Наредба за изменение и допълнение на Наредба № 60 от 2006 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за издаване на лиценз за употреба на ветеринарномедицински…

Държавен вестник Министерство на земеделието и храните брой: 92, от дата 20.11.2009 г. Официален раздел / МИНИСТЕРСТВА И ДРУГИ ВЕДОМСТВА стр.13 Наредба за изменение и допълнение на Наредба № 60 от 2006 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за издаване на лиценз за употреба на ветеринарномедицински продукти МИНИСТЕРСТВО НА ЗЕМЕДЕЛИЕТО И ХРАНИТЕ Наредба за изменение и допълнение на Наредба № 60 от 2006 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за издаване на лиценз за употреба на ветеринарномедицински продукти (ДВ, бр. 50 от 2006 г.)

§ 1Членове от 1 до 5 се изменят така

„Чл. 1. (1) С тази наредба се определят изискванията към данните, които съдържа документацията за издаване на лиценз за употреба на лекарствени ветеринарномедицински продукти (ЛВМП), имунологични ветеринарномедицински продукти (ИВМП) и хомеопатичен ветеринарномедицински продукт (ХВМП).

Чл. 2

Чл. 3(1) Данните в досието за издаване на лиценз за употреба на ВМП се представят на български или английски език с изключение на библиографската справка

Чл. 4

Данните и документите по чл. 279, т. 2, букви „б“, „в“ и „г“ ЗВД се изготвят и подписват от лица, притежаващи образователно-квалификационна степен магистър по ветеринарна медицина, фармация, химия, биотехнология или биология, в зависимост от съдържанието на документацията, които 1. описват и отразяват резултатите от проведени количествени и качествени изпитвания на ВМП;

Чл. 5

§ 2Създава се чл. 6

„Чл. 6 (1) Данните и документите, които се прилагат към досието за издаване на лиценз за употреба на ВМП, трябва да съответстват на разпоредбите на наредбата, като форматът и съдържанието трябва да съответстват на ръководството, публикувано от Европейската комисия в „Правила на Европейския съюз за ветеринарномедицинските продукти“, том 6 В – Указания към заявителите (Notice to applicants).

§ 3В § 1 от допълнителни разпоредби се създават т. 5 – 13

„5. „Основно досие на ваксиналния антиген“ (Vaccine Antigen Master File) е отделна част от документацията към заявлението за издаване на лиценз за употреба на ваксина, която съдържа цялата необходима информация относно качеството на всяка от активните субстанции, включени в състава на този ВМП. Основното досие може да бъде общо за една или повече моновалентни и/или комбинирани ваксини, представени от един и същ заявител или притежател на лиценз за употреба.

§ 4Приложения от № 1 до № 4 се изменят така

„Приложение № 1 към чл. 3, ал. 2 ИЗИСКВАНИЯ ЗА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИТЕ ПРОДУКТИ С ИЗКЛЮЧЕНИЕ НА ИМУНОЛОГИЧНИТЕ ВЕТЕРИНАРНО-МЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ Посочените по-долу изисквания се прилагат за ветеринарномедицински продукти (ВМП) с изключение на имунологичните ВМП, освен ако в приложение № 3 не е предвидено друго.

ЧАСТ 1. Резюме на досието

А. Административни данни 1. Наименование на ВМП и на активната/ите му субстанция/ции.

12.Списък на страните, в които ВМП е лицензиран за употреба, и копия от всички кратки характеристики на продукта, одобрени в тези страни.

Б. Кратка характеристика на ВМП (задължително и на български език), която съдържа:

4.1. животни, за които е предназначен ВМП;

4.2. показания за употреба;

4.3. противопоказания;

4.4. специални предпазни мерки за животните, за които е предназначен;

4.5. специални предпазни мерки за употреба, включително специални предпазни мерки, които следва да се вземат от лицето, прилагащо продукта върху животните;

4.6. неблагоприятни реакции (честота на проявление и сериозност);

4.7. употреба по време на бременност, лактация или яйценосене;

4.8. взаимодействие с други ВМП и/или други форми на взаимодействие;

4.9. доза и начин на приложение;

4.10. предозиране – симптоми, процедури за действие при спешни случаи и антидоти, в случай на необходимост;

4.11. карентни срокове, включително тези, за които карентният период е нула;

5.1. фармакодинамични свойства;

5.2. фармакокинетични данни;

6.1. списък на ексципиентите;

6.2. основни несъвместимости;

6.3. срок на годност, при необходимост след разтварянето на продукта или след първото отваряне на първичната опаковка;

6.4. специални предпазни мерки на съхранение;

6.5. вид и естество на първичната опаковка;

6.6. специални предпазни мерки за обезвреждане на опаковката, неизползваните ВМП или остатъците от тях, останали след употреба на тези продукти, ако са необходими;

Проекти или макети на първична и външна опаковка и листовка на ВМП на български и английски език.

Един или повече образци или модели на крайния продукт на български или на английски език. Моделът може да се представи в черно-бял вид и в електронен формат, в случай че е получено предварително разрешение от НВМС.

В. Експертни доклади върху:

Експертният доклад се изготвя в съответствие с нивото на научните познания в момента на подаване на заявлението. Той съдържа оценка на различните изпитвания и опити, които съставляват досието към заявлението за издаване на лиценз за употреба, и се отнася до всички въпроси, свързани с оценката на качеството, безопасността и ефикасността на ВМП. Той включва подробните резултати от проведените изпитвания и опити и точни библиографски справки.

Всички данни се обобщават в приложение към експертния доклад под форма на таблица или графика (ако е възможно). Експертният доклад и обобщението трябва да съдържат препратки към информацията, съдържаща се в документацията.

Лицата по чл. 5 от настоящата наредба подписват експертния доклад след анализ на съответните части на досието на ВМП и поставят дата.

Към експертния доклад се прилага кратка професионална биография на експерта с информация за образованието, квалификацията и професионалния опит и декларация за професионална или родствена връзка със заявителя.

В случай че активната субстанция е била включена в състава на лекарствен продукт, разрешен в съответствие с изискванията на ЕС, информацията за нея може да замени документацията относно активната субстанция или продукта, когато е целесъобразно.

ЧАСТ 2. Фармацевтична документация за ВМП (физико-химични, микробиологични и биологични изпитвания (качество)

Основни принципи и изисквания Данните и документите към заявлението за лиценз за употреба на ВМП се подават съгласно чл. 279 ЗВД, както следва:

Фармацевтичните (физикохимични, биологични или микробиологични) данни за активната(и) субстанция(и) и за крайния ВМП включват информация относно производствения процес, характеристиките и свойствата, процедурите и изискванията за контрол на качеството и относно стабилността, както и описание на състава, разработването и представянето на ВМП.

Посочват се всички монографии, включително общите монографии и общите глави от Европейската фармакопея, или ако няма такива, се прилагат тези на дадена страна членка.

При всички процедури по изпитване се спазват критериите за анализ и контрол на качеството на изходните материали и крайния продукт и следва да се вземат предвид установените ръководства и изисквания. Предоставят се резултатите от изследванията за валидиране.

Всяка/всички процедура(и) на изпитване се описва(т) достатъчно подробно, така че да бъде възможно да се възпроизведе(ат) при контролни изпитвания, провеждани по искане на НВМС; всяка специална апаратура и оборудване, които могат да се използват, се описват в значителни подробности, по възможност придружени със схема.

Ако е необходимо, към формулата на лабораторните реактиви се прилага методът за приготвяне. При процедури на изпитване, включени в Европейската фармакопея или фармакопея на дадена страна членка, това описание може да се замени с подробно позоваване на въпросната фармакопея.

Когато е необходимо, се използват справочни химични и биологични материали от Европейската фармакопея. Ако са използвани други референтни препарати и стандарти, те се идентифицират и описват подробно. Когато е необходимо, се използват справочни химични и биологични материали от Европейската фармакопея. Ако са използвани други референтни препарати и стандарти, те се идентифицират и описват подробно.

В случай че активната субстанция е била включена в разрешен лекарствен продукт, химичната, фармацевтичната и биологичната/микробиологичната информация може да замени документацията относно активната субстанция или крайния продукт, както е целесъобразно.

Химичната, фармацевтичната и биологичната/микробиологичната информация за активната субстанция или за крайния продукт може да бъде включена в досието във формат ОТД само в случай, че НВМС изисква.

При заявление за животински видове или за показания, които представляват по-малки пазарни сектори, формат ОТД може да бъде използван без предварителното съгласие на НВМС.

А. Данни за качеството и количеството на съставките:

Тази информация се допълва от съответни данни за първичната опаковка и за външната опаковка, ако има такава, и при необходимост за начина на затваряне заедно с подробности за устройствата, с които се използва или прилага ВМП и които се доставят с него.

