LEGIARTI000022159969 LEGI article/LEGI/ARTI/00/00/22/15/99/LEGIARTI000022159969.xml Article Annexe VIGUEUR 2010-05-01 2999-01-01 AUTONOME Arrêté du 23 avril 2004 fixant les normes et protocoles applicables aux essais analytiques, toxicologiques et pharmacologiques ainsi qu'à la documentation clinique auxquels sont soumis les médicaments ou produits mentionnés à l'article L. 5121-8 du code de la santé publique Arrêté du 23 avril 2004 fixant les normes et protocoles applicables aux essais analytiques, toxicologiques et pharmacologiques ainsi qu'à la documentation clinique auxquels sont soumis les médicaments ou produits mentionnés à l'article L. 5121-8 du code de la santé publique INTRODUCTION ET PRINCIPES GÉNÉRAUX (1) Les renseignements et les documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché en vertu des articles R. 5128 et suivants du code de la santé publique sont présentés conformément aux exigences de la présente annexe. Lors de la constitution du dossier, les demandeurs tiennent compte des lignes directrices publiées par la Commission des Communautés européennes dans La Réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume B, avis aux demandeurs, médicaments à usage humain, présentation et contenu du dossier, document technique commun.(2) Les renseignements et documents sont présentés en cinq modules : le module 1 fournit les données administratives, le module 2 fournit des résumés de qualité, non cliniques et cliniques, le module 3 fournit des informations chimiques, pharmaceutiques et biologiques, le module 4 fournit des rapports non cliniques et le module 5 fournit des rapports d'études cliniques.(3) La présentation du document technique commun est applicable à toutes les demandes d'autorisation de mise sur le marché introduites en vue de l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché prévue à l'article L. 5121-8 du code de la santé publique.(4) Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, les demandeurs tiennent aussi compte des lignes directrices et des notes explicatives scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments à usage humain adoptées par le Comité des spécialités pharmaceutiques relevant de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments et publiées par cette dernière, ainsi que des autres lignes directrices communautaires pharmaceutiques publiées par la Commission des Communautés européennes dans les différents volumes de La Réglementation des médicaments dans la Communauté européenne.(5) Concernant la partie qualité (chimique, pharmaceutique et biologique) du dossier, toutes les monographies, y compris les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne sont applicables.(6) Le processus de fabrication est conforme aux exigences de la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments à usage humain et les médicaments expérimentaux à usage humain, ainsi qu'aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication, publiés par la Commission des Communautés européennes dans La Réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume 4. Lorsque la fabrication est exécutée en France, elle est réalisée en conformité avec les bonnes pratiques mentionnées à l'article L. 5121-5 du code de la santé publique.(7) Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit. Sont notamment fournis tous les renseignements pertinents sur chaque essai clinique ou toxico-pharmacologique incomplet ou interrompu relatif au médicament et tous les essais menés à bien concernant des indications thérapeutiques non couvertes par la demande.(8) Tous les essais cliniques réalisés dans la Communauté européenne doivent se conformer aux exigences de la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain. Lorsque les essais cliniques sont réalisés en France, ils sont conformes aux dispositions des articles L. 1121-1 et suivants, R. 1121-1 et suivants et R. 5117 et suivants du code de la santé publique, ainsi qu'aux bonnes pratiques cliniques mentionnées à l'article R. 5118. Pour être pris en compte au cours de l'évaluation d'une demande, les essais cliniques réalisés en dehors de la Communauté européenne qui concernent des médicaments destinés à être utilisés dans la Communauté européenne sont conçus, mis en oeuvre et donnent lieu à un rapport conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux principes éthiques applicables, sur la base de principes équivalents aux dispositions de la directive 2001/20/CE. Ils sont réalisés conformément aux principes éthiques prévus notamment par la version en vigueur de la déclaration d'Helsinki.(9) Les essais de sécurité non cliniques (toxicologie et pharmacologie de sécurité) sont réalisés conformément aux dispositions en matière de bonnes pratiques de laboratoire établies dans les directives du Conseil 87/18/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques et 88/320/CEE concernant l'inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire. Lorsqu'ils sont réalisés en France, ces essais sont conformes aux bonnes pratiques de laboratoire mentionnées à l'article L. 5121-7 du code de la santé publique.(10) Pour suivre l'évaluation du rapport bénéfice/risque, toute nouvelle information ne figurant pas dans la demande d'origine et toute information de pharmacovigilance sont transmises à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché délivrée selon une procédure nationale soumet à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé toute modification des données du dossier.La présente annexe se divise en quatre parties :La partie I décrit le format de la demande, le résumé des caractéristiques du produit, l'étiquetage, la notice et les exigences de présentation pour les demandes standards (modules 1 à 5).La partie II prévoit une dérogation pour les demandes spécifiques à savoir l'usage médical bien établi, les médicaments essentiellement similaires, les associations fixes, les produits biologiques similaires, les circonstances exceptionnelles et les demandes mixtes (en partie bibliographique et en partie études propres).La partie III traite des demandes particulières pour les médicaments biologiques (dossier spécifique du plasma ; dossier spécifique de l'antigène de vaccin), radiopharmaceutiques, homéopathiques, à base de plantes et les médicaments orphelins.La partie IV traite des médicaments de thérapie innovante et concerne les exigences spécifiques des médicaments de thérapie génique (utilisant le système humain autologue ou allogénique, ou le système xénogénique) et les médicaments de thérapie cellulaire tant humaine que xénogénique et les médicaments de transplantation xénogénique. Partie IEXIGENCES DU DOSSIER STANDARDISÉ DE DEMANDED'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ1. MODULE 1 : RENSEIGNEMENTSD'ORDRE ADMINISTRATIF1.1. Table des matières Il y a lieu de présenter une table des matières exhaustive des modules V1 à 5 du dossier soumis au titre de la demande d'autorisation de mise sur le marché. 