Наредба за изменение и допълнение на Наредба № 69 от 2006 г. за изискванията за Добрата производствена практика при производство на ветеринарномедицин

Държавен вестник Министерство на земеделието и храните брой: 66, от дата 26.8.2011 г. Официален раздел / МИНИСТЕРСТВА И ДРУГИ ВЕДОМСТВА стр.1 Наредба за изменение и допълнение на Наредба № 69 от 2006 г. за изискванията за Добрата производствена практика при производство на ветеринарномедицински продукти и активни субстанции МИНИСТЕРСТВО НА ЗЕМЕДЕЛИЕТО И ХРАНИТЕ Наредба за изменение и допълнение на Наредба № 69 от 2006 г. за изискванията за Добрата производствена практика при производство на ветеринарномедицински продукти и активни субстанции (обн., ДВ, бр. 49 от 2006 г.; изм. и доп., бр. 6 и 85 от 2010 г.) §

В чл. 1, ал. 2 думите „Националната ветеринарномедицинска служба (НВМС)“ се заменят с „Българската агенция по безопасност на храните (БАБХ)“. §
В чл. 2 се правят следните изменения и допълнения:
В ал. 2 думите „или на изходни материали за производство на ВМП“ се заличават, а думите „раздел ІV на ЗВД“ се заменят с „чл. 343 – 362 от Закона за ветеринарномедицинската дейност (ЗВД)“.
Създава се ал. 4: „

(4)При производството на ВМП производителят трябва да използва само активни субстанции, произведени при спазване на изискванията на ДПП.“ §

В чл. 13, ал. 4 думите „търговската мрежа“ се заменят с „пазара“. §
В допълнителните разпоредби се правят следните изменения и допълнения:
Точка 30 се изменя така: „
„Партиден номер“ е уникална комбинация от цифри, букви и/или символи, която идентифицира партидата и с която може да бъде проследен процесът на производство и разпространението на съответната партида от продукта.“
Точка 32 се изменя така: „
„Производство“ са всички операции, свързани с изготвянето на ВМП или активна субстанция – доставяне на материали и суровини, производство, опаковане, контрол на качеството, съхранение и освобождаване на крайния продукт.“
Точка 86 се отменя.
Създава се т. 124: „
„Параметрично освобождаване на партиди“ е система за освобождаване на партиди, която гарантира, че продуктът отговаря на изискванията за качество, основава се на информация, получена по време на производствения процес, и е в съответствие със специфичните изисквания за ДПП, свързани с параметричното освобождаване.“ §
В § 5 от заключителните разпоредби думите „генералния директор на НВМС“ се заменят с „изпълнителния директор на БАБХ“. §
Приложението към чл. 1, ал. 1 се изменя така: „Приложение към чл. 1, ал. 1 Глава първа ОСНОВНИ ИЗИСКВАНИЯ ПРИ ПРОИЗВОДСТВОТО НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ Раздел I Управление на качеството Принципи Притежателят на лиценз за производство на ветеринарномедицински продукти (ВМП) трябва да ги произвежда така, че да гарантира тяхното съответствие с изискванията на лиценза им за употреба, да не създават риск за животните, за които са предназначени, както и за потребителите, който произтича от недостатъчна безопасност, качество или ефикасност на ВМП. Гарантирането на качеството на ВМП е отговорност на ръководния персонал на производственото предприятие и изисква участието на служителите от всички нива в производството, както и на доставчиците и дистрибуторите. Производителят на ВМП разработва подробна система за осигуряване на качеството, която включва изискванията за ДПП, контрола на качеството и управление на риска за качеството, и стриктно следи за нейното прилагане. Резултатите от прилагането на системата се документират и периодично се контролира нейната ефективност. За всички елементи на системата трябва да е осигурен достатъчен компетентен персонал, както и подходящи и достатъчни помещения и оборудване. Притежателят на лиценз за производство и квалифицираните лица трябва да изпълняват задълженията си, предвидени в Закона за ветеринарномедицинската дейност и в подзаконовите нормативни актове, издадени по прилагането му. Основните концепции за осигуряване на качеството, ДПП, контрол на качеството и управление на риска за качеството са взаимносвързани. Тук те са описани така, че да се подчертае тяхната взаимна връзка и изключителната им важност при производството и контрола на ВМП.
Осигуряване на качеството. 1.
Осигуряването на качеството е широкообхватна концепция, която се отнася до всички въпроси, имащи поотделно или заедно влияние върху качеството на ВМП. Осигуряването на качеството обхваща всички организационни мерки с цел да се гарантира, че ВМП притежават необходимото качество, съответстващо на употребата им, за която са предназначени. В този смисъл осигуряването на качеството включва както ДПП, така и всички други фактори, имащи отношение към качеството, които не са посочени в приложението. 1.
Системата за осигуряване на качеството при производството на ВМП трябва да гарантира, че: а) ветеринарномедицинският продукт е разработен и внедрен по начин, съобразен с изискванията за ДПП; б) производствените и контролните операции са точно определени в писмена форма и съответстват на изискванията за ДПП; в) отговорностите на ръководния персонал са ясни и конкретни; г) са изпълнени всички мерки по контрола при производството, доставката и използването на изходни суровини и опаковъчни материали съгласно спецификацията; д) са извършени всички необходими контролни изпитвания на междинните продукти, други изпитвания по време на производствения процес, както и дейностите по валидиране; е) крайният ВМП е произведен и проверен в съответствие с утвърдените писмени процедури; ж) ветеринарномедицинският продукт не се доставя или продава, преди квалифицираното лице да е удостоверило, че всяка партида е произведена и контролирана в съответствие с документацията на лиценза за употреба и всички други изисквания, свързани с производството, контрола и освобождаването на ВМП; з) съществува система от мерки, която гарантира, че при правилно съхранение и разпространение в рамките на определения срок на годност качеството на ВМП се запазва; и) има утвърдена процедура за извършване на самоинспекции и/или одит на качеството, чрез която се оценява ефективността и приложимостта на системата за осигуряване на качеството.
Добра производствена практика при производство на ВМП. 2.
Добрата производствена практика е тази част от системата за осигуряване на качеството, която гарантира, че ВМП се произвежда и контролира в съответствие с утвърдените стандарти за качество, според неговото предназначение и съгласно изискванията на спецификацията на продукта или лиценза за употреба. Добрата производствена практика се отнася както за производството, така и за контрола на качеството. 2.
Основните изисквания на ДПП са: а) всички производствени процеси да са точно дефинирани и периодично да се преразглеждат с оглед на натрупания опит за осигуряване на постоянно производство на ВМП съгласно изискванията за качество и в съответствие с техните спецификации; б) критичните етапи в производствения процес, както и наложилите се значителни промени в него да се валидират; в) осигуряване на всички необходими условия за прилагане на ДПП, което включва: аа) персонал с подходяща квалификация и обучение; бб) подходящи производствени помещения с необходимата площ; вв) подходящо оборудване и поддръжката му; гг) изходни материали, опаковки и етикети според изискванията, посочени в спецификация; дд) наличие на утвърдени процедури и инструкции; ее) подходящи условия за съхранение и транспорт; г) инструкциите и процедурите да са написани ясно и недвусмислено и да са приложими към конкретните условия; д) операторите да са обучени да извършват правилно операциите; е) данните от производствения процес да се вписват на ръка и/или чрез записващи устройства по време на производството, като с тях се удостоверява, че всички дейности съгласно процедурите и инструкциите са действително извършени и количеството и качеството на ВМП отговарят на очакваните; всички значителни отклонения се описват подробно и се проучват причините за тяхното възникване; ж) поддържане на подробна и достъпна за използване документация за производството и разпространението на ВМП, която дава възможност за цялостно проследяване на дадена партида; з) предприемане на мерки за намаляване на риска за качеството на ВМП при тяхното разпространение и търговия на едро; и) наличие на система за блокиране и изтегляне от пазара на всяка партида ВМП, показала несъответствие с изискванията за качество; к) проучване на постъпилите оплаквания за продукти, които са на пазара, на причините за отклонения в качеството, както и предприемане на мерки по отношение на продуктите с отклонение в качеството и предотвратяване на повторното възникване на такива отклонения.
Контрол на качеството. 3.
Контролът на качеството (КК) е тази част от ДПП, която се отнася до вземане на проби, спецификации и изпитване, както и организацията, документацията и процедурите по освобождаването на ВМП, и гарантира, че всички необходими изпитвания са действително извършени и че изходните суровини и материали няма да бъдат освободени за употреба, както и че ВМП няма да бъдат освободени за продажба, докато не е потвърдено, че са с необходимото качество. 3.
Основните изисквания на КК са: а) наличие на подходящи условия, обучен персонал и утвърдени процедури за: вземане на проби, изследване на изходните суровини и материали, опаковъчните материали, междинните, насипните ВМП, както и крайните ВМП и когато е необходимо – наблюдение на условията на средата, съгласно изискванията на ДПП; б) пробите от изходните суровини, опаковъчните материали, междинните и насипните ВМП, както и от готовите ВМП да се вземат от персонал от КК и по методи, утвърдени от КК; в) валидиране на методите за изпитване; г) всички дейности да се документират на ръка и/или от записващи прибори, които показват, че всички необходими процедури за вземане, инспектиране и изследване са действително извършени, като всички отклонения се описват пълно и се проучват; д) крайните ВМП да съдържат активни субстанции с необходимата чистота, количествен и качествен състав съгласно лиценза за употреба и да са в подходяща опаковка и правилно етикетирани; е) резултатите от проверките и изпитванията на изходните материали, междинните, насипните и крайните продукти да се документират и да се оценяват за съответствие с утвърдените спецификации; оценката на продукта включва преглед на съответната производствена документация и оценяване на отклоненията от утвърдените процедури; ж) да не се допуска освобождаване за продажба или доставяне на партида ВМП, преди да бъде сертифицирана от квалифицираното лице, че съответства на изискванията на съответните лицензи; з) съхраняване на мостри в достатъчно количество от изходните суровини и материали и от крайните продукти, които позволяват извършване на допълнителни изследвания, ако са необходими такива; мострите се съхраняват в крайната им опаковка, освен ако не се произвеждат в изключително големи разфасовки.
Преглед на качеството на продукта. 4.
Всички лицензирани за употреба продукти, както и тези, предназначени за износ, се подлагат на периодичен преглед на качеството с цел потвърждаване на пригодността на използваните производствени процеси, на спецификациите на изходните суровини и материали и крайния продукт, за да се установят съществуващите тенденции и да се набележат подобрения в продукта и производствения процес. Обикновено такива прегледи се провеждат и документират веднъж годишно, при което се отчитат резултатите от предходните прегледи, и включват най-малко преглед: а) на качеството на изходните суровини и опаковъчните материали, използвани при производството на продукта, и по-специално тези, получавани от нови доставчици; б) на критичните резултати от контрола по време на производството и контрола на крайния продукт; в) и проучване на всички партиди, за които има установени несъответствия с утвърдените спецификации; г) на всички отклонения или несъответствия, свързаните с тях проучвания и ефективността на резултатите от предприетите превантивни и корективни действия; д) на всички промени в производствените процеси или на методите за анализ; е) на заявените, разрешените и отказаните промени в лицензите за употреба, включително и за продукти, предназначени за трети страни; ж) на резултатите от програмата за мониторинг на стабилността и неблагоприятните тенденции; з) на всички изтеглени от пазара ВМП поради отклонение в качеството, постъпилите оплаквания и резултатите от извършените проучвания; и) на целесъобразността на извършени корективни действия, свързани с производствени процеси или оборудване; к) на изпълнението на задълженията на производителя и притежателя на лиценза за употреба след пускане на продукта на пазара – за нови лицензи за употреба или промени в лицензи за употреба на ВМП; л) на статуса на квалификация за съответното оборудване и съоръжения, като отоплителни, вентилационни и климатични системи, системи за водата, компресирани газове и др.; м) на всички споразумения по договори съгласно раздел VІІ за гарантиране на тяхната актуалност. 4.
Когато производителят и притежателят на лиценза за употреба на ВМП са различни лица, те извършват оценка на резултатите от прегледа на продуктите и преценяват необходимостта от предприемането на превантивни или корективни действия или извършване на ревалидиране. Причините за корективните действия се документират. Приетите корективни и превантивни действия трябва да бъдат изпълнени своевременно и по ефективен начин. Трябва да са налице процедури за провеждането и прегледа на тези действия, като ефективността на тези процедури се проверява по време на самоинспекциите. Прегледът на качеството се извършва в зависимост от вида на продукта и фармацевтичната форма, например твърди фармацевтични форми, течни фармацевтични форми, стерилни продукти и т.н., ако това е научно оправдано. Когато притежателят на лиценза за употреба и производителят са различни лица, трябва да имат сключено споразумение, с което се определят отговорностите за извършване на прегледа на качеството. Квалифицираното лице, отговорно за окончателното освобождаване на партидата, заедно с притежателя на лиценза за употреба трябва да удостовери, че прегледът на качеството е извършен своевременно и коректно.
Управление на риска за качеството. 5.
Управлението на риска за качеството е систематичен процес, който включва оценка, контрол, комуникация и преглед на риска за качеството на ВМП и може да се прилага както проспективно, така и ретроспективно. 5.
