← Danmark

ECLI:DK:OLR:2023:BS0000004182 Landsretten stadfæster byrettens afgørelse i sag om, hvorvidt sagsøgte er berettiget til at indlede en sag om midlertidi

ØSTRE LANDSRET KENDELSE afsagt den

  1. juli 2023 Sag BS-13247/2023-OLR (
  2. afdeling) Zentiva Denmark ApS (advokat Anders Valentin og advokat Patris Hajrizaj) mod Novartis AG og Novartis Healthcare A/S og Novartis Pharma AG (advokat Mikkel Vittrup og advokat Peter-Ulrik Plesner for alle) Sø- og Handelsretten har den
  3. februar 2023 afsagt kendelse i
  4. instans (sag BS12527/2022-SHR) som følger: ”Hvis Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S senest den
  5. marts 2023 stiller sikkerhed på 20.000.000 kr., vil retten meddele følgende forbud og påbud: Zentiva Denmark ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsæt-ning, markedsføre eller anvende lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk Patent nr. 1 er i kraft. Zentiva Denmark ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossi-ster, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Zen-tiva Denmark ApS. / 2 Zentiva Denmark ApS påbydes omgående at meddele over for Amgros I/S og alle hospitaler, hvortil leverancer af lægemidlet Fingolimod "Zen-tiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, er sket, at det ikke er muligt at indkøbe lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk speciali-tetsnummer 31752, så længe der er nedlagt midlertidigt forbud heri-mod. Zentiva Denmark ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeld-te pris for Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk). Inden 14 dage skal Zentiva Denmark ApS betale 788.886 kr. i sagsom-kostninger til Novartis AG, 788.886 kr. til Novartis Pharma AG og 788.886 kr. til Novartis Healthcare A/S. Sagsomkostningerne forrentes efter rentelovens § 8 a.” Der er nedlagt forbud i overensstemmelse hermed ved Sø- og Handelsrettens kendelse af
  6. marts 2023, efter at Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novar-tis Healthcare A/S havde stillet den krævede sikkerhed. Zentiva Denmark ApS har kæret kendelsen af
  7. februar
  8. Landsdommerne Malou Kragh Halling, Katja Høegh og Susanne Lehrer har deltaget i sagens afgørelse. Kæremålet har været behandlet mundtligt. Påstande Kærende, Zentiva Denmark ApS (”Zentiva”), har nedlagt følgende påstande: Påstand 1: Sø- og Handelsrettens kendelse af
  9. februar 2023 i sag BS-12527/2022SHR ophæves, og Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S’ begæring nægtes fremme, subsidiært stadfæstelse. Påstand 2: Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S skal in solidum tilbagebetale sagsomkostninger til Zentiva med i alt 2.377.071,30 kr. med tillæg af procesrente, principalt fra den
  10. maj 2023, subsidiært fra den
  11. juni
  12. De indkærede, Novartis AG, Novartis Healthcare A/S og Novartis Pharma AG (”Novartis”), har påstået stadfæstelse. Hvis Zentivas principale påstand 1 tages til følge, er Novartis enig i, at Novartis skal tilbagebetale sagsomkostninger som anført i Zentivas påstand
  13. / 3 Zentiva har for landsretten som et nyt anbringende gjort gældende, at dansk Patent nr. 1 tillige er ugyldigt som følge af manglende basis. For landsretten har Zentiva frafaldet anbringenderne om, at rotteforsøget beskrevet i patentansøgningen er hypotetisk, og at det pågældende rotteforsøg ikke svarer til Novartis’ interne rapport af
  14. maj 2009 vedrørende EAE-rotteforsøg (D31). Frafaldet af disse anbringender gælder alene dette kæremål. (”D31” er ligesom øvrige nedennævnte ”D…” -numre betegnelser for dokumenter, som har været fremlagt for EPO, og angiver det pågældende dokuments bilagsnummer ved EPO). Supplerende sagsfremstilling Vedrørende stridspatentet og ansøgningsprocessen Af den europæiske patentansøgning Patent nr. 1 A1 af
  15. juni 2007, der er af-delt af den internationale stamansøgning WO 2008/000419, fremgår blandt an-det: Titel … Description [0001] The present invention relates to the use of an S1P receptor modu-lator in the treatment or prevention of neoangiogenesis associated with a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis. … [0007] Preferred S1P receptor modulators are e.g. compounds which in addition to their S1P binding properties also have accelerating lympho-cyte homing properties, e.g. compounds which elicit a lymphopenia re-sulting from a redistribution, preferably reversible, of lymphocytes from circulation to secondary lymphatic tissue, without evoking a gen-eralized immunosuppression. Naïve cells are sequestered; CD4 and CD8 T-cells and B-cells from the blood are stimulated to migrate into lymph nodes (LN) and Peyer’s patches (PP). … [ Udeladt ] / 4 [ Udeladt ] … [0023] Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated disease of the central nervous system with chronic inflammatory demyelination lead-ing to progressive decline of motor and sensory functions and perma-nent disability. The therapy of multiple sclerosis is only partially effec-tive, and in most cases only offers a short delay in disease progression despite anti-inflammatory and immunosuppressive treatment. Accord-ingly, there is a need for agents which are effective in the inhibition or treatment of demyelinating diseases, e.g. multiple sclerosis or Guillain-Barré syndrome, including reduction of, alleviation of, stabilization of or relief from the symptoms which affect the organism. [0024] Characteristic pathological features of demyelinating diseases in-clude inflammation, demyelination and axonal and oligodendrocyte loss. In addition lesions can also have a significant vascular component. A firm link has recentlybeen established between chronic inflammation and angiogenesis and neovascularization seems to have a significant role in the progression of disease. … [0025] It has now been found that S1P receptor modulators have an in-hibitory effect on neo-angiogenesis associated with demyelinating dis-eases, e.g. MS. [0026] In a series of further specific or alternative embodiments, the present invention provides: 1.1 A method for preventing, inhibiting or treating neo-angiogenesis as-sociated with a demyelinating disease, e.g. MS, in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a therapeutically ef-fective amount of an S1P receptor modulator, e.g. a compound of for-mulae I to IXb. 1.2 A method for alleviating or delaying progression of the symptoms of a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis or Guillain-Barré syndrome, in a subject in need thereof, in which method neo-angiogenesis associated with said disease is prevented or inhibited, comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of an S1P receptor modulator, e.g. a compound of formulae I to IXb. 1.3 A method for reducing or preventing or alleviating relapses in a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis or Guillain-Barré syn-drome, in a subject in need thereof, in which method neo-angiogenesis associated with said disease is prevented or inhibited, comprising ad-ministering to said subject a therapeutically effective amount of an S1P receptor modulator, e.g. a compound of formulae I to IXb. / 5 1.4 A method for slowing progression of a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis or Guillain-Barré syndrome, in a subject being in a re-lapsing-remitting phase of the disease, in which method neo-angiogenesis associated with said disease is prevented or inhibited, comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of an S1P receptor modulator, e.g. a compound of formulae I to XIb. 1.5 A method as indicated above, wherein the S1P receptor modulator is administered intermittently. For example, the S1P receptor modulator may be administered to the subject every 2nd or 3rd day or once a week.
  16. A pharmaceutical composition for use in any one of the methods 1.1 to 1.5, comprising an S1P receptor modulator, e.g. a compound of for-mulae I to IXb as defined hereinabove, together with one or more pharmaceutically acceptable diluents or carriers therefor.
  17. An S1P receptor modulator, e.g a compound of formula I to IXb as defined herein above, for use in any one of the methods 1.1 to 1.
  18. 4 An S1 P receptor modulator, e.g. a compound of formulae I to IXb as defined herein above, for use in the preparation of a medicament for use in any one of the methods 1.1 to 1.
  19. [0027] Clinicians usually categorize patients having MS into four types of disease patterns: • Relapsing-remitting (RR-MS): Discrete motor, sensory, cerebellar or visual attacks that occur over 1-2 weeks and often resolve over 1-2 months. Some patients accrue disability with each episode, yet remain clinically stable between relapses. About 85% of patients initially experience the RR form of MS, but within 10 years about half will develop the secondary progressive form. • Secondary-progressive (SP-MS): Initially RR followed by gradually increasing disability, with or without relapses. Major irreversible dis-abilities appear most often during SP. • Primary-progressive (PP-MS): Progression disease course from onset without any relapses or remissions, affecting about 15% of MS patients. • Progressive-relapsing (PR-MS): Progressive disease from onset with clear acute relapses; periods between relapses characterized by continu-ing progression. [0028] Accordingly, the S1P receptor modulators, e.g. a compound of formulae I to IXb as defined hereinabove, may be useful in the treat-ment of one or more of Relapsing-remitting (RR-MS), Secondary- / 6 progressive (SP-MS), Primaryprogressive (PP-MS) and Progressive-relapsing (PR-MS). [0029] In particular, the S1 P receptor modulators as described herein, e.g. TY720, i.e. 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl) ethyl]propane-1,3-dio, are useful for treating PP-MS. [0030] Utility of the S1 P receptor modulators, e.g. the S1 P receptor modulators comprising a group of formula X, in preventing or treating neo-angiogenesis associated with a demyelinating disease as herein-above specified, may be demonstrated in animal test methods as well as in clinic, for example in accordance with the methods hereinafter de-scribed. In vivo: Relapsing Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) [0031] Disease is induced in female Lewis rats by immunization with guinea pig spinal cord tissue emulsified in complete Freund’s adjuvant. This results in an acute disease within 11 days, followed by an almost complete remission around day 16 and a relapse at around days
  20. On day 26 rats are thoracectomized after having been deeply anesthetized with Isoflurane (3%, 20 L / min) and perfused through the left ventricle of the heart. The left ventricle is punctured with a 19 gauge needle from a winged infusion set (SV-19BLK; Termudo, Elkton, MD), which is con-nected to an airtight pressurized syringe containing the rinsing solution (NaCl 0.9% with 250,000 U/I heparin at 35°C). The right atrium is punc-tured to provide outflow, and the perfusate is infused under a precise controlled pressure of 120 mm Hg. The perfusion is continued for 5 min (at a constant rate of 20 ml/min) followed by a pre-fixation solution (2% performaldehyde in PBS at 35°C). Finally, up to 30 ml of polyurethane resin (PUII4; Vasqtec, Zurich, Switzerland) is infused at the same rate. After 48 h, the resin-filled brain and spinal cord are excised from the an-imal and the soft tissue removed by maceration in 7.5% KOH during 24 hr at 50°C. The casts are then thoroughly cleaned with and stored in distilled water before drying by lyophilization. These vascular casts are quantitated using micro computer tomography. [0032] In this assay, a S1P1 receptor modulator, e.g. Compound A sig-nificantly blocks disease-associated neo-angiogenesis when adminis-tered to the animals at a dose of from 0.1 to 20 mg/kg p.o. For example, Compound A, in the hydrochloride salt form, fully blocks disease-associated angiogenesis and completely inhibits the relapse phases when administered daily at a dose of 0.3 mg/kg p.o. The same effect is obtained when Compound A, in the hydrochloride salt form, is admin-istered p.o. at 0.3 mg/kg every 2nd or 3rd day or once a week. C. Clinical Trial [0033] Investigation of clinical benefit of a S1P receptor agonist, e.g. a compound of formula I, e.g. Compound A. 20 patients with relapsing-remitting MS receive said compound at a daily dosage of 0.5, 1.25 or 2.5 mg p.o. The general clinical state of the patient is investigated weekly by physical and laboratory examination. Disease state and changes in / 7 disease progression are assessed every 2 months by radiological exami-nation (MRI) and physical examination. Initially patients receive treat-ment for 2 to 6 months. Thereafter, they remain on treatment for as long as their disease does not progress and the drug is satisfactorily tolerat-ed. Main variables for evaluation: Safety (adverse events), standard serum biochemistry and hematology, magnetic resonance imaging (MRI). [0034] Daily dosages required in practicing the method of the present invention when a S 1 P receptor modulator alone is used will vary de-pending upon, for example, the compound used, the host, the mode of administration and the severity of the condition to be treated. A pre-ferred daily dosage range is about from 0.1 to 100 mg as a single dose or in divided doses. Suitable daily dosages for patients are on the order of from e.g. 0.1 to 50 mg p.o. The S1 P receptor modulator may be admin-istered by any conventional route, in particular enterally, e.g. orally, e.g. in the form of tablets, capsules, drink solutions, nasally, pulmonary (by inhalation) or parenterally, e.g. in the form of injectable solutions or suspensions. Suitable unit dosage forms for oral administration com-prise from ca. 0.1 to 30 mg, usually 0.25 to 30 mg S 1 P receptor modula-tor, together with one or more pharmaceutically acceptable diluents or carriers therefore. As already mentioned, the S1 Preceptor modulator, e.g. Compound A, may alternatively be administered intermittently, e.g. at a dose of 0.5 to 30 mg every other day or once a week. … Claims
  21. Use of an S1 P receptor modulator, e.g. a compound of formulae I to IXb as defined herein above, in the preparation of a medicament for preventing, inhibiting or treating neo-angiogenesis associated with a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis. …
  22. A method for preventing, inhibiting or treating neo-angiogenesis as-sociated with a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis, in a sub-ject in need thereof, comprising administering to said subject a thera-peutically effective amount of an S1P receptor modulator, e.g. a com-pound of formulae I to IXb as defined hereinabove.” Novartis rettede ved brev af
  23. april 2012 (modtaget den
  24. april 2012) hen-vendelse til Examining Division ved Den Europæiske Patentmyndighed (”EPO”), hvor den europæiske stamansøgning var under behandling, og anfør-te vedrørende nyhedskrav og behandling af neo-angiogenese som et nyt funk-tionelt teknisk træk blandt andet: “With regard to Novelty, D1 [modhold] is then quoted as depriving claims 1 to 3, 5 and 7 to 13 of novelty (thus claims 4 and 6 are deemed novel). / 8 However, in D1 only the treatment of autoimmune diseases is men-tioned. What is not mentioned is the specific functional feature that the compounds act on angiogenesis. This is not merely a mechanism but an additional functional technical feature which distinguishes the present claims from the disclosure in D
  25. … However, in view of the novel finding of an effect on angiogenesis which is included as a functional feature in the present claims and which was not at all suggested by the prior art cited, it is represented that the present invention as claimed now is inventive over the prior art where merely effects on lymphocytes (which do not form blood vessels) are described.” Examining Division ved EPO afviste Novartis’ synspunkt herom ved meddelel-se af
  26. november 2014, som lyder: ”… 1.1 Nowhere in the application as originally filed a basis for the term "angiogenesis" used in claims 5 and 6 can be found. As a matter of fact, the application as filed always refers to angiogenesis associated with a demyelinating disease. The omission of the feature "associated with a demyelinating disease" results in an undue generalisation extending beyond the content of the application as filed. … In his letter dated 23.04.2012 the applicant argued that D1 and D3 do not mention the specific functional feature that the compounds act on angiogenesis. The applicant stated: "This is not merely a mechanism but an additional functional technical feature which distinguishes the present claims from the disclosure in D1". However, no evidence-/arguments have been provided in support of this statement. In the ab-sence of such evidences/arguments, the effect on angiogenesis is only regarded as an additional item of knowledge about a further mecha-nism of action underlying the known therapeutic use. Therefore, al-though it concerns a specific aspect of the known use, the use specified in claim 1 (prevention, inhibition or treatment of neoangiogenesis asso-ciated with a demyelinating disease), is not actually different from the known use (treatment of autoimmune e diseases). In addition to that, attention is drawn to the fact that the experiments on file only demonstrate the beneficial effects of FTY720 on multiple sclerosis. No data are provided showing that the claimed compounds act on angiogenesis.” Af Examining Divisions skriftlige begrundelse af