1.2. Formulaire de demande Le médicament qui fait l'objet de la demande est à identifier par son nom et le nom de la ou des substance(s) active(s) (ou principe(s) actif(s), ainsi que par la forme pharmaceutique, la voie d'administration, le dosage et la présentation, y compris l'emballage.Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives) et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur.Le demandeur indique le type de demande et, le cas échéant, quels échantillons sont aussi fournis.Sont annexées aux renseignements administratifs du formulaire de demande :- une copie des autorisations de fabrication définies à l'article 40 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, délivrées en vertu de la législation nationale du fabricant ou en application des dispositions de l'article L. 5124-3 du code de la santé publique ;- la liste des pays où une autorisation de mise sur le marché a été accordée ;- la liste des pays où une demande d'autorisation de mise sur le marché a été présentée.Conformément aux indications du formulaire de demande, les demandeurs fournissent, notamment, des renseignements relatifs au médicament faisant l'objet de la demande, la base juridique de la demande, le titulaire et le ou les fabricants proposés pour l'autorisation de mise sur le marché, des informations sur le statut de médicament orphelin, les avis scientifiques et le programme de développement pédiatrique. 1.3. Résumé des caractéristiques du produit, étiquetage et notice1.3.1. Résumé des caractéristiques du produit Le résumé des caractéristiques du produit est composé tel que mentionné à l'article R. 5128-2 du code de la santé publique ou, le cas échéant, à l'article R. 5128-3 du code de la santé publique. 1.3.2. Etiquetage et notice Le projet d'étiquetage du conditionnement extérieur ainsi que du conditionnement primaire, ainsi que le projet de notice sont également fournis conformément aux dispositions des articles R. 5129 et R. 5143 à R. 5143-5 du code de la santé publique. 1.3.3. Maquettes et échantillons Le demandeur fournit un échantillon ou des maquettes du conditionnement primaire, du conditionnement extérieur, des étiquetages et des notices pour le médicament concerné. 1.3.4. Résumés des caractéristiques du produit déjà approuvésdans d'autres Etats membres Est annexée aux renseignements administratifs du formulaire de demande la copie des résumés des caractéristiques du produit mentionné à l'article R. 5128 du code de la santé publique qui sont joints aux autorisations de mise sur le marché délivrées par les autres Etats membres. 1.4. Informations concernant les experts Conformément aux dispositions des articles R. 5130 à R. 5132 du code de la santé publique, les experts doivent fournir des rapports détaillés de leurs observations portant sur les documents ainsi que sur les renseignements qui constituent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché et en particulier concernant les modules 3, 4 et 5 (respectivement, documentation chimique, pharmaceutique et biologique, documentation non clinique et documentation clinique). Dans leurs rapports, les experts sont tenus de procéder à une évaluation critique de la qualité du médicament et des essais réalisés sur l'animal et sur l'homme et de mettre en évidence toutes les données pertinentes pour l'évaluation.Pour répondre à ces exigences, un résumé global de la qualité, un résumé détaillé non clinique (données d'essais réalisés sur l'animal) et un résumé détaillé clinique inséré dans le module 2 du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché doivent être fournis. Une déclaration signée par les experts et une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles doivent être présentées dans le module 1. Les experts possèdent des qualifications techniques ou professionnelles adéquates. Les liens professionnels de l'expert avec le demandeur doivent être déclarés. 1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes Les exigences spécifiques pour différents types de demandes sont traitées dans la partie II de la présente annexe. 1.6. Evaluation du risque pour l'environnement Le cas échéant, les demandes d'autorisations de mise sur le marché comportent, sous forme de résumé détaillé, une évaluation des risques portant sur les risques éventuels que présentent pour l'environnement l'utilisation et/ou l'élimination du médicament et comportant des propositions pour des modalités d'étiquetage approprié. Le risque pour l'environnement lié à la dissémination de médicaments consistant en tout ou partie en organismes génétiquement modifiés est traité.On entend par organisme génétiquement modifié un organisme, à l'exception des êtres humains, dont le matériel génétique a été modifié autrement que par multiplication ou recombinaison naturelle.L'information concernant le risque pour l'environnement apparaît sous forme d'annexe au module 1.L'information est présentée conformément aux dispositions de la directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil relative à la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement et abrogeant la directive 90/220/CEE du Conseil, en tenant compte de tous documents d'orientation publiés par la Commission des Communautés européennes en relation avec la mise en oeuvre de la directive précitée.L'information comprend :- une introduction ;- une copie de toute autorisation écrite pour la dissémination volontaire dans l'environnement du ou des organismes génétiquement modifiés ou des organismes génétiquement modifiés à des fins de recherche et de développement conformément à la partie B de la directive 2001/18/CE ;- l'information requise dans les annexes II à IV de la directive 2001/18/CE, notamment les méthodes de détection et d'identification et le code unique de l'organisme génétiquement modifié, plus toute information supplémentaire sur l'organisme génétiquement modifié ou le produit concerné pour évaluer le risque pour l'environnement ;- un rapport d'évaluation du risque pour l'environnement établi sur la base de l'information spécifiée dans les annexes III et IV de la directive 2001/18/CE et conformément à l'annexe II de cette directive ;- la prise en compte de l'information qui précède et de l'évaluation des risques pour l'environnement, une conclusion proposant une stratégie appropriée de gestion des risques comportant, pour ce qui concerne l'organisme génétiquement modifié et le produit en question, un plan de suivi post-commercialisation et l'identification de tous renseignements spécifiques devant apparaître dans le résumé des caractéristiques du produit, l'étiquetage et la notice ;- des mesures appropriées pour informer le public.Doivent figurer également une signature datée de l'auteur, la description de ses diplômes, de sa formation et de ses activités professionnelles, ainsi qu'une déclaration concernant ses liens avec le demandeur. 