ECLI:DK:SHR:2024:BS0000001016 Kendelse

SØ-OG HANDELSRETTEN KENDELSE afsagt den

1. oktober 2024 Sag BS-17450/2024-SHR Bayer Intellectual Property GmbH (advokat Mikkel Vittrup og advokat Peter-Ulrik Plesner) og Bayer A/S (advokat Mikkel Vittrup og advokat Peter-Ulrik Plesner) mod Stada Nordic ApS (advokat Jacob Ørndrup) og Sag BS-19709/2024-SHR Bayer Intellectual Property GmbH (advokat Mikkel Vittrup og advokat Peter-Ulrik Plesner) og Bayer A/S (advokat Mikkel Vittrup og advokat Peter-Ulrik Plesner) mod 2 Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB (advokat Jakob Krag Nielsen og advokat Maria Pilh Arendsdorf Bengtsen) og Sag BS-9717/2024-SHR Bayer Intellectual Property GmbH (advokat Mikkel Vittrup og advokat Peter-Ulrik Plesner) og Bayer A/S (advokat Mikkel Vittrup og advokat Peter-Ulrik Plesner) mod Sandoz A/S (advokat Anders Valentin og advokat Patris Hajrizaj) Denne afgørelse er truffet af retspræsident Mads Bundgaard Larsen og de sagkyndige medlemmer Karin Verland og Marianne Johansen. Sagens baggrund og parternes påstande Disse tre sambehandlede sager om midlertidige forbud og påbud handler om, hvorvidt det er sandsynliggjort, at Stada Nordic ApS, Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB og Sandoz A/S krænker Bayers patentrettigheder til patent DK/EP 1 845 961 med titlen ”Behandling af tromboemboliske forstyrrel-ser med rivaroxaban” (stridspatentet) samt om stridspatentet er gyldigt. Anmodningerne er modtaget henholdsvis den
2. februar 2024 mod Sandoz A/S, den
3. april 2024 mod Stada Nordic ApS og den
4. april 2024 mod Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB. Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S (herefter tilsammen Bayer) har ved påstandsdokument af
5. august 2024 nedlagt følgende endelige på-stande: 1.1 Påstande i sag BS-9717/2024-SHR (Sandoz) Påstand 1a (sideordnet med påstand 1b): 3 Principalt: Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg god-kendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 30504, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Subsidiært: Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg god-kendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 30504, eller impor-tere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Mere subsidiært Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinan-den følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 30504, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Mest subsidiært Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinan-den følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 30504, eller impor-tere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Påstand 1b (sideordnet med påstand 1a): 4 Principalt: Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxaban "Hexal" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 32333, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Subsidiært: Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxaban "Hexal" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 32333, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Mere subsidiært: Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxaban "Hexal" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 32333, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Mest subsidiært: Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxaban "Hexal" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 32333, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Påstand 2: Principalt: Sandoz A/S påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 5 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 30504, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Sandoz A/S. Sandoz A/S skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Subsidiært: Mere subsidiært: Sandoz A/S påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patien-ter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalve-ringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk speciali-tetsnummer 30504, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapo-teker, hvortil levering er foretaget af Sandoz A/S. Sandoz A/S skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Sandoz A/S påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 30504, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Sandoz A/S. Sandoz A/S skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Mest subsidiært: Sandoz A/S påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er 6 på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnum-mer 30504, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvor-til levering er foretaget af Sandoz A/S. Sandoz A/S skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Påstand 3: Principalt: Sandoz A/S påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 30504, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk). Subsidiært: Sandoz A/S påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patien-ter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalve-ringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk speciali-tetsnummer 30504, i det danske prisregister (www.medi-cinpriser.dk). Mere subsidiært: Sandoz A/S påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboembo-liske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 30504, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk). Mest subsidiært: Sandoz A/S påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboembo-liske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 30504, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk). 7 Forbuddet påstås principalt nedlagt uden sikkerhedsstillelse, subsidiært mod en af retten fastsat sikkerhed. 1.2 Påstande i sag BS-19709/2024-SHR (Glenmark) Påstand 1: Principalt: Subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB forbydes i Dan-mark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk speciali-tetsnummer 33573, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB forbydes i Dan-mark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 33573, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Mere subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB forbydes i Dan-mark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske for-styrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 33573, eller importere eller be-sidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Mest subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB forbydes i Dan-mark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske for-styrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er 8 angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 33573, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Påstand 2: Principalt: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 33573, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foreta-get af Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB. Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 33573, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB. Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Mere subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behand-ling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 33573, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil 9 levering er foretaget af Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB. Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Mest subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behand-ling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 33573, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB. Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Påstand 3: Principalt: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes omgå-ende at afregistrere den indmeldte pris for Rivaxa i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 33573, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk). Subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes omgå-ende at afregistrere den indmeldte pris for Rivaxa i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncen-trationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 33573, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk). Mere subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes omgå-ende at afregistrere den indmeldte pris for Rivaxa i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en 10 gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 33573, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk). Mest subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes omgå-ende at afregistrere den indmeldte pris for Rivaxa i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halve-ringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specia-litetsnummer 33573, i det danske prisregister (www.me-dicinpriser.dk). Forbuddet påstås principalt nedlagt uden sikkerhedsstillelse, subsidiært mod en af retten fastsat sikkerhed. 1.3 Påstande i sag BS-17450/2024-SHR (Stada) Påstand 1a (sideordnet med påstand 1b): Principalt: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 15 mg og 20 mg som hårde kapsler godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 32493, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk pa-tent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Subsidiært: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 15 mg og 20 mg som hårde kapsler godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i pa-tienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrations-halveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk speciali-tetsnummer 32493, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. 11 Mere subsidiært: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som hårde kapsler, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 32493, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Mest subsidiært: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som hårde kapsler, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 32493, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Påstand 1b (sideordnet med påstand 1a): Principalt: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter godkendt til indgi-velse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 32493, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Subsidiært: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter godkendt til indgi-velse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 32493, eller importere eller 12 besidde det med et sådant formål, så længe dansk pa-tent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Mere subsidiært: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter, godkendt til be-handling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgi-velse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 32493, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Mest subsidiært: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter, godkendt til be-handling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgi-velse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 32493, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk pa-tent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft. Påstand 2a (sideordnet med påstand 2b): Principalt: Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 15 mg og 20 mg som hårde kapsler godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinan-den følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 32493, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil leve-ring er foretaget af Stada Nordic ApS. Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. 13 Subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 15 mg og 20 mg som hårde kapsler godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinan-den følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 32493, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foreta-get af Stada Nordic ApS. Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Mere subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som hårde kapsler, god-kendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angi-vet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 32493, fra samtlige kom-mercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apo-teker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Stada Nordic ApS. Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Mest subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som hårde kapsler, god-kendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angi-vet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 32493, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil leve-ring er foretaget af Stada Nordic ApS. 14 Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Påstand 2b (sideordnet med påstand 2a): Principalt: Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tablet-ter godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specia-litetsnummer 32493, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusa-poteker, hvortil levering er foretaget af Stada Nordic ApS. Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tablet-ter godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 32493, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder ho-spitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Stada Nordic ApS. Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Mere subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tablet-ter, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyr-relser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 32493, fra samtlige kom- 15 mercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Stada Nordic ApS. Mest subsidiært: Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tablet-ter, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyr-relser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 32493, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil leve-ring er foretaget af Stada Nordic ApS. Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater. Påstand 3a (sideordnet med påstand 3b): Principalt: Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 15 mg og 20 mg som hårde kapsler godkendt til indgi-velse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 32493, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk). Subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 15 mg og 20 mg som hårde kapsler godkendt til indgi-velse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 32493, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk). Mere subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som hårde kapsler, godkendt til 16 behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 32493, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk). Mest subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som hårde kapsler, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 32493, i det danske prisre-gister (www.medicinpriser.dk). Påstand 3b (sideordnet med påstand 3a): Principalt: Subsidiært: Mere subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk speciali-tetsnummer 32493, i det danske prisregister (www.me-dicinpriser.dk). Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor riva-roxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 32493, i det danske prisregister (www.medicinpri-ser.dk). Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrel-ser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angi-vet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. 17 dansk specialitetsnummer 32493, i det danske prisregi-ster (www.medicinpriser.dk). Mest subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrel-ser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angi-vet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 32493, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk). Forbuddet påstås principalt nedlagt uden sikkerhedsstillelse, subsidiært mod en af retten fastsat sikkerhed. De sagsøgte, Stada Nordic ApS, Glenmark Pharamceuticals Nordic AB og San-doz A/S, har ved indlæg af
6. september 2024 og under hovedforhandlingen nedlagt påstand om afvisning af Bayers påstande af
7. august
8. Herudover har de sagsøgte nedlagt påstande som følger: Stada Nordic ApS (herefter Stada) har nedlagt påstand principalt om afvisning, subsidiært om frifindelse og mere subsidiært, at forbud og påbud nedlægges mod en af Sø- og Handelsretten fastsat sikkerhed. Glenmark Pharamceuticals Nordic AB (herefter Glenmark) har overfor Bayers påstand 1 nedlagt påstand principalt om afvisning, subsidiært at anmodnin-gerne om midlertidige forbud nægtes fremme og mere subsidiært, at anmod-ningerne om midlertidige forbud og påbud fremmes mod tilvejebringelse af en af Sø- og Handelsretten fastsat sikkerhed. Overfor Bayers påstand 2-3 har Glen-mark nedlagt påstand principalt om, at anmodningerne om midlertidige påbud nægtes fremme, subsidiært at anmodningerne fremmes mod tilvejebringelse af en af Sø- og Handelsretten fastsat sikkerhed. Sandoz A/S (herefter Sandoz) har nedlagt påstand principalt om afvisning, subsidiært om, at forbud og påbud nægtes fremme. Oplysningerne i sagen Parterne 18 Bayer er en global lægemiddelvirksomhed med hovedsæde i Tyskland og indehaver af stridspatentet. Sandoz, der har binavnet Hexal A/S, er en del af medicinalkoncernen Sandoz Group AG. Glenmark er et nordisk datterselskab i den indiske Glenmark-medicinalkon-cern og forhandler Glenmark-koncernens produkter i Danmark. Stada er et dansk datterselskab til tyske STADA Arzneimitte AG og forhandler STADA-koncernens produkter i Danmark. Stridspatentet Stridspatentet, DK/EP 1 845 961, angår ifølge patentets benævnelse ”Behandling af tromboemboliske forstyrrelser med rivaroxaban” . Stridspatentets prioritets-dato er den
9. januar 2005, og udløbsdatoen er den
10. januar
11. Stridspatentets krav 1 lyder: ”Anvendelse af en tablet med hurtig frigivelse af forbindelsen 5-chlor-N-({(5S)-2oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2thiophencarboxamid til fremstilling af et medikament til behandling af en tromboembolisk forstyrrelse administreret højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, hvor forbindelsen har en halve-ringstid for plasmakoncentrationen på 10 timer eller mindre, når den admi-nistreres oralt til en human patient.” Af stridspatentets beskrivelse fremgår blandt andet: ”[0001] The present invention relates to the field of blood coagulation, more specifically it relates to a method of treating a thromboembolic disorder by administering a direct factor Xa inhibitor once daily in oral dosage form to a patient in need thereof, wherein the factor Xa inhibitor has a plasma con-centration half life indicative of a bid or tid administration interval, e.g. of 10 hours or less. … [0009] In general, oral application is the preferable route of administration of a drug, and a less frequent dose regimen is desirable. In particular, once daily oral application is preferred due to favourable convenience for the pa-tient and for compliance reasons. However, this goal is sometimes difficult to achieve depending on the specific behaviour and properties of the drug substance, especially its plasma concentration half life. "Half life" is the time it takes for the plasma concentration or the amount of drug in the body to be reduced by 50 % (Goodman and Gillmans "The Pharmacological Basis of 19 Therapeutics" 7th Edition, Macmillan Publishing Company, New York, 1985, p 27). [0010] When the drug substance is applied in no more than a therapeuti-cally effective amount, which is usually preferred in order to minimize the exposure of the patient with that drug substance in order to avoid potential side effects, the drug must be given approximately every half live (see for example: Malcolm Rowland, Thomas N. Tozer, in "Clinical Pharmacokinet-ics, Concepts and Applications", 3rd edition, Lea and Febiger, Philadelphia 1995, pp 83). [0011] In the case of multiple dose application the target plasma