Единици биологична активност се използват при субстанции, които не могат да бъдат химически определени. Когато дадена международна единица за биологична активност е определена от Международната здравна организация, се използва именно тази единица. Когато не е определена международна единица за биологична активност, единиците за биологична активност се изразяват по такъв начин, че да представят недвусмислена информация относно активността на субстанциите посредством използване, където е приложимо, на единиците от Европейската фармакопея.

Когато е възможно, се отбелязва биологичната активност за единица маса или обем. Тази информация се допълва:

3.2. Активни субстанции, присъстващи във вид на съединения или производни, се описват количествено чрез общата им маса и ако е необходимо или уместно, чрез масата на активната единица или единици в молекулата.

3.3. За ВМП, съдържащи активна субстанция, която е предмет на заявление за лиценз за употреба в някоя страна членка, количественото посочване на активна субстанция, която е сол или хидрат, се изразява системно чрез масата на активната единица или единици в молекулата. Количественият състав на всички разрешени впоследствие ВМП в страните членки се изразява по същия начин за същата активна субстанция.

Б. Описание на производствения метод Посочват се името, адресът и отговорността на всеки производител, както и всеки предложен обект или съоръжение за производство, включено в производствения процес и в изпитванията.

Описанието на метода на производство, съпътстващ заявлението за издаване на лиценз за употреба, се изготвя по такъв начин, че да даде правилна представа за естеството на използваните операции.

За тази цел то трябва да включва най-малко:

В. Контрол на изходните материали 1. Общи изисквания „Изходни материали“ означава всички съставки на ВМП и ако е необходимо, неговата опаковка, включително и системата й на затваряне, както е посочено по-горе.

Досието включва спецификациите и информацията относно изпитванията, които трябва да бъдат проведени за контрола по качеството на всички партиди изходни материали.

Рутинните изпитвания, провеждани на всяка партида изходни материали, трябва да отговарят на посочените в заявлението за издаване на лиценз за употреба. Ако се използват изпитвания, различни от посочените във фармакопея, това се обосновава с предоставянето на доказателство, че изходните материали отговарят на изискванията за качество на тази фармакопея.

Когато за изходен материал, активна субстанция или помощно вещество е издаден сертификат за съответствие от Европейската дирекция по качеството на лекарствата и здравеопазването, този сертификат представлява позоваване на съответната монография от Европейската фармакопея.

Когато се прави позоваване на сертификат за съответствие, производителят представя на заявителя писмено уверение, че производственият процес не е бил подлаган на изменения от момента на издаването на сертификата за годност от Европейската дирекция по качеството на медикаментите и здравеопазването.

За да се докаже, че изходните материали съответстват на определената спецификация, се представя сертификат за анализ.

1.1. Активни субстанции Посочват се името, адресът и отговорността на всеки производител, както и всеки предложен обект или съоръжение за производство, включено в производствения процес и в изпитванията на активната субстанция.

За добре определена активна субстанция производителят на активната субстанция или заявителят могат да направят така, че следната информация да бъде подадена от производителя на активната субстанция като отделен документ директно до НВМС във вид на Основно досие на активната субстанция (Active Substance Master File): а) подробно описание на производствения процес; б) описание на контрола по качеството по време на производството; в) описание на процеса на валидиране.

В този случай производителят предоставя все пак на заявителя всички данни, които може да са необходими на последния, за да поеме отговорност за ВМП. Производителят потвърждава писмено на заявителя, че осигурява съпоставимост на партидите и няма да променя производствения процес или спецификациите, без да информира заявителя. Документите и данните в подкрепа на заявлението за такава промяна се предоставят на НВМС; тези документи и данни се предоставят и на заявителя, когато засягат неговата част от основното досие на активната субстанция.

Освен това, в случай на липса на сертификат за съответствие за активната субстанция се предоставя информация относно производствения метод, контрола по качеството и примесите, както и доказателство за молекулната структура:

1.1.1. Активни субстанции, описани във фармакопеи Общите и специфични монографии от Европейската фармакопея са приложими за всички активни субстанции, посочени в нея.

За съставките, отговарящи на изискванията на Европейската фармакопея или фармакопея на една от страните членки, описанието на аналитичните методи и процедури се заменя във всеки един съответен раздел със съответно позоваване на въпросната фармакопея.

В случай че спецификация, съдържаща се в монография от Европейската фармакопея или от националната фармакопея на страна членка, е недостатъчна, за да осигури качеството на субстанцията, НВМС може да изиска от заявителя по-подходящи спецификации, в това число и граници за конкретни примеси, придружени с валидирани процедури за анализ.

НВМС информира органите, отговорни за въпросната фармакопея. Притежателят на лиценза за употреба представя подробности за предполагаемите недостатъчни сведения и приложените допълнителни спецификации на органите, от чиято компетентност е въпросната фармакопея.

При липса на монография за дадена активна субстанция в Европейската фармакопея и в случай че активната субстанция е описана във фармакопеята на страна членка, тази монография може да се приложи.

В случай че активната субстанция не е описана нито в Европейската фармакопея, нито във фармакопеята на страна членка, съответствие с монография от фармакопеята на трета страна може да бъде прието, при условие че нейното съответствие е доказано; в подобни случаи заявителят представя копие от монографията, придружено от превод, когато това е необходимо. Представя се информация, която да показва възможността монографията да осъществява адекватен контрол на качеството на активната субстанция.

1.1.2. Активни субстанции, които не са описани във фармакопея Съставки, които не фигурират в нито една фармакопея, се описват във вид на монография със следните заглавия: а) наименованието на съставката, отговарящо на изискванията на раздел А, точка 2, се допълва от търговски или научни синоними; б) определението на субстанцията, изразено във форма, сходна на използваната в Европейската фармакопея, се придружава от необходими обяснителни доказателства, и по-специално относно молекулната структура; когато субстанциите могат да бъдат описани само по производствения им метод, описанието е достатъчно подробно, за да характеризира субстанцията, която е същата по състав и действие; в) методите за идентификация могат да бъдат описани под формата на цялостни техники, които се използват при производството на субстанцията, и под формата на изпитвания, които трябва да се извършват рутинно; г) изпитванията за чистота се описват във връзка с всеки отделен предвидим примес, и по-специално тези, които могат да имат нежелан ефект, и ако е необходимо, тези, които предвид комбинацията от субстанции, за които се отнася заявлението, могат да повлияят неблагоприятно на стабилността на ВМП или да нарушат резултатите от изпитванията; д) изпитванията и границите на контролираните параметри за крайния продукт като размер на частиците и стерилност се описват и при необходимост методите се валидират; е) по отношение на комплексните субстанции от растителен или животински произход трябва да се прави разлика между случаи, когато многобройни фармакологични ефекти налагат извършването на химичен, физичен или биологичен контрол върху основните необходими компоненти и случаи на субстанции, съдържащи една или повече групи от елементи с подобно действие, по отношение на които цялостният метод за анализ може да се приеме.

Тези данни показват, че предложеният набор от процедури за изпитване е достатъчен за контролиране качеството на активната субстанция от определения източник.

1.1.3. Физикохимични характеристики, свързани с бионаличността Когато бионаличността на ВМП зависи от активните субстанции, се предоставя следната информация за тях като част от цялостното описание, независимо дали са включени, или не във фармакопея:

Първите три показателя не се отнасят за субстанции, използвани само в разтвор.

1.2. Ексципиенти Общите и специфични монографии от Европейската фармакопея са приложими за всички субстанции, посочени в нея.

Ексципиентите отговарят на изискванията на съответната монография от Европейската фармакопея. Когато такава монография не съществува, може да се направи позоваване на фармакопея на страна членка. При липса на такава монография може да се направи позоваване на фармакопеята на трета страна. Където е подходящо, допълнителни изпитвания на контролни параметри, като размер на частиците, стерилност и остатъчни разтворители, допълват изискванията на монографията.

При липса на монография от фармакопея се предлага и обосновава спецификация. Спазват се изискванията за спецификациите за активна субстанция. Представят се предложените методи и придружаващите ги данни относно валидирането.

Оцветителите, които влизат в състава на ВМП, отговарят на изискванията за „Е“ код съгласно Наредба № 8 от 2002 г. за изискванията към използване на добавки в храните с изключение на определени ВМП за локална употреба, като каишки против паразити и ушни марки, при които се използват други оцветители.

За новите ексцепиенти, които се използват за първи път във ВМП или се отличават с нов начин на приложение, се дава пълна характеристика, подробни данни за производство и контрол и същевременно позоваване на подкрепящите данни за безопасност – както клинични, така и неклинични.

1.3. Системи за затваряне на опаковката 1.3.1. Активна субстанция Дава се информация относно системите за затваряне на опаковката на активната субстанция. Изискваното ниво на информация се определя от физичното състояние (течно, твърдо) на активната субстанция.

1.3.2. Краен продукт Дава се информация относно системите за затваряне на опаковката на крайния продукт. Изискваното ниво на информация се определя от начина на приложение на ВМП и от физичното състояние (течно, твърдо) на формата на дозиране.