2. MODULE 2 : RESUMES Ce module a pour objet de résumer les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données non cliniques et les données cliniques présentées dans les modules 3, 4 et 5 du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché et de fournir les rapports/résumés détaillés décrits aux articles R. 5130 à R. 5132 du code de la santé publique.Les points critiques sont traités et analysés. Des résumés factuels comportant des tableaux sont fournis. Ces rapports fournissent des références croisées aux tableaux ou à l'information contenue dans la documentation principale présentée dans le module 3 (documentation chimique, pharmaceutique et biologique), le module 4 (documentation non clinique) et le module 5 (documentation clinique).L'information contenue dans le module 2 est présentée conformément au format, au contenu et au système de numérotation définis dans le volume 2 de l'avis aux demandeurs. Les résumés détaillés et les résumés factuels respectent les principes et exigences fondamentaux établis ci-dessous. 2.1. Table globale des matières Le module 2 contient une table des matières de la documentation scientifique soumise dans les modules 2 à 5. 2.2. Introduction Il est fourni une information sur la classe pharmacologique, le mode d'action et l'utilisation clinique proposée du médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marché est demandée. 2.3. Résumé global de la qualité Un résumé global de la qualité passe en revue l'information liée aux données chimiques, pharmaceutiques et biologiques.Les paramètres et les points critiques essentiels relatifs aux aspects de la qualité sont mis en évidence, et les cas où les lignes directrices pertinentes ne sont pas suivies font l'objet d'une justification. La portée et les contours de ce document reflètent ceux des données détaillées correspondantes présentées dans le module 3. 2.4. Résumé détaillé non clinique Il est exigé une évaluation intégrée et critique de l'évaluation non clinique du médicament chez l'animal in vitro. Ce résumé détaillé comprend une discussion et une justification de la stratégie des essais et de toute divergence par rapport aux lignes directrices pertinentes.Sauf pour les médicaments biologiques, le document comporte une évaluation des impuretés et des produits de dégradation et de leurs effets pharmacologiques et toxicologiques potentiels. Les implications de toutes différences dans le pouvoir rotatoire, la forme chimique et le profil d'impureté entre le composé utilisé dans les études non cliniques et le produit destiné à être mis sur le marché sont discutées.Pour les médicaments biologiques, la comparabilité du matériel utilisé dans les études non cliniques, les études cliniques et le médicament destiné à être mis sur le marché fait l'objet d'une évaluation.Tout excipient nouveau fait l'objet d'une évaluation spécifique au regard de la sécurité.Les caractéristiques du médicament démontrées par les études non-cliniques sont définies et les implications des résultats pour la sécurité du médicament au regard de l'usage en clinique proposé chez l'homme sont discutées. 2.5. Résumé détaillé clinique Le résumé détaillé clinique a pour objet de fournir une analyse critique des données cliniques figurant dans le résumé clinique et le module 5. La démarche par rapport au développement clinique du médicament, y compris la conception de l'étude clinique, les décisions relatives aux études et la réalisation de ces dernières, est présentée.Il est fourni un bref résumé des observations cliniques, y compris des limitations importantes et une évaluation des bénéfices et risques sur la base des conclusions des études cliniques. Il est exigé une interprétation de la façon dont les observations relatives à l'efficacité et à la sécurité justifient la posologie proposée et les indications visées ainsi qu'une évaluation de la façon dont le résumé des caractéristiques du produit et d'autres démarches sont de nature à optimiser les bénéfices et gérer les risques.Les questions d'efficacité ou de sécurité rencontrées au cours du développement et les questions restées sans solution sont expliquées. 2.6. Résumé non clinique Les résultats des études de pharmacologie, de pharmacocinétique et de toxicologie réalisées chez l'animal in vitro sont fournis sous forme de résumés factuels rédigés et sous forme de tableaux présentés dans l'ordre suivant :- introduction ;- résumé rédigé de pharmacologie ;- résumé de pharmacologie sous forme de tableau ;- résumé rédigé de pharmacocinétique ;- résumé de pharmacocinétique sous forme de tableau ;- résumé rédigé de toxicologie ;- résumé de toxicologie sous forme de tableau. 2.7. Résumé clinique Il est fourni un résumé factuel détaillé de l'information clinique sur le médicament incluse dans le module 5. Ce résumé comporte les résultats de toutes les études biopharmaceutiques, des études cliniques de pharmacologie et des études cliniques d'efficacité et de sécurité. Il est exigé un résumé de chaque étude.L'information clinique résumée est présentée dans l'ordre suivant :- résumé des études biopharmaceutiques et des méthodes analytiques associées ;- résumé des études de pharmacologie clinique ;- résumé de l'efficacité clinique ;- résumé de la sécurité clinique ;- résumés des différentes études.3. MODULE 3 : INFORMATION CHIMIQUE, PHARMACEUTIQUE ET BIOLOGIQUE POUR LES MÉDICAMENTS CONTENANT DES SUBSTANCES CHIMIQUES OU BIOLOGIQUES ACTIVES 3.1. Format et présentation Le plan général du module 3 se présente comme suit : Table des matièresCorps de donnéesSubstance activeInformation générale Nomenclature.Structure.Propriétés générales. Fabrication Fabricant(s).Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours.Contrôle des matières.Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires.Validation et/ou évaluation de procédé.Développement du procédé de fabrication. Caractérisation Elucidation de la structure et d'autres caractéristiques.Impuretés. Contrôle de la substance active Spécifications.Procédures analytiques.Validation de procédures analytiques.Analyses de lot(s).Justification des spécifications. Etalons et substances/préparations de référenceSystème de fermeture du conditionnementStabilité Résumé et conclusions concernant la stabilité.Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilité.Données sur la stabilité. Produit finiDescription et composition du produit finiDéveloppement pharmaceutique - Constituants du produit fini :Substance active.Excipients.- Formulation :Développement de la formulation.Surdosages.Propriétés physico-chimiques et biologiques.- Développement du procédé de fabrication.- Système de fermeture du conditionnement.- Attributs de la qualité microbiologique.