LEGIARTI000033967338 LEGI article/LEGI/ARTI/00/00/33/96/73/LEGIARTI000033967338.xml Article Annexe MODIFIE 2009-03-22 2017-02-01 AUTONOME Arrêté du 6 mars 2008 relatif aux bonnes pratiques de préparation des autovaccins à usage vétérinaire Arrêté du 6 mars 2008 relatif aux bonnes pratiques de préparation des autovaccins à usage vétérinaire SOMMAIRE PREAMBULEGLOSSAIRE CHAPITRE ler Gestion de la qualité Principe Généralités Assurance de la qualité Bonnes pratiques de préparation CHAPITRE II Personnel Principe Généralités Responsabilités dans les domaines de la production et du contrôle Formation Hygiène du personnel CHAPITRE III Locaux et équipement Principe Zones de production Généralités Spécificités concernant les autovaccins en tant que produits immunologiques Zones de stockage Zones de contrôle de la qualité Zones annexes Matériel CHAPITRE IV Production Principe Généralités Principes opérationnels Maîtrise de l'environnement Prévention des contaminations croisées et des erreurs de substitution Validation Prélèvements, matières premières et articles de conditionnement Milieux Lots de semence Opérations de production Produits intermédiaires et vrac Conditionnement Produits finis Produits refusés et retournés Stérilisation - inactivation Désinfection CHAPITRE V Contrôle de la qualité Principe Généralités Bonnes pratiques de laboratoire de contrôle de la qualité Echantillonnage Contrôle CHAPITRE VI Documents Principe Généralités Documents nécessaires Spécifications Dossiers de préparation de lot Dossiers de conditionnement de lotProcédures et enregistrementsContrôle Autres documents CHAPITRE VII Analyses en sous-traitance Principe Généralités Le donneur d'ordre Le sous-traitant Le contrat CHAPITRE VIII Réclamations et rappels d'autovaccins Principe Réclamations Rappels CHAPITRE IXAuto-inspection PrincipeGénéralités ANNEXE I Spécifications des zones d'atmosphère contrôlée PREAMBULE Le médicament vétérinaire est un maillon important de la santé publique en raison de son impact sur la santé animale, notamment la prévention des zoonoses. Il concourt à préserver ou à restaurer la santé animale mais il ne peut pas présenter de caractère nocif pour la santé de l'homme par contamination directe ou au travers des denrées alimentaires d'origine animale. De même, sa production et son utilisation ne peuvent entraîner, à aucun moment, d'effet dommageable pour l'environnement. Les autovaccins à usage vétérinaire occupent une place à part dans les alternatives thérapeutiques. En tant que médicaments immunologiques, ils participent à la prise en charge préventive des maladies animales dans le domaine des affections bactériennes. Compte tenu des risques inhérents à l'infectiosité de certains agents manipulés, une attention particulière est apportée lors des étapes critiques que constituent le prélèvement, l'identification, puis lors de la culture et l'inactivation dont relèvent ces bonnes pratiques. En tant que préparation extemporanée, la responsabilité de ce traitement repose sur le vétérinaire prescripteur qui conduit une analyse thérapeutique minutieuse avant d'écarter les autres médica­ments bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché. Il est postulé que les exigences relatives à la sécurité et à la qualité des médicaments vétérinaires sont systématiquement prises en compte dans toutes les mesures adoptées en matière de prépa­ration, de distribution et de traçabilité par la personne qualifiée. Il est admis que d'autres méthodes que celles décrites dans ces dispositions sont à même de répondre aux principes d'assurance de la qualité. L'évolution des techniques et la mise en œuvre de nouvelles technologies ou de nouveaux concepts sont reconnues à condition qu'elles soient validées et procurent un niveau de garantie au moins équivalent à celui prévu par ces dispositions. Ces responsabilités ne dispensent pas la personne qualifiée et la direction de l'établissement des responsabilités relevant d'autres réglementations, en particulier celles s'appliquant aux maladies contagieuses mentionnées à l'article L.223-2 du livre II du code rural. GLOSSAIRE Les définitions données ci-dessous s'appliquent aux termes utilisés dans ce guide. Ils peuvent avoir d'autres significations dans d'autres contextes. Agents biologiques Les micro-organismes pathogènes ou non, ainsi que les endoparasites. Article de conditionnement Tout élément utilisé lors du conditionnement d'un médicament, à l'exclusion de l'emballage destiné au transport ou à l'expédition. Les articles de conditionnement sont appelés primaires ou extérieurs selon qu'ils sont respectivement destinés ou non à être en contact direct avec le médi­cament. Assurance de la qualité Concept qui recouvre l'ensemble des mesures mises en œuvre pour s'assurer que les autovaccins à usage vétérinaire préparés sont de la qualité requise pour l'usage auquel ils sont destinés. Auto-inspection L'auto-inspection, réalisée par des personnes de l'établissement, a pour but de déterminer la conformité ou la non-conformité aux présentes bonnes pratiques d'une activité de l'établissement et de proposer les mesures correctives éventuellement nécessaires. Autovaccin à usage vétérinaire (art. L. 5141-2 3° du code de la santé publique) Tout médicament vétérinaire immunologique, fabriqué en vue de provoquer une immunité active à partir d'organismes pathogènes provenant d'un animal ou d'animaux d'un même élevage, inactivés pour être utilisés pour le traitement de cet animal ou des animaux de cet élevage. Bilan comparatif Comparaison des quantités de produits réellement obtenues ou utilisées aux quantités théoriques, compte tenu des variations normales. Bio générateur Système clos, comme un fermenteur, dans lequel on place des agents biologiques et certaines substances de façon à permettre la multiplication de ces agents biologiques. Les bio générateurs sont généralement équipés de dispositifs destinés au réglage, au contrôle, au raccordement ainsi qu'à l'addition et au prélèvement de matériel. Bonnes pratiques de préparation (BPP) Eléments de l'assurance de la qualité qui garantissent que les autovaccins vétérinaires sont produits et contrôlés de façon cohérente et selon les normes de qualité adaptées à leur emploi. Conditionnement Toutes les opérations que subit un produit vrac en vue de devenir un produit fini, y compris la répartition et l'étiquetage. Confinement Action visant à maintenir un agent biologique ou une autre entité à l'intérieur d'un espace déterminé. - confinement primaire : système de confinement qui empêche le passage d'un agent biologique dans l'environnement de travail immédiat. Ce système repose sur l'utilisation de récipients fermés ou de hottes de sécurité biologique et de méthodes de travail comportant des précautions particulières ; - confinement secondaire : système de confinement qui empêche le passage d'un agent biologique dans l'environnement extérieur ou dans d'autres zones de travail. Ce système repose sur l'utilisation de pièces équipées d'un dispositif de traitement de l'air spécialement conçu à cet effet, sur l'existence de sas et/ou de stérilisateurs pour la sortie du matériel ainsi que sur des méthodes de travail comportant des précautions particulières. Contamination Introduction non intentionnelle d'impuretés de nature chimique ou microbiologique, ou de matière étrangère, à l'intérieur ou à la surface d'une matière première, d'un intermédiaire, d'un produit vrac ou d'un produit