concentra-tion (approximate steady state) can be reached after 3 to 5 half lives (Don-ald J. Birkett, in "Pharmacokinetics Made Easy", McGraw-Hill Education: 2000; p 20). At steady state the concentrations of drugs which rise and fall during each interdose interval are repeated identically in each interdose in-terval (Goodman and Gillmans "The Pharmacological Basis of Therapeu-tics" 7th Edition, Macmillan Publishing Company, New York, 1985, p 28). [0012] Surprisingly, it has now been found in patients at frequent medica-tion that once daily oral administration of a direct factor Xa inhibitor with a plasma concentration half life time of 10 hours or less demonstrated effi-cacy when compared to standard therapy and at the same time was as ef-fective as after twice daily (bid) administration. [0013] The present invention relates to the use of an oral dosage form of a direct factor Xa inhibitor for the manufacture of a medicament for the treat-ment of a thromboembolic disorder administered once daily for at least five consecutive days, wherein said inhibitor has a plasma concentration half life of 10 hours or less when orally administered to a human patient. … [0017] For (I) a plasma concentration half life of 4-6 hours has been demon-strated at steady state in humans in a multiple dose escalation study (D. Kubitza et al, Multiple dose escalation study investigating the pharmacody-namics, safety, and pharmacokinetics of Bay 59-7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor, in healthy male subjects. Blood 2003, 102: Abstract 3004) … [0029] The term "oral dosage forms" is used in a general sense to reference pharmaceutical products administered orally. Oral dosage forms are recog-nized by those skilled in the art to include such forms as liquid formula-tions, granules, gelcaps, hard gelatine capsules or sachets filled with gran-ules, and tablets releasing the active compound rapidly or in a modified manner. [0030] Tablets are preferred, in particular tablets rapidly releasing the active compound. In the context of the present invention, rapid-release tablets are in particular those which, according to the USP release method using appa-ratus 2 (paddle), have a Q value (30 minutes) of 75 %. [0031] Very particularly preferred are rapid-release tablets containing 5-Chloro-N ({(5 S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)- phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2thiophenecarboxamide as active ingredient. Preparation of such tablets is for example described in PCT/04/
12. …” 20 Aktivstoffet, rivaroxaban, var beskyttet af et stofpatent nr. DK/EP 1 261 606, tilhørende Bayer, som udløb den
13. december 2020, og hvor det supplerende beskyttelsescertifikat efter pædiatrisk forlængelse efter det oplyste udløb den
14. april
15. Bayers produkt og stridsprodukterne Bayer markedsfører lægemidlet Xarelto, der indeholder rivaroxaban som aktivstof, og som kan anvendes som et antikoagulerende lægemiddel. Xarelto sælges som filmovertrukken tablet i forskellige styrker på henholdsvis 2,5 mg, 10 mg, 15 mg og 20 mg. I produktresumeet for Xarelto er der angivet følgende om halveringstiden: ”… Rivaroxaban har en halveringstid på ca. 5-13 timer (se pkt. 5.2). … Efter administration af 1 mg intravenøst er halveringstiden for elimination ca. 4,5 timer. Efter oral administration begrænses eliminationen af absorp-tionshastigheden. Eliminationen af rivaroxaban fra plasma foregår med ter-minale halveringstider på 59 timer hos unge voksne og 11-13 timer hos æl-dre. …” Glenmark, Sandoz og Stada markedsfører generiske lægemidler af Xarelto, henholdsvis ”Rivaxa” (Glenmark), Rivaroxaban ”Sandoz” (Sandoz), Rivaroxaban ”Hexal” (Sandoz) og Rivaroxaban ”Stada” (Stada) som tablet og i forskellige styrker. Stadas lægemiddel sælges både som tablet og kapsel. Produktresumeerne for de generiske lægemidler (stridsprodukterne) indehol-der tilsvarende tekst om halveringstiden som produktresumeet for Xarelto. Gyldighed og krænkelse Sagernes to hovedspørgsmål vedrører stridspatentets gyldighed, og om stridsprodukterne krænker stridspatentet. For så vidt angår gyldighed, er der under sagen spørgsmål, om stridspatentet er ugyldigt som følge af utilstrækkelig beskrivelse, manglende nyhed og mang-lende opfindelseshøjde. For så vidt angår krænkelse, er der navnlig uenighed om kravtræk 1.5 vedrørende halveringstiden på under 10 timer og for så vidt angår Stadas kapsler, endvidere kravtræk 1.1 vedrørende en tablet med hurtig frigivelse. 21 Stridspatentets gyldighed har været genstand for en indsigelsessag hos EPO. Den
16. april 2018 fandt Opposition Division, at stridspatentet manglede opfindelseshøjde. Den
17. oktober 2021 traf Technical Board of Appeal afgørelse i appelsagen T 1732/18 og opretholdt stridspatentet, dvs. fandt blandt andet, at stridspatentet havde opfindelseshøjde (herefter TBA’s afgørelse). Endvidere er der truffet en række udenlandske afgørelser om stridspatentet og stridsprodukterne, herunder i Norge og Tyskland. Bayer har, ud over afgørelserne fra EPO og udlandet, blandt andet fremlagt en række eksperterklæringer, vidneerklæringer og juridiske erklæringer. De sagsøgte har tillige blandt andet fremlagt en række eksperterklæringer og herudover henvist til navnlig følgende modhold: • Abstract# 3003 Effects of BAY 59-7939, an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers af blandt andre Vidne 1, Jochen Graff, Dagmar Kubitza, m.fl. (herefter Vidne 1 Abstract) • Abstract# 3004 Multiple Dose Escalation Study Investigating the Pharmacodynamics, Safety and Pharmacokinetics og BAY 59-7939 an Oral, Di-rect Factor Xa Inhibitor in Healthy Male Subjects af blandt andre Dagmar Kubitza, Michael Becka, Georg Wensing, m.fl. (herefter Kubitza MD Abstract) • Abstract# 3010 Single Dose Escalation Study Investigating the Pharmacodynamics, Safety and Pharmacokinetics og BAY 59-7939 an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor in Healthy Male Subjects af blandt andre Dagmar Kubitza, Michael Becka, Georg Wensing, m.fl. (herefter Kubitza SD Ab-stract) • Multiple Dose Escalation Study Investigating the Pharmacodynamics, Safety and Pharmacokinetics og BAY 59-7939 an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor in Healthy Male Subjects af blandt andre Dagmar Kubitza, Michael Becka, Georg Wensing, m.fl. (herefter Kubitza MD Poster) • Single Dose Escalation Study Investigating the Pharmacodynamics, Safety and Pharmacokinetics og BAY 59-7939 an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor in Healthy Male Subjects af blandt andre Dagmar Kubitza, Michael Becka, Georg Wensing, m.fl. (herefter Kubitza SD Poster) 22 • Effects of BAY 59-7939, an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers af blandt andre Vidne 1, Jochen Graff, Dagmar Kubitza, m.fl. (herefter Vidne 1 Poster) • Patient information booklet i Einstein-DVT clinical study (IMP 11528) (herefter patientinformationsfolderen) • Patient information and consent form I Einstein-DVT dose-finding study (IMP 11528) af