  27. november 2020 for afgørel-se af
  28. november 2020, hvorved ansøgningen om stridspatentet blev afvist, fremgår blandt andet: / 9 “16 Main request: claim 1 as filed on the 18th November 2019 16.1 Amendments (Articles 76

(1)& 123
(2)EPC) 16.1.1 [ Udeladt ] 16.1.2 A single selection is carried out (from the original version) in that the dose of 0.5 mg p.o is claimed. The trial described on page 13 of the description as filed refers to three seemingly equally preferred dosages: 0.5, 1.25 and 2.5 mg p.o. The selec-tion of the 0.5 mg p.o value is within the criteria of the allowa-bility of amendments under Article 123
(2)EPC in that a selec-tion is made from a single list. 16.1.3 A basis for the subject matter of modified claim 1 is to be found in the parent application in the same location as that of the present application (pages 9 and 13). 16.1.4 The claim of the main request is thus considered by the examining division to meet the requirements of Articles 76
(1)and 123
(2)EPC.” I ”data sheet” til Technical Board of Appeals afgørelse af
  1. februar 2022 er som ”relevant legal provisions” anført artikel 83 (tilstrækkelig beskrivelse), artikel 54 (nyhed) og artikel 56 (opfindelseshøjde) i Den Europæiske Patentkonvention. Afsnit 5 om ”Sufficiency of disclosure of the claimed invention (article 83 EPC)” i den skriftlige begrundelse offentliggjort den
  2. juni 2022 for Technical Board of Appeals afgørelse af
  3. februar 2022, som delvist er citeret i Sø- og Handelsret-tens kendelse, lyder i sin helhed som følger: ” 5.1 The single claim of the main request ("claim 1") is drawn up as a purpose-related product claim inaccordance with Article 54
(5)EPC. It is directed to the SIP receptor modulator fingolimod in free form or in a pharmaceutically acceptable salt form ("fin-golimod (salt)") for use in the treatment of RRMS at a daily dosage of 0.5 mg (see point II. above). / 10 5.2 In accordance with the settled case law of the boards, attaining the claimed therapeutic effect is a functional technical feature of claims directed to medical uses (see for example T 609/02 of 17 October 2005, Reasons: 9). 5.3 As a consequence, under Article 83 EPC, unless already known to the skilled person at the filing date, the application as filed must disclose the suitability of fingolimod (salt) at an oral daily dose of 0.5 mg for the claimed therapeutic application. Post-published evidence may be taken into account but only to back up the findings in the application as filed and not to establish sufficiency of disclosure on its own. Fingolimod in the context of MS 5.4 In the case at hand, the appellant submitted that the following findings on fingolimod were disclosed in the prior art. (
  1. a)The lowest effective dose of fingolimod reported in animal models of EAE was 0.1 mg/kg/day p.o. (see document D14, page 17, left-hand column, last paragraph, first sentence). (
  2. b)From these models, a threshold of about 70% depletion of peripheral lymphocytes was believed to be required to see any efficacy (see document D28, paragraph bridging pages 118 and 119). (
  3. c)The claimed dose of 0.5 mg of fingolimod had been shown not to meet this threshold in stable transplant patients (see document D27, Figure 1) and acute transplant patients (see document D26, Figure 7A) (
  4. d)Pharmacokinetic and pharmacodynamic outcomes following single- or multiple-dose administration of fingolimod in transplantation patients could be extrapolated to patients with MS (see document D23, page 162, right-hand column, second full paragraph). On the basis of these facts, the board concludes that the prior art does not support the suitability of the claimed dosage regi-men for the claimed therapeutic application. 5.5 On the basis of these facts, the board concludes that the prior art does not support the suitability of the claimed dosage regi-men for the claimed therapeutic application. The disclosure of the application 5.6 However, in the case at hand the information presented in the application as filed is sufficient by itself to support the suitability of the claimed dosage regimen of fingolimod for the claimed therapeutic application under the aspect of sufficiency / 11 of disclosure. In other words, the information provided in the application as filed makes it at least plausible that the dosage regimen of fingolimod (salt) recited in claim 1 constitutes an ef-fective therapy of RRMS. As a consequence, the outcome of re-ferral G 2/21, currently pending before the Enlarged Board of Appeal (see also OJ EPO 2021, A102), is not decisive for the de-cision in the present case. The board was thus able to decide the present case without having to wait for the outcome of this re-ferral first. 5.7 The reasons for acknowledging initial plausibility of the claimed medical use are as follows. 5.8 The appellant relied on the animal study disclosed in the appli-cation as filed (see page 12, last paragraph to page 13, second paragraph) to support its case. 5.9 This study ("EAE study") aims at determining the effects of "Compound A, in the hydrochloride salt form" (i.e. fingolimod hydrochloride; see page 9, last paragraph of the application), on neo-angiogenesis associated with relapsing EAE in rats. To this end, female Lewis rats were immunised with guinea pig spinal cord tissue emulsified in complete Freund's adjuvant. This im-munisation caused an acute disease within 11 days, followed by an almost complete remission around day 16 and a relapse at around day 26 (see page 12, last paragraph). 5.10 The results of the EAE study are disclosed on page 13, second paragraph of the application. This passage reads as follows. [ Udeladt ] 5.11 In the appellant's view, the study's finding that the administra-tion of a weekly oral dose of 0.3 mg/kg of fingolimod hy-drochloride to rats with EAE fully blocks disease-associated an-giogenesis and completely inhibits the relapse phases translates into the suitability of the claimed dosage regimen of fingolimod (salt) for the therapeutic treatment of RRMS in humans. 5.12 Upon comparing the subject-matter of claim 1 with the aforementioned finding of the EAE study, the board notes two signif-icant differences, namely: (
  5. a)the disease, i.e. RRMS versus EAE in Female Lewis rats ("point 1") / 12 (
  6. b)the dosage regimen of fingolimod (salt), i.e. 0.5 mg daily per os versus 0.3 mg/kg weekly per os (“point 2”) 5.13 The board agrees with the appellant that, despite these differ-ences, the results of the EAE study, based on a weekly oral dose of 0.3 mg/kg of fingolimod hydrochloride, make it plausible that an oral daily dose of 0.5 mg fingolimod (salt) provides the claimed therapeutic activity in human RRMS patients. 5.14 The reasons are as follows. With regard to point 1 – Suitability of the rodent model used in the EAE study as an animal model for RRMS 5.15 As correctly observed by the appellant, the EAE model is a well-known and widely used animal model of MS in the prior art (see document D23, page 162, right-hand column, first full paragraph, second sentence and document D44, page 203, first full paragraph, first sentence). Figure 1 of document D44 de-picts the different phases in the development of EAE as follows. [figur udeladt] 5.16 Hence, like the EAE model disclosed in the application (see point 5.9 above), the EAE model reported in document D44 in-cludes a first attack, followed by remission and a relapsing phase. This latter phase exhibits lower disease activity than the preceding first attack (see Figure 1 above). However, in the ab-sence of any evidence to the contrary, the board is satisfied that the EAE model is suitable for testing therapies targeting both the phase of first attack and the relapsing phase. 5.17 As regards the correlation between the different phases in EAE development and MS, document D44 (see page 203, first full paragraph, lines 12 to 13) teaches that most probably the MS pa-tient was in the stage after the first attack in the EAE model. 5.18 As a consequence, the board is satisfied that the EAE model used in the EAE study is suitable for studying the therapeutic benefit of fingolimod in human patients with RRMS. With regard to point 2 – Plausibility of attaining a therapeutic benefit in RRMS patients with the claimed dosage regimen of fingolimod (salt) on the ba-sis of the technical effects observed in the EAE rat study with a weekly oral dose of 0.3 mg/kg fingolimod hydrochloride 5.19 In this respect, the appellant essentially argued as follows. / 13 (
  7. a)The technical effects of full blocking of disease-associated neo-angiogenesis and complete inhibition of the relapse phases observed in the EAE study with a weekly oral fin-golimod dose of 0.3 mg/kg translated to a seven-fold lower daily dose of fingolimod hydrochloride, i.e. about 0.042 mg/kg ("point 2.1") . (
  8. b)This daily dose, in turn, was 58% lower than the lowest daily dose previously reported for providing clinical benefit in rat EAE studies of 0.1 mg/kg. Likewise, a daily dosage of 0.5 mg in humans was 60% lower than the lowest human dosage which had been shown to be therapeutically effec-tive in the treatment of RRMS before the priority date of the application, i.e. 1.25 mg/day. In view of this same propor-tional reduction of the known effective doses in EAE rats and RRMS patients, it was plausible that a 0.5 mg daily dosage in humans would block RRMS-associated angiogen-esis and inhibit relapses to the same degree as higher doses ("point 2.2"). 5.20 On the basis of the facts on file, the board accepts the appellant's position. The reasons are as follows. With regard to point 2.1 - Translation of the technical effects reported in the application with a weekly oral dose of 0.3 mg/kg of fingolimod hydrochloride to a seven-fold lower dally dose (i.e. about 0.042 mg/
  9. kg)of fingolimod hydrochloride 5.21 This issue is addressed in detail in declaration D43 by Professor Vidne 1. In paragraphs 34 to 36 of this document. Profes-sor Vidne 1 discusses the pharmacokinetic data disclosed in document D23 (see table 3), pointing in particular to the fol-lowing findings reported in D23. (
  10. a)The pharmacokinetic characteristics Cmax and AUG of fingolimod exhibit dose-proportionality over the dose ranges of 0.25 to 3.5 mg both in healthy subjects and transplant pa-tients. (
  11. b)The pharmacokinetic outcomes measured are not affected by disease status and may therefore be extrapolated to the MS patient population. 5.22 In view of the foregoing, it is plausible that: (
  12. a)an oral daily dose of about 0.042 mg/kg of fingolimod hydrochloride will produce the same overall body exposure to the drug (expressed as AUC) as a seven-fold higher oral weekly dose of 0.3 mg/kg of fingolimod hydrochloride (
  13. b)the Cmax of a daily dose of about 0.042 mg/kg of fingolimod hydrochloride will be proportionally lower than / 14 the Cmax of the seven-fold higher weekly dose of 0.3 mg/kg of fingolimod hydrochloride 5.23 In the oral proceedings, the appellant alleged that the AUC was decisive for obtaining full blocking of disease-associated neo-angiogenesis and complete inhibition of the relapse phases, and not the Cmax. To support its case, the appellant relied, inter alia, on paragraph 52 of document D43. This paragraph in-cludes the following passage. "The skilled person would expect the therapeutic effects of FTY720 to be more closely linked with AUC, based on the relevant biological pathways for this drug, i.e., exposure over time is likely to be the most relevant factor for these effects. In relation to lymphocyte homing and circulation, and neoangiogenesis (the pathways that the Patent Application explains are targeted by FTY720) it is unlikely that the relevant effects would be lost when switching from a 7- fold higher weekly dose to a lower,, equivalent, daily dose. There is a time period associated with sequestration of lymphocytes into the lymph nodes following dosing with FTY720. The reverse process, release of lymphocytes back into circulation, will not take place instantly. Similarly for angiogenesis, when sufficient levels of FTY720 are present, the biological signals leading to angiogenesis will be blocked. Then, when FTY720 levels eventually drop, there will be a delay until a signal triggers angiogenesis and the process of forming new blood vessels itself will take some time." 5.24 The board does not have any reason to doubt Professor Vidne 1's explanations. The board therefore accepts as plausible that a daily oral dose of about 0.042 mg/kg of fingolimod hy-drochloride will give rise to the same technical effects as those reported in the application with a weekly oral dose of 0.3 mg/kg of fingolimod hydrochloride, i.e. full blocking of disease-associated neo-angiogenesis and complete inhibition of the re-lapse phases. With regard to point 2.2 - Transferability of the technical effects of full blocking of disease-associated neo-angiogenesis and complete in-hibition of the relapse phases observed in the EAE study to a 0.5 mg oral daily dose of fingolimod (salt) administered to human patients with RRMS 5.25 The appellant bases its argument in support of plausibility of the therapeutic activity of the claimed dosage regimen in hu-man RRMS patients on the observation that the claimed oral daily dose of 0.5 mg of fingolimod (salt) represents the same proportional reduction from the lowest oral fingolimod dose previously reported to provide clinical benefit in this patient group as the aforementioned oral daily dose of 0.042 mg/kg in EAE rats does in respect of the lowest known efficacious oral dose of fingolimod in this species (i.e. a proportional reduction of 60% and 58% respectively, see point 5.19 above). / 15 … 5.28 Under these circumstances, post-published evidence may be taken into account (see point 5.3 above). In this context, the ap-pellant referred, inter alia, to document Dll. This document dis-closes the results of a clinical study in 1153 patients with RRMS who had a recent history of at least one relapse. Patients re-ceived either oral fingolimod at a daily dose of either 1.25 mg or 0.5 mg or intramuscular interferon beta-la (an established ther-apy for MS) at a weekly dose of 30 pg. Figure 2A illustrates a significantly greater reduction in the annualised relapse rates in both fingolimod groups than in the interferon group, confirm-ing the results of the EAE study reported in the application. 5.29 In view of the preceding considerations, the board is satisfied that the subject-matter of claim 1 is disclosed in a manner suffi-ciently clear and complete for it to be carried out by a person skilled in the art within the meaning of Article 83 EPC.” Der er for landsretten fremlagt yderligere tredjepartsindvendinger af 2. novem-ber og 23. december 2021 for Technical Board of Appeal samt udateret meddel-else fra Examining Division, efter det oplyste af 1. september 2022, hvori det hedder: “Relevance of third-party observations after that of the 22nd June 2022 The third party observations up to and including that of the 22nd June 2022 have been taken into consideration in the Communication accord-ing to Rule 71
(3)EPC dated 18.08.2022. Concerning the third party observations of the 28th July 2022, 29th July 2022, 8th August 2022, 12th August 2022, 19th August 2022, 22nd Au-gust 2022 and 30th August 2022: The Board of Appeal in T 0108/21 remitted the case to the examining division for adaptation of the description. The examining division is bound by the ratio decidendi of the Board which is enshrined in Art. 111
(2)EPC, in as far as the facts are the same. The third party objections do not address the adaptation of the descrip-tion. The third party observations have been considered carefully, and are not found to raise further objections which could be considered to alter the facts of the case, and are thus not considered to hinder the processing of a communication under Rule 71
(3)EPC.” / 16 Kendt teknik og sagkyndige erklæringer Den artikel fra 1990, som er citeret i Sø- og Handelsrettens kendelse s. 39 uden angivelse af forfatternavn, er af Pender m.fl. I tillæg til det uddrag af artiklen af Webb m.fl. fra marts 2004 (D28), der er cite-ret i Søog Handelsrettens kendelse, fremgår følgende af artiklen under pkt. 3.4., ”Lymphopoenia in FTY-treated mice” : “When FTY-P dosing was terminated at day 25, the Lymphopoenia was reversed. This occurred with a significant delay compared with the reemergence of clinical signs, such that at the highest dose, the numbers of peripheral lymphocytes at day 30 remained as low as they had been at day 20 (Fig. 6B). However, by this day, the clinical scores in this group had already reached a mean of about 2 (compare with <0.5 at day 20, Fig. 5A) and thus there was an incomplete temporal match between the measures of lymphopoenia and clinical score.” Det fremgår i tillæg til det af Sø- og Handelsretten citerede yderligere af artiklen af Park m.fl. fra 2005 (D26), at det i det indledende ”Abstract” konkluderes: “Using lymphopenia as an FTY720 PD surrogate marker, high % reduc-tions (-80%) in peripheral lymphocytes are required to achieve best effi-cacy to prevent acute allograft rejection.” I det afsluttende ”Discussion” -afsnit i artiklen anføres det endvidere i tillæg til det af Søog Handelsretten citerede: “Finally, relationships between pharmacokinetics and pharmacody-namics are useful to find ideal doses to produce the desired effect. However, it is still im-portant to determine the relationship between the pharmacodynamic effect and efficacy and safety, which is the ultimate goal of pharmacology.” Desuden fremgår det af artiklen, at ud af de 23 nyretransplanterede patienter, der indgik i forsøget, havde 4 patienter modtaget en dosis på 0,5 mg fingoli-mod. Der er enighed om, at cirkelmarkeringerne i artiklens figur 7 A således ikke angiver antallet af patienter i forsøget, men alene er udtryk for en model. Novartis har yderligere henvist til en erklæring af
