§ 34 Vyhláška o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravků – Účinnost

§ 34 Účinnost Tato vyhláška nabývá účinnosti prvním dnem kalendářního měsíce následujícího po dni vyhlášení. Ministr: MUDr. Julínek, MBA v. r. Ministr: Mgr. Gandalovič v. r. Příloha č. 1 k vyhlášce č. 226/2008 Sb. Protokol klinického hodnocení obsahuje nejméně následující údaje v uvedeném členění. Informace specifické pro jednotlivá místa hodnocení mohou být uvedeny na zvláštních stránkách protokolu nebo zmíněny v samostatných dokumentech. Jsou-li některé údaje obsaženy v jiných dokumentech klinického hodnocení, například v Souboru informací pro zkoušejícího, uvedou se v protokolu příslušné odkazy. Protokol je opatřen obsahem a jeho titulní strana, popřípadě strany, uvádí: a) název protokolu, jeho identifikační číslo a datum vydání; všechny případné dodatky musí být označeny číslem dodatku a datem, b) jméno a adresu zadavatele a monitora, c) jméno osoby oprávněné podepsat protokol a jeho dodatky jménem zadavatele, d) jméno, adresu a telefonní číslo kvalifikovaného poradce pro konzultace o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti s klinickým hodnocením, ustaveného zadavatelem pro dané klinické hodnocení, e) jména zkoušejících, kteří odpovídají za provádění klinického hodnocení, adresy a telefonní čísla míst hodnocení, f) jméno, adresu, telefonní číslo zkoušejícího, či lékaře, který je zodpovědný za lékařská rozhodnutí v místě provádění klinického hodnocení, g) název a adresu testovacích zařízení provádějících laboratorní zkoušky a ostatních zdravotnických či technických oddělení, zapojených do klinického hodnocení. 1. Základní informace Uvede se název a popis hodnocených léčivých přípravků, přehled nálezů z neklinických studií, které mohou mít klinický význam, a nálezů z klinických hodnocení, které se vztahují k dané studii. Shrnou se známá i potenciální rizika a přínosy pro člověka. Popíše se a zdůvodní zvolený způsob podání, dávkování, dávkovací schéma a doba podávání hodnoceného léčivého přípravku. Uvede se charakteristika subjektů hodnocení, na nichž bude klinické hodnocení prováděno, a odkazy na literaturu a údaje, které mají souvislost s klinickým hodnocením a které představují základ pro klinické hodnocení. Tato úvodní část obsahuje prohlášení, že klinické hodnocení bude prováděno v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe a právními předpisy. 2. Cíle klinického hodnocení Podrobný popis cílů a zdůvodnění klinického hodnocení. 3. Plán klinického hodnocení Uvedou se primární a případné sekundární cíle, sledované v průběhu klinického hodnocení. Popíše se typ a uspořádání prováděného klinického hodnocení (např. studie dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, paralelní uspořádání) a schéma postupů a jednotlivých kroků, včetně opatření přijatých pro vyloučení předpojatosti (např. způsob randomizace či zaslepení). Popíše se postup léčby subjektů hodnocení, včetně dávek a dávkovacího schématu, lékové formy, obalů a označení hodnocených léčivých přípravků. Uvede se předpokládaná doba trvání účasti subjektu v hodnocení a popis pořadí a trvání jednotlivých částí hodnocení, včetně případného následného sledování, a pravidla a kritéria pro ukončení a pro přerušení účasti jednotlivých subjektů hodnocení, částí nebo celého klinického hodnocení. Popíšou se postupy vykazování dopočitatelnosti hodnocených léčivých přípravků včetně případně používaných referenčních přípravků a placeba, postupy pro zacházení s randomizačními kódy a pro rozkódování. Uvedou se údaje, které se zapisují přímo do záznamů subjektů hodnocení (tj. bez předchozího písemného či elektronického zaznamenání), a údaje, které se považují za zdrojové. 4. Výběr subjektů hodnocení a jejich vyřazení Uvedou se kritéria pro zařazení, nezařazení a předčasné ukončení účasti subjektů hodnocení v daném klinickém hodnocení. Postupy pro předčasné ukončení účasti zahrnují údaje o tom, kdy a jak vyřadit subjekt z klinického hodnocení či ukončit podávání hodnoceného léčivého přípravku, charakter a časování údajů shromažďovaných pro vyřazené subjekty, jejich následné sledování a údaje o tom, zda a jak jsou subjekty nahrazovány. 5. Léčba subjektů hodnocení Popíše se léčba, včetně názvů všech podávaných léčivých přípravků, jejich dávkování, dávkovacího schématu, způsobu podání a doby léčby zahrnující následné sledování subjektů pro každý podávaný hodnocený léčivý přípravek a skupinu. Uvede se léčba přípustná před anebo v průběhu klinického hodnocení (včetně léčby záchranné) a léčba, která je v uvedené době nepřípustná. Popíší se postupy pro sledování dodržování všech předepsaných postupů subjekty hodnocení. 6. Hodnocení účinnosti Uvedou se parametry účinnosti a metody a časování posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování parametrů účinnosti. 7. Hodnocení bezpečnosti Uvedou se parametry bezpečnosti, metody a časování posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování parametrů bezpečnosti, postupy pro zjišťování, zaznamenávání a hlášení nežádoucích příhod a interkurentních onemocnění a typ a doba následného sledování subjektů po nežádoucích příhodách. 8. Statistika Popíší se používané statistické metody, včetně časování plánovaných průběžných analýz. Uvede se plánovaný počet subjektů, které se mají zúčastnit klinického hodnocení, v případě multicentrických hodnocení se specifikují počty subjektů předpokládané pro každé místo hodnocení. Zdůvodní se volba velikosti souboru, včetně úvahy či výpočtu statistické průkaznosti klinického hodnocení. Uvede se použitá hladina významnosti, kritéria pro ukončení klinického hodnocení, postup zpracování chybějících, nepoužitých a nepravdivých údajů, postupy pro hlášení jakýchkoliv odchylek od původního statistického plánu (všechny odchylky od původního statistického plánu musí být popsány a zdůvodněny v protokolu, případně v souhrnné zprávě). Popíše se výběr subjektů pro vyhodnocování (např. všechny randomizované subjekty, všechny subjekty, kterým byl podáván hodnocený léčivý přípravek). 