højesterets dom

højesterets dom afsagt tirsdag den 17. august 2010 sag 224/2005 (2. afdeling) brenntag biosector a/s (tidl. superfos biosector a/

1. s)(advokat torben bondrop) mod grampian pharmaceuticals ltd. (tidl. mfm laboratories limited), grampian pharmaceuticals ltd. og royal & sun alliance p.l.c. (advokat frank bøggild for alle) i tidligere instans er afsagt dom af østre landsrets 11. afdeling den 30. maj 2005. i pådømmelsen har deltaget fem dommere: per sørensen, poul søgaard, marianne højgaard pedersen, vibeke rønne og hanne schmidt. påstande appellanten, brenntag biosector a/s, har principalt påstået frifindelse, subsidiært betaling af et mindre beløb. de indstævnte, grampian pharmaceuticals ltd. (tidl. mfm laboratories limited), grampian pharmaceuticals ltd. og royal & sun alliance p.l.c., har påstået stadfæstelse. supplerende sagsfremstilling ved brev af 25. august 1995 meddelte superfos biosector 22 af sine kunder, at man gennem mere end 10 år havde anvendt pvp i renseprocessen ved fremstilling af produktet quil-a, og at denne anvendelse nu ophørte, fordi en kunde havde rejst spørgsmål om, hvorvidt dyr kunne blive allergiske over for pvp. - 2 - brenntag biosector har for højesteret fremlagt en laboratoriedagbog med notater om frem- stillingen af quil-a fra 1991 til 1999. dagbogen er ført af bl.a. bodil elsborg og omfatter fremstillingen af quil-a fra batch 77-89 til batch 77-195. forklaringer til brug for højesteret er der afgivet forklaring af bodil elsborg samt supplerende forklaring af kristian dalsgaard og erik lindblad. bodil elsborg har forklaret bl.a., at hun er uddannet industrilaborant, hvilket omfatter både lidt kemi, fysik, anatomi og biologi. hun begyndte hos superfos i 1985 som elev og stoppede i 1996. hun var ansat, da produktionsafdelingen blev flyttet fra kastrup til frederikssund, og hun har arbejdet begge steder. hendes arbejde bestod i at analysere prøver fra fabrikkens pro- duktion og i kastrup i fremstilling af saponin. hun anvender udtrykket ”saponin” om slutpro- duktet og quil-a om råvarerne. hun husker mest fra produktionsprocessen i kastrup, hvor de fik pulver hjem i poser i pap- kasser. pulveret blev opløst i vand og hældt på engangsdialyseslanger. hvis der gik hul på dialyseslangerne, blev de kasseret. vandet blev skiftet en del gange, hvorefter saponinen, der på det tidspunkt var i væskeform, blev hældt fra dialyseslangen og gennem to lag af filtre med polyclar. herefter blev væsken frosset ned. hun kan ikke huske, hvorfor den blev frosset ned, men det var muligvis af hensyn til holdbarheden. væsken blev tøet op og frysetørret og her- efter vejet. det var en manuel proces, bortset fra frysetørringen og sterilfiltreringen af saponi- nen, hvilket skete inden den blev frysetørret. hun mener, at man også anvendte dialyseslanger i frederikssund. faciliteterne var de samme i kastrup og i frederikssund, og i begyndelsen anvendte de samme metode. hun kan ikke huske, at man skiftede fra kolonnemetoden til tankmetoden, men hun kan godt huske, at man brugte begge metoder. hun kan ikke huske, at hun har læst nogen instruktionsmanual i kastrup. det var hendes kol- lega, der lærte hende op. de havde små kort med beskrivelse af analysemetoder og retnings- linjer om ledningsevner og ph-værdi. kortene var lavet på forhånd, men hun mener ikke, at der var kort vedrørende fremstilling af saponin. hun kan ikke huske, at hun har set et om det. hun kan ikke huske, om hun blev bedt om at skrive logbogen, men hun skriver meget ned på - 3 - eget initiativ. det er hendes navn på forsiden af bogen, men hendes kolleger har også skrevet i den. det meste er dog skrevet af hende selv. hun har skrevet i bogen, efterhånden som hun blev lært op. dengang talte man ikke om god laboratoriepraksis, men processen var tidssva- rende. renseprocessen med polyclar foregik ved, at de havde nogle 5-liters plastikbægre, hvori po- lyclar blev rørt op med ionbyttet vand, til det var i væskefasen. det blev skyllet, indtil po- lyclaren bundfældede, og partiklerne skummede af, således at den øverste væske var klar. de havde fire beholdere stående ved hver vask. når polyclaren var bundfældet, hældte de den bundfældne polyclar på en anden beholder og lod det sidste vand løbe fra. de hældte derefter saponinen gennem den bundfældne polyclar. de anvendte den metode både i kastrup og i frederikssund. de anvendte en lille cylinder i kastrup og en stor tank i frederikssund. det er korrekt, at de i frederikssund begyndte at blande polyclar og dialyseret saponin i en tank, hvor det stod, indtil det bundfældede. den rensede saponin blev herefter tappet af. i hendes notat af 10. marts 1992 betyder ”opslemme”, at man oprører polyclar med saponin til en ensartet masse. de må derfor have anvendt den såkaldte tankmetode. hun forbinder ordet opslemme i hendes egne notater og figuren i det oprindelige svarskrift med tankmetoden. hun kan ikke huske, om der blev brugt ny polyclar ved alle tre opslemninger. notatet vedrørende batch l-77-120, hvoraf det fremgår, at produktet forfiltreres og blandes til sidst, må også ved- røre tankmetoden, men hun kan ikke huske det. hun ved ikke, hvorfor hun i notatet af 22. januar 1993 vedrørende batch l-77-123 har skrevet, at det kun blev polyclar-behandlet én gang. med ”overføres til 122” menes der, at hvis der var en rest, blev den overført til en anden batch. resten fik da samme nummer, som den batch, den var overført til. man havde mange liter og kunne kun frysetørre en liter pr. bakke, hvorfor resterne blev overført. på et tidspunkt begyndte man at kontrollere hinanden. det var umiddelbart før, hun holdt op hos superfos. hun mener ikke, at man forud herfor kontrollerede hinanden. kristian dalsgaard har supplerende forklaret bl.a., at rensningsresultatet ved anvendelse af tankmetoden efter hans opfattelse er afhængig af, hvor stor en mængde vand man hælder i - 4 - tanken, således at man får en bedre rensning, jo mere vand man anvender, da man således også vil fortynde urenhederne, som bundfælder sig sammen med polyclaren. han mener, at man pr. definition vil opnå en bedre rensningsproces ved kolonnemetoden. erik lindblad har supplerende forklaret bl.a., at tankmetoden blev udviklet efter 1991, da det første batch l-77-122 blev produceret den 6. januar 1993. renseprocessen med polyclar var i hvert fald indført i 1985, da han blev ansat. han mener at have set nogle papirer, om at super- fos påbegyndte produktionen i 1977-78, så polyclar må være taget i brug herimellem. han mener, at første batch efter tankmetoden var l-77-121, der blev kasseret. han kan ikke be- eller afkræfte, at pvp’en ikke blev forvasket, og der er ikke noget i bodil elsborgs notater, der kan be- eller afkræfte det. deres optegnelser blev skrottet efter 5 år. det er ikke korrekt, at ”den eneste måde, man kan se mængden af pvp på, er ved at se på farven af quil-a, jo mørkere farven er, jo større er indholdet af pvp”, således som det er angivet i hans forklaring for landsretten. det er en markant misforståelse, da man ikke kan se eller måle mængden af pvp i de mængder, som leverandøren har specificeret som værende den mulige rest på en 28 milliontedel mg pvp pr. mg quil-a. de lod quil-a-råvarer teste på forsøgsdyr – mus og marsvin – i samarbejde med kristian dalsgaard, da de ikke selv havde forsøgsdyr. kristian dalsgaard testede en forsøgsvaccines evne til at forstærke antistofsvaret for at sikre, at saponinen kunne virke som adjuvans. man tog en mindre portion af råvaren og kørte det igennem processen, så der blev lavet, hvad der svarede til færdigvaren. han kan ikke huske, om de selv eller kristian dalsgaard foretog op- rensningen i den konkrete batch l-77-122. de fik testresultater og prøver tilbage, og på bag- grund heraf valgte de, om de ville anvende den pågældende batch. ”qc analysis methods for quil-a saponin” er en beskrivelse af de test, som de