  1. maj 2023 udarbejdet af Dr. Person 17 og til en supplerende erklæring af
  2. juni 2023 udarbejdet af professor Vidne
  3. Udenlandske afgørelser Der er i tillæg til de i den kærede kendelse nævnte afgørelser truffet afgørelse i lignende forbuds- og påbudssager ved følgende afgørelser (engelske oversæt-telser er indleveret af afgørelserne på andre sprog end svensk. De pågældende / 17 retter er nedenfor betegnet svarende til, hvad der fremgår af disse oversættel-ser): - Afgørelse af
  4. november 2022 fra Riga City Court - Afgørelse af
  5. marts 2023 fra District Court of Warzaw (alene begrundelsen fremlagt) - Afgørelse af
  6. marts 2023 fra Paris Court of Appeal - Afgørelse af
  7. marts 2023 fra Commercial Court no. 5 of Barcelona - Afgørelse af
  8. marts 2023 fra Municipal Court in Prague - Afgørelse af
  9. april 2023 fra Svea Hovrätt, Patent- och marknadsöverdomstolen - Afgørelse af
  10. maj 2023 ved Retten i Athen - Afgørelse af
  11. maj 2023 fra Stockholms Tingsrätt, Patent- och marknadsdomstolen. Forklaringer Vidnerne professor Vidne 2, professor Vidne 3, professor Vidne 4 og professor Vidne 1 har afgivet supplerende forklaring. Professor Vidne 2 har supplerende forklaret blandt andet, at der i forsøget omtalt i artiklen af Webb m.fl. fra 2004 er anvendt SJL-mus, fordi det er en relapsing model (model med tilbagefald) og dermed den musemodel, der kommer tættest på en efterligning af patienter med multipel sklerose. Marke-ringerne med stjerne i figur 5B angiver, at der er en statistisk signifikant forskel i forhold til kontrolgruppen. Der kan godt foreligge en signifikant forskel med meget lille klinisk betydning. Figur 5A og 5B ændrer ikke hans vurdering af anvendeligheden af den tærskel på 70 %, der omtales i artiklens konklusion. Konklusionen er baseret på det samlede forsøg. Den omstændighed, at mus har højere lymfocyttal end mennesker, betyder ikke, at 70 %-tærsklen ikke er rele-vant for mennesker med multipel sklerose. Det er uanset forskellen på lymfo-cyttallene muligt at udlede nogle antagelser vedrørende tærsklens betydning for mennesker. Det i artiklen anførte forbehold med hensyn til korrelationen mellem lymfocytreduktion og klinisk virkning ændrer heller ikke hans vurde-ring af 70 %-tærsklen, som er baseret på samtlige data og ikke blot et enkelt aspekt. I forsøget omtalt i artiklen af Kahan m.fl. fra 2003 er baseline (basislinjen) fast-lagt på grundlag af målinger af lymfocyttallet hos den enkelte forsøgsdeltager. Baseline benyttes som et referencepunkt i forhold til alle andre målinger i for-søget. Dette er en standardmetode inden for farmakodynamik. Metoden med baseline giver et mere solidt resultat og muliggør en reduktion af antallet af del-tagere i forsøget, uden at det går ud over den statistiske værdi. En sammenlig-ning med patientens egen baseline er derfor at foretrække. Den omstændighed, / 18 at nyretransplantationspatienterne i f.eks. Kahan-artiklen har modtaget anden behandling forud for forsøget med fingolimod, påvirker ikke resultatet af for-søget, da der er tale om et add-on -forsøg, hvor lægemidlet tilføjes de andre læ-gemidler, som patienten allerede indtager, hvorefter virkningerne for patien-tens lymfocyttal vurderes. Det er svært at sammenligne målingerne af koncentrationen af lægemidlet i blodet i de to forsøg, der er omtalt i henholdsvis abstractet af Park m.fl. fra 2003 og abstractet af Kovarik m.fl. fra
  12. Det skyldes blandt andet, at forsøgsdel-tagerne modtog forskellige doser i de to forsøg. I Kovarik-forsøget var dosis 25 % højere end i Parkforsøget. Dette kan forklare noget af forskellen på de målte koncentrationer. Derudover kan der være tale om såkaldt assay variation, dvs. variationer mellem de forskellige prøver, samt variationer mellem patienterne. Jo flere patienter, der deltager i forsøget, desto lavere bliver standard-afvigelsen. I Kovarikforsøget er standardafvigelsen meget stor, hvilket indike-rer, at det har været stor variabilitet (udsving) i det pågældende studie. I Park-forsøget er standard-afvigelsen meget lille. Det er ikke sandsynligt, at de for-skellige måleresultater skyldes, at der er tale om forskellige patientgrupper. Forskellen har snarere noget at gøre med antallet af deltagere. Forsøgene vedrø-rer koncentrationen af lægemiddel i blodet og har ikke noget med lymfocytter at gøre. Det er rigtigt, at forsøgenes varighed potentielt kan have betydning for resultatet. Patienternes stofskifte, dvs. nedbrydningen af stoffet, er en faktor i den forbindelse. Han er enig i konklusionen i artiklen af Dumont fra 2005, der henviser til Park-abstractet. Han mener også, at konklusionen kan overføres til behandling af patienter med relapsing-remitting multipel sklerose (”RRMS”). Fagmanden vil have svært ved at udlede noget om, hvilken dosis der er egnet, på grundlag af Kovarik-abstractet, da der ikke fremgår noget om, hvilke doser der er allokereret til de enkelte kvintiler, som nævnes i abstractet. Det er derfor vanskeligt at drage konklusioner ud fra kvintilerne. Resultater fra rotteforsøg kan være relevante ved vurderingen af, om en lavere dosis vil være virkningsfuld på mennesker. Det er standardpraksis at ekstrapo-lere fra rotteforsøg ved anvendelse af en konverteringsfaktor. Selv hvis der fore-ligger data fra forsøg med mennesker, er det relevant også at inddrage data fra rotteforsøg, da data anskues som en helhed. Det fremgår af afsnit [0032] i be-skrivelsen i stamansøgningen, at fingolimod har klinisk virkning ved ugentligt indtag, uanset at fingolimod nedbrydes efter ca. 3 dage i rotter. Virkningen af et lægemiddel kan vare længere end lægemidlets nedbrydning i kroppen (stofskif-tet). Begrebet ”behandling” omfatter efter hans opfattelse et lægemiddel, en procedure eller en strategi, som medfører en klinisk fordel for patienten. Med andre ord indebærer begrebet en positiv respons på en intervention. Behand-ling indikerer en gavnlig virkning. / 19 Patentansøgningen af
  13. juni 2007 vedrører ifølge beskrivelsens afsnit [0001] en opfindelse, der består i at behandle eller forebygge neo-angiogenese forbundet med demyeliniserende sygdom. Sygdommen, der henvises til, er blandt andet multipel sklerose. Neo-angiogenese er en proces eller virkningsmekanisme og ikke i sig selv en sygdom. Han forstår ansøgningen sådan, at de kemiske for-bindelser og doser, der nævnes heri, vurderes at være behandlingsegnede og at have terapeutisk virkning. Beskrivelsens afsnit [0023] beskriver sygdommen multipel sklerose og behovet for en ny behandling. I beskrivelsens afsnit [0007] omtales et virkningsmiddel, der består i binding og sekvestrering af lymfocyt-ter, dvs. lymfocytreduktion. I beskrivelsens afsnit [0025] omtales et andet virk-ningsmiddel – i tillæg til lymfocytreduktion – som består i at hindre neo-angiogenese. Beskrivelsens afsnit [0028] omtaler en gruppe af forbindelser, herunder fingolimod, som er nævnt i beskrivelsens afsnit [0016]. Der er i afsnit [0028] tale om et generelt udsagn, som også vedrører andre kemiske forbindel-ser end fingolimod. Beskrivelsens afsnit [0030] omtaler tilsvarende en gruppe af forbindelser, inklusiv fingolimod, som modvirker neo-angiogenese forbundet med demyeliniserende sygdom. Her omtales også dyremodeller. Der gives ikke udtryk for nogen tvivl med hensyn til forbindelsernes egnethed til behandling af multipel sklerose. Tværtimod antyder angivelsen ”may be demonstrated” , at det er egnet. Beskrivelsens afsnit [0033] giver ikke udtryk for, at en af de tre do-ser på henholdsvis 0,5, 1,25 og 2,5 mg oralt indtaget er at foretrække i forbindel-se med de kliniske forsøg. Der er ikke anført noget om forventede resultater. Han forstår det, der er anført til sidst i samme afsnit, således, at patienterne kun må fortsætte med at modtage samme dosis, så længe der er en dokumenterbar effekt. I punktet beskrives det desuden, hvordan de kliniske forsøg skal påvise de terapeutiske virkninger af fingolimod til behandling af relapsing-remitting multipel sklerose. Alle de doser, der er anvendt i rotteforsøgene, omtales i be-skrivelsens afsnit [0031] og [0032] som virkningsfulde. Dette understøtter sam-men med det i afsnit [0030] anførte, at de doser, der er nævnt i afsnit [0033], vil virke på mennesker. Efter hans opfattelse vil fagmanden på baggrund af paten-tansøgningen forstå, at 0,5 mg fingolimod indtaget som daglig oral dosis kan anvendes til behandling af RRMS. Der udtrykkes ingen tvivl herom i ansøgnin-gen. Den i Sø- og Handelsretten dissentierende dommers begrundelse ændrer ikke hans opfattelse, hvorefter fagmanden ikke på baggrund af enten Novartis’ pres-semeddelelse af
  14. april 2006 eller Novartis’ præsentation ville forvente, at 0,5 mg fingolimod ville være virkningsfuld i behandlingen af RRMS. Det er ikke muligt at vurdere den kliniske virkning eller behandlingseffekten af en lavere dosis ud fra placeringen af doserne 1,25 mg og 5 mg på dosis-responskurven. Den amerikanske Food and Drug Administration (”FDA”) blander sig typisk ikke i etiske overvejelser, men overlader afgørelsen af sådanne spørgsmål til internationale ”review boards” . / 20 Han fastholder det anførte i hans erklæring af Dato 10 2022, pkt. 47 og 48, hvor det fremgår: ”However, the Skilled Neurologist would not discard infor-mation on neoangiogenesis on the basis that its role in the disease was not certain. They would still read this data with interest” og “However, I would add that the description of the EAE experiments and results disclose new tech-nical information regard the prevention and reduction of formation of new blood vessels as a result of the administration of fingolimod in EAE rats.” Lym-focyttallet hos nyretransplantationspatienter kan som følge af anden tidligere medicinering godt være en smule lavere end hos multipel sklerosepatienter. Webb-forsøget var et rotteforsøg. Forsøget omfattede i alt fire dyr med 2-3 replikanter. Park-forsøget omfattede 23 transplantationspatienter. Forsøget, som omtales i Kovarikabstractet, omfattede 281 multipel sklerose-patienter. Til vurdering af en terapeutisk effekt vil forsøg med mennesker altid være at fore-trække frem for dyreforsøg. Antallet af deltagere eller dyr i et forsøg fastsættes ud fra det mindste antal, der kan give et sikkert resultat. Han er enig i, at Kova-rik-abstractet peger i retning af, at lavere doser skal undersøges. Abstractet gi-ver dog færre oplysninger end Novartis’ senere pressemeddelelse, som inde-holder oplysning om de konkrete doser. Det er korrekt, at det på side 20 i Novartis’ præsentation beskrives, at forekom-sten af infektioner var ca. 10 procentpoint lavere hos de patienter, der modtog den lavere dosis på 1,25 mg i forhold til den højere dosis på 5 mg. Han er enig i det, der er anført i artiklen af Sibley m.fl. fra 1993 om, at forsøg har vist, at virale infektioner udløser attakker hos patienter med multipel sklerose. Det gælder dog kun patienter, som ikke er i behandling. Nyere data fra efter 2006 har vist, at infektioner ikke i samme grad udløser attakker hos patienter, som modtager behandling. Professor Vidne 3 har supplerende forklaret blandt andet, at han i Sø- og Handelsretten rettelig forklarede, at såfremt en medtaget dosis vurderes at væ-re ineffektiv, vil den reelt udgøre en ekstra placebogruppe i forsøget. Neo-angiogenese spiller gennemgående en hovedrolle i patentansøgningen. Novartis’ præsentation indeholder flere relevante oplysninger end Novartis’ pressemeddelelse med hensyn til at vurdere den effektive virkning af et dagligt indtag af 0,5 mg fingolimod. Han er enig i, at side 26 i Novartis’ præsentation må forstås sådan, at FDA var enig i at teste en dosis på 0,5 mg i fase III-forsøget, og at test af lavere doser end 0,5 mg blev foreslået. Det er hans opfattelse, at det anførte på side 26 er udtryk for en rimelig forventning om, at en dosis på 0,5 mg vil have terapeutisk effekt. Han er også enig i, at der på side 11 og 23 i præsen-tationen omtales daglige doser på henholdsvis 1,25 mg og 5 mg. I mangel af anden angivelse må det derfor antages, at der også er tale om en daglig dosis, når der på side 26 er nævnt en dosis på 0,5 mg som en ekstra ”arm” i forsøget. / 21 Han er enig i, at de data, der er angivet på side 17 i præsentationen, må fortol-kes sådan, at dosis på henholdsvis 1,25 mg og 5 mg var på et plateau. Det er en plausibel fortolkning, fordi de to doser havde meget tilsvarende – næsten iden-tisk – virkning. Han er derfor også enig i, at det ikke på grundlag af side 17 kan fastslås, at 1,25 mg er den laveste effektive dosis. Det er både logisk, rimeligt og plausibelt at antage, at en lavere dosis også vil være effektiv eller i hvert fald delvis effektiv. De data, der er nævnt på side 17, gør det bestemt meningsfuldt at teste en lavere dosis, f.eks. 0,5 mg. Han er enig i, at det ud fra side 26 må læg-ges til grund, at det planlagte fase III-forsøg indeholder en placebo-kontrolgruppe. Han er også enig i, at det er usandsynligt, at FDA ville støtte, at en dosis på 0,5 mg blev inkluderet i fase III-forsøget, hvis FDA ikke troede, at 0,5 mg ville have en terapeutisk effekt. Det er usandsynligt, fordi fase III-forsøget omfattede en placebogruppe, og fordi de to højere doser havde haft meget tilsvarende virkninger. Det ville ikke være rationelt at medtage 0,5 mg, hvis man ikke mente, at denne dosis ville have terapeutisk effekt. Det er rigtigt, at det i FDA’s meddelelse fra 1997 ”Guidance on General Consi-derations for Clinical Trials” , offentliggjort i Federal Register, Vol. 62, No. 242
(1997), som er citeret i uddrag i Sø- og Handelsrettens kendelse side 22-23, på side 66117, er omtalt, at der kan foretages dosis-respons-studier i forbindelse med kliniske fase III-forsøg. Det er dog væsentligt at bemærke ordene ”further explore” , da de indikerer, at data fra tidligere forsøg skal inddrages, f.eks. det plateau, der i dette tilfælde er fastlagt i fase II-forsøget. Det kan være fornuftigt at foretage dosis-respons-studier i fase III. Hvis der var en forventning om, at en 0,5 mg dosis ikke ville være effektiv, ville det ikke give mening også at in-kludere en placebogruppe i forsøget. Det ville i realiteten udgøre en yderligere placebotest. Han er enig i, at Kovarik-abstractet omtaler samme plateau for doserne 1,25 mg og 5 mg, som fremgår af side 17 i præsentationen. Han er også enig i, at der er en væsentlig forskel på den målte gennemsnitlige blodkoncentration af fingoli-mod for doserne 1,25 mg og 5 mg (henholdsvis 7,3 ng/ml og 30,2 ng/ml). Uanset denne forskel var den terapeutiske effekt af de to doser tilnærmelsesvis iden-tisk, dog en smule større for 1,25 mg. Noget af det mest interessante ved Kovarik-abstractet er, at kvintilen med den laveste fingolimod-koncentration ser ud til at have den største terapeutiske ef-fekt. Det er på baggrund af resultaterne for de enkelte kvintiler rimeligt at anta-ge, at lavere dosering vil kunne have terapeutisk effekt, endda god effekt. Der er ingen tegn på dosis-respons, dvs. at virkningen aftager ved lavere ekspone-ring. Han er enig i, at fagmanden ville undersøge det, som fremgår af Kovarik-abstractet, om sammenhængen mellem blodkoncentration og respons og over-sætte det til dosis-respons, således som han netop har gjort. Denne sammen- / 22 hæng understøtter Kovariks konklusion om, at lavere doser end 1,25 mg bør undersøges. Figur 7A i Park-artiklen viser en procentuel reduktion af lymfocyttallet på 60-65 % ved en daglig dosis på 1,25 mg. Han er enig i, at det i juni 2006 var påvist ved fase IIforsøget, at en dosis på 1,25 mg var virkningsfuld til behandling af mul-tipel sklerose. Det må på den baggrund formodes, at en virkningsfuld behand-ling af sygdommen ikke afhænger af en tærskel på 70 % lymfocytreduktion. Han kan bekræfte, at den målte blodkoncentration af fingolimod i Kovarik-forsøget var ca. dobbelt så høj som i Park-forsøget. Der er ingen oplagt simpel forklaring på dette. En faktor kan dog være, at patientgrupperne var forskellige. Han er enig i det, der er anført i artiklen af Sibley m.fl. fra 1993 om sammen-hængen mellem virale infektioner og attakker hos multipel sklerose-patienter. En række forsøg havde påvist denne sammenhæng. Det var også kendt i
  1. Han vurderer, at fagmanden på baggrund af Novartis’ præsentation, Park-forsøget og Kovarik-abstractet ville have en rimelig forventning om, at en dosis på 0,5 mg ville være effektiv til behandling af RRMS. Det ville være logisk og fornuftigt at undersøge dette i et klinisk studie. Han fastholder det, der er anført i hans erklæring af Dato 8 2022, pkt. 6.