9. Přímý přístup ke zdrojovým dokumentům Pokud není přímý přístup ke zdrojovým dokumentům zajištěn jinou písemnou smlouvou, uvede se, že zkoušející i zdravotnické zařízení umožní monitorování daného klinického hodnocení, audity, provádění dohledu etickou komisí, inspekce kontrolních úřadů a přístup ke zdrojovým dokumentům. 10. Zabezpečování a řízení jakosti 11. Etické otázky Popíší se etické zásady a otázky zvažované v souvislosti s klinickým hodnocením. 12. Zacházení s údaji a uchovávání záznamů 13. Financování a pojištění Není-li popsán ve zvláštní smlouvě, uvede se způsob financování a pojištění. 14. Zásady publikační činnosti Nejsou-li popsány ve zvláštní smlouvě, uvedou se zásady publikační činnosti. Příloha č. 2 k vyhlášce č. 226/2008 Sb. V poučení subjektu hodnocení a v písemném informovaném souhlasu se uvádějí následující údaje: a) upozornění, že klinické hodnocení je výzkumnou činností, b) cíle klinického hodnocení, c) léčebné postupy a upozornění na pravděpodobnost náhodného zařazení do jednotlivých skupin lišících se léčbou tam, kde jde o randomizované klinické hodnocení, d) postupy a výkony v průběhu klinického hodnocení včetně všech invazivních výkonů, e) odpovědnosti subjektu hodnocení, f) zdůraznění těch prvků klinického hodnocení, které mají povahu výzkumu, g) předvídatelná rizika či nepříjemnosti pro subjekt hodnocení, včetně případného rizika pro plod nebo kojené dítě, h) očekávané přínosy; subjekt hodnocení se uvědomí i v případech, že žádný klinický přínos pro něho není očekáván, i) alternativní léčebné postupy, které mohou být pro léčbu subjektu hodnocení použity, jejich výhody a rizika, j) léčba a podmínky odškodnění, které budou subjektu hodnocení poskytnuty v případě újmy na zdraví vzniklé v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení, k) předpokládaná výše odměny subjektu za jeho účast v klinickém hodnocení, l) předpokládané výdaje subjektu v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení, m) informaci o tom, že účast subjektu v klinickém hodnocení je dobrovolná a že subjekt může odmítnout účast nebo může odstoupit od účasti v klinickém hodnocení kdykoliv, bez postihu či ztráty výhod, na něž má jinak nárok, n) souhlas s tím, že monitoři, auditoři, příslušná etická komise a Ústav budou mít umožněn přímý přístup k původní klinické dokumentaci za účelem ověření průběhu klinického hodnocení anebo údajů, aniž dojde k porušení důvěrnosti informací o subjektech, v míře povolené právními předpisy, a že podepsáním písemného informovaného souhlasu subjekt či jeho pověřený zákonný zástupce souhlasí s touto skutečností, o) souhlas s tím, že záznamy, podle nichž lze identifikovat subjekt hodnocení, budou uchovávány jako důvěrné a nebudou, v míře zaručené právními předpisy, veřejně zpřístupněny; budou-li výsledky klinického hodnocení publikovány, totožnost subjektu nebude zveřejněna, p) souhlas s tím, že subjekt hodnocení anebo jeho zákonný zástupce budou včas informováni, pokud by se vyskytla informace, která by mohla mít význam pro rozhodnutí subjektu pokračovat v účasti v klinickém hodnocení, q) informace o osobách, od kterých bude možné získat další informace týkající se klinického hodnocení a práv subjektů hodnocení a informace o tom, koho kontaktovat v případě poškození zdraví v souvislosti s klinickým hodnocením, r) předvídatelné okolnosti a důvody, pro které může být účast subjektu v klinickém hodnocení ukončena, s) předpokládaná doba trvání účasti subjektu v klinickém hodnocení, t) přibližný počet subjektů hodnocení, které se účastní klinického hodnocení. Příloha č. 3 k vyhlášce č. 226/2008 Sb. I. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení čísloNázev dokumentuÚčel uchovávání dokumentuUloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízeníUloženo u zadavateleI/1.Soubor informací pro zkoušejícíhodoložení informací o hodnoceném přípravku poskytnutých zkoušejícímuXXI/2.Protokol klinického hodnocení včetně případných doplňků podepsaný zkoušejícím, zadavatelem a vedoucím zdravotnického zařízení a formuláře pro záznamy subjektů hodnocenídoložení souhlasu zkoušejícího a zadavatele s protokolem i jeho případnými doplňkyXXI/3.Informace poskytnuté subjektu hodnocení:– písemný informovaný souhlas,doložení obsahu písemného informovaného souhlasu,XX– poučení a případné další informace,doložení skutečnosti, že subjektům hodnocení jsou poskytovány přiměřené informace pro možnost vyjádření plně informovaného souhlasu,XX– materiály pro nábor subjektůdoložení, že způsob náboru subjektů je vhodný a není nátlakovýXI/4.Finanční aspekty klinického hodnocenídoložení finanční smlouvy mezi zkoušejícím, případně zdravotnickým zařízením a zadavatelemXXI/5.Doklad o pojištění zadavatele a zkoušejícího jejichž prostřednictvím je zajištěno odškodnění subjektů hodnocenídoložení podmínek za jakých a v jaké výší bude v případě poškození zdraví subjektu hodnocení poskytnuta kompenzaceXXI/6.Podepsané smlouvy mezi zúčastněnými stranami:doložení uzavřených dohod; obsahující například vymezení odpovědnosti za jednotlivé činnosti, zajištění přístupu k dokumentaci, odpovědnost za archivaci dokumentů, jednání s etickou komisí, hlášení a předkládání zpráv– mezi zkoušejícím/zdravotnickým zařízením a zadavatelem či smluvní výzkumnou organizacíX X– mezi zadavatelem a smluvní výzkumnou organizací, připadá-li v úvahuXXI/7.Souhlas etické komise (opatřený datem) se všemi údaji o klinickém hodnocení, které jí byly sděleny a s předloženými dokumentydoložení, že klinické hodnocení posoudila etická komise a vydala s ním souhlas a identifikace čísel verzí a dat dokumentůXXI/8.Složení etické komisedoložení, že etická komise je ustavena v souladu se zásadami správné klinické praxeXI/9.Povolení Ústavu či doklad o ohlášenídoložení souhlasu Ústavu či včasného ohlášeníXXI/10.