§ 51 Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství, kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv – Účinnost

§ 51 Účinnost Tato vyhláška nabývá účinnosti dnem vyhlášení. Ministr zemědělství: Ing. Fencl v. r. Ministr zdravotnictví: prof. MUDr. Fišer, CSc. v. r. Příloha č. 1 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. Protokol klinického hodnocení obsahuje nejméně následující údaje v uvedeném členění. Informace specifické pro jednotlivá místa hodnocení mohou být uvedeny na zvláštních stránkách protokolu nebo zmíněny v samostatných dokumentech. Jsou-li některé údaje obsaženy v jiných dokumentech klinického hodnocení, například v Souboru informací pro zkoušejícího, uvedou se v protokolu příslušné odkazy. Protokol je opatřen obsahem a jeho titulní strana, popřípadě strany, uvádí: a) název protokolu, jeho identifikační číslo a datum vydání; všechny případné dodatky musí být označeny číslem dodatku a datem, b) jméno a adresu zadavatele a monitora, c) jméno osoby oprávněné podepsat protokol a jeho dodatky jménem zadavatele, d) jméno, adresu a telefonní číslo kvalifikovaného poradce pro konzultace o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti s klinickým hodnocením, ustaveného zadavatelem pro dané klinické hodnocení, e) jména zkoušejících, kteří odpovídají za provádění klinického hodnocení, adresy a telefonní čísla míst hodnocení, f) jméno, adresu, telefonní číslo zkoušejícího, či lékaře, který je zodpovědný za lékařská rozhodnutí v místě provádění klinického hodnocení, g) název a adresu testovacích zařízení provádějících laboratorní zkoušky a ostatních zdravotnických či technických oddělení, zapojených do klinického hodnocení. 1. Základní informace Uvede se název a popis hodnocených léčiv, přehled nálezů z neklinických studií, které mohou mít klinický význam, a nálezů z klinických hodnocení, které se vztahují k dané studii. Shrnou se známá i potenciální rizika a přínosy pro člověka. Popíše se a zdůvodní zvolený způsob podání, dávkování, dávkovací schéma a doba podávání hodnoceného léčiva. Uvede se charakteristika subjektů hodnocení, na nichž bude klinické hodnocení prováděno, a odkazy na literaturu a údaje, které mají souvislost s klinickým hodnocením a které představují základ pro klinické hodnocení. Tato úvodní část obsahuje prohlášení, že klinické hodnocení bude prováděno v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe a právními předpisy. 2. Cíle klinického hodnocení Podrobný popis cílů a zdůvodnění klinického hodnocení. 3. Plán klinického hodnocení Uvedou se primární a případné sekundární cíle, sledované v průběhu klinického hodnocení. Popíše se typ a uspořádání prováděného klinického hodnocení (např. studie dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, paralelní uspořádání) a schéma postupů a jednotlivých kroků, včetně opatření přijatých pro vyloučení předpojatosti (např. způsob randomizace či zaslepení). Popíše se postup léčby subjektů hodnocení, včetně dávek a dávkovacího schématu, lékové formy, obalů a označení hodnocených léčiv. Uvede se předpokládaná doba trvání účasti subjektu v hodnocení a popis pořadí a trvání jednotlivých částí hodnocení, včetně případného následného sledování, a pravidla a kritéria pro ukončení a pro přerušení účasti jednotlivých subjektů hodnocení, částí nebo celého klinického hodnocení. Popíšou se postupy vykazování dopočitatelnosti hodnocených léčiv včetně případně používaných referenčních přípravků a placeba, postupy pro zacházení s randomizačními kódy a pro rozkódování. Uvedou se údaje, které se zapisují přímo do záznamů subjektů hodnocení (tj. bez předchozího písemného či elektronického zaznamenání), a údaje, které se považují za zdrojové. 4. Výběr subjektů hodnocení a jejich vyřazení Uvedou se kritéria pro zařazení, nezařazení a předčasné ukončení účasti subjektů hodnocení v daném klinickém hodnocení. Postupy pro předčasné ukončení účasti zahrnují údaje o tom, kdy a jak vyřadit subjekt z klinického hodnocení či ukončit podávání hodnoceného léčiva, charakter a časování údajů shromažďovaných pro vyřazené subjekty, jejich následné sledování a údaje o tom, zda a jak jsou subjekty nahrazovány. 5. Léčba subjektů hodnocení Popíše se léčba, včetně názvů všech podávaných léčiv, jejich dávkování, dávkovacího schématu, způsobu podání a doby léčby zahrnující následné sledování subjektů pro každé podávané hodnocené léčivo a skupinu. Uvede se léčba přípustná před anebo v průběhu klinického hodnocení (včetně léčby záchranné) a léčba, která je v uvedené době nepřípustná. Popíší se postupy pro sledování dodržování všech předepsaných postupů subjekty hodnocení. 6. Hodnocení účinnosti Uvedou se parametry účinnosti a metody a časování posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování parametrů účinnosti. 7. Hodnocení bezpečnosti Uvedou se parametry bezpečnosti, metody a časování posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování parametrů bezpečnosti, postupy pro zjišťování, zaznamenávání a hlášení nežádoucích příhod a interkurentních onemocnění a typ a doba následného sledování subjektů po nežádoucích příhodách. 8. Statistika Popíší se používané statistické metody, včetně časování plánovaných průběžných analýz. Uvede se plánovaný počet subjektů, které se mají zúčastnit klinického hodnocení, v případě multicentrických hodnocení se specifikují počty subjektů předpokládané pro každé místo hodnocení. Zdůvodní se volba velikosti souboru, včetně úvahy či výpočtu statistické průkaznosti klinického hodnocení. Uvede se použitá hladina významnosti, kritéria pro ukončení klinického hodnocení, postup zpracování chybějících, nepoužitých a nepravdivých údajů, postupy pro hlášení jakýchkoliv odchylek od původního statistického plánu (všechny odchylky od původního statistického plánu musí být popsány a zdůvodněny v protokolu, případně v souhrnné zprávě). Popíše se výběr subjektů pro vyhodnocování (např. všechny randomizované subjekty, všechny subjekty, kterým bylo podáváno hodnocené léčivo). 9. Přímý přístup ke zdrojovým dokumentům Pokud není přímý přístup ke zdrojovým dokumentům zajištěn jinou písemnou smlouvou, uvede se, že zkoušející i zdravotnické zařízení umožní monitorování daného klinického hodnocení, audity, provádění dohledu etickou komisí, inspekce kontrolních úřadů a přístup ke zdrojovým dokumentům. 10. Zabezpečování a řízení jakosti 11. Etické otázky Popíší se etické zásady a otázky zvažované v souvislosti s klinickým hodnocením. 12. Zacházení s údaji a uchovávání záznamů 13. Financování a pojištění Není-li popsán ve zvláštní smlouvě, uvede se způsob financování a pojištění. 14. Zásady publikační činnosti Nejsou-li popsány ve zvláštní smlouvě, uvedou se zásady publikační činnosti. Příloha č. 2 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. V poučení subjektu hodnocení a v písemném informovaném souhlasu se uvádějí následující údaje: a) upozornění, že klinické hodnocení je výzkumnou činností, b) cíle klinického hodnocení, c) léčebné postupy a upozornění na pravděpodobnost náhodného zařazení do jednotlivých skupin lišících se léčbou tam, kde jde o randomizované klinické hodnocení, d) postupy a výkony v průběhu klinického hodnocení včetně všech invazivních výkonů, e) odpovědnosti subjektu hodnocení, f) zdůraznění těch prvků klinického hodnocení, které mají povahu výzkumu, g) předvídatelná rizika či nepříjemnosti pro subjekt hodnocení, včetně případného rizika pro plod nebo kojené dítě, h) očekávané přínosy; subjekt hodnocení se uvědomí i v případech, že žádný klinický přínos pro něho není očekáván, i) alternativní léčebné postupy, které mohou být pro léčbu subjektu hodnocení použity, jejich výhody a rizika, j) léčba a podmínky odškodnění, které budou subjektu hodnocení poskytnuty v případě újmy na zdraví vzniklé v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení, k) předpokládaná výše odměny subjektu za jeho účast v klinickém hodnocení, l) předpokládané výdaje subjektu v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení, m) informaci o tom, že účast subjektu v klinickém hodnocení je dobrovolná a že subjekt může odmítnout účast nebo může odstoupit od účasti v klinickém hodnocení kdykoliv, bez postihu či ztráty výhod, na něž má jinak nárok, n) souhlas s tím, že monitoři, auditoři, příslušná etická komise a ústav budou mít umožněn přímý přístup k původní klinické dokumentaci za účelem ověření průběhu klinického hodnocení anebo údajů aniž dojde k porušení důvěrnosti informací o subjektech, v míře povolené právními předpisy, a že podepsáním písemného informovaného souhlasu subjekt či jeho pověřený zákonný zástupce souhlasí s touto skutečností, o) souhlas s tím, že záznamy, podle nichž lze identifikovat subjekt hodnocení, budou uchovávány jako důvěrné a nebudou, v míře zaručené právními předpisy, veřejně zpřístupněny; budou-li výsledky klinického hodnocení publikovány, totožnost subjektu nebude zveřejněna, p) souhlas s tím, že subjekt hodnocení anebo jeho zákonný zástupce budou včas informováni, pokud by se vyskytla informace, která by mohla mít význam pro rozhodnutí subjektu pokračovat v účasti v klinickém hodnocení, q) informace o osobách, od kterých bude možné získat další informace týkající se klinického hodnocení a práv subjektů hodnocení a informace o tom, koho kontaktovat v případě poškození zdraví v souvislosti s klinickým hodnocením, r) předvídatelné okolnosti a důvody, pro které může být účast subjektu v klinickém hodnocení ukončena, s) předpokládaná doba trvání účasti subjektu v klinickém hodnocení, t) přibližný počet subjektů hodnocení, které se účastní klinického hodnocení. Příloha č. 3 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. I. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení čísloNázev dokumentuÚčel uchovávání dokumentuUloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízeníUloženo u zadavateleI/1.Soubor informací pro zkoušejícíhodoložení informací o hodnoceném přípravku poskytnutých zkoušejícímuXXI/2.Protokol klinického hodnocení včetně případných doplňků podepsaný zkoušejícím, zadavatelem a vedoucím zdravotnického zařízení a formuláře pro záznamy subjektů hodnocenídoložení souhlasu zkoušejícího a zadavatele s protokolem i jeho případnými doplňkyXXI/3.Informace poskytnuté subjektu hodnocení:- písemný informovaný souhlas,doložení obsahu písemného informovaného souhlasu,XX- poučení a případné další informace,doložení skutečnosti, že subjektům hodnocení jsou poskytovány přiměřené informace pro možnost vyjádření plně informovaného souhlasu,XX- reklamní materiálydoložení, že způsob náboru subjektů je vhodný a není nátlakovýXI/4.Finanční aspekty klinického hodnocenídoložení finanční smlouvy mezi zkoušejícím, případně zdravotnickým zařízením a zadavatelemXXI/5.Doklad o pojištění subjektů hodnocenídoložení podmínek za jakých a v jaké výší bude v případě poškození zdraví subjektu hodnocení poskytnuta kompenzaceXXI/6.Podepsané smlouvy mezi zúčastněnými stranami:doložení uzavřených dohod; obsahující zejména vymezení odpovědnosti za jednotlivé činnosti, zajištění přístupu k dokumentaci, odpovědnost za archivaci dokumentů, jednání s etickou komisí, hlášení a předkládání zpráv- mezi zkoušejícíIII/zdravotnickým zařízením a zadavatelem či smluvní výzkumnou organizacíXX- mezi zadavatelem a smluvní výzkumnou organizací, připadá-li v úvahuXXI/7.Souhlas etické komise (opatřený datem) se všemi údaji o klinickém hodnocení, které jí byly sděleny a s předloženými dokumentydoložení, že klinické hodnocení posoudila etická komise a vydala s ním souhlas a identifikace čísel verzí a dat dokumentůXXI/8.Složení etické komisedoložení, že etická komise je ustavena v souladu se zásadami správné klinické praxeXI/9.Povolení ústavu či doklad o ohlášenídoložení souhlasu ústavu či včasného ohlášeníXXI/10.Životopisy a údaje o kvalifikaci zkoušejícího/zkoušejících a případných spoluzkoušejícíchdoložení kvalifikace a způsobilosti k provádění klinického hodnoceníXXI/11.Normální hodnoty /rozmezí pro výsledky vyšetření zahrnutých v protokoludoložení normálních hodnot a/nebo rozmezí pro použitá vyšetřeníXXI/12.Doklad o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace)doložení kompetentnosti zařízení, provádějícího požadované zkoušky a spolehlivosti výsledkůXI/13.Vzorek označení obalu hodnoceného přípravkudoložení souladu s požadavky na údaje na obalu a vhodnosti návodu k použití pro subjekty hodnoceníXI/14.Instrukce pro zacházení s hodnocenými přípravky a dalšími materiálydoložení instrukcí potřebných k zajištění vhodného uchovávání, balení, vydávání a likvidace hodnocených přípravků a dalších materiálůXXI/15.Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálůdoložení dat dodávek, čísel šarží a způsobu dodání hodnocených přípravků a dalších materiálů, umožňující sledovatelnost šarže přípravku, kontrolu podmínek přepravy a dopočitatelnostXXI/16.Atesty dodaných hodnocených přípravkůdoložení totožnosti, čistoty a obsahu hodnocených přípravků použitých ve studiiXI/17.Postupy rozkódování pro zaslepené studiedoložení jak odhalit, v případě nutnosti, totožnost zaslepeného přípravku bez porušení zaslepení hodnocených přípravků pro ostatní subjekty hodnoceníXXI/18.Postup randomizacedoložení postupu pro randomizaci subjektů hodnoceníXI/19.Zpráva monitora před zahájením klinického hodnocenídoložení, že místo je vhodné pro klinické hodnocení (může být spojeno s bodem 20.)XI/20.Zpráva monitora při zahájení klinického hodnocenídoložení, že zkoušející a osoby podílející se na provádění klinického hodnocení byli proškoleni o provádění klinického hodnoceníXX II. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení (další dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I.) čísloNázev dokumentuÚčel dokumentuUloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízeníUloženo u zadavateleII/l.Dodatky a změny souboru informací pro zkoušejícíhodoložení, že zkoušejícímu jsou včas poskytovány nové informaceXXII/2.Všechny změny protokolu, případně jeho doplňků, záznamů subjektů hodnocení, písemného informovaného souhlasu, poučení a případných dalších informací a reklamních materiálůdoložení změn uvedených dokumentů, vztahujících se ke klinickému hodnocení, provedených v průběhu hodnoceníXXII/3.Souhlas etické komise (opatřený datem) s doplňky protokolu, se změnami písemného informovaného souhlasu, poučení a případných dalších informací včetně reklamních materiálů, případnými dalšími předloženými dokumenty a zápis o prověření průběhu klinického hodnocení etickou komisídoložení, že doplňky a změny posoudila etická komise a vydala s nimi souhlas; identifikace čísel verzí a dat dokumentůXXII/4.Ohlášení změn protokolu a změn ostatních dokumentů ústavudoložení včasného ohlášení ústavuXXII/5.Životopisy a údaje o kvalifikaci nových zkoušejících a spoluzkoušejícíchdoložení kvalifikace a způsobilosti k provádění klinického hodnocení a lékařskému dohleduXXII/6.Dodatky a změny normálních hodnot/rozmezí hodnot pro výsledky vyšetření zahrnutých v protokoludoložení normálních hodnot a/nebo rozmezí vyšetření, které byly změněny v průběhu klinického hodnoceníXXII/7.Dodatky a změny dokladu o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace)doložení, že výsledky zkoušek zůstávají věrohodné v celém průběhu klinického hodnoceníXII/8.Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálůdoložení dat dodávek, čísel šarží a způsobu dodání hodnocených přípravků a dalších materiálů, umožňující sledovatelnost šarže přípravku, kontrolu podmínek přepravy a dopočitatelnostXXII/9.Atesty nově dodaných šarží hodnocených přípravkůdoložení totožnosti, čistoty a obsahu hodnocených přípravků použitých ve studiiXII/10.Zprávy monitoradoložení návštěv a nálezů monitora v místě hodnoceníXII/11.Komunikace vztahující se ke klinickému hodnocení, tj. dopisy, zápisy zjednání, zápisy telefonních hovorůdoložení všech dohod nebo podstatných jednání, týkajících se klinického hodnocení, porušení protokolu, nápravných opatření, vedení studie, hlášení nežádoucích příhod/účinkůXXII/12.Podepsané písemné informované souhlasy subjektů hodnocenídoložení, že souhlas subjektů hodnocení byl získán v souladu se zásadami správné klinické praxe a protokolem a je datován před začleněním subjektu do klinického hodnocení a že subjekty hodnocení nemají námitky proti zpřístupnění potřebných údajůXII/13.Zdrojové dokumentydoložení existence subjektů, dosvědčení integrity sebraných dat, zahrnuje původní dokumenty vztahující se ke studii, k léčbě a předchorobí subjektů hodnoceníXII/14.Záznamy subjektů hodnocení, vyplněné, podepsané a opatřené datemdoložení, že zkoušející nebojím pověřená osoba správně zaznamenala a potvrdila pozorováníX kopieX originálII/15.Dokumentování oprav v záznamech subjektů hodnocenídoložení všech změn, doplnění nebo oprav provedených v CRF po zápisu údajeX kopieX originálII/16.Oznámení o závažné neočekávané příhodě zachycené zkoušejícím a další informace o bezpečnosti hodnocených léčiv poskytnuté zadavatelidoložení splnění ustanovení § 17 odst. 6 a § 18XXII/17.Oznámení závažných neočekávaných nežádoucích účinků zadavatelem nebo zkoušejícím ústavu a etické komisi a další informace o bezpečnostidoložení splnění ustanovení § 18 a § 24 odst. 2 a 3XII/18.Oznámení informací o bezpečnosti zadavatelem zkoušejícímdoložení splnění ustanovení § 24 odst. 2XXII/19.Zprávy o průběhu klinického hodnocení, předkládané etické komisi a ústavudoložení splnění ustanovení § 17 odst. 7 a § 24 odst. 1 a 4XXII/20.Postup zařazování subjektů hodnocení do prvotního výběrudoložení identifikace subjektů zařazených do prvotního výběruXXII/21.Seznam identifikačních kódů subjektů hodnocenídoložení, že zkoušející vede důvěrný seznam jmen všech subjektů s přiřazením identifikačních kódů subjektů hodnocení, který umožňuje zkoušejícímu zjistit totožnost kteréhokoliv subjektuXII/22.Postup zařazování subjektů do klinického hodnocenídoložení postupného zařazování subjektů podle identifikačních kódůXII/23.Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocenídoložení, že hodnocené přípravky byly použity podle protokoluXXII/24.Podpisové vzorydoložení podpisů a paraf všech osob oprávněných zapisovat a/nebo opravovat údaje v záznamech subjektů hodnoceníXXII/25.Záznamy o uchovávaných vzorcích tělních tekutin a tkání, pokud se uchovávajídoložení označení uchovávaných vzorků a místa, kde jsou uloženy, pokud by bylo třeba opakovat analýzuXX III. Dokumenty uchovávané po ukončení klinického hodnocení (další dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I a ad II) čísloNázev dokumentuÚčel dokumentuUloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízeníUloženo u zadavateleIII/1.Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocenídoložení, že hodnocené přípravky byly použity podle protokolu, doložení konečné dopočitatelnosti hodnocených přípravků dodaných do místa hodnocení, vydaných subjektům a vrácených zadavateliXXIII/2.Dokumentace o likvidaci hodnocených přípravkůdoložení likvidace nepoužitých hodnocených přípravků, provedené zadavatelem nebo přímo v místě hodnoceníX (je-H likvidováno v místě hodnocení)XIII/3.Úplný seznam identifikačních kódů subjektů hodnoceníumožnění identifikace všech subjektů zařazených do studie v případě, že je požadováno následné sledování, seznam se udržuje důvěrným způsobem po dohodnutou dobuXIII/4.Potvrzení o vykonaném auditudoložení, že byl proveden auditXIII/5.Závěrečná zpráva monitora o ukončení klinického hodnocenídoložení, že byly provedeny všechny činnosti požadované pro ukončení klinického a že kopie základních dokumentů jsou uloženy na příslušných místechXIII/6.Identifikace způsobu léčby jednotlivých subjektů hodnocení a dokumentace o rozkódovánídokumenty vrácené zadavateli k doložení všech rozkódování, ke kterým došloXIII/7.Zprávy o ukončení klinického hodnocení předkládané zkoušejícím etické komisi a zadavatelem ústavudoložení ukončení klinického hodnocení a splnění ustanovení § 17 odst. 8 a § 27XIII/8.Souhrnná zpráva o klinickém hodnocenídoložení výsledků a interpretace klinického hodnoceníX Příloha č. 4 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání: a) popis současného stavu klinického hodnocení, zejména stručný popis dosavadního průběhu klinického hodnocení, změny zkoušejících a míst hodnocení v České republice, počet zařazených pacientů v České republice; b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčiv, zejména výčet podezření ze závažného neočekávaného nežádoucího účinku léčiv ze všech míst klinického hodnocení, nové poznatky o hodnocených léčivech ve vztahu k jejich bezpečnosti a účinnosti; c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení, zejména zásahy etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení; d) informace o vykonaných auditech. Příloha č. 5 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje nejméně následující údaje o hodnoceném léčivu (případně hodnocených léčivech) v uvedeném členění. Soubor je opatřen titulní stranou, která uvádí jméno zadavatele, název hodnoceného léčiva nebo jeho identifikační kód, datum vydání, popřípadě číslo verze souboru informací pro zkoušejícího. 1. Obsah 2. Stručný souhrn V rozsahu nejvýše dvou stran uvádí základní údaje o fyzikálních, chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických, farmakokinetických, metabolických a klinických vlastnostech hodnoceného léčiva. 3. Úvod Obsahuje zejména chemický název hodnoceného léčiva, a jestliže existuje, i jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek, farmakoterapeutickou skupinu a postavení léčiva ve skupině, zdůvodnění výzkumu, předpokládaný způsob použití a indikace. 4. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení Uvádí se popis léčivé látky/látek obsažených v hodnoceném přípravku včetně uvedení chemického (racionálního i strukturního) vzorce a stručný popis jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se uvede léková forma a složení včetně pomocných látek a pokyny pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivem. Zmíní se strukturní podobnost s jinými známými léčivy. strukturní 5. Neklinické studie Souhrnným způsobem (přednostně ve formě tabulek) se uvedou výsledky farmakologických, toxikologických, farmakokinetických a metabolických studií. Zmíní se použité metody hodnocení, výsledky a interpretace nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivu a možným nežádoucím účinkům u člověka, živočišné druhy použité pro neklinické hodnocení, počet a pohlaví zvířat v každé skupině, velikost podané dávky ve vhodném přepočtu (např. mg/kg, mg/m2), intervaly dávkování, způsob podání, délka podávání, údaj o systémové distribuci, délka sledování po ukončení podávání léčiva. Údaje o výsledcích zahrnují: povahu, četnost a závažnost nebo intenzitu farmakologických a toxických účinků, dobu nástupu, reverzibilitu a trvání účinků a závislost odpovědi na výši podané dávky. V této části se uvedou nejzávažnější nálezy z neklinických studií a jejich vztah k člověku. Porovnávají se zjištěné účinné a netoxické dávky u téhož druhu zvířat (terapeutický index) a vztah těchto informací k navrhovanému dávkovaní u člověka. 5.1. Preklinická farmakologie Obsahuje souhrn farmakologických vlastností hodnoceného léčiva, případně jeho významných metabolitů sledovaných u zvířat. Zahrnuje studie, které hodnotí potenciální léčebné účinky (např. model účinnosti, vazbu na receptory a specifičnost), a studie hodnotící bezpečnost (např. speciální studie pro zjištění dalších farmakologických účinků). 5.2. Farmakokinetika a metabolismus léčiva u zvířat Uvede se souhrn farmakokinetiky, biologické transformace a distribuce hodnoceného léčiva u všech studovaných druhů. Hodnotí se absorpce, místní a systémová biologická dostupnost léčiva a jeho metabolitů a vztah k farmakologickým a toxikologickým nálezům u zvířecích druhů. 5.3. Toxikologie Souhrn toxikologických účinků na různých druzích zvířat zjištěných ve studiích toxicity po jednorázovém a opakovaném podání, studiích karcinogenity, zvláštních studiích (např. dráždivosti či senzibilizace), reprodukční toxicity a genotoxicity (mutagenity). 6. Účinky u člověka Zhodnotí se známé účinky hodnoceného léčiva u člověka zahrnující farmakokinetiku, metabolismus, farmakodynamiku, závislost odpovědi na výši podané dávky, bezpečnost, účinnost a další farmakologické údaje. Uvede se souhrn všech dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi. 6.1. Farmakokinetika a metabolismus léčiva u člověka Souhrn informací o farmakokinetice hodnoceného léčiva zahrnující farmakokinetiku (včetně metabolismu, absorpce, vazby na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologickou dostupnost při použití dané lékové formy (absolutní a/nebo relativní), skupiny populace (např. pohlaví, věk, orgánová dysfunkce), interakce (např. vzájemné interakce s jinými přípravky a potravinami) a další farmakokinetické údaje. 6.2. Bezpečnost a účinnost Souhrn informací o bezpečnosti, farmakodynamice, účinnosti a závislosti odpovědi na výši podané dávky hodnoceného léčiva, případně jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických hodnoceních, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak u nemocných. V případě většího počtu klinických hodnocení, lze uvést přehledný souhrn účinnosti a bezpečnosti v jednotlivých hodnoceních podle indikace u různých skupin populace, přehled nežádoucích účinků ze všech klinických hodnocení. Uvedou se významné rozdíly v charakteru a výskytu nežádoucích účinků u všech indikací nebo skupin populace, dále možná rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivem nebo s léčivy příbuznými. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití hodnoceného léčiva. 6.3. Zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi Uvedou se země, ve kterých je hodnocené léčivo registrováno nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny významné informace získané z používání v praxi (včetně lékové formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků). 7. Závěr Celkové zhodnocení neklinických a klinických údajů o hodnoceném léčivu získaných z různých zdrojů za účelem poskytnout zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí účinky hodnoceného léčiva nebo jiné problémy v klinickém hodnocení. Příloha č. 6 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. 