  2. Det er rigtigt, at neo-angiogenese er en proces/virkningsmekanisme. Sygdom-men, som behandles, er multipel sklerose. Det fremgår også af patentansøgnin-gen, herunder beskrivelsens afsnit [0033], der vedrører kliniske forsøg. I afsnit [0030] tales der dog om at forebygge eller behandle neo-angiogenese forbundet med demyeliniserende sygdom, og der henvises her til det kliniske forsøg, der beskrives i afsnit [0033]. Han vil tro, at Person 10 i sin erklæring af Dato 8 2022, pkt. 6.10 og 7.8, baserer sine dosisberegninger på AUC (Area Un-der Curve) og ikke Cmax-værdier. Han er dog ikke farmakolog og kan derfor ikke udtale sig om metoden. Han er umiddelbart enig i, at der i Kovarik-forsøget foretages en sammenlig-ning med baseline-værdier og ikke med placebogruppen. Han vil tro, at angi-velserne +/- vedrører standardafvigelser. Han vil mene, at de anførte standard-afvigelser er af moderat størrelse. Foreholdt, at Person 10 i sin erklæ-ring, pkt. 6.31, beskriver variabiliteten som høj (”high”), kan det godt være rig-tigt vurderet ud fra hendes faglighed som farmakolog. Han beskæftiger sig med kliniske studier af mennesker, hvor variabiliteten generelt er betydelig, hvilket muligvis påvirker hans vurdering. I Kovarik-forsøget blev data for samtlige doser og patienter puljet og vurderet samlet. Der blev ikke foretaget nogen inddeling efter dosis. Han er enig i, at den anden kvintil (5-9 ng/ml) har den laveste grad af frihed fra tilbagefald. Den er / 23 dog ikke langt fra fjerde kvintil (15-28 ng/ml). Han er enig i, at den gennemsnit-lige ”steady state” værdi for 1,25 mg/dgl. var 7,3 ng/ml. Den ville derfor falde inden for intervallet i anden kvintil. Han er ikke bekendt med Dumont-artiklen. Det er rigtigt, at der i denne artikel henvises til en tærskel på 80 %. Han er også enig i, at der i Webb-, Parkog Dumont-artiklerne alle henvises til en tærskel på enten 70 eller 80 %. Foreholdt sin erklæring af Dato 8 2022, pkt. 4.57.7, er han er enig i, at det for den kyndige neurolog ville være meget vigtigt, at et nyt DMT (disease-modifying treatment) var mindst lige så effektivt som den testede dosis på 1,25 mg. Den omstændighed, at midlet indtages oralt, indebærer dog et kæmpe fremskridt med hensyn til komfort og tilgængelighed, og en lavere dosis med mindre virkning ville derfor også være at betragte som fordelagtig. Foreholdt, at det i hans erklæring af Dato 8 2022, pkt. 6.18, er anført ”The Skilled Neurologist, based on their common general knowledge in conjunction with the EAE example in the Application, would not have reason to believe that the specific dose of 0.5mg daily p.o. would be effective to treat RRMS” , vedrører dette udsagn patentansøgningen. I ansøgningen er den specifikke dosis på 0,5 mg ikke angivet som en effektiv dosis til behandling af RRMS. Patentdokumen-tet angiver derimod et meget bredt interval fra 0,5 - 2,5 mg. Professor emeritus Vidne 4 har supplerende forklaret blandt andet, at fagmanden på prioritetstidspunktet vidste, at fingolimod medførte en reduktion i lymfocyttallet hos mus og rotter. Det var også allerede bekræftet i humanforsøg. Han kan bekræfte, at fagmanden på prioritetstidspunktet også ville gå ud fra, at en reduktion i lymfocyttallet i en EAEmodel ville være vejle-dende for en reduktion i lymfocyttallet hos mennesker. I Webbmodellen kon-kluderes det, at der kræves en reduktion på 70 % for at få en effekt. Det er rig-tigt, at det på prioritetstidspunktet var almindeligt, at nye lægemidler til be-handling af multipel sklerose, herunder RRMS, først blev afprøvet på EAE-modeller. Det var også almindeligt senere hen. Der er ingen grund til at tro, at fagmanden ville se bort fra Park-forsøget. Resul-taterne af dette forsøg var i overensstemmelse med, hvad der fremgik af senere artikler. I Kovarik-abstractet er der ikke angivet nogen sammenhæng mellem de fem kvintiler og dosering. Abstractet omtaler alene blodkoncentrationen af fingoli-mod. Der er så stor spredning på koncentrationerne ved de to doser, at de reelt overlapper. Derfor kan man ikke ud fra koncentrationerne udlede noget om, hvilken dosis patienten har fået. Derudover fremgår der ingen særlig sammen-hæng mellem dosis og koncentration, dvs. dosis-respons. Ved behandling af multipel sklerose er fokus på den kliniske virkning, dvs. hvad der virker på sel- / 24 ve sygdommen, herunder hvorvidt antallet af attakker mindskes. Ingen blod-prøver kan anvendes til at fastlægge denne virkning. Det er rigtig, at 1,25 mg og 5 mg må antages at ligge på plateau på dosis-responskurven, når de ser ud til at have samme virkning. I så fald er der ingen lineær sammenhæng i dosis-respons. Det vil ofte være sådan, at virkningen af-tager, når man kommer under en vis koncentration. Der er altid fokus på at fin-de den lavest mulige dosis, som giver fuld effekt. Man kan ikke sige noget som helst om effekten af en lavere dosis, når man alene har to punkter på dosis-responskurven, der ligger på plateau. Det skyldes, at man ikke ved, hvor kur-ven ”knækker” . Normalt tester man i fase II-forsøg flere doser for at inkludere en dosis, hvor der ikke længere er fuld respons. Det er ikke tilfældet her. Han har medvirket i mange kliniske forsøg, og det har altid været tilstræbt at med-tage en dosis, hvor der ikke forventes fuld respons, da en sådan dosis i så fald vil bekræfte anvendelse af den højere dosis. Det var også den anvendte metode i forsøget med interferon-beta. Og det er formentlig baggrunden for, at der i dette tilfælde er testet en lavere dosis i fase III-forsøget. Som fagmand ville han ikke på baggrund af Novartis’ præsentation eller pressemeddelelse forvente, at en dosis på 0,5 mg fingolimod ville være lige så effek-tiv som 1,25 mg. Forsøgene med nyretransplanterede patienter viste, at laveste dosis med fuld effekt var 2 mg, så derfor kunne man måske gå ned til 1,5 mg. Han ville på dette tidspunkt ikke have nogen formodning om, at 0,5 mg fingo-limod ville have en klinisk meningsfuld effekt. Kovarik-abstractet giver efter hans opfattelse ikke flere oplysninger end pressemeddelelsen. Det fremgår af abstractet, at det er påvist, at doser på 1,25 mg og 5 mg er effektive. Mere kan man ikke udlede. Det ville være logisk at afprø-ve en lavere dosis for at finde den laveste effektive dosis. Han ville gå ud fra, at Novartis mente, at den laveste effektive dosis var 1,25 mg. Han vil tro, at de blev overraskede over, at der var samme effekt ved 1,25 mg og 5 mg. Han for-står det sådan, at når en dosis på 0,5 mg medtages i fase III-forsøget, er det for at påvise, at 1,25 mg er den laveste effektive dosis. I 2006 lavede man placeboforsøg. Når det var etisk forsvarligt at anvende pla-cebo, var det også forsvarligt at anvende doser med suboptimal effekt. Det ville man ikke gøre i dag. Behandlingen af multipel sklerose-patienter indebar førhen daglige eller ugent-lige injektioner. Tabletbehandling var derfor et stort fremskridt. Samtidig havde den nye behandling tilsyneladende større effekt end injektionsbehandlingen. Man ville derfor være villig til at acceptere visse bivirkninger. Det fremgår af Novartis’ pressemeddelelse, at der var en let forøget risiko for banale infektio-ner ved den nye behandling. Det var ikke problematisk. / 25 På prioritetstidspunktet vidste man, at der hos multipel sklerose-patienter var en øget risiko for attakker ved almindelige infektioner. Der var f.eks. flere til-fælde af attakker om vinteren end om sommeren. Man troede fejlagtigt, at beta-interferon ville reducere infektioner. Det anførte på side 20 i Novartis’ præsen-tation om ”Any infection” viser ingen signifikant forskel mellem placebo og dosis på 1,25 mg. Der kan være tale om en statistisk variation. Nasophyringitis, som omtales på side 21, er almindelig forkølelse. Der er på dette punkt ingen forskel på placebo og 1,25 mg. Der er flere bivirkninger ved 5 mg end ved 1,25 mg. Da den kliniske effekt er ens, vil man derfor foretrække 1,25 mg. Webb- og Park-forsøgene analyserer blodprøver. Kovarik-forsøget analyserer antal attakker. Der er behov for en meget større patientgruppe ved kliniske un-dersøgelser af multipel sklerose-patienter end ved undersøgelse af lymfocytre-duktion i blodprøver fra dyr. Det skyldes blandt andet, at attakker forekommer uregelmæssigt og med store mellemrum. På daværende tidspunkt havde en multipel sklerose-patient i gennemsnit 0,5 attakker om året. Der var derfor be-hov for et stort antal patienter for at opnå de kliniske resultater, som var krævet af myndighederne. Hvis formålet alene er at måle blodkoncentration af fingo-limod hos patienter, er der ikke behov for et stort antal patienter. Det er rigtigt, at de angivne data på side 17 i Novartis’ præsentation viser et plateau, hvor der er fuld effekt. Det vides dog ikke, om 0,5 mg ligger på pla-teauet. Det er ikke muligt at sige, at resultatet på 51 % er lavere end resultatet på 53 %, da det ligger inden for den statistiske usikkerhed. Han vil mene, at der skulle foreligge en forskel på 20 %, før man kunne tale om en statistisk signifi-kant forskel. Standardafvigelsen var formentlig omkring 5-6 %, dvs. begge tal kunne være 5-6 % højere eller lavere. Det er nødvendigt at teste nedad til det niveau, hvor man er sikker på, at der ikke er samme effekt, dvs. at dosis ikke længere ligger på plateauet. Det ville derfor være en god ide at teste en lavere dosis. Han ville vælge at gå så langt ned, at han havde en rimelig formodning om, at der ikke var en klinisk effekt. Det kunne f.eks. ske ved at halvere dosis eller eventuelt gå lidt længere ned. Der er mere eller mindre tale om gætværk. Dosis på 0,5 mg ville han formode ikke havde fuld virkning. Han forstår ”con-cur” på side 26 i præsentationen sådan, at man havde en forventning om, at do-sis ikke ville virke. Det hænger sammen med det netop forklarede om, at man søger at finde en dosis, der ikke har nogen effekt. Man kunne også have valgt en endnu lavere dosis. Han vil ikke behandle patienter med en dosis, han ikke forventer virker. På tidspunktet for fase III-forsøget anvendte man typisk placebogrupper i kliniske / 26 forsøg, og man kunne derfor også godt inkludere ikke-virkningsfulde doser. Det er rigtigt, at der indgik en placebogruppe i fase III-forsøget. Blandt de tre forsøg, der omtales i Webb-, Park- og Kovarik-artiklerne, er Kova-rikforsøget det mest relevante, da der her er tale om et klinisk forsøg, hvor ef-fekten på multipel sklerose-patienter undersøges. Professor Vidne 1 har vedstået sin erklæring af