- Compatibilité. Fabrication Fabricant(s).Composition.Description du procédé de fabrication et des contrôles des opérations.Contrôles des étapes critiques et des intermédiaires.Validation et/ou évaluation de procédé. Contrôle des excipients Spécifications.Procédures analytiques.Validation des procédures analytiques.Justification des spécifications.Excipients d'origine humaine ou animale.Excipients nouveaux. Contrôle du produit fini Spécifications.Procédures analytiques.Validation des procédures analytiques.Analyses de lots.Caractérisation des impuretés.Justification des spécifications. Etalons et substances/préparations de référenceSystème de fermeture du conditionnementStabilité Résumé et conclusion concernant la stabilité.Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilité.Données concernant la stabilité. Annexe Installations et équipements (médicaments biologiques uniquement).Evaluation des agents adventices au regard de la sécurité.Excipients. Informations supplémentaires Programme de validation des procédés pour le médicament.Dispositif médical.Certificat(s) de conformité.Médicaments contenant ou utilisant, dans le procédé de fabrication, des matières d'origine animale ou humaine (procédure encéphalopathies spongiformes transmissibles ).Références dans la littérature. 3.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux (1) Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques qui sont fournies comportent pour la ou les substances actives et pour le produit fini toutes les informations pertinentes concernant : le développement, le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les opérations et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu'une description de la composition et de la présentation du produit fini.(2) Il est demandé deux ensembles d'informations traitant, respectivement, de la ou des substances actives et du produit fini.(3) Le présent module fournit en outre des informations détaillées sur les matières de départ et les matières premières utilisées au cours des opérations de fabrication de la ou des substances actives et concernant les excipients incorporés dans la formulation du médicament.(4) Toutes les procédures et méthodes utilisées pour la fabrication et le contrôle de la ou des substances actives et du produit fini doivent être suffisamment détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles réalisés à la demande de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifique du moment et sont des procédures qui ont été validées. Les résultats des études de validation sont fournis. Dans le cas de procédures d'essais incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographies et au(x) chapitre(x) général(aux).(5) Les monographies de la Pharmacopée européenne sont applicables à toutes les substances, préparations et formes pharmaceutiques y figurant. Pour les autres substances, les monographies de la Pharmacopée française s'imposent. A défaut de monographies européenne ou française, il peut être fait référence à la pharmacopée d'un autre Etat membre. Dans ce cas, une copie de la monographie est jointe, accompagnée le cas échéant d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur.Dans le cas de procédures analytiques incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée dans chaque section concernée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographies et au(x) chapitre(s) général(aux).Toutefois, lorsqu'une substance inscrite à la Pharmacopée européenne ou à la Pharmacopée française ou, à défaut, à la pharmacopée d'un autre Etat membre a été préparée suivant une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite. Au cas où une spécification d'une monographie ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut exiger du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des spécifications plus appropriées. Elle en informe les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournit aux autorités de cette pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.(6) Lorsque des matières de départ et des matières premières, des substances actives ou des excipients ne sont décrits ni dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d'un Etat membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée. Dans ce cas, une copie de la monographie est jointe, accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et le cas échéant d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur.(7) Lorsque la substance active, une matière première, une matière de départ ou un ou plusieurs excipients font l'objet d'une monographie de la Pharmacopée européenne, le demandeur peut demander un certificat de conformité à cette monographie qui, lorsqu'il est accordé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments, est présenté dans la section pertinente du module. Ces certificats de conformité à la monographie de la Pharmacopée européenne sont réputés remplacer les données pertinentes des sections correspondantes décrites dans le présent module. Le fabricant fournit par écrit au demandeur l'assurance que le procédé de fabrication n'a pas été modifié depuis la délivrance du certificat.(8) Pour une substance active bien définie, le fabricant ou le demandeur peuvent prendre les dispositions nécessaires pour que soient fournies dans un document séparé, appelé dossier confidentiel de la substance active (1), les données relatives à la substance active.Notamment, sont adressées directement à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé par le fabricant de la substance active les données suivantes, contenues dans la partie fermée du dossier confidentiel de la substance active :(i) La description détaillée du procédé de fabrication ;(ii) Le contrôle de qualité au cours de la fabrication, et(iii) La validation du procédé.Dans ce cas toutefois, le fabricant fournit au demandeur toutes les données qui peuvent être nécessaires à ce dernier pour qu'il assume la responsabilité du médicament (données correspondant à la partie ouverte du dossier confidentiel de la substance active). Le fabricant confirme par écrit au demandeur qu'il garantit la reproductibilité d'un lot à l'autre et ne modifie pas le procédé de fabrication ou ses spécifications sans l'en informer. Les documents et les renseignements relatifs à une telle demande de modification sont fournis à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ; ces documents et ces renseignements sont aussi fournis au demandeur lorsqu'ils concernent la partie ouverte du dossier confidentiel de la substance active.