Arrêté du 4 juillet 1977 fixant le Protocole applicable aux essais toxicologiques et pharmacologiques des médicaments vétérinaires Le protocole applic

LEGIARTI000006716434 SPIBAXXXXXX001AAXXXXXXAA LEGI article/LEGI/ARTI/00/00/06/71/64/LEGIARTI000006716434.xml Article 1 ABROGE 1977-07-30 1994-09-29 AUTONOME Arrêté du 4 juillet 1977 fixant le Protocole applicable aux essais toxicologiques et pharmacologiques des médicaments vétérinaires Le protocole applicable aux essais toxicologiques et pharmacologiques des médicaments vétérinaires est fixé par le présent arrêté. CHAPITRE Ier : Conduite des essais A - Introduction. Les essais toxicologiques et pharmacologiques doivent mettre en évidence : 1° Les limites de toxicité du médicament et ses effets dangereux ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi prévus chez l'animal, ceux-ci devant être estimés en fonction de la gravité de l'état pathologique ; 2° Ses propriétés pharmacologiques en relations qualitative et quantitative avec l'emploi préconisé chez l'animal ; 3° Dans quelle mesure et pendant combien de temps après l'emploi de ce médicament chez l'animal, il existe dans les produits alimentaires obtenus à partir de cet animal des résidus, quels sont leurs effets néfastes éventuels pour l'homme et leurs inconvénients pour la transformation industrielle des denrées alimentaires. Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats. En outre, il est nécessaire d'éclairer les cliniciens sur la possibilité d'utiliser le produit en thérapeutique et sur les risques liés à son emploi. S'il est possible d'accepter que le médicament vétérinaire comporte un certain risque pour l'animal traité, c'est à condition que les denrées alimentaires ne présentent aucune toxicité pour le consommateur. C'est pourquoi il est apparu indispensable de donner une importance particulière au problème des résidus, qu'il s'agisse de leur détermination ou de l'étude de leurs effets. B - Etude de la toxicité. 1. Toxicité par administration unique. Par épreuve de toxicité par administration unique, on entend l'étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques qu'il est possible de rencontrer après administration unique de la ou des substances actives contenues dans le médicament, dans les proportions où lesdites substances sont présentées dans le médicament lui-même. Chaque fois que cela sera nécessaire, le produit mis en forme pharmaceutique sera lui-même soumis à une épreuve de toxicité aiguë. L'épreuve de toxicité par administration unique doit être effectuée sur au moins deux espèces de mammifères de souche définie et, normalement, par au moins deux voies d'administration. L'étude sur deux espèces de mammifères pourra être remplacée par l'étude sur une espèce de mammifère et une espèce animale d'une autre classe, à laquelle le médicament est destiné. L'une des formes d'administration doit être identique ou semblable à celle préconisée pour l'animal de destination et l'autre une voie capable d'assurer la résorption du produit. L'étude doit être effectuée sur un nombre égal d'animaux mâles et femelles. Cette étude décrira les symptômes observés, y compris les phénomènes locaux, et fournira, pour autant que cela est possible, l'indication de la DL 50 avec ses limites de confiance (95 p. 100). La durée de l'observation des animaux sera précisée par l'expérimentation et elle ne sera pas inférieure à une semaine. Dans le cas d'associations de principes actifs, l'étude est effectuée de façon à vérifier s'il y a ou non des phénomènes de potentialisation ou des effets toxiques nouveaux. 2. Toxicité par administration réitérée. Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l'association des substances actives examinées et d'établir les conditions d'apparition de ces altérations en fonction de la posologie. D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser au moins une épreuve dont la durée dépend des conditions d'application clinique et qui a pour but de vérifier les limites d'innocuité expérimentale du produit examiné au cours de l'essai. L'expérimentateur doit justifier l'étendue et la durée des essais ainsi que les doses choisies. Si toutefois, compte tenu en particulier du mode d'emploi du médicament, l'expérimentateur responsable juge convenable de ne pas effectuer cet examen, il est tenu d'en fournir une justification adéquate. Les expérimentations par administrations réitérées doivent être effectuées sur deux espèces de mammifères dont l'une ne doit pas appartenir à l'ordre des rongeurs. L'étude sur deux espèces de mammifères peut être remplacée par l'étude sur une espèce de mammifère et une autre espèce animale à laquelle le médicament est destiné. Le choix de la ou des voies d'administration doit tenir compte de celles prévues pour l'emploi