højesterets dom afsagt tirsdag den 23. juni 2015 sag 188/2013 (1. afdeling) roche innovation center copenhagen a/s (tidligere santaris pharma a/
(4):371-8), herunder især afsnittet med overskriften ”assessment of off-target effects”, be- des skønsmændene bekræfte, at det deri vises, at korte lna-modificerede oligo- nukleotider ved binding til perfekt matchende regioner i mrna ikke hindrer transskriptionen af mrna. skønsmændene bekræfter, at det deri vises, at en række korte lna-modificerede oligonukleotider der er rettet mod perfekt matchende regioner i en specifik mrna ikke hindrer cellulær ekspression af proteinet, der kodes af denne. men skønsmændene bemærker også, at der i bilagene ikke er nogen dokumenta- tion for, at denne observation kan generaliseres til alle mrna, idet kun et ikke mammalt modelgen er studeret, og binding til mrna’en ikke vist. bemærk igen, at skønsmændene har vurderet, at der med transskription menes translation. hvis ikke det er tilfældet, så kan skønsmændene ikke bekræfte oven- stående. 12 såfremt skønsmændene svarer bekræftende på spørgsmål 11, bedes skønsmæn- dene udtale sig om, hvorvidt der vil forventes at være nogen overordnet forskel på effekten af at anvende et lna-modificeret oligonukleotid som antimir og at anvende et kort lna-modificeret oligonukleotid, som 1) udelukkende binder til seedmatchregionen i mrna, 2) ikke rekrutterer rnaseh, og 3) ikke inducerer risc. som besvaret tidligere i svar på spørgsmål 5, i retssagen foran sø-og handels- retten, så må det forventes, at der er signifikant forskel på effekten af at anvende et lna-modificeret oligonukleotid som antimir og at anvende et kort lna-modi- ficeret oligonukleotid, som 1) udelukkende binder til seed-matchregionen i mrna, 2) ikke rekrutterer rnaseh, og 3), idet modificering af mrna medfører en virkning på genet som sådan, hvorimod hæmning af mikrorna er en hæm- ning af virkningen af mikrorna overfor en række forskellige gener. det må derfor forventes, at der er en overordnet forskel på effekten af de to ty- per oligonukleotider. 13 på baggrund af svaret på spørgsmål 12, og idet der henvises til skønsmændenes supplerende forklaring til santaris’ skønsspørgsmål 5 og 6 i a-sagen (se sø-og handelsrettens dom side 26 og 108), bedes skønsmændene forklare, om man ved anvendelse af det i as patentansøgninger beskrevne og ved anvendelse af det i santaris’ patentansøgninger beskrevne i det mindste i visse tilfælde – specielt når et modificeret oligonukleotid har samme længde som og er komplementær til en seed-match region -vil kunne opnå overlappende terapeutisk virkning ved at benytte modificerede oligonukleotider og ved at benytte antimir’er, som det er skematisk vist i bilag 71, på side 6. skønsmændene har ved dette svar forudsat, at der med ”santaris’ patentansøg- ninger” menes antimir ansøgningerne. - 16 - på denne baggrund forklarer skønsmændene, at man ved anvendelse af det i as patentansøgninger beskrevne og ved anvendelse af det i santaris’ patentansøg- ninger beskrevne i det mindste i visse tilfælde – specielt når et modificeret oligo- nukleotid har samme længde som og er komplementær til en seed-match region - vil kunne opnå overlappende terapeutisk virkning ved at benytte modificerede oligonukleotider og ved at benytte antimir’er, som det er skematisk vist i bilag 71, på side 6, men bemærker, at der vil være signifikante forskelle i den biologiske virkning. det skyldes som forklaret i svar på blandt andet spørgsmål 12, at de virker på henholdsvis ét gen og et antal gener, hvilket især kan betyde, at de kliniske bivirkninger kan være forskellige. 