fini, pendant la production, l'échantillonnage, le conditionnement, le stockage ou le transport. Contamination croisée Contamination d'un produit par un autre. Contrôle de la qualité Ensemble des opérations concourant à l'évaluation de la qualité des autovaccins à usage vétérinaire en vue de leur libération. Ces opérations comprennent notamment l'échantillonnage, l'établissement et la vérification des spécifications, la conduite des analyses, la surveillance de l'environnement de la production, la présentation des résultats avec une décision explicite sur la qualité des produits analysés (matières premières, articles de conditionnement, produit vrac et produit fini). Contrôle en cours de préparation Contrôle effectué au cours de la préparation d'un autovaccin à usage vétérinaire en vue de surveiller et, si nécessaire, d'ajuster le processus afin de s'assurer que le produit fini sera conforme à ses spécifications. Le contrôle de l'environnement ou du matériel peut également être considéré comme un élément du contrôle en cours de fabrication. Dossier de conditionnement de lot Ensemble des informations et des documents décrivant le déroulement du conditionnement d'un lot ou d'une partie de lot spécifique, le personnel concerné, les articles et le matériel utilisés et permettant d'assurer la traçabilité du lot ou de la partie de lot conditionné. Dossier de préparation de lot Ensemble des informations et des documents décrivant le déroulement de la préparation d'un lot, le personnel concerné, les matières premières et le matériel utilisés et permettant d'assurer la traçabilité du lot. Enregistrement Transcription des informations susceptibles d'apporter la preuve ou l'authenticité d'une action sur des supports papier ou électroniques, regroupés dans le dossier de lot, retraçant l'historique de chaque lot de produit jusqu'à la distribution, ainsi que tous les éléments influençant la qualité du produit final. Le terme de relevé peut également s'appliquer à des enregistrements. Etalonnage Ensemble des opérations qui établissent, sous certaines conditions précisées, la relation entre les valeurs indiquées par un appareil ou un système de mesure ou encore les valeurs données par une mesure matérielle et les valeurs correspondantes d'un étalon. Lot Quantité définie d'une matière première, d'un article de conditionnement ou d'un produit préparé en une opération ou en une série d'opérations, telle qu'elle puisse être considérée comme homogène. Lot de semence - lot de semence primaire : une culture d'un micro-organisme répartie en récipients en une seule opération et de manière à en assurer l'uniformité et la stabilité et à prévenir la contamination ; - lot de semence de travail : une culture d'un micro-organisme dérivée du lot de semence primaire et destinée à être utilisée dans la production ; - système de lots de semence : ensemble des lots successifs d'un produit dérivés du même lot de semence primaire à un niveau donné de passage. Matière première Toute substance utilisée dans la préparation d'un autovaccin à usage vétérinaire, à l'exclusion des prélèvements et des articles de conditionnement. Médicament vétérinaire Selon les dispositions combinées des articles L. 5111-1 et L. 5141-1 du code de la santé publique, on entend par médicament vétérinaire toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'animal ou pouvant lui être administré, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier ses fonctions physiologiques en exerçant une activité pharmacologique, immunologique ou métabolique. Les différentes catégories de médicaments vétérinaires sont définies aux articles L. 5141-1 et L. 5141-2 du code de la santé publique. Numéro de lot Combinaison caractéristique de chiffres et/ou de lettres qui identifie spécifiquement un lot. Personne qualifiée Pharmacien ou vétérinaire, inscrit à l'ordre professionnel correspondant, qui justifie de la compétence nécessaire à la préparation d'autovaccins à usage vétérinaire et qui assure, ou fait exécuter sous son contrôle effectif, la préparation des autovaccins à usage vétérinaire. Il est bénéficiaire de l'autorisation administrative mentionnée à l'article L. 5141-12 ou exerce cette fonction, dans un établissement, pour l'entreprise ou l'organisme bénéficiaire de l'autorisation. Prélèvement Echantillon biologique obtenu par recueil ou acte de prélèvement sur un ou plusieurs animaux d'un même élevage et à partir duquel vont être effectués l'isolement, la caractérisation, l'identification et la culture de l'agent pathogène pour l'obtention d'un autovaccin. Préparation Toutes les opérations concernant l'achat des matières premières et des articles de conditionnement, la production, le contrôle de la qualité, la libération des lots, le stockage ainsi que les contrôles correspondants. Procédure Description des opérations à effectuer, des précautions ou des mesures à prendre, dans un domaine directement ou indirectement en rapport avec la préparation des autovaccins à usage vétérinaire. Production Toutes les opérations concernant la réalisation d'un autovaccin à usage vétérinaire, depuis la réception des prélèvements ou, le cas échéant, de la souche bactérienne isolée du prélèvement, des matières premières et des articles de conditionnement jusqu'à l'obtention du produit fini, y compris le contrôle de pureté et l'identification des souches, le traitement des matières premières et le conditionnement du produit. Produit fini Autovaccin à usage vétérinaire qui a subi tous les stades de préparation, y compris le conditionnement. Produit intermédiaire Produit partiellement manufacturé qui subit d'autres étapes de préparation pour devenir un produit vrac. Qualification Action de prouver et de documenter qu'un équipement ou ses systèmes auxiliaires sont installés convenablement, travaillent correctement et conduisent réellement aux résultats attendus. La qualifi­cation fait partie de la validation. Quarantaine Statut des prélèvements, des matières premières, des articles de conditionnement, des produits intermédiaires, vracs ou finis, isolés physiquement ou par d'autres moyens efficaces, dans l'attente d'une décision sur leur acceptation, leur libération ou leur refus. Retour Renvoi par son destinataire d'un autovaccin à usage vétérinaire, qu'il présente ou non un défaut de préparation. Sas Espace clos, muni de deux ou plusieurs portes, placé entre deux ou plusieurs pièces (par exemple de différentes classes d'environnement), afin de maîtriser le flux d'air entre ces pièces lors des entrées et des sorties. Un sas peut être prévu et utilisé soit pour le personnel, soit pour les produits, soit pour le matériel. Stérilité La stérilité est l'état d'un autovaccin à usage vétérinaire caractérisé par l'absence de tout organisme vivant. Les conditions de l'essai de stérilité sont décrites dans la pharmacopée européenne. Système Concept désignant un ensemble structuré d'opérations et de techniques interactives qui sont réunies pour former un tout organisé. Système informatique Ensemble de composants matériels et leurs logiciels associés, conçus et assemblés pour réaliser une fonction spécifique ou un groupe de fonctions. Système informatisé Système qui comprend la saisie de données, le traitement électronique et la sortie d'informations destinées à être utilisées à des fins soit de rapport, soit de contrôle automatique. Traitement Ensemble des opérations appliquées aux organismes et aux matières premières, au cours de la