(9) Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales (matériels provenant de ruminants) : à chaque étape du processus de fabrication, le demandeur doit démontrer la conformité des matériels utilisés avec la note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses révisions publiées par la Commission des Communautés européennes au Journal officiel de l'Union européenne. Il est possible de démontrer la conformité avec ladite note explicative en présentant un certificat de conformité à la monographie de la Pharmacopée européenne relative aux produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes animales dans sa dernière version rendue obligatoire dans les conditions prévues à l'article R. 5003 du code de la santé publique, délivré par la direction européenne pour la qualité du médicament. A défaut de certificat, le demandeur fournit des données scientifiques justifiant cette conformité.(10) Pour les agents adventices, il est fourni une information évaluant le risque au regard d'une contamination potentielle par ces agents, qu'ils soient viraux ou non viraux, conformément aux lignes directrices pertinentes et à la monographie générale et au chapitre général pertinent de la Pharmacopée européenne.(11) Tout appareil et équipement spécial qui peut être utilisé à tout stade du procédé de fabrication et des opérations de contrôle du médicament est décrit avec les détails adéquats.(12) Le cas échéant et au besoin, doit être fourni le marquage CE mentionné à l'article R. 665-8 du code de la santé publique.Il est accordé une attention particulière au choix d'éléments suivants. 3.2.1. Substance(s) active(s)3.2.1.1. Information générale et information relative aux matièresde départ et aux matières premières a) Une information sur la nomenclature de la substance active, notamment la dénomination commune internationale recommandée, la dénomination de la Pharmacopée européenne, le cas échéant, et la dénomination chimique, est à fournir.La formule développée, y compris la stéréochimie relative et absolue, la structure moléculaire et la masse moléculaire relative sont à fournir. Pour les médicaments biotechnologiques, le cas échéant, la séquence schématique en aminoacides et la masse moléculaire relative sont à indiquer.Une liste des propriétés physicochimiques et des autres propriétés pertinentes de la substance active est à fournir, y compris l'activité biologique pour les médicaments biologiques.b) Aux fins de la présente annexe, on entend par matières de départ toutes les matières à partir desquelles la substance active est fabriquée ou extraite.Pour les médicaments biologiques, on entend par matières de départ toute substance d'origine biologique telle que des micro-organismes, des organes et des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules ou liquides biologiques (dont le sang ou le plasma) d'origine humaine ou animale, et des constructions cellulaires biotechnologiques (substrats cellulaires, qu'ils soient recombinants ou non, y compris des cellules souches).Un médicament biologique est un produit dont la substance est une substance biologique. Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d'essais physico-chimico-biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle. Sont considérés comme médicaments biologiques : les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang définis respectivement aux articles L. 5121-1 (6°) et L. 5121-3 du code de la santé publique ; les médicaments entrant dans le champ d'application de la partie A de l'annexe du règlement (CEE) n° 2309/93 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une Agence européenne pour l'évaluation des médicaments ; les médicaments de thérapie innovante définis dans la partie IV de la présente annexe.Toute autre substance utilisée pour la fabrication ou l'extraction de la ou des substances actives mais dont cette substance active n'est pas directement dérivée, comme les réactifs, les milieux de culture, le sérum de veau foetal, les additifs, les tampons utilisés en chromatographie, etc., est considérée comme une matière première au sens de la présente annexe. 3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substances actives a) La description du procédé de fabrication de la substance active représente l'engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active. Pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication et les contrôles du procédé, une information appropriée établie dans les lignes directrices publiées par l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments est à fournir.b) Toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substances actives sont à énumérer, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières, ainsi qu'une information démontrant que les matières sont conformes aux normes appropriées pour l'usage auquel elles sont destinées, sont à fournir.Les matières premières sont à énumérer et leurs qualités et leurs contrôles sont aussi à documenter.Le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les contractants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais sont indiqués.c) Pour les médicaments biologiques, les exigences supplémentaires suivantes s'appliquent.L'origine et l'historique des matières de départ sont à décrire et à documenter.Concernant les mesures spécifiques pour la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer que la substance active respecte la note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses révisions publiées par la Commission des Communautés européennes au Journal officiel de l'Union européenne.Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà.Les lots de semences, les banques de cellules, les mélanges de sérum ou de plasma et d'autres matières d'origine biologique et, lorsque c'est possible, les matières brutes dont elles sont dérivées font l'objet d'essais pour détecter des agents adventices.Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, la matière correspondante n'est utilisée que dans les cas où la suite du procédé de production assure leur élimination et/ou leur inactivation, ceci faisant l'objet d'une validation conforme aux bonnes pratiques de laboratoire mentionnées à l'article L. 5121-7 du code de la santé publique et dont les résultats sont fournis.Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de lots de semences et de banques de cellules établies. Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent être démontrées sur le lot de semences. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence doit être démontrée ; si la preuve n'en est pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation sont aussi démontrées au stade de la production.Pour les médicaments dérivés du sang, l'origine, les critères et procédures de collecte, de transport et de conservation de la matière de départ doivent être décrits et documentés conformément aux dispositions de la partie III de la présente annexe.Les installations et les équipements de fabrication sont décrits.d) Les essais et les critères d'acceptation pour chaque étape critique, l'information sur la qualité et le contrôle des produits intermédiaires, la validation du processus et les études d'évaluation sont le cas échéant à indiquer.e) Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé que dans les cas où la suite du procédé de production assure leur élimination et/ou leur inactivation, ceci étant validé dans la section traitant de l'évaluation de la sécurité virale.f) Une description et une discussion des changements importants apportés au processus de fabrication au cours du développement ou à la fabrication sur le site de fabrication de la substance active sont à fournir. 