Životopisy a údaje o kvalifikaci zkoušejícího/zkoušejících a případných spoluzkoušejícíchdoložení kvalifikace a způsobilosti k provádění klinického hodnoceníXXI/11.Normální hodnoty/rozmezí pro výsledky vyšetření zahrnutých v protokoludoložení normálních hodnot a/nebo rozmezí pro použitá vyšetřeníXXI/12.Doklad o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace)doložení kompetentnosti zařízení, provádějícího požadované zkoušky a spolehlivosti výsledkůXI/13.Vzorek označení obalu hodnoceného přípravkudoložení souladu s požadavky na údaje na obalu a vhodnosti návodu k použití pro subjekty hodnoceníXI/14.Instrukce pro zacházení s hodnocenými přípravky a dalšími materiálydoložení instrukcí potřebných k zajištění vhodného uchovávání, balení, vydávání a likvidace hodnocených přípravků a dalších materiálůXXI/15.Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálůdoložení dat dodávek, čísel šarží a způsobu dodání hodnocených přípravků a dalších materiálů, umožňující sledovatelnost šarže přípravku, kontrolu podmínek přepravy a dopočitatelnostXXI/16.Atesty dodaných hodnocených přípravkůdoložení totožnosti, čistoty a obsahu hodnocených přípravků použitých ve studiiXI/17.Postupy rozkódování pro zaslepené studiedoložení jak odhalit, v případě nutnosti, totožnost zaslepeného přípravku bez porušení zaslepení hodnocených přípravků pro ostatní subjekty hodnoceníXXI/18.Postup randomizacedoložení postupu pro randomizaci subjektů hodnoceníXI/19.Zpráva monitora před zahájením klinického hodnocenídoložení, že místo je vhodné pro klinické hodnocení (může být spojeno s bodem 20)XI/20.Zpráva monitora při zahájení klinického hodnocenídoložení, že zkoušející a osoby podílející se na provádění klinického hodnocení byli proškoleni o provádění klinického hodnoceníXX II. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení (další dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I.) čísloNázev dokumentuÚčel dokumentuUloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízeníUloženo u zadavateleII/1.Dodatky a změny souboru informací pro zkoušejícíhodoložení, že zkoušejícímu jsou včas poskytovány nové informaceXXII/2.Všechny změny protokolu, případně jeho doplňků, záznamů subjektů hodnocení, písemného informovaného souhlasu, poučení a případných dalších informací a reklamních materiálůdoložení změn uvedených dokumentů, vztahujících se ke klinickému hodnocení, provedených v průběhu hodnoceníXXII/3.Souhlas etické komise (opatřený datem) s doplňky protokolu, se změnami písemného informovaného souhlasu, poučení a případných dalších informací včetně reklamních materiálů, případnými dalšími předloženými dokumenty a zápis o prověření průběhu klinického hodnocení etickou komisídoložení, že doplňky a změny posoudila etická komise a vydala s nimi souhlas; identifikace čísel verzí a dat dokumentůXXII/4.Ohlášení změn protokolu a změn ostatních dokumentů Ústavudoložení včasného ohlášení ÚstavuXXII/5.Životopisy a údaje o kvalifikaci nových zkoušejících a spoluzkoušejícíchdoložení kvalifikace a způsobilosti k provádění klinického hodnocení a lékařskému dohleduXXII/6.Dodatky a změny normálních hodnot/rozmezí hodnot pro výsledky vyšetření zahrnutých v protokoludoložení normálních hodnot a/nebo rozmezí vyšetření, které byly změněny v průběhu klinického hodnoceníXXII/7.Dodatky a změny dokladu o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace)doložení, že výsledky zkoušek zůstávají věrohodné v celém průběhu klinického hodnoceníXII/8.Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálůdoložení dat dodávek, čísel šarží a způsobu dodání hodnocených přípravků a dalších materiálů, umožňující sledovatelnost šarže přípravku, kontrolu podmínek přepravy a dopočitatelnostXXII/9.Atesty nově dodaných šarží hodnocených přípravkůdoložení totožnosti, čistoty a obsahu hodnocených přípravků použitých ve studiiXII/10.Zprávy monitoradoložení návštěv a nálezů monitora v místě hodnoceníXII/11.Komunikace vztahující se ke klinickému hodnocení, tj. dopisy, zápisy z jednání, zápisy telefonních hovorůdoložení všech dohod nebo podstatných jednání, týkajících se klinického hodnocení, porušení protokolu, nápravných opatření, vedení studie, hlášení nežádoucích příhod/účinkůXXII/12.Podepsané písemné informované souhlasy subjektů hodnocenídoložení, že souhlas subjektů hodnocení byl získán v souladu se zásadami správné klinické praxe a protokolem a je datován před začleněním subjektu do klinického hodnocení a že subjekty hodnocení nemají námitky proti zpřístupnění potřebných údajůXII/13.Zdrojové dokumentydoložení existence subjektů, dosvědčení integrity sebraných dat, zahrnuje původní dokumenty vztahující se ke studii, k léčbě a předchorobí subjektů hodnoceníXII/14.Záznamy subjektů hodnocení, vyplněné, podepsané a opatřené datemdoložení, že zkoušející nebo jím pověřená osoba správně zaznamenala a potvrdila pozorováníX kopieX originálII/15.Dokumentování oprav v záznamech subjektů hodnocenídoložení všech změn, doplnění nebo oprav provedených v CRF po zápisu údajeX kopieX originálII/16.Oznámení o závažné nežádoucí příhodě zachycené zkoušejícím a další informace o bezpečnosti hodnocených léčivých přípravků poskytnuté zadavatelidoložení splnění ustanovení § 10 této vyhláškyXXII/17.Oznámení závažných neočekávaných nežádoucích účinků zadavatelem Ústavu a etické komisi a další informace o bezpečnostidoložení splnění ustanovení § 58 zákonaXII/18.Oznámení informací o bezpečnosti zadavatelem zkoušejícímdoložení splnění ustanovení § 56 zákonaXXII/19.Zprávy o průběhu klinického hodnocení, předkládané etické komisi a Ústavudoložení splnění ustanovení § 15 této vyhláškyXXII/20.Postup zařazování subjektů hodnocení do prvotního výběrudoložení identifikace subjektů zařazených do prvotního výběruXXII/21.Seznam identifikačních kódů subjektů hodnocenídoložení, že zkoušející vede důvěrný seznam jmen všech subjektů s přiřazením identifikačních kódů subjektů hodnocení, který umožňuje zkoušejícímu zjistit totožnost kteréhokoliv subjektuXII/22.Postup zařazování subjektů do klinického hodnocenídoložení postupného zařazování subjektů podle identifikačních kódůXII/23.Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocenídoložení, že hodnocené přípravky byly použily podle protokoluXXII/24.Podpisové vzorydoložení podpisů a paraf všech osob oprávněných zapisovat a/nebo opravovat údaje v záznamech subjektů hodnoceníXXII/25.Záznamy o uchovávaných vzorcích tělních tekutin a tkání, pokud se uchovávajídoložení označení uchovávaných vzorků a místa, kde jsou uloženy, pokud by bylo třeba opakovat analýzuXX III. Dokumenty uchovávané po ukončení klinického hodnocení (další dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I a ad II) čísloNázev dokumentuÚčel dokumentuUloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízeníUloženo u zadavateleIII/1.Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocenídoložení, že hodnocené přípravky byly použity podle protokolu, doložení konečné dopočitatelnosti hodnocených přípravků dodaných do místa hodnocení, vydaných subjektům a vrácených zadavateliXXIII/2.Dokumentace o likvidaci hodnocených přípravkůdoložení likvidace nepoužitých hodnocených přípravků, provedené zadavatelem nebo přímo v místě hodnoceníX (je-li likvidováno v místě hodnocení)XIII/3.Úplný seznam identifikačních kódů subjektů hodnoceníumožnění identifikace všech subjektů zařazených do studie v případě, že je požadováno následné sledování, seznam se udržuje důvěrným způsobem po dohodnutou dobuXIII/4.Potvrzení o vykonaném auditudoložení, že byl proveden auditXIII/5.Závěrečná zpráva monitora o ukončení klinického hodnocenídoložení, že byly provedeny všechny činnosti požadované pro ukončení klinického a že kopie základních dokumentů jsou uloženy na příslušných místechXIII/6.Identifikace způsobu léčby jednotlivých subjektů hodnocení a dokumentace o rozkódovánídokumenty vrácené zadavateli k doložení všech rozkódování, ke kterým došloXIII/7.Zprávy o ukončení klinického hodnocení předkládané zadavatelem etické komisi a Ústavudoložení ukončení klinického hodnocení a splnění ustanovení § 56 zákonaXIII/8.Souhrnná zpráva o klinickém hodnocenídoložení výsledků a interpretace klinického hodnoceníX Příloha č. 4 k vyhlášce č. 226/2008 Sb. Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje nejméně následující údaje o hodnoceném léčivém přípravku (případně hodnocených léčivých přípravcích) v uvedeném členění. Soubor je opatřen titulní stranou, která uvádí jméno zadavatele, název hodnoceného léčivého přípravku nebo jeho identifikační kód, datum vydání, popřípadě číslo verze souboru informací pro zkoušejícího. 1. Obsah 2. Stručný souhrn V rozsahu nejvýše dvou stran uvádí základní údaje o fyzikálních, chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických, farmakokinetických, metabolických a klinických vlastnostech hodnoceného léčivého přípravku. 3. Úvod Obsahuje chemický název hodnoceného léčivého přípravku, a jestliže existuje, i jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek, farmakoterapeutickou skupinu a postavení léčivého přípravku ve skupině, zdůvodnění výzkumu, předpokládaný způsob použití a indikace. 4. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení Uvádí se popis léčivé látky či léčivých látek obsažených v hodnoceném přípravku včetně uvedení chemického (racionálního i strukturního) vzorce a stručný popis jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se uvede léková forma a složení včetně pomocných látek a pokyny pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivým přípravkem. Zmíní se strukturní podobnost s jinými známými léčivy. 5. Neklinické studie Souhrnným způsobem (přednostně ve formě tabulek) se uvedou výsledky farmakologických, toxikologických, farmakokinetických a metabolických studií. Zmíní se použité metody hodnocení, výsledky a interpretace nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivému přípravku a možným nežádoucím účinkům u člověka, živočišné druhy použité pro neklinické hodnocení, počet a pohlaví zvířat v každé skupině, velikost podané dávky ve vhodném přepočtu (např. mg/kg, mg/m2), intervaly dávkování, způsob podání, délka podávání, údaj o systémové distribuci, délka sledování po ukončení podávání léčivého přípravku. Údaje o výsledcích zahrnují: povahu, četnost a závažnost nebo intenzitu farmakologických a toxických účinků, dobu nástupu, reverzibilitu a trvání účinků a závislost odpovědi na výši podané dávky. V této části se uvedou nejzávažnější nálezy z neklinických studií a jejich vztah k člověku. Porovnávají se zjištěné účinné a netoxické dávky u téhož druhu zvířat (terapeutický index) a vztah těchto informací k navrhovanému dávkování u člověka. 5.1 Preklinická farmakologie Obsahuje souhrn farmakologických vlastností hodnoceného léčivého přípravku, případně jeho významných metabolitů sledovaných u zvířat. Zahrnuje studie, které hodnotí potenciální léčebné účinky (např. model účinnosti, vazbu na receptory a specifičnost), a studie hodnotící bezpečnost (např. speciální studie pro zjištění dalších farmakologických účinků). 5.2 Farmakokinetika a metabolismus léčivého přípravku u zvířat Uvede se souhrn farmakokinetiky, biologické transformace a distribuce hodnoceného léčiva u všech studovaných druhů. Hodnotí se absorpce, místní a systémová biologická dostupnost léčiva a jeho metabolitů a vztah k farmakologickým a toxikologickým nálezům u zvířecích druhů. 5.3 Toxikologie Souhrn toxikologických účinků na různých druzích zvířat zjištěných ve studiích toxicity po jednorázovém a opakovaném podání, studiích karcinogenity, zvláštních studiích (např. dráždivosti či senzibilizace), reprodukční toxicity a genotoxicity (mutagenity). 6. Účinky u člověka Zhodnotí se známé účinky hodnoceného léčivého přípravku u člověka zahrnující farmakokinetiku, metabolismus, farmakodynamiku, závislost odpovědi na výši podané dávky, bezpečnost, účinnost a další farmakologické údaje. Uvede se souhrn všech dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti z používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi. 6.1 Farmakokinetika a metabolismus léčivého přípravku u člověka Souhrn informací o farmakokinetice hodnoceného léčivého přípravku zahrnující farmakokinetiku (včetně metabolismu, absorpce, vazby na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologickou dostupnost při použití dané lékové formy (absolutní a/nebo relativní), skupiny populace (např. pohlaví, věk, orgánová dysfunkce), interakce (např. vzájemné interakce s jinými přípravky a potravinami) a další farmakokinetické údaje. 