Системата за управление на риска за качеството трябва да гарантира, че: а) оценката на риска за качеството е основана на научни познания, опит в производствения процес и има за цел опазване здравето на хората и животните; б) степента на предприетите мерки, прилагането и документирането на процеса по управление на риска за качеството съответстват на степента на риска. Примери за процесите и прилагането на системите за управление на риска за качеството са посочени в раздел ХVІ. Раздел II Персонал Принципи Създаването и поддържането на ефективна система за осигуряване на качеството и спазването на изискванията за производство на ВМП зависят от персонала. В тази връзка производителят трябва да разполага с достатъчен брой персонал с необходимата квалификация и практически опит, който да изпълнява всички задачи, за които е отговорен. Личните отговорности трябва да са точно определени в писмена форма и да бъдат ясни и разбираеми за всеки изпълнител. Персоналът трябва да е запознат с принципите на ДПП, с инструкциите за лична хигиена и хигиена при производството на ВМП и да участва в първоначално и последващо обучение.
Общи положения. 1.
Производителят трябва да разполага с достатъчен персонал с необходимата квалификация и практически опит. Отговорностите на всеки служител не трябва да са толкова многобройни, че да създават риск за качеството на производството. 1.
Производителят трябва да има разработена организационна схема, която показва субординацията между отделните звена. Специфичните задължения на служителите на отговорни позиции трябва да бъдат определени в писмени длъжностни характеристики. Тези служители трябва да имат необходимите правомощия, за да могат да изпълняват своите задължения. Техните задължения могат да бъдат възлагани на заместници с необходимата квалификация. Не трябва да се допуска припокриване на отговорностите на персонала, ангажиран с прилагането на ДПП, както и да има отговорности, които не са възложени.
Ръководен персонал. 2.
Ръководният персонал включва ръководителя на производство и ръководителя на контрола на качеството. Към ръководния персонал се включва и квалифицираното лице/а в случаите, когато ръководителят на производство или ръководителят на контрола на качеството не изпълняват задълженията на квалифицирано лице по смисъла на чл. 353 ЗВД. Лицата от ръководния персонал трябва да бъдат назначени на пълно работно време. Ръководителите на производството и на контрола на качеството трябва да са напълно независими един от друг. При големи производствени предприятия е възможно някои от задълженията по т. 2.3, 2.4 и 2.5 да бъдат делегирани на други лица. 2.
Задълженията на квалифицираното лице са описани в чл. 353 ЗВД и могат да бъдат обобщени, както следва: а) за ВМП, произведени на територията на Европейската общност – да гарантира, че всяка партида е произведена и контролирана в съответствие с нормативните изисквания и условията на лиценза за употреба на ВМП; б) за ВМП, произведени извън Европейската общност – да гарантира, че всяка внесена на територията на Общността партида е изследвана и контролирана в страната вносител съгласно чл. 55, параграф 1 (б) от Директива 2001/82/ЕО на Европейския парламент и на Съвета относно кодекса на Общността за ветеринарните лекарствени продукти (OB L 311 от 28.11.2001 г.). Квалифицираното лице трябва да потвърди чрез вписване в регистър или в друг еквивалентен документ, че всяка партида ВМП е произведена и контролирана в съответствие с нормативните изисквания преди нейното освобождаване. Квалифицираните лица трябва да отговарят на условията по чл. 353, ал. 2 ЗВД и да бъдат постоянно и непрекъснато на разположение на притежателя на лиценза за производство, за да изпълняват задълженията си. Техните задължения могат да бъдат делегирани само на друго квалифицирано лице/а. 2.3 Ръководителят на производството има следните задължения: а) да осигурява производството и съхранението на ВМП в съответствие с утвърдената документация така, че крайният ВМП да отговаря на определеното качество; б) да одобрява инструкциите, които се отнасят до производствените операции, и да осигурява тяхното точно прилагане; в) да гарантира, че производствената документация е оценена и подписана от съответното оторизирано лице, преди да бъде изпратена в звеното за контрол на качеството; г) да контролира поддръжката на помещенията и оборудването; д) да гарантира, че необходимото валидиране е извършено; е) да гарантира, че необходимото първоначално и последващо обучение на персонала от неговото звено е проведено. 2.
Ръководителят на контрола на качеството има следните задължения: а) одобрява или отхвърля по своя преценка изходните суровини и опаковъчните материали, междинните, насипните и крайните ВМП; б) оценява партидната документация; в) гарантира, че всички необходими изпитвания са проведени; г) одобрява спецификациите, инструкциите за вземане на проби, методите за анализ и други процедури, свързани с контрола на качеството; д) одобрява и контролира възлагателните договори за лабораторни анализи; е) проверява поддръжката в отдела, помещенията и оборудването; ж) гарантира, че необходимото валидиране е извършено; з) гарантира, че необходимото първоначално и последващо обучение на персонала от неговото звено е проведено. 2.
Ръководителите на производството и контрола на качеството имат и следните общи отговорности, свързани с качеството, по отношение на: а) одобряване на писмените процедури и други документи, включително и измененията им; б) наблюдение и контрол на производствената среда; в) хигиената на предприятието; г) процесите на валидация; д) обучение на персонала; е) одобряване и контролиране на доставчиците на суровини и материали; ж) одобряване и контролиране на изпълнението на договорите с производители; з) определяне и контролиране на условията за съхранение на суровините, материалите и крайните продукти; и) съхранение на документацията; к) контрола за спазване на изискванията за ДПП; л) инспектиране, проучване и вземане на проби с цел контрол на факторите, които могат да окажат влияние върху качеството на ВМП.
Обучение. 3.
Производителят осигурява обучение на персонала, който има задължения в производствените зони или в контролните лаборатории (включително техническия персонал, персонала по поддръжката и хигиената), и на персонала, чиито дейности могат да въздействат върху качеството на ВМП. 3.
На постъпилите на работа служители се провежда първоначално теоретическо и практическо обучение по изискванията на ДПП и инструктаж за точното изпълнение на възложените им задължения. Провежда се последващо обучение, като неговата практическа ефективност периодично се оценява. Програмите за обучение се одобряват от ръководителя на производството или от ръководителя на контрола на качеството. Документите и резултатите от проведените обучения се съхраняват в досието на съответния служител. 3.
Персоналът, който работи в зони, които са рискови по отношение на замърсяване, например чисти зони или зони с високоактивни, токсични, инфекциозни или сензибилизиращи материали, подлежи на специално обучение. 3.
Посетители или необучен персонал се допускат по изключение в производствените зони и в зоните за контрол на качеството след получаване на предварителни указания относно хигиенните изисквания и подходящо предпазно облекло. Посетителите се придружават от човек от персонала, който следи действията им. 3.
Концепцията за осигуряване на качеството и всички мерки за нейното подобряване и прилагане трябва да бъдат правилно разбрани и дискутирани по време на всички семинари за обучение.
Хигиена на персонала. 4.
В зависимост от характера на производството се разработват и изпълняват подробни хигиенни програми, които периодично се обновяват и адаптират към нуждите на предприятието. Те трябва да включват процедури относно здравословното състояние, хигиенните практики и облеклото на персонала. Тези процедури трябва да бъдат правилно разбрани и стриктно спазвани от персонала, който има задължения в производствените зони или в зоните за контрол на качеството. Хигиенните програми трябва да бъдат подкрепяни от ръководството на предприятието и дискутирани по време на обученията. 4.
При назначаване на персонала се прави медицински преглед. Отговорност на производителя е разработването на инструкции относно изискванията за здравословното състояние на персонала, който има отношение към качеството на продуктите. След медицинския преглед, когато е необходимо, се извършват периодични прегледи във връзка с работния процес и личното здраве. 4.
В зоните за производство не се допуска присъствието на болен от инфекциозно заболяване или с открити рани по тялото. 4.
Всеки, който влиза в производствената зона, трябва да носи защитно облекло, съобразено с производствените операции, които се извършват там. 4.
Не се допуска хранене, пиене, дъвчене на дъвки или пушене, както и съхранение на храна, напитки, цигари или лични лекарствени продукти в производствените и складовите помещения. Строго са забранени всички дейности в производствените зони или в друга зона, които нарушават хигиенните норми и могат да окажат неблагоприятно влияние върху качеството на ВМП. 4.
Не се допуска пряк контакт между ръцете на оператора и неопакования продукт, както и всяка част от оборудването, която влиза в контакт с продуктите. 4.
Персоналът се инструктира за ползване на устройствата за измиване на ръцете. 4.
Всички специфични изисквания за производството на различните категории ВМП са описани в глава трета. Раздел III Помещения и оборудване Принципи Помещенията и оборудването трябва да са разположени, проектирани, конструирани, приспособени и поддържани така, че да са подходящи за производствените операции, за които са предназначени. Тяхното проектиране и оборудване трябва да сведат до минимум риска от грешки, да позволяват ефективно почистване и поддържане с цел недопускане на кръстосано замърсяване, събиране на прах и друго замърсяване и да бъде възможно предотвратяването на всички неблагоприятни ефекти върху качеството на ВМП. Помещения
Общи положения: 1.
Помещенията трябва да са разположени в пространството така, че заедно с останалите мерки да предпазват производството и да сведат до минимум риска от замърсяване на материалите или продукта. 1.
Ремонтните и поддържащите дейности на помещенията и оборудването трябва да се извършват по подходящ начин, така че да не представляват опасност за качеството на продукта; те трябва да бъдат почиствани, а при необходимост и дезинфекцирани в съответствие с подробни писмени процедури. 1.
Осветлението, температурата, влажността и вентилацията трябва да са подходящи за съответното производство; да не влияят пряко или косвено на качеството на продукта по време на тяхното производство и съхранение, както и на правилното функциониране на оборудването. 1.
Помещенията трябва да са проектирани и оборудвани по начин, който осигурява максимална защита срещу достъпа на насекоми и животни. 1.
Трябва да се предприемат мерки за недопускане влизането и преминаването през зоните за производство, съхранение и контрол на качеството на неупълномощен персонал, както и ползването им от лица, които не работят в тях.
Производствени помещения: 2.
За предотвратяване на кръстосано замърсяване се осигуряват определени за целта самостоятелни помещения за производство на продукти, които имат алергизиращо въздействие (например от групата на пеницилините) или имунологични продукти (например от живи микроорганизми). Не се допуска производството в едни и същи помещения и на едно и също оборудване на някои антибиотични, хормонални, цитотоксични, силнодействащи продукти и немедицински продукти. По изключение може да се допусне производството на посочените продукти в едни и същи помещения и на едно и също оборудване, но в различно време от производството на другите продукти (на кампаниен принцип) и при наличие на валидирани процедури за почистване и допълнителни организационни мерки за предотвратяване на кръстосано замърсяване. В сградите за производство на ВМП не се допуска производството на технически отрови, напр. пестициди и хербициди. 2.
Помещенията трябва да са разположени по начин, който следва последователността на технологичния процес, и да са в съответствие с необходимата степен на чистота. 2.
Работните помещения, както и помещенията за съхранение по време на производствения процес трябва да позволяват последователно и подходящо разполагане на оборудването и материалите, за да се избегне рискът от смесване на различни ВМП или техните компоненти, да се избегне кръстосано замърсяване и да се намали рискът от пропуски или грешки при извършване на производствените или контролните дейности. 2.
Когато изходните суровини и първичните опаковъчни материали, междинните или насипните ВМП не са защитени от въздействията на средата, е необходимо вътрешните повърхности на помещенията за производство (стени, подове и тавани) да са гладки и да нямат пукнатини и неуплътнени отвори или да отделят частици. Повърхностите трябва да позволяват лесно и ефективно почистване и когато е необходимо, дезинфекция. 2.
Тръбопроводите, вентилационните отвори, осветителните тела и другите помощни съоръжения се проектират и изпълняват по начин, който предотвратява създаването на трудни за почистване места. ако е възможно, обслужването и поддържането на тези съоръжения се извършва извън производствените зони. 2.
Отводнителните съоръжения трябва да са с достатъчни размери и да са снабдени с предпазни сифони и отводи; в производствените помещения се избягва изграждането на отворени канали, но ако е необходимо, те трябва да са плитки с цел лесното им почистване и дезинфекция. 2.
Производствените помещения трябва да бъдат ефективно вентилирани и да разполагат с оборудване за контрол на температурата на въздуха, а когато е необходимо – и за влажност и филтрация, подходящи за самите продукти, за производствените операции и средата. 2.
Претеглянето на изходните суровини трябва да се извършва в отделно помещение, предназначено за тази цел. 2.
При извършване на дейности, при които е възможно отделяне на прах – напр. вземане на проби, претегляне, смесване, опаковане на сухи продукти, се предприемат всички необходими мерки за улесняване на почистването и избягване на кръстосано замърсяване. 2.
Помещенията за опаковане на ВМП трябва да са проектирани и изпълнени по начин, който не допуска смесване на продукти или кръстосано замърсяване. 2.
Производствените помещения трябва да са добре осветени, особено когато в тях се извършва визуален контрол. 2.
В производствените помещения контрол по време на производствения процес може да се извършва само когато това не създава риск за производството.
Складови помещения: 3.
Складовете трябва да разполагат с площ, която позволява разделно съхранение на различните категории материали и продукти – изходни суровини и опаковъчни материали, междинни, насипни и крайни ВМП, ВМП в карантина, освободени ВМП и такива, които са отхвърлени или изтеглени от пазара. 3.
