежателят на разрешението за употреба на лекарствения продукт представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:
заявление съгласно приложение № 15;
одобрените макети и/или листовки;
описание и обосновка на изменението;
макети на предлаганите нови опаковки и/или листовки съгласно т. 1.3.3 от приложение №
Чл.
За прехвърляне на правата върху разрешението за употреба по чл. 73, ал. 1 ЗЛПХМ притежателят на разрешението за употреба на лекарствения продукт представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:
заявление съгласно приложение № 16;
документация съгласно приложение №
Чл. 20.

(1)За подновяване на разрешението за употреба по чл. 55, ал. 2 или ал. 5 ЗЛПХМ притежателят на разрешението за употреба представя в Изпълнителната агенция по лекарствата: 1. заявление съгласно приложение № 18; 2. обобщено досие съгласно приложение № 19.

(2)В случаите, когато подаването на заявлението и документацията по ал. 1 съвпада по време с промени в разрешението за употреба, за промените се подават отделно заявление и документация съгласно чл. 17, 18 или

Тези промени не се отразяват в документацията по ал.
Допълнителни разпоредби §
Името на лекарствения продукт (отпечатано, написано ръкописно и изречено) трябва да е такова, че да няма риск от объркване с името на друг лекарствен продукт. Свободно избраното (търговското) име на лекарствения продукт не трябва да води до объркване с общоприетото име. Името на лекарствения продукт трябва да не предизвиква подвеждащи асоциации по отношение на състава, качеството, терапевтични или фармацевтични свойства или особености на лекарствения продукт. §
По смисъла на тази наредба:
“ATC код” е кодът на лекарствения продукт съгласно анатомо-терапевтично-химичната класификация, използвана от Световната здравна организация.
“Биологичен лекарствен продукт” е продукт, чието активно вещество е биологично вещество. Биологични лекарствени продукти са: имунологичните лекарствени продукти и лекарствените продукти, получени от човешка кръв или от човешка плазма; лекарствените продукти, обхванати от точка 1 на приложението към Регламент (ЕО) № 726/2004 на е вропейския парламент и на с ъвета от 31 март 2004 г., утвърждаващ процедури на Общността за разрешаване на и контрол върху лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и постановяващ създаването на Европейска агенция по лекарствата; лекарствените продукти за новаторска терапия, включени в приложение №
“Биологично вещество” е вещество, което е произведено или извлечено от биологичен източник и за чието охарактеризиране и определяне на качеството се изисква комбинация от физични, химични, биологични изпитвания и оценка на производствения процес и контрола върху него.
“Гостоприемник” е клетка или организъм, възприемчив към определен инфекциозен агент или подпомагащ репликацията на плазмид, вирус или друга форма на чужда нуклеинова киселина.
“Заявител” е лицето по чл. 26, ал. 1 ЗЛПХМ.
“ и зходен материал” е всяко вещество, от което се произвежда или извлича активното вещество. За биологичните лекарствени продукти под “изходен материал” се разбира всяко вещество с биологичен произход, като например микроорганизми, органи и тъкани с растителен или животински произход, клетки или течности (включително кръв и плазма) с човешки или животински произход, както и биотехнологични клетъчни конструкти (клетъчни субстрати, рекомбинантни или не, включително първични клетки).
“Ксенотрансплантация” е всяка процедура, която включва трансплантиране, имплантиране или вливане на човек - реципиент на живи тъкани или органи, получени от животни, или на човешки телесни течности, клетки, тъкани или органи, които са били подложени на контакт ex vivo с живи животински (не човешки) клетки, тъкани или органи.
“Лекарствен продукт за генна терапия” е продукт, получен чрез съвкупност от производствени процеси, целящи пренасяне в човешки или животински клетки, което може да бъде извършено in vivo или ex vivo, на ген (т.е. част от нуклеинова киселина) за профилактика, диагностика или лечение и последващата му експресия in vivo. Преносът на ген изисква система за експресия, съдържаща се в система за пренасяне, наричана вектор, която може да бъде с вирусен или друг произход. Векторът може да бъде включен в човешка или животинска клетка.
“Макет” на опаковка е плоско изображение на опаковката в действителните й цветове и размери, представляващо точно копие на опаковката, което (след прегъване и срязване, ако е необходимо), дава ясна представа за нейния триизмерен вид.
“Неклинични изпитвания” са всички фармакологични, фармакокинетични и токсикологични изпитвания, проведени върху животни или in vitro.
“Основно досие на активно вещество” (ASMF, Active substance master file) е изготвено от производителя на небиологично активно вещество досие за това активно вещество, съдържащо подробна информация по всички раздели на част 3.2.S от модул 3 на досието за разрешаване за употреба на лекарствен продукт, включително поверителна интелектуална собственост на производителя на веществото. Изискванията към съдържанието, оформлението и начина на представяне и използване на ASMF са описани в ръководството за процедурата за ASMF, публикувано на страницата в Интернет на Европейската агенция по лекарствата.
“Основно досие на ваксинен антиген” (Vaccine Antigen Master File) е самостоятелна част на досието за разрешаване за употреба на дадена ваксина, което съдържа цялата необходима информация за биологичното, фармацевтичното и химичното естество на всяко от активните вещества, които са част от лекарствения продукт. Тази самостоятелна част може да е обща за една или повече моновалентни и/или комбинирани ваксини, представени от същия заявител или притежател на разрешението за употреба.
“Основно досие на плазма” (Plasma Master File) е самостоятелна документация, отделна от досието за разрешаване за употреба, която съдържа цялата подробна информация по отношение характеристиките на човешката плазма, използвана като изходен материал или суровина за производството на междинни фракции, съдържащи се в помощни вещества или активни вещества, които са част от лекарствен продукт или медицинско изделие, съгласно Директива 2000/70/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 16 ноември 2000 г. за допълнение и изменение на Директива 93/42/ЕИО по отношение на медицинските изделия, съдържащи в себе си стабилни продукти, получени от човешка кръв или плазма.
“Притежател на основното досие на активното вещество” е юридическото лице, което носи цялата отговорност за основното досие на активното вещество (обикновено това е производителят на активното вещество).
“Производство на активно вещество” включва цялостно или частично производство, разфасоване и опаковане на активното вещество преди неговото смесване в състава на лекарствен продукт, включително преопаковане и/или преетикетиране.
“Сертификат за съответствие на монографии на Европейската фармакопея (Сертификат за съответствие на Европейска фармакопея)” е сертификат, издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата, удостоверяващ, че посочените в сертификата монографии на Европейската фармакопея са подходящи за контрол на качеството на веществото и че ако тези монографии се прилагат (ако е необходимо - допълнени с изисквания, определени в сертификата и приложени към него), е възможно да се провери дали качеството на веществото е подходящо за използване в лекарствени продукти. Сертификатът гарантира, че всички възможни примеси и контаминанти от прилагания начин за производство (включително от изходните материали) на веществото могат да се контролират чрез изискванията в монографиите (допълнени с изискванията в сертификата, ако има такива).
“Соматичноклетъчен лекарствен продукт” е предназначен за използване при хора лекарствен продукт, съдържащ автоложни (произхождащи от самия пациент), алогенни (произхождащи от друг човек) или ксеногенни (произхождащи от животни) живи соматични клетки, чиито биологични свойства са значително променени в резултат на обработката им, така, че по метаболитен, фармакологичен или имунологичен път да се получи терапевтичен, диагностичен или профилактичен ефект. Тази обработка включва размножаването или активирането на автоложни клетъчни популации ex vivo (например адоптивна имунотерапия), употребата на алогенни и ксеногенни клетки, свързани с медицински изделия, използвани ex vivo или in vivo (например микрокапсули, имплантируеми поддържащи матрици, биологично разградими или не).
“Спецификация” е списък от изпитвания с посочване на аналитични методики и съответни критерии за приемане на резултатите от изпитванията (числени граници, интервали от стойности или други критерии), на които трябва да отговарят активното вещество, лекарственият продукт или определени материали на дадени етапи от производството, за да бъдат счетени за приемливи за предназначението им.
“Суровини” са всички други вещества, използвани за производството или извличането на активното вещество, от които активното вещество не произлиза пряко, като реагенти, хранителни среди, фетален телешки серум, добавки, буфери, използвани за хроматография, и др.
“TSE-сертификат” е сертификат за съответствие на монографията на Европейската фармакопея за продукти с риск от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии, издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата и здравеопазване.
“Човешки биоматериали” са всякакви протеини, клетки, тъкани и други биологични материали, получени от човек, които се използват in vitro или ex vivo за оценка на фармакокинетичните свойства на лекарствените вещества.
“Ex vivo” - във външна среда след изваждане от жив организъм (за последващо връщане в него).
“In vitro” - извън жив организъм.
“In vivo” - в жив организъм (Occurring in a living organism). §
Документацията заедно с необходимите проби се представя на хартиен и електронен носител в съответния брой екземпляри съгласно приложение №
§ 4.

(1)В лекарствените продукти могат да бъдат влагани само оцветители, които отговарят на общите и специфичните изисквания и критерии съгласно Закона за храните и актовете по неговото прилагане.

(2)При изключване на дадено вещество от списъка на оцветителите, разрешени за използване в храни, се спазват сроковете и преходните периоди, определени за това вещество в нормативните актове по ал.

Заключителни разпоредби §
Наредбата се издава на основание чл. 42 ЗЛПХМ и отменя Наредба № 17 от 2001 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти (ДВ, бр. 55 от 2001 г.). §
С тази наредба се въвеждат разпоредбите на Директива 2003/63/ЕО на Комисията за изменение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и Съвета за въвеждане на кодекс на Общността относно лекарствените продукти за хуманна употреба и на Директива 78/25/ЕИО относно оцветителите, които могат да бъдат използвани в лекарствените продукти. Министър: Р. Гайдарски Приложение № 1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква “а” ( Забележка на редакцията: виж приложението в PDF-а на броя) Приложение № 2 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква “а” Модул 1: Административна информация 1.
Придружително писмо 1.
Изчерпателно съдържание на цялото досие (на всички модули от 1 до 5 включително) 1.
Заявление съгласно приложение № 1 или приложение № 1.1 (за хомеопатични лекарствени продукти) Посочват се името и адресът на заявителя, както и името и адресът на производителите и на местата, където се извършват различните етапи от производството (включително производителя на крайния продукт и производителите на активното(ите) вещество(а), а когато има вносител - и името и адресът на вносителя. Кандидатът следва да посочи вида на заявлението и какви проби и стандартни вещества са приложени, ако има такива. Както е предвидено във формуляра за заявление, заявителите трябва да представят данни за лекарствения продукт, който е предмет на заявлението, законовото основание на заявлението, предлагания притежател на разрешението за употреба и производителя(ите), научна консултация и програма за педиатрично разработване. 1.
Информация за продукта 1.3.
Кратка характеристика на продукта, проект за данните върху първичната и вторичната опаковка и проект за листовка на български език. В случай че досието е на английски език, същите се представят освен на български и на английски език. Кратката характеристика на продукта е съгласно приложение №
Проект за данните върху първичната и вторичната опаковка и проект за листовка са в съответствие с изискванията на глава VI на ЗЛПХМ и наредбата по чл. 170 ЗЛПХМ. 1.3.
Макети на първичната и вторичната опаковка и листовките за лекарствения продукт в съответствие с изискванията на глава VI на ЗЛПХМ и наредбата по чл. 170 ЗЛПХМ. 1.3.