6.2 Bezpečnost a účinnost Souhrn informací o bezpečnosti, farmakodynamice, účinnosti a závislosti odpovědi na výši podané dávky hodnoceného léčivého přípravku, případně jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických hodnoceních, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak u nemocných. V případě většího počtu klinických hodnocení, lze uvést přehledný souhrn účinnosti a bezpečnosti v jednotlivých hodnoceních podle indikace u různých skupin populace, přehled nežádoucích účinků ze všech klinických hodnocení. Uvedou se významné rozdíly v charakteru a výskytu nežádoucích účinků u všech indikací nebo skupin populace, dále možná rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivým přípravkem nebo s léčivy příbuznými. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití hodnoceného léčivého přípravku. 6.3 Zkušenosti z používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi Uvedou se země, ve kterých je hodnocený léčivý přípravek registrován nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny významné informace získané z používání v praxi (včetně lékové formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků). 7. Závěr Celkové zhodnocení neklinických a klinických údajů o hodnoceném léčivém přípravku získaných z různých zdrojů za účelem poskytnout zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí účinky hodnoceného léčivého přípravku nebo jiné problémy v klinickém hodnocení. Příloha č. 5 k vyhlášce č. 226/2008 Sb. (zahrnuje všechny přípravky použité ve studii včetně placeba) 1. Přípravky neregistrované a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly), b) úplné kvantitativní i kvalitativní složení přípravku, c) jméno a adresa všech výrobců podílejících se na výrobě daného přípravku, případně včetně organizace provádějící zaslepení vzorků, s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci, d) jméno a adresa výrobce provádějícího konečné propouštění přípravku, e) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu výroby či přípravy hodnoceného léčivého přípravku (např. certifikát osvědčující splnění podmínek správné výrobní praxe vydaný státním kontrolním úřadem nebo doklad o průběžně prováděných státních inspekcích či povolení k výrobě léčivých přípravků pro klinická hodnocení s uvedením povolených činností, f) údaje o účinné látce/účinných látkách: – chemický název a vzorec, – jméno a adresa všech výrobců s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci, – specifikace účinné látky, – kontrolní analytické metody, – analytický certifikát alespoň jedné šarže léčivé látky, – v případě látky neuvedené v Evropském, Americkém či Japonském lékopise, ani v lékopise některé ze členských zemí EU dále: – průkaz totožnosti a struktury, charakterizace nečistot, – schéma syntézy s uvedením všech vstupních surovin, rozpouštědel a katalyzátorů, – analytické výsledky šarží použitých pro preklinické studie a předchozí klinické studie, – analytické výsledky šarží zamýšlených pro použití v klinické studii, – údaje o stabilitě ve formě výsledků stabilitních studií, g) stručný popis výroby přípravku (obecný popis jednotlivých stupňů s důrazem na odstranění, případně inaktivaci virů v případě přípravků obsahujících látky biologického původu, včetně uvedení případného zaslepení), h) specifikace přípravku, i) kontrolní analytické metody pro přípravek, j) analytické certifikáty, k) popis vnitřního obalu, l) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené podmínky uchovávání, m) doklady o zabezpečení přípravku vůči riziku přenosu BSE/TSE. Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčivého přípravku, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu léčivé látky; konečné specifikace a kompletní údaje o substanci i přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje; přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku známou a k expozici subjektů hodnocení s ohledem na rozsah, cíle a předpokládané trvání studie. 2. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v téže lékové formě, síle a velikosti balení a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly), velikost balení, b) název léčivé látky (popřípadě látek), seznam všech pomocných látek, c) v případě přípravku registrovaného v České republice jméno a adresa či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku v České republice, d) v případě přípravku registrovaného v jiné zemi jméno a adresa či sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku, kdy byl přípravek v této zemi zaregistrován, a registrační číslo přípravku. Příloha č. 6 k vyhlášce č. 226/2008 Sb. Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání: a) popis současného stavu klinického hodnocení, stručný popis dosavadního průběhu klinicko hodnocení, změny zkoušejících a míst hodnocení v České republice, počet zařazených pacientů v České republice, b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčivých přípravků, nové poznatky o hodnocených léčivých přípravcích ve vztahu k jejich bezpečnosti a účinnosti, c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení, například zásahy etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení, d) informace o vykonaných auditech. Příloha č. 7 k vyhlášce č. 226/2008 Sb. Roční zpráva o bezpečnosti obsahuje následující údaje v tomto členění: 1. Zpráva o bezpečnosti subjektů hodnocení v daném klinickém hodnocení V této části zadavatel poskytne ucelenou analýzu bezpečnosti a hodnocení rizika a přínosu. Hodnocení by mělo obsahovat všechny nové známé informace vztahující se k bezpečnosti hodnoceného léčivého přípravku a jejich kritickou analýzu s ohledem na možný vliv na subjekty hodnocení zařazené do klinického hodnocení, a to informace, které nejsou uvedeny v souhrnu informací pro zkoušejícího nebo souhrnu údajů o přípravku. Při vyhodnocení je třeba brát v úvahu následující skutečnosti: a) dávkování léčivého přípravku, doba účinku, trvání léčby, b) reverzibilita nastalých změn, c) popis dříve nezaznamenané toxicity u subjektů, d) zvýšení četnosti, tedy frekvence toxicity, e) došlo-li ke změnám předávkováním nebo v průběhu