Складовете трябва да са проектирани и изпълнени или преустроени по начин, който осигурява подходящи условия за съхранение; складовите помещения да са чисти, сухи и да се поддържа температура в подходящи граници; когато се изискват специални условия за съхранение (например температура и влажност), те трябва да бъдат осигурени и да се проверяват и контролират. 3.
Платформите за експедиране и получаване трябва да осигуряват защита от атмосферното влияние на материалите и продуктите; зоните за получаване трябва да са проектирани и оборудвани по начин, който позволява почистване на транспортните опаковки на постъпващи материали преди тяхното складиране. 3.
Когато карантинирането на суровини и продукти се извършва в отделни складови помещения, те трябва да бъдат ясно обозначени и достъпът до тях да е ограничен само за упълномощен персонал; всеки друг начин на съхранение на изходни суровини и продукти под карантина трябва да гарантира същата сигурност. 3.
Вземане на проби от изходните суровини и материали се извършва в отделно обособена зона. Ако пробовземането се осъществява в зоната за съхранение, то трябва да се извършва по начин, който не позволява замърсяване и кръстосано замърсяване. 3.
Отхвърлени, върнати или изтеглени от пазара материали или продукти се съхраняват в обособени зони. 3.
Силно действащи материали или продукти се съхраняват в обезопасени зони, в които са взети всички мерки по отношение на сигурността. 3.
Печатните опаковъчни материали се считат за критични по отношение на съответствието им с ВМП и трябва да се осигури безопасното и сигурното им съхранение.
Помещения за контрол на качеството (КК). 4.
Лабораториите за КК трябва да са разположени отделно от помещенията за производство; това е изключително важно за лабораториите за контрол на биологични, микробиологични или радиоизотопни продукти, които трябва да са отделени и една от друга. 4.
Помещенията на контролните лаборатории трябва да са проектирани и построени по начин, който осигурява необходимите условия за осъществяване на операциите в тях, да разполагат с достатъчна площ, за да се избегне евентуалното смесване и кръстосано замърсяване, както и с достатъчно място за съхранение на проби и документация. 4.
За чувствителните уреди и апарати, за които е противопоказно да работят при силни вибрации, електрически полета, висока влажност и др., се осигуряват отделни лабораторни помещения. 4.
В лабораториите, в които се работи със специфични субстанции, напр. проби от биологични и радиоактивни продукти, се прилагат специални изисквания.
Спомагателни помещения. 5.
Помещенията за почивка и освежаване на персонала трябва да са отделени от останалите помещения. 5.
Помещенията за смяна на облеклото, измиване и поддържане на тоалета трябва да са леснодостъпни за персонала, достатъчно на брой за работещите, които ги използват; тоалетните не трябва да бъдат пряко свързани с производствените или складовите помещения. 5.
Работилниците за поддръжка трябва да бъдат разположени по възможност отделно от зоните за производство. Когато се налага съхранение на инструменти или части от оборудването в помещенията за производство, е необходимо това да се осъществява в отделни помещения или шкафове, които се използват само за тази цел. 5.
Вивариумите трябва да са отделени от останалите зони, да имат отделен вход за животните и отделна система за вентилация.
Оборудване. 6.
Производственото оборудване трябва да е конструирано, инсталирано, разположено в помещенията и поддържано по начин, който съответства на предназначението му. 6.
Ремонтите и поддръжката на оборудването не трябва да създават опасност за качеството на продуктите. 6.
Конструкцията на производственото оборудване трябва да позволява лесното и цялостно почистване; почистването трябва да се извършва в съответствие с утвърдени подробни писмени процедури; когато оборудването не се използва, трябва да се съхранява в сухо и почистено състояние. 6.
Пособията за измиване и почистване на оборудването се подбират и използват по начин, който не позволява замърсяване. 6.
Оборудването трябва да се инсталира по начин, който гарантира недопускане на грешки и замърсяване. 6.
Производственото оборудване не трябва да създава риск за качеството на продуктите; материалът, от който са изработени частите на оборудването, които са в пряк контакт с продуктите, не трябва да е реактивоспособен, т.е. да не променя химически или физически продукта; оборудването не трябва да отделя частици, които замърсяват продукта, и да абсорбира частици от продукта, които биха оказали вредно влияние върху последващо производство на ВМП. 6.
Везните и измервателното оборудване трябва да имат подходяща чувствителност и да могат да се използват в зададения диапазон на измерване. 6.
Измерващото, тегловното, записващото и контролното оборудване периодично се калибрират и проверяват чрез подходящи методи, за което се съставят протоколи, които се съхраняват. 6.
Тръбопроводите към оборудването трябва да имат ясни обозначения, които да показват съдържанието, а когато е необходимо, и посоката на потока. 6.
Тръбопроводите за дестилирана, дейонизирана или друг вид вода се дезинфекцират в съответствие с утвърдени писмени процедури, в които се описват подробно начинът на работа, границите на микробно замърсяване и мерките, които следва да се предприемат. 6.
В зоните за производство и контрол на качеството не трябва да се съхранява повредено оборудване; то трябва своевременно да бъде изнасяно или да му бъде поставен етикет, който удостоверява, че е повредено. Раздел IV Документация Принципи Документацията представлява важна част от системата за осигуряване на качеството и е от ключово значение за спазване на изискванията на ДПП. Различните видове документи и използваните средства следва да бъдат определени в системата за управление на качеството. Документацията може да се води на хартиен или електронен носител или на фотографски средства. Целта на документирането е да установи контрол, проследяване и записване на всички дейности, които пряко или косвено влияят върху качеството на продуктите. Системата за управление на качеството трябва да включва подробни инструкции, които позволяват точното разбиране на изискванията, и да осигурява достатъчно записи за различните процеси и оценка на данни, за да гарантира постоянното прилагане на изискванията. За управление и водене на записи за съответствие с изискванията на ДПП се използват два основни вида документи – инструкции (указания, изисквания) и записи/доклади. Трябва да се прилага добра практика за водене на документите в зависимост от вида им и да се извършва контрол, за да се гарантира точност, пълнота, наличност и четливост на документите. Инструкциите трябва да бъдат без грешки и да са предоставени във форма, подходяща за работа с тях.
Документация, която се изисква за ДПП. 1.
Основен документ на производствения обект (Site master file). Това е документ, който описва дейностите, свързани с ДПП на производителя. 1.
Спецификации. Спецификациите съдържат подробно описание на изискванията, на които трябва да отговарят ВМП или материалите, използвани или получени по време на производството, и служат за основа за оценка на качеството. 1.
Производствена формула, инструкции за производствени процеси, инструкции за опаковане и инструкции за провеждане на изпитвания. Тези документи съдържат подробни данни за изходните суровини и материали, оборудването и компютризираните системи (когато има такива) и подробно уточняват производствените процеси, опаковането, вземането на проби и изпитването им. Контролът по време на производствения процес и технологията, която се прилага, трябва да са в съответствие със спецификации (когато е възможно) и да са определени критерии за приемане. 1.
Стандартни оперативни процедури. Тези процедури дават насоките за изпълнението на определени операции. 1.
Протоколи. Протоколите дават указания за извършване и документиране на определени операции. 1.
Технически споразумения. Това са споразумения между възложителя и изпълнителя за възложените дейности по договор. 1.
Записи. Записите съдържат доказателства за извършени действия, които показват съответствието с инструкциите, напр. дейности, събития, проучвания, както и историята на всяка произведена партида ВМП, включително и нейното разпространение. Записите съдържат необработени данни, които по-късно се използват за изготвяне на други документи. При електронните записи определени лица, работещи с тях, трябва да посочат кои данни ще се използват в необработен вид. Всички данни, на които се основават решенията за качеството на продуктите, трябва да се посочат като необработени данни. 1.
Аналитични сертификати. Аналитичните сертификати предоставят обобщени данни на резултатите от изпитванията на пробите на даден продукт или на изходните суровини и материали заедно с оценката за съответствие със съответната спецификация. Алтернативно сертифицирането може да се основава, изцяло или отчасти, на данни, получени от прилагане на аналитичен технологичен процес за съответната партида, параметри или показатели съгласно регистрационното досие на ВМП. 1.
Доклади. Докладите съдържат информация за извършена дейност, проучване, осъществен проект, заедно с резултатите, заключенията и препоръките.
Изготвяне и контрол на документацията. 2.
Всички видове документи трябва да бъдат конкретно определени като съдържание и формат и да се спазват. Изискванията се прилагат по един и същи начин за всички видове документи. Комплексните системи трябва да бъдат ясни и разбираеми, добре документирани, валидирани и контролирани. Някои документи (инструкции и/или записи) могат да съдържат някои от елементите на електронен, а други на хартиен носител. Взаимовръзките и мерките за контрол на основните документи, официалните копия, управлението на данни и записи трябва да са определени както за смесената, така и за еднородната система за документиране. Трябва да се извършва контрол върху документи, които са в електронен вид (напр. образци, форми и основни документи), и на документи на хартиен носител, който да гарантира запазването и целостта на записите през целия период на съхранението им. 2.
Документите трябва внимателно да бъдат изготвяни, попълвани, преглеждани и разпределяни и да са в съответствие със спецификацията на продукта, производствения регламент, лиценза за производство и лиценза за употреба. При изготвянето на работни документи от основните документи не трябва да бъдат допускани грешки. 2.
Инструкциите трябва да бъдат одобрени, датирани и подписани от упълномощено за тази цел лице. Инструкциите трябва да са идентифицирани по уникален начин и с ясно и недвусмислено съдържание. Датата на влизане в сила на инструкцията трябва да бъде ясно посочена. 2.
Инструкциите трябва да са достъпни за работа и да могат лесно да се проверяват. Стилът и езикът, на които се записват инструкциите, трябва да бъдат разбираеми. Стандартните оперативни процедури и работните инструкции трябва да бъдат написани в разпоредителен стил. 2.
Документите, които се отнасят към Системата за управление на качеството, трябва бъдат редовно преглеждани и актуализирани. 2.
Документите не трябва да бъдат написани на ръка освен в случаите, когато се изисква въвеждане на данни, като за тях трябва да има предвидено достатъчно свободно място.
Добра документационна практика. 3.
Ръчно вписаните данни трябва да бъдат ясни, четливи и незаличими. 3.
Записите трябва да се изготвят и попълват по време на всяка операция, така че всички важни етапи, свързани с производството на даден продукт, да бъдат лесно проследими. 3.
Всяка поправка върху нанесени данни трябва да има дата и подпис на отговорното лице, което я е извършило; поправката следва да се нанася по начин, който позволява прочитането на оригиналната информация. Когато е необходимо, се дава пояснение за причините, наложили нанасянето на поправката.
Съхраняване на документи. 4.
Трябва да бъде ясно посочено кой документ за коя производствена дейност се отнася и къде се намира. Необходимо е наличието на система за контрол на съхранението и защитата на документите, за да се гарантира тяхната цялост през периода на съхранението им. Когато е необходимо, системата се валидира. 4.
Партидната документация се съхранява най-малко 1 година след изтичане срока на годност на партидата или най-малко 5 години след сертифицирането на партидата от квалифицираното лице в зависимост от това кой от двата периода е по-дълъг. За лекарствени продукти в процес на проучване партидната документация се съхранява най-малко 5 години след приключването или официалното прекратяване на последното клинично изпитване, в което партидата е била включена. В зависимост от спецификата на произвежданите ВМП може да се определи и по-дълъг период за съхранение на документацията. 4.
За други видове документи периодът на съхранение зависи от спецификата на дейностите, за които се отнасят. Документацията с критично значение, като необработени записи (напр. данни за валидиране или стабилност), когато е част от регистрационното досие на ВМП, трябва да се съхранява до изтичане на валидността на лиценза за употреба. Възможно е някои документи (напр. необработени данни, придружаващи докладите от валидиране или изпитвания за стабилност) да бъдат заменени с нови, когато са изготвени такива. Основанието за заменянето трябва да бъде документирано и да са взети под внимание изискванията за съхранение на партидна документация (напр. необработените данни, придружаващи данните от процес на валидиране, трябва да се съхраняват най-малко за същия период както записите за всички партиди, използвани в процеса на валидиране). Системата за управление на качеството трябва да опише всички документи, които се изискват, за да се гарантира качеството на продукта и безопасността на хората и животните.
Спецификации. Производителят трябва да разполага с подходящи утвърдени и датирани спецификации за изходните суровини и опаковъчните материали, както и за крайния продукт.
Спецификации за изходните суровини и опаковъчните материали. Спецификациите за изходните суровини и първичните или напечатаните опаковъчни материали трябва да включват или да съдържат препращане към: а) описание на материалите, което включва: аа) наименование и вътрешен код за справка; бб) препратка към фармакопейна монография, ако има такава; вв) одобрен доставчик на изходните суровини и опаковъчните материали, както и наименование и седалище на производителя, когато той е различен от доставчика; гг) образец на печатните материали; б) указания за вземане на проби и изпитване; в) качествени и количествени изисквания със съответните граници на приемане; г) условия за съхранение и предпазни мерки; д) максимален период на съхранение преди повторно изпитване.
Спецификации за междинните и насипните продукти. Производителят трябва да има спецификации за критични етапи при производството на междинни и насипни продукти или спецификации в случаите, когато тези продукти се пускат на пазара. Спецификациите трябва да са сходни със спецификациите за изходните суровини или за крайния продукт.