3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives Des données mettant en lumière la structure et d'autres caractéristiques de la ou des substances actives sont à fournir.La structure de la ou des substances actives sur la base de toutes méthodes physicochimiques et/ou immunochimiques et/ou biologiques est à confirmer et une information sur les impuretés est à fournir. 3.2.1.4. Contrôle de la ou des substances actives Une information détaillée sur les spécifications utilisées pour le contrôle de routine de la ou des substances actives, avec une justification du choix de ces spécifications, les méthodes analytiques et leur validation est à fournir.Les résultats des contrôles réalisés sur les divers lots fabriqués au cours du développement sont à présenter. 3.2.1.5. Etalons et substances/préparations de référence Les préparations et normes de référence sont à identifier et à décrire en détail. Le cas échéant, la substance de référence chimique et la préparation biologique de référence de la Pharmacopée européenne sont à utiliser. 3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeturede la substance active Une description du conditionnement et du ou des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau du conditionnement primaire, et leurs spécifications sont à fournir. 3.2.1.7. Stabilité de la ou des substances actives a) Les types d'études réalisées, les protocoles utilisés et les résultats des études sont à exposer.b) Les résultats détaillés des études de stabilité, y compris l'information sur les procédures analytiques utilisées pour obtenir les données et la validation de ces procédures, sont à exposer suivant un format approprié.c) Le protocole de stabilité après autorisation et l'engagement de stabilité sont à fournir. 3.2.2. Produit fini3.2.2.1. Description et composition du produit fini Une description du produit fini et de sa composition est à fournir. Cette information comprend la description de la forme pharmaceutique et de la composition avec tous les composants du produit fini, leur quantité par unité, la fonction des composants de :- la ou les substances actives ;- le ou les composants de l'excipient, quelle que soit la nature ou la quantité utilisée, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, aromatisants et correcteurs de goût, etc. ;- les éléments de mise en forme pharmaceutique, destinés à être ingérés ou en général administrés au malade (gélules, capsules molles, capsules rectales, dragées, comprimés pelliculés, pastilles, etc.) ;- ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le conditionnement et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament.Par termes usuels destinés à désigner les composants des médicaments, il faut entendre, sans préjudice de l'application des autres précisions prévues à l'article R. 5128 c du code de la santé publique :- pour les substances figurant à la Pharmacopée européenne ou à la Pharmacopée française ou, à défaut, à la pharmacopée d'un autre Etat membre, obligatoirement le titre retenu par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée ;- pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé ou, à défaut, la désignation scientifique exacte ; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de désignation scientifique exacte seront désignés par l'indication de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles ;- pour les matières colorantes, la désignation par le code E qui leur est affecté suivant la directive 78/25/CEE du Conseil relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration ou la directive 94/36/CE du Parlement européen et du Conseil concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires.Pour donner la composition quantitative de toutes les substances actives du médicament, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser pour chaque substance active la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume de chaque substance active.Les substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont désignées quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule.Pour les médicaments contenant une substance active qui entre pour la première fois dans la composition d'un médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marché est demandée dans la Communauté européenne, la composition quantitative d'une substance active qui est un sel ou un hydrate doit être systématiquement exprimée en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les Etats membres sera exprimée de la même manière que pour cette même substance active.Les unités d'activité biologique sont à utiliser pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement. Lorsque l'Organisation mondiale de la santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est utilisée. Lorsqu'il n'a pas été défini d'unité internationale, les unités d'activité biologique doivent être exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne. 3.2.2.2. Développement pharmaceutique Le présent chapitre est consacré à l'information sur les études de développement réalisées pour établir que la composition, la forme pharmaceutique, le procédé de fabrication, le système de fermeture des conditionnements, les attributs de la qualité microbiologique et les instructions d'utilisation sont appropriés pour l'utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché.Les études décrites dans le présent chapitre se distinguent des essais de contrôle de routine réalisés conformément aux spécifications. Les paramètres critiques de la formulation et des attributs du procédé susceptibles d'influencer la reproductibilité des lots, les performances du médicament et la qualité du médicament sont à identifier et à décrire. Les données supplémentaires d'appui, le cas échéant, sont à indiquer par référence aux chapitres pertinents du module 4 (rapports d'études non cliniques) et du module 5 (rapports d'études cliniques) du dossier de demande de mise sur le marché.a) La compatibilité de la substance active avec des excipients et des caractéristiques physico-chimiques essentielles de la substance active susceptibles d'influencer la performance du produit fini ou la compatibilité de différentes substances actives les unes avec les autres dans le cas d'associations est documentée.b) Le choix des excipients, pour ce qui concerne plus particulièrement leurs fonctions et concentrations respectives, est à documenter.c) Une description du développement du produit fini, en tenant compte de la