18. november 2004 (herefter patientsamtykkeerklæringen) Ovenstående modhold indgik alle i TBA’s afgørelse, bortset fra Vidne 1 Poste-ren, patientinformationsfolderen og patientsamtykkeerklæringen, hvor de to sidstnævnte er fremlagt i en ikke-underskrevet version. Vidne 1 Posteren blev efter det oplyste vist på en ASH-konference i San Diego, Californien, i 2003, hvilket er bestridt af Bayer. Forklaringer Vidne 2, Vidne 3, Vidne 4, Vidne 5, Vidne 6, Vidne 7, Vidne 8, Vidne 9, Vidne 1, Vidne 10, Vidne 11 og Vidne 12 har afgi-vet forklaring. Vidne 2 har vedstået sin erklæring af
19. maj
20. Han har supplerende forklaret blandt andet, at han er speciallæge og professor i klinisk farmakologi med erfaring i kliniske forsøg. Han har ikke erfaring med klinisk udvikling af antikoagulante lægemidler. Halveringstid er den tid, det tager for et lægemiddels koncentration at blive halveret. Der findes forskellige halveringstider og matematiske modeller til beregningen heraf. Den terminale halveringstid er ikke klart defineret, men herved forstår man ty-pisk den sidste del af tidskoncentrationskurven. Den terminale halveringstid oplyser, hvornår lægemidlet er ude af kroppen, og man dermed kan indgive andre lægemidler uden interaktion. Begrebet ”dominant half-life” , der er beskrevet på side 240 i ”Pharmacokinetics in Drug Development: Clinical Study Design and Analysis Volume 1” af blandt andre Peter L. Bonate fra 2004, svarer stort set til begrebet klinisk effektiv halve-ringstid. Denne halveringstid findes inden for det terapeutiske område og er den korteste halveringstid. 23 Dosisintervallet er tiden mellem indgivelse af doser. Der er en klar matematisk sammenhæng med halveringstiden. Hvis dosis indgives med passende interval, nås på et tidspunkt ”steady state” . Jo kortere dosisintervaller i forhold til halveringstiden, desto mindre koncentrationsudsving. Det terapeutiske vindue findes mellem effekt og uacceptable bivirkninger. Der er tale om et snævert terapeutisk vindue, hvis vinduet mellem effekt og bivirk-ninger er smalt. Kendte antikoagulanter før rivaroxaban havde ekstremt smalle terapeutiske vinduer. Rivaroxaban har en større terapeutisk bredde, men er fortsat karakteriseret ved et smalt terapeutisk vindue. Han har dog ikke beskæf-tiget sig med, om rivaroxaban har et smalt terapeutisk vindue. Han har forholdt sig til data forud for prioritetsdagen. Han kender ikke til Bayers forventning til den terapeutiske bredde for rivaroxaban forud for prioritetsdagen. Han kender heller ikke det terapeutiske vindue for enoxaparin. På prioritetstidspunktet var det terapeutiske vindue for rivaroxaban for patien-ter ikke kendt. Der fandtes ingen data for patienter. Hos raske frivillige forsøgspersoner var der ikke observeret alvorlige bivirkninger på en dosis op til 80 mg, men disse observationer kan ikke overføres til patienter. Han har beregnet halveringstiden for rivaroxaban til mellem 4,5–5,9 timer base-ret på data fra figur 5 (b) i Kubitza MD Posteren som svar på spørgsmål 9 i sin erklæring. Kubitza MD Posterens halveringstider stemmer overens med hans beregninger. Beregningerne er korrekte ud fra de foreliggende data. Denne halveringstid kan både siges at være den terminale eller den effektive halverings-tid, men han vil kalde det den klinisk effektive halveringstid, fordi fokusset for studiet var at finde doser inden for det klinisk relevante område. Dette gælder også selvom Kubitza MD Posteren i venstre spalte under overskriften ”Asses-sment of study variables” omtaler ”terminal half-life (t 1/2 )” og selvom målingerne er foretaget ud fra de sidste punkter på kurven i figur 5 (b). Hvis man ser på dag 7 og 20 mg dosen i figur 5 (b) i Kubitza MD Posteren, opnås den maksi-male plasmakoncentration efter 3-4 timer. 12 timer efter den sidste dosis, er plasmakoncentrationen faldet med omkring 75% til 25% og efter 24 timer til ca. 35%. Hvis halveringstiden er 12 timer, vil koncentrationen efter 24 timer være 25%. Deraf kan man udlede, at halveringstiden for rivaroxaban er kortere end 12 timer. Figur 1 (b) i Kubitza MD Posteren viser på dag 7 for 20 mg dosen, at der efter 12 timer er ca. 5% faktor Xa hæmningsaktivitet. Efter 24 timer er der ingen aktivitet. Hvis man skulle starte et fase 2 forsøg ville man tilsigte en effektiv koncentra-tion i hele intervallet. Idet effekten ophører efter 12 timer, vil det ikke være hensigtsmæssigt med en enkelt dosis én gang dagligt, men i hvert fald hver
21. time, hvis ikke oftere. Han er derfor enig i Kubitza MD Posterens konklusioner 24 om to gange dagligt doseringsinterval. Det ville være etisk diskutabelt at starte et forsøg med én gang daglig dosering. Det er en velkendt strategi at øge dosis for at opnå længere effektivitet, men det forudsætter, at der er et bredt terapeutisk vindue. Det er derimod en uønsket strategi med et lægemiddel med et snævert terapeutisk vindue. Han har ikke haft adgang til data eller anledning til at vurdere de data, der fremgår af tabel 5-2 i version 9 af Bayers Investigator’s Brochure af
22. februar
23. Han kan derfor ikke vurdere, om den angivne ”t½ ” er den terminale halveringstid. I Bayers studieprotokol, der er et dokument, der kan sendes til myndighederne, kan han godt se, at der står den terminale halveringstid. Om ”den terminale slope” i sit svar på spørgsmål 4 under punkt 4 i sin erklæ-ring forklarede han, at det er forfatterne til Kubitza SD Posteren, der har foreta-get de angivne beregninger samt at figur 7 i Kubitza SD Posteren har få måle-punkter. Der kan i teorien beregnes halveringstid mellem hvert målepunkt. Kurven kan inddeles i tre faser: absorptions-, distributions- og eliminationsfa-sen. På figur 7 varer absorptionsfasen op til 15 timer. Distributionsfasen starter, når absorptionen er begyndt. Der er distributionsligevægt ved omkring 8 timer. Det terminale forløb er den sidste del af kurven. Han har ikke foretaget bereg-ninger af halveringstiden ud fra Kubitza SD Posteren, og vil ikke gøre det på stedet. Dertil ville han gerne have originaldata. Man kan ikke ud fra Kubitza SD Posterens figur 1 sige, at det har en klinisk effekt. Man kan ikke vide, om ex vivo mål stemmer overens med klinisk effekt. Kubitza SD Posterens figur 7 viser middelværdier. Det er svært at sige, hvor den minimale plasmakoncentration for klinisk effekt ligger. Efter prioritetsdagen findes data, der viser, at det er lige så effektivt at give én gang som to gange dagligt, men han har ikke indsigt i disse data. Stridspatentets kravtræk 1.