  3. juni 2023 og har supplerende forklaret blandt andet, at rotteforsøget, der omtales i beskrivelsens afsnit [0031] og [0032] i patentansøgningen, viste, at en dosis på 0,3 mg/kg fingolimod havde samme virkning, uanset om dosis blev givet dagligt eller en gang ugentligt, dvs. svarende til en daglig dosis på 0,0042 mg/kg. På dette tids-punkt var den laveste kendte effektive dosis 0,1 mg/kg dagligt. En dosis på 0,042 mg/kg svarede til en dosisreduktion på 60 %. Det var velkendt, at den farmakokinetiske sammenhæng var lineær, dvs. at der var en lineær dosis-respons-sammenhæng. Det betyder, at man kan skalere på dosis og tid. AUC (Area Under Curve) er den samme, uanset om dosis gives en gang ugentligt, eller den samme dosis fordeles over syv dage. Hos mennesker var den laveste kendte effektive dosis dengang 1,25 mg dagligt. Nedskaleret med 60 % giver det en dosis på 0,5 mg. Det ville være en meget oplagt beregning at foretage på det pågældende tidspunkt. Den omstændighed, at fingolimod nedbrydes i rotter på ca. 3 dage, udelukker ikke en klinisk effekt. Det er meget almindeligt, at effekten varer længere end halveringstiden. F.eks. har aspirin en halveringstid på ca. 20 minutter, hvilket ville indebære, at midlet skulle indtages 72 gange dagligt, hvis beregningen blev baseret på halveringstid. Ved udvikling af lægemidler tages totaliteten af datamateriale i betragtning. I det konkrete tilfælde forelå der kliniske data, men det udelukkede ikke, at man også kunne drage nytte af data fra dyreforsøg. Det benævnes ”back-and-forth translation” . Fagmanden ville ikke ud fra de foreliggende data for doserne 1,25 mg og 5 mg, som lå på plateau, kunne foretage nogen valid vurdering af effekten af en lave-re dosis. Der er tale om to datapunkter på en lige linje, og det er derfor ikke mu-ligt at sige noget om, hvad der sker over og under de testede doser. Det er der-for heller ikke muligt at vurdere, hvor meget dosis kan reduceres, hvis den kli-niske effekt skal bibeholdes. De forskellige steady state-værdier i blodkoncentrationen i Park- og Kovarik-forsøgene giver ham ikke grund til at betvivle, at fagmanden på prioritetstids-punktet ville inddrage konklusionerne fra Park-forsøget med hensyn til lymfo-cytreduktion. I de to forsøg var der en mindre forskel i dosering, og der ville / 27 derfor være en forventning om forskellig blodkoncentration. Derudover omfat-tede forsøgene et forholdsvis begrænset antal patienter, hvorfor man også af den grund ikke ville forvente præcis samme resultater i de to forsøg. Hertil kommer standardafvigelsen, som i Kovarik-forsøget var 4,
  4. Inddrages denne, overlapper resultaterne i de to forsøg. I Park-artiklen fra 2005 viser figur 7A dosis-respons, mens figur 7B viser kon-centrationrespons. Fagmanden vil altid foretrække den sidstnævnte, som er baseret på et mere omfattende datasæt. Det skyldes, at figur 7A kun indeholder et enkelt datapunkt for hvert individ, mens der i figur 7B er flere datapunkter for hvert individ. Det fremgår af figur 7B, at koncentrationen skal være omkring 5 ng/ml for at opnå en lymfocytreduktion på 70 %. Af figur 7A fremgår, at en dosis på 0,5 mg alene giver en reduktion på ca. 43 %. Fagmanden kan ikke ud fra kvintilerne i Kovarik-abstractet og det anførte om steady state-værdier og sammenhængen med frihed fra tilbagefald konkludere, at den laveste dosis giver den bedste kliniske effekt. For det første er anvendel-sen af kvintiler ikke ideel, fordi man har samlet data i grupper og dermed mi-ster muligheden for at se på helheden af data. For det andet er konklusionen baseret på forskellige kvintiler og siger ikke noget om dosis-respons. Det er almindelig praksis at anvende baseline-værdier, dvs. at sammenligne den enkelte patient med dennes baseline. Baggrunden herfor kan illustreres med et eksempel. Hvis placebo sættes til værdien 100, og en patient starter for-søget med baseline-værdien 200, vil et fald til værdien 100 i sammenligning med placebo vise, at der ikke er nogen effekt. Anvendes baseline, er der deri-mod en væsentlig effekt. Hvis patienten omvendt starter med en værdi under placebo, får du det modsatte problem. Det er begrundelsen for, at placebo ikke anvendes som udgangspunkt. Han læser afsnit [001] i beskrivelsen i patentansøgningen sådan, at der er tale om en opfindelse bestående af en S1P receptor modulator til behandling af mul-tipel sklerose. Sygdommen, der behandles, er demyeliniserende sygdom, f.eks. multipel sklerose. Neoangiogenese omtales som virkningsmekanismen. I be-skrivelsens afsnit [0007] er der fokus på lymfocytter. ”Behandling” betyder be-handling af patienter med en specifik lidelse. Det kliniske forsøg, der beskrives i afsnit [0033], omfatter undersøgelse af stoffet ved tre forskellige doser, henholdsvis 0,5 mg, 1,25 mg og 2,5 mg, der skal indta-ges oralt. De kliniske virkninger skal undersøges over 2-6 måneder og så længe, sygdommen ikke forværres, og stoffet tåles, dvs. så længe lægemidlet har en gavnlig virkning. Der er tale om behandling. Stoffet, der omtales som Stof A, er fingolimod. Der er ikke angivet nogen præference med hensyn til de tre doser, der er nævnt i afsnit 0033]. Når ansøgningen læses i sin helhed, står det meget / 28 klart, at det kliniske forsøg, der omtales i afsnit [0033], beskriver en måde at demonstrere de gavnlige terapeutiske virkninger af fingolimod til behandling af RRMS. Der er intet i patentansøgningen, der giver grund til at betvivle, at der er tale om tre forskellige doser uden indbyrdes præference, eller at det beskrev-ne vil virke. Han er bekendt med ICH-E4 Guideline on Dose-Response Information to Sup-port Drug Registration fra
  5. Foreholdt det i pkt. I.C. anførte om, at ”Con-centration-response relationships can be translated into dose-response informa-tion” , er han enig i, at fagmanden vil inddrage data om blodkoncentration fra Kovarik-abstractet og oversætte dem til dosis-respons. Abstractet indeholder dog kun begrænsede oplysninger, ligesom data er samlet i kvintiler. Kovarik-forsøget viser en flad responskurve. Der kan være mange grunde til dette. Da der alene gives begrænsede oplysninger, er det ikke muligt at drage sikre kon-klusioner på grundlag af abstractet. Et forsøg med kun to doser giver ikke me-gen information, og det er derfor naturligt at undersøge andre doser, både høje-re og lavere. Bivirkninger er ikke omtalt i abstractet, og det kan derfor ikke ud-ledes, om man vil gå op eller ned i dosis ved de nærmere undersøgelser af do-sisresponssammenhængen. Personligt ville han formentlig undersøge både højere og lavere doser. Foreholdt, at Webb-forsøget omfatter fire mus, Park-forsøget omfatter 23 nyre-patienter og Kovarik-forsøget omfatter 281 multipel sklerose patienter, kan han ikke sige, at et af forsøgene er at foretrække til brug for behandling af multipel sklerose-patienter. Ved udvikling af lægemidler vil man aldrig nøjes med at inddrage et enkelt aspekt, men se på totaliteten af data. En klinisk farmakolog vil aldrig se på én artikel eller ét forsøg alene. Selv med de foreliggende kliniske resultater fra Kovarik-forsøget, ville han også inddrage de præ-kliniske Webb-og Park-forsøg. Han kan ikke umiddelbart forklare, hvorfor der er forskel på placebo- og base-lineværdierne i Kahan-artiklen, side
  6. I figur 7A i Park-artiklen repræsenterer hver cirkel en individuel patient. Han kan ikke forklare, hvorfor antallet af cirkler i figuren ikke svarer til det oplyste antal patienter (nværdien) i tabel 3 i samme artikel − men det er rigtigt, at det så ikke kan passe, at hver cirkel er en patient. Det fremgår dog ikke, om det er de samme data, der benyttes i figur 7A og tabel
  7. Figur 4 viser forløbet for lym-fopeni over tid ved forskellige doser. Det fremgår, at der er en dosisafhængig virkning over tid med forskelle i maksimalværdi og den tid, der går, før værdi-en er tilbage ved baseline. Anbringender / 29 Parterne har i det væsentlige gentaget deres anbringender for Sø- og Handels-retten om gyldighedsformodning, fornøden beskrivelse og opfindelseshøjde og har i den forbindelse tillige henvist til de for landsretten påberåbte yderligere dokumenter og afgørelser fra udenlandske domstole. Zentiva har yderligere gjort følgende anbringender, som fremgår af selskabets sammenfattende processkrift af
  8. juni 2023, gældende (henvisninger til bilag, ekstrakt og materialesamling er udeladt): ”
  9. EPO’S SAGSBEHANDLING AF STRIDSPATENTANSØGNINGEN … Det oprindelige krav som indleveret med Stamansøgningen lød … Landsretten bør notere sig, at kravet som indleveret var rettet mod be-handling af såkaldt neo-angiogenese. … En af de afgørende årsager til, at TBA har fundet, at offentliggjorte op-lysninger om planlagte kliniske forsøg skal tillægges så stor vægt er i forhold til vurdering af opfindelseshøjde er, at enhver godkendelse af planlagte kliniske forsøg - i sagens natur - beror på etiske overvejelser i forhold til, om den behandling, der skal afprøves “med rimelig sikkerhed ”(”with reasonable certainty ”) vil virke i patienterne (se T 239/16, punkt 6.5 og 6.6). Ud fra EPO’s egen praksis er TBA’s udgangspunkt for den videre ana-lyse, at der ikke kan være opfindelseshøjde, med mindre – ”unless ” -den kendte teknik indeholder en ”teach away ”, der afgørende svækker fagpersonens rimelige forventning om, at 0,5mg vil have klinisk effekt. …
  10. STRIDSPATENTET BØR IKKE NYDE GODT AF DANSK RETS ALMINDELIGE GYLDIGHEDSFORMODNING … Det fremgår ikke af retsplejelovens forbudskapitel, kapitel 40, hvilket beviskrav der gælder. Og det er der en god grund til, fordi bevisbe-dømmelsen er fri, som det fremgår af retsplejelovens § 344, stk.