Спецификации за крайни продукти. Спецификациите за крайни продукти трябва да включват или да съдържат препращане към: а) наименование на продукта и вътрешен код, когато е възможно; б) формула (състав) на продукта; в) описание на фармацевтичната форма и на опаковката; г) указания за вземане и изпитване на проби; д) качествени и количествени изисквания със съответните граници за приемане; е) условия на съхранение и предпазни мерки при обработване, когато това е необходимо; ж) срок на годност.
Производствена рецепта и производствени инструкции. Производителят трябва да разполага с утвърдени производствена рецепта и производствени инструкции за всеки произвеждан от него продукт с точно определен размер на партидата. 9.
Производствената рецепта съдържа: а) наименование на продукта и вътрешен код, свързан със спецификацията му; б) описание на фармацевтичната форма, концентрация на продукта и размера на партидата; в) списък на всички изходни суровини и материали, които ще се използват, с точното им обозначение и количество; трябва да бъдат посочени и изходните материали, които могат да отпаднат по време на производствения процес; г) данни за очакваното количество от крайния продукт в допустимите граници, а когато е необходимо, и съответните количества от междинните продукти. 9.
Производствените инструкции съдържат: а) описание на местоположението на производствените процеси и оборудването, което се използва; б) метода, по който се извършва подготовката на основното оборудване (напр. почистване, сглобяване, калибриране, стерилизиране), или препратка към документ, в който е посочен този метод; в) изисквания за проверки на оборудването и работното място за липсата на предишни продукти, документи и материали, които не са необходими за планирания производствен процес, и проверки за почистване на оборудването и готовността му за работа; г) подробни указания, които описват последователно всички производствени процеси (напр. проверка на материалите, предварително обработване, последователност на прибавяне на материалите, време на смесване, температура); д) указания за всеки вид контролно изпитване по време на процеса на производство, както и неговите граници; е) изискванията за съхранение на насипните продукти, които включват вида на опаковката, нейното етикетиране, условия на съхранение – когато е необходимо; ж) всички специални предпазни мерки, които трябва да се спазват.
Инструкции за опаковане. Производителят трябва да разполага с утвърдени инструкции за опаковане на всеки продукт, за всеки вид и размери на опаковки, които включват или да съдържат препращане към: а) наименование на продукта, партидния номер на насипната форма или на крайния продукт; б) описание на фармацевтичната форма и концентрация на продукта; в) големина на опаковката по отношение на броя, масата или количеството на продукта в крайната опаковка; г) пълен списък на всички опаковъчни материали, необходими за партида със стандартна големина, включително количеството, размера и вида на опаковъчните материали, както и вътрешен код или препращане към номер на спецификация за всеки опаковъчен материал; д) образец или копие от отпечатана опаковка, на която е посочено точното място за поставяне на партидния номер и срокът на годност на продукта – когато е възможно; е) изисквания за проверки на оборудването и работното място за липсата на предишни продукти, документи и материали, които не са необходими за планираните опаковъчни операции, и проверки за почистване на оборудването и готовността му за работа; ж) специални предпазни мерки, които се прилагат преди започване на процеса на опаковане и включват проверка на помещението, оборудването и почистването на опаковъчната линия; з) пълно и точно описание на опаковъчните операции, включващо и всички значими спомагателни операции и необходимото оборудване; и) подробно описание на всички контролни изпитвания по време на опаковъчния процес с указания за вземане на проби и допустими граници.
Партидна производствена документация. Партидната документация (партидното досие) трябва да се изготвя за всяка произвеждана партида и да се основава на съответната част от утвърдената производствена рецепта и производствени инструкции, както и да съдържа следната информация: а) наименование и партиден номер на продукта; б) дата и час на започване на производствения процес, междинните етапи, както и тези на завършване на процеса; в) идентификация (инициали) на оператора, изпълнил всеки значим етап от производствения процес, и името на лицето, което е извършило контрол на тези етапи; г) партидния номер и/или номера на аналитичния протокол, както и количеството от измерените изходни суровини и материали (включително партидния номер и количеството на върнатите или преработените суровини и материали); д) описание на всички важни производствени операции и специализираното оборудване, което се използва; е) записите от контрола по време на производствения процес и инициалите на лицето/ата, отговорни за това, както и получените резултати; ж) за добива на продукта на различните етапи от производството; з) бележки с подписани одобрения за всяко отклонение от производствената рецепта и производствените инструкции; и) писмено одобрение от лицето, отговорно за производствените операции. Когато валидиран производствен процес е непрекъснато наблюдаван и контролиран, автоматично генерираните доклади могат да бъдат ограничени до представяне на кратки обобщения за съответствие или доклади за изключения/отклонения от спецификацията.
Партидна опаковъчна документация. Партидната опаковъчна документация трябва да се изготвя за всяка партида или част от партида, която се произвежда. Тя трябва да се основава на съответните части от опаковъчните инструкции. Партидната опаковъчна документация трябва да съдържа: а) наименование и партиден номер на продукта; б) дата/дати и време на опаковъчните операции; в) идентификация (инициали) на оператора, изпълнил всеки значим етап от опаковъчния процес, както и името на лицето, което е извършило контрол на тези етапи; г) записи от проверките за идентичност и съответствие с опаковъчните инструкции, които включват и резултатите от контрола по време на процеса; д) подробности за проведените опаковъчни операции, включително и справка за оборудването и използваните опаковъчни линии; е) мостри от използваните печатни опаковъчни материали, включително партидния номер, дата на изтичане на срока на годност и друга допълнителна информация – когато е възможно; ж) подробни бележки за всякакви по-значими проблеми или необичайни случаи, като се посочват писмените разрешения за всяко отклонение от опаковъчните инструкции; з) данни за количеството и идентификационния номер на всички печатни опаковъчни материали, които са употребени, унищожени или върнати на склад, количеството на използваните насипни продукти и количествата на получения продукт с цел осигуряване на точното им съответствие; когато е въведен постоянен контрол по време на опаковането посредством електронни устройства, тази информация може да не се посочва; и) писмено одобрение от лицето, отговорно за опаковъчните операции.
Процедури и записи. 13.
Получаване. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури и записи за получаване на всички доставени изходни материали (в т.ч. насипен, междинен и краен продукт), първични, външни опаковки и печатни опаковъчни материали. 13.1.
Записите за получаване включват: а) наименование на материала от документа за доставка и вида на опаковката (контейнера); б) фирмено наименование и/или код на материала – ако то е различно от това по буква „а“; в) дата на получаване; г) наименование на доставчика и на производителя; д) номер на партидата или референтен номер от производителя; е) общото количество на материалите и броя на получените опаковки (контейнери); ж) партиден номер, определен след получаването; з) забележки. 13.1.
Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за вътрешното етикетиране, карантиниране и съхранение на изходните, опаковъчните и други суровини и материали. 13.
Вземане на проби. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за вземане на проби, в които се посочват методите и оборудването, което се използва, количеството на взетата проба и предпазните мерки за избягване на замърсяването на материала или влошаване на качеството му. 13.
Изпитвания. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за изпитване на материалите и продуктите в различните етапи на производство, в които са описани и методите и оборудването, което се използва. Резултатите от проведените изпитвания се записват в протокол. 13.
Други. 13.4.
Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за освобождаване и връщане или отказване на материали и продукти, както и за пускане на пазара на крайния продукт от квалифицираното лице. Цялата документация трябва да бъде на разположение на квалифицираното лице. Трябва да се прилага система, която да отразява наблюденията и промените в данните с критично значение. 13.4.
За разпространението на всяка партида продукт се водят записи с цел осигуряване изтеглянето на партидата от пазара, ако е необходимо. 13.4.
Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури, протоколи, доклади и свързаните с това записи за предприети действия и заключения във връзка със: а) валидиране и квалифициране на процеси, оборудване и системи; б) монтиране и калибриране на оборудването; в) трансфер на технологии; г) поддръжка, почистване и хигиенизиране; д) въпроси, свързани с персонала, включващи списък с подписи, обучения по ДПП и технически въпроси, облекло и хигиена, както и проверка на ефективността от проведените обучения; е) контрол на производствената среда; ж) оплаквания и рекламации; з) борба с инсекти и гризачи; и) блокиране и изтегляне на партиди; к) контрол на промените; л) разследвания на отклонения и несъответствия; м) вътрешни одити по качество и ДПП; н) обобщение на всички записи, когато е необходимо (напр. при преглед на качеството на продукта); о) одити на доставчиците. 13.4.
За основните производствени процеси и проверка на съоръженията производителят трябва да разполага с ясни процедури. 13.4.
Трябва да се водят дневници за основните или критични аналитични изпитвания, производствено оборудване и производствени зони. В тези дневници се записва в хронологичен ред всяко използване на производствените зони, оборудване/метод, калибриране, поддръжка, почистване или ремонтни дейности. В тях се посочват датите и данни за лицата, извършили тези операции. 13.4.
Трябва да се поддържа опис на всички документи в рамките на системата за управление на качеството. Раздел V Производство Принципи Производствените операции следват ясно определени процедури. Те се изготвят съгласно принципите на ДПП по начин, който гарантира производството на ВМП с необходимото качество и в съответствие с лицензите за употреба и производство.
Общи положения. 1.
Производството се осъществява и ръководи от квалифициран персонал. 1.
Всички операции, свързани с обработване на материалите и продуктите (напр. получаване и карантиниране, вземане на проби, съхранение, етикетиране, освобождаване, обработване, опаковане и разпределение), се извършват съгласно утвърдените писмени процедури и инструкции, а когато е необходимо, се документират. 1.
Всички доставени материали се проверяват, за да се удостовери, че пратката съответства на заявката. Опаковките се почистват при необходимост и се етикетират с необходимите данни. 1.
Повреждането на опаковките и всички други проблеми, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството на материалите, се проучват, протоколират и докладват в отдел КК. 1.
Материалите и крайните продукти, които постъпват, се поставят под карантина веднага след получаването или производството им, докато не бъдат освободени за употреба или продажба. 1.
Междинните и насипните продукти, които са доставени от доставчик или друг производител, се третират и обработват при получаването им като изходни суровини и материали. 1.
Всички суровини, материали и продукти се съхраняват при условията, определени от производителя им, и при спазване изискванията за разделно съхранение по партиди и видове и за правилно движение в склада. 1.
Необходимо е да се извършва проверка на произведеното и планираното количество продукт от съответната партида, за да се установи, че няма отклонение от допустимите граници. 1.
Не се извършват производствени операции с различни продукти едновременно или последователно в едно и също помещение, ако това създава опасност за смесване и кръстосано замърсяване. 1.
На всеки етап от производствения процес трябва да се осигурят необходимите условия за предотвратяване на микробно и друго замърсяване както на изходните материали, така и на междинните и насипните продукти. 1.
При работа със сухи материали и междинни продукти се предприемат всички необходими мерки, за да се избегне отделянето и разнасянето на прах. Предприемат се и допълнителни мерки при работа със силно активни или сенсибилизиращи материали. 1.
По всяко време на производствения процес върху всички суровини и материали, опаковки с насипни продукти, на основните части от оборудването, а когато е необходимо, и в производствените помещения, трябва да се поставят етикети или друга идентификация, които обозначават продукта или материала, който се произвежда, неговата концентрация (където е необходимо) и партидния номер. Когато е необходимо, може да бъде означен и производственият етап. 1.
Етикетите върху опаковките, оборудването и помещенията трябва да са четливи, недвусмислени и с приетото в производството оформление. Желателно е в допълнение на текста самите етикети да бъдат оцветени в цвят, който показва състоянието (например карантина, одобрено, отхвърлено, чисто). 1.
Преди започване на производство трябва да се провери дали всички тръбопроводи или други части от оборудването, които се използват за пренасяне на продуктите от едно работно място до друго, са свързани правилно. 1.
Всяко отклонение от утвърдените производствени процедури или инструкции трябва да се избягва винаги когато това е възможно. Ако възникнат отклонения, те се одобряват писмено от компетентно лице, а когато е необходимо, и от отдел КК. 1.
Достъпът до производствените помещения е само за упълномощения персонал. 1.
Не се допуска производството на нелекарствени продукти в помещения и с оборудване, предназначени за производство на ВМП.
Предотвратяване на кръстосаното замърсяване в производството. 2.
Не се допуска замърсяването на изходни суровини и материали или на продукти с други суровини и материали или продукти. Опасността от случайно замърсяване произтича от неконтролирано отделяне на прах, газове, пари, капки и микроорганизми от материалите и обработваните продукти, от оборудването и от облеклото на операторите. Степента на този риск се определя от вида на замърсителя и продукта, който е замърсен. Сред най-опасните замърсители са сенсибилизиращи материали, биологични продукти, съдържащи живи микроорганизми, някои хормони, цитостатици и други силноактивни материали. Продукти, за които замърсяването е най-опасно, са тези, които се прилагат инжекционно, както и тези, които се прилагат в големи дози и/или продължително време. 2.
Техническите и организационните мерки за избягване на кръстосаното замърсяване включват: а) производство в отделни производствени помещения (изисква се например за пеницилини, ваксини от живи микроорганизми, живи биологични продукти и други биологични продукти) или кампанийно производство (в едни и същи помещения в различно време) с последващо подходящо почистване; б) осигуряване на подходящи въздушни шлюзове и аспирация на въздуха; в) свеждане до минимум на опасността от замърсяване поради връщане на непречистен или недостатъчно пречистен въздух; г) използване на предпазно облекло в помещенията, в които се произвеждат продукти, изискващи специални мерки за предпазване от кръстосано замърсяване; д) прилагане на процедури за почистване и дезинфекция с доказана ефективност; недостатъчното почистване е често срещан източник на кръстосано замърсяване; е) използване на „затворена система“ при производството на продукти; ж) изпитване за наличие на остатъци от предишни продукти по оборудването и контейнерите и поставяне на етикети, показващи дали съоръжението е почистено, или не. 2.