24. vedrører en situation, hvor stoffet gives til en pa-tient og skal være effektivt. Derfor vedrører halveringstiden i kravtræk 1.5 efter hans opfattelse den klinisk effektive halveringstid. Dette støttes også af strids-patentets beskrivelse i afsnit [0017]. Vidne 1 Posteren indeholder ikke plasmakoncentrationsmålinger. Halveringsti-den af rivaroxaban kan ikke udregnes på baggrund af denne poster og det for-klares ikke, hvor den terminale halveringstid på op til 12 timer kommer fra. Han har fået Vidne 1's erklæringer i sagen, men ikke studeret dem. Om sit svar på spørgsmål 16 i sin erklæring vedrørende fejlcitering uddybede han, at han henviser til såkaldte ”ghost citations” , hvor det oprindelige citat 25 ikke kan spores tilbage i citatkæden. Her kan man ikke se, om der er tale om en fejl eller specielle oplysninger. Idet den pågældende oplysning om en halve-ringstid på 9-12 timer i Vidne 1 Posteren ikke stemmer overens med data, un-drer det ham, at man ikke har drøftet det. Oplysningen kommer ud af det blå. Det er mærkeligt at angive kvantitative data uden kildeangivelse. Posters er dog ikke underlagt samme kvalitetskontrol som f.eks. videnskabelige artikler. Han har ikke set, at den pågældende oplysning skulle stamme fra Bayer, selvom dette fremgår af punkt 19 i Vidne 1's erklæring af
25. juni
26. Vidne 1 Posterens tre ex-vivo assays indeholder farmakodynamiske mål, men siger ikke noget om effekten af stoffet og man kan heller ikke ud fra assayene forudsige noget om den kliniske effekt. Assayene var ikke tilstrækkeligt kalibre-rede, eller i øvrigt validerede og er ikke tilstrækkeligt beskrevet til at kunne blive gentaget i andre laboratorier. Vidne 1 Posterens figur 3 (a) illustrerer resultaterne af et eksperiment. Der er ikke nok information til at kunne sige, på hvilket tidspunkt kurverne er forskel-lige, men de ser forskellige ud. Effekten ser ud til nominelt udelukkende at ligge i de 12 første timer, men der er ingen målepunkter mellem 12 og 24 timer. I figur 2 i Vidne 6's erklæring af
27. april 2023 kan man se, at der er overlap mellem error bars for Placebo low og 30 mg high samt øvrigt betydelig overlap. Der er ikke udført statistisk analyse, og hvis man gjorde det post hoc, ville der nok ikke være forskelle. Der er ikke dokumenteret nogen effekt ved 5 mg eller 30 mg efter 24 timer. Vidne 1 Posterens figur 5 om sammenhængen mellem faktor Xa hæmning og ETPpeak viser stor spredning i punkterne, hvor kun ca. 50% af sammenhæn-gen er forklaret. Kubitza MD Posterens figur 6 og 7 viser en pæn sammenhæng mellem plasmakoncentrationen og henholdsvis faktor Xa-hæmning og prot-hrombin tid, hvor ca. 85% af sammenhængen er forklaret. Han er ikke enig i den næstsidste bullit i Vidne 1 Posterens konklusion om, at visse parametre indikerer egnethed af et én gang dagligt dosisregime. Denne konklusion er der ikke dækning for. Fagmanden ville på prioritetsdagen ikke have en rimelig forventning om, at én daglig dosis er en sikker og effektiv behandling af blodpropper. Der er ikke demonstreret effekt i de sidste 12 timer efter et 24-timers dosisinterval og der foreligger heller ikke farmakokinetiske data, der støtter dette. Der er ikke noget, der giver anledning til, at rivaroxaban kan bruges som én gang daglig dosis. Han er enig i det med gult markerede om et stofs opløsningsgrad i afsnittet på side 280 i lærebogen ”Aulton’s Pharmaceutics The Design and Manufacture of 26 Medicines”
28. udgave af blandt andre Kevin M.G. Taylor fra
29. Han vil formode, at disse forhold var velkendt for fagmanden på prioritetsdagen, men de har kun ganske minimal betydning ud fra de foreliggende data i denne sag. Hvis man har en oral administreret tablet med lav opløsningsgrad, kan det principielt indebære, at stoffet absorberes over en længere periode. Hvis stoffet har en tilpas lav opløsningshastighed, kan absorption foregå helt indtil stoffet forlader endetarmen. Han kender til, men kan ikke forklare, flip-flop. Vidne 3 har vedstået sine fire erklæringer af henholdsvis
30. februar 2024,
31. marts 2024,
32. maj 2024 og
33. maj
34. Han har supplerende forklaret blandt andet, at han er uddannet inden for fysik og medicin. Før han blev pensioneret, var han blandt andet leder af den kliniske forsøgsafdeling inden for klinisk farmakologi på universitetshospitalet Heidelberg. Den terminale halveringstid er slutningen af plasmakoncentrationstiden. Den effektive halveringstid er synonymt med den dominante eller relevante halveringstid, eller blot halveringstid. Hvis begrebet halveringstid anvendes, menes som regel ikke den terminale halveringstid. Hvis begrebet terminal halverings-tid anvendes, menes der terminal halveringstid. Lærebogen “Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics” redigeret af blandt andre Joel G. Hardman,
35. udgave, er en meget vigtig lære-bog inden for klinisk farmakologi. Begrebet ”Half-Life” , der er beskrevet på side 22, betyder den effektive eller dominante halveringstid. Den terminale hal-veringstid er et andet begreb, der måles efter indgivelse af den sidste dosis af et lægemiddel og er relevant for at måle, hvornår lægemidlet har forladt kroppen. Lærebogen ”Pharmacokinetics Made Easy” af Danold J Birkett fra 2002 omtaler på lærebogens side 20-21 begrebet ”half-life” , hvor der tillige menes den effektive/dominante halveringstid. Lærebogen ”Pharmakokinetics in Drug Development: Clinical Study Design and Analysis Volume 1” af blandt andre Peter L. Bonate fra 2004 forklarer ”dominant half-life” , der er det samme som den effektive halveringstid. For et multidosis regime er det den effektive/dominante halveringstid i steady state, der er relevant. Steady state nås efter fem halveringsti-der. Til afsnit 10 i sin supplerende erklæring af
36. maj 2024 uddybede han, at det terapeutiske vindue er vigtigt for antikoagulanter, hvor der skal opretholdes en delikat balance mellem risikoen for trombose og blødning. Antikoagulanter har typisk et snævert terapeutisk vindue, hvor man skal undgå for store udsving af 27 plasmakoncentrationen. På prioritetsdagen kendte fagmanden ikke det terapeutiske vindue for rivaroxaban, idet der kun var data for raske forsøgspersoner. Der var ingen erfaring ud over fra stoffet razaxaban, hvor forsøgene blev opgi-vet som følge af blødningsrisikoen. Han har under afsnit 40 i sin erklæring af