14 idet der henvises til skønsmændenes supplerende forklaring til santaris’ skøns- spørgsmål 8 i a-sagen (se sø-og handelsrettens dom side 28 og 109), bedes skønsmændene forklare om det forhold, at as ansøgninger overordnet beskriver santaris’ opfindelse, indebærer, at der på basis af as patentansøgninger af pa- tentmyndighederne, alt andet lige, vil kunne udstedes patenter, som ville kunne blokere santaris muligheder for at kunne udnytte sine egne opfindelser inden for lna-baseret antimir-teknologi kommercielt. as patentansøgninger er indleveret efter santaris har indleveret patentansøg- ninger på deres opfindelser. da a ikke vil kunne opnå patent på opfindelser, som er beskrevet i santaris’ tidligere ansøgninger, kan a ikke blokere santaris’ mu- ligheder for at kunne udnytte sine egne opfindelser, som de er beskrevet i santa- ris’ patentansøgninger, inden for lna-baseret antimirteknologi kommercielt. opfindelser, som ikke er beskrevet specifikt i santaris’ tidligere patentansøgnin- ger, vil frit kunne patenteres af andre, herunder a, og dermed vil santaris kunne opleve, at de ikke kan udnytte sådanne opfindelser; til forskel fra de specifikke opfindelser, som de selv har beskrevet i deres egne patentansøgninger. såfremt santaris opnår mere generelle patenter på deres teknologi, som dækker de mere specifikke opfindelser i as patentansøgninger, vil santaris derimod kunne blokere a i at kommercialisere sådanne specifikke opfindelser. mirrx’ supplerende skønsspørgsmål giver anledning til følgende yderligere skøns- spørgsmål 15 idet der henvises til mirrx’ supplerende skønsspørgsmål t, bedes skønsmæn- dene udtale sig om, hvorvidt teknologierne i as patentansøgninger vil kunne være i konkurrence med antisenseteknologisk terapi, der anvender lna-modifi- cerede oligonukleotider, både med hensyn til valget af specifikt terapeutisk ak- tivt stof og med hensyn til specifik terapeutisk indikation. skønsmændene udtaler, at teknologierne i as patentansøgninger vil kunne være i konkurrence med antisense teknologisk terapi, der anvender lna-modificerede oligonukleotider med hensyn til specifik terapeutisk indikation. - 17 - derimod er der kun en lille sandsynlighed for, som diskuteret ovenfor, at der er konkurrence (forstået som identitet) med hensyn til valget af specifikt terapeutisk aktivt stof. 16a idet der henvises til mirrx’ supplerende skønsspørgsmål hh, bedes skønsmæn- dene udtale sig om, hvorvidt det er sikkert og ikke blot sandsynligt, at alle oligo- nukleotider i udførelsesform tm1 eller tm2 var kendte før tidligste prioritets- dag for bilag 4. skønsmændene udtaler, at det er sandsynligt, at alle specifikke oligonukleotider i udførelsesform tm1 eller tm2 var kendte før tidligste prioritetsdag for bilag 4, men helt usandsynligt at alle oligonukleotider var kendte. 16b idet der henvises til mirrx’ supplerende skønsspørgsmål hh, bedes skønsmæn- dene udtale sig om, hvorvidt det kategorisk kan afvises, at der med as ansøgnin- ger som basis ville kunne udstedes patenter, som omfatter oligonukleotider i ud- førelsesform tm1 eller tm2, eller patenter, som omfatter den terapeutiske an- vendelse af oligonukleotider i udførelsesform tm1 eller tm2. ved besvarelsen skal der ikke tages hensyn til hverken nyhed eller opfindelseshøjde, men alene om der er basis. skønsmændene udtaler, at det ikke kategorisk kan afvises, at der med as ansøg- ninger som basis ville kunne udstedes patenter, som omfatter oligonukleotider i udførelsesform tm1 eller tm2, eller patenter, som omfatter den terapeutiske anvendelse af oligonukleotider i udførelsesform tm1 eller tm2. 