Мерките, които се предприемат за ограничаване и предотвратяване на кръстосаното замърсяване, периодично се оценяват за степента на тяхната ефективност по предварително утвърдени процедури.
Валидиране. 3.
Валидирането трябва да допълва прилагането на ДПП и да се провежда в съответствие с утвърдени процедури. Резултатите и заключенията от валидирането трябва да се документират. 3.
При въвеждане на нова производствена рецепта или метод на производство трябва да се докаже, че те са подходящи за прилагане в установения производствен процес. За този процес, извършван с определено оборудване и материали, трябва да се докаже, че качеството на произвеждания продукт е постоянно в съответствие с изискванията. 3.
Всички значими промени в производствения процес, включително промени в оборудването или материалите, които могат да повлияят на качеството на продукта и/или възпроизводимостта на процеса, трябва да бъдат валидирани. 3.
Производствените процеси и процедури трябва периодично да бъдат подлагани на критично повторно валидиране, за да е сигурно, че те са запазили своята способност за постигане на предвидените резултати.
Изходни суровини и материали. 4.
Закупуването и доставката на изходни суровини и материали, използвани за производството на ВМП, трябва да бъдат осъществявани от персонал, който е квалифициран и притежава всички необходими данни за производителите или доставчиците. 4.
Изходните суровини и материали се закупуват само от одобрени доставчици, посочени в съответната спецификация, а когато е възможно – директно от производителя. Препоръчва се утвърдената от производителя спецификация за изходните суровини и материали да бъде обсъдена с доставчика. С производителя и доставчика трябва да бъдат обсъдени всички аспекти на производство и контрол на изходните суровини и материали, включващи изискванията за обработване, опаковане и етикетиране, както и начина за евентуални рекламации и отказване на материала. 4.
Всяка доставка се проверява за цялост на опаковката и затваряне, както и за съответствие между придружаващите документи и означенията върху етикета на доставчика. 4.
Когато пратката материали се състои от различни партиди, всяка партида се разглежда като отделен обект при вземането на проби, изпитването и освобождаването на партидата. 4.
Изходните материали в складовите помещения трябва да са етикетирани по подходящ начин съгласно изискванията по т. 1.
Етикетите съдържат най-малко следната информация: а) наименование на изходния материал или суровина, а когато е необходимо – и вътрешен код; б) партиден номер при получаване на материала и суровината; в) статуса на изходните суровини и материали (карантина, в процeс на изпитване, освободен, отхвърлен); г) срок на годност или дата, след която е необходимо да се извърши повторен анализ. 4.
При използване на напълно компютризирана система за проследяване на складовата наличност и освобождаване на суровините и материалите за употреба поставянето на цялата посочена информация върху етикета не е задължителна. 4.
Трябва да има подходяща процедура или мерки за гарантиране идентичността на съдържанието на всяка опаковка изходни суровини и материали. Пробите, които са взети от контейнери с насипни продукти, трябва да се идентифицират съгласно раздел VІ, т. 4.
4.
Трябва да се използват само изходни суровини и материали, които са освободени от отдел КК и са в срок на годност. 4.
Изходните суровини и материали се отпускат само от определените за това лица, като това става въз основа на писмени процедури, за да се осигури отпускането на точно необходимата суровина или материал, точно измерени и в чисти етикетирани опаковки. 4.
Всеки раздаден материал или суровина и тяхната маса или обем трябва да бъдат проверени и резултатите от проверката да се документират. 4.
Раздадените за всяка партида суровини и материали трябва да се съхраняват заедно и да са с ясно обозначение на предназначението им.
Производствени операции: междинни и насипни продукти. 5.
Преди да започне всяка производствена операция, се вземат мерки, които гарантират, че производствената зона и оборудването са чисти и няма наличие на изходни материали и суровини, продукти, остатъци от продукти или документи, които не са необходими за предстоящите операции. 5.
Междинните и насипните продукти се съхраняват при подходящи условия. 5.
Критичните процеси се валидират. 5.
Всички необходими контролни изпитвания по време на производствения процес и контрола на средата се изпълняват и документират. 5.
Всяко значимо отклонение от очакваното получено количество се записва и проучва.
Опаковъчни материали. 6.
За доставката, контрола и дейностите с първичните опаковъчни и печатни материали се прилагат изискванията за изходните суровини и материали. 6.
Печатните материали се съхраняват по начин, който изключва достъпа на неупълномощен персонал до тях. Материали със скъсани етикети и неправилни надписи трябва да се съхраняват и пренасят в отделни затворени контейнери, за да се предотврати смесването им с годните материали. Опаковъчните материали се пускат за употреба само от упълномощени лица при спазване на предварително одобрена и документирана процедура. 6.
На всяка пратка или партида печатни или първични опаковъчни материали се поставя специфичен код или идентификационен знак. 6.
Всички етикети или други печатни опаковъчни материали, които не са актуални или са негодни за употреба, се унищожават и за това се съставя протокол.
Опаковъчни операции. 7.
Необходимо е да се вземат всички мерки за предотвратяване на кръстосано замърсяване, смесване или подмяна. Не се допуска опаковане на различни продукти в непосредствена близост, освен ако не са физически разделени. 7.
Преди започване на опаковъчните операции работната зона, опаковъчните линии, печатните машини и другото оборудване се проверяват дали са чисти и да няма наличие на други продукти, материали или документи, използвани преди това, които не са необходими за предстоящите опаковъчни операции. Чистотата на опаковъчната линия се проверява чрез предварителен въпросник за извършването им. 7.
На всяка опаковъчна линия или място за опаковане се обозначават наименованието и партидният номер на продукта, който се опакова. 7.
При доставянето на насипни продукти и опаковъчни материали в помещението за опаковане те трябва да бъдат проверявани за идентичност, количество и съответствие с процедурите за опаковане. 7.
Опаковките, в които ще се постави продуктът, трябва предварително да са почистени. Вземат се мерки за избягване и отстраняване на всички източници на замърсяване (напр. стъклени отломки и метални частици). 7.
Етикетирането се извършва непосредствено след пълненето и затварянето на опаковката. Ако това не е възможно, се вземат мерки, за да се избегне смесване или неправилно етикетиране. 7.
Правилното изпълнение на всяка операция по надписване (напр. кодов номер, срок на годност), която се извършва в процеса на опаковането или след това, трябва да се проверява и документира. Ръчното поставяне на обозначенията върху опаковките се проверява на определени интервали. 7.
Специални мерки се вземат, когато се използват единични (предварително нарязани) етикети и когато някои от обозначенията се поставят извън опаковъчната линия. Обикновено се предпочитат етикетите на ролка, при използването на които се избягва опасността от смесване. 7.
Извършват се проверки за правилното функциониране на електронни, четци на кодове, броячи на етикети и други подобни устройства. 7.
Напечатаната и щампованата информация върху опаковъчния материал трябва да е ясна и устойчива на избледняване и изтриване. 7.
При контрола по време на опаковането се проверява най-малко: а) външен вид на опаковките; б) цялост на опаковките; в) дали се използва точно този продукт и точно тези опаковъчни материали, които са необходими; г) дали допълнителните означения са правилни; д) правилно функциониране на устройствата за мониторинг на линията. Пробите, взети от опаковъчната линия, не се връщат обратно върху нея. 7.
Продуктите, при производството на които е настъпил инцидент, могат да се включат обратно в опаковъчния процес само след специална инспекция, изпитване и одобряване от упълномощения за това персонал. За предприетите действия трябва да се изготви подробна документация. 7.
Всяко значително или необичайно противоречие между количествата на насипния продукт и опаковъчните материали и броя на произведения продукт трябва да бъде проучено и пресметнато преди освобождаването. 7.
След приключване на опаковъчните операции неизползваните опаковъчни материали, върху които е нанесен партиден номер, се унищожават, за което се изготвя протокол. Трябва да има писмена процедура за връщане в склада на опаковъчните материали, върху които не е нанесен партиден номер.
Крайни продукти. 8.
Крайните продукти трябва да се съхраняват в условия на карантина преди тяхното окончателно освобождаване за продажба при условията, установени от производителя. 8.
Оценката на крайния продукт и документацията, която е необходима за пускането му на пазара, са описани в раздел VI „Контрол на качеството“. 8.
След освобождаване крайните продукти се съхраняват като складова наличност при условия, определени от производителя.
Отхвърлени, възстановени и върнати продукти. 9.
Всички отхвърлени продукти и материали се обозначават ясно като такива и се съхраняват отделно от другите в затворени помещения. Те се връщат на доставчика, преработват се, когато е възможно, или се унищожават. Всяко от тези действия се одобрява и документира от упълномощено за това лице. 9.
Преработване на отхвърлените продукти се допуска само като изключение. То може да се разреши единствено ако не се отразява на качеството на крайния продукт, отговаря на изискванията на спецификацията и се извършва в съответствие с определената и одобрена процедура след оценка на евентуалните рискове. Цялата документация от преработката се съхранява. 9.
Предварително се одобрява възстановяването на цялата или част от произведената преди това партида, която отговаря на изискванията за качество, в партида от същия продукт на определен етап от производството. Това възстановяване се извършва в съответствие с определена процедура, след оценка на евентуалните рискове, включително и срока на годност. Действията по възстановяването се документират. 9.
Необходимостта от допълнителни изпитвания на крайния продукт, който е преработен или в който е включен възстановен продукт, се съгласува с отдел КК. 9.
Върнатите от пазара продукти, след контрол от производителя, се унищожават, освен ако е установено, че тяхното качество е задоволително. Тогава те могат да бъдат пуснати отново за продажба, преетикетирани или възстановени в следваща партида само след като бъдат оценени от отдел КК в съответствие с писмена процедура. При тази оценка се взема предвид естеството на продукта, необходимостта от специални условия за съхранение, както и всички обстоятелства, възникнали след експедирането му. Когато възникнат някои съмнения за качеството на продукта, той не може да се счита за подходящ за повторно експедиране и използване, освен ако не е възможно химическо преработване за възстановяване на активната субстанция. Всички предприети действия се документират. Раздел VI Контрол на качеството Принципи Контролът на качеството (КК) е ангажиран с организацията, документацията, спецификациите и вземането на проби, свързани с осигуряване провеждането на необходимите контролни изпитвания, които гарантират, че изходните суровини и материали няма да бъдат използвани в производството, а готовите продукти няма да бъдат освободени за продажба, без да притежават необходимото качество. Контролът на качеството не може да бъде ограничен само до извършването на определени лабораторни изследвания, а трябва да включва и вземането на всички решения, имащи пряко или косвено значение за качеството на крайния продукт. Независимостта на КК от производството е от съществено значение за ефективното функциониране и правилното изпълнение на основните задачи по осигуряване на качеството.
Общи положения. 1.
Всеки производител трябва да разполага със звено за КК. Това звено е независимо от другите звена и се ръководи от лице с подходящи квалификация и опит. Звеното трябва да разполага с една или няколко лаборатории за КК, които са с подходящо оборудване и необходимия персонал за осигуряване ефективно изпълнение на всички задължения за контрол върху качеството на произвежданите продукти. 1.
Основните задължения на ръководителя на звеното за КК са посочени в раздел II. Звеното за КК има и други задължения, които се състоят в разработване, валидиране и прилагане на всички процедури за контрол на качеството, съхранение на проби от материали и ВМП, осигуряване на правилното етикетиране на опаковките с материали и ВМП, наблюдение върху стабилността на ВМП, участие в проучването на рекламациите, свързани с качеството на ВМП, и др. Всички тези дейности се извършват в съответствие с писмени процедури и при необходимост се документират. 1.
Оценката на крайния продукт обхваща всички фактори (напр. условията на производство, резултатите от изпитванията в процеса на производство, преглед на производствената и на опаковъчната документация, установяване на съответствие със спецификацията на крайната опаковка в завършен вид). 1.
Персоналът на звеното за КК трябва да има достъп до производствените помещения за вземане на проби и извършване на проучвания, когато е необходимо.
Добра лабораторна практика за контрол на качеството. 2.
Помещенията и оборудването на контролните лаборатории трябва да отговарят на изискванията за помещения на КК, посочени в раздел III. 2.
Персоналът, помещенията и оборудването в лабораториите трябва да са съобразени със задачите, наложени от естеството и мащаба на производствените операции. Използването на лаборатории по договор за осъществяване на КК става в съответствие с изискванията, посочени в раздел VII, и се допуска само при определени случаи. Това трябва да бъде отразено в протоколите за КК.
Документация. 3.
Лабораторната документация се води в съответствие с основните положения, описани в раздел IV. На разположение на звеното за КК трябва да бъдат следните документи: а) спецификации; б) процедури за вземане на проби; в) процедури за анализ и записи (включително аналитични работни протоколи и/или лабораторни дневници); г) аналитични протоколи и/или сертификати; д) данни за наблюдението на средата – когато такива се изискват; е) протоколи за валидиране на методите за анализ – когато това е необходимо; ж) процедури и записи от калибриране на апаратурата и поддържане на оборудването. 3.