Опаковъчните материали трябва да отговарят на изискванията на съответната монография от Европейската фармакопея. Когато такава монография не съществува, е възможно да се направи позоваване на фармакопеята на страна членка. При липса на такава монография е възможно да се направи позоваване на фармакопеята на трета страна. В този случай се доказва приложимостта на тази монография.

При отсъствие на монография от фармакопея за опаковъчния материал се предлага и обосновава спецификация. Представят се научни данни относно избора и приложимостта на опаковъчния материал.

За новите опаковъчни материали, които са в непосредствен контакт с продукта, трябва да се представя информация относно техния състав, производство и безопасност.

За всяко едно устройство за дозиране или прилагане на продукта, което се доставя с ВМП, трябва да се представя информация относно спецификациите и при необходимост данни относно изпълнението.

1.4. Субстанции от биологичен произход Когато при производството на ВМП се използват като изходни материали микроорганизми, тъкани от растителен или животински произход, клетки или течности (включително кръв) от човешки или животински произход или биотехнологично конструирани клетки, произходът и хронологията на изходните материали се описват и документират.

Описанието на изходния материал трябва да включва производствена стратегия, пречиствателни/дезактивиращи процедури с тяхното валидиране и всички контролни процедури по време на процеса, предназначени да гарантират качеството, безопасността и съпоставимостта на партидите на крайния продукт.

Когато се използват клетъчни банки, трябва да се демонстрира, че клетъчните характеристики са останали непроменени по време на пасажи на клетъчните линии, използвани при производството и след това.

Посевни материали, клетъчни банки и серумни банки и когато е възможно, изходните материали, от които са получени, трябва да се изпитват за външни агенти.

При използване на изходни материали от животински или човешки произход трябва да се опишат мерките за гарантиране на отсъствието на потенциални патогенни агенти.

Ако наличието на потенциално патогенни външни агенти е неизбежно, материалът се използва само когато последваща обработка гарантира тяхното премахване и/или инактивиране, като тя се валидира.

Представя се документация, в която се удостоверява съответствието на семенните материали, клетъчните семена, серумните партиди и останалите материали от животински произход, които участват в предаването на трансмисивната спонгиформна енцефалопатия (ТСЕ), с обяснителните бележки към Ръководството за намаляване на риска от предаване на животински агенти, предизвикващи спонгиформна енцефалопатия чрез лекарствени продукти и ВМП, както и със съответната монография от Европейската фармакопея. Сертификатът за съответствие, издаден от Европейската дирекция по качеството на лекарствата и здравеопазването, с позоваване на съответната монография от Европейската фармакопея, може да се използва за удостоверяване на съответствието.

Г. Контролни изпитвания, провеждани на междинните етапи от производствения процес Досието трябва да включва данни за контролните изпитвания на продукта, които могат да се провеждат на междинен етап от производствения процес за осигуряване на съвместимостта на техническите характеристики и производствения процес.

Тези изпитвания са от основно значение за проверката на съответствието на ВМП с формулата, когато, по изключение, заявителят предложи аналитичен метод за изпитване на крайния продукт, който не включва анализ на всички активни субстанции (или на всички компоненти на ексципиентите, подлежащи на същите изисквания като активните субстанции).

Горепосоченото се прилага, когато контролът на качеството на крайния продукт зависи от контролните изпитвания по време на производството, по-специално, ако субстанцията се определя основно с нейния производствен метод.

Когато междинен продукт се съхранява преди по-нататъшна обработка, срокът на съхранение за междинния продукт трябва да се определя въз основа на данни от изпитвания за стабилност.

Д. Изпитвания на крайния продукт Контролът на крайния продукт трябва да се отнася за всички фармацевтични форми, които са произведени от същото начално количество изходен материал и са преминали през едни и същи производствени операции за стерилизация, или в случаите на непрекъснат производствен процес – всички фармацевтични форми, произведени за определен период от време.

Към заявлението за издаване на лиценз за употреба заявителят трябва да представи всички проведени обичайни изпитвания на всяка партида от крайния продукт, както и честотата на тези, които не се провеждат обичайно. Посочват се допустимите граници за отделните показатели.

Документите, съпровождащи заявлението за издаване на лиценз за употреба, трябва да включват данни, свързани с контролните изпитвания на крайния ВМП при неговото пускане на пазара. Те трябва да се представят съгласно изискванията на монографии на Европейската фармакопея или при липса на такива трябва да бъдат приложени валидните за страната членка изисквания за ВМП.

При провеждане на контролни изпитвания и граници освен посочените в монографии на Европейската фармакопея или съответно във фармакопея на страна членка трябва да се представи доказателство, че крайният ВМП, изпитван съгласно тези монографии, отговаря на изискванията за качество според тази фармакопея за съответната фармацевтична форма.

Тези изпитвания, когато е приложимо, се отнасят до контрол на средните обеми и максималните отклонения, до механични, физични или микробиологични изпитвания, органолептични характеристики, физични характеристики като плътност, pH, индекс на рефракция и т. н. Всички посочени характеристики, стандарти и граници на отклонения се определят от заявителя за всеки един отделен случай.

Описват се подробно условията на изпитванията, когато е необходимо, използваното оборудване/апаратура и стандартите в случаите, когато те не фигурират в Европейската фармакопея или фармакопеята на страна членка; същото се отнася за случаите, когато методите, предписани от тези фармакопеи, са неприложими.

Твърдите фармацевтични форми, предназначени за перорално приложение, подлежат на изследвания in vitro относно скоростта на отделяне и разтваряне на активната субстанция/и; когато ВМП се прилага по друг начин, посочените изследвания се провеждат, ако НВМС сметне за необходимо.

Максимално допустимото отклонение в съдържанието на активната субстанция в крайния ВМП по време на производството не трябва да превишава ± 5 %, освен ако е налице съществено основание за това.

Производителят трябва да предложи и обоснове максималното допустимо отклонение на активната субстанция в крайния продукт до изтичане на предложения срок на годност на базата на тестовете за стабилност.

По изключение при сложни смеси с голям брой активни субстанции или ако последните са в много ниски концентрации, което усложнява и затруднява анализа за всяка производствена партида на крайния ВМП, този анализ може да се пропусне, но само при условие, че се извършва на междинни етапи на производствения процес. Това не се отнася за характеризирането на съответните субстанции. Тази опростена техника се допълва от метод за количествена оценка, позволяващ на НВМС да потвърди съответствието на ВМП с неговата спецификация след пускането му на пазара.

Биологични количествени анализи in vivo или in vitro са задължителни за случаите, когато физико-химичните методи не могат да дадат достатъчна информация за качеството на продук­та. Такъв количествен анализ може да включва референтни материали и статистически анализ, позволяващ изчисление на определените граници. Когато тези изследвания не могат да се проведат за крайния ВМП, те трябва да се извършат на междинен, възможно най-късен етап от производствения процес.

Когато посочените в част Б данни показват, че при производството на ВМП количеството на използваната активна субстанция е значително над предвиденото, контролните изследвания на крайния продукт трябва допълнително да включват химично, а при необходимост и токсико-фармакологично изследване за характеризиране на промените на тази субстанция, като методи за количествен анализ на разпадните продукти. Това важи и когато данните за стабилност показват намаляване съдържанието на активната субстанция.

Е. Изпитване за стабилност 1. Активна/и субстанция/и Производителят трябва да проведе повторни пълни изследвания за стабилност на активната субстанция непосредствено преди влагането й в производството на крайния продукт, когато тя не е включена в монография от Европейската фармакопея. Трябва да се опишат проведените изследвания, използваните протоколи, приложените процедури за анализ и тяхното валидиране.

Производителят представя получените данни за стабилност, на базата на които определя периода на повторно изпитване и условията на съхранение на активната субстанция. Трябва да се представят задължително данните за стабилност и резюме на протокола.

Когато за активната субстанция има сертификат за съответствие, в който се определя периодът на повторно изпитване и условията на съхранение, за активната субстанция от този източник не се изискват данни относно стабилността.

Ж. Друга информация В досието може да се включи информацията относно качеството на ВМП, която не влиза в обхвата на предходните раздели.

За медикаментозен премикс се представя информация относно нива и начин на включване, хомогенност във фуража, съвместимост/годност на фуража, стабилност във фуража и предложения срок на съхранение във фуража. Представя се също така и спецификация за медикаментозния фураж, произведен от този медикаментозен премикс в съответствие с препоръчаните инструкции за употреба.

ЧАСТ 3. Изпитвания за безопасност и остатъчни количества

Документите, които придружават заявлението за издаване на лиценз за употреба, трябва да бъдат представени съгласно чл. 279, буква „в“ ЗВД.

A. Изпитвания за безопасност

Глава I. Провеждане на изпитванията

Документацията за изпитвания за безопасност включва данни за:

Данните трябва да бъдат сигурни и общовалидни. Когато е необходимо, се използват математически и статистически методи за разработване на експериментални методи и оценка на резултатите. Предоставя се информация за терапевтичните възможности на продукта и за рисковете, свързани с неговата употреба.