Мостри от първична и вторична опаковка и листовка (по възможност). 1.3.
Резултати от консултация с целеви групи пациенти, за които е показан (предназначен) лекарственият продукт; при липса на такива се обосновава защо не е извършена консултация. 1.3.
Копия от всички актуални кратки характеристики на продукта в съответствие с чл. 11 и 21 на Директива 2001/83/ЕО, одобрени в държавите - членки на Европейския съюз, и списък на държавите, в които е подадено заявление за разрешаване за употреба. 1.3.
Информация на Брайлова азбука 1.
Информация за експертите Експертите по чл. 27, ал. 4 ЗЛПХМ трябва да изготвят подробни доклади от оценката на документите и данните, съдържащи се в досието за разрешаване за употреба, и в частност в модули 3, 4 и 5 (химико-фармацевтична и биологична документация, неклинична и клинична документация). От тях се изисква да разгледат критичните въпроси, свързани с качеството на лекарствения продукт и с проведените изпитвания при животни и хора, като изтъкнат всички данни, които са от значение за оценката. Тези изисквания трябва да бъдат изпълнени под формата на представени в модул 2 на досието за разрешаване за употреба общо резюме на качеството, преглед на неклиничните данни (данни от изпитвания, проведени при животни) и преглед на клиничните данни. В модул 1 се представят декларации, подписани от експертите, заедно с кратка информация за тяхното образование, обучение и професионален опит. Експертите трябва да имат подходяща специална или професионална квалификация. Професионалната връзка между експерта и заявителя трябва да бъде обявена. 1.
Специфични изисквания към документацията към различни типове заявления съгласно приложения № 9, 10, 11 и 6.1 1.5.
Библиографски заявления по чл. 30, ал. 1 ЗЛПХМ Представя се обобщение на основанията и данните, доказващи, че активното(ите) вещество(а), влизащо(и) в състава на продукта, е (са) с добре установена употреба и с приемливо ниво на безопасност и ефикасност. 1.5.
Заявления по чл. 28 ЗЛПХМ (генерични лекарствени продукти), по чл. 29, ал. 1 (хибридни лекарствени продукти) и по чл. 29, ал. 2 (подобни биологични лекарствени продукти) Представя се: 1.5.2.
обобщение на основанията и данните, доказващи, че лекарственият продукт, за който е подадено заявление, е генеричен на референтен лекарствен продукт, хибриден на референтен лекарствен продукт или подобен биологичен лекарствен продукт; 1.5.2.
данни за датата на разрешаване за употреба на референтния продукт, ако е възможно; 1.5.2.
декларация, че референтният лекарствен продукт не е под патентна защита на територията на Република България и че срокът по чл. 28, ал. 1 ЗЛПХМ е изтекъл. 1.5.
Удължаване на защитата на данните Този раздел се изисква в случаите, когато притежателят на разрешението за употреба/заявителят иска (допълнителна) защита на данните при ново показание или промяна в класификацията, съгласно чл. 28, ал. 7 и чл. 30, ал. 3 ЗЛПХМ. За защита на данните по чл. 28, ал. 7 ЗЛПХМ се представя доклад, обосноваващ новостта на показанието и значителните клинични предимства в сравнение със съществуващите лечебни възможности по това показание. За защита на данните по чл. 30, ал. 3 ЗЛПХМ се представя доклад, обосноваващ новостта на показанието и че са проведени значителни неклинични или клинични изпитвания във връзка с това показание. 1.5.
Извънредни обстоятелства (разрешаване под условие) За издаване на разрешение за употреба при извънредни обстоятелства по чл. 56 ЗЛПХМ в този раздел се представя обосновка, включваща следните аспекти: 1.5.4.
невъзможност от страна на заявителя да представи изчерпателни неклинични и клинични данни за ефикасността и безопасността при нормални условия на употреба; 1.5.4.
списък на неклиничните или клиничните данни, които не могат да бъдат представени изчерпателно; 1.5.4.
обосновка на основанията за разрешаване за употреба при извънредни обстоятелства; 1.5.4.
предложения за подробна информация във връзка със специфичните процедури/задължения, които трябва да бъдат изпълнени (процедури, свързани с безопасността, програма за изпитвания, условия за предписване или прилагане, информация за продукта). 1.5.
Заявления за лекарствени продукти по чл. 32 ЗЛПХМ Представя се писмо за информирано съгласие от притежателя на разрешението за употреба на лекарствения продукт заявителят да ползва съдържанието на неговите модули 3, 4 и 5 и да има достъп до съдържащата се в тях информация през цялото време, докато продуктът, за който се отнася заявлението, е разрешен за употреба. Ако в такъв случай се ползва и основно досие на активно вещество, се представя и съответно писмо за достъп във връзка със заявлението за разрешаване за употреба на лекарствения продукт. 1.5.
Ползване на непубликувани данни от неклинични и клинични изпитвания със съгласие на притежателя на правата върху тях Представя се писмо за информирано съгласие от притежателя на правата върху съответните данни заявителят да ги ползва във връзка със заявлението . 1.
Оценка на риска за околната среда Там, където е приложимо, заявленията за разрешения за употреба следва да включват преглед на оценката на риска, в която да се дава оценка относно възможните рискове за околната среда вследствие на използването и/или изхвърлянето на лекарствения продукт, както и предложения за подходящи указания и предупреждения в информацията за продукта (кратката характеристика на продукта, листовката и опаковките). Следва да се обърне внимание на риска за околната среда, свързан с освобождаването на лекарствени продукти, съдържащи или състоящи се от генетично модифицирани организми по смисъла на член 2 от Директива 2001/18/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 12 март 2001 г. относно освобождаването на модифицирани организми в околната среда и отменянето на Директива на Съвета 90/220/ЕИО. Информацията по отношение на риска за околната среда се представя като допълнение към модул
Информацията се представя в съответствие с разпоредбите на Директива 2001/18/ЕО, като се вземат предвид ръководствата, публикувани от Европейската комисия във връзка с прилагането на същата директива. Информацията следва да се състои от следното: 1.6.
увод; 1.6.
копие от писмено съгласие или съгласия за освобождаване на генетично модифицираните организми в околната среда с научноизследователски и развойни цели съгласно част В от Директива 2001/18/ЕО; 1.6.
информацията, която се изисква съгласно Приложения II до IV към Директива 2001/18/ЕО, включително методи за откриване и идентифициране, както и уникалния код на генетично модифицирания организъм, плюс всякаква допълнителна информация по отношение на генетично модифицирания организъм или продукта, която е от значение за оценката на риска за околната среда; 1.6.
доклад за оценката на риска за околната среда в съответствие с Приложение II към Директива 2001/18/ЕО, изготвен на базата на информацията, посочена в Приложения III и IV към Директива 2001/18/ЕО; 1.6.
заключение с оглед на горепосочената информация, както и на оценката на риска за околната среда; заключението трябва да предлага подходяща стратегия за управление на риска, съдържаща план за наблюдение след издаването на разрешение за употреба и съответните данни, които следва да се включат в кратката характеристика на продукта, в опаковката и листовката по отношение на генетично модифицираните организми и въпросния лекарствен продукт; 1.6.
подходящи мерки за информиране на обществеността. Следва също така да се включат и подпис на автора с дата, сведения за образованието, обучението и професионалния му опит, както и декларация за връзката между автора и заявителя. 1.
Информация по отношение на защита на данните за лекарствени продукти, предназначени за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания 1.7.
В случай че заявлението се отнася за показание, свързано със състояние, за което има издадено разрешение за употреба на лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания, и е в сила периодът на защита на данните съгласно чл. 8 на Регламент (ЕО) № 141/2000, заявителят трябва да представи критичен доклад, разглеждащ евентуалната “подобност” на лекарствения продукт, за който се отнася заявлението, с разрешения за употреба лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания. Докладът трябва да съдържа заключение дали продуктът е подобен, или не е. 1.7.
В случай че лекарственият продукт, за който се отнася заявлението, е “подобен” на лекарствен продукт, за който е в сила периодът на защита на данните съгласно чл. 8 на Регламент (ЕО) № 141/2000, заявителят трябва да представи и обосновка, показваща, че е в сила някое от изключенията, посочени в чл. 8.3 на същия регламент. В случай че притежателят на разрешението за употреба на лекарствения продукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания, е дал съгласието си на заявителя, трябва да бъде представено подписано от притежателя на разрешението за употреба писмо, потвърждаващо съгласието му заявителят да подаде заявлението на основание член 8.3, буква “а” на Регламент (ЕО) № 141/
В случай че заявлението се подава на основание член 8.3, буква “б” на Регламент (ЕО) № 141/2000, заявителят трябва да представи доклад, описващ защо снабдяването с разрешения за употреба лекарствен продукт се смята за недостатъчно. В доклада трябва да се опише конкретно недостигът и да се обоснове твърдението, че потребностите на пациентите с показанието за лечение, профилактика или диагностика на рядко заболяване не се покриват. Всички твърдения трябва да са обосновани с качествени и количествени данни. В случай че заявлението се подава на основание член 8.3, буква “в” на Регламент (ЕО) № 141/2000 (лекарственият продукт, за който се отнася заявлението, е по-безопасен, по-ефикасен или по друг начин клинично превъзхожда разрешения за употреба продукт), заявителят трябва да представи критичен доклад, обосноваващ защо може да се смята, че предлаганият продукт клинично превъзхожда разрешения за употреба продукт, в съответствие с член 8.3, буква “в” на Регламент (ЕО) № 141/2000 и член 3.3, буква “г” на Регламент (ЕО) № 847/
1.
Информация по отношение на лекарствената безопасност 1.8.
Система за лекарствена безопасност Представя се подробно описание на системата за лекарствена безопасност, която ще бъде въведена от заявителя, съгласно чл. 27, ал. 1, т. 12 ЗЛПХМ. То трябва да включва доказателство, че заявителят разполага с квалифицирано лице, отговарящо за лекарствената безопасност съгласно чл. 186 ЗЛПХМ, и с необходимите средства за съобщаване на всякаква нежелана лекарствена реакция, възникнала в Европейската общност или в трета страна. Този раздел се изисква при всяко ново заявление (включително за разширяване обхвата на разрешението за употреба). 1.8.
Система за управление на риска Представя се подробно описание на системата за управление на риска, която ще бъде въведена от заявителя, съгласно чл. 27, ал. 1, т. 12 ЗЛПХМ. Подробното описание на системата за управление на риска се представя под формата на европейски план за управление на риска. Европейски план за управление на риска трябва да се представи при всяко ново разрешаване за употреба на: 1.8.2.
продукт, съдържащ ново активно вещество; 1.8.2.
подобен биологичен лекарствен продукт; 1.8.2.
генеричен/хибриден лекарствен продукт, когато за референтния лекарствен продукт има съмнение относно безопасността, изискващо допълнителни действия за свеждане до минимум на риска или разликите между хибридния и референтния продукт предполагат разлика в рисковете, както и в други случаи по искане на Изпълнителната агенция по лекарствата или ако заявителят смята, че е необходим такъв план. Планът за управление на риска се представя като самостоятелен документ, придружен от съпътстващи документи, когато е необходимо. 1.
Информация относно клинични изпитвания Представя се декларация, че при клиничните изпитвания, проведени извън територията на Европейския съюз, са спазени етичните принципи на добрата клинична практика, както и списък на всички изпитвания (с номера на протоколите), проведени в трети държави, с посочване на съответните държави. 1.
Административни документи при използване на основно досие на активно вещество 1.10.