lavede af quil-a på daværende tids- punkt. man testede også i 1993 efter de tre analysemetoder, hvilket fremgik af det analyse- certifikat, der fulgte med varen. han har opfattet bodil elsborgs notater om anvendelse af 1 % polyclar som 1 % i forhold til opløsningen vægtmæssigt. det fremgår af notaterne, at man anvendte ca. 600 g tørt polyclar pr. spand 3 gange, således at der til en fuld filtrering anvendtes 1.800 gr. hvis man f.eks. ser på batch l-77-143, der er renset efter tankmetoden, var der 15 kg råvarer, som blev tilført - 5 - vand op til 92 kg, forinden der blev tilsat 920 g polyclar. det tilsvarende fremgår vedrørende batch l-77-139 og l-77-140. når man til batch l-77-122 har anvendt 720 g polyclar til et udbytte på 29,25 kg, er det korrekt, at der blev brugt mere polyclar end til de efterfølgende renseprocesser, men han ser det ikke som et problem, at man efterfølgende reducerede anven- delsen af polyclar. den totale mængde af anvendt polyclar er ikke væsentlig forskellig fra den tidligere anvendelse af polyclar ved kolonnemetoden med tre gennemløb. han har ikke smidt optegnelser af relevans for sagen ud. superfos flyttede i 1990 fra kastrup til frederikssund. på et tidspunkt efter flytningen æn- drede poul hagemann rensningsmetoden til kolonnemetoden. den første kolonnemetode be- stod i, at der blev hældt vand i pvp’en, som bundfældede sig. herefter hældte man vandet fra og hældte nyt vand i omkring 10 gange, indtil der ikke var mere svæv i vandet. hvis svævet ikke blev fjernet, ville søjlen blokere. saponinopløsningen blev herefter hældt fra dialyseslan- gerne og tre gange igennem tre forskellige portioner renset polyclar. på et tidspunkt gik poul hagemann over til en anden kolonnemetode. han vil gætte på, at det var for at få en hurtigere proces, men det var også et tilløb til opskalering. man opslemmede polyclar og saponinen, og efter at polyclaren havde bundfældet sig, blev saponinen hældt fra og hældt gennem en kolonne med polyclar to gange. af bodil elsborgs notater af 15. novem- ber 1999 om batch l-77-101 fremgår det, at man har anvendt denne metode. man var ligele- des gået over til trykdialyse. det fremgår ikke, om der har været anvendt vasket eller ikke- vasket polyclar. det fremgår, at der blev udført et almindeligt filtreringstrin med papirfiltre fra minipore. inden saponinen blev sterilfiltreret, blev den frosset ned. sterilfiltreringen fore- gik efter, at saponinen blev optøet, men inden den blev frysetørret. man anvendte sterile fil- terkapsler af mærket sartobran. de gik over til tredje kolonnemetode ved batch l-77-102, hvilket han gætter på var et tilløb til tankmetoden. metoden, der bestod i tre gange opslemning af saponin og pvp, foregik således, at når pvp’en havde bundfældet sig i første opslemning, blev væsken hældt fra, og væsken blev opslemmet med ny pvp. - 6 - tankmetoden blev indført som led i opskalering af processen. førhen blev produkterne pro- duceret i laboratoriet efter kolonnemetoderne i såkaldt ”small scale”. laboratoriet kontrolle- rede selv slutproduktet. man flyttede produktionen af quil-a ud i produktionsafdelingen og indskrænkede derved laboratoriets arbejde til kontrol af produktet. dette skete som led i be- stræbelserne på at blive gmp-virksomhed, efter mødet den 19. oktober 1994 blev der af grampian rejst mistanke om, at der var proble- mer med pvp, hvilket fik dem til at stoppe anvendelsen heraf. batch l-77-143 er den sidste batch, der har været i berøring med pvp. de har ikke modtaget reklamationer vedrørende produktioner fra kolonnemetode 1-3, og de har heller ikke modtaget andre reklamationer ved- rørende saponin, der havde været renset med pvp. de fik dog på et tidspunkt midt i 1980’erne en klage fra en hollandsk kunde, der havde oplevet hævelser omkring injektions- stedet på frisisk kvæg, der går for at være følsomt over for mange ting. de skrev i forbindelse med sagen ud til samtlige kunder, at der var rejst mistanke vedrørende pvp. han kan ikke svare på, om han kan identificere alle kunder, der har købt fra batch l-77- 122. normalt gemmes en mindre rest af batchen til eventuelle efterfølgende undersøgelser. en rest af batch l-77-122 er stillet til rådighed for mfm til yderligere undersøgelser. han var administrativ chef for fabrikken fra åbningen i frederikssund i 1990 og frem til 2005, hvor de fusionerede med et søsterselskab. i 1993-94 havde han 20-22 ansatte. han var ikke i særlig høj grad tæt på produktionen, som han overlod til produktionschefen, poul hagemann. denne stoppede omkring 1996, da han fik tilbudt andet arbejde. syn og skøn ph.d. søren feodor nielsen har i skønserklæringer af 6. december 2006 og 11. juni 2007 ud- talt bl.a.: ”e. skønsmanden bedes oplyse, om det såkaldte “definitive quil a study”, fremlagt som bilag 24, bilag 36, bilag 57 og bilag 58, og de statistiske metoder, der er an- vendt i forbindelse med det såkaldte ”definitive quil a study”, er almindeligt an- erkendte og i overensstemmelse med god statistisk praksis? ”the definitive quil a study” er beskrevet i bilag 36; bilag 24 er en afrapporte- ring af den første del af forsøget og bilag 57 og 58 synes henholdsvis at være en note vedr. bilag 24 og en forklaring af forkortelser anvendt i bilag 24. - 7 - af bilag 36 fremgår at der ved planlægningen af forsøget er anvendt blocking og randomisering i forbindelse med allokering til behandlingsgrupper (bilag 36, pkt. 3.4); disse metoder er almindeligt anerkendte og i overensstem- melse med god statistisk praksis. der synes ikke at være anvendt andre statistiske metoder i forsøget. en egentlig statistisk behandling af resultaterne er ikke fundet sted (bilag 36, pkt. 7). der er næppe nok data (ikke nok kvæg i studiet) til at en egentlig statistisk be- handling ville være forsvarlig. udeladelsen af en egentlig statistisk behandling af resultaterne kan således ikke i sig selv siges at være i strid med god statistisk praksis. det ville være i overensstemmelse med god statistisk praksis om der i forbindelse med ”first challenge” var anvendt randomisering for at bestemme hvilken ræk- kefølge dyrene i en given behandlingsgruppe injeceres med pvp eller ej (jf. bilag 36, pkt. 4.4-4.7). det fremgår ikke af bilagene om en sådan randomisering er fun- det sted. det fremgår heller ikke om de 5 dyr, der f år taget blodprøver undervejs med henblik på at analysere bl.a. antal røde blodlegemer, er tilfældigt udvalgt – hvilket ville være i overensstemmelse med god statistisk praksis – eller udvalgt på anden vis – hvilket kunne stride mod god statistisk praksis –. ligeledes ville det være i overensstemmelse med god statistisk praksis om obser- vationerne blev foretaget blindt således at observatøren ikke ved hvilke dyr har modtaget hvilken behandling. det er uklart om observationerne er foretaget blindt; bilag 24, pkt. 3.9 antyder at dette ikke var tilfældet ved ”first challenge”. sammenfattende må jeg konkludere at de statistiske metoder der anvendes i “the definitive quil a study” er i overensstemmelse med god statistisk praksis men at ikke fremgår med sikkerhed af beskrivelsen om forsøget i sin helhed er i overens- stemmelse med god statistisk praksis eller om der er mangler (særligt i forbin- delse med randomisering og blinding). f. er beskrivelserne af analyserne i definitive quil a study (bilag 24, bilag 36, bilag 57 og bilag 58) i overensstemmelse med ”notes for guidance on statistical prin- cipals for veterinary clinical trials of the european agency for the evaluation of veterianary medical products”? “guidance on statistical principles for veterinary clinical trials of the european agency for the evaluation of veterinary medical products” indeholder en række retningslinier for designede kliniske forsøg. et væsentligt krav heri er at der skal foreligge en forsøgsprotokol, der før forsøget udføres beskriver, hvordan forsøget er planlagt. en forsøgsprotokol for “definitive quil a study” findes ikke blandt bilagene 24, 36, 57 og 58. dog indeholder bilag 36, som udgør rapporten over forsøget, de oplysninger somburde være til stede i forsøgsprotokollen. det er derfor tænkeligt at en protokol faktisk findes. som nævnt ovnefor ser det ud til at der ikke er anvendt blinding i forsøget. dette må siges at stride mod retningslinierne. retningslinierne foreskriver også at den primære variabel skal være et ”validt og pålideligt mål” (valid and reliable mea- - 8 - sure). i undersøgelsen er den primære variabel forskellige symptomer hvoraf en del (f.eks. hypersalivation) umiddelbart synes svære at vurdere med sikkerhed. den primære variabel synes derfor på kant med retningslinierne. det fremgår også at der ikke er foretaget en statistisk analyse. retningslinierne foreskriver at den planlagte statistiske analyse skal fremgå af forsøgsprotokollen. at planlægge ikke at foretage en statistisk analyse er næppe i direkte strid med retningslinierne men retningslinierne er tydeligt ikke rettet mod den situation. overordnet set kan undersøgelsen næppe siges at være i fuld overensstemmelse med retningslinierne. g. skønsmanden bedes nærmere kommentere tredje afsnit i konklusionen i bilag 38, hvor følgende er anført: “these statistical findings have been detected using small sample sizes of cattle and therefore provides strong evidence of differences in the performance of the two batches.” skønsmanden har i svaret på spørgsmål d anført, at dette ikke er rigtigt. skøns- manden anmodes om at oplyse, om det anførte udsagn, målt med en generel stati- stisk alen, er en beskeden fejl eller en alvorlig fejl? om der er tale om en alvorlig eller en beskeden fejl er ikke let at besvare entydigt. selve udsagnet er forkert og isoleret set er der tale om en alvorlig fejl i det om- fang læseren lægger vægt på netop denne del af konklusionen. set i sammenhæng med resten af rapporten er fejlen dog beskeden: hovedkonklusionen, at der er forskel, er ikke forkert og må siges at være upåvirket af udsagnet. … h. til brug for skønsmandens besvarelse kan det oplyses at appellanten ved et processkrift af 22. januar 2007 opfordrede de indstævnte til at fremlægge en for- søgsprotokol udarbejdet forud for gennemførelsen af ”the definitive quil a study”, som omhandlet i “guidance on statistical principals for veterinary clini- cal trials of the european agency for the evaluation of veterinary medical pro- ducts”. de indstævnte har ikke fremlagt en sådan forsøgsprotokol, men har dog heller ikke villet oplyse at en sådan forsøgsprotokol ikke forelå. de indstævnte oplyser at de for nærværende ikke kan svare på spørgsmålet. efter aftale mellem appellanten og de indstævnte bedes skønsmanden til brug for besvarelsen af nærværende spørgsmål h lægge til grund at en sådan forsøgsprotokol ikke forelå. skønsmanden bedes herefter foretage en fornyet besvarelse af spørgsmål f under hensyntagen til, at der ikke forud for gennemførelsen af ”the definitive quil a study” forelå en forsøgsprotokol, som omhandlet i “guidance on statistical prin- cipals for veterinary clinical trials of the european agency for the evaluation of veterinary medical products”. såfremt det lægges til grund at der ikke forelå en forsøgsprotokol forud for gen- nemførelsen af ”the definitive quil a study”, så kan forsøget ikke siges at være i - 9 - overenstemmelse med retningslinierne i “guidance on statistical principles for veterinary clinical trials of the european agency for the evaluation of veteri- nary medical products”. i. kan skønsmanden i lægmandstermer forklare, hvad en p-værdi er? en p-værdi udtrykker sandsynligheden for ved en ren tilfældighed at observere noget, som stemmer dårligere overens med en given hypotese, end det man faktisk har observeret i det konkrete forsøg. en lille p-værdi er således et tegn på at den gjorte observation er i dårlig overensstemmelse med den givne hypotese og vil derfor, såfremt pværdien er lille nok, lede til en afvisning af hypotesen. hvis p- værdien ikke er for lille, så vil forskellene kunne tilskrives tilfældigheder og man undlader at afvise hypotesen. normalt sættes grænsen for hvornår noget er for usandsynligt til at kunne tilskrives tilfældigheder ved 5%. … j. skønsmanden bedes oplyse, om det er korrekt, at videnskabelige tidsskrifter nor- malt vil afvise forsøgsresultater, der ikke lever op til et krav om, at der ved for- søgsresultaterne er godtgjort en p-værdi, som er mindre end eller lig med 0,05, idet man, såfremt dette ikke er godtgjort, vil anse resultaterne for tilfældige? skønsmanden bedes oplyse, om det er uforeneligt med både ”good laboratory practise” (glp) og “good manufacturing practise” (gmp) at lægge forsøgsresul- tater til grund for udvikling eller produktion af lægemidler, det være sig veteri- nære eller humane, såfremt der ved de forsøgsresultater, der ligger til grund for fremstillingen, ikke er godtgjort en p-værdi, som er mindre end eller lig med 0,05? det er korrekt at videnskabelige tidskrifter indenfor områder hvor statistik spiller en rolle i vurderingen af forsøgsresultater normalt vil afvise konklusioner om ek- sempelvis forskel på to behandlinger, som ikke er godtgjort med en p-værdi som er mindre end eller lig med 0,05. typiske eksempler herpå er artikler om læge- midler (veterinære såvel som humane) når det drejer sig om at dokumentere en effekt af lægemidlet. andre fagområder benytter sig i mindre grad af ”kvantitative undersøgelser” (og dermed statistik) og anvender i stedet kvalitative undersøgel- ser” eller ”case stories”. her spiller formel statistik ingen rolle og selv om en p- værdi muligvis kunne beregnes vil dens størrelse være uden betydning for en be- slutning om hvorvidt resultaterne skal offentliggøres. jeg ser mig ikke i stand til at besvare spørgmålet vedrørende ”good laboratory practice” og “good manufacturing practice”, da jeg er uden kendskab til disse emner. k. kan skønsmanden bekræfte, at forsøgsresultaterne i ”the definitive quil a study” ikke godtgør en p-værdi, som er mindre end eller lig med 0,05? spørgsmålet er ikke simpelt at svare på. der er et utal af mere eller mindre for- nuftige hypoteser man kan opstille og teste, og hver hypotese giver anledning til en p-værdi. - 10 - den statistiske analyse kompliceres yderligere af at nogle men ikke alle kalve er observeret to gange og at ikke alle kalve er observeret f.eks. ved det første obser- vationstidspunkt (”first challenge”). målinger på samme kalv vil være indbyrdes afhængige og målinger ved første og anden trigger injektion (”challenge”) kan ikke umiddelbart antages at opføre sig ens. endvidere vil målinger ved anden trigger injektion muligvis være påvirket af om den pågældende kalv blev udsat for den første trigger injektion. den statistiske analyse bør tage højde for disse pro- blemer. hvis spørgsmålet er om der er forskel på to af behandlingerne, så er antallet af køer (3 i hver behandlingsgruppe) ganske enkelt for småt til at lede til p-værdier på mindre end ca. 0,10 når observationerne er af den gjorte type (reaktion eller ej). for at kunne opnå en p-værdi på mindre end 0,05 er man derfor nødt samle observationerne i større grupper. betragter vi udelukkende observationer fra første trigger injektion, så kan jeg ikke konkludere at der er forskel på kalvenes reaktion når de har modtaget quil a og når de bare har modtaget placebo behandlingen (pbs); p-værdien her er 1. in- kluderes målinger fra anden trigger behandling fra køer som ikke udsættes for den første, fås en p-værdi på 0.5477. hvis vi undersøger om der er forskel på kalve behandlet med quil a batch l77- 122, l77-122a, l77-129b eller l77-81+pvp og kalve behandlet med quil a batch l77-81 eller placebo f ås en p-værdi på 0.2439, hvis vi kun ser på målinger fra første trigger behandling. udvider vi igen med målinger fra anden trigger be- handling, fås en pværdi