léčby, f) možnosti interakce či vazby na jiné rizikové faktory, g) jakékoli specifické informace vztahující se k určitým populačním skupinám, např. staří lidé, děti nebo jinak vymezené rizikové skupiny, h) pozitivní a negativní poznatky vztahující se k těhotenství či kojení, i) zneužívání léčivého přípravku, j) rizika spojená se studijními nebo diagnostickými postupy v průběhu klinického hodnocení. Zpráva uvádí také významné/podpůrné výsledky z neklinických studií a jiné poznatky o hodnoceném léčivém přípravku (např. spontánní hlášení, literární zdroje), které mohou ovlivnit bezpečnost subjektů, včetně opatření doporučených k minimalizaci rizika. Na závěr tohoto oddílu je třeba uvést podrobnou rozvahu se zdůvodněním, proč je či není třeba provádět následující opatření: doplnění protokolu, dodatky nebo aktualizace Informací pro pacienta a Informovaného souhlasu, změny příbalové informace či Souboru informací pro zkoušejícího. Roční zpráva o bezpečnosti nenahrazuje dodatky k protokolu. 2. Seznam všech podezření na závažné nežádoucí účinky včetně podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky v dané studii Tato část obsahuje zvláštní seznam všech hlášení podezření na závažné nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinického hodnocení. Seznam obsahuje podstatné informace, ale není třeba hlásit všechny podrobnosti obvykle zaznamenávané u jednotlivých případů. Došlo-li u jednoho subjektu k více nežádoucím účinkům z různých důvodů, je třeba je zaznamenat jako samostatné zprávy, subjekt tak může být uveden v seznamu víckrát. Jednotlivá hlášení jsou uvedena v tabulce odděleně podle standardní orgánové systémové klasifikace a uvádí údaje podle výše uvedeného doporučení. Jeden seznam je vypracován pro každé klinické hodnocení; může obsahovat oddělené seznamy pro jednotlivé hodnocené léčivé přípravky (testovaný léčivý přípravek, srovnávací léčivý přípravek, placebo) nebo i seznamy pro různé lékové formy, různé indikace apod. 3. Souhrnná tabulka podezření na závažné nežádoucí účinky Souhrnná tabulka závažných nežádoucích účinků by měla obsahovat počty všech hlášení jednotlivých příznaků, symptomů a nebo diagnóz pro všechny subjekty hodnocení a to samostatně pro: a) každý orgánový systém, kterého se hlášení týkají, b) jednotlivé typy nežádoucích účinků, c) každé léčebné rameno klinického hodnocení (např. testovaný léčivý přípravek, placebo, srovnávací léčivý přípravek). Neočekávané nežádoucí účinky se v tabulce zřetelně označí. Příloha č. 8 k vyhlášce č. 226/2008 Sb. Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje identické údaje jako informace o přerušení či předčasném ukončení v následujícím uspořádání: a) popis proběhlého klinického hodnocení, seznam míst hodnocení a zkoušejících v České republice, celkový počet subjektů hodnocení v České republice, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie, b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, informaci o bezpečnosti a sledovaných parametrech účinnosti, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení, včetně informace o místě, kde bude dostupná souhrnná zpráva po jejím vypracování, c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, informaci o zásazích etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení, d) prohlášení o vykonaných auditech zadavatele. V případě přerušení či předčasného ukončení klinického hodnocení obsahuje informace navíc zdůvodnění a popis způsobu provedení, včetně zajištění další léčby subjektů hodnocení. Příloha č. 9 k vyhlášce č. 226/2008 Sb. Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení obsahuje následující údaje v uvedeném členění. 1. Titulní strana Zde se uvede název klinického hodnocení, název či kód hodnoceného léčivého přípravku, na kterou indikaci bylo klinické hodnocení zaměřeno, velmi stručná charakteristika klinického hodnocení, není-li zřejmá z názvu, název zadavatele, číslo protokolu, fáze klinického hodnocení, datum zahájení, datum předčasného ukončení (jestliže připadá v úvahu), datum ukončení, jméno hlavního či koordinujícího zkoušejícího či odpovědného lékařského představitele zadavatele, jméno odpovědného představitele zadavatele a kontaktní adresy pro případ dotazů ke zprávě, prohlášení o provedení klinického hodnocení v souladu se zásadami správné klinické praxe a datum vypracování souhrnné zprávy. 2. Souhrn Stručně se popíše klinické hodnocení a uvedou se jeho výsledky. 3. Obsah souhrnné zprávy Uvede se stránkování všech součástí zprávy, včetně dodatků a tabulek. 4. Seznam zkratek a definic použitých termínů Vysvětlí se zkratky a termíny podstatné pro porozumění zprávě. 5. Etika provádění klinického hodnocení 5.1 Etické komise: doloží se, že klinické hodnocení včetně všech změn probíhalo se souhlasem příslušných etických komisí; přiloží se seznam těchto komisí. 5.2 Průběh studie v souladu s etickými zásadami: potvrdí se, že studie proběhla v souladu s etickými principy Helsinské deklarace. 5.3 Informace subjektu hodnocení a informovaný souhlas s účastí ve studii: uvede se jak a kdy byl získán informovaný souhlas subjektů hodnocení; přiloží se písemné informace pro subjekty hodnocení a vzor písemného informovaného souhlasu. 6. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení Stručně se popíše rozdělení jednotlivých funkcí a činností podstatných pro návrh, průběh, kontrolu a vyhodnocení studie. Přiloží se seznam zkoušejících v jednotlivých místech hodnocení spolu s jejich životopisy či údaji o kvalifikaci; dále se přiloží obdobný seznam osob, které se významně podílely na provádění klinického hodnocení. V případě rozsáhlých klinických hodnocení se uvedou pouze nejpodstatnější údaje. 7. Úvod Uvede se stručně začlenění klinického hodnocení do celkového kontextu vývoje léčivého přípravku, uvedou se základní charakteristiky klinického hodnocení (například zdůvodnění, cíle, cílová populace, primární vyhodnocované parametry). Uvedou se předpisy či doporučení kontrolních úřadů, které byly vzaty v úvahu při sestavování plánu klinického hodnocení. 8. Cíle klinického hodnocení Uvedou se cíle klinického hodnocení. 