thérapeutique et des possibilités de résorption. Le mode et le rythme des administrations et la durée des essais doivent être clairement indiqués. Il est utile de choisir la dose la plus élevée de façon à faire apparaître des effets nocifs, les doses inférieures permettent alors de situer la marge de tolérance du nouveau produit chez l'animal. L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du comportement, de la croissance, de la formule sanguine et des épreuves fonctionnelles, particulièrement celles qui se rapportent aux organes excréteurs, ainsi que, éventuellement, sur la base des comptes rendus nécropsiques, accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent. Le type et l'étendue de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de l'espèce animale utilisée et de l'état des connaissances scientifiques. Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, les essais par administration réitérée peuvent, sur justification par l'expérimentateur, être simplifiés d'une manière adéquate, sauf dans le cas où l'examen de la toxicité a révélé des phénomènes de potentialisation ou des effets toxiques nouveaux. Sont assimilées aux substances déjà connues et étudiées d'après les présentes dispositions les substances qui se sont révélées non nocives au cours d'une utilisation très large en thérapeutique humaine ou animale d'au moins trois années et à la suite d'examens contrôlés. Un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique est considéré comme un principe actif. 3. Tolérance chez l'animal de destination. Cette étude doit être effectuée chez toutes les espèces animales auxquelles le médicament est destiné. Elle a pour objet de réaliser sur la ou les espèces animales auxquelles le médicament est destiné, des essais de tolérance locale et générale. Cette étude doit préciser la marge de sécurité, notamment lorsque l'indice thérapeutique est inférieur à dix ; lorsqu'ils sont observés, les symptômes cliniques d'intolérance sont décrits avec précision. Le protocole des expérimentations doit comprendre un maximum de précisions sur les effets pharmacologiques attendus et les effets secondaires indésirables, ceux-ci devant être estimés en tenant compte de l'éventuelle très haute valeur des animaux d'expérience. Le médicament est administré par les voies propres à faire apparaître les effets pharmacologiques recherchés. Dans le cas où les essais doivent être réalisés sur des animaux dont le prix unitaire est élevé, l'expérimentation peut être effectuée en utilisant la méthode séquentielle. Cette méthode consiste à calculer une dose théorique non mortelle pour l'animal concerné, sur la base des doses pharmacologiquement efficaces déterminées lors des essais expérimentaux du médicament et compte tenu des doses maximales tolérées observées lors de l'étude de toxicité par administration unique, conformément au point B.1. Cette dose est alors administrée à un animal que l'on surveille très attentivement afin d'obtenir un maximum d'informations sur les effets du médicament. Si l'animal ne manifeste pas de symptômes d'intolérance, l'expérience est recommencée sur un autre animal avec une dose plus forte dont le niveau est laissé à la discrétion de l'expérimentateur. Si l'animal tolère bien cette nouvelle dose, l'expérience est poursuivie avec une dose nouvelle plus forte. L'apparition, à un moment donné, de symptômes de toxicité permet de déceler la dose qui ne doit pas être dépassée. Si l'animal meurt, l'expérience est recommencée avec une dose plus faible et ainsi de suite. Dans tous les cas, il importe de déterminer une posologie unique qui permette d'obtenir un effet pharmacologique favorable sans être novice pour l'animal. 4. Toxicité foetale. Cette étude consiste à examiner les phénomènes toxiques et abortifs qu'il est possible d'observer dans le produit de la conception lorsque le médicament examiné est également destiné à être administré à la femelle au cours de la gestation. Lorsque les études expérimentales réalisées dans le cadre des effets des résidus ont révélé des manifestations de toxicité foetale ou lorsque d'autres observations effectuées en dehors de ces études entraînent un doute à ce sujet, des essais sur l'animal de destination pourront être exigés. Ceux-ci pourront être effectués dans le cadre des essais cliniques. 5. Examen de la fonction reproductrice. Si les résultats des autres expérimentations laissent apparaître des éléments de nature à faire soupçonner des altérations de la fécondité mâle ou femelle ou des effets néfastes pour la descendance, la fonction reproductrice doit être contrôlée d'une manière adéquate. C. Etude des propriétés pharmacologiques. 