på 0.02299. endelig bør det nævnes at der i bilag 36 også er angivet resultater fra blodprøver fra 5 forskellige kalve. det store antal målinger på hver af de 5 kalve muliggør et betragteligt antal statistiske test med dertil hørende p-værdier. nogle af disse p- værdier vil være under 0,05 – det gælder for eksempel hvis man tester om der er forskel på niveauet af (logaritme transformeret) ”packed cell volume” mellem kalve i gruppe h og de øvrige kalve; her f ås en p-værdi på 0,042 – mens de fleste vil være større. det er forventeligt at det er muligt at finde små p-værdier når der er så mange forskellige test, selv hvis der i virkeligheden ingen forskel er på de forskellige behandlinger (batches mv). for en god ordens skyld, skal det nævnes at den ovenfor angivne p-værdi afhænger dels af logaritme-transforma- tionen og dels af en række ikke-verificerbare antagelser, rent bortset fra at det er en pværdi for test af en hypotese som næppe har nogen relevans; her vil det være relevant at teste for forskel mellem gruppe a (quil a batch l77-81) og de øvrige (batches med pvp). sammenfattende så er det min opfattelse at det om ikke af anden grund så på grund af antallet af observationer ikke muligt at godtgøre troværdige p-værdier der er mindre end eller lig 0,05 på baggrund af de observation som er angivet i bilag 36.” adjunkt, ph.d. mads h. clausen har i skønserklæring af 24. maj 2007 udtalt bl.a.: - 11 - ”jeg oplyste parterne om en del uoverensstemmelser i sagens bilag om navngivning af henholdvis polymeren pvp (polyvinylpyrrolidon), pvpp (polyvinylpolypyrrolidon) og mindre produkter med samme grundstruktur stammende enten fra fremstillingen eller ved nedbrydning. vi aftalte, at jeg redegjorde for dette i min rapport. • pvp er en lineær polymer af vinylpyrrolidon og er vandopløselig. • pvpp er en forgrenet (krydsbundet) polymer af vinylpyrrolidon og er ikke opløselig i vand. polyclar, der er anvendt til rensning af saponin, består pri- mært af pvpp. • oligo-pvp er mindre stykker pvp, enten lineære eller forgrenede, såkaldte oligomerer. oligomerer kan være rester fra fremstilling af en polymer eller opstå ved delvis nedbrydning af polymeren. det er ikke ualmindeligt at finde mindre mængder oligomerer i polymerer. disse vil være vandopløselige. da pvpp er uopløseligt i vand må det antages at være højst usandsynligt, at dette kan have relevans for de for sagen centrale vacciner, da disse alle består af vandige opløs- ninger. spørgsmålene i skønstemaet vedrører alle pvp. jeg mener det er relevant at be- svare spørgsmålene for både pvp (den vandopløselige polymer) og for oligo-pvp (de mindre stoffer, der kan forekomme i pvpp). hvorvidt de mindre oligomerer er immu- nogene kan jeg ikke udtale mig om. spørgsmål a-1: skønsmanden bedes oplyse, om han kan tiltræde beregningen, på baggrund af databla- det for polyclar (jf. bilag 30 med ulitreret oversættelse), af det maksimale indhold af frit opløseligt pvp i en vaccinedosis, som den kommer til udtryk i højesteretssagens bilag å? beregningen af det maksimale indhold af opløseligt pvp i en vaccinedosis i bilag å er baseret på dels bilag v (kopi af laborant bodil elsborgs laboratoriejournal), der om- handler mængden af polyclar benyttet til fremstilling af l77-122 samt udbyttet af slut- produktet, og på mængden af quil-a i en vaccinedosis (ikke direkte dokumenteret i bi- lag å). mængden af quil-a i en dosis torvac rsv vaccine fremgår af bilag 13 og er bekræftet for både torvac rsv og bvd vaccinerne i email fra advokat frank bøggild (skønsrap- portens bilag 1). det drejer sig om 1 mg per vaccinedosis, hvilket er i overensstemmelse med de tal der er benyttet som grundlag for beregninger i bilag å. da jeg ikke finder nogle uoverenstemmelse mellem de tilgrundsliggende værdier eller fejl i beregningerne i bilag å, kan spørgsmålet besvares delvist: ja, jeg kan tiltræde beregningen af det maksimale indhold af frit opløseligt polymert pvp i en vaccinedosis i bilag å. - 12 - den maksimale mængde af oligo-pvp i polyclar fremgår ikke af databladet (bilag 30). imidlertid angives en procentdel af ”non-volatile water solubles” (dvs. ikke-flygtige vandopløselige indholdsstoffer) som maksimalt 1,5 %, svarende til 15000 ppm. det er ikke angivet, hvad disse vandopløselige stoffer er, men det er sandsynligt at en del af disse urenheder består af oligo-pvp (se også besvarelsen af spørgsmål f-1). baseret på maksimalværdien på 15000 ppm kan en udregning svarende til den i bilag å foretages, hvilket giver en maksimalværdi i en vaccinedosis på 8,4 mikrogram/dosis. jeg kan der- ved tilføje følgende til svaret: nej, jeg kan ikke tiltræde beregningen af det maksimale indhold af frit opløseligt oligo- mert pvp (oligo-pvp) i en vaccinedosis i bilag å. spørgsmål b-1: spørgmålet har kun relevans for oligomert pvp (oligo-pvp). baseret på udregningen anført under besvarelsen af a-1, kan jeg besvare spørgsmålet: den maksimale mænge oligo-pvp i en vaccinedosis vil være 0,0000084 gram/dosis (8,4 mikrogram/dosis). spørgsmål c-1: skønsmanden bedes, såfremt det er muligt, udtale sig om det sandsynlige indhold af frit opløseligt pvp i en vaccinedosis af de appelindstævntes bdv-vaccine og torvac rsv- vaccine, idet mængden for de to forskellige vacciner bedes oplyst, hvis den adskiller sig fra hinanden. der er ikke forskel på de to vacciner, bvd-vaccine og torvac rsv-vaccine, jvf. besva- relsen af spørgsmål a-1. ved besvarelsen er det nødvendigt at skelne mellem de to metoder til rensning med polyclar: kolonnemetoden og tankmetoden. her refereres udelukkende til den oprinde- lige tankmetode, hvor polyclar ikke blev forbehandlet i form af vask. • ved kolonnemetoden må det antages, at langt størsteparten af det frit opløse- lige pvp samt oligo-pvp er vasket ud ved forbehandlig (konditionering) af kolonnen. på den baggrund kan spørgsmålet besvares delvist: det sandsynlige indhold er under 0,001 mikrogram opløselig ppv/dosis og i størrelsesordenen 0,1 mikrogram oligo-pvp/dosis for vacinne, hvor saponin er renset med kolonnemetoden • ved tankmetoden må det antages, at langt størsteparten af både det frit opløselige pvp og oligo-pvp er i opløsningen når supernatanten udtages. på den baggrund kan spørgsmålet besvares delvist: det sandsynlige indhold er omkring 0,025 mikrogram opløselig ppv/dosis og omkring 8 mikrogram oligo-pvp/dosis, for vacinne, hvor saponin er ren- - 13 - set med tankmetoden. dette er gældende såfremt mængden af frit opløseligt pvp i polyclar har ligget tæt på grænseværdien på 50 ppm og mængden af oligo-pvp har ligget tæt på de maksimale 1,5 %, der er angivet i bilag å, ellers er tallene lavere end angivet ovenfor. spørgsmål d-1: skønsmanden anmodes om at oplyse, om det var muligt på dansk teknologisk institut i 1994, hvor de omstridte produktioner af saponin fandt sted, ved kemiske metoder at kvantificere så små mængder pvp i saponin? pvp er, da det er en polymer, meget vanskelig at detektere, endsige kvantificere, ved hplc analyse eller andre kemiske analysemetoder. det vandopløselige oligo-pvp er sandsynligvis en inhomogen blanding af stoffer med forskellig størrelse. dette vanske- liggør kvantificering af stofferne. analysen bliver yderligere kompliceret af, at saponin indeholder en lang række uidentificerede indholdsstoffer i langt større koncentration end oligo-pvp. baseret på det maksimale samlede indhold af oligo-pvp i saponin (8,4 mg/g svarende til 8400 ppm) ville det være vanskeligt for dansk teknologisk institut at kvantificere et sådant indhold. de relevante analysemetoder var ikke forfinede nok til at detektere så små mængder analyt i 1994. på den baggrund kan spørgsmålet besvares: nej. spørgsmål e-1: skønsmanden bedes oplyse, om det er forventeligt eller dog sandsynligt, at udgangs- materialet i form af rå bark-ekstrakt fra forskellige leverandører i sig selv kan give an- ledning til forskelligheder i mønstret af