Придружително писмо от производителя на веществото съгласно приложение № 2.
1.10.
Писмо за достъп съгласно приложение №. 2.
1.
Документите, посочени в раздел 6 на приложение № 1, а за хомеопатични лекарствени продукти - документите, посочени в раздел 4 на приложение № 1.
1.
Сертификат за Добра производствена практика или сертификат, удостоверяващ, че производството на лекарствения продукт и на активните вещества, влизащи в състава му, е извършено в съответствие със стандарти, най-малко еквивалентни на стандартите на Добрата производствена практика, издаден от компетентен орган на държава от Европейското икономическо пространство или от държава, с която е в сила споразумение за взаимно признаване на инспекциите. 1.
Списък на държавите, в които лекарственият продукт е разрешен за употреба В случай че лекарственият продукт не е разрешен за употреба в държавата на производство, се посочват причините за това. 1.
Копие от отказ за издаване на разрешение за употреба в държава - членка на Европейския съюз, или в трета държава, придружено с мотиви; информация за временно спиране или за прекратяване на действието на разрешението за употреба 1.
Списък на всички държави, в които е подадено заявление за разрешаване за употреба 1.
Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е упълномощен представител на лицето по чл. 26 ЗЛПХМ 1.
Договор между притежателя на разрешението за употреба и отговорните за освобождаване на партиди/производство/внос 1.
Легализирана декларация, подписана от квалифицираното лице, за съгласие за производство, контрол и т.н., възложено с договор от притежателя на разрешението за употреба (със заверка на подписа и правомощията на квалифицираното лице). Приложение № 2.1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква “а” Изисквания към формата и съдържанието на кратка характеристика на продукта Това приложение трябва да се използва заедно със съответните ръководства на Европейската агенция по лекарствата, по-специално с “Ръководство за кратката характеристика на продукта”. За всяко количество на активното вещество в дозова единица, %, определена маса или обем, както и за всяка лекарствена форма се представят отделни кратки характеристики, в които се съдържат всички видове опаковки по отношение на количеството и лекарствената форма. Стандартните текстове, включени в това приложение, трябва да се използват, когато това е необходимо. Ако заявителят се отклонява от тези текстове поради спецификата на продукта, различните или допълнителните текстове ще се разглеждат на базата на всеки отделен случай.
Име на лекарствения продукт Посочват се име (свободно избрано), количество на активното вещество в дозова единица, %, определена маса или обем, лекарствена форма. Не се поставят символи като ® ТМ в текста; “таблетки” и “капсули” се изписват в множествено число.
Качествен и количествен състав Посочва се името на активното вещество(а) на български език и в скоби на английски език с курсив . Посочват се качественият и количественият състав на активното вещество и помощните вещества, които са от значение за правилното приложение на продукта. Използва се общоприетото или химичното име. Виж също “Ръководство за помощните вещества”, том 3 на “Правила на Европейската общност за лекарствени продукти” (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union). Включва се текст “За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1.”
Лекарствена форма Лекарствената форма се посочва в единствено число според “стандартните термини”, публикувани от Съвета на Европа. Когато има кратък стандартен термин за използване върху малки по размер първични опаковки, той се изписва в скоби. Дава се описание на външния вид на лекарствената форма, такава каквато ще бъде на пазара, включително информация за рН и осмолалитет. Информация за външния вид след разтваряне/суспендиране на парентерални разтвори се посочва в точка 6.
Когато е необходимо, се използват следните текстове “Делителната черта е за подпомагане на счупването с цел да се улесни поглъщането, а не за да разделя на равни дози” или “Таблетката може да бъде разделена на две равни половини”.
Клинични данни 4.
Терапевтични показания Когато е приложимо, се използва следният текст “Този лекарствен продукт е предназначен само за диагностични цели.” Резултати от клинични изпитвания се посочват в т. 5.
4.
Дозировка и начин на приложение В случаите на ограничено лекарско предписание тази точка започва с посочване на условията. Начинът на приложение включва указания за правилна употреба от медицински специалисти или от пациента. По-подробни практически указания за пациента могат да се включат в листовката, например за инхалатори, подкожно самоинжектиране. Указания за приготвяне се посочват в т. 6.6 или в т. 12 и се прави препратка тук. Когато е приложимо, се използват някои от следните текстове: “Не се препоръчва употребата на (свободно избрано име) при деца над/под (Y години) поради липсата на/недостатъчни данни за безопасността и/или ефикасността” (вж. т. 5.1/5.2). “Опитът при деца е ограничен.” “Липсва опит при деца” (вж. т. 4.4/5.2). “(Свободно избрано име) няма подходящи показания за употреба при деца.” “(Свободно избрано име) е противопоказан при деца” (вж. т. 4.3). 4.
Противопоказания Когато е приложимо, се използва следният текст “Свръхчувствителност към активното вещество/а или към някое от помощните вещества или (име на остатъчното/ите вещество/а)”. 4.
Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба 4.
Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Когато е приложимо, се използва някой от следните текстове: “Няма проучвания за взаимодействията”. “Проучвания за взаимодействията има само при възрастни”. 4.
Бременност и кърмене Използва се специфичното изразяване за бременност и кърмене (вж. Приложение I на “Ръководство за кратката характеристика на продукта” от “Бележки към заявителите” (Notice to Applicants), том 2С). Резултати от изпитвания за репродуктивна токсичност се включват в т. 5.3 и ако е необходимо, се прави препратка тук. 4.
Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Когато е приложимо, се използва някой от следните текстове: “(Свободно избрано име) не повлиява или повлиява пренебрежимо/повлиява в малка до умерена степен/повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини”. “Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини”. “Не е приложимо”. 4.
Нежелани лекарствени реакции Използва се Конвенция за честота и системо-органна класификация от база данни на медицински речник за регулаторна дейност (MedDRA frequency convention and system organ class database). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на сериозността. 4.
Предозиране Описват се симптомите, спешните процедури и антидоти (ако има такива) в случаите на предозиране. Когато е приложимо, се използва текстът “Няма съобщения за случаи на предозиране”.
Фармакологични свойства 5.
Фармакодинамични свойства Посочва се фармакотерапевтичната група: “група (възможно най-ниското ниво)”, ATC код: “код”. За продукти, одобрени при “извънредни обстоятелства”, се включва следният текст: “Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при “извънредни обстоятелства”. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта/по научни съображения/ по етични причини до момента не е възможно да се разполага с пълната информация за този продукт. Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и ще актуализира тази кратка характеристика на продукта според изискванията.” 5.
Фармакокинетични свойства 5.
Предклинични данни за безопасност Когато е необходимо се използват някои от следните текстове: “Неклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност”. “При неклиничните изпитвания ефекти се наблюдават само при експозиции, за които се счита, че са в достатъчна степен по-големи спрямо максималната експозиция при хора, което показва малко значение за клиничната употреба”. “Следните нежелани реакции, които не се наблюдават при клиничните изпитвания, се наблюдават при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция, и с възможно значение за клиничната употреба”.
Фармацевтични данни 6.
Списък на помощните вещества Всяко се изписва на отделен ред според различните части на продукта. Името на помощното(ите) вещество(а) се изписва на български език. 6.
Несъвместимости Използва се някой от следните текстове: “Не е приложимо”. “При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти”. “Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти с изключение на тези, посочени в т. 6.6”. 6.
Срок на годност Посочва се срокът на годност на крайния продукт и срокът на годност след отваряне и/или разтваряне/суспендиране/разреждане. Посочва се само един цялостен срок на годност, независимо че различните компоненти на продукта може да имат различен срок на годност (например прах и разтворител). Срокът се посочва като “.../6 месеца/1 година/18 месеца/2 години/30 месеца/3 години/...”. 6.
Специални условия на съхранение Условията на съхранение се изписват според термините, приети от Изпълнителната агенция по лекарствата. Посочват се общите условия на съхранение на крайния продукт с препратка към т. 6.3, когато е необходимо: “За условията на съхранение на разтворения/суспендирания/разредения лекарствен продукт, вж. т. 6.3”. 6.
Данни за опаковката Изброяват се всички видове опаковки. Когато е приложимо, се добавя текстът: “Не всички видови опаковки могат да бъдат пуснати в продажба”. 6.
Специални предпазни мерки при изхвърляне/и работа Когато е необходимо, се посочват практически указания за приготвяне и работа с продукта, включително изхвърлянето на лекарствения продукт и на отпадните материали от неговото използване. Използва се някой от следните текстове: “Няма специални изисквания”. “Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания”.
Притежател на разрешението за употреба Посочват се името и адресът. Името на държавата се изписва на български език. Посочват се телефон, факс или електронна поща. Не се посочва web страница.
Номер(а) на разрешението за употреба Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след издаването на разрешение за употреба.
Дата на първо разрешаване/подновяване на разрешението за употреба Използва се едно от следните обозначения: “ДД/MM/ГГГГ”; “ДДД месец ГГГГ”. Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след издаването на разрешение за употреба или след подновяването му. Датата трябва да съответства на първоначалното разрешение на съответния лекарствен продукт. Тя не трябва да отразява одобренията на отделните количества на активното вещество в дозова единица, %, определена маса или обем/разновидностите, получени чрез последващи промени и/или разширяване на разрешението за употреба. Посочват се както датата на първоначалното разрешение за употреба, така и датата на (последното) му подновяване, ако е подновено, по начина, показан в следния пример: Дата на първо разрешение: 3 април 1985 г. Дата на последно подновяване: 3 април 2000 г.
Дата на актуализиране на текста Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след отпечатването на промяна в кратката характеристика на продукта по следния начин: “MM/ГГГГ”
Дозиметрия Тази точка се попълва за радиофармацевтици. Включват се подробни данни от вътрешната радиационна дозиметрия.