  11. Retten afgør selv, hvilken vægt det enkelte bevis skal have. Og det er også det, der fremgår af den ledende afgørelse [U.2017.2417Ø], som an- / 30 gik spørgsmålet, om der var grundlag for at ophæve et nedlagt forbud, mens hovedsagen stadig verserede for Landsretten. I forhold til bevisbyrden bemærker ØL [Østre Landsret] indledningsvis, at der ikke gælder nogen fast bevistærskel i dansk ret i disse sager: ” Bevisbyrden for, at der kan ske ophævelse, må påhvile den, der ønsker forbuddet ophævet, og afgørelsen heraf må ske efter en konkret vurdering.” Og … foretager ØL en konkret vurdering af de påberåbte beviser og ophæver det nedlagte forbud: ”Uanset at EPO's indsigelsesafdelings omstødelse af patentet som ugyl-digt må antages at indebære en vis svækkelse af formodningen for paten-tets gyldighed, er dette ikke i sig selv tilstrækkeligt til, at forbuddet kan ophæves. Landsretten har herved lagt vægt på, at afgørelsen er appelleret til EPO's Tekniske Appelkammer, og på principperne i retsplejelovens § 426, stk. 3 og 4, hvorfor et midlertidigt fogedforbud som udgangspunkt først bortfalder, når der er afsagt endelig dom i sagen om den rettighed, der påstås krænket. (…) Landsretten finder imidlertid, når der endvidere henses til de udenlandske afgørelser om stridspatentet og skønsmændenes erklæring i hovedsagen, som gengivet i Sø- og Handelsrettens dom af
  12. september 2016, at der nu er rejst en sådan væsentlig og konkret tvivl om »rettigheden«, at der ikke længere er grundlag for at opretholde forbuddet og påbuddet. ” Landsretten siger altså, at der skal foretages en konkret vurdering, og at der ikke foreligger nogen fast bevistærskel. Beviskravet er blot, at gyldighedsformodningen skal være tilstrækkeligt svækket. Det er væsentligt at være opmærksom på, at den sag angik spørgsmålet om ophævelse af et forbud, ikke nedlæggelse. I sager om ophævelse er be-viskravene for ugyldighed selvfølgelig meget højere. Disse højere krav mente Landsretten konkret var opfyldt i U.2017.2417Ø, og det mener Zentiva ligeledes er tilfældet under de foreliggende omstændigheder i denne sag. a. Gyldighedsformodningen … Men pointen er jo ikke, om fagpersonen ud fra én enkelt artikel – der i øvrigt omhandler museforsøg (!) – måtte komme i tvivl, men derimod om fagpersonen ud fra sin samlede viden på prioritetsdagen måtte bli-ve ledt væk fra (”teach away ”) den patenterede dosis. Som nærmere re-degjort for i det følgende havde det faktisk allerede inden prioritetsdagen vist sig, at Webbs hypotese om en 70% tærskel var forkert, jf. Park et al. Novartis har ikke løftet sin bevisbyrde for, at der ud fra fagpersonens samlede viden skulle foreligge sådanne ekstraordinære forhold (” teach away ”), at der er opfindelseshøjde. / 31 …
  13. GRUNDLAGET FOR LANDSRETTENS ANALYSE AF STRIDSPATENTETS (U)GYLDIGHED … b. Det er ikke afgørende for Rettens bedømmelse, om Præsentationen eller Pressemeddelelsen udvælges som det mest lovende udgangspunkt i forhold til vurderingen af, om en dosis på 0,5 mg er klinisk ef-fektiv, men hvis der skal vælges, så er Præsentatio-nen det mest lovende udgangspunkt Det er ikke afgørende for kæremålets udfald, om man tager udgangs-punkt i Præsentationen eller Pressemeddelelsen som mest lovende i forhold til at vurdere, om fase III forsøgene må forventes at vise en te-rapeutisk effekt af 0,5mg. Sø- og Handelsrettens flertal (Agergaard og Valdgård Boye, Sø- og Handelsrettens kendelse s. 200)) mente, at Pressemeddelelsen ” er det bedste udgangspunkt som nærmeste kendte teknik i sagen” samt, at ”én mulig fortolkning af den kendte teknik og det, som fagmanden som vil-le vide på prioritetstidspunkt [et] , ville føre til, at fagmanden ikke kunne vide, at en daglig dosis på 0,5mg ville være effektiv i behandlingen af RRMS. ” Det er for så vidt korrekt, at fagpersonen ikke kunne vide, at en daglig dosis på 0,5mg ville være effektiv i behandlingen af RRMS – men det er jo netop formålet med at udføre det varslede fase-III forsøg. Sø- og Handelsrettens flertal (Agergaard og Valdgård Boye, s. 201) an-vendte således et forkert juridisk kriterium ved vurderingen af opfin-delseshøjde. Det afgørende i forhold til vurderingen af opfindelseshøjde kan jo i sagens natur ikke være, hvad fagpersonen positivt kunne vide på prioritetstidspunktet, men alene om fagpersonen måtte have en ri-melig forventning (”reasonable expectation ”) om succes, altså en forvent-ning om, 0,5mg ville vise sig at have en terapeutisk effekt. Det følger imidlertid af EPO Case Law, at hvis der er mulighed for at vælge ét af to forskellige modhold som udgangspunkt for vurderingen af opfindelseshøjde, hvoraf det ene vil føre til gyldighed, men det andet til ugyldighed, så skal man vælge det udgangspunkt, som vil føre til ugyldighed, jf. T1148/
  14. / 32 Dette resultat følger også rent logisk af det forhold, at den nærmeste kendte teknik skal være det modhold, der er mest lovende i forhold til at nå frem til opfindelsen – og som derfor i sagens natur ligger tættest på opfindelsen. Allerede af denne årsag tog Sø- og Handelsrettens flertal fejl, da man valgte Pressemeddelelsen (og ikke Præsentationen) som nærmeste kendte teknik. Det følger imidlertid også af flertallets præmisser, at: “Der eksisterer dog også en anden meningsfuld fortolkning af kendt teknik på området, som ville føre til, at fagmanden med rimelighed måtte kunne forvente, at en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod ville være effektiv i behandlingen af RRMS. Vi finder ikke grundlag for at tilsidesætte én eller begge af de ovenstående modstående fortolkninger.” Det vil sige, at Sø- og Handelsrettens flertal var enige i, at den fortolk-ning af den kendte teknik, som ifølge Zentiva fører til, at Stridspatentet er ugyldigt, er meningsfuld. Flertallet fandt imidlertid ikke grundlag for at tilsidesætte nogen af de to fortolkninger. Det er Zentivas standpunkt, at flertallets præmisser – også på dette punkt – er udtryk for en ukorrekt anvendelse af dansk ret, herunder anvendelsen af gyldighedsformodningen. Hvis sagsøgte indenfor rammerne af en midlertidig forbudssag kan vi-se, at der eksisterer en meningsfuld fortolkning af den kendte teknik, som fører til Stridspatentets ugyldighed, og at denne fortolkning, her-under de anbringender og bevisligheder som fortolkningen støtter sig på, ikke var en del af sagsbehandlingen i forbindelse med patentudste-delsen, så er der netop rejst en konkret og væsentlig tvivl om Stridspaten-tets gyldighed. Den fortolkning, som førte til patentudstedelse, vil naturligt – i en vis udstrækning – altid være ”meningsfuld” , hvilket er en iboende egen-skab i patentudstedelsen og patentsystemet. Det retligt relevante spørgsmål er derfor, om sagsøgte i en midlertidig forbudssag kan vise, at der eksisterer en anden, meningsfuld fortolkning. Hvis det er tilfæl-det, så er formodningen for gyldighed afkræftet. Sø- og Handelsrettens flertal burde derfor under henvisning til sine eg-ne præmisser have konkluderet, at formodningen for Stridspatentets gyldighed er afkræftet. Sø- og Handelsrettens mindretal (Verland, Sø- og Handelsrettens ken-delse, s. 203) mente derimod (i overensstemmelse med EPO Case Law, ibidem), at Præsentationen udgør nærmeste kendte teknik og udtalte på den baggrund: / 33 ”Når der tages udgangspunkt i præsentationen som nærmeste kendte tek-nik, finder jeg desuden, at oplysningerne heri måtte have givet fagmanden en rimelig grund til at tro, at en daglig dosis på 0,5mg fingolimod ville have været effektiv i behandlingen af RRMS. ” Sø- og Handelsrettens mindretal anvender således både det mest lovende udgangspunkt (Præsentationen) og det korrekte kriterium for vurderingen af opfindelseshøjde (”reasonable expectation of success ”). Zentiva gør gældende, at Karin Verlands valg af den nærmeste, kendte teknik og kriteriet ”reasonable expectation of success ” ligeledes bør anven-des af Landsretten. …
  15. MANGLENDE BASIS Zentiva fastholder, at Stridspatentets krav 1 savner basis i Stamansøg-ningen og i den afdelte ansøgning, og at der er foretaget en utilladelig ændring i strid med art. 76
(1)og 123
(2)EPK. Novartis hævder, at TBA allerede skulle have taget stilling til denne indsigelse – det er ikke korrekt. Det fremgår udtrykkeligt af selve afgørelsen T 108/21, at TBA ikke tog stilling til art. 76
(1)og 123
(2)EPK: “Relevant legal provisions: EPC Art. 83, 54, 56” Hvis TBA rent faktisk havde vurderet art. 76
(1)og 123
(2)EPK i denne sag, som Novartis hævder, skulle det være nævnt i selve afgørelsen, selv hvis TBA mente, at der ikke var tale om utilladelige ændringer. Det er imidlertid ubestrideligt, at TBA hverken nævner art. 76
(1)og 123
(2)EPK. Manglende basis er altså en ny og uprøvet ugyldighedsgrund. Det er ikke bestridt, at TBA helt principielt kan inddrage nye indven-dinger i appelsagen, men det er i praksis kun meget sjældent tilfældet. Det bestrides, at TBA skulle have været forpligtet til at opsøge faktum, som Novartis hævder i kæresvarskriftet. Ifølge fast retspraksis har TBA ingen forpligtelse til af egen drift at undersøge om ansøgnin-gen/patentet indeholder utilladelige ændringer, se Case Law of the Bo-ards of Appeal, 10. udgave, V.A.4.5.11: In T 482/18 it was not until the oral proceedings on appeal that the appellant (opponent) raised objections under Art. 123
(2)and 84 EPC to a term in the claims according to the main request (identical to the auxiliary re-quest on the basis of which the opposition division had maintained the patent). The board rejected the opponent's argument that under Art. 114
(1)EPC 1973 it had to examine compliance with the require-ments of Art. 123
(2)and 84 EPC of its own motion . It also did not agree that the new submissions were no more than arguments based on facts already at issue in the proceedings (which, in the board's view, / 34 would have been admissible). It found that its refusal to admit the announced new submissions in the case in hand could be based on all criteria for exercising discretion under Art. 13
(1)RPBA
  1. It also explained that the criterion of prima facie relevance, which the boards – generally rightly – still considered even though it was not referred to in the provi-sion, could not be decisive here in view of the stage reached in the proceed-ings and the fact that the new submissions had not been occasioned by any statements made by the patent proprietor in the proceedings before the board or by the board itself. Dette afspejler TBAs grundlæggende praksis, som er, at man normalt ikke tager hensyn til forhold, der ikke er rejst hverken i den appellerede afgørelse eller i appelbegrundelsen. a. Ingen basis i Stamansøgningen for 0,5mg per dag Stamansøgningen omtaler kun en daglig dosis på 0,5mg én enkelt gang, nemlig i forbindelse med det ”profetiske ” kliniske studie, Eksempel C, i afsnit [0033] af den afdelte ansøgning (bilag 4, som svarer til side 13, andet afsnit, i Stamansøgningen). Denne ”profetiske ” omtale af en daglig dosis på 0,5mg udgør ikke for-nøden basis. Novartis har allerede medgivet, at Eksempel C kun er ”profetisk ”, dvs. ikke udført inden patentansøgningens indlevering. Eksempel C inde-holder i øvrigt ingen placebogruppe, og derfor kan Eksempel C ikke bruges til at dokumentere nogen terapeutisk effekt af den påståede op-findelse. Uden en placebogruppe, eller en anden form for kontrolgruppe, er det ikke muligt at verificere om der rent faktisk opnås en terapeutisk effekt. Dette er i overensstemmelse med fast retspraksis ved EPO, se Case Law,
  2. udg., II.C.7.2.2.c, andet afsnit, ej indstreget): “In T 1045/13, concerning a second medical use claim worded in accordance with Art. 54
(5)EPC, the board stated that the application as filed did not provide any indication of the principle underlying the relationship between the activity of the pharmaceutically active agent, i.e. the NGF, and the therapeutic effect, i.e. the alleviation of the symptoms of the psychological conditions claimed. The description did not provide any information on the mechanism of action of NGF. No background references were cited that linked NGF to the therapeutic effects to be obtained, and no in vitro assays were provided to illustrate any such effect. In the complete absence of such information, the experimental evidence on file was of decisive importance. But the evidence in the application as filed did not constitute a sufficient disclosure. Indeed the experimental evidence consisted of eleven examples relating to various conditions but did not cover all the conditions defined in claim 1; each example related to a single patient on-ly, contrary to the common practice in order to allow statistical analysis of the results. Also, in the absence of a control group, placebo effects could not be excluded . ” [Fremhævet]. / 35 Patentansøgningens eksempel C nævner kun, at 20 patienter med RRMS modtager en ”S1P receptor agonist ” ved en daglig dosis på 0,5, 1,25 eller 2,5 mg p.o. Der er ingen placebogruppe. Allerede derfor kan eksempel C ikke udgøre en klar og utvetydig beskrivelse af en terapeu-tisk effekt af en dosis på 0,5mg fingolimod om dagen. Selv hvis fagper-sonen ville udføre dette profetiske eksempel, ville vedkommende ikke kunne afgøre om der er en terapeutisk effekt, fordi man ikke har en pla-cebogruppe som man kan sammenligne resultaterne med. Den spekulative karakter af dette eksempel understreges yderligere af det faktum, at afsnit [0033] omtaler en undersøgelse (”investigation ”). Ingen resultater er nævnt. Hertil kommer, at eksempel C omtaler test af en ”S1Preceptor agonist ”, for eksempel en forbindelse med formlen I (for eksempel forbindelse A). Med andre ord kunne man teste fingolimod, men man er også åben for andre forbindelser end fingolimod. Fagper-sonen vil bestemt ikke opfatte eksempel C som et klart og utvetydigt bevis for en terapeutisk effekt af fingolimod ved en daglig dosis på 0,5mg. Retten må derfor lægge til grund, at Eksempel C er spekulativt og der-med ikke ”enabling ”. Parterne er imidlertid uenige om, hvorvidt dette forhold er relevant i forbindelse med art. 76
(1)og 123
(2)EPK. Ifølge TBAs praksis kan en ”non-enabling disclosure ” ikke danne basis for en tilladelig kravændring. Afgørelsen T 2842/18 angik de samme omstændigheder som i den fore-liggende sag, idet patenthaveren pegede på et ”profetisk ” eksempel i pa-tentansøgningen som angivelig basis for et medicinsk anvendelseskrav. Ifølge TBA var det ikke ”clearly and unambiguously disclosed ” (“klart og utvetydigt beskrevet”), at den terapeutiske effekt var opnået - netop fordi det ”profetiske ” studie ikke var blevet udført: 39. Claim 1 was amended during opposition proceedings to include the therapeutic effect of "preventing or slowing down the progression in structural joint damage and erosion caused by rheumatoid arthritis" as a technical feature of the claim. As a consequence, for the purpose of as-sessing the requirements of Article 123
(2)EPC, it has to be examined whether or not there is a disclosure in the application as filed from which it is directly and unambiguously derivable that this is the effect achieved when the treatment is carried out as claimed. […]
  1. The skilled person reading Example 3 in its entirety (see point
  2. above) would immediately realise that this is in fact a protocol for a proposed clinical study that has yet to be carried out. More importantly, the skilled person would understand that the primary objective of the proposed study was "to evaluate the efficacy of retreatment with ritux-imab" and that the purpose of this retreatment was to "potentially prevent disease progression". These statements relating to the primary objective of the study and the purpose of the retreatment could not be taken by the skilled person as a clear and unambiguous disclosure that the effect mentioned on page 129, lines 20 to 22, would actually be achieved when retreatment is carried out under the protocol described. Rather, the / 36 skilled person would understand that there were uncertainties about whether or not the effects to be tested for were achievable and that these uncertainties made the study necessary. […]
  3. That the therapeutic effect of "preventing or slowing down the progression in structural joint damage and erosion caused by rheumatoid arthritis" is achieved by following the steps of the claimed treatment thus provides the skilled person with technical information not dis-closed in the application .