1. Pharmacodynamie. On entend par pharmacodynamie l'étude des variations provoquées par le médicament dans les fonctions de l'organisme, que celles-ci soient normales ou expérimentalement altérées. Cette étude doit être effectuée en suivant deux principes distincts. D'une part, cette étude doit décrire de manière adéquate les actions qui sont à la base des applications pratiques préconisées en exprimant les résultats sous forme quantitative (courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et, autant que possible, en comparaison avec un produit dont l'activité est bien connue. Si un produit est présenté comme ayant un coefficient thérapeutique supérieur, la différence doit être démontrée avec l'appui des limites de confiance. D'autre part, l'expérimentateur doit fournir une appréciation pharmacologique générale de la substance, en visant spécialement la possibilité d'effets secondaires. En général, il convient d'explorer les principales fonctions, et cette exploration doit être d'autant plus approfondie que les doses pouvant susciter ces effets secondaires se rapprochent de celles responsables des actions thérapeutiques pour lesquelles le produit est proposé. Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité et l'expérimentateur doit démontrer leur valeur heuristique. Les données expérimentales sont présentées de façon explicite et, pour certains types d'essais, leur signification statistique fournie. Sauf justification appropriée, l'éventuelle modification quantitative des effets à la suite de la répétition des doses doit être également recherchée. Les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques, soit de données cliniques. Dans le premier cas, l'étude pharmacodynamique doit mettre en lumière les interactions qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage clinique. Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant demandée à l'expérimentation clinique, il doit être recherché si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal et, au minimum, l'importance des effets collatéraux doit être contrôlée. Si une association comporte une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l'objet d'une étude approfondie préalable. 2. Pharmacocinétique. On entend par pharmacocinétique le sort que les substances subissent dans l'organisme. La pharmacocinétique comprend l'étude de l'absorption, de la répartition, de la biotransformation (ou métabolisme) et de l'élimination. L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou biologiques ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique même du médicament. Les informations concernant la répartition et l'élimination sont nécessaires pour les produits chimiothérapeutiques (antibiotiques, etc.) et pour ceux dont l'usage repose sur des effets non pharmacodynamiques et dans tous les cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour l'application chez l'animal ou pour la connaissance des résidus dans les denrées alimentaires. Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, les recherches pharmacocinétiques ne sont pas exigées si les effets toxicologiques et l'expérimentation clinique le justifient. Sont assimilées aux substances déjà connues et étudiées d'après les présentes normes, les substances qui se sont révélées efficaces et non nocives au cours d'une utilisation très large d'au moins trois années en thérapeutique humaine ou animale et à la suite d'examens contrôlés. D - Etude des résidus Pour l'application du présent arrêté, on entend par "résidus" tous les principes actifs ou leurs métabolites qui subsistent dans les viandes et autres denrées alimentaires provenant de l'animal auquel le médicament en cause a été administré. L'étude des résidus a pour objet de déterminer si, et éventuellement sous quelles conditions et en quelle mesure, des résidus subsistent dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités ainsi que les temps d'attente qui doivent être respectés pour éliminer tous risques pour la santé humaine et/ou des inconvénients pour la transformation industrielle des denrées alimentaires. L'appréciation du danger présenté par les résidus implique la détermination de la présence éventuelle des résidus et l'étude des effets de ces résidus chez les animaux traités dans les conditions normales d'emploi. 1. Détermination des résidus La détermination des résidus est effectuée en tenant compte notamment des résultats des essais pharmacocinétiques. A des temps variables après la dernière administration du médicament à l'animal en expérience, les quantités de résidus présents sont déterminées à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou biologiques appropriées ; les modalités techniques, la fiabilité et la sensibilité des méthodes utilisées doivent être précisées. Les résultats doivent être vérifiés dans la mesure du possible si cela a une valeur pratique, au moins par sondages, sur des animaux malades pour lesquels ce médicament est recommandé. Il est indispensable de proposer des modalités de vérification praticables en examen de routine et dont la limite de sensibilité permet de déterminer avec certitude, dans les produits comestibles d'origine animale, des concentrations de résidus dont on peut craindre qu'elles puissent affecter la santé. 