Инструкции за приготвяне на радиофармацевтици Тази точка се попълва за радиофармацевтици. Включват се подробни указания за екстемпоралното приготвяне и контрола на качеството на такива препарати и когато е приложимо, максималното време на съхранение, през което всякакъв междинен препарат като елуат или готов за употреба лекарствен препарат ще отговарят на неговата спецификация. Могат да бъдат включени следните текстове: “Неизползваният продукт или отпадният материал от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания”. “Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на страницата в Интернет на Европейската агенция по лекарствата http://www.emea.eu.int/”. Приложение № 2.2 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква “а” Част от придружително писмо за основно досие на активно вещество Това основно досие на активно вещество се подава във връзка със заявление за разрешаване за употреба: Номер на процедурата: Име на продукта: Име на заявителя/притежателя на разрешението за употреба по съответното заявление: Засегнати държави членки при взаимно признаване: И описва производствения процес и спецификациите на активното вещество (или на едно от активните вещества) в това заявление за разрешаване за употреба. Име на активното вещество: Номерът на версията на това основно досие на активното вещество е - номер на версията на частта на заявителя: - номер на версията на частта с ограничен достъп: Това основно досие на активно вещество е подавано преди за оценка със заявление за разрешаване за употреба на лекарствен продукт в Европейския съюз: Не Да, по следната национална, централизирана, децентрализирана или процедура по взаимно признаване: Номер на националната, централизираната, децентрализираната или процедурата по взаимно признаване: Име на продукта по националната, централизираната, децентрализираната или процедурата по взаимно признаване: Номера на разрешенията и дата на одобряване на съответните продукти: Докладчик или референтна държава членка: Засегнати държави членки при взаимно признаване/децентрализирана процедура: Номер на версията на частта на заявителя: Номер на версията на частта с ограничен достъп: Забележка. Информацията, отбелязана с курсив, може да не се попълва, ако не е известна. Информацията, отбелязана с нормален шрифт, се изисква задължително. Приложение № 2.3 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква “а” Писмо за достъп [ Адрес на ИАЛ ] [Дата и населено място] Писмо за достъп Номер на основното досие на активното вещество: [ако е известен (ако не, се дава от Изпълнителната агенция по лекарствата, или номер на процедурата] Място на производство: [име и адрес] Притежател на основното досие на активното вещество: [име и адрес] С настоящото горепосоченият притежател на основното досие на активното вещество упълномощава Изпълнителната агенция по лекарствата да се позовава на и да преглежда гореупоменатото основно досие на активно вещество във връзка със следното(ите) заявление(я) за разрешаване за употреба или промяна на разрешение за употреба 1 , подадено(и) от [име /притежател на разрешението за употреба/заявител] на [планирана дата за подаване на заявлението(ята)]: [Име на продукта и номер на разрешението за употреба, ако е известен] [Име на заявителя или притежателя на разрешението за употреба] Горепосоченият притежател на основното досие на активното вещество се задължава да осигури постоянство в качеството на партидите и да информира [име на притежателя на разрешението за употреба/заявителя] и ИАЛ за всяка промяна в основното досие на активното вещество. Подпис от името на притежателя на основното досие на активното вещество [Име и адрес] [Подпис] 1 Въвеждане на ново основно досие на активно вещество от нов производител на активно вещество. Приложение № 3 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква “б” Модул 2: Резюмета на данните в модули 3, 4 и 5 Този модул има за цел да обобщи химико-фармацевтичните и биологичните данни, неклиничните и клиничните данни, представени в модули 3, 4 и 5 от досието за разрешаване за употреба на лекарствения продукт. Той съдържа докладите/прегледите, посочени в чл.27, ал. 4 ЗЛПХМ. Трябва да бъдат разгледани и анализирани критичните въпроси. Трябва да бъдат представени фактологични резюмета, както и данни в табличен формат. В тези доклади се включват препратки към данните в табличен формат или към информацията, която се съдържа съответно в самата документация в модул 3 на досието (химико-фармацевтична и биологична документация), модул 4 (доклади от неклинични изпитвания) и модул 5 (доклади от клинични изпитвания). Информацията, която се съдържа в модул 2, се представя в съответствие с формата, съдържанието и системата за номериране, посочени в “Бележки към заявителите” (Notice to Аpplicants), том
Прегледите и резюметата трябва да отговарят на основните принципи и изисквания, изложени по-долу: 2.
Общо съдържание Модул 2 включва съдържание на научната документация, представена в модули от 2 до 5 включително. 2.
Увод Представя се информация за фармакологичния клас, начина на действие и предлаганата клинична употреба на продукта, за който се иска разрешение за употреба. 2.
Общо резюме на качеството В общото резюме на качеството се представя преглед на химико-фармацевтичните и биологичните данни. Следва да се наблегне на ключовите критични параметри и въпроси, свързани с аспектите на качеството, а в случаите, в които не са били следвани съответните ръководства, се представя и съответната аргументация. Този документ следва обхвата и профила на съответните подробни данни, представени в модул
Формата и съдържанието на резюмето трябва да бъдат съобразени с изискванията, изложени в “Бележки към заявителите” (Notice to Applicants), том 2В. 2.
Преглед на неклиничните данни В този преглед се оценява цялостно и критично неклиничната оценка на лекарствения продукт, извършена чрез изпитвания върху животни и/или in vitro. Трябва да се вземат предвид съществуващите ръководства за провеждането на изпитвания. В прегледа трябва да се включат обсъждане и обосновка на стратегията на изпитванията, както и на отклоненията от съответните ръководства и спазването на Добрата лабораторна практика при проведените изпитвания. С изключение на биологичните лекарствени продукти следва да се включи оценка на примесите и разпадните продукти, както и на техните потенциални фармакологични и токсикологични ефекти. Трябва да се обсъдят последиците от всякакви разлики в хиралността, химичната форма и профила на примесите между веществото, което е използвано при неклиничните изпитвания, и продукта, който се планира да бъде пуснат на пазара. При биологични лекарствени продукти трябва да се направи оценка на сравнимостта на материала, използван в неклиничните изпитвания, в клиничните изпитвания и лекарствения продукт, който се планира да бъде пуснат на пазара. За всяко ново помощно вещество се изисква оценка на неговата безопасност. В случай че вместо проведени от заявителя изпитвания е ползвана публикувана научна литература, това трябва да бъде обосновано, като бъдат обсъдени дизайнът на изпитванията и наличието на информация за качеството на партидите лекарствено вещество, използвано при тези изпитвания. Трябва да се определят характеристиките на лекарствения продукт, установени при неклиничните изпитвания, и да се обсъди значението на резултатите относно безопасността на лекарствения продукт във връзка с предвидената клинична употреба при хора. 2.
Преглед на клиничните данни Този преглед има за цел да представи критичен анализ на клиничните данни, включени в клиничното резюме и в модул 5 на досието. Трябва да бъде представен подходът при клиничното разработване на лекарствения продукт, включително дизайнът на критичните изпитвания, решенията по отношение на изпитванията и провеждането им. Трябва да се представи кратък преглед на резултатите от клиничните изпитвания, включително важните ограничения при клиничното разработване, както и оценка на ползите и рисковете, основана на заключенията от клиничните изпитвания. Изисква се интерпретация относно начина, по който данните за ефикасност и безопасност подкрепят предложената доза и заявените показания, както и оценка на това, как чрез кратката характеристика на продукта и други подходи ще се оптимизират ползите и ще се ограничат рисковете. Прегледът на клиничните данни трябва да представи кратко обсъждане и интерпретация на клиничните данни в досието заедно с всякаква друга съществена информация (например данни от изпитвания върху животни или особености в качеството на продукта, които могат да имат клинично значение). Трябва да се разгледат и оценят възникналите при разработването въпроси във връзка с ефикасността и безопасността, както и нерешените въпроси, като се опишат и планове за решаването им. Следва да се обяснят основанията за важните и необичайните аспекти в информацията за употреба на продукта. 2.
Резюме на неклиничните данни Резултатите от фармакологичните, фармакокинетичните и токсикологичните изпитвания, проведени върху животни/in vitro, трябва да се представят като фактологични писмени резюмета и резюмета в табличен вид в следния ред: 2.6.
Увод 2.6.
Писмено резюме на фармакологичните данни 2.6.
Резюме в табличен формат на фармакологичните данни 2.6.
Писмено резюме на фармакокинетичните данни 2.6.
Резюме в табличен формат на фармакокинетичните данни 2.6.
Писмено резюме на токсикологичните данни 2.6.
Резюме в табличен формат на токсикологичните данни Формата и съдържанието на резюмето трябва да бъдат съобразени с изискванията на “Бележки към заявителите” (Notice to Applicants), том 2В. 2.
Резюме на клиничните данни Представя се подробно фактологично резюме на клиничната информация относно лекарствения продукт, включена в модул 5 на досието. Резюмето включва резултатите от всички биофармацевтични и клинично фармакологични изпитвания, както и от изпитванията за клинична ефикасност и безопасност. Изисква се и кратък обзор на отделните изпитвания. Резюмираната клинична информация се представя в следния ред: 2.7.
Биофармацевтично резюме и съответните аналитични методи 2.7.
Резюме на клинично фармакологичните изпитвания 2.7.
Резюме на клиничната ефикасност 2.7.
Резюме на клиничната безопасност 2.7.
Кратки обзори на отделните изпитвания Формата и съдържанието на резюмето трябва да бъдат съобразени с изискванията на “Бележки към заявителите” (Notice to Applicants), том 2В. Приложение № 4 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква “в” Модул 3: Химико-фармацевтична и биологична документация за лекарствени продукти, съдържащи химични и/или биологични активни вещества I. Общото съдържание на модул 3 е, както следва: 3.1.Съдържание на модул 3 3.
Данни 3.2.S. Активно вещество 3.2.S.
Обща информация 3.2.S.1.
Номенклатура 3.2.S.1.
Структура 3.2.S.1.
Общи свойства 3.2.S.
Производство 3.2.S.2.
Производител(и) 3.2.S.2.
Описание на производствения процес и контрола по време на производството 3.2.S.2.
Контрол на материалите 3.2.S.2.
Контрол на критичните етапи и междинните продукти 3.2.S.2.
Валидиране и/или оценка на производствения процес 3.2.S.2.
Разработване на производствения процес 3.2.S.
Охарактеризиране 3.2.S.3.
Структура и други характеристики 3.2.S.3.
Примеси 3.2.S.
Контрол на активното вещество 3.2.S.4.
Спецификация 3.2.S.4.
Аналитични методики 3.2.S.4.
Валидиране на аналитичните методики 3.2.S.4.
Анализ на партиди 3.2.S.4.
Обосноваване на спецификацията 3.2.S.
Стандартни вещества или сравнителни материали 3.2.S.
Система опаковка-затваряне 3.2.S.
Стабилност 3.2.S.7.
Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение 3.2.S.7.
Протокол за изпитване за стабилност след разрешаване за употреба/регистрация и задължения, свързани със стабилността 3.2.S.7.
Данни за стабилност 3.2.Р. Лекарствен продукт 3.2.Р.
Описание и състав на лекарствения продукт 3.2.Р.
Фармацевтично разработване 3.2.Р.2.
Съставки на лекарствения продукт 3.2.Р.2.1.
Активно вещество 3.2.Р.2.1.
Помощни вещества 3.2.Р.2.
Лекарствен продукт 3.2.Р.2.2.
Разработване на лекарствения продукт 3.2.Р.2.2.
Излишъци 3.2.Р.2.2.
Физикохимични и биологични свойства 3.2.Р.2.
Разработване на производствения процес 3.2.Р.2.
Система опаковка-затваряне 3.2.Р.2.
Микробиологични особености 3.2.Р.2.
Съвместимост 3.2.Р.
Производство 3.2.Р.3.
Производител(и) 3.2.Р.3.
Производствена рецепта 3.2.Р.3.
Описание на производствения процес и контрола по време на производството 3.2.Р.3.
Контрол на критичните етапи и междинните продукти 3.2.Р.3.
Валидиране и/или оценка на производствения процес 3.2.Р.
Контрол на помощните вещества 3.2.Р.4.
Спецификации 3.2.Р.4.
Аналитични методики 3.2.Р.4.
Валидиране на аналитичните методики 3.2.Р.4.
Обосноваване на спецификациите 3.2.Р.4.
Помощни вещества от човешки или животински произход 3.2.Р.4.
Нови помощни вещества 3.2.Р.
Контрол на лекарствения продукт 3.2.Р.5.
Спецификация(и) 3.2.Р.5.
Аналитични методики 3.2.Р.5.
Валидиране на аналитичните методики 3.2.Р.5.
Анализ на партиди 3.2.Р.5.
Охарактеризиране на примеси 3.2.Р.5.
Обосноваване на спецификациите 3.2.Р.
Стандартни вещества или сравнителни материали 3.2.Р.
Система опаковка-затваряне 3.2.Р.
Стабилност 3.2.Р.8.
Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение 3.2.Р.8.
Протокол за изпитване за стабилност след разрешаването за употреба/регистрацията и задължения във връзка със стабилността 3.2.Р.8.
Данни за стабилност 3.2.А. Приложения 3.2.А.
Помещения и оборудване 3.2.А.
Оценка на безопасността във връзка със странични агенти 3.2.А.