В някои случаи е необходимо да се изпитват метаболитите от изходната суровина, когато те присъстват като остатъчни количества.

Ексципиент, който се използва за първи път в областта на фармацията, трябва да се разглежда като активна субстанция.

Фармакологичните изследвания могат също да помогнат за разбирането на токсикологичните явления. В случаите, когато ВМП предизвиква фармакологични ефекти при липсата на токсична реакция или при дози, по-ниски от тези, които предизвикват токсичност, тези фармакологични ефекти се вземат предвид при оценка на безопасността на ВМП.

Документацията по безопасността винаги трябва да се предхожда от подробни данни за фармакологичните проучвания, проведени с лабораторни животни, и всяка свързана с това информация, събрана по време на клиничните изследвания с животните, за които е предназначен ВМП.

2.1. Фармакодинамика С цел да се разберат по-добре неблагоприятните ефекти, наблюдавани при изследванията с животните, трябва да се предоставя информация относно механизма на действие на активната/ите субстанция/и и ВМП. Необходима е и информация за първичните и вторичните му фармакодинамични ефекти.

2.2. Фармакокинетика Предоставят се данни за фармакокинетичните взаимодействия на активната субстанция и нейните метаболити с организма на животните, използвани в токсикологичните изследвания. Това обхваща: абсорбцията, разпределението, обмяната на веществата и тяхното отделяне. Данните трябва да бъдат съотнесени към резултатите от определянето на съотношението доза/ефект при фармокологичните и токсикологичните изследвания, за да се определи подходящ начин на прилагане на ВМП. Прави се сравнение с фармакокинетичните данни, получени при изследвания на животинските видове, за които е предназначен продуктът в част 4 на досието, глава I. Целта е да се види доколко токсикологичните изследвания са показателни за определяне на токсичността за животинските видове, за които е предназначен продуктът.

Предмет на изследванията е/са активната/ите субстанция/и, а не цялостният продукт. Когато се налага изследване на цялостния продукт, това се уточнява в текста по-долу.

3.1. Токсичност при приложение на еднократна доза Проучванията при приложение на еднократна доза могат да бъдат използвани за предвиждане на:

Изследванията за токсичността при приемане на еднократна доза трябва да разкрият острите токсични ефекти на субстанцията и времето за тяхното начало и ремисия.

Изследванията, които трябва да бъдат проведени, се подбират с оглед набавянето на информация относно безопасността на потребителите, а именно, ако се предполага, че потребителят може да е изложен на значителни количества от ВМП посредством инхалация или контакт с кожата, тези начини на излагане се подлагат на проучване.

3.2. Токсичност при повторно приемане на доза Изпитванията за токсичност при повторно приложение се извършват с цел установяване на физиологични и/или патологични промени при повторно приложение на активна субстанция или комбинация от активни субстанции и за определяне на връзката им с приложените дози.

В случаи, при които активната субстанция или ВМП са предназначени за непродуктивни животни, изпитванията за токсичност при повторно приложение обикновено се извършват само върху един вид животни. Това изпитване може да бъде заменено с опити върху животните, за които е предназначен ВМП. Честотата, начинът на прилагане и продължителността на изследване трябва да бъдат съгласно изискванията за клинична употреба, като изследователят обосновано определя продължителността на опита и избраните дози.

При субстанции или ВМП, предназначени за употреба при продуктивни животни, изпитването на токсичността при повторно прилагане на доза (в рамките на 90 дни) се извършва върху гризачи или негризачи с оглед определяне на прицелните органи и на токсикологичните граници и идентифициране на съответните видове и нива на дозировка, които трябва да се използват при изпитване на хроничната токсичност, ако това бъде необходимо.

Изследователят обосновава избора си на видове, като има предвид съществуващите познания за метаболизма на продукта при животни и хора. Субстанцията за изпитване се прилага орално. Изследователят ясно излага и дава своите основания за метода и честотата на прилагане и продължителността на опитите.

Максималната доза обикновено следва да се избере така, че да се предизвика появата на вредни ефекти. Най-ниската доза следва да не предизвиква появата на никакви доказателства за токсичност.

Оценката на токсичните ефекти се основава на наблюдение върху поведението, растежа, хематологичните и физиологичните изпитвания, по-специално тези, свързани с отделителните органи, а също и върху доклади от аутопсии и придружаващите ги хистологични данни. Изборът и обхватът на всяка група изпитвания зависят от използваните животински видове и нивото на научните познания към съответния момент.

В случай на нови комбинации на известни субстанции, които са изследвани съгласно настоящата наредба, изпитванията при повторно прилагане на доза, освен когато изпитванията за токсичност са доказали засилване или нови токсични ефекти, могат да бъдат подходящо изменени от изследователя, който изпраща основанията си за тези изменения.

3.3. Поносимост при видовете животни, за които е предназначен ВМП Трябва да се представят обобщени данни за всички признаци на непоносимост при видовете животни, за които е предназначен ВМП по време на изследването, съгласно изискванията на част 4. Трябва да бъдат подробно описани проучванията, дозите, при които е наблюдавана непоносимост, видът и породите на третираните животни. Представят се и данни за неочаквани физиологични промени. Пълните доклади от тези изследвания се включват в част 4.

3.4. Репродуктивна токсичност, включително токсичност на развитието 3.4.1. Проучвания за влиянието върху репродуктивността.

Предназначението на това проучване е да се определи възможността за увреждане на мъжката или женската репродуктивна функция или вредни ефекти върху потомството след прилагане на проучваните субстанции или ВМП.

За фармакологично активни субстанции или ВМП, предназначени за продуктивни животни, се проучва ефектът върху репродуктивните способности, като се изследват при много поколения, предназначено да установи всяко отражение върху репродуктивността на бозайниците. Това включва отражение върху мъжката и женската фертилност, чифтосването, зачеването, имплантирането, способността на износване на плода до термин, раждането, кърменето, оцеляването, растежа и развитието на поколението от раждането до отбиването, половата зрялост и последващата репродуктивна функция на поколението като възрастни индивиди. Използват се най-малко три дози. Максималната доза трябва да бъде така определена, че да предизвика вредни ефекти. Най-ниската доза следва да не предизвиква никакви доказателства за токсичност.

3.4.2. Изследване на токсичността по отношение на развитието.

При фармакологични активни субстанции или ВМП, предназначени за продуктивни животни, се провеждат изпитвания на токсичността по отношение на развитието. Тези изпитвания са предназначени да установят всеки един неблагоприятен ефект върху бременната женска и развитието на ембриона и зародиша, настъпил вследствие на излагане на женската – от имплантирането през бременността до деня преди датата, на която е предвидено раждането. Тези неблагоприятни ефекти включват повишена токсичност спрямо тази, наблюдавана при небременни женски, смърт на ембриона/зародиша, промени в растежа на зародиша и структурни промени при зародиша. Изисква се провеждането на изпитване на токсичността по отношение на развитието при плъховете. В зависимост от получените резултати може да се наложи провеждането на изследване при втори вид в съответствие с установеното ръководство.

За фармакологично активни субстанции или ВМП, които не са предназначени за употреба при продуктивни животни, изследване на токсичността по отношение на развитието се провежда при поне един вид, който може да е вид, за който е предназначен ВМП , ако продуктът е предназначен за употреба при женски животни, които биха могли да се използват за разплод.

Въпреки това, когато се установи, че потре­бителите може да бъдат значително изложени на ВМП при неговата употреба, се провеждат стандартни изследвания на токсичността по отношение на развитието.

3.5. Изпитване за генотоксичност Чрез изпитване за генотоксичност се оценява възможността на субстанциите да причинят промени, предаващи се в генетичния материал на клетките. Всяка нова субстанция, включена във ВМП, трябва да бъде оценена за генотоксични свойства.

Активната/ите субстанция/и обикновено се подлага/т на извършването на стандартен набор от изпитвания in vitro и in vivo за генотоксичност в съответствие с установеното ръководство. В някои случаи може да се наложи и изпитването на един или повече метаболити, които се срещат като остатъчни количества в храната.

3.6. Изпитване за канцерогенност Относно решението, дали да се проведе изпитване за канцерогенност, се вземат предвид резултатите от изпитванията за генотоксичност, съотношението структура/действие и констатациите от системните изпитвания за токсичност, които в дългосрочен план могат да бъдат от значение за неопластичните нарушения.

Взема се предвид всяка известна специфика на вида в механизма на токсичност, както и всички различия в метаболизма на подлаганите на изпитване видове, животински видове, за които е предназначен ВМП, и хората.

Когато се налага провеждането на изпитване за канцерогенност, обикновено се изисква двугодишно изследване на плъхове и 18-месечно изследване на мишки.

Ако това бъде научно обосновано по съответния начин, изследванията за канцерогенност могат да бъдат извършени само върху един вид гризач, за предпочитане върху плъх.