2. Etude des effets des résidus a) Toxicité des résidus par voie orale : L'étude de la toxicité des résidus par voie orale est conduite de manière différente suivant qu'il s'agit d'un médicament éliminé sans transformation, ou d'un médicament métabolisé. Dans le premier cas, il est possible d'opérer directement sur le médicament. Dans le second cas, il faut opérer de même sur les principaux métabolites que l'on retrouve principalement dans les denrées alimentaires. Lorsque ceux-ci ne peuvent être isolés ou synthétisés, il est fait recours à l'étude de la "toxicité de relais" qui consiste à opérer avec des tissus dans lesquels a été décelé le plus de résidus, ou avec les produits des animaux traités. Les expérimentations doivent être effectuées par voie orale sur deux espèces de mammifères des deux sexes dont l'une ne doit pas appartenir à l'ordre des rongeurs. Leur durée habituelle est de trois à six mois. Si l'on opère directement sur le médicament ou sur un métabolite, les doses doivent être établies en tenant compte des résidus réellement présents et choisies de façon que la dose la plus élevée fasse apparaître autant que possible des effets nocifs, les doses inférieures permettant alors de situer la marge de tolérance chez l'animal. Si on recourt à l'étude de la "toxicité de relais", la gradation des doses vers le haut est limitée par la quantité des résidus réellement présents. L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du comportement, de la croissance, de la formule sanguine et des épreuves fonctionnelles, particulièrement celles se rapportant aux organes excréteurs, ainsi que sur la base des comptes rendus nécropsiques accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent. Le type et l'étendue de chaque catégorie d'examens sont choisis compte tenu de l'espèce animale utilisée et de l'état des connaissances scientifiques. b) Autres effets des résidus par voie orale : Les effets des résidus sur les fonctions de reproduction doivent être contrôlés sur les rongeurs de deux sexes. Des expérimentations de nature à révéler des effets cancérogènes sont indispensables : 1. Pour les substances qui présentent une anologie chimique étroite avec des composés reconnus cancérogènes ou cocancérogènes ; 2. Pour les substances qui, lors de l'étude de toxicité par administration réitérée, ont provoqué des manifestations suspectes ; 3. Lorsqu'il apparaît au vu des résultats de l'étude des effets mutagènes qu'un effet carcinogène est à craindre. Des expérimentations de nature à révéler des effets tératogènes sont indispensables : 1. Pour les substances qui présentent une analogie chimique étroite avec des composés reconnus tératogènes ; 2. Pour les substances qui, lors de l'étude des effets sur les fonctions de reproduction, ont provoqué des manifestations suspectes ; 3. Pour les molécules nouvelles présentant une structure chimique sans analogie avec des produits connus. L'etude des effets tératogènes doit être effectuée sur au moins deux espèces d'animaux : le lapin (d'une race sensible à des substances reconnues douées de la toxicité foetale) et le rat ou la souris (en précisant la souche). Les modalités de l'expérience (nombre d'animaux, doses, moment de l'administration et critères d'évaluation des résultats) sont déterminées en tenant compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et de la signification statistique que les résultats doivent atteindre. En outre, l'étude des effets mutagènes pour l'appréciation des risques est nécessaire et celle des phénomènes d'allergie est souhaitable. c) Inconvénients pour la transformation industrielle des denrées alimentaires : Dans certains cas, il peut être nécessaire de procéder à des expérimentations permettant de déterminer si les résidus présentent des inconvénients pour les processus technologiques lors de la transformation industrielle des denrées alimentaires. L'étude des effets des résidus conformément aux points a à c n'est pas nécessaire s'il a été constaté que le médicament est rapidement et convenablement éliminé ou si son usage est occasionnel. Dans ces cas, le temps d'attente sera fixé en fonction des informations disponibles de sorte qu'aucun danger n'est à craindre pour les consommateurs des denrées alimentaires. E - Médicaments à usage topique Dans le cas où un médicament est destiné à l'usage topique, la résorption doit être étudiée chez l'animal de