production d'un autovaccin à usage vétérinaire, jusqu'à l'obtention d'un produit vrac. Validation Etablissement de la preuve, en conformité avec les principes de bonnes pratiques de préparation, que la mise en œuvre ou l'utilisation de tout processus, procédure, matériel, matière première, article de conditionnement ou produit, activité ou système permet réellement d'atteindre les résultats escomptés (voir aussi qualification ). Zone contrôlée Zone construite et utilisée de manière à limiter l'introduction de contaminations éventuelles, ainsi que les conséquences d'une fuite accidentelle d'organismes vivants. Le degré de contrôle exercé reflète la nature de l'organisme utilisé. Cette zone est, au minimum, maintenue en dépression par rapport à son environnement immédiat et permet une élimination efficace des contaminants de l'air. Zone d'atmosphère contrôlée Zone dont le contrôle de la contamination particulaire et microbienne dans l'environnement est défini et qui est construite et utilisée de façon à réduire l'introduction, la multiplication ou la persistance de substances contaminantes. Zone de confinement Zone construite et équipée d'un système approprié de traitement et de filtration de l'air et utilisée de manière à éviter que l'environnement extérieur ne soit contaminé par des agents biologiques provenant de cette zone. Zone de confinement d'atmosphère contrôlée Zone construite et utilisée de façon à répondre en même temps aux exigences d'une zone d'atmosphère contrôlée et d'une zone de confinement. CHAPITRE 1er Gestion de la qualité Principe Une organisation de la qualité est mise en œuvre et effectivement contrôlée dans l'établissement assurant la préparation des autovaccins à usage vétérinaire, organisation qui inclut le concept de bonnes pratiques de préparation et donc de contrôle de la qualité. La réalisation de cet objectif de qualité engage; outre la responsabilité de la personne qualifiée, celle de la direction de l'entreprise ou de l'organisme et requiert la participation et l'engagement du personnel à tous les niveaux, ainsi que ceux de ses fournisseurs. Le système d'assurance de la qualité comprend une documentation complète. Il est dirigé avec efficacité et doté de personnel compétent et en nombre suffisant. Généralités La préparation d'autovaccins à usage vétérinaire, comme la fabrication de médicaments vétérinaires immunologiques, présente plusieurs caractéristiques qui sont prises en considération lors de l'élaboration et de l'évaluation du système d'assurance de la qualité. En effet il existe une grande variété d'espèces animales et d'agents pathogènes alors que le volume de préparation est souvent faible. C'est pourquoi les préparations ont lieu par campagne (un seul germe, un seul lieu, une seule période de temps) ou comprennent des mesures de prévention particulièrement bien établies et mises en œuvre. En outre, la nature du procédé de préparation ou production (étapes de culture, absence de stérilisation du produit fini, etc.) oblige à assurer à ces médicaments une protection particulière contre les contaminations directes et les contaminations croisées. L'environnement est également protégé puisque la préparation comporte l'utilisation d'agents biologiques pathogènes. Il convient d'assurer au personnel une protection spécifique lorsque le procédé de production nécessite l'utilisation d'agents pathogènes pour l'homme. Ces facteurs qui s'ajoutent à la variabilité intrinsèque des médicaments immunologiques et aux limites des essais de contrôle de la qualité, spécialement pour le contrôle du produit fini dont la stérilité, confèrent un rôle primordial au système d'assurance de la qualité. Il est particulièrement important que les données fournies par le contrôle des divers aspects des BPP (équipement, locaux, produits, etc.) soient rigoureusement évaluées et que des décisions éclairées soient prises et consignées. La personne qualifiée d'un établissement de préparation d'autovaccins à usage vétérinaire s'assure que la production de ces autovaccins répond aux exigences du dossier technique prévu au 30 du II de l'article R. 5141-130 du code de la santé publique et n'expose, d'une part, les animaux de l'élevage d'origine à aucun risque lié à des carences en matière de sécurité, de qualité, d'autre part, les utilisateurs des autovaccins ou les consommateurs de denrées animales à des effets nocifs induits par ces carences. Les concepts d'assurance de la qualité et de bonnes pratiques de préparation sont intriqués. Ils sont décrits ci-dessous en vue d'insister sur leurs relations réciproques et sur leur importance fondamentale dans la production et le contrôle des autovaccins à usage vétérinaire. Assurance de la qualité 1.1. L'assurance de la qualité est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualité d'un produit. Elle représente l'ensemble des mesures prises pour assurer que les autovaccins à usage vétérinaire préparés sont de la qualité requise. Elle comprend donc les bonnes pratiques de préparation mais également d'autres éléments qui sortent du sujet de ce guide. Un système d'assurance de la qualité approprié à la préparation des autovaccins à usage vétérinaire peut garantir : 1.1.1. que les autovaccins à usage vétérinaire sont conçus et développés en tenant compte des exigences des bonnes pratiques de préparation et des bonnes pratiques de laboratoire; 1.1.2. que les opérations de production et de contrôle sont clairement décrites et que les bonnes pratiques de préparation sont adoptées ; 1.1.3. que des dispositions sont prises pour que l'approvisionnement et l'utilisation des matières premières et des articles de conditionnement ainsi que la préparation des autovaccins à usage vétérinaire soient conformes aux procédures de BPP ; 1.1.4. que toutes les validations et tous les contrôles nécessaires des produits intermédiaires ont été réalisés ; 1.1.5. que le produit fini a été convenablement préparé et contrôlé selon des procédures définies ; 1.1.6. que les autovaccins ne sont pas vendus ou expédiés avant que la personne qualifiée n'ait certifié que chaque lot de production a été préparé conformément aux exigences du dossier technique et de toute autre réglementation portant sur la production, le contrôle et la libération des autovaccins à usage vétérinaire ; 1.1.7. que des dispositions satisfaisantes sont prises pour permettre que la qualité des autovaccins à usage vétérinaire soit préservée pendant leur période de validité, notamment pendant le stockage, l'expédition et les manipulations ultérieures ; 1.1.8. qu'une procédure d'auto-inspection existe et/ou que des audits évaluent régulièrement l'efficacité et l'application du système d'assurance de la qualité. Bonnes pratiques de préparation 1.2. Les bonnes pratiques de préparation des autovaccins à usage vétérinaire garantissent que les produits sont préparés et contrôlés de façon cohérente et selon les normes de qualité adaptées à leur emploi et requises par le dossier déposé. Les bonnes pratiques de préparation s'appliquent à la fois à la production et au contrôle de la qualité. Les exigences de base des BPP sont les suivantes : 1.2.1. tout procédé de préparation est clairement défini, revu systématiquement à la lumière de l'expérience et adapté le cas échéant ; il est démontré que le procédé est capable de garantir la production répétée de ces médicaments répondant aux spécifications du dossier déposé ; 1.2.2. les étapes critiques de la préparation