voie proposée pour l'administration et l'utilisation, est à fournir.d) Tout surdosage de la ou des formulations est à justifier.e) Concernant les propriétés physiochimiques et biologiques, tout paramètre pertinent pour la performance du produit fini est à traiter et à documenter.f) La sélection et l'optimisation du procédé de fabrication ainsi que les différences entre le(s) procédé(s) de fabrication utilisé(s) pour produire des lots cliniques essentiels et le procédé utilisé pour la fabrication du produit fini proposé sont à indiquer.g) Le caractère approprié du conditionnement et du système de fermeture utilisé pour la conservation, le transport et l'utilisation du produit fini est à documenter. Il peut être nécessaire d'envisager une éventuelle interaction entre le médicament et l'emballage.h) Les attributs microbiologiques de la composition par rapport à des produits stériles et non stériles doivent être conformes aux prescriptions de la Pharmacopée européenne, et sont à documenter en conséquence.i) Pour fournir les informations appropriées pour l'étiquetage, la compatibilité du produit fini avec un ou des diluants de reconstitution ou des dispositifs de concentration est à documenter. 3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini a) La description du mode de fabrication est énoncée de manière à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre.A cet effet, elle comporte au moins :- la mention des diverses étapes de la fabrication, y compris des contrôles des opérations et des critères d'acceptation correspondants, permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants ;- en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini ;- les études expérimentales de validation du procédé de fabrication, lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit ;- pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures aseptiques ou les procédés de stérilisation mis en oeuvre ;- la formule de fabrication.Le nom, l'adresse, la responsabilité de chaque fabricant, y compris les sous-traitants, ainsi que chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais sont à indiquer.b) Les renseignements concernant les essais de contrôle du produit qui peuvent être réalisés à un stade intermédiaire du procédé de fabrication en vue de garantir la constance du procédé de production sont à indiquer.Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une méthode analytique de contrôle du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l'excipient soumis aux mêmes exigences que les substances actives).Il en est de même lorsque les contrôles effectués en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication.c) Une description, une documentation et les résultats des études de validation des étapes critiques ou des dosages critiques utilisés au cours du procédé de fabrication sont à fournir. 3.2.2.4. Contrôle des excipients a) Toutes les matières nécessaires pour fabriquer l'excipient ou les excipients sont énumérées en identifiant le stade auquel chaque matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières ainsi qu'une information démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l'usage prévu doivent être fournies.Les colorants satisfont dans tous les cas aux exigences des directives 78/25/CEE et 94/36/CE précitées. En outre, ils répondent aux critères de pureté établis dans la directive 95/45/CE de la Commission établissant des critères de pureté spécifiques pour les colorants pouvant être utilisés dans les denrées alimentaires modifiée.b) Pour chaque excipient, les spécifications et leurs justifications sont à détailler. Les procédures analytiques sont à décrire et à valider.c) Une attention particulière est à accorder aux excipients d'origine humaine ou animale.S'agissant des mesures spécifiques pour la prévention de la transmission des encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer aussi pour les excipients que le médicament est fabriqué conformément à la note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses mises à jour, publiées par la Commission des Communautés européennes au Journal officiel de l'Union européenne.La conformité avec la note explicative précitée peut être démontrée en présentant un certificat de conformité à la monographie de la Pharmacopée européenne relative aux produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes animales dans sa dernière version rendue obligatoire dans les conditions prévues à l'article R. 5003 du code de la santé publique. A défaut de certificat, le demandeur fournit des données scientifiques justifiant cette conformité.d) Excipients nouveaux :Pour l'excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans un médicament ou par une nouvelle voie d'administration, il y a lieu de fournir des détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôles avec des références croisées à des données de sécurité d'appui, non-cliniques et cliniques, conformément au format pour les substances actives décrit précédemment.Il convient de présenter un document contenant les informations chimiques, pharmaceutiques et biologiques détaillées. Cette information suit un format obéissant au même ordre que le chapitre consacré aux substances actives du module 3.L'information sur l'excipient ou les excipients nouveaux peut être présentée comme document indépendant suivant le format décrit aux paragraphes précédents. Lorsque le demandeur est différent du fabricant d'excipient(s) nouveau(x), ce document indépendant est mis à la disposition du demandeur afin d'être présenté à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.Une information supplémentaire sur les études de toxicité avec l'excipient nouveau dans le module 4 du dossier est à fournir.Des études cliniques sont fournies dans le module 5. 3.2.2.5. Contrôle du produit fini Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même masse initiale et ayant été soumis à une seule série d'opérations de fabrication ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production en continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé.Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur en substance active ne peuvent pas dépasser +/- 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication.Une information détaillée sur les spécifications (libération et durée de conservation), la justification de leur choix, les méthodes analytiques et leur validation sont à fournir. 3.2.2.6. Etalons et substances/préparations de référence Les étalons et substances/préparations de référence utilisés pour le contrôle du produit fini sont à identifier et à décrire en détail, s'ils n'ont pas été déjà indiqués dans la section concernant la substance active. 