  4. Consequently, the board comes to the conclusion that the subject-matter of claim 1 extends beyond the content of the application as filed and therefore that claim 1 does not meet the requirements of Article 123
(2)EPC . [Fremhævet]. Omstændighederne i T 2842/18 svarer til, at det ”profetiske ” Eksempel C heller ikke er blevet udført i den foreliggende sag. Det er derfor indly-sende, at eksempel C ikke kan bruges som basis for et medicinsk an-vendelseskrav, hvor den terapeutiske effekt er et funktionelt træk i kra-vet. Det var altså afgørende i T 2842/18, at eksemplet kun nævnte, at den terapeutiske effekt er forventelig. Derfor var der tale om et spekulativt eller profetisk eksempel, som ikke klart og utvetydigt angiver, om der var en terapeutisk effekt eller ej. Det samme må gælde i denne sag, så meget desto mere som, at stridspatentansøgningens eksempel C ikke engang nævner, at der forventes en terapeutisk effekt i det kliniske forsøg. Eksempel C omtaler slet ikke resultater, hverken forventede resultater eller faktiske resultater. Derfor er det endnu tydeligere i denne sag end i T 2842/18, at der er tale om en utilladelig ændring. Fordi der ikke er omtalt en daglig dosis på 0,5mg andre steder i Stamansøgningen, er der således tale om en utilladelig ændring i forhold til artikel 76
(1)og 123
(2)EPK. Novartis anfører i kæresvarskriftet, at afgørelsen T 2842/18 er indbragt for Enlarged Board of Appeal ved en såkaldt "petition for review " pga. ”retssikkerhedsmæssige forhold under sagsbehandlingen ”. Men en ”petition for review ” er ikke udtryk for en ny, materiel prøvelse af afgørelsen. ”Petition for review ” vil blot sige, at der tages stilling til grundlæggende procedurefejl opstået i appelsager, og/eller kriminelle handlinger, som kan have haft indflydelse på afgørelsen, se Art. 112a, stk. 2 EPK. ”Petition for review ” i T 2842/18 handler udelukkende om en påstået tilsidesættelse af patenthavers ret til at blive hørt, jf. Art. 113 EPK, idet patenthaver hævder, at TBA burde have udsat den mundtlige forhand-ling, og at man angiveligt ikke har haft lejlighed til at kommentere TBAs begrundelse i forhold til Art. 123
(2)EPK; se bilag 70, side 1, ”Gro-unds for the petition ”. / 37 Der er altså ikke tale om en materiel appelhøring i forhold til manglende ”enablement ” i det ”profetiske ” studie - og den utilladelige ændring. I øvrigt har tre-dommerpanelet ved Enlarged Board of Appeal forelø-bigt vurderet, at der ikke foreligger en krænkelse af patenthaverens ret til at blive hørt (bilag 72). Der kan således ikke herske tvivl om, at TBA’s vurdering i T 2842/18 er materielt korrekt for så vidt angår manglende basis for et medicinsk anvendelseskrav i forhold til et ”profetisk ” eksempel fra et klinisk studie. TBAs begrundelse i T 2842/18 er desuden fuldstændig i tråd med, hvordan EPO normalt behandler ”non-enabling disclosures ”. En publika-tion som er ”nonenabling ” kan eksempelvis ikke bruges mod nyhed; se Case Law, 10. udg., I.C.4.9: “In T 230/01 the board noted that a document normally forms part of the state of the art, even if its disclosure is deficient, unless it can unequivo-cally be proven that the disclosure of the document is not enabling, or that the literal disclosure of the document is manifestly erroneous and does not represent the intended technical reality. Such a nonenabling or erroneous disclosure should then not be considered part of the state of the art.” Både nyhed og ændringer i forhold til artikel 123
(2)EPK vurderes ud fra det samme princip, navnlig at der er en klar og utvetydig beskrivel-se af samtlige tekniske træk, se Case Law,
  1. udg., I.C.4.1: “According to established case law, it is a prerequisite for the acceptance of lack of novelty that the claimed subject-matter is " directly and unambiguously derivable from the prior art". In other words, it has to be "beyond doubt – not merely probable – that the claimed subject-matter was directly and unambiguously disclosed in a patent document" (T 450/89, T 677/91, T 988/95, T 1029/96, T 218/00). ” Se også Case Law,
  2. udg., II.E.1.3.1: 1.3.1 Gold standard: directly and unambiguously derivable Any amendment to the parts of a European patent application or of a European patent relating to the disclosure (the description, claims and drawings) is subject to the mandatory prohibition on extension laid down in Art. 123
(2)EPC and can therefore, irrespective of the context of the amendment made, only be made within the limits of what a skilled person would derive directly and unambiguously , using common general knowledge, and seen objectively and relative to the date of filing, from the whole of these documents as filed (G 3/89, OJ 1993, 117; G 11/91, OJ 1993, 125; G 2/10, OJ 2012, 376, referring to this test as "gold standard"; confirmed for disclosed disclaimers in G 1/16, OJ 2018, A70; for undisclosed disclaimers, see however chapter II.E.1.7.2 c)). After the amend-ment the skilled person may not be presented with new technical informa-tion (G 2/10). [Fremhævet]. / 38 Et ”profetisk ” studie opfylder altså ikke kravet om, at en teknisk effekt skal være ”directly and unambiguously derived ”, og derfor kan et ”profe-tisk ” studie heller ikke danne basis for en påstået teknisk effekt. Det er derfor Zentivas standpunkt, at krav 1 strider mod art. 76
(1)og 123
(2)EPK. b. Ingen basis for at slette det essentielle træk ” behand- ling […] af neo-angiogenese ” Patentansøgningen vedrører hovedsagelig behandlingen eller forebyg-gelsen af neo-angiogenese forbundet med en demyeliniserende sygdom såsom multipel sklerose, jf. beskrivelsens første afsnit: [0001] The present invention relates to the use of an S1P receptor modulator in the treatment or prevention of neo-angiogenesis associated with a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis. [Fremhævet]. Opfindelsen beskrives nærmere i afsnit [0025] og [0026]: … Patentansøgningen beskriver altså behandling af neo-angiogenese som et væsentligt træk ved opfindelsen. Ifølge EPO’s retspraksis er det ikke tilladt at slette et træk fra et selvstændigt krav, hvis ansøgningen kon-sekvent omtaler det pågældende træk som et væsentligt træk ved op-findelsen, da dette ville udgøre en overtrædelse af art. 123
(2)EPK, se Case Law, 10. udg., II.E.1.4.3 og 1.4.4: 1.4.3 Omission of a feature presented as essential For cases in which the amendment consists of the replacement or removal of a feature from an independent claim, the boards occasionally apply the test of decision T 260/85 (OJ 1989, 105). In T 260/85 it was stated that it was not permissible to delete from an independent claim a feature which the application as originally filed consistently presented as being an essential feature of the invention , since this would constitute a breach of Art. 123
(2)EPC 1973. […] In T 331/87 (OJ 1991, 22) the board, building on T 260/85 (OJ 1989, 105) set out a three-point test. The board held that the replacement or removal of a feature from a claim might not be in breach of Art. 123
(2)EPC 1973 if the skilled person would directly and unambiguously recognise that
(1)
(2)the feature was not explained as essential in the disclo- sure, it was not, as such, indispensable for the function of the inven-
(3)the replacement or removal required no real modification of oth- tion in the light of the technical problem it served to solve, and er features to compensate for the change (frequently applied un-til 2012, see e.g. T 708/07, T 775/07, T 2359/09, T 747/10; more recently applied in T 1906/12). / 39 This test is sometimes referred to as the essentiality test (see e.g. T 2359/09, T 2599/12, T 2489/13). [Fremhævet]. Stamansøgningens krav 1 angår anvendelsen af en S1P-receptor-modulator til forebyggelse, inhibering eller behandling af neo-angio-genese forbundet med en demyeliniserende sygdom, f.eks. multipel sk-lerose. Krav 7 angår en fremgangsmåde til forebyggelse, inhibering eller be-handling af neo-angiogenese forbundet med en demyeliniserende syg-dom, f.eks. multipel sklerose. Dette viser, at man anså behandlingen af neo-angiogenese som et væsentligt/essentielt træk, da man indleverede ansøgningen. Derfor vil det stride mod art. 123
(2)EPK at slette trækket efterfølgende. Novartis hævder imidlertid, at der under alle omstændigheder er til-strækkelig basis i patentsøgningens afsnit [0016] og [0033], og at ingen af disse to afsnit nævner neoangiogenese: Afsnit [0016]) omtaler selve den aktive forbindelse, FTY720, men ikke dens anvendelse. Derfor er det uden betydning, at dette afsnit ikke nævner neoangiogenese. Afsnit [0033] omtaler det ”profetiske ” kliniske forsøg, og neo-angiogenese er heller ikke nævnt udtrykkeligt i afsnit [0033]. Men Ret-ten bør notere sig, at der i de forudgående afsnit, som danner indled-ningen til eksemplerne, er en udtrykkelig omtale af betydningen af ”neo-angiogenese ”: “[0030] Utility of the S1 P receptor modulators, e.g. the S1 P receptor modulators comprising a group of formula X, in preventing or treating neoangiogenesis associated with a demyelinating disease as hereinabove specified, may be demonstrated in animal test methods as well as in clinic, for example in accordance with the methods hereinafter described . ”[Fremhævet]. Det er altså klart ud fra ansøgningen, at også det ”profetiske ” kliniske forsøg i afsnit [0033] vedrører forebyggelse eller behandling af ” neoangiogenese ”. Desuden nævner patentansøgningens afsnit [0026] en række forskellige behandlingsmetoder, hvoraf kun én af dem omtaler ” relapsingremitting ”, nemlig punkt 1.4: 1.4 A method for slowing progression of a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis or Guillain-Barré syndrome, in a subject being in a relapsing-remitting phase of the disease , in which method neoangiogenesis associated with said disease is prevented or inhibited , comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of an S1P receptor modulator, e.g. a compound of formulae I to XIb. [Fremhævet]. / 40 Den fremhævede metode stemmer overens med det ”profetiske ” eksem-pel C, som ligeledes angår en hæmning af sygdommens progression, samt en forebyggelse af neo-angiogenese. Det ”profetiske ” kliniske forsøg, eksempel C, omfatter tydeligvis fore-byggelse, inhibering og behandling af neo-angiogenese, som derfor vil fremstå som et essentielt træk for fagpersonen. Novartis synes at argumentere for, at behandling af neo-angiogenese kun er en virkningsmekanisme, og at det ikke er den indikation, der behandles. Dette synspunkt stemmer imidlertid ikke overens med det faktum, at patentansøgningen beskriver den hæmmende effekt på neoangiogenese som en ny teknisk effekt ved behandlingen; se afsnit [0025]. Derudover har Novartis under Stamansøgningens behandling selv argumenteret for, at behandling af neoangiogenese udgør en ny teknisk effekt og funktionelt træk, ikke bare en virkningsmekanisme: “However, in D1 only the treatment of autoimmune diseases is men-tioned. What is not mentioned is the specific functional feature that the compounds act on angiogenesis. This is not merely a mechanism but an additional functional technical feature which distinguishes the present claims from the disclosure in D
  1. […] However, in view of the novel finding of an effect on angiogenesis which is included as a functional feature in the present claims and which was not at all suggested by the prior art cited, it is represented that the present invention as claimed now is inventive over the prior art where merely effects on lymphocytes (which do not form blood ves-sels) are described. ”[Fremhævet]. Novartis har altså selv overfor EPO argumenteret for, at behandling af neoangiogenese udgør en ny teknisk effekt og et funktionelt træk, ikke bare en virkningsmekanisme – selvom det nu tilsyneladende passer Novartis bedre at indtage det modsatte standpunkt. Den citerede argumentation, som Novartis påberåbte sig over for EPO, gik på, at behandling af neo-angiogenese angiveligt adskilte opfindel-sen fra den kendte teknik. Og denne argumentation er fuldt ud i over-ensstemmelse med patentansøgningens angivelse af, at det skulle være neo-angiogenese, som var en afgørende del af det opfinderiske bidrag til den kendte teknik. Det ville i øvrigt have været meningsløst at inkludere behandling af neoangiogenese i patentansøgningens selvstændige krav 1, hvis Novartis havde været af den opfattelse, at neo-angiogenese udlukkende var en virkningsmekanisme. Som Novartis selv har påpeget, vil tilføjel-se af en ren virkningsmekanisme ikke bibringer nyhed ifølge EPOs retspraksis, se Case Law
  2. udg., I.C.7.2.4.i): However, the mere explanation of an effect obtained when using a compound in a known composition, even if the explanation related to a pharmaceutical effect which was not known to be due to that compound in the known composition, could not confer novelty on a known process if / 41 the skilled person was already aware of the occurrence of the desired effect when applying the known process (see also T 669/01, T 605/09, improvement of activity in a pet is not a new technical effect in terms of G 2/88; T 433/11). Similarly, in T 486/01 the physiological effects highlighted by the patent proprietor were only regarded as additional items of knowledge about a further mechanism of action underlying the known therapeutic application. [Fremhævet]. Derimod kan en ny teknisk effekt bibringe et medicinsk anvendelses-krav nyhed ifølge EPOs retspraksis, se Case Law
  3. udg., I.C.7.2.4.c): ”In decision T 290/86 (OJ 1992, 414) the board considered the claimed invention new. The rounds for its decision were as follows: "When a prior document and a claimed invention are both concerned with a similar treatment of the human body for the same therapeutic purpose, the claimed invention represents a further medical indication as compared to the prior document within the meaning of decision G 5/83 if it is based upon a different technical effect which is both new and inventive over the disclosure of the prior document ". In this case the technical effect considered new was the removal of dental plaque, whereas the prior art only disclosed the depression of enamel solubility in organic acids (see also T 542/96 and T 509/04). In T 836/01 the board accepted that claims directed to the use of IL-6 to directly influence tumour growth and differentiation were novel over a prior art disclosure of the use of IL-6 to indirectly treat cancer by activating T cells, finding that a new technical effect resided in the medical indi-cation of the treatment of cancer vs. enhancement of the immune system . Applying the principles of decision G 5/83 (OJ 1985, 64), the board concluded that the technical effect relied upon in the claimed inven-tion identified a new clinical situation. Since a new clinical situation was inseparable, as an abstract concept, from a patient suffering under it, it had to be concluded that this new clinical situation also identified a new subgroup of subjects being treated (T 1642/06). ” [Fremhævet]. EPO skelner altså ikke mellem en virkningsmekanisme og en ny teknisk effekt, således at det kun er en ny teknisk effekt, der kan give nyhed. Det var på denne baggrund, at Novartis overfor EPO gjorde gældende, at behandling af neo-angiogenese udgør en ny teknisk effekt og et funk-tionelt træk, ikke bare en virkningsmekanisme. Og derfor er det utilladeligt at slette det væsentlige træk, neo-angiogenese, jf. art. 76
(1)og 123