3.7. Изключения Когато ВМП е предназначен за локална употреба, трябва да бъде проучена системната абсорбция при животните, за които е предназначен. Ако се докаже, че системната абсорбция е незначителна, могат да бъдат пропуснати изпитванията за токсичност при многократно приложение, репродуктивна токсичност и канцерогенност, освен в случаите, когато:

Такива изследвания могат да бъдат тестове за определяне на степента на сензибилизиране на организма или тестове за невротоксичност, която се проявява на по-късни етапи. В зависимост от естеството на ВМП могат да се проведат допълнителни изследвания за скрития механизъм на токсичния ефект на ВМП или проява на дразнимост. Тези изследвания обикновено се извършват с крайния продукт.

Провеждането на тези изследвания и интерпретирането на резултатите от тях трябва да са съобразени с научните достижения до този момент, както и с установеното ръководство.

4.2. Микробиологични свойства на остатъчните субстанции 4.2.1. Потенциални ефекти върху човешката чревна флора.

Потенциалният микробиологичен риск за човешката чревна флора от остатъчни антимикробни съединения трябва да бъде проучен в съответствие с установеното ръководство.

4.2.2. Потенциални ефекти върху микроорганизми, използвани за промишлената преработка на храни.

В определени случаи може да е необходимо провеждането на изпитвания, за да се определи дали микробиологично активните остатъчни количества могат да повлияят върху технологичните процеси при промишлената преработка на храни.

4.3. Наблюдения при хора Трябва да се представи информация, показваща дали активните субстанции на ВМП се използват като лекарствени продукти за човешка употреба.

В тези случаи се изготвя доклад за всички наблюдавани ефекти (включително неблагоприятни реакции) при хора и причината за тях, доколкото могат да са от значение за оценката на безопасността на ВМП, включително при необходимост резултатите от публикуваните изследвания; когато съставки на ВМП сами по себе си не се използват или вече не се използват като лекарствени продукти за терапия на хора, се посочат причините за това.

4.4. Развитие на резистентност Когато естеството на ВМП го налага, се представят данни за евентуалното развитие на резистентни микроорганизми вследствие употребата му. От особена важност е да се посочи и механизмът за възникване на подобна резистентност. В този случай заявителят е длъжен да предложи мерки за ограничаването й, съобразени с предвидената употреба на дадения ВМП.

Анализът на резистентността в рамките на клиничната употреба на продукта трябва да е в съответствие с част 4. Когато това е уместно, се извършват взаимни позовавания на данните, посочени в част 4.

Тази оценка трябва да се извършва в две фази.

Първата фаза от оценката се провежда винаги. Предоставят се подробни данни от оценката в съответствие с приетото ръководство. Оценката показва потенциалното излагане на околната среда на продукта и нивото на свързания с подобно излагане риск, като се отчитат по-специално следните аспекти:

Във втората фаза се провежда допълнително специфично изследване на развитието и ефектите от продукта върху определени екосистеми в съответствие с установеното ръководство. Вземат се предвид степента на излагането на околната среда на продукта и наличната информация за физични/химични, фармакологични и/или токсикологични свойства на съответната(ите) субстанция(и), включително на метаболитите в случай на идентифициран риск, която е получена в хода на провеждането на другите изпитвания и опити, изисквани от настоящата наредба.

6.2. Оценка на риска за околната среда, свързан с ВМП, които съдържат или се състоят от генетично модифицирани организми При ВМП, който съдържа или се състои от генетично модифицирани организми, заявлението се придружава и от документи съгласно разпо­редбите на глава четвърта от Закона за генетично модифицирани организми, член 2 и част С от Директива 2001/18/ЕО на Европейския парламент и на Съвета относно съзнателното освобождаване на генетично модифицирани организми в околната среда и за отмяна на Директива 90/220/ЕИО на Съвета (OB, L 106, 17.4.2001 г.).

Глава II. Предоставяне на данни и документи

Досието за изпитването за безопасност включва:

Всеки доклад от изследването включва:

Б. Остатъчни количества

Глава I. Провеждане на изпитванията

Изследването на изчерпването на остатъчните количества в месото или яйцата, млякото и меда от третирани животни има за цел да определи при какви условия и до каква степен остатъчните количества могат да се задържат в храните, произведени от тези животни. Освен това изследванията позволяват определянето на карентен срок.

При ВМП, предназначени за употреба при продуктивни животни, документацията за остатъчните количества трябва да показва: а) до каква степен и колко дълго остатъчните количества от ВМП или неговите метаболити остават в месото на третираното животно или в млякото, яйцата и/или меда, получени от тях; б) за да се избегне всякакъв риск за здравето на потребителя на храни от третирани животни или да се предотвратят проблемите при промишлената преработка на храни, е възможно да се установят реалистични карентни срокове, които могат да се спазват при практическите условия на отглеждане; в) че аналитичният(ите) метод(и), използван(и) при изследването на изчерпването на остатъчните количества, е/са достатъчно валидиран(и), за да създаде(ат) нужната сигурност, че предоставените данни относно остатъчните количества са подходяща основа за карентен срок.

Крайният ВМП или препарат със сравними с крайния продукт характеристики от гледна точка на бионаличността се прилага на животните, за които е предназначен, в максималната препоръчана доза.

Като се вземе предвид методът на прилагане, се описва цялостно степента на абсорбция на ВМП. Ако е доказано, че системната абсорбция на продукти за локално приложение е незначителна, не се изискват по-нататъшни изследвания за остатъчните количества.

Описва се разпространението на ВМП в животните, за които е предназначен; вземат се под внимание възможността за свързване на плазма и протеин или за преминаване в млякото или яйцата и натрупването на липофилни съставки.

Описват се пътищата за екскреция на продукта от животните, за които е предназначен ВМП. Главните метаболити се идентифицират и характеризират.

2.2. Изчерпване на остатъчните количества от ВМП Целта на тези изследвания, чрез които се измерва степента на намаляване на остатъчните субстанции от ВМП в тъканите на третираните животни след последното приложение на ВМП, е да се определят карентните срокове.

Наличните остатъчни субстанции от ВМП се определят посредством подходящ физичен, химичен или биологичен метод в различни интервали от време след последното прилагане на ВМП, като се отбелязват техническите процедури, сигурността и чувствителността на използвания метод.

Описват се следните характеристики:

Предложеният метод за анализ трябва да се разглежда по отношение на научните постижения в момента на подаване на заявлението за издаване на лиценз за употреба на ВМП.

Аналитичният метод са представя в международно договорен формат.

Глава II. Предоставяне на данни и документи

Идентифициране на продукта ВМП, използван(и) по време на изпитването за остатъчни количества, се идентифицира(т), като се посочват:

Досието за изпитването за остатъчни количества включва:

Всеки доклад от изследване трябва да включва:

Част 4. Предклинични и клинични изпитвания

Данните от заявлението, което се подава за издаване на лиценз за употреба на ВМП съгласно чл. 279, буква „г“ ЗВД, трябва да съответстват на изискванията, представени в тази част.

Глава I: Изисквания към предклиничната документация

Целта на предклиничните изпитвания е да се определят фармакологичната активност и поносимостта на ВМП.

А. Фармакологични изследвания А.1. Фармакодинамика Определят се характеристиките на фармакодинамичните ефекти на активната(ите) субстанция(и), включена(и) във ветеринарномедицинския продукт.

Фармакодинамичните изследвания трябва да следват два отделни подхода:

Изследва се ефектът от другите характеристики на продуктите (като начин на приложение или приготвяне на продукта) върху фармакологичната активност на активната субстанция.

Изследванията трябва да са по-интензивни в случаите, когато препоръчаната доза е близка до дозата, която може да доведе до неблагоприятни реакции.

Експерименталните техники, освен ако не са стандартни процедури, трябва да се опишат подробно и по начин, който позволява да бъдат възпроизвеждани, като изследователят трябва да установи тяхната валидност. Експерименталните резултати от проведените изпитвания трябва да бъдат изложени ясно и да бъде цитирана тяхната статистическа значимост.

Изследват се всички количествени промени по отношение на получените реакции в резултат от многократно приложение на субстанцията, освен ако са посочени основателни причини за противното.

ВМП с фиксирани комбинации могат да се получат както на фармакологична основа, така и по клинични показания. В първия случай фармакодинамичните и/или фармакокинетичните изследвания трябва да докажат, че посочената лекарствена комбинация е добра за клинична употреба. Във втория случай, когато научната аргументация за лечебната комбинация се търси чрез клинични изпитвания, проучването ще определи дали очакваните ефекти от комбинацията могат да бъдат доказани при животни, като най-малко се проверява значението на всяка неблагоприятна реакция. Ако комбинацията включва нова активна субстанция, последната предварително се проучва задълбочено.

А.2. Развитие на резистентност Когато естеството на ВМП го налага, се представят данни за евентуалното развитие на резистентни микроорганизми вследствие употребата му. От особена важност е да се посочи и механизмът за възникване на подобна резистентност. В този случай заявителят е длъжен да предложи мерки за ограничаването й, съобразени с предвидената употреба на дадения ВМП.