17 idet der henvises til spørgsmål tt bedes skønsmændene udtale sig om, hvorvidt fundene i bilag 62 og 62a sandsynliggør, at et kort (8-mer) fuldt lna-modifice- ret oligonukleotid, som binder til mrna, ikke hindrer transskriptionen af mrna. endvidere bedes skønsmændene udtale sig om, hvorvidt det også er sandsynliggjort, at det samme må være gældende for et tilsvarende kort lna- modificeret oligonukleotid, som binder til en seed-match region i mrna. igen bemærker skønsmændene, at vi antager, at det menes translation og ikke transskription. på denne baggrund udtaler skønsmændene, at fundene i bilag 62 og 62a sand- synliggør, at et kort (8-mer) fuldt lna-modificeret oligonukleotid, som binder til mrna, typisk ikke hindrer translationen af mrna, idet der er testet 16 lna’er. det bemærkes dog at den specifikke position på mrna’en kan være af afgørende betydning og i en sådan sammenhæng er 16 lnaer et lille antal. således er det ikke sandsynliggjort, at det samme må være gældende for et tilsvarende kort lna-modificeret oligonukleotid, som binder til en seed-match region i mrna, da der ikke er nogen data, som viser dette. men man kan ikke derfra drage en sikker konklusion, da der kan være positions- effekter, og man kan ikke ud fra bilag 62 konkludere noget vedrørende seed- match regionen i mrna. - 18 - 18 på baggrund af svaret på spørgsmål 17, og idet det antages, at et lna-modifice- ret oligonukleotid som beskrevet i as ansøgninger kan hindre microrna i at binde til en seed-match region, og hvis dette oligonukleotid er så kort, at det kun binder til denne seed-match region, er det da forventeligt, at den biologiske virk- ning af det korte lna-modificerede oligonukleotid svarer til virkningen af et kort lna-modificeret oligonukleotid, som binder til seed-regionen i microrna? forudsætningerne for ”at den biologiske virkning af det korte lna-modificerede oligonukleotid svarer til virkningen af et kort lna-modificeret oligonukleotid, som binder til seed-regionen i microrna” er: 1) enhver microrna har kun effekt på én mrna, hvis der er fuldstædig komplementaritet mellem microrna seed-sekvensen og mrna seed- matchsekvensen 2) microrna’en har ikke andre effekter end på den specifikke mrna 3) seed-match-sekvensen på mrna har ikke andre (regulerende) funktioner eller effekter end binding af microrna 4) anti-mir lna-modificerede oligonukleotider og anti-seedmatch lna- modificerede oligonukleotider (som er indbyrdes sekvenskomplementære) udviser samme sekvens specificitet (diskriminering) 5) off target effekter af de to anti-mir og anti-seedmatch lna-modificerede oligonukleotider er identiske 6) de biologiske (terapeutiske) bivirkninger af de to anti-mir og anti-seed- match lna-modificerede oligonukleotider er identiske det er helt usandsynligt at alle disse forudsætninger er opfyldt på en gang for et givet sæt anti-mir og anti-seedmatch lna-modificerede oligonukleotider, og skønsmændene vurderer derfor, at det ikke er forventeligt, at den biologiske virkning af det korte lna- modificerede oligonukleotid svarer til virkningen af et kort lna-modificeret oligo- nukleotid, som binder til seed-regionen i microrna mirrx’ supplerende skønsspørgsmål bilag 56 og 57 bredden af bilag 56 og 57 skønsmændene henvises til deres besvarelse af santaris’ spørgsmål 24-27 samt mirrx’ spørgsmål n1-n3 i den oprindelige skønserklæring inden besvarelse af nedenstående spørgsmål. o. er skønsmændene enige i, at oligonukleotiderne, der beskrives i bilag 56 og 57, er rettet mod hhv. ras mrna og trx mrna? skønsmændene er enige i, at oligonukleotiderne, der beskrives i bilag 56 og 57, er rettet mod hhv. ras mrna og trx mrna, for såvidt angår de oligonukleotider som specifikt beskrives og under forudsætning af, at de sekvenser, som vises, fal- der i den kategori, som resten af bilagene beskriver. p. er skønsmændene