(2)EPK. 7. STRIDSPATENTET SAVNER OPFINDELSESHØJDE … Præsentationen [ligger] objektivt set tættest på opfindelsen ifølge Stridspatentet. Dette resultat understøttes endvidere af, at det følger af EPO Case Law, at hvis der er mulighed for at vælge ét af to forskellige modhold som / 42 udgangspunkt for vurderingen af opfindelseshøjde, hvoraf det ene vil føre til gyldighed, mens det andet vil føre til ugyldighed, så skal man vælge det udgangspunkt, som vil føre til ugyldighed, jf... … c. Could/would … Én af de afgørende årsager til, at de offentliggjorte oplysninger om planlagte kliniske forsøg tillægges så stor vægt er, at enhver godkendelse af planlagte kliniske forsøg i sagens natur beror på etiske overvejelser i forhold til, om den behandling, der skal afprøves “med rimelig sikkerhed” (” with reasonable certainty”) vil virke i patienterne (se T 239/16, punkt 6.5 og 6.6,): “The board considers that the mere fact that an active agent selected from the group of bisphosphonates is being tested in a clinical study for the treatment of osteoporosis (as disclosed in document
(55)) leads to an expectation of success , due to the fact that clinical studies are based on data obtained by preclinical testing both in vitro and in animals and require authority approval which takes ethical considerations into account . This means in the present case that the skilled person would expect all study arms to treat osteoporo-sis effectively , unless he was dissuaded from this by the prior art. ”[Fremhævet]. Ud fra EPO’s egen praksis er TBA’s udgangspunkt for den videre ana-lyse, at der ikke kan være opfindelseshøjde, med mindre – ”unless ” -den kendte teknik indeholder en ”teach away ”, der afgørende svækker fagpersonens rimelige forventning om, at 0,5mg vil have en klinisk ef-fekt. I denne sag er der imidlertid ingen forhold i den kendte teknik, der ta-ler imod fagpersonens forventning om succes (dvs. en terapeutisk effekt af en daglig fingolimod dosis på 0,5mg). … e. Novartis’ konstruerede “ teach away ” TBA afgjorde spørgsmålet om opfindelseshøjde ud fra, om Novartis kunne løfte sin bevisbyrde og vise, at der var en ”teach away ” i den kendte teknik i forhold til en dosis på 0,5mg/dag ville have terapeutisk effekt. Men som en række specialdomstole allerede har slået fast, var der slet ikke nogen ”teach away ”. Den påståede ”teach away ” er Novartis’ egen konstruktion. Det er et faktum i vores sag, at Præsentationen viser, at 1,25mg og 5mg i fase II kliniske forsøg er på plateau (læs: søjlerne er lige høje på slide 17) / 43 samt, at der er betydeligt færre bivirkninger ved 1,25mg i forhold til 5mg. Kovarik viser i forhold til MS-patienter ligeledes, at 1,25mg og 5mg (i de samme fase II kliniske forsøg) er på plateau). Kovarik indeholder desuden information om steady state koncentrationer (”Css ”) for de to anvendte doser, 1,25mg og 5mg. Den gennemsnit-lige Css for 1,25mg dosis er 7,3±4,3 ng/ml, mens Css for 5mg dosis er 30,2±19,1 ng/ml. Udover disse gennemsnitsværdier opdeler forfatterne alle patienter i 5 grupper (”quintiles ”) i henhold til deres Css, som så korrelerer: [ Figur udeladt ] Mens de patienter, som får placebo, kun er 70 % tilbagefaldsfri, er pa-tienterne, som får fingolimod, op til 96% fri for tilbagefald. Den laveste steady state koncentration på mindre end 5ng/ml fører til det bedste re-sultat, dvs. næsten 100% frihed for tilbagefald (relapse). Dette udgør endnu en stærk pointer for fagpersonen til at undersøge lavere doser end 1,25mg fingolimod/dagligt med en rimelig forventning om at opnå en terapeutisk effekt. Denne selvstændige – positive – pointer for fagpersonen i retning af at gå ned i dosis, blev ikke fremført for TBA under ex parte -forhandlingen. Det er væsentligt at have for øje, at denne positive pointer afspejler et større sæt humandata fra MS-patienter i Novartis’ eget fase II kliniske studier (281 patienter), mens Novartis konstruerede ”teach away ” alene beror på dyreforsøg og små forsøg med nyretransplanterede patienter. Og som professor Vidne 3 forklarede for Sø- og Handelsretten vil fag-personen selvsagt foretrække humandata fra MS-patienter fremfor data fra dyr og patienter med en væsensforskellig patologi, såsom nyre-transplanterede patienter. TBA lod sig dog ud fra Novartis’ ensidige og uimodsagte bevisførelse overbevise om, at den kendte teknik indeholdt en ” teach away” . De ensidigt indhentede erklæringer, som Novartis procederede for TBA, kunne ikke imødegås af tredjeparter allerede fordi TBA-sagen blev ført som en ex parte sag. (Alle disse sager om udstedelse af patentan-søgninger ved TBA, føres som ex parte sager). Dvs. at TBA kun kunne henholde sig til Novartis’ bevisførelse. Alle tredjepartsindvendinger var blevet afvist af TBA. Derfor var det måske heller ikke overraskende, at TBA valgte at lægge Novartis’ konstruerede ”teach away ” til grund. Og derfor er det afgø-rende for vores sag, at SHR – ligesom en række andre europæiske spe-cialdomstole – ser på Novartis bevisligheder med friske og kritiske øjne. Novartis’ konstruerede ”teach away” fremgår af TBA’s afgørelse, punk-terne 5.4
  1. b)
  2. c)og d), og indeholder 3 trin (se pkt. i)-iii) ndf.): / 44
  3. i)Fagpersonen ville ikke antage, at det er nødvendigt at tilvejebringe en reduktion i lymfocyttallet på mindst 70% for at opnå en klinisk effekt … Efterfølgende forsøg i nyretransplanterede patienter understøtter heller ikke en fast grænseværdi på 70% reduktion i lymfocyttallet hos MS-patienter Park angår kliniske forsøg med fingolimod-behandling af nyretrans-planterede patienter, som blev publiceret cirka ét år efter Webb). Der er imidlertid det grundlæggende problem med data fra nyretransplante-rede patienter, at når man indgiver et lymfocyt-reducerende medika-ment som fingolimod til nyretransplanterede patienter, så modtager de nyretransplanterede patienter allerede medikamenter for at nedbringe deres lymfocyttal. Og alene af den årsag vil behandling af nyretransplanterede patienter med fingolimod ikke føre til en procentvis reduktion af lymfocytter, som svarer til hvis patienten kun havde fået fingolimod som lymfocytredu-cerende behandling. Nyretransplanterede patienter, som sættes i behandling med fingoli-mod, starter altså på et kunstigt lavt lymfocytniveau. Allerede derfor kan de nyretransplanterede patienter ikke opnå en lige så høj procent-vis lymfocytreduktion, som det havde været tilfældet, hvis de ikke havde modtaget lymfocytreducerende behandling forud for fingoli-mod-behandlingen. Eller sagt med andre ord: Den nyretransplaterede patients lymfocyt-startværdi vil – alt andet lige - være lavere end en MS-patients lymfo-cyt-startværdi (på grund af forudgående behandling). Tilsvarende vil den procentvise (forholdsvise) reduktion af lymfocytter forventeligt være højere i MS-patienter end i nyretransplanterede pa-tienter (ved indgivelse af samme dosis fingolimod). Der er altså et grundlæggende problem med at anvende lymfocyttal i nyrepatienter som sammenligningsgrundlag i forhold til fingolimods lymfocytreducerende egenskaber i MS-patienter. Desuagtet fremgår det af Fig 7A i Park (et al,), at en dosis på 1,25 mg (som ubestridt har vist terapeutisk effekt i MS-patienter, jf. bl.a. Præsen-tationen, Pressemeddelelsen og Kovarik. Landsretten bør endvidere notere sig, at dosis-responskurvenkurven i Park viser en lymfocytreduktion i området på ca. 60 % ved en dosis på ca. 1,25mg: [ Figur udeladt ] Park viste altså (cirka ét år efter Webb, men stadig inden prioritetsda-gen), at Webbs hypotese – som udelukkende byggede på forsøg i mus – / 45 om en mulig 70%-tærskelværdi var forkert, i hvert fald for så vidt angår mennesker. Denne konklusion nåede den dissenterende dommer, cand.med. Karin Verland, da også til: … Landsretten må derfor lægge til grund, at 70%-tærsklen ifølge Webb utvivlsomt ikke gælder mennesker.
  4. ii)Fagpersonen ville heller ikke antage, at en daglig dosis på 0,5 mg kun ville tilvejebringe en utilstrækkelig reduktion på ca. 50% i MS-patienter 70%-tærsklen er imidlertid helt afgørende i Novartis’ konstruerede ”teach away”, og Novartis holder bl.a. 70%-tærsklen op mod Kahan et al. Novartis hævder, at Kahan (som bl.a. omfatter en dosis på 0,5mg) skulle vise, at en dosis på 0,5mg ”kun” reducerer lymfocytter med 60% hos nyretransplanterede patienter, og at fagpersonen af denne årsag ville forvente, at 0,5mg ikke ville have terapeutisk effekt i MS-patienter. Rent bortset fra, at Kahan i kombination med Park viser fagpersonen, at 60% reduktion er tilstrækkeligt til at give terapeutisk effekt, så viser Kahan faktisk i sig selv på figur 1,at en reduktion på ca. 70% opnås ved behandlingen med 0,5mg/dag fingolimod i nyretransplanterede patienter, når der sammenlignes med placebo-gruppen. [Figur udeladt] I modsætning til, hvad Novartis hævder, vil fagpersonen således allerede ud fra Kahan indse, at dosen på 0,5mg/dag i nyretransplanterede patienter rent faktisk giver en tilstrækkelig lymfocytreduktion (ca. 6070%), og derfor er Kahan som ” teach away”heller ikke relevant. Alt i alt er anbringendet om, at tærskelværdien for lymfocytreduktion i nyretransplanterede patienter nødvendigvis skal være 70%, misvisende. iii) Fagpersonen ville i øvrigt ikke antage, at dosisresponsstudier fra nyretransplanterede patienter uden videre kan overføres direkte til MS-patienter Novartis hævder, at det kan udledes af Thomson, at dosisresponsstudier fra nyretransplanterede patienter uden videre kan overføres direkte til MS-patienter. Det er korrekt, at Thomson hævder dette i artiklen, men det er jo helt åbenbart forkert – i hvert fald når den relevante parameter er reduktion af lymfocyttal. Nyretransplanterede patienter er allerede i en medicinsk behandling, der skal reducere deres lymfocyttal meget væsentligt (som påvist oven-for). Nyretransplanterede patienter er dermed på ingen måde sammen- / 46 lignelige med MS-patienter for så vidt angår deres respektive lymfocyt-tals startværdier (som alt andet lige vil være forholdsmæssigt langt hø-jere i MSpatienter). Og som professor Vidne 3 forklarede for Sø- og Handelsretten, er der også andre meget væsentlige forskelle på MS-patienter og nyretrans-planterede patienter. Det fremgår også af dokumenterne i sagen.
  5. iv)Novartis konstruerede ”teach away ” gælder ikke for MS-patienter, som er i livslang behandling Det fremgår af abstraktet hos Park, at fingolimod-koncentrationen hos de nyretransplanterede patienter i 1mg/dag gruppen er på 3,26 ng/ml ved forsøgets afslutning (formodet steady state): ”Mean FTY720 [i.e. fingolimod] concentrations were […] 3,26 […] ng/ml […]” Det fremgår derimod af Kovarik som udelukkende angik MS-patienter, at fingolimodkoncentrationen i 1,25 mg/dag gruppen er mere end dobbelt så høj, nemlig 7,3 ng/ml ved steady state: ” FTY720 Css averaged 7,3 […] ng/ml […].” MS-patienterne hos Kovarik havde altså en næsten dobbelt så høj koncentration af fingolimod i blodet ved steady state sammenlignet med de nyretransplanterede patienter i Park-undersøgelsen - til trods for, at de indgivne fingolimod-doser var næsten identiske (1,0mg/1,25mg). Dette er et særdeles væsentligt forhold i denne sag, for det fortæller fagpersonen, at der skal dobbelt så stor en dosis fingolimod til at redu-cere lymfocyttallet i nyretransplanterede patienter som i MS-patienter. Som Vidne 3 forklarede for Sø- og Handelsretten er Kovarik-studiet selvfølgelig langt mere relevant for fagpersonen, der vil behandle MS-patienter med fingolimod end Park og Kahan. Dels er der langt flere pa-tienter i Kovarik, dels er undersøgelsen i Kovarik fortaget over længere tid – men allermest afgørende: Kovarik viser som det eneste studie steady state koncentrationen for fingolimod i MS-patienter. Der er altså ikke ført bevis for, at Novartis konstruerede ”teach away ”gælder for MS-patienter, som er i livslang behandling – tværtimod.
  6. v)Sø- og Handelsrettens præmisser i forhold til påstået ”teach away ” Sø- og Handelsrettens kendelse var en flertalsafgørelse, hvor den ene fagdommer afgav dissens. … / 47 Zentiva gør gældende, at mindretallets præmisser afspejler bevisførel-sen.
  7. vi)Udenlandske afgørelser om ”teach away ” Langt størstedelen af de domstole, der udtrykkeligt har forholdt sig til Novartis’ konstruerede ”teach away ” efter TBA’s afgørelse, har forkastet konstruktionen og konkluderet, at Stridspatentet er ugyldigt på grund af manglende opfindelseshøjde: … vii) Konklusion – Novartis har ikke løftet sin bevisbyrde for ”teach away ” Det må under alle omstændigheder have formodningen imod sig, at der skulle eksistere en valid ”teach away ” allerede fordi de to førende autoriteter på dette område – Novartis og FDA – var enige om (jf. ordet ” concur ”), at der forud for prioritetsdagen var en saglig grund til at teste 0,5mg daglig - og endda drøftede, om man skulle afprøve endnu lavere doser. Novartis har således ikke løftet sin bevisbyrde for en påstået ” away ”. teach Tværtimod fremgår det af bevsiførelsen, at fagpersonen havde to, und-byrdes uafhængige, positive pointers – Kovarik og Præsentationens om-tale af enigheden mellem eksperter hos FDA og Novartis om at afprøve 0,5mg og endnu lavere doser. Bevisbyrden for, at fagpersonen skulle have opfattet, at der forelå en ”teach away ” hviler tungt på Novartis, og den bevisbyrde har Novartis ikke løftet. 8. SAGSOMKOSTNINGER … Zentiva har den 4. maj 2023 betalt sagsomkostninger til Novartis på i alt DKK 2.377.071,30 i henhold til Sø- og Handelsrettens kendelse. Zentiva påstår disse sagsomkostninger tilbagebetalt med tillæg af procesrente (DKK 792.357,1 for hver af de tre Novartis-selskaber), principalt fra be-talingsdatoen, subsidiært fra den 1. juni 2023 og indtil betaling sker.” Af en af Zentiva indleveret omkostningsopgørelse fremgår, at selskabet har afholdt/forventer at afholde udgifter ekskl. moms til advokat for Sø- og Handels-retten henholdsvis landsretten på 2.060.605 kr. og 1.561.021 kr. og til patenta-gent for Sø- og Handelsretten henholdsvis landsretten på 1.200.000 kr. og 667.000 kr. samt udgift til ekspertvidnet professor Vidne 3 for Sø- og / 48 Handelsretten henholdsvis landsretten på 80.305 kr. og 78.200 kr. Der er endvi-dere oplyst udgift til advokat på 299.688 kr. vedrørende det ved Sø- og Han-delsrettens kendelse af 17. juni 2022, som stadfæstet af landsretten ved kendelse af 6. oktober 2022, afgjorte spørgsmål om afvisning af Novartis daværende på-stand 1. Novartis har yderligere gjort følgende anbringender, som fremgår af selskaber-nes sammenfattende processkrift af 1. juni 2023, gældende (henvisninger til bi-lag, ekstrakt og materialesamling samt fodnoter er udeladt): ”5 BEVISBYRDEKRAV I SAGER OM MIDLERTIDIGE FORBUD OG PÅBUD 5.1 Novartis skal sandsynliggøre, at Patent nr. 1 er gyldigt og krænket … Dette er også fastslået af EU-Domstolen i nylig principiel afgørelse i sag C-44/21 (Phoenix Contact) vedrørende fortolkningen af Retshåndhævel-sesdirektivet (direktiv 2004/48/EF), hvor EU-Domstolen har fastslået, er der gælder en formodning for gyldigheden af et udstedt europæisk pa-tent, og patentet derfor er omfattet af Retshåndhævelsesdirektivets be-skyttelse fra dette tidspunkt, jf. præmis 41: "Det skal i denne forbindelse bemærkes, at der gælder en formodning for, at et indgivet europæisk patent er gyldigt fra datoen for udstedelsens offentliggørelse. Fra denne dato er patenterne omfat-tet af hele omfanget af den beskyttelse, der er sikret, navnlig ved direktiv 2004/48 (jf. analogt dom af 30.1.2020, Genreics (UK) m.fl., C-307/18, EU:C:2020:52, præmis 48)." I de efterfølgende præmisser har EU-Domstolen ligeledes redegjort for, hvordan der i Retshåndhævelsesdirektivet er fastsat en række foran-staltninger, der sikrer sagsøgte/rekvisitus mod at lide skade som følge af vedtagelsen af foreløbige retsmidler, se præmis 42-48. Anvendelsen af de danske regler om nedlæggelse af midlertidige forbud skal ske i overensstemmelse med Retshåndhævelsesdirektivet og EU-Domstolens praksis om fortolkningen heraf. 5.2 Zentiva skal godtgøre, at Patent nr. 1 er ugyldigt … Det bemærkes, at formodningen for gyldighed relaterer sig til alle dele af

🔗 Til officiel kilde

AI-forklaring ud fra den officielle lovtekst. Vejledende, erstatter ikke juridisk rådgivning.