1. Přípravky neregistrované a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly); b) úplné složení přípravku (postačují kvalitativní údaje); c) jméno a adresa všech výrobců podílejících se na výrobě daného přípravku, případně včetně organizace provádějící zaslepení vzorků, s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci; d) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu výroby či přípravy hodnoceného léčiva (např. certifikát osvědčující splnění podmínek správné výrobní praxe vydaný státním kontrolním úřadem nebo doklad o průběžně prováděných státních inspekcích či prohlášení osoby odpovědné za zabezpečování jakosti v celém průběhu klinického hodnocení, že jsou při výrobě hodnocených léčiv splněny podmínky správné výrobní praxe); e) údaje o účinné látce / účinných látkách: - chemický název a vzorec, - jméno a adresa výrobce, - jakostní kritéria, v případě nové látky, tj. látky neobsažené v přípravku ve světě již registrovaném: - průkaz totožnosti a struktury, - kontrolní analytické metody, - údaje o stabilitě, - charakterizace šarží použitých pro preklinické studie a zamýšlených pro použití v klinické studii; f) jakostní kritéria pro přípravek; g) stručný popis výroby přípravku (obecný popis jednotlivých stupňů s důrazem na odstranění/inaktivaci virů v případě přípravků obsahujících látky biologického původu, včetně uvedení případného zaslepení); h) kontrolní analytické metody pro přípravek; i) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené podmínky uchovávání. Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčiva, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu léčivé látky; konečné specifikace a kompletní údaje o substanci i přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje; přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku známou a k expozici subjektů hodnocení s ohledem na rozsah, cíle a předpokládané trvání studie. 2. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v téže lékové formě, síle a velikosti balení a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly), velikost balení, b) název účinné látky (popřípadě látek), c) v případě přípravku registrovaného v České republice jméno a adresa či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku v České republice, d) v případě přípravku registrovaného v jiné zemi jméno a adresa či sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku, kdy byl přípravek v této zemi zaregistrován, a registrační číslo přípravku Příloha č. 7 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání: a) popis proběhlého klinického hodnocení, zejména seznam míst hodnocení a zkoušejících v České republice, celkový počet subjektů hodnocení v České republice, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie; b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, zejména o bezpečnosti a sledovaných parametrech účinnosti, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení, včetně informace o místě, kde bude dostupná souhrnná zpráva po jejím vypracování; c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, zejména zásahy etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení; d) prohlášení o vykonaných auditech zadavatele. Příloha č. 8 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. 1. Titulní strana Zde se uvede název klinického hodnocení, název či kód hodnoceného léčiva, na kterou indikaci bylo klinické hodnocení zaměřeno, velmi stručná charakteristika klinického hodnocení, není-li zřejmá z názvu, název zadavatele, číslo protokolu, fáze klinického hodnocení, datum zahájení, datum předčasného ukončení (jestliže připadá v úvahu), datum ukončení, jméno hlavního či koordinujícího zkoušejícího či odpovědného lékařského představitele zadavatele, jméno odpovědného představitele zadavatele a kontaktní adresy pro případ dotazů ke zprávě, prohlášení o provedení klinického hodnocení v souladu se zásadami správné klinické praxe a datum vypracování souhrnné zprávy. 2. Souhrn Stručně se popíše klinické hodnocení a uvedou se jeho výsledky. 3. Obsah souhrnné zprávy Uvede se stránkování všech součástí zprávy, včetně dodatků a tabulek. 4. Seznam zkratek a definic použitých termínů Vysvětlí se zkratky a termíny podstatné pro porozumění zprávě. 5. Etika provádění klinického hodnocení 5.1. Etické komise: doloží se, že klinické hodnocení včetně všech změn probíhalo se souhlasem příslušných etických komisí; přiloží se seznam těchto komisí. 5.2. Průběh studie v souladu s etickými zásadami: potvrdí se, že studie proběhla v souladu s etickými principy Helsinské deklarace. 5.3.Informace subjektu hodnocení a informovaný souhlas s účastí ve studii: uvede se jak a kdy byl získán informovaný souhlas subjektů hodnocení; přiloží se písemné informace pro subjekty hodnocení a vzor písemného informovaného souhlasu. 6. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení Stručně se popíše rozdělení jednotlivých funkcí a činností podstatných pro návrh, průběh, kontrolu a vyhodnocení studie. Přiloží se seznam zkoušejících v jednotlivých místech hodnocení spolu s jejich životopisy či údaji o kvalifikaci; dále se přiloží obdobný seznam osob, které se významně podílely na provádění klinického hodnocení. V případě rozsáhlých klinických hodnocení se uvedou pouze nejpodstatnější údaje. 7. Úvod U uvede se stručně začlenění klinického hodnocení do celkového kontextu vývoje léčiva, uvedou se základní charakteristiky klinického hodnocení (zejména zdůvodnění, cíle, cílová populace, primární vyhodnocované parametry). Uvedou se předpisy či doporučení kontrolních úřadů, které byly vzaty v úvahu při sestavování plánu klinického hodnocení. 8. Cíle klinického hodnocení Uvedou se cíle klinického hodnocení. 9. Výzkumný plán 9.1. Popis plánu studie 9.2. Diskuse o plánu studie, včetně výběru kontrolní skupiny 9.3. Výběr populace pro klinické hodnocení 9.3.1. Kritéria pro zařazení 9.3.2. Kritéria pro vyřazení 9.3.3. Vyloučení pacientů z léčby nebo hodnocení 9.4. Lékařská péče o subjekty hodnocení 9.4.1. Podávaná léčba 9.4.2. Identita hodnocených(hodnoceného) léčiv(a) 9.4.3. Metoda rozdělení pacientů do léčebných skupin 9.4.4. Výběr dávek v průběhu studie 9.4.5. Výběr a časování dávek pro každého pacienta 9.4.6. Zaslepení 9.4.7. Předchozí a souběžná terapie 9.4.8. Dodržování léčebného režimu 9.5. Proměnné charakterizující účinnost a bezpečnost 9.5.1. Stanovení účinnosti a bezpečnosti, vývojový diagram 9.5.2. Vhodnost metod měření 9.5.3. Primární proměnné charakterizující účinnost 9.5.4. Měření koncentrace léčiva 9.6. Zabezpečování jakosti údajů 9.7. Statistické metody plánované v protokolu a určení velikosti vzorku 9.7.1. Statistické a analytické plány 9.7.2. Určení velikosti vzorku 9.8. Změny postupu ve studii nebo plánované analýze 10.1. Evidence pacientů 10.2. Odchylky od protokolu 11.1. Analyzované soubory údajů 11.2. Demografické a jiné základní charakteristiky 11.3. Měření kompliance léčby 11.4. Výsledky hodnocení účinnosti a údaje o pacientech v tabulkové podobě 11.4.1. Analýza účinnosti 11.4.2. Statistické / analytické náležitosti 11.4.2.1. Úpravy kovariát 11.4.2.2. Ošetření případu předčasného ukončení účasti ve studii a chybějících údajů 11.4.2.3. Průběžná analýza a monitoring údajů 11.4.2.4. Multicentrické studie 11.4.2.5. Mnohonásobné porovnávání / multiplicita 11.4.2.6. Použití “účinnostní podskupiny“ pacientů 11.4.2.7. Studie prokazující rovnocennost prováděné s aktivní kontrolní skupinou 11.4.2.8. Rozbor podskupin 11.4.3. Tabulky pro zápis údajů individuální odezvy 11.4.4. Dávkování léku, koncentrace léku a vztahy k odpovědi na léčbu 11.4.5. Interakce léčivo - léčivo a léčivo - onemocnění 11.4.6. Grafické znázornění informací získaných z tabulek údajů o jednotlivých pacientech 11.4.7. Shrnutí účinnosti léčiva 12.1. Délka vystavení hodnocenému léčivu 12.2. Nežádoucí příhody 12.2.1. Stručné shrnutí nežádoucích příhod 12.2.2. Zápis nežádoucích příhod 12.2.3. Analýza nežádoucích příhod 12.2.4. Seznam nežádoucích příhod u pacientů 12.3. Úmrtí, jiné závažné a ostatní významné nežádoucí příhody 12.3.1. Seznam úmrtí a jiných závažných a ostatních významných nežádoucích příhod 12.3.1.1. Úmrtí 12.3.1.2. Jiné závažné nežádoucí příhody 12.3.1.3. Ostatní významné nežádoucí příhody 12.3.2. Kazuistiky - úmrtí, jiné závažné a ostatní jinak významné nežádoucí příhody 12.3.3. Analýza a prodiskutování úmrtí a jiných závažných nežádoucích příhod 12.4. Klinické laboratorní hodnocení 12.4.1. Laboratorní vyšetření jednotlivých pacientů (16.2.8.) a všechny abnormální laboratorní hodnoty (14.3.4.) 12.4.2. Vyhodnocení všech laboratorních parametrů 12.4.2.1. Laboratorní hodnoty v časovém průběhu 12.4.2.2. Změny laboratorních hodnot u jednotlivých pacientů 12.4.2.3. Individuální klinicky významné abnormality 12.5. Vitální příznaky, fyzikální nálezy a jiná pozorování spojená s bezpečností 12.6. Vyhodnocení bezpečnosti 13. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr 14. Tabulky a grafy údajů ze studie, ale neobsažené v textu 14.1. Demografické údaje 14.2. Údaje o účinnosti léčiva 14.3. Údaje o bezpečnosti 14.3.1. Zápis nežádoucích příhod 14.3.2. Seznam úmrtí a jiných závažných a významných nežádoucích příhod 14.3.3. Kazuistiky - úmrtí a jiné závažné a jinak významné nežádoucí příhody 14.3.4. Seznam abnormálních laboratorních hodnot (každého pacienta) 15. Seznam použitých materiálů 16. Dodatky 16.1. Informace o studii 16.1.1. Protokol a dodatky k protokolu 16.1.2. Vzor záznamu subjektu hodnocení 16.1.3. Seznam etických komisí, které se vyjadřovaly ke klinickému hodnocení, písemná informace pro pacienta a text informovaného souhlasu 16.1.4. Seznam a popis zkoušejících a ostatních důležitých účastníků studie, včetně stručného životopisu a nebo ekvivalentní přehled praxe a zkušeností důležitých pro provádění studie 16.1.5. Podpisy hlavního nebo koordinujícího zkoušejícího 16.1.6. Seznam pacientů, kterým bylo podáváno hodnocené léčiva ze specifických šarží, jestliže bylo užito více než jedné 16.1.7. Randomizační schéma a kódy, umožňující identifikaci subjektů hodnocení a příslušné léčby 16.1.8. Osvědčení o auditech 16.1.9. Dokumentace statistických postupů 16.1.10. Dokumentování laboratorních standardizačních metod a postupy jištění jakosti, byly-li použity 16.1.11. Publikace vzniklé na podkladě klinického hodnocení 16.1.12. Důležité publikace zmíněné ve zprávě 16.2. Seznam pacientů 16.2.1. Pacienti, kteří přerušili klinické hodnocení 16.2.2. Odchylky od protokolu 16.2.3. Pacienti vyloučení z analýzy účinnosti 16.2.4. Demografické údaje 16.2.5. Kompliance a /nebo údaje o koncentraci léčiva, jsou-li k dispozici 16.2.6. Údaje o účinku léčiva na jednotlivé pacienty 16.2.7. Seznam nežádoucích příhod každého pacienta 16.2.8. Výčet individuálních laboratorních výsledků každého pacienta, jestliže je požadován kontrolním úřadem 16.3. Individuální záznamy subjektů hodnocení 16.3.1. Záznamy subjektů hodnocení o úmrtí, jiných závažných nežádoucích příhod a vyřazení z důvodu nežádoucí příhody 16.3.2. Ostatní předložené záznamy subjektů hodnocení 16.4. Seznam údajů jednotlivých pacientů Příloha č. 9 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. 1. Monitor prověřuje místo klinického hodnocení před jeho zahájením, v průběhu a po jeho ukončení. 2. Monitor zajišťuje v souladu s požadavky zadavatele, že klinické hodnocení je řádně prováděno a dokumentováno prostřednictvím následujících činností týkajících se klinického hodnocení a místa jeho provádění: a) spojení mezi zadavatelem a zkoušejícím, b) ověřuje, zda ve vztahu k danému klinickému hodnocení 1. zkoušející má odpovídající kvalifikaci a podmínky pro provádění klinického hodnocení, 2. zařízení, včetně laboratoří, vybavení a personálu je odpovídající pro bezpečné a řádné provádění klinického hodnocení c) ověřuje pro hodnocená léčiva, zda 1. doba a podmínky uchovávání jsou přijatelné a zda jsou zásoby v průběhu hodnocení dostatečné, 2. hodnocená léčiva jsou poskytována pouze subjektům, kterým mají být podávána a v dávkách určených protokolem, 3. subjekty hodnocení jsou patřičně poučeny o správném užívání, zacházení, uchovávání a vracení hodnocených léčiv, 4. přejímání, používání a vracení hodnocených léčiv v místě hodnocení je odpovídajícím způsobem kontrolováno a dokumentováno, 5. zacházení s nepoužitými hodnocenými léčivy v místě hodnocení je v souladu s příslušnými právními předpisy a požadavky zadavatele, d) ověřuje, zda zkoušející dodržuje schválený protokol a případně i všechny jeho schválené dodatky, e) ověřuje, zda byl získán písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení před jeho zařazením do klinického hodnocení, f) zajišťuje, že zkoušející obdrží poslední verzi Souboru informací pro zkoušejícího, všechny dokumenty a všechny náležitosti potřebné pro provádění klinického hodnocení řádně a v souladu s právními předpisy, g) zajišťuje, že zkoušející a jeho spolupracovníci jsou náležitě informováni o klinickém hodnocení, h) ověřuje, zda zkoušející a jeho spolupracovníci vykonávají v rámci klinického hodnocení specifikované funkce v souladu s protokolem nebo písemnou dohodou mezi zadavatelem a zkoušejícím/zdravotnickým zařízením a že nepřenesli tato funkce na neoprávněné osoby, i) ověřuje, zda zkoušející zařazuje do klinického hodnocení pouze způsobilé subjekty a sleduje nábor subjektů do hodnocení, j) ověřuje, zda zdrojové dokumenty či jiné záznamy z klinického hodnocení jsou správné, úplné, aktuální a správně uchovávané, k) ověřuje, zda zkoušející poskytne všechny požadované zprávy, ohlášení, žádosti a podklady a zda tyto dokumenty jsou správné, úplné, čitelné, opatřené datem a identifikovatelné podle klinického hodnocení a zda jsou vyhotoveny včas, l) kontroluje a vzájemně porovnává správnost a úplnost údajů v záznamech subjektů hodnocení, zdrojových dokumentech a dalších záznamech vztahujících se ke klinickému hodnocení 3. Monitor ověřuje zejména, zda: a) údaje požadované protokolem jsou správně zaznamenávány do záznamů subjektu hodnocení a jsou v souladu se zdrojovými dokumenty, b) všechny změny dávkování a/nebo léčby jsou řádně dokumentovány pro každý subjekt hodnocení, c) nežádoucí příhody, doplňková/průvodní léčba a souběžná onemocnění jsou zaznamenávána do záznamů subjektu hodnocení v souladu s protokolem, d) v záznamech subjektu hodnocení jsou zaznamenány i kontrolní návštěvy, které subjekt hodnocení nevykonal, testy, které nebyly provedeny a vyšetření, která nebyla uskutečněna, e) všechna vyřazení a odstoupení zařazených subjektů z klinického hodnocení jsou zaznamenávána a vysvětlena v záznamech subjektů hodnocení. 4. Monitor informuje zkoušejícího o všech chybách, opomenutích či nečitelnosti zápisů v záznamech subjektu hodnocení a zajistí, že příslušné opravy, doplnění či zrušení zápisu jsou provedeny, označeny datem, vysvětleny a podepsány zkoušejícím nebo tím jeho spolupracovníkem v klinickém hodnocení, který je oprávněn provádět změny v záznamech subjektu hodnocení pro zkoušejícího. Toto oprávnění je doloženo. 5. Monitor prověřuje, zda všechny nežádoucí příhody jsou řádně hlášeny v termínech požadovaných správnou klinickou praxí, protokolem, etickou komisí, zadavatelem a příslušnými právními předpisy. 6. Monitor prověřuje, zda zkoušející uchovává základní dokumenty. 7. Monitor sděluje zkoušejícímu odchylky od protokolu, standardních pracovních postupů, správné klinické praxe a požadavků kontrolních úřadů a provede opatření k zabránění opakovaného výskytu zjištěných odchylek. 8. Monitor postupuje podle písemných standardních pracovních postupů stanovených zadavatelem pro monitorování daného klinického hodnocení. 9. Monitor předkládá zadavateli písemnou zprávu o každé návštěvě místa hodnocení a komunikaci vztahující se k danému klinickému hodnocení, která obsahuje: a) datum, místo hodnocení, jméno monitora a jméno zkoušejícího, případně dalších kontaktovaných osob, b) souhrn o tom, co monitor kontroloval, a vyjádření monitora, týkající se významných zjištění, odchylek a nedostatků, závěrů, provedených nebo plánovaných opatření a/nebo doporučených opatření k zajištění souladu. 10. Zpráva monitora je posouzena zadavatelem a toto posouzení, jakož i zohlednění této zprávy, se zadavatelem dokumentuje. Příloha č. 10 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. Kromě dokumentů uvedených v odst. 6 § 39 zákona musí být dostupné následující materiály: 1. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení Schválený “Projekt pokusů“ podle zvláštních právních předpisů Soubor informací pro zkoušejícího Protokol klinického hodnocení včetně případných doplňků podepsaný zkoušejícím i zadavatelem a formuláře pro záznamy o hodnocených zvířatech Informace poskytnuté chovateli zvířat (poučení a případné další informace, reklamní materiály) Finanční aspekty klinického hodnocení Doklad o pojištění zvířat Podepsané smlouvy mezi zúčastněnými stranami Životopisy a údaje o kvalifikaci zkoušejícího/zkoušejících a případných spoluzkoušejících Doklad o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakost a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace) Vzorek označení obalu hodnoceného přípravku s označením “Pouze pro použití v klinickém hodnocení“ a “Jen pro zvířata“. Instrukce pro zacházení s hodnocenými přípravky a dalšími materiály Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů Atesty dodaných hodnocených přípravků Postupy rozkódování pro zaslepené studie Postup randomizace 2. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení Dodatky a změny souboru informací pro zkoušejícího Všechny změny protokolu, případně jeho doplňků, záznamů o hodnocených zvířatech, souhlas chovatele se změnami Ohlášení změn protokolu a změn ostatních dokumentů Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv Životopisy a údaje o kvalifikaci nových zkoušejících a spoluzkoušejících Dodatky a změny dokladů o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace) Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů Atesty nově dodaných šarží hodnocených přípravků Komunikace vztahující se ke klinickému hodnocení (dopisy, zápisy z jednání, zápisy telefonních hovorů) Zdrojové dokumenty Záznamy o hodnocených zvířatech Dokumentování oprav v záznamech o hodnocených zvířatech Záznam o všech zachycených nežádoucích účincích Zprávy o průběhu klinického hodnocení předkládané dokumentů Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv Záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat Postup zařazování zvířat do klinického hodnocení Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení Podpisové vzory Záznamy o uchovávaných vzorcích tělních tekutin a tkání, pokud se uchovávají 3. Dokumenty dostupné po ukončení klinického hodnocení Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení Záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat Potvrzení o vykonaném auditu, byl-li uskutečněn Identifikace způsobu léčby jednotlivých hodnocených zvířat a dokumentace o rozkódování Zprávy o ukončení klinického hodnocení předkládané zkoušejícím nebo zadavatelem dokumentů Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv Doklad o likvidaci nepoužitých přípravků Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení Příloha č. 11 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání: a) popis současného stavu klinického hodnocení, zejména stručný popis dosavadního průběhu klinického hodnocení, změny zkoušejících a míst hodnocení a počtů zařazených zvířat; b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčiv, zejména souhrn závažných neočekávaných nežádoucích účinků léčiv ze všech míst klinického hodnocení, nové poznatky o hodnocených léčivech ve vztahu k jejich účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených po lidský konzum a vlivu na životní prostředí; c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení, zásahy ústřední komise do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení; d) prohlášení o vykonaných auditech. Příloha č. 12 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. Protokol je opatřen obsahem a jeho titulní strana uvádí: a) název protokolu, jeho identifikační číslo a datum vydání, b) jméno a adresu zadavatele, c) jméno, adresu, funkci a kvalifikaci zkoušejícího, d) jméno osoby oprávněné podepsat protokol a jeho dodatky jménem zadavatele, e) jméno a adresu kvalifikovaného poradce pro konzultace o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti s klinickým hodnocením, ustanoveného zadavatelem pro dané klinické hodnocení, f) adresy míst klinického hodnocení, g) názvy a adresy testovacích zařízení provádějících laboratorní zkoušky, h) jméno a adresu chovatele. Protokol obsahuje nejméně následující údaje: 1. Základní informace např. formou souhrnu údajů o přípravku 2. cíle klinického hodnocení Podrobný popis cílů a zdůvodnění klinického hodnocení. 3. Plán klinického hodnocení Zahrnuje uvedení: a) popisu použitých metod, včetně metod náhodného výběru a slepých pokusů, podrobnosti o způsobu aplikace, aplikačním schématu, dávkách, identifikaci hodnocených zvířat, jejich druhu, plemeni, stáří, hmotnosti, pohlaví, fyziologickém stavu, délce léčby a období následného pozorování, b) metody výživy a způsobu krmení, skladby krmiva včetně aditiv, c) anamnézy případu, výskytu a průběhu všech současně probíhajících onemocnění, d) diagnózy a prostředků použitých pro její stanovení, e) symptomů a závažnosti onemocnění, f) přesného označení formy pokusu, g) všech podrobností týkajících se léčivých přípravků (jiných než studovaných), které byly aplikovány před obdobím klinického hodnocení nebo souběžně s testovaným přípravkem včetně pozorovaných interakcí, h) všech výsledků klinických pokusů (včetně nepříznivých nebo negativních) požadovaných pro vyhodnocení žádosti; musí být specifikovány použité techniky a vysvětlena významnost jakýchkoliv odchylek ve výsledcích, i) podrobnosti jakýchkoliv neočekávaných účinků, j) vlivu na užitkovost zvířat, k) vlivu na kvalitu potravin získaných od šetřených zvířat, l) závěrů o každém individuálním případu nebo, týká-li se kolektivního ošetření, závěrů o každém případu. 4. Výběr hodnocených zvířat a jejich vyřazení Uvede se: a) počet kontrol, počet zvířat ošetřených jednotlivě nebo společně, rozdělení podle druhu, plemene, stáří a pohlaví, b) počet zvířat, u kterých byly předčasně zastaveny pokusy, s důvody tohoto zastavení, c) v případě kontrolních zvířat zda: - nebylo poskytnuto žádné ošetření - obdržela placebo - obdržela jiný registrovaný léčivý přípravek známého účinku - obdržela aktivní složku, která je studována, aplikovanou v jiné formě nebo jinou cestou. 5. Léčba hodnocených zvířat Kromě údajů uvedených v bodě 4 se dále uvede: a) léčba přípustná před a nebo v průběhu klinického hodnocení a léčba, která je v uvedené době nepřípustná, b) frekvence pozorovaného vedlejšího účinku, c) pozorování týkající se užitkovosti, d) podrobnosti týkající se hodnocených zvířat, která by mohla být vystavena zvýšenému riziku vzhledem k jejich stáří, způsobu výživy nebo krmení, nebo účelu, ke kterému jsou určena, nebo podrobnosti týkající se zvířat, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní pozornost. 6. Hodnocení účinnosti Uvedou se parametry účinnosti a vlivu na užitkovost zvířat a metody a časový plán posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování těchto parametrů účinnosti. 7. Hodnocení bezpečnosti pro zvíře Uvedou se parametry bezpečnosti pro hodnocené zvíře, metody a časový plán posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování výše uvedených parametrů, postupy pro zjišťování zaznamenávání a hlášení nežádoucích účinků a interkurentních onemocnění a způsob a doba následného sledování zvířat po nežádoucím účinku. 8. Hodnocení bezpečnosti pro lidi Za účelem předcházení jakémukoliv riziku pro zdraví spotřebitele produktů z ošetřených zvířat, nebo negativnímu vlivu v potravinářském průmyslu, se uvede v jakém rozsahu a jak dlouho přetrvávají rezidua hodnoceného léčiva, nebo jeho metabolity, ve tkáních ošetřeného zvířete, nebo v jejich produktech sloužících pro lidský konzum, a stanoví se reálné ochranné lhůty v souladu s platnými maximálními limity residuí. Uvedou se praktické analytické metody vhodné k rutinnímu použití pro ověření souladu s navrženou ochrannou lhůtou. Uvedou se rizika pro osoby připravující veterinární léčivý přípravek nebo aplikující jej zvířatům a přiměřená opatření pro snížení těchto rizik. 9. Hodnocení vlivu na životní prostředí Uvedou se rizika použití hodnoceného léčiva v praktických navržených podmínkách, která mohou představovat negativní vliv na vnější prostředí a přiměřené návrhy k jeho snížení. 10. Statistika a celkové zhodnocení Popíší se použité statistické metody, jsou-li testovacím programem vyžadovány, provede se objektivní pojednání o získaných výsledcích vedoucí k závěrům o účinnosti a bezpečnosti přípravku. 11. Přímý přístup ke zdrojovým dokumentům 12. Zabezpečování a řízení jakosti 13. Ochrana zvířat Uvedou se opatření k minimalizaci stresování zvířat. 14. Zacházení s údaji a uchovávání záznamů 15. Financování a pojištění 16.Zásady publikační činnosti Jsou-li některé údaje obsaženy v jiných dokumentech, uvedou se v protokolu příslušné odkazy. Celkové nebo částečné vynechání některého z výše uvedených údajů musí být vysvětleno. Příloha č. 13 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje následující údaje o hodnoceném veterinárním léčivu pokud jsou známy. Soubor je opatřen titulní stranou, která uvádí jméno zadavatele, název hodnoceného léčiva nebo jeho identifikační kód, datum vydání, popřípadě číslo verze souboru informací pro zkoušejícího. 1. Obsah 2. Stručný souhrn Stručný souhrn uvádí základní údaje o fyzikálních, chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických, farmakokinetických, metabolických a klinických vlastnostech hodnoceného léčiva. 3. Úvod Obsahuje zejména chemický název hodnoceného léčiva, a jestliže existuje, i jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek, farmakoterapeutickou skupinu a postavení léčiva ve skupině, zdůvodnění výzkumu, předpokládaný způsob použití a indikace. 4. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení Uvádí se popis léčivé látky obsažené v hodnoceném přípravku včetně uvedení chemického (racionálního i strukturního) vzorce a stručný popis jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se uvede léková forma a složení včetně pomocných látek a pokyny pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivem. Zmíní se strukturní podobnost s jinými známými léčivy. 