Ако е необходимо, се правят препратки към данните, изложени в част 3 на досието на ВМП.

A.3. Фармакокинетика В контекста на оценката на клиничната без­опасност и ефикасност на ВМП се изискват основни фармакокинетични данни относно новата активна субстанция.

Целите на фармакокинетичните изследвания за животинските видове, за които е предназначен продуктът, могат да бъдат разделени на три основни области: а) описателна фармакокинетика, водеща до оценка на основни параметри, като телесен клирънс, обем на разпределение, средно време на полуживот и др.; б) използване на тези параметри за изследване на връзката между дозовия режим, плазмената и тъканната концентрация и фармакологичните, терапевтичните или токсичните ефекти; в) сравняване на фармакокинетичните данни при различните видове животни, за които е предназначен продуктът, и изследване на възможните различия между тях, които оказват влияние върху безопасността и ефикасността на ВМП.

Фармакокинетичните изследвания по правило са необходимо допълнение на фармакодинамичните изследвания с цел подпомагане на клиницистите при установяване на дозовия режим (начин и място на приложение, доза, дозов интервал, брой на приложения и др.) и адаптиране на дозовия режим според определени характеристики на популацията (напр. възраст, заболяване).

Когато фармакокинетичните изследвания са представени в част 3, към тях могат да се правят взаимни препратки.

В случаите на нови комбинации от познати субстанции, които са били изследвани в съответствие с указанията на тази наредба, не се изискват фармакокинетични изследвания на фиксирана комбинация, ако може да се докаже, че използването на активните субстанции като фиксирана комбинация не променя техните фармакокинетични свойства.

Бионаличност/биоеквивалентност Изследвания за бионаличност се провеждат, за да се установи биоеквивалентността:

B. Поносимост на ВМП при животните, за които е предназначен Изследванията за локална и обща поносимост трябва да се провеждат при всички видове животни, за които е предназначен ВМП с цел определяне на признаците на поносимост и адекватен толеранс на безопасност без клинични симптоми, като се използват препоръчаните начини на приложение. Това може да се постигне чрез увеличаване на терапевтичната доза и/или продължителността на лечението. Докладът от изпитванията трябва да съдържа възможно най-много информация относно очакваните фармакологични ефекти и неблагоприятни реакции.

Глава II. Изисквания към клиничната документация

Експерименталните данни се потвърждават с данни, получени при нормални теренни условия.

Освен когато е оправдано, клиничните изпитвания трябва да се провеждат с група контролни животни (контролни клинични опити). Полученият резултат трябва да се сравнява с получения от третирани животни, за които е предназначен лицензираният продукт, животни, приели плацебо, или животни, които не са били третирани. Всички получени резултати, положителни или отрицателни, се докладват.

Установените статистически принципи се използват при определяне на концепцията на протокола, анализа и оценката на клиничните опити.

Когато ВМП е предназначен преди всичко като стимулатор, трябва да се обърне внимание на:

Освен ако не е обосновано друго, клиничните теренни опити се извършват в съответствие с установените принципи за добра клинична практика.

Доброто състояние на животните, включени в изпитването, трябва да е обект на ветеринарен контрол и трябва да се има предвид по време на изработването на всеки протокол на изпитване и през целия период на провеждане на изпитването.

Изискват се предварително установени писмени процедури за организацията, провеждането, събирането на данни, документирането и проверката на клиничните изпитвания.

Преди започване на всяко изпитване трябва да бъде получено и документирано официалното съгласие на собственика на животните, които ще се използват в изпитването. В частност собственикът трябва да бъде писмено информиран за последствията от участието в изпитването, за последваща необходимост опитните животни да са на разположение за целите на изпитването или за производство на храни от третираните животни.

Копие от това съгласие с подпис и дата от собственика на животните трябва да бъде включено към документацията на изпитването.

Върху опаковките на изпитвания ВМП трябва да се съдържа необходимата информация съгласно Наредбата за изискванията към данните върху опаковката и в листовката за употреба на ВМП освен в случаите, когато се провежда т. нар. сляп опит. Във всички случаи думите „само за употреба при ветеринарномедицински изпитвания“ се поставят по забележим и незаличим начин върху етикета.

Глава III. Данни и документи

Както във всяка научна дейност, досието относно ефикасността на ВМП трябва да включва увод, дефиниращ темата, придружен от всякаква полезна библиографска информация.

Досието за ефикасността включва цялата предклинична и клинична документация и/или резултати от опитите.

Цялата предклинична и клинична документация трябва да е достатъчно подробна с оглед извър­шване на обективна оценка. Всички изследвания и изпитвания независимо дали са благоприятни или неблагоприятни за заявителя трябва да бъдат докладвани.

Ако по време на изпитването се появят неочаквани резултати, те трябва да се опишат подробно.

1.2. За всички предклинични изпитвания допълнително се представя:

Цялостното или частичното пропускане на тези данни трябва да бъде обяснено.

Всички пропуснати данни по точки „а“ – „п“ трябва да се обосноват.

Притежателят на лиценза за употреба трябва да осигури съхранението на оригиналните документи, които са основата на предоставената документация, най-малко пет години след изтичане на лиценза за употреба на ВМП.

2.2. По отношение на всяко клинично изпитване клиничните наблюдения трябва да се резюмират във вид на кратък обзор на изпитванията и резултатите от тях, като включват в частност: а) брой на контролите, брой на третираните животни, индивидуално или групово, с класифициране според видове, породи или родове, възраст и пол; б) брой на животните, изтеглени преждевременно от изпитването, и причината за това изтегляне; в) в случай на контролни животни дали:

Накрая изследователят прави общи заключения относно получените резултати, като изразява своето становище за безопасността на ВМП съгласно предложените условия за употреба, неговото терапевтично действие и всяка полезна информация по отношение на показания и противопоказания, доза и средна продължителност на лечението и където е уместно, всички взаимодействия с други лекарствени продукти или фуражни добавки, както и всички специални предпазни мерки, които трябва да бъдат взети по време на лечението, и клиничните симптоми на предозиране.

В случай на ВМП с фиксирана комбинация изследователят трябва също да даде заключения, касаещи безопасността и ефикасността на продукта, сравнени с индивидуалното прилагане на отделните му активни субстанции.

Приложение № 2 към чл. 3, ал. 2 ИЗИСКВАНИЯ ЗА ИМУНОЛОГИЧНИ ВМП Без да засяга специалните изисквания, установени от законодателството на Общността за контрола и изкореняването на специфични инфекциозни заболявания при животните, за имунологичните ВМП трябва да се прилагат следните изисквания, освен когато продуктите са предназначени за употреба от определени видове или са със специфични показания, както е посочено в дял III и в съответните насоки.

Част 1: Резюме на досието

А. Административни данни Имунологичният ВМП, предмет на заявлението, се идентифицира чрез неговото наименование и наименованието на активната(ите) субстанция(и), както и с биологичната активност, активност или титъра, фармацевтичната форма, начина и метода на приложение и описание на крайния вид на продукта, в това число опаковането, етикетирането и листовката. Разтворителите могат да бъдат опаковани с флаконите ваксина или отделно от тях.

Информацията относно разтворителите, необходима за приготвянето на крайния имунологичен ВМП, трябва да се включва в досието. Даден имунологичен ВМП се счита за един продукт дори когато за приготвянето на различни препарати на крайния продукт са нужни повече от един разтворител, например за прилагането по различни начини или методи.

Трябва да се посочат името и адресът на заявителя заедно с името и адреса на производителя и на помещенията, където се извършват различните етапи от производството и контрола (включително производ ителя на крайния продукт и производителя(ите) на активната(ите) субстанция(и), и ако е необходимо, името и адресът на вносителя.

Заявителят трябва да идентифицира броя и наименованията на томовете документация, представена в подкрепа на заявлението, и да посочва какви проби, ако има такива, също са предоставени.

Трябва да се приложат към административната информация и копията от документа, показващ, че производителят е лицензиран да произвежда имунологични ВМП. Освен това трябва да се предоставя списък на организмите, с които се работи на производственото място.

Заявителят изпраща списък на страните, в които е издадено разрешително, и списък на страните, до които е подадено или отказано заявление.

Б. Кратка характеристика на продукта, етикетиране и листовка Заявителят предлага кратка характеристика на продукта в съответствие с приложение № 1, част 1, Б .

Трябва да се представи предложение за текст на етикета за първичната и външната опаковка в съответствие с Наредбата за изискванията към данните върху опаковката и в листовката за употреба на ВМП заедно с листовка, когато се изисква такава.

Освен това заявителят трябва да предостави един или повече образци или модели на крайния ВМП на български или английски език; моделът може да се предостави в черно-бял вид и в електронен формат, в случай че е получено предварително разрешение от НВМС.