9. Výzkumný plán 9.1 Popis plánu studie 9.2 Diskuse o plánu studie, včetně výběru kontrolní skupiny 9.3 Výběr populace pro klinické hodnocení 9.3.1 Kritéria pro zařazení 9.3.2 Kritéria pro vyřazení 9.3.3 Vyloučení pacientů z léčby nebo hodnocení 9.4 Lékařská péče o subjekty hodnocení 9.4.1 Podávaná léčba 9.4.2 Identita hodnocených léčivých přípravků 9.4.3 Metoda rozdělení pacientů do léčebných skupin 9.4.4 Výběr dávek v průběhu studie 9.4.5 Výběr a časování dávek pro každého pacienta 9.4.6 Zaslepení 9.4.7 Předchozí a souběžná terapie 9.4.8 Dodržování léčebného režimu 9.5 Proměnné charakterizující účinnost a bezpečnost 9.5.1 Stanovení účinnosti a bezpečnosti, vývojový diagram 9.5.2 Vhodnost metod měření 9.5.3 Primární proměnné charakterizující účinnost 9.5.4 Měření koncentrace léčiva 9.6 Zabezpečování jakosti údajů 9.7 Statistické metody plánované v protokolu a určení velikosti vzorku 9.7.1 Statistické a analytické plány 9.7.2 Určení velikosti vzorku 9.8 Změny postupu ve studii nebo plánované analýze 10. Pacienti zahrnutí do studie 10.1 Evidence pacientů 10.2 Odchylky od protokolu 11. Hodnocení účinnosti 11.1 Analyzované soubory údajů 11.2 Demografické a jiné základní charakteristiky 11.3 Měření kompliance léčby 11.4 Výsledky hodnocení účinnosti a údaje o pacientech v tabulkové podobě 11.4.1 Analýza účinnosti 11.4.2 Statistické a analytické náležitosti 11.4.2.1 Úpravy kovariát 11.4.2.2 Ošetření případu předčasného ukončení účasti ve studii a chybějících údajů 11.4.2.3 Průběžná analýza a monitoring údajů 11.4.2.4 Multicentrické studie 11.4.2.5 Mnohonásobné porovnávání (multiplicita) 11.4.2.6 Použití „účinnostní podskupiny“ pacientů 11.4.2.7 Studie prokazující rovnocennost prováděné s aktivní kontrolní skupinou 11.4.2.8 Rozbor podskupin 11.4.3 Tabulky pro zápis údajů individuální odezvy 11.4.4 Dávkování léku, koncentrace léku a vztahy k odpovědi na léčbu 11.4.5 Interakce léčivo - léčivo a léčivo - onemocnění 11.4.6 Grafické znázornění informací získaných z tabulek údajů o jednotlivých pacientech 11.4.7 Shrnutí účinnosti léčivého přípravku 12. Hodnocení bezpečnosti 12.1 Délka vystavení hodnocenému léčivému přípravku 12.2 Nežádoucí příhody 12.2.1 Stručné shrnutí nežádoucích příhod 12.2.2 Zápis nežádoucích příhod 12.2.3 Analýza nežádoucích příhod 12.2.4 Seznam nežádoucích příhod u pacientů 12.3 Úmrtí jiné závažné a ostatní významné nežádoucí příhody 12.3.1 Seznam úmrtí a jiných závažných a ostatních významných nežádoucích příhod 12.3.1.1 Úmrtí 12.3.1.2 Jiné závažné nežádoucí příhody 12.3.1.3 Ostatní významné nežádoucí příhody 12.3.2 Kazuistiky - úmrtí, jiné závažné a ostatní jinak významné nežádoucí příhody 12.3.3 Analýza a prodiskutování úmrtí a jiných závažných nežádoucích příhod 12.4 Klinické laboratorní hodnocení 12.4.1 Laboratorní vyšetření jednotlivých pacientů (16.2.8) a všechny abnormální laboratorní hodnoty (14.3.4) 12.4.2 Vyhodnocení všech laboratorních parametrů 12.4.2.1 Laboratorní hodnoty v časovém průběhu 12.4.2.2 Změny laboratorních hodnot u jednotlivých pacientů 12.4.2.3 Individuální klinicky významné abnormality 12.5 Vitální příznaky, fyzikální nálezy a jiná pozorování spojená s bezpečností 12.6 Vyhodnocení bezpečnosti 13. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr 14. Tabulky a grafy údajů ze studie, ale neobsažené v textu 14.1 Demografické údaje 14.2 Údaje o účinnosti léčivého přípravku 14.3 Údaje o bezpečnosti 14.3.1 Zápis nežádoucích příhod 14.3.2 Seznam úmrtí a jiných závažných a významných nežádoucích příhod 14.3.3 Kazuistiky - úmrtí a jiné závažné a jinak významné nežádoucí příhody 14.3.4 Seznam abnormálních laboratorních hodnot (každého pacienta) 15. Seznam použitých materiálů 16. Dodatky 16.1 Informace o studii 16.1.1 Protokol a dodatky k protokolu 16.1.2 Vzor záznamu subjektu hodnocení 16.1.3 Seznam etických komisí, které se vyjadřovaly ke klinickému hodnocení, písemná informace pro pacienta a text informovaného souhlasu 16.1.4 Seznam a popis zkoušejících a ostatních důležitých účastníků studie, včetně stručného životopisu a nebo ekvivalentní přehled praxe a zkušeností důležitých pro provádění studie 16.1.5 Podpisy hlavního nebo koordinujícího zkoušejícího 16.1.6 Seznam pacientů, kterým byl podáván hodnocený léčivý přípravek ze specifických šarží, jestliže bylo užito více než jedné 16.1.7 Randomizační schéma a kódy, umožňující identifikaci subjektů hodnocení a příslušné léčby 16.1.8 Osvědčení o auditech 16.1.9 Dokumentace statistických postupů 16.1.10 Dokumentování laboratorních standardizačních metod a postupy jištění jakosti, byly-li použity 16.1.11 Publikace vzniklé na podkladě klinického hodnocení 16.1.12 Důležité publikace zmíněné ve zprávě 16.2. Seznam pacientů 16.2.1 Pacienti, kteří přerušili klinické hodnocení 16.2.2 Odchylky od protokolu 16.2.3 Pacienti vyloučení z analýzy účinnosti 16.2.4 Demografické údaje 16.2.5 Kompliance a nebo údaje o koncentraci léčiva, jsou-li k dispozici 16.2.6 Údaje o účinku léčivého přípravku na jednotlivé pacienty 16.2.7 Seznam nežádoucích příhod každého pacienta 16.2.8 Výčet individuálních laboratorních výsledků každého pacienta, jestliže je požadován kontrolním úřadem 16.3 Individuální záznamy subjektů hodnocení 16.3.1 Záznamy subjektů hodnocení o úmrtí, jiných závažných nežádoucích příhod a vyřazení z důvodu nežádoucí příhody 16.3.2 Ostatní předložené záznamy subjektů hodnocení 16.4 Seznam údajů jednotlivých pacientů Příloha č. 10 k vyhlášce č. 226/2008 Sb. 1. Monitor prověřuje místo klinického hodnocení před jeho zahájením, v průběhu a po jeho ukončení. 