Всички документи за КК, които се отнасят до партидната документация, се съхраняват една година след изтичане срока на годност на партидата и най-малко пет години след издаване на сертификата за освобождаване на партидата. 3.
Препоръчва се някои данни (напр. резултати от аналитичните изпитвания, получени количества ВМП, наблюдение и контрол на средата) да се съхраняват по начин, който позволява да се направи оценка на тенденциите. 3.
Освен информацията, която се съдържа в партидната документация, трябва да се съхраняват и да са лесно достъпни и оригиналните данни, които се съдържат в работните протоколи или в лабораторните дневници.
Вземане на проби. 4.
Вземането на проби се извършва в съответствие с одобрените процедури, които включват: а) метод, който се използва при вземането на проби; б) оборудване, което трябва да се използва; в) количество на пробите, които трябва да бъдат взети; г) инструкции за изискванията при разделяне и разпределяне на взети проби; д) вид и състояние на контейнера, който трябва да бъде използван; е) начин на идентификация на контейнера; ж) всички предпазни мерки и условия при вземане на пробата, особено по отношение на стерилни и вредни материали; з) условия за съхранение на пробата; и) инструкции за почистване и складиране на оборудването за вземане на проби. 4.
Референтните проби са представителни за съответната партида изходен материал, суровина или ВМП, от която са взети. Могат да се вземат и други проби за контрол на особено важни етапи от производствения процес (например началото или края на процеса). 4.
Всеки контейнер с проба носи етикет, обозначаващ съдържанието, партидния номер, датата на вземане на пробата и контейнера, от който е взета.
Изпитвания. 5.
Аналитичните методи се валидират. Всички изпитвания, посочени в лиценза за употреба, се провеждат в съответствие с одобрените методи. 5.
Получените при изпитванията резултати се протоколират и се проверява тяхната последователност и съответствие. Всички изчисления трябва да бъдат проверени. 5.
Протоколите от проведените изпитвания трябва да съдържат най-малко: а) наименование на материала, суровината или ВМП, а когато е необходимо, и фармацевтичната форма; б) партиден номер и когато е необходимо – наименование на производителя и/или доставчика; в) препращане към съответната спецификация и метод за изпитване; г) резултати от изпитванията, които включват наблюденията, изчисленията и справки с всички аналитични сертификати; д) дата на изпитването; е) инициали на лицата, провели изпитванията; ж) инициали на лицата, проверили изпитванията и изчисленията на резултатите; з) недвусмислено заключение за освобождаване или отхвърляне (или друго решение) с дата и подпис на определеното отговорно лице. 5.
Всички контролни изпитвания по време на производствения процес, включително и тези, извършвани в производствените помещения от производствения персонал, се извършват в съответствие с процедури, одобрени от звеното за КК. Резултатите се документират. 5.
Лабораторните реактиви, мерителните стъклени съдове, стандартните разтвори, стандартните вещества и хранителните среди се приготвят в съответствие с писмени процедури, като се спазват изискванията за качеството им. 5.
Лабораторните реактиви, предназначени за продължително използване, трябва да са означени с датата на приготвянето и подписа на лицето, което ги е приготвило. Върху етикета на нестабилните реактиви и хранителни среди се посочват и крайният срок за използването им и специфичните условия за съхранението им. Разтворите, предназначени за титруване, трябва да бъдат с означена дата на последна стандартизация и последен действителен фактор. 5.
Когато е необходимо, върху опаковката трябва да се посочва датата на получаването на вещества, които се използват при изпитванията (напр. реактиви, стандартни вещества), както и указания за тяхното използване и съхранение. В някои случаи при получаването на някои реактиви или преди използването им те се подлагат на изпитване за идентичност и/или на други изпитвания. 5.
Опитните животни, които се използват при изпитване на компоненти, материали или продукти, се поставят под карантина преди използването им. Те се отглеждат и контролират по начин, който осигурява пригодността им за изпитването, за което са предназначени. Те трябва да са идентифицирани, а съответната документация да се води така, че да показва обстоятелствата, при които са използвани.
Програма за мониторинг на стабилността. 6.
След пускането на пазара трябва да се извършва мониторинг относно стабилността на ВМП съгласно подходяща и постоянно действаща програма, която позволява установяване на всякакви данни за стабилност (напр. промяна на нивото на примеси или степен на разтворимост) на продукта в търговска опаковка. 6.
Целта на програмата за мониторинг на стабилността е да се наблюдава продуктът по време на срока на годност и да се определи, че продуктът е и може да се очаква, че ще остане в границите на описаните в неговата спецификация параметри, ако се спазват записаните на етикета му условия за съхранение. 6.
Програмата за мониторинг се отнася главно за ВМП, които се предлагат за употреба в пазарна опаковка, но в програмата може да се включват и насипни продукти, например, когато насипният ВМП се съхранява за дълъг период от време, преди да бъде опакован и/или прехвърлен от мястото на производство в мястото на пакетиране. В тези случаи се изследва влиянието на факторите на средата върху стабилността на пакетирания продукт. Същото се отнася и за междинните продукти, които се съхраняват за продължителен период от време. По отношение стабилността на възстановените продукти, за които са проведени проучвания по време на получаването им, не се налага прилагане на програма за стабилност. При необходимост може да се приложи такава програма. 6.
Програмата за мониторинг на стабилността се изготвя в писмен вид съгласно изискванията, предвидени в раздел IV, а резултатите се вписват в протокол. Използваното оборудване за програмата за мониторинг на стабилността (напр. камери за стабилност) трябва да бъде квалифицирано и поддържано съгласно принципите, описани в раздел III от тази глава и раздел XІІІ от глава трета. 6.
Протоколът от програмата за стабилност трябва да включва периода до изтичане на срока на годност на продукта и да съдържа най-малко: а) номер на партидата, за всяка концентрация и различните размери на съответните партиди; б) използваните физични, химични, микробиологични и биологични методи за изследване; в) критерии за приемане; г) препращане към методите за анализ; д) описание на системата за затваряне на съответната опаковка; е) интервали на изпитванията(времеви точки); ж) описание на условията за съхранение; трябва да бъдат осигурени стандартизирани условия съгласно Международната конференция за хармонизиране на техническите изисквания за регистрация на лекарствените продукти (ICH) за дългосрочно изпитване, в съответствие с данните, посочени върху етикета; з) други приложими параметри, които са специфични за съответния ВМП. 6.
Протоколът от програмата за мониторинг на стабилността може да бъде различен от този за проучване на първоначалната дългосрочна стабилност, представен в досието на продукта, при условие че това е обосновано и документирано в протокола (напр. честотата на изпитване, или при актуализиране в съответствие с препоръките на ICH). 6.
Броят на партидите и честотата на изпитване в програмата за мониторинг на стабилността трябва да позволяват осигуряване на достатъчно данни за анализ на тенденциите. В програмата за стабилност трябва да бъде включена за мониторинг поне една партида от произведен през годината продукт за всяка негова концентрация и за всеки вид първична опаковка. За продуктите, за които мониторинговата програма за стабилност изисква провеждане на изпитвания върху животни и няма други алтернативни методи, а са налице валидирани методи, честотата на изпитванията трябва да се съобрази със съотношението полза/риск. Прилагането на общи шаблони е оправдано, когато е научнообосновано в протокола от програмата. 6.
В някои случаи към програмата за мониторинг на стабилността могат да бъдат включени и допълнителни партиди (напр. изпитвания за стабилност трябва да бъдат провеждани след значителни промени или отклонения в производствените процеси или опаковката). За всяка повторно обработена, преработена или възстановена партида ВМП трябва да се прецени дали да бъде включена в програмата. 6.
Резултатите от провеждания мониторинг на стабилността трябва да са на разположение на ръководния персонал, включително и на квалифицираното лице. Когато програмата за стабилност се провежда на място, различно от мястото на производство на насипния или крайния продукт, трябва да има писмено споразумение между заинтересованите страни. Резултатите от проведения мониторинг трябва да са на разположение в производствения обект за проверка от контролните органи на БАБХ. 6.
Всички отклонения от данните в спецификациите или негативни тенденции трябва да се проучват. Потвърдените резултати за отклонения или негативни тенденции се докладват на контролните органи на БАБХ. 6.
Възможното влияние върху партидите, които са на пазара, трябва да се проучи в съответствие с раздел VІІІ и след консултации с контролните органи на БАБХ. 6.
Обобщенията от всички получени и събрани данни, включително и междинните заключения от програмата, трябва да се документират и съхраняват. Обобщенията трябва периодично да се актуализират. Раздел VII Възлагателно производство и анализ Принципи Възлагателното производство и анализи трябва да бъдат точно определени, съгласувани и контролирани, за да се избегнат всякакви недоразумения, които могат да се отразят на продукта или да доведат до работа с незадоволително качество.
Общи положения. 1.
Трябва да има писмен договор за производство и/или анализи между възложителя и изпълнителя, в който ясно са определени задълженията им. Договорът трябва ясно да определя начина, по който квалифицираното лице ще освобождава всяка партида продукт за продажба, като изпълнява в пълна степен своите задължения. При необходимост към договора се прилагат технически споразумения. 1.
Всички споразумения за възлагателно производство и анализ, включително и всяко предложение за промени в технически или други споразумения, трябва да са в съответствие с лиценза за употреба на съответния ВМП.
Възложител на договора. 2.
Възложителят е длъжен да извърши оценка на компетентността и възможностите на изпълнителя за успешно изпълнение на възложените дейности и осигуряване чрез договора спазването на изискванията за ДПП. 2.
Възложителят е длъжен да осигури на изпълнителя необходимата информация за правилно изпълнение на дейностите, предмет на договора, в съответствие с лиценза за употреба и нормативно установените изисквания и да го запознае с всички проблеми, свързани с дейностите, предмет на договора, които могат да представляват опасност за помещения, оборудване, персонал, други материали или ВМП. 2.
Възложителят е длъжен да гарантира, че всички произведени продукти и материали, които му предава изпълнителят, отговарят на съответните спецификации или са освободени от квалифицирано лице.
Изпълнител на договора. 3.
Изпълнителят трябва да разполага с необходимите помещения и оборудване, знания, опит и компетентен персонал, отговарящ на изискванията за изпълнение на дейностите, възложени с договора. Изпълнител по договор за производство може да бъде само производител, който притежава лиценз за производство на ВМП. 3.
Изпълнителят трябва да гарантира, че всички материали и продукти, които получава, са подходящи за целта, за която са предназначени. 3.
Изпълнителят не може да предоставя на трети лица нито една от дейностите, които са му възложени с договора, без писмено съгласие на възложителя. Споразумението между изпълнителя и третото лице трябва да осигури същата достъпност на производствената и аналитичната информация както между възложителя и изпълнителя. 3.
Изпълнителят не може да предприема действия, които ще окажат неблагоприятно въздействие върху качеството на ВМП, който се произвежда и/или анализира за възложителя.
Договор. 4.
Договорът между възложителя и изпълнителя определя отговорностите им по отношение на производството и контрола на ВМП. Техническите аспекти на договора се изготвят от експерти с необходимите познания във фармацевтичните технологии, анализа и ДПП. Всички споразумения по договора за производство и анализ се съгласуват между двете страни и трябва да са в съответствие с лиценза за употреба на ВМП. 4.
Договорът трябва да определя начина, по който квалифицираното лице, освобождаващо партидата за продажба, гарантира, че всяка партида е произведена и проверена за съответствие с изискванията на лиценза за употреба на ВМП. 4.
Договорът определя точно кой е отговорен за закупуването, изпитването и освобождаването на суровините и материалите, за извършването на производството и КК, включително и на контрола в процеса на производство, и кой носи отговорност за вземането на проби и анализа им. Когато се сключва договор за анализ, в него се посочва дали изпълнителят ще взема проби за анализ от производителя, или те ще му бъдат предоставени от него. 4.
Производствената, аналитичната и търговската документация и референтните проби се съхраняват от възложителя, а в случай че се съхраняват от изпълнителя, той му осигурява достъп до тях. В случай на оплаквания или съмнения за несъответствие с изискванията за качество на продукта всички документи, които се отнасят до оценка на качеството на този продукт, трябва да са на разположение на възложителя и да са посочени в процедурите на възложителя за действия при отклонения в качеството и изтегляне на продукти. 4.
В договора трябва да е предвидена възможност на възложителя за достъп до помещенията за производство и/или анализ на изпълнителя. 4.
Когато е сключен договор за анализ, дейността на изпълнителя подлежи на проверка от контролните органи на БАБХ. Раздел VIII Оплаквания и изтегляне на продукти Принципи Всички оплаквания и друга информация, която се отнася до предполагаемо несъответствие с изискванията за качество на продукти, се преценяват внимателно съгласно утвърдените писмени процедури. За да се предприемат мерки при всички извънредни обстоятелства, трябва да бъде разработена система за бързо и ефективно изтегляне от пазара на продукти, за които е известно или има съмнения за отклонения в качеството им.
Оплаквания. 1.
Производителят определя длъжностно лице, което отговаря за приемане на оплаквания и взема мерки във връзка с тях. Ако определеното лице не е квалифицираното лице, то трябва да уведомява квалифицираното лице за всяко оплакване, разследване или изтегляне на продукти от пазара. 1.