В. Експертни доклади Всеки подробен и критичен експертен доклад трябва да се изготвя в светлината на научните познания към момента на подаване на заявлението. Той трябва да съдържа оценка на различните изпитвания и опити, които съставляват досието за издаване на лиценз за употреба, и да разглежда всички въпроси, важни за оценката на качеството, безопасността и ефикасността на имунологичния ВМП. Той трябва да включва подробните резултати от изпитванията и опитите и точни библиографски справки.

Всички важни данни се обобщават в допълнение към експертния доклад, когато е възможно в таблична и графична форма. Експертният доклад трябва да съдържа точни позовавания на информацията, съдържаща се в досието.

На експертния доклад трябва да се поставят подпис и дата, а информацията относно образованието, квалификацията и професионалния опит на автора се прибавя като приложение. Трябва да се посочи професионалната връзка между автора и заявителя.

Част 2: Химични, фармацевтични и биологични/микробиологични данни (качества)

Всички процедури по изпитване трябва да изпълняват необходимите критерии за анализ и контрол на качеството на изходните материали и крайния продукт и да подлежат на валидиране. Трябва да се предоставят резултатите от изследванията за валидиране. Всички специални апаратури и оборудване, които могат да се използват, трябва да се описват в подходящи подробности, при възможност придружени със схема. Формулите на лабораторните реактиви се допълват, ако е необходимо, и от производствения метод.

При процедури на изпитване, включени в Европейската фармакопея или във фармакопеята на страна членка, това описание може да се замени с подробно позоваване на въпросната фармакопея.

Ако се разполага с такива, се използват справочни химични и биологични референтни материали от Европейската фармакопея. Ако са използвани други референтни препарати и стандарти, те се идентифицират и описват подробно.

А. Качествен и количествен състав на съставките 1. Качествен състав Под „качествен състав“ на всички съставки на имунологичния ВМП се разбира посочването или описанието на:

Тези данни трябва да се допълват от съответни данни, отнасящи се до опаковката, и ако е необходимо, до начина на затваряне заедно с подробности относно приспособленията, с които имунологичният ВМП се използва или прилага, които се доставят с него. Ако приспособлението не е доставено заедно с имунологичния ВМП, съответната информация за него трябва да се предоставя, когато това е необходимо за оценката на продукта.

Когато е определена международна единица за биологична активност, тя следва да се използва.

Единиците биологична активност, за които няма публикувани данни, се изразяват по такъв начин, че да предоставят недвусмислена информация за активността на съставките, например като се посочи имунологичният ефект, на който се основава методът за определяне на дозата.

Б. Описание на производствения метод Описанието на производствения метод, придружаващо заявлението за издаване на лиценз за употреба, трябва да се изготвя по такъв начин, че да дава подходящо описание на естеството на използваните операции.

За тази цел описанието трябва да включва най-малко:

В. Производство и контрол на изходните материали За целите на настоящия параграф „изходни материали“ означава всички компоненти, изпол­звани в производството на имунологичния ВМП. Среди за култивиране, състоящи се от няколко компонента, използвани за производството на активната субстанция, се считат за един отделен изходен материал. Независимо от това качественият и количественият състав на всяка среда за култивиране трябва да се представят, доколкото НВМС преценява, че тази информация е от значение за определяне на качеството на крайния продукт и на рисковете, до които той би могъл да доведе. Ако за приготвянето на тези среди за култивиране са използвани материали от животински произход, трябва да се включат животинските видове и използваните тъкани.

Досието трябва да включва спецификациите, информацията относно изпитванията, които трябва да бъдат проведени с оглед качествен контрол на всички партиди с изходни материали, и резултатите за всички използвани компоненти по отношение на една партида и се подава в съответствие с изложените по-долу разпоредби.

По отношение на другите субстанции всяка страна членка може да изисква спазване на нейната собствена национална фармакопея за продуктите, произвеждани на нейна територия.

За съставките, отговарящи на изискванията на Европейската фармакопея или на фармакопеята на една от страните членки, се счита, че съответстват в достатъчна степен на описания метод от производителя. В този случай описанието на аналитичните методи може да се замени с подробно позоваване на въпросната фармакопея.

Оцветителят трябва винаги да съответства на изискванията на Директива 78/25/ЕИО.

Рутинните изпитвания, провеждани на всяка партида изходни материали, трябва да са, както е посочено в заявлението за издаване на лиценз за употреба на ВМП. Ако се използват изпитвания, различни от тези, посочени във фармакопеята, трябва да е изпратено доказателство, че изходните материали отговарят на изискванията за качество на тази фармакопея.

В случаите, когато спецификация или други разпоредби, съдържащи се в монография от Европейската фармакопея или във фармакопеята на страна членка, са недостатъчни, за да гарантират качеството на субстанцията, НВМС може да изисква от заявителя за издаване на лиценз за употреба на ВМП по-подходящи спецификации. Предполагаемата недостатъчност се докладва на органите, отговорни за въпросната фармакопея.

В случаите, когато изходният материал не е описан нито в Европейската фармакопея, нито във фармакопеята на страна членка, съответствие с монография от фармакопеята на трета страна може да бъде прието; в тези случаи заявителят изпраща копие от монографията, придружено, когато е необходимо, от протокол от валидиране на процедурите на изпитване, съдържащи се в монографията, и от превод, при необходимост.

Когато се използват изходни материали от животински произход, те трябва да са съобразени с изискванията на съответните монографии, включително с общите монографии и общите глави на Европейската фармакопея. Провежданите изпитвания и контрол трябва да са адаптирани към изходните материали.

Заявителят трябва да представя документация, с която удостоверява съответствието на изходните материали и производството на ВМП с изискванията в обяснителните бележки към Ръководството за намаляване на риска от предаване на животински агенти, предизвикващи спонгиформна енцефалопатия чрез ветеринарните лекарствени продукти, както и с изискванията на съответната монография от Европейската фармакопея. Сертификатът за съответствие, издаден от Европейската дирекция по качеството на лекарствата и здравеопазването, с позоваване на съответната монография от Европейската фармакопея може да се използва за удостоверяване на съответствието.

Когато е възможно, производството на ваксини се основава на система от зародишни партиди и на установени клетъчни линии. За производството на имунологични ВМП, съдържащи серуми, трябва да се посочват произходът, общият здравен и имунологичен статус на произвеждащите ги животни и се използват банки с изходни материали.

Произходът, в това число и географският район, и историята на изходните материали трябва да се описват и документират. За генноинженерни изходни материали тази информация трябва да съдържа данни, като описанието на изходните клетки или щамове, конструкцията на вектора на експресия (наименование, произход, функция на репликона, регулатори на промотора и други регулаторни елементи), контрола на действително вместената секвенция на ДНК или РНК, олигонуклеотидните секвенции на плазмиден вектор в клетките, плазмидите, използвани за контрафекция, добавените или премахнатите гени, биологичните свойства на окончателната конструкция и на експресираните гени, броя на копията и генната стабилност.

Зародишните материали, включително клетъчните линии и изходният серум за производството на антисерум, трябва да се изпитват за идентичност и външни агенти.

Трябва да се предоставя информация за всички използвани субстанции от биологичен произход, използвани във всеки етап от производствената процедура. Информацията трябва да включва:

Ако е открито или се предполага наличието на външни агенти, съответният материал трябва да се отстранява или използва в много изключителни обстоятелства само когато последваща обработка на продукта гарантира тяхното премахване и/или инактивация, като премахването и/или инактивацията на такива външни агенти се доказва.

Когато се използват клетъчни линии, трябва да се показва, че клетъчните характеристики са останали непроменени до най-високото преходно ниво на пасаж, използвано в производството.

За живи атенюирани ваксини трябва да се представи доказателство за атенюиращите характеристики на зародиша.

Целесъобразно е да се представи документация, в която се удостоверя съответствието на посевните материали, клетъчните линии, серумните партиди и останалите материали от животински произход, които участват в предаването на трансмисивната спонгиформна енцефалопатия (ТСЕ), с обяснителните бележки към Ръководството за намаляване на риска от предаване на животински агенти, предизвикващи спонгиформна енцефалопатия чрез лекарствени продукти и ВМП, както и със съответната монография от Европейската фармакопея. Сертификатът за съответствие, издаден от Европейската дирекция по качеството на лекарствата и здравеопазването, с позоваване на съответната монография от Европейската фармакопея може да се използва за удостоверяване на съответствието.

Когато се изисква, се предоставят проби от използвания биологичен изходен материал или реагенти, използвани в процедурите на изпитване, за да се подпомогне НВМС да организира извършването на контролни изпитвания.

2.2. Изходни материали от небиологичен произход Описанието трябва да се дава във вид на монография със следните заглавия:

Г. Контролни изпитвания по време на производствения процес Досието трябва да включва данни за контролните изпитвания, които се провеждат върху междинни продукти с оглед проверка на съвместимостта на производствения процес и на крайния продукт.