Помощни вещества 3.2.R. Регионална информация 3.2.R.
Схема за валидиране на производствения процес на лекарствения продукт 3.2.R.
Медицински изделия (представляващи част от крайния продукт) 3.2.R.
Сертификат(и) за съответствие 3.2.R.
Лекарствени продукти, които съдържат или в чийто процес на производство се използват материали от животински и/или човешки произход 3.
Библиография II. Основни принципи и изисквания
Представените химични, фармацевтични и биологични данни за активните вещества и за крайния лекарствен продукт трябва да обхващат цялата съществена информация относно разработването, производствения процес, охарактеризирането и свойствата, действията и изискванията за контрол на качеството и за стабилността, както и описание на състава и формата на предлагане на крайния лекарствен продукт.
Информацията се представя в две основни части: част 3.2.S - за активните вещества, и част 3.2.Р - за крайния лекарствен продукт. Когато лекарственият продукт съдържа повече от едно активно вещество, в част 3.2.S се представя пълна информация за всяко активно вещество поотделно.
В този модул се представя подробна информация за изходните материали и суровините, използвани по време на производството на активните вещества, и за помощните вещества, включени в производствената рецепта на крайния лекарствен продукт.
Всички процедури и методи, използвани за производството и контрола на активните вещества и крайния лекарствен продукт, се описват достатъчно подробно, така че да могат да бъдат възпроизведени при контролните изпитвания, провеждани по искане на Изпълнителната агенция по лекарствата. Всички методики за изпитване трябва да съответстват на актуалното състояние на научния прогрес и трябва да са валидирани. Представят се и резултатите от проучванията във връзка с валидирането. При методики за изпитване, включени в Европейската фармакопея, описанието на методиката се замества с точното й посочване в съответната монография или обща глава на фармакопеята, ако там методиката е описана достатъчно подробно.
Монографиите на Европейската фармакопея се прилагат за всички вещества, препарати и лекарствени форми, които са включени в нея. За другите вещества всяка държава членка може да изисква спазване на националната си фармакопея. Когато даден материал, включен в Европейската фармакопея или във фармакопея на държава членка, е произведен по начин, вследствие на който е възможно да съдържа примеси, които не се контролират в монографията на фармакопеята, тези примеси и максималните им допустими граници трябва да се обявят и трябва да се опише подходяща методика за изпитването им. В случаите, когато спецификация, съдържаща се в монография на Европейската фармакопея или във фармакопеята на държава членка, може да се окаже недостатъчна за осигуряване на качеството на веществото, Изпълнителната агенция по лекарствата може да изиска от притежателя на разрешението за употреба по-подходящи спецификации. При аналитични методики, включени в Европейската фармакопея, описанието във всеки раздел може да бъде заменено с точното им посочване в съответната монография(и) или обща(и) глава(и) на фармакопеята, ако там методиките са описани достатъчно подробно.
В случай че изходен материал, суровина, активно вещество или помощно вещество не са описани нито в Европейската фармакопея, нито във фармакопея на държава членка, би могло да се приеме съответствие с монография от фармакопеята на трета държава. В такива случаи заявителят представя копие от монографията, придружено с превод, ако е необходим, и валидиране на аналитичните методики, съдържащи се в монографията.
Когато за активно вещество, изходен материал, суровина или помощно вещество има актуален Сертификат за съответствие на монография на Европейската фармакопея, издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата, заявителят трябва да го представи в съответния раздел на този модул на досието. Тези сертификати заместват данните в съответните раздели на модул 3 от досието, ако производителят на съответния материал писмено е уверил заявителя, че производственият процес не е променян след издаване на сертификата за съответствие. В случай че сертификатът за съответствие съдържа твърде малко информация (напр. за стабилността), може да е необходимо в досието да бъде представена допълнителна информация. Когато се използва сертификат за съответствие за стерилно активно вещество, в досието трябва да бъдат включени данни за процеса за стерилизация, използван при производството му, и съответното валидиране на процеса.
За добре определено активно вещество подробното описание на производствения процес, описанието на контрола на качеството по време на производство и валидирането на процесите могат да бъдат представени в Изпълнителната агенция по лекарствата директно от производителя на активното вещество в отделен документ (основно досие на активното вещество, ASMF). В такъв случай производителят трябва да предостави на заявителя на лекарствения продукт всички данни, които може да са необходими на последния, за да поеме отговорността за лекарствения продукт. В раздел 3.2.S на досието заявителят трябва да представи копие от най-новата версия на отворената част на основното досие на активното вещество, като тя трябва да е идентична с тази, представена в Изпълнителната агенция по лекарствата от производителя на активното вещество. Производителят трябва да е потвърдил писмено на заявителя, че гарантира постоянство на качеството на партидите и няма да променя производствения процес и спецификациите, без да уведоми заявителя. За промяна се представя заявление в Изпълнителната агенция по лекарствата, заедно със съответните документи и данни.
В случай че се използват материали, произхождащи от преживни животни, на всеки етап от производствения процес заявителят трябва да докаже съответствието на използваните материали с актуалното “Ръководство относно свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарна медицина”, публикувано от Европейската комисия в “Официален вестник” на Европейския съюз. Доказването на съответствие с гореспоменатото ръководство може да се извърши или като се представи (за предпочитане) съответният Сертификат за съответствие на монография на Европейската фармакопея относно спонгиформните енцефалопатии, издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата, или като се представят научни данни за потвърждаване на съответствието.
За странични агенти се представя информация, в която се оценява рискът по отношение на потенциално замърсяване със странични агенти (вируси или други) съгласно съответните ръководства и съответните общи глави и обща монография на Европейската фармакопея.
Цялата специална апаратура и оборудване, които могат да се използват на който и да е етап от производствения процес и при контрола на лекарствения продукт, се описват достатъчно подробно.
В случай че лекарственият продукт съдържа медицински изделия, ако е приложимо, се представя СЕ маркировката, изискваща се за медицинските изделия съгласно законодателството на Европейската общност.
До името на всеки раздел на част 3.2.S се посочват името на активното вещество, за което се отнася съответният раздел, и неговият производител. До името на всеки раздел на част 3.2.Р се посочват името на лекарствения продукт, за който се отнася разделът, и съответната лекарствена форма. До името на раздел 3.2.А.1 в скоби се посочват името на продукта и производителят, за които се отнасят данните. Раздел 3.2.А.1 се изисква само за биологични продукти. До името на раздел 3.2.А.2 се посочват името на продукта, лекарствената форма и производителят. В модул 3 на досието специално внимание се отделя на следните елементи: 3.2.S. Активно вещество 3.2.S.
Обща информация 3.2.S.1.
Номенклатура Информацията относно номенклатурата на активното вещество включва препоръчаното международно непатентно име; фармакопейно име (в Европейската фармакопея или, ако в нея няма - в друга фармакопея), химично име/имена; фирмен или лабораторен код; други непатентни имена; регистрационен номер съгласно Chemical Abstract service (CAS №). 3.2.S.1.
Структура Представят се съответната структурна формула, включително относителна и абсолютна стереохимична формула, молекулна формула и относителна молекулна маса. 3.2.S.1.
Общи свойства Трябва да бъдат посочени физикохимичните и другите свойства на активното вещество, напр. външен вид, цвят, физично състояние, полиморфизъм, разтворимост, профили на разтваряне, pH и pKa, точки на топене и/или кипене, хигроскопичност и др., включително биологичната активност при биологични лекарствени продукти. 3.2.S.
Производство Описанието на производствения процес на активното вещество представя задължението, което поема заявителят по отношение на производството на активното вещество. За да се опишат адекватно производственият процес и неговият контрол, следва да се представи подходяща информация съгласно ръководствата, публикувани от Европейската агенция по лекарствата. В случай, че наличието на потенциално патогенни странични агенти е неизбежно, съответният материал се използва само ако по-нататъшната обработка в производствения процес осигурява елиминирането и/или инактивирането им, което трябва да е валидирано. 3.2.S.2.
Производител(и) Представят се имената, адресите и отговорностите на всеки производител, включително на подизпълнителите, както и на всяко място на производство или място, на коeто се извършват производство и изпитвания. 3.2.S.2.
Описание на производствения процес и контрола по време на производството 3.2.S.2.
Контрол на материалите Всички материали, необходими за производството на активното вещество (напр. суровини, изходни материали, разтворители, реактиви, катализатори), трябва да са изброени, като е посочено мястото на всеки материал в производствения процес и е представена информация относно качеството и контрола на тези материали. Трябва да бъде представена информация, показваща, че материалите отговарят на стандарти, съответстващи на предназначението им. За биологични лекарствени продукти се прилагат следните допълнителни изисквания: Описват се и се документират произходът и историята на изходните материали. Заявителят следва да покаже, че активното вещество отговаря на актуалното “ръководство относно свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти”, публикувано от Европейската комисия в “Официален вестник” на Европейския съюз. Когато се използват клетъчни банки, трябва да бъде показано, че характеристиките на клетките са останали непроменени след броя субкултивирания, използвани за производството, както и при по-голям от използвания брой субкултивирания. Посевните материали, клетъчните банки, сборните плазма или серум и другите материали от биологичен произход, а доколкото е възможно, и материалите, от които те се получават, трябва да се изпитват за странични агенти. Ако наличието на потенциално патогенни странични агенти не може да бъде предотвратено, съответният материал може да се използва само ако по-нататъшната обработка осигурява елиминирането и/или инактивирането им, което трябва да е валидирано. Винаги когато е възможно, производството на ваксини се основава на система от посевни серии и на установени клетъчни банки. За бактериалните и вирусните ваксини характеристиките на инфекциозния агент трябва да се доказват на посевния материал. При живите ваксини освен това трябва да се докаже стабилността на атенюирането на посевния материал; ако това доказателство не е достатъчно, атенюирането трябва да се доказва и на етапа на производство. За лекарствените продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма, произходът, критериите и процедурите за събиране, транспортиране и съхранение на изходния материал трябва да бъдат описани и документирани в съответствие с изискванията, описани в приложение № 4.
Трябва да бъдат описани производствените помещения и оборудване. 3.2.S.2.
Контрол на критичните етапи и междинните продукти Трябва да се представят изпитванията със съответните критерии за приемане (с обосновка, включително експериментални данни), които се провеждат на всеки критичен етап на производствения процес, за да се осигури контрол на процеса. Представя се информация относно качеството и контрола на междинните продукти. 3.2.S.2.
Валидиране и/или оценка на производствения процес Включва се информация от изпитвания за валидиране и/или оценка на процеса. Задължително се включват данните от изпитванията за валидиране и/или оценка на асептичното производство и стерилизацията. Данните от валидирането и оценката на отстраняването и/или инактивирането на вируси се представят в приложение 3.2.А.2 на модул
3.2.S.2.
Разработване на производствения процес Представя се описание и обсъждане на значителните промени на производствения процес и/или на мястото на производство на активното вещество, направени по време на разработването (т.е. отнасящи се до активното вещество, използвано за производство на партидите за неклиничните и клиничните изпитвания, при увеличаване капацитета на процесите, за производство на пилотните и, ако има такива, на партидите с предлаганата производствена големина). 3.2.S.
Охарактеризиране 3.2.S.3.
Структура и други характеристики Представят се данни за структурата и други характеристики на активното вещество. Трябва да бъде представено потвърждение на структурата на активното вещество въз основа напр. на пътя на синтез и физикохимични и/или имунохимични и/или биологични методи. 3.2.S.3.