3.2.2.7. Conditionnementet système de fermeture du produit fini Une description du conditionnement et des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau de conditionnement primaire et leurs spécifications, est à fournir. Les spécifications comprennent la description et l'identification. Les méthodes ne correspondant pas à la Pharmacopée européenne ou à la Pharmacopée française ou, à défaut, à celle d'un autre Etat membre sont, le cas échéant, à inclure (avec validation).Pour les matériaux non fonctionnels de l'emballage extérieur, seule une brève description est à fournir. Pour les matériaux fonctionnels de l'emballage extérieur, une information supplémentaire est à fournir. 3.2.2.8. Stabilité du produit fini a) Les types d'études réalisées, les protocoles utilisés et les résultats des études sont à résumer.b) Les résultats détaillés des études de stabilité, y compris l'information sur les procédures analytiques utilisées pour dégager les données et la validation de ces procédures, sont à présenter suivant un format approprié ; pour les vaccins, l'information sur la stabilité cumulative est à fournir selon les circonstances.c) Le protocole de stabilité post autorisation et l'engagement de stabilité sont à fournir. 4. MODULE 4 : RAPPORTS NON CLINIQUES4.1. Format et présentation Le plan général du module 4 se présente comme suit : Table des matièresRapports d'étudesPharmacologie Pharmacodynamie primaire.Pharmacodynamie secondaire.Pharmacologie de sécurité.Interactions pharmacodynamiques. Pharmacocinétique Méthodes analytiques et rapports de validation.Absorption.Distribution.Métabolisme.Excrétion.Interactions pharmacocinétiques (non-cliniques).Autres études pharmacocinétiques. Toxicité - Toxicité par administration unique.- Toxicité par administration réitérée (y compris évaluations toxicocinétiques d'appui).- Génotoxicité :In vitro.In vivo (y compris évaluations toxicocinétiques d'appui).Carcinogénicité (y compris évaluations toxicocinétiques d'appui) :Etudes à long terme.Etudes à court ou moyen terme.Autres études.- Toxicité dans la reproduction et le développement (y compris évaluations toxicocinétiques d'appui) :Fertilité et développement embryonnaire précoce.Développement embryofoetal.Développement prénatal et postnatal.Etudes dans lesquelles la descendance (jeunes animaux) est traitée ou ultérieurement évaluée.- Tolérance locale. Autres études de toxicité (si disponibles) Antigénicité.Immunotoxicité.Etudes mécanistiques.Dépendance.Métabolites.Impuretés.Autres.Références dans la littérature. 4.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux Une attention particulière est accordée au choix des éléments suivants.(1) Les essais pharmacologiques et toxicologiques doivent mettre en évidence :a) La toxicité potentielle du produit et ses effets dangereux ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi prévues chez l'homme, ceux-ci devant être estimés en fonction de l'état pathologique concerné ;b) Ses propriétés pharmacologiques dans les conditions d'utilisation chez l'homme, sous l'aspect de la posologie et de l'activité pharmacologique. Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques sont utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats.En outre, il est nécessaire d'informer les cliniciens sur le profil toxicologique et thérapeutique du produit.(2) Pour les médicaments biologiques tels que les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, il peut s'avérer nécessaire d'adapter les dispositions de la présente partie à chaque produit ; le programme d'essai réalisé doit dès lors être justifié par le demandeur.Lors de l'établissement du programme d'essai, une attention particulière doit être portée aux points suivants :- les essais impliquant une administration réitérée du produit doivent être conçus de manière à tenir compte d'une induction possible d'anticorps et de leur interférence ;- l'étude de la fonction de reproduction, de la toxicité embryofoetale et périnatale, du potentiel mutagène et carcinogène doit être envisagée. Lorsque des composants autres que la ou les substances actives sont mis en cause, la validation de leur élimination peut remplacer les études.(3) Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique doivent être étudiées.(4) Lorsqu'une dégradation significative du médicament peut survenir au cours de la conservation, l'étude des propriétés toxicologiques des produits de dégradation doit être envisagée. 4.2.1. Pharmacologie L'étude de pharmacologie doit être effectuée suivant deux principes distincts.D'une part, les actions relatives à l'utilisation thérapeutique proposée sont dûment étudiées et décrites. Lorsque c'est possible, des dosages reconnus et validés, in vivo et in vitro, sont utilisés. Les techniques expérimentales nouvelles doivent être décrites avec un degré de détail de nature à permettre leur reproduction. Les résultats sont exprimés sous forme quantitative utilisant, par exemple, des courbes dose-effet, temps-effet, ou autres. Autant que possible, des comparaisons sont effectuées avec des données relatives à une ou des substances ayant une action thérapeutique comparable.D'autre part, le demandeur étudie les effets pharmacodynamiques indésirables potentiels de la substance sur les fonctions physiologiques. Ces études sont réalisées pour des expositions dans la fourchette thérapeutique envisagée et au-dessus. Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité, et l'expérimentateur doit démontrer leur valeur heuristique. Tout soupçon de modification de réactions résultant de l'administration répétée de la substance fait l'objet d'une étude.Pour l'interaction pharmacodynamique du médicament, les associations médicamenteuses sont choisies en fonction de prémisses pharmacologiques ou d'indications cliniques. Dans le premier cas, l'étude pharmacodynamique doit démontrer les interactions qui rendent l'association utile en thérapeutique. Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant demandée à l'expérimentation clinique, il doit être recherché si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal et, au minimum, l'importance des effets secondaires doit être étudiée. 4.2.2. Pharmacocinétique On entend par pharmacocinétique l'étude du sort que la substance active et ses métabolites subissent dans l'organisme. La pharmacocinétique comprend l'étude de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination de ces substances.L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou éventuellement biologiques ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique même du produit.Les informations concernant la distribution et l'élimination sont nécessaires pour les produits chimiothérapeutiques (antibiotiques, etc.) et pour ceux dont l'usage repose sur des effets non-pharmacodynamiques (notamment de nombreux moyens de diagnostic, etc.) et dans tous les cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour l'application chez l'homme.Des études in vitro peuvent aussi être réalisées avec cet avantage qu'elles utilisent des éléments du co …