37. marts 2024 estimeret den effektive halveringstid for rivaroxaban til mellem 4-6 timer baseret på Kubitza MD Posterens figur 5 (b). Hvis man ser på 20 mg dosen på dag 7 i Kubitza MD Posterens figur 5 er der omkring 25-30% plasmakoncentration tilbage i blodet efter 12 ti-mer. Efter 24 timer er plasmakoncentrationen omkring 5%. Hvis halveringsti-den var 12 timer, ville der efter 24 timer være 25% plasmakoncentration. Ku-bitza MD Posterens figur 1 (b) illustrerer hæmning af faktor Xa aktiviteten. Efter 12 timer fra dag 7 for 20 mg er hæmningen af faktor Xa aktiviteten under 20%. Efter 24 timer er der ingen hæmning. Baseret på oplysninger fra Kubitza MD Posteren ville han gå videre i et fase 2 forsøg med et doseringsinterval på tre gange dagligt, muligvis to gange dagligt, men ikke én gang dagligt, hvilket ville være for risikabelt. I ”steady state” og under behandlingsperioden er alle tre processer, dvs. absorption, distribution og elimination, i gang samtidig. Der kan ikke differentieres mellem faserne og det giver derfor heller ikke mening at se isoleret på distributionsfasen. Flip-flop kinetik kan forekomme, hvis et stof er dårligt opløseligt. Absorption og peaks forekommer senere. Hvis man anvender de samme tidsintervaller, kan halveringstiderne være forskellige, men hvis man designer eksperimentet kor-rekt, vil man altid få den samme elimineringshalveringstid. For at undgå flip-flop kinetik vil man indgive lavere dosis og oftere. Fagmanden ville på prioritetstidspunktet have studeret alle tilgængelige abstra-cts og posters fra Kubitza og Vidne 1 samlet. Intet i dette materiale peger mod en én gang daglig dosering. Han er ikke enig i Vidne 12's forslag om, at man kunne indgive en højere dosis på op til 80 mg én gang dagligt. Dette skyldes dels, at der er et snævert terapeutisk vindue, dels flip-flop kinetikken, og dels, at man ikke kan ekstrapolere resultaterne fra raske forsøgspersoner til patienter, hvil-ket razaxaban-forsøget illustrerede. Han mener ikke, at sætningen i patientsamtykkeerklæringen fra Einstein-DVTstudiet om “works quickly” fortæller patienten noget om, at tabletten er med hurtig frigivelse. Det er skrevet i lægmandssprog til patienter, der skal behand-les for dyb venetrombose. ”Works quickly” betyder, at patienten ikke skal vente i flere uger på effekten af lægemidlet. 28 Han forstår stridspatentet sådan, som han har beskrevet i sin erklæring af
38. februar 2024, afsnit IV. Stridspatentets beskrivelse afsnit [0009]-[0012] viser, hvordan man har udviklet et nyt princip for behandling med et stof, der har en kort halveringstid, med én gang daglig dosering, hvilket er overraskende. Han me-ner, at stridspatentets kravtræk 1.5 er redundant, fordi rivaroxabans halverings-tid allerede er fastslået. Om afsnit 35 i sin erklæring af
39. februar 2024 uddybede han, at det er umuligt at bestemme halveringstiden i hver individuel patient. Det er den effektive halveringstid, der er vigtig i relation til doseringsregime og derfor også i relation til stridspatentet. Den terminale halveringstid er kun interessant, når behandlingen afsluttes. Selvom der i Kubitza MD Abstract, som der henvises til i stridspatents afsnit [0017], er en reference til terminal halve-ringstid, betyder det ikke, at stridspatentet tillige henviser til den terminale hal-veringstid. Det kan dog forekomme, at den terminale halveringstid er den samme som den effektive halveringstid. Om sine beregninger under afsnit 70 i sin erklæring af
40. februar 2024 uddy-bede han, at han har beregnet den effektive halveringstid baseret på de origi-nale data. Som det fremgår af tabellen, er den effektive halveringstid mellem 4,1-5,2 timer afhængigt af dosen. Man kan ikke generelt sige, at en terminal halveringstid på 9-12 timer er lang. Selv en terminal halveringstid på 12 timer vil imidlertid ikke pege fagmanden hen imod én gang daglig dosis. I dette tilfælde ville han bruge to gange daglig dosis af hensyn til patientens sikkerhed, idet det ligeledes fremgår af lærebø-gerne, at man skal dosere hver halveringstid. Brevet af
41. august 2003 til Regional committee for medical ethics i Norge fra Bayer Healthcare AS indeholder ikke data. Den etiske komité vil ikke godkende steering committees forslag om at undersøge én gang daglig behandling med rivaroxaban, uden at se understøttende data, der viser, at det er sikkert for patienterne. Han ville ikke selv udelukkende ud fra brevets oplysning om en halveringstid på 9-12 timer anbefale en én gang daglig dosering. En halveringstid på 9-12 timer indikerer et doseringsregime på to gange dagligt. Artiklen ”Integrated Population Pharmacokinetic Analysis of Rivaroxaban Across Multiple Patient Populations” af blandt andre Stefan Willmann af
42. april 2018 handler om data fra omkring 5.000 patienter behandlet med rivaroxa-ban. På baggrund af artiklens data for rivaroxabans primære parametre, navn-lig V/F på ca. 60 liter og CL/F på ca. 6,6 liter, som ses i artiklens tabel 3, kan man 29 beregne halveringstiden ved brug af Goodmans standardformel. Han har be-regnet halveringstiden på baggrund af denne data til 6,6 timer. Person 1, der har afgivet en eksperterklæring i forbindelse med en svensk sag, nævner også Willmann-artiklen og kom frem til den samme beregning. Han mener, at Vidne 9's kritik i hans erklæring af
43. juni 2024 under afsnit 1 vedrørende modellen og data fra Willmann-artiklen, er uberettiget. Han har foretaget en tekstbogsdatabaseret analyse og simulering, der anvender pålide-lige data. I fase 2 forsøg er patienter nøje udvalgte, men i fase 3 forsøg arbejder man med den patientpopulation, der faktisk skal modtage behandlingen. Han er derfor heller ikke enig i Vidne 9's konklusion om, at den beregnede hal-veringstid på 6,6 timer ikke afspejler halveringstiden for den relevante patient-population. Beregningerne svarer også til rivaroxabans SMPC. Det hele er kon-sistent. Han er enig i det sidste afsnit i venstre kolonne på side 27 i artiklen ”The application of half-life in clinical decision making: Comparison of the pharmacokinetics of extended-release topiramate (USL255) and immediate-release topiramate” af blandt andre Barry E. Gidal fra
44. Terminal halveringstid er vigtig, men ikke for dosisintervallet. Om artiklen ”Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor” af blandt andre Dagmar Ku-bitza modtaget til publikation den