toppe i en hplc-profil? hver top i en hplc-profil repræsenterer et eller flere stoffer i en blanding. jeg vil for- vente en vis variation af indholdsstoffer i barkekstrakt baseret på geografisk lokalisering og vækstbetingelser for de træer, hvorfra barken er høstet. da jeg betragter det som usandsynligt, at to leverandører høster fra samme træer, kan spørgsmålet besvares: ja, jeg vil forvente at fordelingen af indholdsstoffer, og derfor mønstret af toppe i et hplc kromatogram fra råbarkekstrakt varierer fra leverandør til leverandør. når det oplyses, at batch l-77-81 er fremstilet på basis af råvare fra en producent, og batch l-77-122 med flere er fremstillet med råvare fra en anden producent (schmitt- mann), er dette så en sandsynlig forklaring på forskellene i hplc-profilerne, der ses på bilag 6? … ja, jeg mener, at en ændret sammensætning af indholdsstoffet i råvaren er en sandsyn- lig forklaring på forskellen på hplc kromatogrammerne i bilag 6. … spørgsmål g-1: - 14 - er der ifølge skønsmandens opfattelse nogle af de takker, der ses på sagens bilag 6 og sagens bilag w-æ, der sandsynligvis udgøres af pvp? … der er ifølge min opfattelse umiddelbart ingen af de toppe, der ses i kromatogrammerne i bilag 6 og w-æ, der hidrører fra frit opløseligt polymert pvp eller oligo-pvp. … supplerende skønstema – spørgsmål 1: skønsmanden bedes oplyse, om det i 1994 i det hele taget var muligt ved kemiske eller andre metoder at beregne, måle eller på anden måde kvantificere de mængder pvp, som var aflejret i de batches quil-a, som superfos producerede. her vil jeg henvise til mine kommentarer i forbindelse med besvarelsen af spørgsmål d- 1. på den baggrund kan spørgsmålet besvares: nej.” mads h. clausen har vedstået sine erklæringer og har forklaret bl.a., at den beregning, han har foretaget i svaret på spørgsmål a-1 er en ren matematisk beregning baseret bl.a på oplysnin- gerne om fremstillingen af batch 77-122. det maksimale indhold af pvp afhænger af mængden af anvendt udbyttetørstof og af mæng- den af anvendt polyclar. der er en ligefrem sammenhæng forstået på den måde, at indholdet er proportionalt med den anvendte mængde polyclar og omvendt proportionalt med den an- vendte mængde udbyttetørstof. professor, dr. med. per stahl skov har i skønserklæringer af 12. juni 2007, 1. februar 2008, 6. oktober 2008 og 2. juni 2009 udtalt bl.a.: ”spørgsmål e idet der henvises til de appelindstævntes elisa forsøg (bilag 38), anmodes skønsman- den om at oplyse, om dette forsøg påviser serum igg antistoffer rettet mod pvp i dyr, der var vaccineret med batch l-77-81 og batch l-77-122? den pågældende elisa test, som er anvendt her til påvisning af igg antistoffer mod pvp, ser ud til at opfylde kravene til antigen specifikke igg tests. ifølge bilag 38 viste elisa resultaterne højere anti-pvp antistoffer i sera fra kalve (n=9) vaccinerede med quil a l77122 sammenholdt med sera fra kalve (n=4) vaccinerede med torvac rsv lavet ud fra quil a batch l7781 (denne batch havde ikke udvist tegn på udløsning af allergilignende reaktioner). hvorvidt der er forskel i niveauet af igg antistoffer mellem - 15 - batch l77122 & l7781 kan efter min mening ikke afgøres på det foreliggende lille ma- teriale. erfaringsmæssigt kan det antigenspecifikke igg niveau variere meget fra dyr til dyr – selv hos indavlede dyr som mus. yderligere skal det fremhæves, at den anvendte elisa er semikvantitativ – den udsiger således kun noget om en antistoftiter, men intet om de absolutte værdier af igg antistoffer rettet mod pvp. spørgsmål f såfremt spørgsmål e besvares bekræftende, bedes skønsmanden oplyse, om det forhold, at der kan påvises antistoffer af igg klassen, betyder, at der har været pvp til stede i både batch l-77-81 og batch l-77-122? ud fra mit bekræftende svar i spørgsmål e betyder det, at man må gå ud fra, at der har været pvp til stede i både batch l77122 og batch l7781. dette forudsætter selvfølgelig, at man kan udelukke, at dyrene har fået tilført pvp fra andre kilder end de to batches i vaccinations perioden – hvilket dog også synes lidet sandsynligt. spørgsmål g kan man ud fra resultaterne af elisa analysen (bilag 38) udtale sig om, hvilke mæng- der af pvp, der har været til stede i henholdsvis batch l-77-81 og batch l-77-122? man kan på ingen måde udtale sig om, hvilke mængder af pvp, der har været til stede i batch l7781 & l77122 ud fra antistof bestemmelserne. dette ville kræve et meget stort studie, hvor grupper af kalve blev vaccinerede med kendte, varierende mængder af pvp og at serum niveauet af igg rettet mod pvp blev målt med en kvantitativ elisa ana- lyse. spørgsmål h er begrebet antistofreaktioner for en fagmand nødvendigvis forbundet med reaktioner i form af overfølsomhedsreaktioner, lokalreaktioner og/eller anafylaktiske reaktioner, eller er det for en fagmand blot udtryk for, at der dannes antistoffer af forskellig art og forskellig mængde? begrebet antistofreaktioner er for en fagmand ikke specielt forbundet med overfølsom- hedsreaktioner, lokalreaktioner og/eller anafylaktiske reaktioner. udviklingen af igg antistoffer mod et udefra kommende stof udsiger alene noget om, at organismens im- munapparat har ”set” det pågældende stof og har erkendt det som noget fremmed. dette kan belyses ved følgende eksempel på en allergisk reaktion: stort set alle individer i ek- sempelvis skandinavien udvikler igg antistoffer mod birk, men kun omkring 10 % ud- vikler allergi mod birk. dette skyldes, at kun disponerede individer udvikler allergi anti- stoffer af den såkaldte ige klasse, og det er kun i de individer, hvor man kan påvise ige antistoffer mod birk, at man kan se allergiske symptomer fra næse, lunger og i sjældne tilfælde huden. … spørgsmål m - 16 - skønsmanden bedes oplyse, om han ved besvarelsen af indstævntes spørgsmål 4-7 har tillagt det vægt, at for eksempel medicinalvarefirmaet pfizer i 1994 anvendte pvp som opløselighedsfremmende tilsætningsstof i det meget anvendte terramycin (oxytetra- cycline) injektionspræparat til kvæg, og tilsvarende at mycofarm anvendte pvp som opløselighedsfremmende tilsætningsstof i engemycin med den begrundelse, at ”exten- sive research has shown that animals tolerate the combination of otc plus pvp far better than the combination of otc plus solvent”. jeg er ikke i tvivl om at den udbredte anvendelse af betydelige mængder pvp i kombi- nation med diverse antibiotika i en længere årrække har bevist, at denne type præparater er veltolererede, og jeg anser, at jeg i min besvarelse af indstævntes spørgsmål 4-7 har tillagt denne kendsgerning den fornødne vægt. i forbindelse med besvarelsen af dette spørgsmål har advokat, torben bondrop, i brev af 31. maj 2007 ønsket at få oplyst om skønsmandens besvarelse er baseret på et offent- liggjort studie. dette er ikke tilfældet, men besvarelsen alene baseret på de bilag, som blev fremsendt fra indstævnte (25 april 2007, bilag an, ao & ap). heraf fremgår, at pvp er blevet anvendt som opløselighedsfremmende stof i antibiotika i mange år, og så vidt, det frem- går stadig anvendes. såfremt pvp har dramatiske konsekvenser i form af sygdom eller død hos kvæget, må det formodes at dette havde givet anledning til en tilbagetrækning eller overvejelser herom. det fremgår ikke af sagens akter, at dette har været tilfældet, hvilket må tolkes således at pvp i antibiotika indgivet til kalve har en acceptabel bi- virkningsprofil. … spørgsmål 6 var det i 1994 kendt for fagfolk, eller kunne en fagmand ved rimelig, videnskabelig un- dersøgelse have haft mistanke om,
2. a)at pvp kunne fremkalde igg-antistofreaktioner hos dyr,
3. b)at en blanding af pvp og quil-a hos kvæg ville fremkalde en mere kraftig igg-antistofreaktion end pvp alene, og/eller
4. c)hvorvidt antistof produceret som reak- tion på pvp er af en anden type, kvantitet og egenskab end antistof produceret som re- aktion på en blanding af pvp og quil-a? jævnfør ovenstående svar i spørgsmål 5 ville det være nærliggende at antage at pvp i tilstrækkelige doser kan fremkalde et