Действията, които се предприемат, включително и необходимостта от изтегляне на ВМП от пазара, в случай на рекламации, свързани с възможни несъответствия с изискванията за качество на ВМП, се посочват в утвърдени писмени процедури. 1.
Всички оплаквания, свързани с несъответствия с изискванията за качеството на ВМП, подробно се документират и цялостно се проучват. В проучването трябва да участва отговорното за контрола на качеството лице. 1.
Когато се установят или предполагат несъответствия с изискванията за качество на продукт в дадена партида, се проверяват и останалите партиди, за да се прецени дали и те не са засегнати. Особено внимание при тези проверки се обръща на партидите, които съдържат преработени продукти от друга партида. 1.
Всички решения и мерки, които се вземат в резултат на оплакването, се документират и в документацията на съответната партида се прави препращане към тях. 1.
Документацията относно оплакванията редовно се преглежда и оценява за наличие на специфични и повтарящи се проблеми, изискващи особено внимание и евентуално изтегляне на ВМП от пазара. 1.
Особено внимание трябва да се обърне, за да се установяви дали оплакването не се отнася за фалшифициран продукт. 1.
Когато производителят възнамерява да предприеме действия в резултат на некачествено производство, отклонения в качеството, установяване на фалшифициране или друг сериозен проблем, свързан с качеството на ВМП, той уведомява БАБХ.
Изтегляне. 2.
Производителят определя лице, което отговаря за изпълнението и координирането на действията по изтегляне на продукти от пазара и трябва да разполага с достатъчен на брой персонал за своевременно изтегляне на продуктите с отклонение в качеството че в зависимост от степента на спешност. Отговорното за изтеглянето лице трябва да е независимо от звеното за продажби и маркетинг на ВМП. Когато това лице не е квалифицираното лице, то трябва да уведомява квалифицираното лице за всички действия по изтеглянето. 2.
Всички действия по изтеглянето на продукти от пазара се определят в утвърдени писмени процедури, които се проверяват и актуализират. 2.
Действията по изтегляне на продукти от пазара се организират по начин, който позволява да започнат незабавно и по всяко време. 2.
Когато даден ВМП предстои да бъде изтеглен от пазара поради установени или предполагаеми несъответствия с изискванията за качеството му, компетентните органи на държавите, в които е разпространен продуктът, трябва да бъдат незабавно уведомени от компетентния орган на държавата, от пазара на която предстои да бъде изтеглен ВМП. 2.
Документацията за разпространението на продуктите трябва винаги да е на разположение на лицето, отговорно за изтеглянето им от пазара, и да съдържа информация за търговците на едро и преките им клиенти, вкл. адрес, телефон и/или факс, в работно и извънработно време, номерата на партидите и доставените количества, както и информация за изнесените ВМП и мостри. 2.
Изтеглените от пазара партиди ВМП се обозначават като такива и се съхраняват отделно в помещения с ограничен достъп до вземане на решение за тяхното направление. 2.
Действията по изтеглянето на продукта от пазара се документират и се съставя окончателен протокол, в който се прави рекапитулация между доставеното и изтегленото количество продукти. 2.
Ефективността на дейностите за изтегляне от пазара на несъответстващи на изискванията за качество продукти се разглежда и оценява периодично. Раздел IX Самоинспекции Принципи Самоинспекциите се извършват за контролиране прилагането и спазването на изискванията на ДПП в производствения процес и за предприемане на необходимите коригиращи мерки.
Въпросите, свързани с персонала, помещенията, оборудването, документацията, производството, контрола на качеството, разпространението, дейностите, свързани с оплаквания и изтегляне на продукти от пазара, както и самоинспекциите се проверяват периодично по предварително разработена програма, за да се потвърди съответствието им с принципите за осигуряване на качеството.
Самоинспекциите трябва да се провеждат по независим и задълбочен начин от определените от производителя за тази цел компетентни лица. Могат да се провеждат и независими проверки от външни експерти.
Всички самоинспекции трябва да се документират. В протоколите трябва да се отразят наблюденията по време на самоинспекцията, а когато е необходимо – и предложения за корективни мерки. Резултатите от предприетите корективни мерки също трябва да се документират. Глава втора ДОБРА ПРОИЗВОДСТВЕНА ПРАКТИКА ПРИ ПРОИЗВОДСТВО НА АКТИВНИ СУБСТАНЦИИ Въведение Целта на тази глава е да представи насоките по отношение на Добрата производствена практика при производството на активни субстанции в съответствие с подходяща система за управление на качеството, да спомогне за осигуряване на съответствието на активните субстанции с изискванията за качество и чистота, за които се претендира или се предполага, че притежават. В тази глава терминът „производство“ включва всички дейности, свързани с получаване на материали, изработване, опаковане, преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството, освобождаване, съхранение и разпространение на активните субстанции и съответните средства за контрол. Тази глава не обхваща безопасността на персонала, ангажиран в производството и опазването на околната среда. Контролът в това отношение е задължение на производителя. Тази глава не определя изискванията при издаване на лиценз за употреба и не променя изискванията на фармакопеята, не влияе върху възможността на БАБХ да установява специфични изисквания по отношение на активните субстанции, свързани с лиценза за производство или лиценза за употреба. Всички изисквания и задължения в регистрационното досие на ВМП трябва да бъдат изпълнени.
Обхват. Тази глава се отнася за производството на активни субстанции за влагане във ВМП, за производството на стерилни активни субстанции само до етапа, непосредствено предхождащ стерилизацията на активната субстанция. Стерилизацията и асептичното производство на стерилни активни субстанции не са обект на тази глава, но трябва да бъдат извършвани в съответствие с изискванията на раздел I от глава трета. При производство на ектопаразитициди за ветеринарномедицинска употреба могат да се използват и други стандарти освен посочените в тази глава, при условие че се осигури необходимото качество на субстанцията. Тази глава не се прилага за цяла кръв и плазма съгласно Директива 2002/98/ЕС на Европейския парламент и на Съвета, установяваща стандарти за качество и безопасност за събиране, тестуване, преработване, складиране и разпределение на човешка кръв и кръвни компоненти (ОВ L 33 от 2003 г.), но включва активни субстанции, които са произведени при използването на кръв или плазма, като изходни суровини. Тази глава не се прилага за опаковани насипни ВМП. Производителят трябва да посочи и документира основната причина, поради която започва производството на активна субстанция. За синтетични процеси това е етапът, в който изходните материали – активни субстанции, се включват към процеса. За други процеси (напр. ферментация, добиване, пречистване) трябва да се изготвя обосновка за всеки отделен случай. Таблица 1 указва етапите, в които изходният материал – активната субстанция, обикновено се въвежда в процеса. От този момент нататък се прилагат изискванията за ДПП, описани в тази глава, за съответните етапи на производство на междинен продукт и/или активна субстанция. Това включва и валидирането на критичните етапи на производствения процес, които могат да въздействат на качеството на активната субстанция. Когато производителят реши да валидира даден етап от процеса, това не го определя непременно като критичен. Препоръките в тази глава могат да бъдат приложени за етапите, отбелязани в сиво в таблица
Това не означава, че всички показани етапи трябва да бъдат завършени. Стриктното прилагане на изискванията за ДПП при производството на активни субстанции трябва да нараства с развитието на процеса от началните към крайните етапи, пречистването и опаковането. Физическите процеси върху активните субстанции, напр. гранулиране, обвиване или физически манипулации във връзка с размера на частиците (смилане, микронизиране), трябва да се извършват най-малко съгласно изискванията на тази глава. Тази глава не се прилага за етапите, предшестващи включването на изходните суровини за производство на активната субстанция. Таблица
Прилагане на изискванията на тази глава при производството на активни субстанции Тип производство Прилагане на тази глава за етапите (оцветени в сиво), използвани при този тип производство Тип производство Прилагане на тази глава за етапите (оцветени в сиво), използвани при този тип производство Химическо производство Производство на изходния материал за активни субстанции Включване на изходния материал в процеса Производство на междинен продукт/и Изолиране и пречистване Физическа обработка и опаковане Активни субстанции, получени от животински източници Събиране на органи, течности или тъкани Раздробяване, смесване и/или първоначална обработка Включване на изходния материал в процеса Изолиране и пречистване Физическа обработка и опаковане Активни субстанции, екстрахирани от растителни източници Събиране на растения Раздробяване и първоначална екстракция/и Включване на изходния материал в процеса Изолиране и пречистване Физическа обработка и опаковане Билкови екстракти, използвани като активни субстанции Събиране на растения Раздробяване и първоначална екстракция По-нататъшна екстракция Физическа обработка и опаковане Активни субстанции, състоящи се от раздробени или стрити на прах билки Събиране на растения и/или отглеждане и прибиране на реколтата Нарязване/раздробяване Физическа обработка и опаковане Биотехнология: Ферментация/клетъчно култивиране Създаване на главна клетъчна банка и работна клетъчна банка Поддържане на работната клетъчна банка Клетъчна култура и/или ферментация Изолиране и пречистване Физическа обработка и опаковане „Класическа“ ферментация за производство на активни субстанции Създаване на клетъчна банка Поддържане на клетъчната банка Включване на клетките във ферментацията Изолация и пречистване Физическа обработка и опаковане Увеличаване на изискванията за ДПП ------------------->
Управление на качеството. Принципи 1.
Качеството трябва да е отговорност на всички лица, свързани с производството. 1.
Всеки производител трябва да създаде, документира и прилага ефективна система за управление на качеството, която включва активното участие на ръководния персонал и съответния производствен персонал. 1.
Системата за управление на качеството обхваща организационната структура, процедурите, процесите и ресурсите, както и дейностите, необходими за осигуряване на съответствието на активните субстанции със спецификациите за качество и чистота. Всички дейности, свързани с качеството, трябва да бъдат дефинирани и документирани. 1.
Трябва да се създаде звено по качеството, което да е независимо от производството и да изпълнява задълженията и на осигуряване на качеството (ОК), и на контрол на качеството (КК). Тази дейност може да се организира в отделни звена „Осигуряване на качеството“ и „Контрол на качеството“ или задълженията да се изпълняват от един служител или група служители в зависимост от размера и структурата на организацията. 1.
Лицето, упълномощено да освобождава междинни продукти и активни субстанции, трябва да бъде точно определено. 1.
Всички дейности, свързани с качеството, трябва да бъдат документирани в момента, в който се извършват. 1.
Всяко отклонение от установените процедури трябва да бъде документирано и обяснено. Критичните отклонения трябва да бъдат разследвани и заключенията от тях да бъдат документирани. 1.
Не могат да бъдат освобождавани или използвани суровини и материали, преди да бъде получена задоволителна оценка от звеното, отговорно за качеството, освен ако не са налице подходящи системи, които позволяват такава употреба (напр. освобождаване под карантина, описано в т. 14.2.1, или използването на суровини или междинни продукти, чакащи заключението от изпитването). 1.
Трябва да бъдат разработени процедури за своевременно уведомяване на отговорните ръководни лица за резултатите от извършени самоинспекции, сериозни несъответствия с изискванията на ДПП, дефекти на продуктите и свързаните с тях дейности (напр. оплаквания, свързани с качеството, изтегляния, регулативни действия). 1.
За пълно постигане на целите за качество трябва да бъде създадена система за качество в съответствие с изискванията за ДПП, контрола на качеството и управление на риска за качеството, която да се прилага правилно.
Управление на риска за качеството. 2.
Управлението на риска за качеството е систематичен процес за оценка, контрол, комуникация и преглед на рисковете за качеството на активната субстанция. Управлението на риска може да се прилага както проспективно, така и ретроспективно. 2.
Системата за управление на риска за качеството трябва да гарантира, че: а) оценката на риска за качеството се основава на научни познания, опит с производствения процес и да е насочена към защита здравето на хората и животните във връзка с използването на активната субстанция; б) степента на предприетите мерки, прилагането и документирането на процеса по управление на риска за качеството са съпоставими със степента на риска.
Задължения на звеното, отговорно за качеството. 3.
Звеното, отговорно за качеството, трябва да бъде ангажирано с всички дейности, свързани с качеството. 3.
Звеното трябва да преглежда и одобрява всички документи, имащи отношение към качеството. 3.
Основните отговорности на независимото звено по качеството не трябва да бъдат делегирани. Тези отговорности трябва да са в писмена форма и трябва да включват задължително най-малко следните дейности: а) освобождаване или отхвърляне на всички активни субстанции; освобождаване или отхвърляне на междинни продукти за употреба извън контрола на производителя; б) създаване на система за освобождаване или отхвърляне на суровини, междинни продукти, материали за опаковане и етикетиране; в) преглед на партидната документация и записите от лабораторните анализи за всички критични етапи на процеса преди освобождаването на активни субстанции за продажба; г) гарантиране, че при наличие на критични отклонения е проведено разследване и са предприети мерки за тяхното отстраняване; д) одобряване на всички спецификации и основни производствени инструкции; е) одобряване на всички процедури, свързани с качеството на междинните продукти и на активните субстанции; ж) гарантиране, че се извършват самоинспекции; з) одобряване на производителите на междинни продукти и активни субстанции при възлагателни договори; и) одобряване на промените, които е възможно да повлияят върху качеството на междинните продукти или на активните субстанции; к) преглед и одобряване на протоколите и докладите от валидирането; л) гарантиране, че при оплаквания, свързани с качеството, е проведено разследване и са предприети коригиращи мерки; м) гарантиране, че се прилагат ефективни системи за поддръжка и калибриране на критичното оборудване; н) гарантиране, че са извършени необходимите изпитвания на материалите и резултатите от тях са докладвани; о) гарантиране наличието на данни за стабилност, потвърдени при повторно изпитване или при изтичане срока на годност, както и условията на съхранение на активните субстанции и/или на междинните продукти – когато е необходимо; п) извършване на ревизии на качеството на продукта.