et toutes les modifications importantes ont été validées; 1.2.3. tous les moyens nécessaires à la mise en œuvre des BPP sont fournis, notamment en ce qui concerne les locaux, le personnel, le matériel ou les services annexes; 1.2.4. les instructions et les procédures sont rédigées en utilisant un vocabulaire et un style clairs et dépourvus d'ambiguïté, adaptés aux destinataires et tenant compte des moyens fournis; 1.2.5. les opérateurs reçoivent une formation, afin de mettre correctement en œuvre les procédures; 1.2.6. des relevés sont établis manuellement et/ou avec des appareils d'enregistrement, pendant la préparation ; ils prouvent que toutes les étapes requises par les procédures ont effectivement été suivies et que, qualitativement et quantitativement, le produit obtenu est conforme à ses spécifica­tions; toute déviation significative est enregistrée de façon détaillée et examinée ; 1.2.7. les dossiers de préparation de lot sont établis en vue de retracer l'historique complet d'un lot, sont rédigés de façon claire et sont facilement accessibles; 1.2.8. le stockage et le transport des autovaccins à usage vétérinaire jusqu'au destinataire comportent le minimum de risques pour leur qualité; 1.2.9. un système de rappel est prévu pour le cas où il s'avérerait nécessaire de retirer un lot d'autovaccins à usage vétérinaire expédié ; 1.2.10. les réclamations concernant les produits commercialisés sont examinées; les causes des défauts de préparation recherchées et les mesures appropriées prises, non seulement en ce qui concerne le produit défectueux lui-même, mais également en vue de prévenir le renouvellement de ces défauts. CHAPITRE IIPersonnelPrincipe La mise en place et le maintien d'un système d'assurance de la qualité satisfaisant, de même que la qualité de la préparation des autovaccins à usage vétérinaire, reposent sur le personnel. Pour cette raison, la personne qualifiée s'entoure en tant que de besoin de personnel compétent et en nombre suffisant pour mener à bien toutes les tâches qui lui incombent. Les responsabilités individuelles sont précisées par écrit pour être clairement comprises par les intéressés, Tous les membres du personnel sont formés aux principes des bonnes pratiques de préparation qui les concernent. Il convient d'assurer leur formation initiale et continue, d'instaurer et de veiller à l'observation des mesures d'hygiène en rapport avec l'activité exercée. Généralités 2.1. La structure dispose de personnel en nombre suffisant, qui possède les compétences nécessaires, ainsi qu'une expérience pratique. L'étendue des responsabilités conférées à une seule personne ne doit entraîner aucun risque pour la qualité. 2.2. Un organigramme faisant apparaître les relations hiérarchiques au sein de l'entreprise ou de l'organisme est établi. Les membres du personnel qui occupent des postes à responsabilité ont leurs tâches spécifiques détaillées dans des fiches de fonction écrites. Responsabilités dans les domaines de la production et du contrôle 2.3. La personne qualifiée assume généralement les tâches suivantes: 2.3.1. accepter ou refuser les matières premières, les articles de conditionnement, les produits intermédiaires, vrac et finis ; 2.3.2. approuver les spécifications, les instructions d'échantillonnage, les méthodes d'analyse et les autres procédures de contrôle de la qualité ; 2.3.3. approuver les instructions concernant les opérations de préparation et vérifier leur stricte exécution ; 2.3.4. s'assurer que les produits sont préparés et stockés en conformité avec les instructions correspondantes en vue d'obtenir la qualité requise; 2.3.5. vérifier que tous les contrôles requis ont bien été exécutés; 2.3.6. vérifier que les validations d'équipements et des procédés ont bien été effectuées; 2.3.7. évaluer les dossiers de préparation de lot; 2.3.8. vérifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel est assurée et adaptée aux besoins; 2.3.9. contrôler l'entretien des installations et du matériel ; 2.3.10. agréer et contrôler des fournisseurs et, le cas échéant, des sous-traitants chargés des analyses; 2.3.11. approuver les procédures écrites et les autres documents, y compris leurs modifications; 2.3.12. organiser la surveillance et contrôle de l'environnement en préparation ; 2.3.13. organiser la mise en œuvre des mesures relatives à l'hygiène de la structure ; 2.3.14. organiser l'archivage des dossiers ; 2.3.15. assurer le contrôle du respect des exigences des bonnes pratiques de production ; 2.3.16. organiser toute auto-inspection, enquête et prélèvement d'échantillons en vue de surveiller les facteurs qui peuvent influencer la qualité des produits. 2.4, La personne qualifiée peut déléguer certaines de ces attributions à un responsable de la production et à un responsable du contrôle de la qualité. Dans ce cas, ces personnes sont indépendantes l'une de l'autre, Formation 2.5. L'ensemble du personnel, y compris le personnel de nettoyage, d'entretien, employé dans des zones où sont préparés des autovaccins à usage vétérinaire reçoit une formation en matière d'hygiène et microbiologie. A cette fin, des programmes détaillés consacrés à l'hygiène sont établis et adaptés aux différents besoins de la structure. Ils comportent des procédures relatives à la santé, à l'hygiène et à la tenue du personnel dans les zones de production et de contrôle. 2.6. Les membres du personnel nouvellement recrutés reçoivent une formation appropriée aux tâches qui leur sont attribuées. Il convient d'assurer une formation spéciale aux personnes travaillant dans les zones où les contaminations peuvent constituer un risque particulier, par exemple, les zones à atmosphère contrôlée ou les zones où sont manipulés des produits infectieux. 2.7. La formation continue est assurée et son efficacité pratique périodiquement évaluée. Les programmes de formation sont disponibles, approuvés et les séances de formation enregistrées. 2.8. Les visiteurs ne sont pas autorisés à pénétrer dans les zones de production et de contrôle de la qualité à moins d'être accompagnés et d'avoir reçu une information suffisante pour se conformer aux procédures d'hygiène et d'habillage établies. Hygiène du personnel 2.9. Le personnel est protégé contre les risques d'infection par les agents biologiques utilisés pour la production. Lorsque des agents biologiques connus pour être pathogènes chez l'homme sont utilisés, il convient de prendre des mesures appropriées pour éviter toute contamination du personnel par ces agents. 2.10. Il convient de prendre des dispositions appropriées pour éviter que des agents biologiques ne soient répandus hors des locaux par le personnel leur servant de vecteur. En fonction du type d'agent biologique, ces dispositions peuvent comporter un changement complet de vêtements et l'obligation de se doucher avant de quitter la zone de production. 2.11. Les montres-bracelets, le maquillage et les bijoux sont à exclure des zones d'atmosphère contrôlée. 