2. Monitor zajišťuje v souladu s požadavky zadavatele, že klinické hodnocení je řádně prováděno a dokumentováno prostřednictvím následujících činností týkajících se klinického hodnocení a místa jeho provádění: a) spojení mezi zadavatelem a zkoušejícím, b) ověřuje, zda ve vztahu k danému klinickému hodnocení 1. zkoušející má odpovídající kvalifikaci a podmínky pro provádění klinického hodnocení, 2. zařízení, včetně laboratoří, vybavení a personálu je odpovídající pro bezpečné a řádné provádění klinického hodnocení, c) ověřuje pro hodnocená léčivý přípravek, zda 1. doba a podmínky uchovávání jsou přijatelné a zda jsou zásoby v průběhu hodnocení dostatečné, 2. hodnocené léčivé přípravky jsou poskytovány pouze subjektům, kterým mají být podávány a v dávkách určených protokolem, 3. subjekty hodnocení jsou patřičně poučeny o správném užívání, zacházení, uchovávání a vracení hodnocených léčivých přípravků, 4. přejímání, používání a vracení hodnocených léčivých přípravků v místě hodnocení je odpovídajícím způsobem kontrolováno a dokumentováno, 5. zacházení s nepoužitými hodnocenými léčivými přípravky v místě hodnocení je v souladu s příslušnými právními předpisy a požadavky zadavatele, d) ověřuje, zda zkoušející dodržuje schválený protokol a případně i všechny jeho schválené dodatky, e) ověřuje, zda byl získán písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení před jeho zařazením do klinického hodnocení, f) zajišťuje, že zkoušející obdrží poslední verzi Souboru informací pro zkoušejícího, všechny dokumenty a všechny náležitosti potřebné pro provádění klinického hodnocení řádně a v souladu s právními předpisy, g) zajišťuje, že zkoušející a jeho spolupracovníci jsou náležitě informováni o klinickém hodnocení, h) ověřuje, zda zkoušející a jeho spolupracovníci vykonávají v rámci klinického i) hodnocení specifikované funkce v souladu s protokolem nebo písemnou dohodou mezi zadavatelem a zkoušejícím/zdravotnickým zařízením a že nepřenesli tyto funkce na neoprávněné osoby, j) ověřuje, zda zkoušející zařazuje do klinického hodnocení pouze způsobilé subjekty a sleduje nábor subjektů do hodnocení, k) ověřuje, zda zdrojové dokumenty či jiné záznamy z klinického hodnocení jsou správné, úplné, aktuální a správně uchovávané, l) ověřuje, zda zkoušející poskytne všechny požadované zprávy, ohlášení, žádosti a podklady a zda tyto dokumenty jsou správné, úplné, čitelné, opatřené datem a identifikovatelné podle klinického hodnocení a zda jsou vyhotoveny včas, m) kontroluje a vzájemně porovnává správnost a úplnost údajů v záznamech subjektů hodnocení, zdrojových dokumentech a dalších záznamech vztahujících se ke klinickému hodnocení. 3. Monitor ověřuje například, zda: a) údaje požadované protokolem jsou správně zaznamenávány do záznamů subjektu hodnocení a jsou v souladu se zdrojovými dokumenty, b) všechny změny dávkování a nebo léčby jsou řádně dokumentovány pro každý subjekt hodnocení, c) nežádoucí příhody, doplňková či průvodní léčba a souběžná onemocnění jsou zaznamenávána do záznamů subjektu hodnocení v souladu s protokolem, d) v záznamech subjektu hodnocení jsou zaznamenány i kontrolní návštěvy, které subjekt hodnocení nevykonal, testy, které nebyly provedeny a vyšetření, která nebyla uskutečněna, e) všechna vyřazení a odstoupení zařazených subjektů z klinického hodnocení jsou zaznamenávána a vysvětlena v záznamech subjektů hodnocení. 4. Monitor informuje zkoušejícího o všech chybách, opomenutích či nečitelnosti zápisů v záznamech subjektu hodnocení a zajistí, že příslušné opravy, doplnění či zrušení zápisu jsou provedeny, označeny datem, vysvětleny a podepsány zkoušejícím nebo tím jeho spolupracovníkem v klinickém hodnocení, který je oprávněn provádět změny v záznamech subjektu hodnocení pro zkoušejícího. Toto oprávnění je doloženo. 5. Monitor prověřuje, zda všechny nežádoucí příhody jsou řádně hlášeny v termínech požadovaných správnou klinickou praxí, protokolem, etickou komisí, zadavatelem a příslušnými právními předpisy. 6. Monitor prověřuje, zda zkoušející uchovává základní dokumenty. 7. Monitor sděluje zkoušejícímu odchylky od protokolu, standardních pracovních postupů, správné klinické praxe a požadavků kontrolních úřadů a provede opatření k zabránění opakovaného výskytu zjištěných odchylek. 8. Monitor postupuje podle písemných standardních pracovních postupů stanovených zadavatelem pro monitorování daného klinického hodnocení. 9. Monitor předkládá zadavateli písemnou zprávu o každé návštěvě místa hodnocení a komunikaci vztahující se k danému klinickému hodnocení, která obsahuje: a) datum, místo hodnocení, jméno monitora a jméno zkoušejícího, případně dalších kontaktovaných osob, b) souhrn o tom, co monitor kontroloval, a vyjádření monitora, týkající se významných zjištění, odchylek a nedostatků, závěrů, provedených nebo plánovaných opatření a nebo doporučených opatření k zajištění souladu. 10. Zpráva monitora je posouzena zadavatelem a toto posouzení, jakož i zohlednění této zprávy, se zadavatelem dokumentuje. 1) Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES ze dne 4. dubna 2001 o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se zavedení správné klinické praxe při provádění klinických hodnocení humánních léčivých přípravků, ve znění nařízení (ES) č. 1901/2006. Směrnice Komise 2005/28/ES ze dne 9. dubna 2005, kterou se stanoví zásady a podrobné pokyny pro správnou klinickou praxi týkající se hodnocených humánních léčivých přípravků a také požadavky na povolení výroby či dovozu takových přípravků. 2) Například vyhláška č. 307/2002 Sb., o radiační ochraně, ve znění vyhlášky č. 499/2005 Sb. 3) Například zákon č. 123/2000 Sb., o zdravotnických prostředcích a o změně některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů. 4) § 52 odst. 2 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech). 5) § 6 odst. 1 písm. c) zákona č. 378/2007 Sb. 6) Zákon č. 101/2000 Sb., o ochraně osobních údajů a o změně některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů. 7) § 67b zákona č. 20/1966 Sb., o péči o zdraví lidu, ve znění pozdějších předpisů. Vyhláška č. 385/2006 Sb., o zdravotnické dokumentaci, ve znění pozdějších předpisů. Zákon č. 499/2004 Sb., o archivnictví a spisové službě a o změně některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů. 8) Například vyhláška č. 229/2008 Sb., o výrobě a distribuci léčiv. 9) § 2 písm. d) zákona č. 78/2004 Sb., o nakládání s geneticky modifikovanými organismy a genetickými produkty. 10) § 5 vyhlášky č. 209/2004 Sb., o bližších podmínkách nakládání s geneticky modifikovanými organismy a genetickými produkty. 11) § 79 odst. 5 zákona č. 378/2007 Sb.