5. a)igg antistof respons og at dette respons vil være
6. b)kraftigere ved blanding med quil-a som adjuvans. hvorvidt antistoffet vil være af anden type eller egenskab kan man ikke på forhånd udsige noget om - det kræver en direkte videnskabelig undersøgelse med påvisning af de forskellige antistof typer. spørgsmål 7 ville det i 1994 have været muligt at udføre et videnskabeligt forsøg til bestemmelse af omfanget af den igg og ige antistofreaktion, der udvises af kvæg ved påvirkning med pvp alene, med quil-a alene, eller med en blanding af pvp og quil-a i samme vac- cine? i bekræftende fald; kunne man ved et sådant forsøg have påvist forskellene i, hvor - 17 - kraftig en antistofreaktion, der fremkaldes ved påvirkning med pvp alene, med quil-a alene, eller med en blanding af pvp og quil-a i samme vaccine? i 1994 ville det være muligt at udføre et videnskabeligt forsøg til bestemmelse af om- fanget af en igg antistof reaktion, der udvises af kvæg ved påvirkning af pvp alene, med quil-a alene og med en blanding af pvp og quil-a i samme vaccine. såfremt for- søget var designet med tilstrækkeligt mange dyr involverede ville det være muligt at på- vise mulige forskelle i igg antistofrespons ved de tre skitserede omstændigheder. på- visning af et ige respons i kvæg ville ikke være muligt, men en ige sensibilisering af blodets histaminholdige celler ville være mulig som skitseret i svaret til spørgsmål 4. personlig note: vort laboratorium deltog således i en undersøgelse i begyndelsen af 1990’erne, hvor man havde mistanke til at et nyt foderstof gav anledning til udvikling af allergiske reaktioner med høj dødelig- hed hos kalve, der åd det nye foderstof regelmæssigt. ved inkubation af forskellige mængder foderstof med blodprøver fra kalve, der havde spist foderstoffet i varierende tider kunne vi vise udviklingen af en ige sensibilisering som årsag til den øgede dødelighed hos kalvene. … spørgsmål n-e som det ses af bilag 17a, anses terramycin la og lentrax for at være ”udløsende” præparater. endvidere anføres under andre behandlinger: ”efter terramycin hændelsen fik de kalve, der anses for at behøve behandling … terramycin q 100 (pfizer) uden bivirkninger.” på den baggrund bedes skønsmanden oplyse, om feltforsøget – efter sædvanlige viden- skabelige standarder – viser, at de kalve, der indgår i forsøget, er blevet sensibiliseret mod pvp. det fremgår af rapporten, at der først ses bivirkninger efter anden injektion. dette tyder på en form for en immunologisk reaktion. det kan overhovedet ikke på det foreliggende afgøres hvad der er skyld i en mulig sensibilisering. en eventuel sensibilisering kræver, at man påviser antistoffer i blodet rettet mod eksempelvis pvp. … ad interim report of trial 94118gp (definitive quil a study) spørgsmål o-a ovennævnte ”study” er fremlagt som bilag 24, som del af bilag 23 og som bilag 36. under henvisning til blandt andet bilag 36, bedes skønsmanden oplyse, hvor stor en mængde pvp, kalvene blev udfordret med (challenged with) efter vaccinationsbehand- lingerne i det omtalte ”study”? ifølge bilag 24 blev kalvene provokeret (challenged with) 10 mg/kg pvp. fra et viden- skabeligt synspunkt havde det været ønskeligt, at dyrene var blevet provokeret med flere forskellige pvp koncentrationer, for at afgøre om meget små mængder pvp var i stand til at udløse en reaktion. - 18 - spørgsmål o-b skønsmanden bedes oplyse, hvor stor en mængde dette er i forhold til den mængde, der blev anvendt i det forsøg, der er refereret i artiklen fremlagt som bilag 39. i det refererede studie (bilag 39) blev der anvendt følgende dosering: 0.008 ml/kg af en 12.5% pvp. dette svarer til 12.5 g/100 ml x 0.008 ml svarende til en dosering på 1 mg/kg legemsvægt. i bilag 24 (definitive quil a study) blev der anvendt 10 mg/kg le- gemsvægt. altså blev der i studiet (bilag 39) anvendt en tiendedel af den, der anvendtes i definitive quil a study. spørgsmål o-c skønsmanden bedes oplyse, om den mængde, der indsprøjtes i mfm/grampians oven- nævnte forsøg er så stor, at der kan være grund til at antage at reaktionen er farmako- logisk. hvis reaktionen skulle være farmakologisk, skulle en overvejende del af dyrene i alle behandlingsgrupper reagere ens – uafhængigt af om der var quil a tilstede eller ikke. det angives i resultaterne, at den gruppe kalve, som ikke har fået quil a heller ikke re- agerer på provokation med pvp, hvilket er i modsætning til en af de batches (l77-122), som indeholder pvp. det skal dog understreges at antallet af dyr i hver observations- gruppe (n=3) er alt for lille til at drage endelige konklusioner. min konklusion på dette spørgsmål er at en farmakologisk effekt er lidet sandsynlig. … spørgsmål o-e skønsmanden bedes i forlængelse af svaret på spørgsmål o-d, om muligt, fremkomme med en generel redegørelse i lægmandstermer for størrelsen af de mængder af et stof, der skal til for at udløse en overfølsomhedsreaktion (allergisk reaktion) hos individer, der er/eller er blevet overfølsomme overfor et givet stof. det karakteristiske ved allergiske reaktioner er, at de mængder stof, der skal til for både at sensibilisere og udløse en allergisk reaktion er meget små. det er samtidig karakteri- stisk, at der er forskel fra individ til individ i disse mængder. endelig varierer stoffers evne til at give anledning til allergisk sensibilisering, idet der er visse stoffer, som er mere sensibiliserende end andre, men det er ikke muligt på forhånd at udsige noget om et givent stofs evne til at give en allergisk reaktion. den allergiske reaktion er den hur- tigste måde immunsystemet kan reagere på (inden for få minutter) og der skal kun få molekyler til at udløse en reaktion. en generel antagelse er at en allergisk reaktion kan udløses af nanograms doser pr kilograms legemsvægt, hvorimod en farmakologisk re- aktion ofte vil kræve mikrograms til milligrams doser. … spørgsmål o-g - 19 - skønsmanden bedes oplyse, om følgende ændring – forsøgets formål taget i betragtning – er i overensstemmelse med god videnskabelig praksis, jf. oversættelse, ekstraktens side 397: ”7.1 ændringer i metoder: ”afsnit 4.2: terramycin blev ikke anvendt til udløsende behandling, da et tidli- gere forsøg (9412gp) viste, at en indledende udløsende behandling med pvp indgivet en halv time før terramycin forebyggede udviklingen af symptomer.” denne ændring i metoder er ikke umiddelbart forståelig, og for at være i overensstem- melse med god videnskabelig praksis, må den begrundes bedre. det forekommer mig at man blander desensibilisering sammen med provokation, hvorved formålet med under- søgelsen forplumres. spørgsmål o-h er der dækning i forsøget for konklusion 1, 2 og 3 i overensstemmelse med god viden- skabelig praksis. der er klart nogle videnskabeligt mindre velbegrundede metoder i disse undersøgelser, men det er mit skøn, at en bedre metodegennemførelse ikke ville have ændret væsentligt på konklusionerne. … spørgsmål o-j i oversættelsen, mangler der et afsnit, hvorfor de næste spørgsmål stilles med udgangs- punkt i den engelske tekst, ekstraktens side 361. skønsmanden bedes oplyse, om følgende tidslinie for forsøget er retvisende: injektion 1 10 ml pvp/kg injektion 2 10 ml pvp/kg ingen reaktion reaktion ingen reaktion ingen reaktion jeg går igen ud fra at der refereres til bilag 36 – den engelske tekst. på side 3 i denne rapport står der under: “metods: they received either one or two single doses of one of the follow- ing batches of quil a: l77-81, l77-122, l77-127a, l77-129b or l77-81 plus pvp spike, or bvd vaccine batch cta, or phosphate buffered saline (pbs). details of these are given in the table below: ………………… three weeks after each treatment animals in each treatment group were chal- lenged with a 100 mg/ml pvp solution at 1 ml/10 kg bodyweight by intramus- - 20 - cular injection. clinical observations were carried out for 20 minutes after the challenge.” i samme bilag 36 angives det at der klinisk fandtes reaktioner både ved ”1st challenge” og ”2nd challenge”, hvor en challenge er 100 mg pvp pr 10 kg legemsvægt. en mængde, der i øvrigt forekommer at være meget høj og som må skønnes at kunne med- føre dannelsen af blokerende antistoffer. i øvrigt er rapporten (bilag 36) vanskelig at læse, da det ikke klart fremgår om dyrene får reaktioner med materiale a til h eller kun reagerer på den (høje) pvp challenge. det er heller ikke klart i alle tilfælde for mig hvor lang tid, der går mellem sidste injektion af materiale a til h og pvp challenge. man har således forsøgt i samme forsøg, at under- søge om en eventuel sensibilisering sker efter en eller to injektioner af materiale a til h, hvor der er 3 uger imellem de enkelte injektioner. efter min mening burde studiet være delt i to separate undersøgelser:
7. a)en gruppe får en injektion af materiale a til h og 3 uger senere foretages pvp challenge og
8. b)en gruppe får to injektioner af materiale a til h med tre ugers mellemrum og en uger senere foretages pvp challenge. den valgte strategi er rodet og blander injektion a til h sammen med pvp eksponering! ... spørgsmål o-m i oversættelsen af bilag 36, er der en beskrivelse af de symptomer, der konstateres hos kalvene. skønsmanden bedes sammenholde disse med tabellen. når observationen for dyr y, bilag 23 sammenholdes med de øvrige observationer, be- des skønsmanden oplyse, om det er i overensstemmelse med god videnskabelig praksis for beskrivelse af forsøg at anføre ”ingen reaktion” ud for dette dyr i skema 4 i tabel 4, bilag 23 fremgår det, at der indgår 3 dyr i hver gruppe fra a til h (dette er me- get små grupper, og det er mit skøn at grupperne burde være større). yderligere fremgår af denne tabel, at det er varierende om det enkelte dyr er blevet eksponeret en eller to gange for pvp. under tabellen er det angivet om dyrene: ”reagerer”, ”reagerer og kræ- ver behandling for reaktionen”, ”ingen reaktion”, ”usikker reaktion”, ”ikke testet” eller ”ikke muligt”. i bilag 36, ”results” er de kliniske symptomer angivet for hvert en- kelt af de 24 dyr, der indgik i forsøget. det fremgår dog ikke af bilag 23 hvad den ek- sakte definition er på et dyr, der har en klinisk reaktion. eksempel: for dyr y394, gruppe g angives: defækation og let savlen efter 2 min., men det angives i bilag 23 som ingen reaktion, ligeledes angives det som ingen reaktion i dyr 385, som slikker sig, ryster hovedet og hoster. for andre dyrs vedkommende er der ikke registreret symptomer (no symptoms). i videnskabelig sammenhæng er det af største betydning at kliniske symptomer, der oversættes til reaktion/ingen reaktion, defineres omhyggeligt. forudsætningen for at kunne give disse korte definitioner er blandt andet, at der indgår et normalmateriale af passende statistisk størrelse, hvilket vil sige at reak- tionerne på indgift af placebo beskrives præcist. ud fra observationerne i normalmateri- alet kan man så afgøre om der indtræder reaktioner, som afviger herfra. der er således ikke tale om god videnskabelig praksis … ad ”interim report of trial 94118gp (definitive quil a study) - 21 - spørgsmål o-n når der henvises til skønsmandens oplysning i spørgsmål o-e, hvor det anføres: ”den allergiske reaktion er den hurtigste måde immunsystemet kan reagere på (inden for få minutter) og der skal kun få molekyler til at udløse en reaktion. en generel antagelse er at en allergisk reaktion kan udløses af nanograms doser pr kilograms legemsvægt, hvorimod en farmakologisk reaktion ofte vil kræve mi- krograms til milligrams doser.” og når der henses til skønsmandens konklusion om, at dyrene bliver provokeret med (challenged with) 10 mg pvp pr. kg legemsvægt, jf. svar o-a, bedes skønsmanden ud- dybe, hvorfor hans konklusion for så vidt angår bilag 24 (”definitive quil a study”), ekstrakten side 331, i spørgsmål o-c er, at ”en farmakologisk effekt er lidet sandsyn- lig”? mit svar til spørgsmål o-e var dels en generel betragtning over doser som kan udløse en henholdsvis emmunologisk/allergisk reaktion og en farmakologisk reaktion, og dermed ikke et specifikt svar på quil a/pvp problematikken. i ”definitive quil a study” jævnfør bilag 24 er 8 grupper med 3 kalve i hver gruppe blevet vaccineret med forskellige batches af quil a. tre uger efter første vaccination bliver dyrene provokerede med 10 mg pvp/kg legemsvægt. der ses kun hypersensiti- vitets reaktioner i kalve, som blev vaccineret med l77-122 i buffer/bvd vaccine samt i dyr vaccinerede med l77-129b. såfremt pvp reaktionerne var farmakologisk udløste ville man forvente at størstedelen af de dyr, der indgik i studiet ville reagere med en hypersensitivitets reaktion uafhæng- igt af hvad de var blevet vaccinerede med. dette er ikke tilfældet, hvilket tyder på at der til disse kalve skulle være givet en højere dosis for at fremkalde en farmakologisk reak- tion, og dette kan selvfølgelig opfattes som i modstrid med de indledende generelle an- tagelser, men viser blot en biologisk diversitet. i mit svar til spørgsmål o-c har jeg skrevet som ovenfor citeret: ”en farmakologisk ef- fekt er lidet sandsynlig”. hermed har jeg ikke udelukket en farmakologisk reaktion, hvilket blandt andet hænger sammen med at størrelsen af de enkelte bservationsgrupper med tre dyr i hver ikke tillader en sikker statistisk bearbejdning. … spørgsmål w er skønsmanden enig med appellanten i, at der ikke i overensstemmelse med god viden- skabelig praksis er dokumenteret en relevant forskel mellem batch l-77-81, l-77-122, l-77-127a og l-77-129b? jævnfør bilag 36 s. 3 var formålet med studiet (objective): “to examine whether quill a adjuvant alone is a sensitizer to the adverse reaction associated with glp rsv and bvd vaccines, and if this effect is batch dependant. also to assess whether a single in- jection is sufficient to trigger adverse events”. i relation til formålet er det i udgangspunktet ikke nødvendigt at dokumentere en objek- tiv forskel imellem de enkelte batches. dette begrunder jeg i at man ønskede at under- - 22 - søge om dyrene reagerede med ”adverse reactions”, og i bekræftende fald om disse re- aktioner kunne henføres til en bestemt batch. det er videnskabeligt helt i orden, da denne strategi be- eller afkræfter om der er et problem med quil a, og om dette pro- blem kan henføres til en bestemt batch. derefter vil det være relevant at undersøge hvad i de enkelte batches, som kan forklare en forskel i udløsningen af reaktioner. efter min mening er antallet af dyr i hver gruppe derimod for lille til at drage videnska- belige konklusioner. skønsmanden bedes i bekræftende fald oplyse, hvad denne i overensstemmelse med god videnskabelig praksis dokumenterede forskel består i? efter min mening er spørgsmålet irrelevant jævnfør min besvarelse ovenfor.” per stahl skov har vedstået sine erklæringer og har forklaret bl.a. vedrørende spørgsmål w, at tre dyr ikke er meget til at afklare et forhold. antallet af forsøgsdyr er afhængigt af, hvor hyp- pigt f.eks. placebo-reaktioner optræder i en baggrundspopulation. det korrekte ville være, når der undersøges for noget, der ikke optræder i hvert dyr, at have seks dyr i hver gruppe. det er små observationspopulationer. af bilaget, der er omtalt i spørgsmål o-m, fremgår, at nt betyder not-tested. når der vedrø- rende en række dyr står not-tested, betyder det, at dyrene med den tilføjelse ikke er blevet testet, og at der har været færre dyr i den pågældende gruppe. not-tested betyder således, at de pågældende dyr ikke kan indgå i vurderingen. han ved ikke, hvorfor dyrene ikke har været testet, fordi det ikke er beskrevet i rapporten. elisa testen omtalt i spørgsmål e har påvist, at der i begge grupper er antistoffer mod pvp. han går ud fra, at