Примеси Примесите трябва да бъдат обявени, идентифицирани и квалифицирани съгласно изискванията на съответните монографии и общи глави на Европейската фармакопея. Описват се потенциалните примеси, произлизащи от начина на синтез, и потенциалните примеси, които могат да се получат при производството, пречистването и съхранението, включително разпадните продукти, както и аналитичните методики за изпитването им. 3.2.S.
Контрол на активното вещество 3.2.S.4.
Спецификация Представя се спецификацията на заявителя за рутинен контрол на активното вещество. 3.2.S.4.
Аналитични методики Представят се аналитичните методики на заявителя за изпитване на активното вещество. 3.2.S.4.
Валидиране на аналитичните методики Представя се информация за валидирането на аналитичните методики за изпитване на активното вещество, включително експериментални данни. 3.2.S.4.
Анализ на партиди Представят се резултатите от контрола, проведен върху отделни партиди, и описание на съответните партиди (дата и място на производство, големина на партидите и предназначението им, включително за предклинични и клинични изпитвания). 3.2.S.4.
Обосноваване на спецификацията Обосновава се изборът на спецификацията на активното вещество. 3.2.S.
Стандартни вещества или сравнителни материали Сравнителните препарати и стандартните вещества се посочват и описват подробно. Където е приложимо, се използват химичните и биологичните сравнителни материали на Европейската фармакопея. 3.2.S.
Система опаковка-затваряне Представя се описание на системата от опаковката и нейното затваряне, както и техните спецификации. 3.2.S.
Стабилност 3.2.S.7.
Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение Трябва да се обобщят видовете проведени изпитвания, използваните протоколи и резултатите от изпитванията. В заключението се посочват условията за съхранение, както и срокът, след който е необходимо повторно изпитване, или срокът на годност, обосновани с резултатите от изпитванията за стабилност. 3.2.S.7.
Протокол за изпитване за стабилност след разрешаването за употреба/регистрацията и задължения, свързани със стабилността 3.2.S.7.
Данни за стабилност В подходящ формат се представят подробните резултати от изследванията за стабилност, включително информация за аналитичните методики, използвани за получаване на данните, както и валидирането на тези методики.
2.Р. Лекарствен продукт 3.2.Р.
Описание и състав на лекарствения продукт Представя се описание на крайния лекарствен продукт и неговия състав. Информацията включва описание на лекарствената форма и състава с всички съставки на крайния лекарствен продукт, тяхното количество за единица, както и функциите на съставките: а) активните вещества; б) съставките на помощните вещества, независимо от тяхното естество и използваното количество, включително оцветителите, консервантите, адювантите, стабилизаторите, сгъстителите, емулгаторите, подобряващите вкуса и аромата вещества и др.; в) съставките от външното покритие на лекарствени продукти, предназначени да бъдат погълнати или приложени по друг начин на пациента (твърди, меки и ректални капсули, обвити и филмирани таблетки и др.); г) освен тези данни се представят и съответни данни за вида на опаковката и където е необходимо, начинът на нейното затваряне, заедно с данни за изделията, с които лекарственият продукт ще се използва или прилага и които ще се доставят с лекарствения продукт. Съставките на лекарствените продукти се обявяват по следния начин: а) веществата, включени в Европейската фармакопея, или ако не са включени там, в националната фармакопея на някоя от държавите членки - чрез заглавието на въпросната фармакопейна монография с посочване на фармакопеята; б) останалите вещества - чрез международното непатентно име (INN), препоръчано от Световната здравна организация, или ако няма такова - точното научно обозначение; веществата, които нямат международно непатентно име или точно научно обозначение, се описват чрез посочване как и от какво са произведени, допълнено, ако е необходимо, с други важни подробности; в) оцветителите - чрез “Е” кода за съответното вещество, посочен в приложение № 7 на Наредба № 8 от 2002 г. за изискванията към използване на добавки в храните (ДВ, бр. 44 от 2002 г.). В зависимост от лекарствената форма количеството на всяко активно вещество в крайния лекарствен продукт се посочва чрез масата или броя единици биологична активност, изразени за дозова единица или за единица маса или обем. Активните вещества, които са включени под формата на съединения или производни, се изразяват количествено чрез масата на съответното съединение или производно (напр. сол, естер), и ако е уместно - чрез масата на активната(ите) част(и) на молекулата (напр. база, киселина). За лекарствени продукти, съдържащи активно вещество, което за първи път е предмет на заявление за разрешаване за употреба на територията на която и да е от държавите членки, количественото съдържание на активното вещество, ако то e сол или хидрат, трябва да бъде изразявано чрез масата на активната(ите) част(и) на молекулата. За едно и също активно вещество количественото му съдържание във всички лекарствени продукти, получаващи впоследствие разрешение за употреба в някоя от държавите членки, трябва да бъде изразено по същия начин както при първия разрешен продукт. Единиците за биологична активност се използват за вещества, които не могат да бъдат химично дефинирани. Когато Световната здравна организация е определила международна единица за биологична активност, се използва тази единица. Когато не е определена международна единица за биологична активност, единиците за биологична активност се изразяват по такъв начин, че да дават еднозначна информация за активността на веществата, като ако е приложимо, се използват единиците на Европейската фармакопея. 3.2.Р.
Фармацевтично разработване Този раздел трябва да съдържа информация относно изследванията за разработване, проведени, за да се установи, че cъставът, лекарствената форма, производствената рецепта, производственият процес, системата от опаковката и нейното затваряне, микробиологичните характеристики и указанията за употреба са подходящи за планираното приложение, посочено в документацията към заявлението за разрешаване за употреба. Изследванията, описани в настоящата глава, се различават от рутинните контролни изпитвания, които се извършват съгласно спецификациите. Определят се и се описват критичните параметри на производствената рецепта и особеностите на производствения процес, които може да повлияят на възпроизводимостта на партидите, действието на лекарствения продукт и неговото качество. Когато е подходящо, се дават препратки към допълнителни подкрепящи данни в съответните части от модул 4 (доклади от неклинични изпитвания) и модул 5 (доклади от клинични изпитвания) на документацията към заявлението за разрешаване за употреба. 3.2.Р.2.
Съставки на лекарствения продукт 3.2.Р.2.1.
Активно вещество Представя се документация за съвместимостта на активното вещество с помощните вещества, както и основните физикохимични характеристики на активното вещество (напр. съдържание на вода, разтворимост, разпределяне по големина на частиците, полиморфизъм и др.), които са от значение за действието на крайния лекарствен продукт, а ако продуктът съдържа няколко активни вещества - и съвместимостта между различните активни вещества. 3.2.Р.2.1.
Помощни вещества Обосновава се изборът на помощните вещества, особено по отношение на концентрацията им и характеристиките, които могат да окажат влияние върху действието на лекарствения продукт в съответствие с изпълняваните от тях функции. 3.2.Р.2.
Лекарствен продукт 3.2.Р.2.2.
Разработване на лекарствения продукт Описва се разработването на крайния продукт, като се вземат предвид предложеният път на въвеждане и употребата. 3.2.Р.2.2.
Излишъци Обосновават се всички излишъци в производствената(ите) рецепта(и). 3.2.Р.2.2.
Физикохимични и биологични свойства Разглеждат се всички физикохимични и биологични параметри, които имат отношение към действието на крайния продукт. 3.2.Р.2.
Разработване на производствения процес Обсъжда се изборът и оптимизирането на производствения процес, както и различията между производствения(ите) процес(и), които са използвани за производството на партидите за основните клинични изпитвания, и процеса, който се използва за производството на предлагания краен лекарствен продукт. 3.2.Р.2.
Система опаковка-затваряне Представя се информация за пригодността на системата от опаковката и нейното затваряне по отношение на съхранението, транспортирането и употребата на лекарствения продукт. Взема се предвид и възможното взаимодействие между лекарствения продукт и опаковката. 3.2.Р.2.
Микробиологични особености Микробиологичните параметри на лекарствена форма при нестерилни и стерилни продукти трябва да са в съответствие с Европейската фармакопея и да са документирани съгласно нейните предписания. Трябва да бъдат разгледани микробиологичните особености на лекарствената форма и изборът и ефикасността на консервиращата система при продукти, съдържащи антимикробни консерванти. При стерилни продукти трябва да се обсъди пригодността на системата от опаковката и нейното затваряне да предотвратява микробно замърсяване. 3.2.Р.2.
Съвместимост Представя се информация за съвместимостта на крайния лекарствен продукт с разтворителя (ите), разредителя(ите) или дозиращите изделия, подкрепяща информацията за продукта. 3.2.P.
Производство 3.2.Р.3.
Производител(и) Посочват се името, адресът и отговорността на всеки производител, включително подизпълнителите, както и всички места на производство или места, на които се извършват производство и изпитвания. 3.2.Р.3.
Производствена рецепта Представя се производствената рецепта, съдържаща списък на всички съставки, които се използват в производствения процес на лекарствената форма, техните количества за партида, включително излишъците, и препратка към стандартите за тяхното качество. 3.2.Р.3.
Описание на производствения процес и контрола по време на производството Описанието на начина на производство трябва да е представено така, че да дава в достатъчна степен информация за естеството на операциите и да включва най-малко следното: а) посочват се различните етапи от производството, включително контролът на процеса и съответните критерии за приемане, така че да може да се направи оценка дали използваните за производството на лекарствената форма процеси биха могли да доведат до неблагоприятна промяна в съставките на продукта; б) при непрекъснат производствен процес се представя пълна информация относно прилаганите мерки за осигуряване на хомогенността на крайния лекарствен продукт; в) за стерилните лекарствени продукти - подробни данни относно процеса на стерилизация и/или използваните асептични процедури. 3.2.Р.3.
Контрол на критичните етапи и междинните продукти Включват се данни за контролните изпитвания на продукта, които се провеждат на междинен етап от производствения процес, за да се осигури постоянство при производството. Тези изпитвания са необходими за проверка на съответствието на лекарствения продукт с производствената рецепта, в случай че заявителят по изключение предлага аналитичен метод за изпитване на крайния лекарствен продукт, който не включва количествено определяне на всички активни вещества (или на всички съставки на помощните вещества, които подлежат на същите изисквания като активните вещества). Същото се отнася за случаите, в които контролът на качеството на крайния лекарствен продукт включва по необходимост контролните изпитвания по време на производството, особено когато лекарственият продукт е дефиниран главно чрез начина си на производство. 3.2.Р.3.
Валидиране и/или оценка на производствения процес Представят се описание и резултати от експерименталните изследвания за валидиране на критичните етапи и критичните изпитвания в процеса на производство, особено когато се използва нестандартен метод на производство. 3.2.Р.
Контрол на помощните вещества Изброяват се всички материали, необходими за производството на помощните вещества, като се посочва мястото на всеки материал в производствения процес. Представя се информация относно качеството и контрола на тези материали. Представя се информация, която да показва, че материалите отговарят на подходящи стандарти с оглед на предназначението им. Оцветителите при всички случаи трябва да отговарят на изискванията на Наредба № 8 от 2002 г. за изискванията към използване на добавки в храните. 3.2.Р.4.
Спецификации За всяко помощно вещество се представят подробни спецификации. 3.2.Р.4.
Аналитични методики Аналитичните методики се описват. 3.2.Р.4.
Валидиране на аналитичните методики Представя се информация за валидирането на аналитичните методики, използвани за изпитване на помощните вещества, включително експериментални данни. 3.2.Р.4.
Обосноваване на спецификациите 3.2.Р.4.