2.12. Toute personne pénétrant dans une zone de production porte des vêtements protecteurs propres, appropriés aux opérations qui s'y déroulent et renouvelés suivant la nature de ces opérations. Les vêtements requis pour chaque classe d'environnement sont décrits ci-dessous : - classe D: les cheveux et, le cas échéant, la barbe sont couverts. Un vêtement protecteur normal et des chaussures ou des couvre-chaussures adaptés sont portés. Des mesures appropriées sont prises en vue d'éviter toute contamination venant de l'extérieur de la zone contrôlée ; - classe C: les cheveux et, le cas échéant, la barbe et la moustache sont couverts. Le vêtement est constitué d'une veste et d'un pantalon ou d'une combinaison, serrés aux poignets et munis d'un col montant, ainsi que de chaussures ou couvre-chaussures adaptés. Les vêtements sont en matériau qui ne libère pas de fibres ou de particules ; - classe A/B: une cagoule enferme totalement les cheveux et, le cas échéant, la barbe et la moustache ; cette cagoule est reprise dans le col de la veste ; un masque couvre le visage pour éviter l'émission de gouttelettes ; des gants de caoutchouc ou de plastique, stérilisés et non poudrés, ainsi que des bottes stérilisées ou désinfectées, sont portés. Le bas du pantalon est enserré dans les bottes, de même que les manchettes dans les gants. Ce vêtement protecteur ne libère ni fibres ni particules et retient les particules émises par l'opérateur. 2.13. Les vêtements personnels ne sont pas introduits dans les vestiaires menant aux locaux de classe B et C. Un vêtement protecteur propre et stérile (stérilisé ou désinfecté efficacement) est fourni à chaque opérateur en zones de classe A/B, lors de chaque séance de travail, ou au moins une fois par jour si les résultats du contrôle le justifient. Les gants sont régulièrement désinfectés pendant les opérations; le masque et les gants sont changés au moins à chaque séance de travail. 2.14. Les vêtements des zones d'atmosphère contrôlée sont nettoyés et manipulés de façon à ce qu'ils ne se chargent pas de contaminants qui pourraient être libérés ultérieurement. Ces opérations sont effectuées selon des procédures écrites. 2.15. Les contaminations par le personnel sont évitées par des dispositions et des procédures qui garantissent : - l'utilisation de vêtements de protection appropriés tout au long de la production ; - l'application de mesures appropriées pour le passage d'une zone à une autre ; - qu'au cours d'une journée de travail, les membres du personnel ne se déplacent pas d'une zone où ils peuvent avoir été exposés à des micro-organismes vivants, vers une autre zone où d'autres produits ou organismes inactivés sont ou ont été manipulés. Dans le cas où cela s'avère inévitable, le personnel participant à ce type de production respecte certaines mesures de décontamination clairement définies. 2.16. Il convient de prendre les dispositions nécessaires en vue d'éviter qu'une personne souffrant d'une maladie infectieuse ou présentant des plaies non recouvertes ou tout autre signe susceptible de constituer une source de contamination soit employée à la préparation d'autovaccins à usage vétérinaire. 2.17. Le nombre de personnes présentes dans les zones d'atmosphère contrôlée est réduit au minimum. 2.18. Dans les zones de production et de stockage, il est interdit de manger, de boire, de mâcher ou de fumer, ainsi que de garder de la nourriture, des boissons, du tabac ou des médicaments personnels. D'une façon générale, toute pratique non hygiénique est prohibée. 2.19. Le contact direct entre les mains de l'opérateur et les produits non protégés est évité, de même qu'avec les éléments du matériel qui entrent en contact avec les produits. 2.20. Le personnel est invité à utiliser les lave-mains à sa disposition. CHAPITRE III Locaux et Equipement Principe Les locaux et le matériel affectés à la préparation des autovaccins à usage vétérinaire sont situés, conçus, construits, adaptés et entretenus de façon à convenir au mieux aux opérations à effectuer. Leur plan, leur agencement, leur conception et leur utilisation tendent à minimiser les risques et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces en vue d'éviter les contaminations croisées, le dépôt de poussières ou de saletés et, de façon générale, tout atteinte à la qualité des produits. Les locaux et le matériel destinés à des opérations essentielles pour la qualité des produits font l'objet d'une qualification. Zones de productionGénéralités 3.1. Les locaux sont, de préférence, disposés selon l'ordre logique des opérations de préparation effectuées et selon les niveaux de propreté requise. Ils sont conçus, construits, équipés et entretenus correctement et en vue d'empêcher l'entrée d'insectes et d'autres animaux. 3.2. L'agencement de l'espace réservé à la production et au stockage au cours de la préparation permet de ranger de façon ordonnée et logique le matériel et les produits afin d'éliminer les risques de confusion, d'omission ou d'erreur et d'éviter les contaminations croisées. 3.3. Les locaux et les équipements sont nettoyés et, le cas échéant, désinfectés selon des procédures écrites détaillées. 3.4. Les réparations et l'entretien des équipements et des locaux ne présentent aucun risque pour la qualité des produits. 3.5. L'éclairage, la température, l'humidité et la ventilation sont appropriés et n'affectent pas les autovaccins à usage vétérinaire durant la préparation et leur stockage. 3.6. Lorsque des matières premières, des articles de conditionnement primaire, des produits intermédiaires sont directement en contact avec l'air ambiant, les surfaces intérieures (murs, plafond et sols) sont lisses, imperméables, exemptes de fissures ou de joints ouverts et ne libèrent pas de particules. Ces surfaces permettent un nettoyage et une désinfection aisés et efficaces. 3.7. En zone d'atmosphère contrôlée, les faux plafonds sont scellés pour éviter les contaminations provenant de l'espace supérieur. Les canalisations, les appareils d'éclairage, les conduites de ventilation et autres équipements ne créent pas de recoins difficiles à nettoyer. Dans la mesure du possible, ils sont accessibles par l'extérieur de la zone de production pour en assurer l'entretien. Les étagères, les placards et le matériel seront réduits au minimum. Les portes sont d'un modèle ne présentant pas d'anfractuosités difficiles à nettoyer. 3.8. Les éviers et les canalisations d'évacuation sont exclus de la zone de répartition aseptique de classe A/B. Dans les zones d'atmosphère contrôlée de classe C ou D, les évacuations au sol sont équipées de siphons ou de gardes d'eau pour éviter tout reflux et des systèmes anti-retour sont installés entre les machines ou les éviers et les canalisations. 3.9. La pesée des matières premières est effectuée dans une salle de pesée distincte et conçue à cet effet. Des dispositions spécifiques sont prises aux endroits où de la poussière est libérée (par exemple lors de l'échantillonnage, de la pesée des matières premières), pour éviter les contaminations croisées et faciliter le nettoyage. Spécificités concernant les autovaccins en tant que produits immunologiques 3.10. Les locaux sont conçus de manière à contrôler à la fois les risques encourus par le produit et par l'environnement. Cet objectif peut être réalisé grâce à l'utilisation de locaux de confinement, de zones d'atmosphère contrôlée, de zones de confinement d'atmosphère contrôlée ou de zones contrôlées. Ne constitue pas un risque, le personnel pénétrant dans un local confiné pour contrôler les cultures en récipients scellés dont la surface est décontaminée. 3.11. Le personnel et/ou le matériel et les substances entrent dans les zones d'atmosphère contrôlée par des sas réservés, Les zones d'atmosphère contrôlée sont maintenues à un niveau de propreté approprié et sont alimentées en air filtré sur des filtres d'efficacité correspondant au niveau de propreté requis. 