5. Neklinické studie Souhrnným způsobem se uvedou výsledky farmakologických, toxikologických, farmakodynamických, farmakokinetických, metabolických a reziduálních studií. Zmíní se použité metody hodnocení, výsledky a interpretace nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivu a možným nežádoucím účinkům na hodnocené zvíře, člověka a živočišné druhy použité pro neklinické hodnocení, dále se uvede počet, stáří a pohlaví zvířat v každé skupině, velikost podané dávky, intervaly dávkování, způsob podávání, délka podávání, údaj o systémové distribuci, délka sledování po ukončení podávání léčiva. Údaje o výsledcích zahrnují: povahu, četnost a závažnost nebo intenzitu farmakologických a toxických účinků, dobu nástupu, reverzibilitu a trvání účinku a závislost odpovědi na výši podané dávky. V této části se uvedou nejzávažnější nálezy neklinických studií a jejich vztah k hodnocenému zvířeti, porovnají se zjištěné účinné a netoxické dávky k navrhovanému dávkování. Všechny výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Kde je to vhodné musí být použity v experimentálních metodách a ve vyhodnocení výsledků matematické a statistické postupy. Navíc klinikům musí být poskytnuta informace o terapeutickém potenciálu přípravku a o nebezpečích, která souvisejí s jeho použitím. V některých případech může být nutné uvést i metabolity výchozí složky, pokud představují riziko z hlediska reziduí. S vehikulem použitým v oblasti farmaceutického zájmu poprvé se zachází jako s aktivní složkou. 5.1. Farmakologie Uvedou se základní mechanizmy, kterými uplatňuje hodnocené léčivo svoje léčebné účinky, celkové farmakologické zhodnocení aktivní složky se zvláštním odkazem na možnost vedlejších účinků včetně vlivu způsobu aplikace, formulace ap. U kombinací se uvedou možná ovlivnění jednotlivých složek. Dále se uvedou údaje o farmakokinetice (včetně metabolismu, absorpce, vazby na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologické dostupnosti při použití dané lékové formy (absolutní či relativní), údaje u různých skupin hodnocených zvířat (např. podle pohlaví, věku, orgánových dysfunkcí), interakce (např. interakce s jinými přípravky či vliv potravy) a případně další farmakokinetické údaje. 5.2. Toxikologie Uvede se toxicita jednotlivé dávky, toxicita opakované dávky, tolerance k hodnocenému druhu zvířat, vliv toxicity na reprodukci včetně teratogenního účinku, mutagenita a karcinogenita, imunotoxicita, mikrobiologické vlastnosti reziduí, vliv na člověka a životní prostředí. 6. Rezidua Účelem studia reziduí je stanovit, zda a jestliže ano, za jakých podmínek a do jaké míry, přetrvávají rezidua v potravinách získaných z ošetřených zvířat, a zjistit ochranné lhůty, které je třeba dodržovat, aby se zamezilo jakémukoliv nebezpečí pro zdraví lidí a/nebo nesnázím v potravinářském průmyslu. Posouzení nebezpečí představovaného rezidui zahrnuje zjištění, zda jsou rezidua přítomna u zvířat ošetřených za doporučených podmínek použití a případných účinků těchto reziduí. V případě veterinárních léčivých přípravků určených pro použití u zvířat produkujících potraviny musí dokumentace prokázat: a) v jakém rozsahu a jak dlouho přetrvávají rezidua hodnoceného léčiva nebo jeho metabolity ve tkáních ošetřeného zvířete nebo v potravinách, které jsou od tohoto zvířete získány; b) že za účelem předcházení jakémukoliv riziku pro zdraví spotřebitele, kvality potravin od ošetřených zvířat, nebo nesnázím v potravinářském průmyslu, je nutné stanovit reálné ochranné lhůty, které je nutno dodržovat; c) že jsou k dispozici praktické analytické metody vhodné k rutinnímu použití pro ověření souladu s ochrannou lhůtou. Souhrnným způsobem se uvede metabolismus a kinetika reziduí (farmakokinetika a deplece). Zmíní se analytické metody pro zjištění reziduí, které mají mít takovou citlivost, že umožňují s jistotou prokázat porušení úředně stanovených maximálních limitů reziduí. 7. Účinky hodnoceného léčiva na zvíře Zhodnotí se známé účinky hodnoceného léčiva na zvířata zahrnující farmakokinetiku, metabolismus, farmakodynamiku, závislost odpovědi na výši podané dávky, účinnost, a další farmakologické údaje. Uvede se souhrn všech dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi. Dále se uvedou veškeré informace o bezpečnosti v závislosti na výši podané dávky hodnoceného léčiva, případně jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických hodnoceních (na zdravých či nemocných zvířatech), uvede se přehled nežádoucích účinků ze všech klinických hodnocení, možná rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivem nebo s léčivy příbuznými. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití hodnoceného léčiva. 7.1. Resistence Uvedou se údaje o výskytu resistentních organismů, které jsou nutné v případě použití hodnocených léčiv pro prevenci nebo léčení infekčních chorob nebo parazitóz zvířat. 7.2. Zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi Uvedou se země, ve kterých je hodnocené léčivo registrováno nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny významné informace získané z používání v praxi (včetně použité lékové formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků). 8. Závěr Celkově se zhodnotí neklinické a klinické údaje o hodnoceném léčivu získané z různých zdrojů za účelem poskytnout zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí reakce hodnoceného léčiva nebo jiné problémy v klinickém hodnocení. Příloha č. 14 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. 1. Přípravky neregistrované a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly); b) úplné složení přípravku (postačují kvalitativní údaje); c) jméno a adresa všech výrobců podílejících se na výrobě daného přípravku, případně včetně organizace provádějící zaslepení vzorků, s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci; d) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu výroby či přípravy hodnoceného léčiva (např. certifikát osvědčující splnění podmínek správné výrobní praxe vydaný státním kontrolním úřadem nebo doklad o průběžně prováděných státních inspekcích či prohlášení osoby odpovědné za zabezpečování jakosti v celém průběhu klinického hodnocení, že jsou při výrobě hodnocených léčiv splněny podmínky správné výrobní praxe); e) údaje o účinné látce, případně látkách: - chemický název a vzorec, - jméno a adresa výrobce, - jakostní kritéria, v případě nové látky, tj. látky neobsažené v přípravku ve světě již registrovaném; - průkaz totožnosti a struktury, - kontrolní analytické metody, - údaje o stabilitě, - charakterizace šarží použitých pro preklinické studie a zamýšlených pro použití v klinické studii; f) jakosti kritéria pro přípravek; g) stručný popis výroby přípravku (obecný popis jednotlivých stupňů s důrazem na odstranění / inaktivaci virů v případě přípravků obsahujících látky biologického původu, včetně uvedení případného zaslepení); h) kontrolní analytické metody pro přípravek; u léčiv podávaných po zamíchání do krmných směsí musí být dodány i metody stanovení účinné látky v krmných směsích; i) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené podmínky uchovávání. Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčiva, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu léčivé látky, konečné specifikace a kompletní údaje o substanci i přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje; přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku známou a k expozici hodnoceného zvířete s ohledem na rozsah, cíle a předpokládané trvání studie. 2. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v též lékové formě, síle a velikosti balení a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly), velikost balení, b) název účinné látky (popřípadě látek), c) v případě přípravku registrovaného v České republice jméno a adresa či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku v České republice, d) v případě přípravku registrovaného v jiné zemi jméno a adresa či sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku registrace a registrační číslo přípravku. Příloha č. 15 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání: a) popis proběhlého klinického hodnocení, zejména seznam zkoušejících a míst hodnocení, celkový počet hodnocených zvířat, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie; b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, zejména o účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených pro lidský konzum a vlivu na životní prostředí, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení; c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, zejména zásahy ústřední komise do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení; d) prohlášení o vykonaných auditech. Příloha č. 16 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. Vypracování souhrnné zprávy zajišťuje zadavatel. Základní součásti souhrnné zprávy jsou následující: 1. Titulní strana 2. Souhrn 3. Obsah souhrnné zprávy 4. Seznam zkratek a definic použitých termínů 5. Etika provádění klinického hodnocení -opatření k minimalizaci stresování hodnocených zvířat 6. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení 7. Úvod 8. Cíle klinického hodnocení 9. Výzkumný plán 10. Hodnocená zvířata zahrnutá do hodnocení 11. Hodnocení účinnosti včetně použitých statistických metod 12. Hodnocení bezpečnosti pro hodnocená zvířata 13. Hodnocení bezpečnosti residuí hodnoceného léčiva v živočišných produktech určených pro lidský konzum 14. Hodnocení bezpečnosti léčiva pro životní prostředí 15. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr 16. Tabulky, obrázky a grafy neobsažené v textu 17. Seznam literárních odkazů 18. Dodatky Příslušné kapitoly mají obsahovat následující údaje: - jména, adresy, funkce a kvalifikace všech zainteresovaných osob, - adresy pracovišť, kde bylo hodnocení provedeno, - jméno a adresa chovatele, - místo, datum léčby a podrobnosti o způsobu aplikace, dávkovacím schématu, dávkách, - účel a význam provedeného hodnocení, - podrobný protokol uvádějící popis použitých metod včetně metod randomizace, popis přístrojů a materiálu, použitých statistických metod a jejich výsledky, - všechna celková a individuální zjištění a všechny získané výsledky; údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby mohly být podrobeny kritickému hodnocení nezávislými autoritami, - identifikaci zvířat, jejich druh, plemeno, stáří, hmotnost, pohlaví a fyziologický stav, jejich zdroj, doba sledování, sérologická odezva a další zjištění v souvislosti s aplikací léčiva. Příloha č. 17 k vyhlášce č. 472/2000 Sb. Ve všech studiích musí být uvedeno následující: 1. souhrn; 2. jméno osoby provádějící zkoušení; 3. podrobný protokol o pokusech uvádějící popis metod, použitých přístrojů a materiál, podrobnosti týkající se druhu plemena nebo kmene zvířat, kategorii zvířat, kde byla tato zvířata získána, jejich identifikace a počet, podmínky, za jakých byla ustájena a krmena (uvádějící kromě jiného, zda jsou prostá nějakých specifikovaných patogenů anebo specifikovaných protilátek, podstatu a množství aditiv obsažených v krmivu), dávku, cestu, schéma a údaje o aplikaci, popis použitých statistických metod; 4. v případě kontrolních zvířat, zda obdržela placebo, nebo nebyla ošetřena; 5. všechna celková a jednotlivá pozorování a získané výsledky (s průměry a standardními odchylkami), příznivé nebo nepříznivé. Údaje musí být uvedeny dostatečně podrobně tak, aby bylo možné výsledky kriticky vyhodnotit, nezávisle na jejich interpretaci autorem. Podkladové údaje je třeba uvést ve formě tabulek. Pro vysvětlení a ilustraci mohou být výsledky doprovázeny reprodukcemi, záznamy, mikrofotografiemi apod.; 6. podstata, frekvence a doba trvání pozorovaných vedlejších účinků; 7. počet zvířat předčasně vyřazených ze studií a důvody pro toto vyřazení; 8. statistická analýza výsledů, kde je tato požadována programem testování, a rozdíly mezi údaji; 9. výskyt a průběh každého interkurentního onemocnění; 10. všechny podrobnosti týkající se medicinálních přípravků (jiných než studovaný přípravek), jejichž aplikace byla nutná v průběhu studia; 11. objektivní diskuse získaných výsledků, vedoucí k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku. Podrobnosti týkající se terénních studií, musí být podrobně uvedeny tak, aby to umožnilo provedení objektivního posouzení. Musí obsahovat následující: 1. souhrn; 2. jméno, adresu, funkci a kvalifikace pověřeného zkoušejícího; 3. místo, datum aplikace, jméno a adresu vlastníka zvířete (zvířat); 4. podrobnosti protokolu pokusu, uvádějící popis metod, použitých přístrojů a materiálů, podrobnosti jako je cesta aplikace, schéma aplikace, dávku, kategorie zvířat, délku pozorování, sérologickou odpověď a jiná vyšetřování provedená u zvířat po aplikaci; 5. v případě kontrolních zvířat, zda obdržela placebo, nebo nebyla ošetřena; 6. identifikaci ošetřených a kontrolních zvířat (podle vhodnosti kolektivní nebo individuální), jako je druh, plemeno nebo kmen, stáří, hmotnost, pohlaví, fyziologický stav, 7. krátký popis způsobu výživy a krmení, uvedení povahy a množství všech aditiv obsažených v krmivu; 8. všechny podrobnosti o pozorování, užitkovosti a výsledcích (s průměry a standardní odchylkou); kde byla provedena testování a měření jednotlivců, musí být uvedeny individuální údaje; 9. všechna pozorování a výsledky studií, příznivé nebo nepříznivé, s plným uvedením pozorování a výsledku objektivních testů aktivity požadovaných pro vyhodnocení přípravku, musí být specifikovány použité techniky a vysvětlena průkaznost všech variací ve výsledcích; 10. vliv na užitkovost zvířat (např. snáška vajec, produkce mléka, průběh reprodukce); 11. počet zvířat předčasně vyřazených ze studií a důvody pro takové vyřazení; 12. podstatu, frekvence a délku trvání pozorovaných vedlejších účinků; 13. výskyt a průběh každého interkurentního onemocnění; 14.všechny podrobnosti týkající se medicinálních přípravků (jiných než studovaný přípravek), které byly aplikovány před nebo současně s testovaným přípravkem, nebo během období pozorování; podrobnosti jakýchkoli pozorovaných interakcí; 16.objektivní diskusi získaných výsledků, vedoucí k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku. - způsob chovu zvířat a krmení, složení krmné dávky včetně všech doplňků, - anamnézu a příp. původní onemocnění, - diagnózu a postupy jejího stanovení; laboratorní zprávy nebo patologicko-anatomické vyšetření, - příznaky a stupeň rozvoje onemocnění, - přesné složení léčiva použitého v hodnocení včetně množství nebo počtu dávek a počtu použitých šarží, - dobu léčby a následného pozorování, - u kontrolních zvířat zda obdržela placebo nebo byla bez léčby, - všechny podrobnosti týkající se léčiv (jiných než které jsou předmětem hodnocení), která byla aplikována během hodnocení, příp. před jeho zahájením nebo po něm, podrobnosti o příp. interakcích, - všechny výsledky klinických studií (včetně výskytu, frekvence a trvání zjištěných nežádoucích a vedlejších účinků) s úplným popisem klinických zjištění a výsledků všech testů (laboratorní analýzy ap.); všechny postupy musí být specifikovány a vysvětlena významnost všech odchylek ve výsledcích (např. rozdíly v metodě, mezi individui ap.); uvedení farmakodynamického účinku u zvířat není postačující pro vyvození závěrů o terapeutickém účinku, - podrobnosti o všech neočekávaných účincích, včetně významnosti jejich následků; pokud je to možné stanovit vztah mezi příčinou a následkem, - počet zvířat předčasně vyřazených, včetně zdůvodnění, - vliv na produkci zvířat, - vliv na kvalitu potravin z léčených zvířat, - závěr z každého individuálního hodnocení při individuální léčbě a závěr ze souhrnného hodnocení při hromadné léčbě, - diskuse získaných výsledků vyúsťující v závěry o bezpečnosti a účinnosti léčiva. Vynechání jakéhokoli výše uvedeného bodu je třeba odůvodnit. Souhrnná zpráva musí být signována zadavatelem a zkoušejícím, kteří stvrzují úplné a přesné záznamy klinického hodnocení. 1) Zákon č. 18/1997 Sb., o mírovém využívání jaderné energie a ionizujícího záření (atomový zákon) a o změně a doplnění některých zákonů. Vyhláška č. 184/1997 Sb., o požadavcích na zajištění radiační ochrany. 2) § 124 zákoníku práce. 2a) Například zákon č. 123/2000 Sb., o zdravotnických prostředcích a o změně některých souvisejících zákonů, ve znění zákona č. 130/2003 Sb. 3) § 33 odst. 2 zákona. 3a) Zákon č. 101/2000 Sb., o ochraně osobních údajů a o změně některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů. 3b) § 67b zákona č. 20/1966 Sb., o péči o zdraví lidu, ve znění pozdějších předpisů. Zákon č. 97/1974 Sb., o archivnictví, ve znění pozdějších předpisů. 4) Například vyhláška č. 296/2000 Sb., kterou se stanoví správná výrobní praxe, správná distribuční praxe a bližší podmínky povolování výroby a distribuce léčiv, včetně medikovaných krmiv. 5) § 2 písm. d) zákona č. 153/2000 Sb., o nakládání s geneticky modifikovanými organismy a produkty a o změně některých souvisejících zákonů. 6) § 9 zákona č. 153/2000 Sb. 7) § 4 vyhlášky č. 374/2000 Sb., o bližších podmínkách nakládání s geneticky modifikovanými organismy a produkty. 8) Zákon č. 246/1992 Sb., na ochranu zvířat proti týrání, ve znění zákona č. 162/1993 Sb., zákona č. 193/1994 Sb., zákona č. 243/1997 Sb. a zákona č. 30/1998 Sb. Zákon č. 166/1999 Sb., o veterinární péči a o změně některých souvisejících zákonů. Zákon č. 114/1992 Sb., o ochraně přírody a krajiny, ve znění pozdějších předpisů. Zákon č. 110/1997 Sb., o potravinách a tabákových výrobcích a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů. 9) Vyhláška č. 473/2000 Sb., kterou se stanoví podrobnosti o registraci, jejích změnách, prodloužení, určování způsobu výdeje léčivého přípravku, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku. 10) Vyhláška č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění vyhlášky č. 296/1999 Sb.