Помощни вещества с човешки или животински произход Трябва да бъде представена информация относно странични агенти (подробна информация се представя в приложение 3.2.А.2 на модул 3) По отношение на специалните мерки за предотвратяване предаването на животински спонгиформни енцефалопатии заявителят трябва да представи доказателства, включително и за помощните вещества, че лекарственият продукт е произведен в съответствие с актуалното “Ръководство относно свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти”, публикувано от Европейската комисия в “Официален вестник” на Европейския съюз. Доказването на съответствие с горепосоченото ръководство може да се постигне или чрез представяне на Сертификат за съответствие на монографията на Европейската фармакопея относно спонгиформните енцефалопатии (за предпочитане), или чрез представяне на научни данни в потвърждение на съответствието. 3.2.Р.4.
Нови помощни вещества За всяко помощно вещество, което се използва за пръв път в лекарствен продукт или чрез нов път на въвеждане, се представя документация, която съдържа подробната химична, фармацевтична и биологична информация за веществото, включително подробни данни за производството, охарактеризирането и контрола с препратки към съответните данни за безопасност (неклинични и клинични). Тази документация се изготвя, като се спазва форматът, описан в част 3.2.S за активното вещество. Подробната информация се представя в приложение 3.2.А.3 на модул
Информацията за новото помощно вещество може да се представи като самостоятелен документ. Когато заявителят е различен от производителя на съответното ново помощно вещество, този документ следва да бъде предоставен на заявителя за представяне на компетентния орган (Изпълнителната агенция по лекарствата). Включват се препратки към модул 4 от досието, където се представя допълнителна информация относно изпитванията за токсичност, проведени с новото помощно вещество. Данните от клиничните изпитвания се представят в модул
3.2.Р.
Контрол на лекарствения продукт За контрола на крайния лекарствен продукт партида от лекарствен продукт е количеството, състоящо се от всички единици на лекарствената форма, които са произведени от едно и също изходно количество материал и са били подложени на една и съща серия от производствени и/или стерилизационни операции, или в случаите на непрекъснат производствен процес - всички единици, произведени за определен период от време. Максималното допустимо отклонение от съдържанието на активното вещество в крайния лекарствен продукт трябва да не превишава ± 5 процента по време на производството, ако няма достатъчно основание за по-голямо отклонение. В изброените по-долу раздели се представя подробна информация за спецификациите (за освобождаване и за срока на годност), обосноваване на избора им, методите за анализ и тяхното валидиране. 3.2.Р.5.
Спецификация(и) Представят се спецификациите при освобождаване и за срока на годност на лекарствения продукт. 3.2.Р.5.
Аналитични методики 3.2.Р.5.
Валидиране на аналитичните методики 3.2.Р.5.
Анализ на партиди Представят се резултатите от анализ на партиди и описание на съответните партиди. 3.2.Р.5.
Охарактеризиране на примеси 3.2.Р.5.
Обосноваване на спецификациите 3.2.Р.
Стандартни вещества или сравнителни материали Препаратите за сравнение и стандартите, които се използват за изпитване на крайния лекарствен продукт, се посочват и се описват подробно, ако не са описани в раздел 3.2.S.
3.2.Р.
Система опаковка-затваряне Описва се системата от опаковка и нейното затваряне, включително идентичността на всеки материал за изработване на първичната опаковка, и се представят спецификациите им. Спецификациите трябва да включват описание, идентификация и критични размери, където е уместно. Където е подходящо, се включват нефармакопейни методи със съответното валидиране. За компонентите на вторичната опаковка, които не изпълняват определени функции, се представя само кратко описание. За компонентите на вторичната опаковка, които изпълняват определени функции, се представя допълнителна информация. 3.2.Р.
Стабилност 3.2.Р.8.
Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение Обобщават се видовете проведени изпитвания, използваните протоколи и резултатите от изпитванията. Заключението трябва да съдържа предложение за срок на годност и условия за съхранение, включително на насипния продукт, след отваряне, след разтваряне/разреждане/супендиране (където е приложимо), обосновано с резултати от изпитванията за стабилност. 3.2.Р.8.
Протокол за изпитване за стабилност след разрешаване за употреба/регистрация и задължения във връзка със стабилността 3.2.Р.8.
Данни за стабилност В подходящ формат се представят подробните резултати от изследванията за стабилност, включително информация относно аналитичните методики, използвани за получаване на данните, и валидирането на тези методики; при ваксини, когато е необходимо, се представят данни за кумулативната им стабилност, т.е. данни за стабилност на партиди краен продукт, при производството на които са използвани изходни материали, активни вещества и междинни продукти, които на всеки етап са съхранявани за максималния предложен срок. 3.2.А. Приложения 3.2.А.
Помещения и оборудване Това приложение се представя само при биологични лекарствени продукти и съдържа: а) диаграма, представяща производствената последователност, включително движението на суровините, персонала, отпадъците и междинните продукти към и от производствените зони. Следва да бъде представена информация и за зоните и помещенията в съседство с производствените, които може да са от значение за осигуряване качеството на продукта; б) информация за всички други продукти (одобрени или в процес на разработване), които се произвеждат или обработват в същите зони и помещения като продукта, за който се отнася заявлението за разрешаване за употреба; в) обобщено описание на оборудването, влизащо в контакт с продукта, и неговата употреба (дали се използва и за други цели или единствено за този продукт); информация за подготовката, почистването, стерилизацията и съхранението на посоченото оборудване и материали; г) информация за процедурите (напр. почистване и планиране на производствения график) и конструктивните характеристики на помещенията и съоръженията (напр. класификация на зоните) за предотвратяване на замърсяване и кръстосано замърсяване на зоните и оборудването, където се извършват действия за приготвяне на клетъчни банки и производство на продукт. 3.2.A.
Оценка на безопасността във връзка със странични агенти В този раздел се представя информация и оценка на риска по отношение на потенциално замърсяване със странични агенти. 3.2.А.
Помощни вещества 3.2.R. Регионална информация 3.2.R.
Схема за валидиране на производствения процес на лекарствения продукт 3.2.R.
Медицински изделия (представляващи част от лекарствения продукт) 3.2.R.
Сертификат(и) за съответствие на монографии на Европейската фармакопея - за химична чистота и микробиологично качество, за стерилни активни вещества, за растителни вещества и препарати, TSE и комбинирани сертификати за съответствие, в зависимост от случая. 3.2.R.
Лекарствени продукти, които съдържат или в чийто процес на производство се използват материали от животински и/или човешки произход За всички заявления трябва да се попълни таблица А - “Материали от животински произход, попадащи в обхвата на ръководството относно свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти”. Трябва да бъдат приложени наличните TSE-сертификати за съответствие. За материали от животински произход, които не попадат в обхвата на ръководството относно свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти, се попълва таблица В - “Други материали от животински произход”. В случай, че лекарственият продукт съдържа или при производството му се използват материали от човешки произход, се попълва таблица С - “Албумин и други материали, получени от човешки тъкани”. 3.
Библиография Представя се основната цитирана литература. Таблица А: Материали от животински произход, попадащи в обхвата на ръководството за свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти 1 за хуманната и ветеринарната медицина Лекарствен продукт: (Свободно избрано име/INN) Заявител: Дата на попълване на таблицата: Име на материала: Име и адрес на производителя 2 Вид животни и тъкан, от които се получава материалът Страна на произход на животните, от които е получен материалът Има ли TSE-сертификат за съответствие 3 за материала от животински произход? (№ и дата на сертификата, прилага се копие от него) Употре- като активно вещество ба на ма- като помощно вещество териала като реагент/съставка на хра- нителна среда, които се използват при рутинното производство като реагент/съставка на хранителна среда, които се използват за получаване на нови първични клетъчни банки 4 като реагент/съставка на хранителна среда, които се използват за получаване на работни клетъчни банки изходен материал, използван при производството на активни вещества изходен материал, използван при производството на помощно вещество друга (да се опише) 1 Актуалната към момента на подаване на заявлението версия на ръководството. 2 Трябва да се отбележи производителят, а не доставчикът на материала от животински произход. За еднакъв материал, произведен от различни производители, за всеки производител се използва отделна колона. 3 Производителите на материали от животински произход могат да представят досие в Европейската фармакопея, за да получат Сертификат за съответствие на монографията “Продукти с риск за предаване на животински спонгиформни енцефалопатии”. 4 Материалите от преживни животни, използвани при получаването на съществуващи първични клетъчни банки, трябва да се включат в таблица В. Таблица В: Други материали от животински произход 1 Лекарствен продукт: (Свободно избрано име/INN) Заявител: Дата на попълване на таблицата: Име на материала: Име и адрес на производителя Вид животни и тъкан, от които се получава материалът Страна на произход на животните, от които е получен материалът Употре- като активно вещество ба на ма- като реагент/съставка на териала хранителна среда, използва- ни при рутинното производство като реагент/съставка на хранителна среда, използвани за получаване на първични клетъчни банки 2 като реагент/съставка на хранителна среда, използвани за получаване на работни клетъчни банки изходен материал, използван при производството на активни вещества като помощно вещество изходен материал, използван при производството на помощно вещество друга (да се опише) 1 Материали, които не попадат в обхвата на актуалното ръководство за свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти. 2 В тази таблица трябва да се включат и материалите от преживни животни, използвани при получаване на съществуващи първични клетъчни банки. Таблица С: Албумин и други материали, получени от човешки тъкани Лекарствен продукт: (Свободно избрано име/INN) Заявител: Дата на попълване на таблицата: Име на материала: Доставчик Тъкан, от която се получава материалът Страна(и), в която е извършено взимането на донорския материал Има ли материалът разрешение за употреба? Ако има, се отбелязва държавата членка и № на разрешението за употреба Употре- като активни вещества ба на ма- като помощно вещество териала като реагент/съставка на хранителна среда друга (да се опише) Приложение № 4.1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква “в” Специфични изисквания към модул 3 за лекарствени продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма За лекарствените продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма, изискванията към досието, споменати в “Информация, свързана с изходните суровини и материали” по отношение на изходни материали, получени от човешка кръв или човешка плазма, може да бъде заместена от т.нар. основно досие на плазма (Plasma Master File), одобрено в съответствие с тази част. А) Основни принципи: За целите на това приложение:
Всеки център или институт за фракциониране/преработка на плазма трябва да създаде и поддържа в актуален вид набор с подробна информация по отношение на основното досие на плазмата.
Основното досие на плазмата трябва да се представя на Европейската агенция по лекарствата или на регулаторните органи от заявителя за разрешаване за употреба или от притежателя на разрешението за употреба. Където заявителят или притежателят на разрешението за употреба се различават от притежателя на основното досие на плазмата, същото трябва да бъде предоставено на разположение на заявителя или притежателя на разрешението за употреба за представяне пред регулаторните органи. Във всеки случай заявителят или притежателят на разрешението за употреба носят отговорността за лекарствения продукт.
Регулаторният орган, оценяващ разрешението за употреба, следва да изчака издаването на сертификат от Европейската агенция по лекарствата, преди да вземе решение по конкретното заявление.
Всяко досие за разрешаване за употреба на продукт, съдържащ в себе си продукти, получени от човешка плазма, трябва да се позовава на основно досие на плазмата, използвана като изходен материал за производството им. Б) Съдържание: Основното досие на плазмата трябва да съдържа следната информация: I. Произход на плазмата:
Информация за центровете и институтите, където се провежда събирането на кръвта/плазмата, включително проведени инспекции и одобрение, и епидемиологични данни по отношение на кръвните трансмисивни инфекции.