3.12. Les locaux de confinement sont faciles à désinfecter et possèdent les caractéristiques suivantes a) une absence de sortie d'air directe vers l'extérieur ; b) une dépression par rapport aux locaux voisins ; c) un traitement de l'air indépendant et, dans la mesure du possible, sans recyclage dans la zone. L'air de ces locaux est aspiré et rejeté au travers de filtres à haute efficacité vis-à-vis des particules de l'air (NEPA). Lorsque l'air est remis en circulation dans la même zone, il subit une filtration supplémentaire à l'aide de filtres HEPA. Lorsque l'air est recyclé d'une zone à une autre, il passe par deux filtres HEPA. Cette condition est normalement remplie en faisant passer l'air remis en circulation par des filtres NEPA de la zone. L'intégrité des filtres NEPA est contrôlée régulièrement et en cas de défaillance, des mesures appropriées sont prévues pour évacuer en toute sécurité l'air extrait. a) des systèmes destinés à recueillir les effluents liquides, y compris les liquides de condensation contaminés provenant notamment des stérilisateurs, des biogénérateurs ; Les déchets sont, selon les cas, désinfectés, stérilisés ou incinérés en conformité avec la réglementation en vigueur. Les filtres contaminés sont éliminés selon une méthode ne présentant pas de danger. b) l'accès du personnel par des sas permettant de fractionner physiquement les différentes phases de l'habillage et de diminuer ainsi la contamination microbienne et particulaire des vêtements protecteurs. Ils sont équipés le cas échéant de lave-mains et de douches. Le gradient de pression de l'air est conçu pour qu'il n'y ait aucune circulation d'air entre la zone de travail et l'environnement extérieur, ni aucun risque de contamination des vêtements portés hors de la zone; c) un système de sas destiné au passage du matériel, aménagé de manière à éviter toute circulation d'air contaminé entre la zone de travail et l'environnement extérieur et tout risque de contamination du matériel dans le sas. La taille du sas permet une décontamination de surface correcte du matériel qui le traverse. Il convient de prendre en considération l'installation d'une minuterie sur le système de fermeture des portes des sas afin que le matériel y reste pendant un temps suffisant pour que la décontamination soit efficace ; d) des sas, permettant d'introduire des articles stériles ou de retirer les déchets en toute sécurité. 3.13. Les sas de passage du matériel et les sas-vestiaires sont équipés de mécanismes de fermeture ou d'autres dispositifs qui empêchent que plusieurs portes soient ouvertes en même temps. Les vestiaires reçoivent de l'air filtré répondant aux mêmes normes que l'air de la zone de travail et sont équipés d'un système d'aspiration qui produit une circulation d'air appropriée, indépendante de celle de la zone de travail. En règle générale, les sas destinés au matériel sont ventilés de la même façon. Des sas non ventilés ou équipés seulement d'admission d'air peuvent néanmoins être admis : - pour le matériel - ou pour le personnel accédant aux salles de classe D ou C. 3.14. Les zones de production où sont manipulés des agents biologiques particulièrement résistants à la désinfection (par exemple les bactéries sporulées) sont exclusivement consacrées à cette activité jusqu'à ce que les agents biologiques aient été inactivés. 3.15. Les zones de production sont conçues de manière à permettre une désinfection efficace des surfaces et du matériel de travail entre les mêmes opérations (par exemple repiquages, ensemencements, récoltes) réalisées consécutivement pour des agents pathogènes différents utilisés dans des autovaccins à usage vétérinaire différents. Cette désinfection est conduite selon une méthode validée. 3.16. L'accès des zones de production est réservé au personnel autorisé. Des procédures écrites, claires et concises sont affichées d'une manière évidente. Zones de stockage 3.17. Les zones de stockage sont de taille suffisante pour permettre un stockage ordonné des différentes catégories de produits : matières premières, articles de conditionnement, produits intermédiaires, vrac et finis, produits en quarantaine, libérés, refusés, retournés ou rappelés. Chaque zone est clairement identifiée. 3.18. Les zones de stockage sont conçues et adaptées en vue d'assurer de bonnes conditions de stockage. Elles sont propres, sèches et maintenues dans des limites acceptables de température. Les conditions spéciales requises (température, humidité) sont mesurées et contrôlées. 3.19. Les zones de réception et d'expédition sont protégées, conçues et équipées de façon à permettre, si nécessaire, le nettoyage des contenants avant leur stockage. Zones de contrôle de la qualité 3.20. Le laboratoire de contrôle est de préférence séparé de la zone de production. Il est suffi­samment spacieux pour permettre d'éviter les confusions et les contaminations croisées et pour assurer le stockage des échantillons et des dossiers. 3.21. Des locaux distincts peuvent s'avérer nécessaires pour protéger les appareils sensibles de toute pollution physique ou chimique (par exemple vibrations, interférences électriques, humidité, solvants). 3.22. Des précautions supplémentaires sont prises pour la manipulation des échantillons de produits biologiques. Zones annexes 3.23. Les zones de repos et de restauration, les ateliers d'entretien sont isolés de la zone de production. 3.24. Les vestiaires et sanitaires sont facilement accessibles et adaptés au nombre d'utilisateurs. Les toilettes ne communiquent pas directement avec les zones de production ou de stockage. Matériel 3.25. Le matériel utilisé est conçu de manière à répondre aux exigences particulières relatives à la préparation de chaque produit. Le matériel de production ne présente aucun risque pour les produits. Les surfaces en contact avec les produits ne réagissent pas avec ceux-ci, ne les adsorbent pas, ne libèrent pas d'impuretés dans la mesure où la qualité pourrait en être affectée. Avant d'être mis en service, il est qualifié puis entretenu régulièrement. 3.26. L'ensemble du matériel, y compris les stérilisateurs, les systèmes de conditionnement et de filtration de l'air, les filtres évents et les filtres à gaz, les systèmes de traitement, de production, de stockage et de distribution de l'eau, est validé et entretenu de façon planifiée. Sa réutilisation après entretien ou validation est approuvée. 3.27. Le matériel de production est conçu de façon à permettre un nettoyage facile et minutieux. Il est nettoyé selon des procédures écrites et détaillées. Il est rangé, le cas échéant, dans un endroit propre et sec. 3.28. Certains appareils sont équipés de systèmes d'enregistrement et si nécessaire d'alarme, comme par exemple les étuves, les incubateurs, les congélateurs servant à la conservation des souches. Il convient de mettre en place un système d'entretien préventif accompagné d'une analyse des variations des données enregistrées, dans le but d'éviter les pannes. 3.29. Le matériel défectueux est retiré des zones de production et de contrôle ou tout au moins correctement étiqueté en tant que tel. 3.30. Le matériel de lavage et de nettoyage est choisi et utilisé de façon à ne pas être une source de contamination. 