За инактивирани или детоксифицирани ваксини инактивацията или детоксификацията се изпитва по време на всяка производствена серия, възможно най-скоро след края на процеса на инактивация или детоксификация и след неутрализация, ако такава настъпи, но преди следващия производствен етап.

Д. Контролни изпитвания на крайния продукт За всички изпитвания описанието на техниките за анализ на крайния продукт трябва да се определя достатъчно точно и подробно, за да може да се извърши оценка на качеството.

Досието трябва да включва данни, свързани с контролните изпитвания на крайния продукт. При наличие на подходящи монографии, ако се използват процедури на изпитване и граници, различни от посочените в монографиите от Европейската фармакопея, или в противен случай от фармакопеята на страна членка, трябва да се представи доказателство, че крайният продукт, ако се изпитва в съответствие с тези монографии, ще изпълни изискванията за качество на тази фармакопея за съответната фармацевтична форма. В заявлението за издаване на лиценз за употреба на ВМП трябва да се изброят тези изпитвания, които се извършват върху представителни проби от всяка партида краен продукт. Трябва да се посочва честотата на изпитванията, които не се извършват на всяка партида. Посочват се границите при пускане на пазара.

Ако се разполага с такива, се използват справочни химични и биологични материали от Европейската фармакопея. Ако са използвани други референтни препарати и стандарти, те трябва да се определят и описват подробно.

Изпитване за горна и долна граница е задължително за консервиращите агенти. Изпитване за горна граница за всички други компоненти на ексципиента, които могат да предизвикат нежелана реакция, е задължително.

Е. Съпоставимост на партидите Трябва да се представя пълен протокол, изготвен за три последователни партиди, в който се излагат резултатите от всички извършени изпитвания по време на производството и върху крайния продукт, за да се гарантира постоянно качество на продукта от една партида до друга и за да се докаже съответствие със спецификациите.

Ж. Изпитвания за стабилност Данните и документите, придружаващи заявлението за издаване на лиценз за употреба на ВМП, трябва да се представят съгласно изложените по-долу изисквания.

Трябва да се опишат проведените изпитвания в подкрепа на предложения от заявителя срок на годност. Тези изпитвания винаги представляват изследвания в реално време; те се провеждат върху достатъчен брой партиди, произведени съгласно описаните производствени процеси, и върху продукти, съхранявани в крайната(ите) опаковка(и); тези изпитвания включват биологични и физико-химични изпитвания за стабилност.

Заключенията трябва да съдържат резултатите от анализите, обосноваващи предложения срок на годност при предложените условия за съхранение.

За продукти, прилагани във фуражи, при необходимост се дава информация и за срока на съхранение на продукта на различните етапи на смесване, като смесването се извършва съгласно препоръчителните инструкции.

Когато крайният продукт изисква възстановяване преди прилагането или се прилага в питейна вода, се изисква подробна информация за предложения срок на съхранение за възстановения продукт, както е препоръчано. Трябва да се представят данни в подкрепа на предложения срок на съхранение за възстановения продукт.

Данните относно стабилността, получени при комбинираните продукти, могат да се използват като предварителни данни за производни продукти, които съдържат една или повече от същите съставки.

Предложеният срок на годност трябва да се обосновава.

Ефикасността на всяка система за консервиране трябва да се доказва.

Информация относно ефикасността на консервантите в други сходни имунологични ВМП от същия производител може да бъде достатъчна.

Част 3: Изпитвания за безопасност

А. Въведение и общи изисквания Изпитванията за безопасност трябва да показват потенциалните рискове, които могат да се проявят при предложените условия за употреба на имунологичен ВМП при животни; те се оценяват във връзка с потенциалните изгоди от продукта.

Трябва да се прецени потенциалният риск за неваксинирани животни от същия или някакъв друг потенциално изложен вид при прилагане на имунологични ВМП, които се състоят от живи организми, които могат да бъдат разпространявани от ваксинираните животни.

Изследванията за безопасност се извършват с видове животни, за които е предназначен ВМП. Дозата, която следва да се използва, е количеството продукт, препоръчано за използване, а пробите, използвани за изпитването за безопасност, се вземат от партида или партиди, произведени съгласно производствения процес, описан в част 2 на заявлението.

За лабораторните изпитвания, описани в раздели Б.1 и Б.2 на имунологични ВМП, съдържащи жив организъм, дозата, която трябва да се използва, е количеството продукт, съдържащо максимален титър.

При необходимост концентрацията на антигена може да бъде коригирана до нужната доза. За инактивираните ваксини дозата, която трябва да се използва, е количеството, препоръчано за използване, с максимално съдържание на антиген, освен ако не е обосновано друго.

Документацията относно безопасността се използва за оценка на потенциалните рискове, които могат да възникнат при излагане на хора под въздействието на ВМП, например по време на неговото прилагане.

Б. Лабораторни изпитвания 1. Безопасност на прилагането на една доза Имунологичният ВМП трябва да се прилага съгласно препоръчаната доза и по всички препоръчани начини за приложение на животни от всеки вид и категория, за които е предназначен, включително животни на минималната възраст за прилагане. Животните трябва да се наблюдават и преглеждат за признаци на органни и локални реакции. При необходимост тези изследвания включват подробни макроскопски и микроскопски изследвания на инжектираното място след смъртта на животното. Трябва да се записват данните от изследвания, като измерване на анална температура и производителност на животните.

Животните трябва да се наблюдават и преглеждат до момента, в който повече реакции не се очакват, но при всички случаи периодът за наблюдение и преглед трябва да е най-малко 14 дни след прилагане на ВМП.

Това изследване може да бъде част от изследването при повторно приемане на доза съгласно т. 3 или може да бъде пропуснато, ако резултатите от изследването за свръхдоза по т. 2, не са показали признаци на системни или локални реакции.

Свръхдоза от имунологичен ВМП трябва да се прилага по препоръчания начин за приложение при животни от най-чувствителната категория видове, за които е предназначен ВМП, освен ако изборът на най-чувствителния от няколко сходни начина на приложение не бъде обоснован. За имунологичните ВМП, прилагани чрез инжектиране, дозите и начинът(ите) на приложение трябва да се избират с оглед на максималния обем, който може да бъде приложен на едно място за инжектиране. Животните трябва да се наблюдават и преглеждат най-малко в продължение на 14 дни след прилагането за признаци на системни и локални реакции. Други критерии, като анална температура и измервания на производителност на животните, трябва да се записват.

При необходимост тези изследвания включват подробни макроскопски и микроскопски изследвания на инжектираното място след смъртта на животното, ако това не е било направено по т. 1.

Животните трябва да се наблюдават и преглеждат най-малко в продължение на 14 дни след прилагането на продукта за признаци на системни и локални реакции. Други критерии, като анална температура и измервания на производителност на животните, трябва да се записват.

Тези изследвания могат да бъдат част от изследванията за безопасност, описани в т. 1, 2 и 3, или от теренните изследвания, предвидени в раздел В.

6.2. Разпространение във ваксинираните животни Изпражнения, урина, мляко, яйца, устни, носни и други секрети трябва да се изследват за наличието на организма по целесъобразност. Освен това могат да бъдат изискани изследвания за разпространението на щама на ваксината в тялото, като се обърне специално внимание на предпочитаните места за възпроизвеждане на организма. При живи ваксини за зоонози по смисъла на Директива 2003/99/ЕО на Европейския парламент и на Съвета относно мониторинга на зоонозите и заразните агенти, причиняващи зоонози, за изменение на Решение 90/424/ЕИО на Съвета и за отмяна на Директива 92/117/ЕИО на Съвета (OB L 325, 12.ХІІ.2003 г.), които трябва да се използват за продуктивни животни, трябва да се обърне особено внимание при тези изследвания на устойчивостта на организма на мястото на инжектиране.

6.3. Реверсия към вирулентността на атенуирани ваксини Реверсията към вирулентността трябва да се изследва върху основен посевен материал. Ако той не е в достатъчно количество, трябва да се изследва използваната за производството ваксина, която е била с най-нисък пасаж. Ако се използва друг пасаж, това трябва да се обосновава. Началната ваксинация трябва да се извършва, като се използва начинът на приложение, който най-вероятно води до реверсия към вирулентността. Извършат се серийни пасажи в пет групи животни, за които е предназначен ВМП, освен ако не съществува причина за повече на брой процеси на превръщане или организмът не изчезне по-рано от изпитваните животни. Когато организмът не отговори адекватно, трябва да се извършват колкото е възможно повече пасажи във видове животни, за които е предназначен ВМП.

6.4. Биологични свойства на щама на ваксината Други изпитвания могат да са необходими, за да се определят колкото е възможно по-точно присъщите биологични свойства на щама на ваксината (например невротропизъм).

6.5. Рекомбинация или геномно пресортиране на щамове Обсъжда се вероятността от рекомбинация или геномно пресортиране с теренни или други щамове.

Трябва да се направи предложение за карентен срок и да се обсъжда неговата адекватност по отношение на всяко изследване за остатъчни количества, което е правено.

В. Теренни изследвания