der har været pvp i begge batches. det fremgår ikke, om dyrene har været behandlet med antibiotika, der indeholder pvp, før forsøget. man må gå ud fra, at det er for- søgsdyr holdt under standardiserede betingelser. han ved ikke, hvad disse betingelser går ud på. et mikrogram er 1 milliontedel af et gram. et nanogram er 1 milliardtedel af et gram. en al- lergisk reaktion fremmes ved små doser. i forsøget nævnt i spørgsmål o-a ville et milligram pr. kilo legemsvægt være en passende mængde ved dyr. for at starte en sensibiliserende effekt skal et ideelt forsøg sættes op med små mængder. ved efterfølgende provokation kan man anvende større koncentrationer og - 23 - helst flere forskellige koncentrationer. hvis man ikke sætter forsøget op sådan, kan man risi- kere at få en farmakologisk effekt, som ikke har noget med en immunologisk effekt at gøre. i et af bilagene til brug for udarbejdelsen af bilag 36 (bilag 23) har ingen af kontroldyrene i den placebo-behandlede gruppe reageret ved 10 milligram pr. kilo legemsvægt. en indven- ding mod studiet er, at kontrolgruppen kun består af 3 dyr. han antager, at bilag 39 om forsø- get med charolais-kvæg viser en farmakologisk effekt på grund af en høj mængde af pvp. man skal lave et dosis-respons-studie, hvor man ser på, hvordan der reageres på forskellige mængder af pvp. i forsøget i bilag 23 var der en kontrolgruppe, der ikke fik noget. hvis det var en farmakologisk reaktion, ville man forvente, at det optrådte hos dyr, der var i aktiv be- handling, og hos dyr, der havde fået placebo. om spørgsmål o-g har han forklaret, at hvis organismen reagerer på første injektion, kan det være, at de celler, som indeholder histamin, bliver udtømt. en efterfølgende injektion vil ikke udløse en reaktion, fordi der ikke er mere histamin tilbage i cellerne. derfor er det problema- tisk med det korte interval. det er mærkeligt, at nogle dyr ifølge bilag 23, side 5, reagerer første gang, men ikke anden gang. han har ikke nogen god forklaring vedrørende de enkelte dyr. grupperne er små. man kan tænke sig, at man ligger lige på en tærskel. hvis man tager en gruppe dyr og tester den hver 3. uge, vil man måske nogle gange få en reaktion og måske ikke få en reaktion andre gange. højesterets begrundelse og resultat det er også for højesteret ubestridt, at spørgsmålet om, hvorvidt brenntag biosector a/s har pådraget sig erstatningspligt over for mfm laboratories limited skal afgøres efter købelo- ven, og højesteret kan tiltræde, at spørgsmålet om brenntag biosectors erstatningspligt over for grampian pharmaceuticals ltd. og royal & sun alliance p.l.c. skal afgøres efter de i retspraksis udviklede regler om produktansvar. pvp blev i de former, stoffet var kendt i 1993, i betydeligt omfang anvendt i medicinalindu- strien og blev anset som et stof med meget ringe risiko for skadevirkninger. superfos (nu brenntag biosector) anvendte og havde gennem en årrække anvendt pvp ved fremstillingen - 24 - af produktet quil-a, der indgik som vaccineforstærker ved produktionen af dyrevacciner. bortset fra et enkelt tilfælde midt i 1980’erne havde superfos ikke modtaget reklamationer eller reaktioner fra andre købere af produktet. af skønsmand mads h. clausens svar på spørgsmål c-1 fremgår, at også quil-a, der var ren- set efter kolonnemetoden, indeholdt pvp. spørgsmålet i sagen er, om batch 77-122 af quil-a – som hævdet af grampian – indeholdt pvp i en sådan større mængde, at dette har forårsaget overfølsomhedsreaktioner hos kalvene. grampian har herved gjort gældende, at batch 77-122 i forhold til de tidligere partier quil-a var en afviger og dermed et defekt produkt navnlig som følge af, at superfos ændrede fremstillingsmetoden fra kolonnemetoden til tankmetoden. højesteret lægger til grund, at batch 77-122 var det første solgte produkt, der blev produceret efter tankmetoden, og hvor den anvendte pvp ikke blev forvasket. denne fremgangsmåde er blevet fulgt i den første periode efter overgangen til tankmetoden. af mads h. clausens besvarelse af spørgsmål c-1 fremgår endvidere, at det ved rensning ved kolonnemetoden må antages, at langt størsteparten af det frit opløselige pvp samt oligo-pvp er vasket ud ved forbehandling, og at det sandsynlige indhold af pvp ved denne rensnings- metode er under 0,001 mikrogram opløselig pvp pr. dosis og i størrelsesordenen 0,1 mikro- gram oligo-pvp pr. dosis for vaccine. ved rensning ved den oprindelige tankmetode er det sandsynlige indhold omkring 0,025 mikrogram opløselig pvp pr. dosis og omkring 8 mikro- gram oligo-pvp pr. dosis. ifølge grampian viser de undersøgelser, der er foretaget af selskabet som følge af feltforsøget, at det forhøjede indhold af pvp i batch 77-122 var årsagen til reaktionerne hos kalvene. skønsmand per stahl skov har på spørgsmål n-e om feltforsøget svaret, at det fremgår af rapporten om forsøget, at der først ses bivirkninger efter anden injektion, hvilket tyder på en immunologisk reaktion, og at ”det kan overhovedet ikke på det foreliggende afgøres, hvad der er skyld i en mulig sensibilisering”. laboratorieforsøget udført af grampian viste alvorlige reaktioner hos kalve, der var blevet behandlet med præparater indeholdende quil-a fra batch 77-122. - 25 - skønsmand søren feodor nielsen har om antallet af dyr i dette forsøg udtalt, at der næppe er nok data (ikke nok kvæg i studiet) til, at en egentlig statistisk behandling er forsvarlig, jf. be- svarelsen af spørgsmål e. per stahl skov har i svaret på spørgsmål o-m udtalt bl.a., at der indgår tre dyr i hver gruppe, at grupperne derved er meget små, og at ”det er mit skøn, at grupperne burde være større”. han har endvidere udtalt, at forudsætningen for at kunne give forsøgsdyrene de korte definitioner – ”ingen reaktion”, ”usikker reaktion”, ”ikke testet” eller ”ikke muligt” – bl.a. er, at der indgår et normalmateriale af passende statistisk størrelse. i besvarelsen af spørgsmål o-j har per stahl skov anført, at en ”challenge” på 100 mg pvp pr. 10 kg legemsvægt ”forekommer at være meget høj og må skønnes at kunne medføre dan- nelsen af blokerende antistoffer”. vedrørende elisa-testen (bilag 38) har per stahl skov i besvarelsen af spørgsmål e anført bl.a., at det efter hans mening ikke kan afgøres på det foreliggende lille materiale, om der er forskel i niveauet af igg antistoffer mellem batch 77-122 og 77-81. erfaringsmæssigt kan det antigenspecifikke igg variere meget fra dyr til dyr. efter indholdet af de nu foreliggende skønserklæringer og bevisførelsen i øvrigt finder høje- steret, at grampians undersøgelser hverken enkeltvis eller efter en samlet bedømmelse har godtgjort, at de reaktioner, der fremkom på kalve i forsøgene, skyldes indholdet af pvp i batch 77-122. denne vurdering støttes af, at det må lægges til grund, at superfos ikke har modtaget klager fra andre købere af vaccineforstærkeren fremstillet efter tankmetoden med uvasket pvp, her- under batch 77-122. herefter og da det, som grampian i øvrigt har anført, ikke kan føre til et andet resultat, finder højesteret, at det ikke er godtgjort, at der var en defekt ved den quil-a fra batch 77-122, der blev leveret af superfos til mfm. brenntag biosectors påstand om frifindelse tages derfor til følge. - 26 - i sagsomkostninger for landsret og højesteret skal grampian og royal & sun alliance in so- lidum til brenntag biosector betale i alt 1.053.013,75 kr., som omfatter 600.000 kr. til dæk- ning af udgift til advokat, 225.000 kr. til dækning af retsafgift samt 228.013,75 kr. til dækning af skønsomkostninger. thi kendes for ret: brenntag biosector a/s frifindes. i sagsomkostninger for landsret og højesteret skal grampian pharmaceuticals ltd. og royal & sun alliance p.l.c. in solidum betale 1.053.013,75 kr. til brenntag biosector a/s. det idømte sagsomkostningsbeløb skal betales inden 14 dage efter denne højesteretsdoms afsigelse og forrentes efter rentelovens § 8 a.