3.31. Les tuyaux et les robinets inamovibles sont clairement étiquetés pour indiquer leur contenu et, le cas échéant, le sens de circulation du fluide. CHAPITRE IVProductionPrincipe Les opérations de production répondent aux principes de bonnes pratiques de préparation en vue d'obtenir des produits de la qualité requise et correspondant au dossier déposé en application de l'article R. 5141-130 du code de la santé publique. Les agents pathogènes utilisés pour la préparation d'autovaccins à usage vétérinaire ne sont, par définition, ni des agents exotiques ni des organismes génétiquement modifiés auxquels s'appliquent d'autres contraintes législatives et réglementaires. Etant donné l'importante variété de produits, le nombre d'étapes que comporte la préparation d'autovaccins à usage vétérinaire, à l'instar de la fabrication des autres médicaments vétérinaires immunologiques, et la nature des processus biologiques concernés, il convient de respecter extrêmement soigneusement les procédures opérationnelles validées, les contrôles en cours de préparation et de maintenir toutes les étapes de la production sous surveillance constante. Des mesures à caractère technique ou organisationnel sont prises pour éviter les contaminations croisées et les substitutions. Des moyens suffisants et adaptés sont disponibles pour effectuer les contrôles en cours de préparation. Toute préparation nouvelle ou modification importante est validée. Les phases critiques des procédés de préparation sont périodiquement revalidées. La désinfection et l'élimination des déchets et des effluents revêtent une importance particulière et sont parfaitement maîtrisées et validées. Généralités 4.1. L'accès aux zones de préparation est limité aux personnes autorisées. 4.2. Toutes les manipulations de produits, de la réception à la délivrance, sont effectuées conformément à des procédures ou des instructions écrites et si nécessaire, enregistrées. 4.3. A chaque réception, la conformité du bon de fourniture à la commande et l'intégrité des récipients sont contrôlées. Les récipients sont nettoyés et étiquetés si nécessaire. 4.4. Les produits réceptionnés et les produits finis sont mis en quarantaine, physiquement ou administrativement, dès réception ou production et jusqu'à leur libération en vue de leur usage ou de leur cession au prescripteur. 4.5. Tous les produits, y compris intermédiaires, sont stockés dans les conditions appropriées établies par la personne qualifiée, de façon ordonnée et permettant une rotation des stocks. Les températures et conditions de stockage sont précisées. 4.6. Pour les opérations de production qui le justifient, les rendements sont contrôlés afin de s'assurer qu'il n'y a pas d'écart supérieur aux limites acceptables. Le cas échéant, des investigations sont conduites avant la libération du lot. 4.7. Des produits différents ne peuvent faire l'objet d'opérations simultanées ou consécutives dans un même local, que s'il n'y a aucun risque de mélange ou de contamination. 4.8. A chaque étape de la production, les produits sont protégés de toute contamination. Lorsque des substances ou des produits secs sont utilisés, des précautions particulières sont prises en vue d'éviter la production et la dissémination des poussières. 4.9. Après le dernier processus de nettoyage, les accessoires, les récipients et le matériel sont manipulés de façon à ne pas être recontaminés. Lorsque des pièces détachées et des outils sont conservés dans une zone de production, ils sont rangés dans des locaux ou armoires réservés à cet effet. 4.10. L'intervalle de temps entre le lavage, le séchage et la stérilisation des accessoires, des réci­pients et du matériel, ainsi qu'entre la stérilisation et l'utilisation, est le plus court possible. Une durée limite est fixée en fonction des conditions de stockage. 4.11. A tout moment de la production, tous les produits, les récipients contenant des cultures ou du vrac, le matériel le plus important sont identifiés par tout moyen en indiquant le nom du produit préparé et le numéro de lot. Le stade de production est également mentionné. 4.12. La bonne exécution des connexions entre les conduites et les autres appareils utilisés pour transporter certains produits d'une zone à l'autre est contrôlée. 4.13. Tout écart par rapport aux instructions ou aux procédures est évité. En cas d'écart, celui-ci est enregistré et éventuellement fait l'objet d'une dérogation écrite par une personne compétente. Le responsable du contrôle de la qualité est impliqué. 4.14. Les installations de traitement d'eau, ainsi que l'eau en amont et en aval de celles-ci, sont régulièrement contrôlées. Les résultats des contrôles et de toutes les mesures prises sont consignés et conservés. 4.15. Dans les zones d'atmosphère contrôlée, les activités et les mouvements sont limités pour éviter la dispersion de particules et d'organismes. Principes opérationnels Maîtrise de l'environnement 4.16. Les agents biologiques vivants sont manipulés dans des zones de confinement. Le degré de confinement est adapté à la pathogénicité des micro-organismes. Les agents biologiques inactivés et les milieux stérilisés sont manipulés dans des zones à atmosphère contrôlée. 4.17. La préparation aseptique d'autovaccins à usage vétérinaire stériles est effectuée dans des zones d'atmosphère contrôlée classées définies en annexe 1. 4.18. Les opérations aseptiques sont également régulièrement surveillées au plan microbiologique par des méthodes utilisant des boîtes dé Pétri, des échantillons volumétriques d'air, des contrôles de surfaces et du personnel. Les résultats sont conformes aux spécifications microbiologiques définies en annexe 1. Les méthodes d'échantillonnage utilisées en activité n'interfèrent pas avec la protection des zones. Les résultats de la surveillance sont pris en compte lorsque les dossiers de lots sont examinés en vue de la libération des produits finis. Une surveillance microbiologique supplémentaire est également nécessaire en dehors des phases de production, par exemple après des opérations de validation, de nettoyage ou de désinfection. 4.19. Des seuils d'alerte et d'action appropriés et des mesures correctives sont définis pour les résultats de la surveillance particulaire et microbiologique. 4.20. Pendant la préparation, une alimentation en air filtré maintient en toutes circonstances la différence souhaitée entre zones voisines et balaie efficacement la zone. Les écarts de pression entre pièces adjacentes relevant de classes différentes sont de 10 à 15 pascals (valeur guide). Les zones entre lesquelles il est important de maintenir une différence de pression sont équipées d'un indi­cateur de gradient de pression et ce gradient est régulièrement relevé par tout moyen approprié. L'alimentation en air est munie d'un système d'alarme détectant toute déficience. Il est démontré que le schéma aéraulique ne présente pas de risque de contamination. 4.21. Si d'autres opérations au cours desquelles des agents biologiques vivants sont manipulés (contrôle de la qualité, service de recherche et développement, activités de diagnostic qui présentent un risque d'introduction d'organismes fortement pathogènes, etc.) sont effectuées dans le bâtiment où a lieu la production, il convient de prendre les mesures de confinement et d'isolement appropriées. 4.22. Les opérations de production susceptibles d'être source de contamination sont effectuées dans des zones séparées. 