45. april 2005, der i tabel 2 viser, at t ½ (h) stiger ved højere dosis, forklarede han, at hvis halveringstiden stiger ved højere dosis, skal man overveje årsagen. Det vil trække i retning af at bruge lavere og hyppigere doser. Vidne 9's bemærkninger om flip-flop kinetik ændrer ikke ved hans beregninger om halveringstid. Den terminale halveringstid er i rivaroxabans SMPC angivet til 5-9 timer for unge voksne, som han ikke vil forvente skulle være anderledes, og 11-13 timer for ældre. Omkring 50% af de ældre har en terminal halveringstid på under 10 timer. Han er ikke sikker på, om han kan huske nogen dokumenter fra sagen, der anvender begrebet effektiv halveringstid for rivaroxaban. Det er ikke almindeligt anvendt. Så vidt han ved, anvender følgende dokumenter ikke begrebet: Ku-bitza SD Abstract, Kubitza MD Abstract, Kubitza MD Poster, Vidne 1 Poster, ar-tiklen ”Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939—an oral, direct Factor Xa inhibitor—after multiple dosing in healthy male subjects” af blandt andre Dagmar Kubitza publiceret online den
46. november 2005, artik-len ”Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 597939, an oral, direct factor Xa inhibitor” af blandt andre Dagmar Kubitza modtaget til publikation den
47. april 2005, artiklen “Dose-escalation study of 30 the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban in healthy elderly subjects” af blandt andre Dagmar Kubitza fra 2008, artiklen “The effect of food on the absorption and pharmacokinetics of rivaroxaban” af blandt andre Jan Stamfuss fra 2013, artiklen “Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of Rivaroxaban” af blandt andre Wolfgang Mueck fra 2014, eller Study Protocol fra Einstein DVT-studiet, hvor han dog ikke kan huske sidstnævnte. Om venstre spalte øverst på side 879 i Kubitza-artiklen fra 2005 vedrørende multiple dosing (bilag 40g), forklarede han, at han ikke er enig i, at det er den terminale halveringstid, der anvendes her. Om venstre spalte nederst på side 419 i Kubitza-artiklen fra 2005 vedrørende single dosing (bilag CK) forklarede han, at der ikke her er tale om den egentlige terminale halveringstid. Han er enig i afsnittet om flip-flop kinetikkens påvirkning på stoffets elimina-tion i lærebogen ”Pharmacokinetics in Drug Development: Clinical Study De-sign and Analysis Volume 1” . Den terminale halveringstid er slutningen af plasmakoncentrationstidsprofilen. Han er ikke sikker på, at ”elimineringshalveringstid” er et veldefineret begreb. Han er også enig i det i artiklen ”Flip-flop pharmacokinetics – delivering a reversal of disposition: challenges and opportunities during drug development” af blandt andre Jaime A Yáñez fra 2011 angivne om, at flip-flop forøger den terminale halveringstid. Vidne 4 har vedstået sin erklæring af
48. maj
49. Han har supplerende forklaret blandt andet, at han er professor ved Oslo Universitet og har erfaring med klinisk behandling, deltagelse i udvikling af antikoagulanter samt haft et særligt fokus på atrieflimren. Koagulationskaskaden, der fremgår under spørgsmål 1 i hans erklæring af
50. maj 2024, viser et sofistikeret biologisk system, der udgør en type ligevægt mel-lem størkning og flydning af blodet. Goodman-lærebogen fra 2001 er biblen in-den for dette område, hvor denne balance tillige forklares og som man som fag-mand skal have stor respekt for. Med blodfortyndende medicin gribes ind i ba-lancen. Hvis patienten har en indikation, dvs. en tilstand hvor der er behov for antikoagulerende behandling, skal de i de fleste tilfælde have en døgnbeskyt-telse mod tromboser. På prioritetsdagen kendte man til antikoagulanter i form af warfarin, som er stærkt blødningsfremkaldende substans, som man oprindeligt brugte som rot-tegift, og som var det første, der kunne tages oralt som tablet, samt heparin og dens derivat, enoxaparin, der er blodfortyndende sukkermolekyler, som skal indgives intravenøst eller subkutant. De kan ikke gives som tablet. Heparin og enoxaparin virker bredt, men hovedsageligt på faktor Xa og faktor IIa. Stoffet 31 binder sig irreversibelt til faktor Xa, dvs. at hæmningen vil bestå uanset blodkoncentrationen. Ximelagatran er en faktor IIa-hæmmer, som blev trukket til-bage under fase 3 forsøg, da man opdagede uacceptable bivirkninger. Razaxa-ban blev opgivet under fase 2 forsøg på grund af for mange blødninger, selvom den havde fungeret under fase 1 forsøg på raske unge forsøgspersoner. I lyset af erfaringerne fra de på prioritetsdagen kendte antikoagulanter, var fagmiljøet forsigtig med doseringen af rivaroxaban, fordi der var tale om et meget smalt terapeutisk vindue. Han forstår afsnit [0365] i produktpatentet US 2013/0316999 A1 af
51. november 2013 (bilag AT) sådan, at man havde et håb om, at nye antikoagulanter kunne have et lidt bredere terapeutisk vindue. Ar-tiklen ”Coagulation Factor Xa Inhibition: Biological Background and Rationale” af Robert J. Leadley, Jr. fra 2001 (bilag G) handler om dyremodeller. Dyremo-deller er meget præliminære. Det eneste, der kan konkluderes ud fra artiklen er, at der er et håb om, at det kan blive muligt at udvikle nye lægemidler, der har et bredere terapeutisk vindue. Det terapeutiske vindue kan hverken bestemmes ud fra dyremodeller eller raske forsøgspersoner. I modsætning til raske forsøgs-personer er faktor X aktiveret hos patienter, ligesom sårbarheden for trombose er forhøjet. Det kan ikke konkluderes ud fra, at en 80 mg dosis med rivaroxaban er sikkert for raske forsøgspersoner, at det er sikkert for patienter. De to Kubitza single-dose og multi-dose studier er et grundigt arbejde med ra-ske unge forsøgspersoner. Det stærke ved studierne er dels målingerne af riva-roxabans koncentration, hvorved man kan udlede rivaroxabans biologiske hal-veringstid, der som tommelfingerregel svarer til doseringsintervallet, samt dels målingerne af faktor Xa aktiviteten. Hvis man postulerer, at man giver en faktor Xa hæmmer som tablet og herefter kan vise nedsat faktor Xa aktivitet i blodet, så har man vist, at medicinen virker. Kubitza MD Posterens figur 1 (b) viser en graf over hæmning af faktor Xa aktiviteten over 9 dage, hvor der er indgivet forskellige doser to gange dagligt, men punkterne viser, at der kun er målt én gang dagligt i noget af tidsrummet. Fra dag 7-8 er der flere målepunkter. Efter 12 timer fra dag 7 er de fleste målepunk-terne langt nede på y-aksen, dvs. hæmningen af faktor Xa aktiviteten er nede. Efter 12 timer er der ingen effekt med 20 mg dosis. Efter 24 timer er nærmest alle målepunkter for alle doseringerne nede på nul. Kubitza SD Posterens figur 7 sammenholdt med den samme figur med annotationer i Vidne 11 og Vidne 10's erklæring af
52. august 2024, og at man har en målbar koncentration efter 12 timer, siger ikke noget om den tera-peutiske effekt hos patienter. Halveringstiden definerer som tommelfingerregel doseringsintervallet. Ud fra Kubitza SD Posterens figur 7 kan det udledes, at den biologiske halveringstid er omkring 6 timer, hvilket Kubitza også konklu-der. Kubitza har ikke taget fejl, hun har dokumenteret data. 32 Om afsnit