destination. S'il est prouvé que la résorption est négligeable, les essais de toxicité par administration réitérée, les essais de toxicité foetale et le contrôle de la fonction reproductrice visé au point B sous 2, 4 et 5 peuvent être supprimés. Si le médicament est résorbé en quantité significative du point de vue des résidus ou du point de vue de la pharmacodynamie (concentration) ou s'il faut s'attendre, dans les conditions d'utilisation prévues, à une absorption orale du médicament par l'animal, le médicament doit être étudié conformément aux prescriptions des points B à D. Dans tous les cas, des essais de tolérance locale après application répétée doivent être effectués et comporter des contrôles histologiques. Lorsqu'un médicament qui n'est pas résorbé peut passer dans un produit alimentaire provenant de l'animal traité (implants mammaires, etc.), il faut chaque fois effectuer la recherche des résidus conformément au point D. F - Résistance Il y a lieu de fournir les données relatives à l'apparition d'organismes résistants dans le cas de médicaments (notamment d'antimicrobiens) utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies infectieuses atteignant les animaux. Chapitre II : Présentation des renseignements et documents. Comme dans tout travail scientifique, le dossier des expérimentations toxicologiques et pharmacologiques doit comprendre : a) une préface permettant de situer le sujet, accompagnée éventuellement des données bibliographiques utiles ; b) un plan expérimental détaillé avec la justification de l'absence éventuelle de certains essais prévus ci-dessus, une description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de l'espèce, de la race ou de la souche des animaux, de leur origine, de leur nombre et des conditions d'environnement et d'alimentation adoptées en précisant, entre autres, s'ils sont exempts de germes pathogènes spécifiques (S.P.F.) ou traditionnels ; c) tous les résultats obtenus, favorables et défavorables, les données originales détaillées de façon à permettre leur appréciation critique, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur ; à titre d'explication et d'exemple, les résultats peuvent être accompagnés de documents reproduisant des tracés kymograhiques, des microphotographies, etc. ; d) une appréciation statistique des résultats lorsqu'elle est impliquée dans la programmation des essais et la variabilité ; e) une discussion objective des résultats obtenus fournissant des conclusions sur les propriétés toxicologiques et pharmacologiques du produit, sur ses marges de sécurité chez l'animal en expérience et l'animal de destination et sur ses effets secondaires éventuels, sur les champs d'application, sur les doses actives et les incompatibilités possibles ; f) des renseignements indiquant si les substances contenues dans le médicament sont employées en thérapeutique humaine ; si tel est le cas, il convient de rapporter tous les effets, y compris les effets secondaires, constatés chez l'homme et leur cause, dans la mesure où ils peuvent avoir de l'importance pour l'appréciation du médicament vétérinaire, le cas échéant, à la lumière des résultats d'essais ou de documents bibliographiques ; lorsque des substances contenues dans le médicament ne sont pas ou ne sont plus employées comme médicament dans la médecine humaine, il convient d'en donner les raisons ; g) une description détaillée et une discussion approfondie des résultats de l'étude sur la présence éventuelle de résidus dans les denrées alimentaires et l'appréciation des dangers qu'ils présentent pour l'homme. Il convient de tenir compte de tous les éléments qui peuvent avoir une importance, notamment eu égard aux habitudes alimentaires et au taux de contamination en substances étrangères résultant de l'environnement. Cette description doit conduire, pour chaque application recommandée, à la formulation de propositions au sujet des temps d'attente qui, en tenant compte d'une marge de sécurité adéquate, doivent être fixés de façon qu'il ne subsiste plus aucun résidu dans les denrées ou, si cela est impossible, de façon que tout danger pour l'homme soit éliminé par l'application de critères d'appréciation reconnus au plan international (dose sans effet chez l'animal, dose journalière acceptable (D.J.A.), marge de sécurité 1 : 100 ou plus ou moins grand que 1 : 100 d'après les informations disponibles, etc.) ; h) tous les éléments nécessaires pour éclairer le mieux possible le clinicien sur l'utilité du produit proposé : la discussion est complétée par des suggestions relatives aux effets secondaires et sur les possibilités de traitement des intoxications aiguës chez l'animal de destination ; i) un résumé et des références bibliographiques exactes. Arrêté 1994-09-05 art. 3 JORF 29 septembre 1994