4.23. La production d'agents biologiques peut avoir lieu dans des zones à atmosphère contrôlée à condition d'être effectuée à l'intérieur d'un dispositif entièrement fermé et stérilisé par la chaleur. Tous les raccordements sont également stérilisés par la chaleur après avoir été mis en place et avant d'être démontés. A condition qu'ils soient peu nombreux, qu'une technique aseptique appropriée soit utilisée et qu'il n'y ait pas de risque de fuite, les raccordements peuvent être réalisés sous flux laminaire. Les paramètres suivis pour la stérilisation précédant le démontage des raccords sont validés pour les organismes utilisés. Différents produits peuvent être placés dans différents bio-générateurs installés dans la même zone, à condition que toutes les précautions soient prises afin d'éviter les contaminations croisées. 4.24. Les installations de traitement et de distribution de l'eau sont conçues, construites et entretenues en vue d'assurer de façon fiable une production d'eau de qualité appropriée. Elles ne sont pas utilisées au-delà de leur capacité nominale. L'eau de constitution destinée aux préparations injectables est, le cas échéant, produite, stockée et distribuée de façon à inhiber la croissance de microorganismes. Prévention des contaminations croisées et des erreurs de substitution 4.25. La contamination d'une matière première ou d'un produit par un autre produit est évitée. Des mesures techniques et/ou une organisation appropriée permettent de limiter la contamination croisée, comme par exemple : a) L'utilisation de systèmes clos de préparation assurant un confinement primaire satisfaisant de l'agent biologique et pouvant être décontaminé ou stérilisé efficacement; b) La production dans des zones séparées pour les préparations de bactéries vivantes ou un travail par campagnes (séparation dans le temps) suivies d'un nettoyage approprié ; c) Le stockage des différents lots de semence de manière à éviter les confusions ou les contaminations croisées ; d) L'installation de sas et de systèmes d'extraction d'air ; e) L'amélioration du traitement de l'air en circulation ; f) Le port de vêtements protecteurs spécifiques dans les zones à haut risque de contamination croisée; g) L'utilisation de procédures de nettoyage et de décontamination d'efficacité connue; h) La vérification de l'absence de résidus et l'usage d'un étiquetage adapté renseignant sur le statut du matériel vis-à-vis du nettoyage ; i) La prévention ou la limitation de la formation de gouttelettes et de mousse au cours des procédés de production. 4.26. Lorsqu'un produit est renversé accidentellement, il y a lieu de prendre des mesures rapides qui garantissent la sécurité, en particulier lorsqu'il s'agit d'agents pathogènes vivants. Il convient de disposer de mesures de décontamination validées pour chaque organisme. 4.27. Les opérations qui comportent le transfert de substances telles que des milieux stériles, des cultures ou des produits sont, si possible, effectuées à l'intérieur de systèmes fermés préstérilisés. Si ce n'est pas possible, ces opérations sont effectuées à des postes de travail sous flux d'air laminaire. Les systèmes et dispositifs de raccordement sont stérilisés après leur mise en place avant la circulation des produits et à nouveau avant d'être déconnectés. 4.28. A chaque étape, l'addition de milieux ou de cultures dans les contenants est effectuée dans des conditions soigneusement contrôlées afin d'éviter toute contamination. 4.29. Le matériel, la verrerie, les surfaces externes des récipients qui contiennent le produit, sont désinfectés selon une méthode validée avant de sortir d'une zone de confinement. Seuls les documents absolument nécessaires à la conduite des opérations dans le respect des B.P.P. sont introduits dans la zone. S'il apparaît qu'ils ont été contaminés, ils sont désinfectés systé­matiquement de façon appropriée. 4.30. Les déchets solides et liquides, comme les flacons de culture à usage unique, les cultures et les agents biologiques indésirables sont stérilisés ou désinfectés avant de sortir de la zone de confinement. Toutefois, d'autres solutions comme l'usage de récipients scellés ou l'évacuation au moyen de tuyauteries peuvent être utilisées pour une stérilisation à l'extérieur de la zone de confinement. 4.31. Les accessoires, les récipients, le matériel et tout autre article nécessaire en zone d'atmo­sphère contrôlée lors de préparations aseptiques sont stérilisés et introduits dans la zone par un sas permettant une décontamination extérieure. Les gaz non combustibles passent au travers d'un filtre antimicrobien. 4.32, Une procédure de nettoyage et de désinfection des étuves d'incubation est mise en place. 4.33. A l'exception des opérations de mélange et de répartition consécutives (ou lors de l'utilisation de dispositifs de préparation totalement fermés), il ne faut manipuler qu'un seul agent biologique vivant ou un lot de semence, à un moment donné, à l'intérieur d'une salle de production et sous une hotte de classe A. Les espaces de travail sous hotte sont correctement désinfectés entre deux manipulations d'agents biologiques vivants différents ainsi que les salles de production en fin d'une série d'opérations de préparation comme le repiquage. 4.34. Il ne faut pas ouvrir les récipients contenant un produit inactivé dans des zones où se trouvent des agents biologiques vivants. Tout traitement ultérieur des produits inactivés a lieu dans des zones de travail d'atmosphère contrôlée de classe A, ou sous un poste de travail de classe A dans un local de classe B, ou dans une enceinte fermée réservée aux produits inactivés. 4.35. Les mesures prises pour prévenir les contaminations croisées ainsi que leur efficacité sont contrôlées périodiquement selon des procédures prévues. 4.36. Les entrées et les sorties de gaz sont protégées pour assurer le confinement approprié par exemple en utilisant des filtres hydrophobes stérilisants. 4.37. Le matériel est stérilisé d'une manière appropriée avant l'emploi, de préférence à l'aide de vapeur pressurisée. Si la nature du matériel empêche d'utiliser une méthode de stérilisation à la vapeur, d'autres méthodes peuvent être acceptables. Le matériel utilisé pour des étapes de purification, de séparation ou de concentration est stérilisé ou désinfecté, au moins entre les manipulations de différents produits, Il convient de connaître les conséquences des méthodes de stérilisation sur le fonctionnement du matériel dans le but de déterminer la durée de vie de ce dernier, 4.38, Le matériel est conçu pour éviter tout mélange entre les différents organismes et produits. Les canalisations, les vannes et les filtres sont identifiés selon leur fonction. Les récipients infectés et non infectés, de même que d'une manière générale les différents organismes, sont placés dans des incubateurs différents. L'usage d'un même incubateur pour différents types d'organismes ne se conçoit qu'en présence de mesures adéquates de fermeture, de décontamination de surface et de ségrégation des récipients. Le matériel destiné au stockage d'agents ou de produits biologiques est conçu ou utilisé de manière à éviter toute possibilité de mélange. Les lots de semences sont stockés dans des appareils spécifiques et étanches. Tous les articles stockés sont étiquetés d'une manière claire et sans ambiguïté. Les récipients de culture sont étiquetés individuellement. Validation 4.39. Les BPP sont confortées par des validations d'équipements, de procédés notamment de stérilisation, de nettoyage. Les validations sont menées conformément à des procédures définies. Les résultats et les conclusions sont consignés. 4.40. Lors de l'adoption d'une nouvelle formule ou d'une nouvelle méthode de …