Отговорност за производствените дейности. 4.
Задълженията, свързани с производството, трябва да са в писмена форма и да включват най-малко следните дейности: а) изготвяне, преразглеждане, одобряване и разпространение на инструкциите за производство на междинни продукти и активни субстанции съгласно писмени процедури; б) производство на активни субстанции, а когато е необходимо – и на междинни продукти, в съответствие с одобрените инструкции; в) преглед на всички документи при производството на партидата и гарантиране, че те са надлежно попълнени и подписани; г) гарантиране, че всички отклонения при производството са докладвани и оценени и че критичните отклонения са разследвани и заключенията са документирани; д) проверка, че производственото оборудване е чисто, а когато е необходимо – и дезинфекцирано; е) проверка за извършване на необходимото калибриране, документиране и съхранение на записите; ж) проверка за поддържането на помещенията и оборудването съгласно изискванията и за своевременното изготвяне на протоколи и водене на дневници; з) гарантиране, че протоколите от валидирането и докладите са прегледани и одобрени; и) оценяване на предложени промени в продукт, процес или оборудване; к) проверка за квалифицирането на новата и съответно на модифицираната апаратура и оборудване.
Самоинспекции. 5.
За да се удостовери, че производството на активни субстанции е в съответствие с изискванията за ДПП, трябва периодично да бъдат провеждани самоинспекции съгласно утвърден график. 5.
Данните от самоинспекцията и съответните корективни мерки трябва да бъдат документирани и доведени до знанието на отговорните длъжностни лица в производственото предприятие. Одобрените корективни мерки трябва да бъдат проведени своевременно и ефективно.
Преглед на качеството на продукта. 6.
Необходимо е да се провеждат редовни прегледи на качеството на активните субстанции с цел потвърждаване постоянството и стабилността на процеса. Прегледите трябва да се извършват и документират всяка година и да включват най-малко преглед на: а) критичния контрол по време на производствения процес (in-process) и резултатите от критичните тестове на активни субстанции; б) всички партиди, които не са в съответствие с утвърдените спецификации; в) всички критични отклонения или несъответствия и на свързаните с тях разследвания; г) всички промени, свързани с процесите или методите за анализ; д) резултатите от програмата за мониторинг на стабилността; е) всички изтеглени партиди и оплаквания, свързани с качеството; ж) адекватността на корективните мерки. 6.
Резултатите от прегледа трябва да се оценят и да се изготви заключение за необходимостта от предприемане на корективни мерки или ревалидиране. Причините за корективните мерки трябва да бъдат документирани. Одобрените корективни мерки трябва да бъдат проведени своевременно и ефективно.
Персонал. 7.
Квалификация на персонала. 7.1.
Персоналът трябва да бъде достатъчен, с подходящо образование, обучение и/или опит, за да извършва и контролира производството на междинни продукти и активни субстанции. 7.1.
Отговорностите на персонала, зает в производството на междинни продукти и активни субстанции, трябва да бъдат точно определени в писмена форма. 7.1.
Периодично трябва да се провежда обучение на персонала от квалифицирани експерти, което да включва най-малко изискванията за ДПП и конкретните отговорности на служителите, свързани с изпълнението на функциите им. Данните от проведените обучения трябва да се записват и съхраняват. Обученията трябва периодично да бъдат оценявани. 7.
Хигиена на персонала. 7.2.
Персоналът трябва да поддържа добра лична хигиена и да е в добро здравословно състояние. 7.2.
Персоналът трябва да носи чисто облекло, подходящо за извършваните производствени дейности, в които участва. Облеклото трябва периодично да се сменя. Когато е необходимо, персоналът трябва да носи допълнително защитно облекло на главата, лицето и ръцете, за да се предпазят междинните продукти и активните субстанции от замърсяване. 7.2.
Персоналът трябва да избягва директния контакт с междинните продукти или активните субстанции. 7.2.
Пушенето, храненето, пиенето, дъвченето и съхранението на храна трябва да бъде ограничено в точно определени и ясно обозначени за целта места, отделени от производствените зони. 7.2.
Лице от персонала, което страда от заразно заболяване или има отворени рани по откритите части на тялото, не трябва да извършва дейности, при които може да се наруши качеството на активната субстанция. Когато се установи, че лице от персонала е с очевидно заболяване или има открити рани по тялото, установени чрез медицински преглед или от лице от ръководството на предприятието, не трябва да бъде допускано да извършва дейности, при които здравословното му състояние да се отрази негативно върху качеството на активната субстанция, до момента, в който състоянието му се подобри или медицинско лице удостовери, че работата му не би застрашила сигурността или качеството на активната субстанция. 7.
Консултанти. 7.3.
Консултантите по производството и контрола на междинните продукти или активни субстанции трябва да притежават подходящо образование, обучение и опит, за да могат да дават консултации по определената тема. 7.3.
Необходимо е да се поддържа регистър с имената, адреса, квалификациите и вида услуга, предоставяна от консултантите.
Сгради и оборудване. 8.
Дизайн и конструкция. 8.1.
Сградите и оборудването, използвани за производство на междинни продукти и активни субстанции, трябва да бъдат разположени, проектирани и изградени по начин, който да улеснява почистването, поддръжката и производствените дейности, в съответствие с вида и етапа на производство. Оборудването трябва да бъде конструирано по начин, който намалява до минимум риска от замърсяване. Когато за междинните продукти или активните субстанции има одобрени микробиологични спецификации, оборудването трябва да бъде проектирано така, че да ограничава излагането на продуктите на нежелано микробиологично замърсяване. 8.1.
Сградите и помещенията трябва да разполагат с достатъчно пространство за подходящото разполагане на оборудването и материалите, за да се предотврати смесване и замърсяване. 8.1.
В случай че оборудването (напр. затворена или ограничена система) осигурява адекватна защита на материала, то може да бъде инсталирано извън производствените помещения. 8.1.
Потокът материали и персонал, преминаващ през сградата или помещенията, трябва да бъде планиран така, че да се избегнат смесвания или замърсяване. 8.1.
Трябва да има определени зони или други системи за контрол на следните дейности: а) получаване, идентификация, вземане на проби и поставяне под карантина на входящите суровини и материали, които ще бъдат освободени или отхвърлени; б) поставяне под карантина на междинните продукти и активните субстанции преди тяхното освобождаване или отхвърляне; в) вземане на проби от междинни продукти и активни субстанции; г) съхранение на отхвърлените материали до момента на вземане на окончателно решение за връщане, преработване или унищожаване; д) съхранение на освободените суровини и материали; е) производствени операции; ж) дейности по опаковане и етикетиране; з) лабораторни дейности. 8.1.
Трябва да бъдат осигурени подходящи помещения за измиване, както и тоалетни за персонала. Тези помещения трябва да бъдат снабдени с топла и студена вода, сапун или препарат за измиване, устройство за изсушаване на ръцете или кърпи за еднократна употреба. Санитарните помещения трябва да бъдат отделени от производствените помещения и да са леснодостъпни. При необходимост трябва да бъдат осигурени и помещения за вземане на душ и/или смяна на облеклото. 8.1.
Лабораторните зони трябва да бъдат отделени от производствените зони. Някои лаборатории, по-специално тези за контрол по време на производствения процес (in-process), могат да бъдат разположени в производствените зони, при условие че производствените дейности не влияят неблагоприятно върху прецизността на лабораторните измервания, и лабораторията и дейностите, извършвани в нея, не влияят неблагоприятно на производствения процес на междинни продукти и активни субстанции. 8.
Производствени средства. 8.2.
Всички производствени средства, които могат да повлияят на качеството на продукта (напр. пара, газ, сгъстен въздух, отопление, вентилация и климатични инсталации), трябва да бъдат квалифицирани и контролирани по подходящ начин и в случай на отклонения от определените стойности се предприемат съответните мерки. Необходимо е да има налични чертежи на системите на тези средства. 8.2.
При необходимост трябва да се осигурят адекватни системи за вентилация и филтриране на въздуха. Тези системи трябва да са проектирани и изградени така, че да се намалят до минимум рисковете от замърсяване и кръстосано замърсяване и да включват оборудване за контрол на атмосферно налягане, микроорганизми (когато е необходимо), прах, влажност и температура за съответния етап на производство. Особено внимание трябва да се обърне на местата, където активните субстанции са изложени на въздействие от околната среда. 8.2.
Когато въздухът в производствените зони е циркулационен, трябва да се вземат съответните мерки за контрол на риска от замърсяване и кръстосано замърсяване. 8.2.
Постоянно инсталираните тръбопроводи трябва да бъдат идентифицирани по подходящ начин. Това може да бъде постигнато чрез идентификация с индивидуални линии, документация, системи за компютърен контрол или други средства. Тръбопроводите трябва да бъдат разположени така, че да се избегнат рисковете от замърсяване на междинните продукти или активните субстанции. 8.2.
Канализационните тръби трябва да са с подходящ размер и да бъдат снабдени с въздушен отвор или подходящо устройство, за да бъде предотвратено обратно изтичане. 8.
Вода. 8.3.
Трябва да бъде доказано, че водата, използвана при производството на активни субстанции, е подходяща за тази цел. 8.3.
В случай че не е посочено друго, водата трябва да съответства най-малко на изискванията на Световната здравна организация (СЗО) за качество на питейната вода. 8.3.
Когато питейната вода не е с необходимото качество за производство на активни субстанции и има по-строги химични и/или микробиологични изисквания за качество на водата, трябва да бъдат утвърдени спецификации за физико-химични свойства, общо микробно число, нежелани организми и/или ендотоксини. 8.3.
В случаите, при които водата, използвана в производствените процеси, се подлага на допълнително обработване от производителя, за да се постигне определено качество, процесът на обработка трябва да бъде валидиран и контролиран в определени граници. 8.3.
Когато производителят на нестерилни активни субстанции твърди, че при последваща обработка те са подходящи за производство на стерилен лекарствен продукт, водата, използвана в етапа на финално изолиране и пречистване, трябва да бъде наблюдавана и контролирана за общо микробно число, нежелани организми и ендотоксини. 8.
Специално предназначени помещения и мощности. 8.4.
За производството на силно сенсибилизиращи субстанции (напр. пеницилини и цефалоспорини) трябва да бъдат осигурени специално предназначени, ограничени и отделени производствени зони, които включват съоръжения за обработка на въздуха и/или оборудване за този производствен процес. 8.4.
Специални производствени зони трябва да бъдат осигурени и в случаите, когато се работи с материал от инфекциозно естество, силно фармакологично активен или токсичен материал (напр. някои стероиди или цитотоксични антиканцерогенни агенти), освен в случаите, когато производителят е изготвил и прилага утвърдени и валидирани процедури за почистване и/или инактивиране. 8.4.
Трябва да се прилагат подходящи мерки за предотвратяване на кръстосаното замърсяване при движението на персонал, материали и др. от една зона в друга. 8.4.
Производствени дейности (вкл. претегляне, смилане или опаковане) на високотоксични нефармацевтични материали (напр. хербициди или пестициди) не трябва да се извършват в сградите и/или с оборудването, предназначено за производството на активни субстанции. Обработката и съхранението на високотоксичните нефармацевтични материали трябва да се извършват извън помещенията за производство и съхранение на активни субстанции. 8.
Осветление. Във всички зони трябва да бъде осигурено подходящо осветление за улесняване почистването, поддръжката и същинските операции. 8.
Канализация и отпадъци. 8.6.
Каналните води, сметта и останалите отпадъци (твърди, течни или газообразни странични продукти от производството) във и от сградите и площите в непосредствена близост до производствените помещения трябва да бъдат своевременно отстранени по сигурен и хигиеничен начин. Контейнерите и/или тръбопроводите за отпадъчни материали трябва да бъдат ясно обозначени. 8.
Хигиенизиране и поддръжка. 8.7.
Сградите, използвани за производство на междинни продукти и активни субстанции, трябва да се поддържат в добро хигиенно състояние и своевременно да се ремонтират. 8.7.
Трябва да бъдат установени писмени процедури, с които се възлагат отговорностите за хигиенизиране и се посочват графиците за почистване, начините, оборудването и материалите, които се използват за почистване на помещенията и оборудването. 8.7.
При необходимост трябва да бъдат разработени писмени процедури и за използването на подходящи родентициди, инсектициди, фунгициди, фумиганти и почистващи и дезинфекциращи продукти, за да се предотврати замърсяването на оборудването, суровините, материалите за опаковане и етикетиране, междинните продукти и активните субстанции.
Производствено оборудване. 9.
Дизайн и конструкция. 9.1.
Оборудването, използвано за производство на междинни продукти и активни субстанции, трябва да бъде с подходящ дизайн и размери и да е поставено на съответното място, предназначено за неговата употреба, почистване и поддръжка. 9.1.
Оборудването трябва да бъде конструирано така, че повърхностите, които са в контакт със суровините, междинните продукти или активните субстанции, да не променят качеството им извън границите, посочени в съотве

Обяснение, съставено от официалния текст на акта. Ориентировъчно, не замества правен съвет.