Информация за центровете и институтите, където се осъществява изследването на дарената кръв (плазма) и на сборната плазма (плазмен пул), включително информация за проведените инспекции и статут.
Критерии за подбор/изключване на донори.
Въведена система за проследяемост на всяка дарена единица кръв от кръводарителския център до крайния продукт и обратно. II. Качество и безопасност на плазмата:
Съответствие с изискванията на монографиите от Европейската фармакопея.
Изследване на отделните дарявания на кръв/плазма и сборната плазма (плазмен пул) по отношение на инфекциозни причинители, включвайки информация за използваните методи, а в случаите, когато се касае за сборна плазма - и за валидиране на използваните методи.
Технически характеристики на саковете, използвани за събиране на кръв или плазма, и за използвания в тях антикоагулант.
Условия за съхранение и транспорт на плазмата.
Процедури за опис на плазмата и карантинирането й.
Характеризиране на плазмения пул. III. Създадената система на място между производителя на лекарствени продукти от плазмен произход и/или този, който преработва/фракционира плазмата, от една страна, и центровете за събиране на кръв/плазма и нейното изследване, от друга страна, която да определя точно условията на тяхното взаимодействие и уточнените спецификации. Допълнително в основното досие на плазмата трябва да се съдържа списък с лекарствените продукти, за които е валидно това основно досие, където лекарствените продукти имат получено разрешение за употреба или са в процедура по получаване на такова разрешение, включително и лекарствени продукти по глава четвърта ЗЛПХМ по отношение въвеждането на правилата за Добра клинична практика при провеждането на клинични изпитвания на лекарствени продукти за хуманната медицина. В) Оценка и сертифициране:
За лекарствени продукти, които все още нямат разрешение за употреба, заявителят следва да представи пълно досие на регулаторния орган, което да е придружено от отделно основно досие на плазмата, където такова все още не съществува.
Основното досие на плазмата е предмет на научна и техническа оценка, която се провежда от Европейската агенция по лекарствата. Положителната оценка ще води до издаване на сертификат за съответствие с Европейското законодателство по отношение на основно досие на плазма, който следва да бъде придружен от оценъчен доклад. Издаденият сертификат ще бъде валиден в целия Европейски съюз.
Основното досие на плазмата трябва да бъде осъвременявано и оценявано ежегодно.
Като втори етап от разпоредбите в първа, втора и трета точка регулаторният орган, който ще издаде или вече е издал разрешение за употреба, следва да взема предвид сертифицирането, подновяването на сертифицирането или промяната в основното досие на плазмата на съответния лекарствен продукт.
По изключение от разпоредбите на втора точка там, където дадено основно досие на плазма съответства на лекарствени продукти, получени от кръв/плазма, разрешението за употреба на които е ограничено само в една държава членка, научната и техническата оценка на това основно досие на плазма се извършва от регулаторния орган на тази държава членка. Приложение № 4.2 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква “в” Специфични изисквания към модул 3 за ваксини При ваксини за приложение в хуманната медицина и по изключение от разпоредбите на модул 3 за “активно(и) вещество(а)” се прилагат следните изисквания, основани на използването на система за основно досие на ваксинен антиген (Vaccine Antigen Master File). Досието за разрешение за употреба на ваксина, с изключение на ваксината срещу грип при хора, е необходимо да включва основно досие на ваксинен антиген за всеки ваксинен антиген, който е активно вещество в тази ваксина. А) Принципи За целите на това приложение:
Една ваксина може да съдържа един или няколко различни ваксинни антигена. Има толкова активни вещества, колкото ваксинни антигени присъстват във ваксината.
Една комбинирана ваксина съдържа най-малко два различни ваксинни антигена, предназначени за предотвратяване на една или няколко инфекциозни болести.
Моновалентна ваксина е такава ваксина, която съдържа един ваксинен антиген, предназначен за предотвратяване на една инфекциозна болест. Б) Съдържание Основното досие на ваксинен антиген трябва да съдържа следната информация, извлечена от съответната част (активно вещество) на модул 3 относно “Данни за качеството”. Активно вещество
Обща информация, включително съответствие на съответната(ите) монография(и) на Европейската фармакопея.
Информация за производството на активното вещество: този раздел трябва да покрива производствения процес, информация за изходните материали и суровините, конкретни мерки относно спонгиформните енцефалопатии и оценка на безопасността спрямо външни агенти, информация за съоръженията и оборудването.
Характеризиране на активното вещество.
Качествен контрол на активното вещество.
Стандарт за сравнение и материали.
Опаковка и система за затваряне на активното вещество.
Стабилност на активното вещество. В) Оценка и сертифициране
За нови ваксини, които съдържат нов ваксинен антиген, заявителят трябва да представи на Изпълнителната агенция по лекарствата пълно досие към заявлението за разрешаване за употреба, включително всички основни досиета на ваксинен антиген, съответстващи на всеки ваксинен антиген, който е част от новата ваксина, когато не съществува основно досие на отделния ваксинен антиген. При положителна оценка от Европейската агенция по лекарствата на всяко основно досие на ваксинен антиген се представя сертификат за съответствие с европейското законодателствo заедно с оценъчен доклад.
Разпоредбите по първа точка важат и за всяка ваксина, която се състои от нова комбинация от ваксинни антигени, независимо дали един или повече от тези ваксинни антигени са част от ваксини, вече разрешени в Европейската общност, или не са.
По изключение разпоредбите на първа и втора точка, когато основното досие на ваксинен антиген се отнася само за ваксина, която е предмет на разрешение за употреба, което не е било или няма да бъде издадено съгласно процедура на Европейската общност, и, при условие че разрешената ваксина включва ваксинни антигени, които не са били одобрени според процедура на Европейската общност, научната и техническата оценка на това основно досие на ваксинен антиген и последващите му промени се извършват от националния компетентен орган, който е издал разрешението за употреба.
Като втори етап от разпоредбите на първа, втора и трета точка компетентният орган, който ще издаде или е издал разрешението за употреба, следва да взема предвид сертифицирането, подновяването на сертифицирането или промяната в основното досие на ваксинен антиген за съответния лекарствен(и) продукт(и). Приложение № 4.3 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква “в” Специфични изисквания към модул 3 за хомеопатични лекарствени продукти Разпоредбите на модул 3 се прилагат към документите за издаване на удостоверение за регистрация на хомеопатичен лекарствен продукт по опростена процедура съгласно чл. 35, ал. 1 ЗЛПХМ, както и към документите за издаване на разрешение за употреба на други хомеопатични лекарствени продукти съгласно чл. 36, ал. 1 ЗЛПХМ, като се вземат предвид следните изменения.
Терминология Латинското име на хомеопатичния източник, описано в досието за разрешаване за употреба, трябва да е в съответствие с латинското име в Европейската фармакопея или, при липса на такова, в официална фармакопея на държава членка. Там, където е необходимо, се представя традиционното име(на), използвано(и) във всяка държава членка.
Контрол върху изходните материали Подробностите и документите по изходните материали, т.е. всички използвани материали, включително суровини и междинни продукти до крайното разреждане, които се включват в крайния лекарствен продукт, следва да бъдат придружени от допълнителни данни относно хомеопатичния източник и да се приложат към материалите в заявлението. Общите изисквания по отношение на качеството се прилагат към всички изходни материали и суровини, включително суровините и междинните продукти до крайното разреждане, които се включват в крайния лекарствен продукт. Ако това е възможно, се изисква извършване на изпитване в случай на присъствие на токсични компоненти, както и в случай, че качеството не може да се контролира при крайното разреждане поради високата степен на разреждане. Всяка фаза на производствения процес от изходните материали до крайното разреждане, включено в крайния лекарствен продукт, следва да се опише в подробности. В случай че в производствения процес съществува фаза разреждане, всички стъпки, включени във фазата разреждане, се извършват в съответствие с методите за производство на хомеопатични продукти, изложени в съответните монографии от Европейската фармакопея или, в случай на липса на такива, в официална фармакопея на държава членка.
Контролни изпитвания на крайния лекарствен продукт Към крайните хомеопатични лекарствени продукти се прилагат общите изисквания за качество, като заявителят дава обосновка в случай на необходимост от отклонения от тези изисквания. Провеждат се изпитване за идентичност и количествен анализ на всички съставки със значение от гледна точка на токсикологията. Ако може да се представят аргументи за това, че за дадени съставки със значение от гледна точка на токсикологията не е възможно да се проведе изпитване за идентичност и/или количествен анализ, например поради степента на разреждането им в крайния лекарствен продукт, качеството се доказва посредством пълно валидиране на производствения процес и процеса на разреждане.
Изпитвания за стабилност Трябва да се докаже стабилността на крайния лекарствен продукт. Данните за стабилност на хомеопатичните източници обикновено се пренасят върху разрежданията/тритурациите, получени от тях. Ако не може да се проведе изпитване за идентичност или количествен анализ на активното вещество, например поради степента на разреждане в крайния лекарствен продукт, могат да се вземат под внимание данните за стабилност на лекарствената форма. Приложение № 4.4 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква “в” Специфични изисквания към модул 3 за растителни лекарствени продукти 3.2.S. Активно вещество 3.2.S.
Обща информация 3.2.S.1.
а) Номенклатура на растително вещество Термините “растителни вещества” и “растителни препарати” са еквивалентни на термините “herbal drug” и “herbal drug preparations” в Европейската фармакопея. Растителното вещество се определя чрез ботаническото научно име на растението/ята, от които произхожда, съгласно биноминалната система (род, вид, вариетет и автор), хемотип, където е приложимо, и използвани части на растенията на латински език. Представя се описание на растителното вещество. Посочва се името в съответната монография на Европейската фармакопея (ако е налична), синоними в други официални фармакопеи, а ако не съществуват - общоприетото име на растителното вещество на латински и български език или лабораторен код. 3.2.S.1.
б) Номенклатура на растителен препарат Растителният препарат се определя чрез ботаническото научно име на растението/ята, от които произхожда, съгласно биноминалната система (род, вид, вариетет и автор), хемотип, където е приложимо, и използвани части на растенията на латински език. Представя се описание на растителния препарат, включително физично състояние, съотношение на растителното вещество към растителния препарат и използвани разтворители за екстракция. Посочва се името на растителното вещество в съответната монография на Европейската фармакопея (ако е налична) и синоними в други официални фармакопеи (ако съществуват); ако не съществуват - общоприетото име на растителното вещество на латински и български език. Типът на екстракта се описва съгласно Европейската фармакопея. 3.2.S.1.
Структура Където е приложимо, се представя физичната форма, описание на съставките с известно терапевтично действие или маркери (молекулна формула, относителна молекулна маса, структурна формула, включително относителна и абсолютна стереохимия), както и други съставки. 3.2.S.1.
Общи свойства 3.2.S.
Производство 3.2.S.2.
Производител(и) а) Производител(и) на растително вещество Където е приложимо, се представят името, адресът и отговорността на всеки производител, включително подизпълнителите, със съответното място на производство/култивиране или производствено съоръжение, включени в производствения процес/събирането и контрола на растителното вещество. б) Производител(и) на растителен препарат Където е приложимо, се представят името, адресът и отговорността на всеки производител, включително подизпълнителите, със съответното място на производство или производствено съоръжение, включени в производствения процес и контрола на растителния препарат. 3.2.S.2.
Описание на производствения процес и контрола по време на производство а) Растително вещество Описва се по подходящ начин производството и събирането на растеният

Обяснение, съставено от официалния текст на акта. Ориентировъчно, не замества правен съвет.