enige i, at teknologien, som beskrives i bilag 56 og 57, i brede- ste aspekt ikke er begrænset til nogen specifik mekanisme eller noget specifikt - 19 - oligonukleotid design (se fx krav 1 og side 5, linje 5 ff i bilag 56) og altså er rettet mod et oligonukleotid per se, dog med komplementaritet til hhv. ras eller trx (målsekvenserne)? skønsmændene er enige i, at teknologien, som beskrives i bilag 56 og 57, i brede- ste aspekt ikke er begrænset til nogen specifik mekanisme eller noget specifikt oli- gonukleotid design (se fx krav 1 og side 5, linje 5 ff i bilag 56) og altså er rettet mod et oligonukleotid per se, dog med komplementaritet til hhv. ras eller trx (målsekvenserne). q. er skønsmændene enige i, at teknologien, som beskrives i bilag 56 og 57 i brede- ste aspekt, hvis der ses bort [fra]specifikke målsekvenser, indholdsmæssigt fav- ner/kan favne ethvert tænkeligt oligonukleotid? skønsmændene er ikke enige i, at teknologien, som beskrives i bilag 56 og 57 i bredeste aspekt, hvis der ses bort [fra] specifikke målsekvenser, indholdsmæssigt favner/kan favne ethvert tænkeligt oligonukleotid, idet teksterne gør klart, at oligonukleotiderne skal binde ras og trx og modulere expression. r. er skønsmændene enige i, at enhver teknologi, der anvender antisense oligo- nukleotider, er - eller vil kunne tænkes at være - i konkurrence med antisense tek- nologierne beskrevet i bilag 56 og 57, hvis der ses bort [fra] specifikke målse- kvenser i bilag 56 og 57? skønsmændene er enige i, at enhver teknologi, der anvender antisense oligo- nukleotider, vil kunne tænkes at konkurrere med antisense teknologierne beskrevet i bilag 56 og 57, når der ses bort [fra] specifikke målsekvenser i bilag 56 og 57, hvis de kan anvendes til det samme formål s. er skønsmændene enige i, at oligonukleotider favnet i bilag 56 og 57, hvis der ses bort fra specifikke målsekvenser i bilag 56 og 57, vil kunne tænkes anvendt til be- handling af stort set enhver sygdom? skønsmændene er ikke enige i, at oligonukleotider favnet i bilag 56 og 57, hvis der ses bort fra specifikke målsekvenser i bilag 56 og 57, vil kunne tænkes an- vendt til behandling af stort set enhver sygdom, da man ikke kan behandle enhver sygdom med antisense teknologien, for eksempel kan et brækket ben ikke behand- les med antisense teknologi. t. er skønsmændene enige i, at enhver teknologi (ikke nødvendigvis antisense base- ret) til behandling af sygdom, er - eller vil kunne tænkes at være - i konkurrence med antisense teknologierne beskrevet i bilag 56 og 57, hvis der ses bort [fra] specifikke målsekvenser i bilag 56 og 57? skønsmændene er ikke enige i, at enhver teknologi (ikke nødvendigvis antisense baseret) kan anvendes til behandling af en given sygdom, og dermed heller ikke enige i, at enhver teknologi vil kunne tænkes at være i konkurrence med antisense teknologierne beskrevet i bilag 56 og 57, selv hvis der ses bort [fra] specifikke målsekvenser i bilag 56 og 57, da alle teknologier er begrænset af den patologiske mekanisme for sygdommen og skal kunne tilpasses denne; men mange (de fleste) - 20 - sygdomme kan eller vil kunne behandles ud fra forskellige principper og dermed også via forskellige teknologier. formålet med oligonukleotiderne beskrevet i bilag 56 og 57 u. er skønsmændene enige i, at det terapeutiske formål med antisense oligonukleoti- derne beskrevet i bilag 56 og 57 er behandling af cancer (se fx summary of the in- vention i bilag 56 og side 27, linje 29 til side 28 linje 16)? skønsmændene er enige i, at det terapeutiske formål med antisense oligonukleoti- derne beskrevet i bilag 56 og 57 er behandling af cancer (se fx summary of the in- vention i bilag 56 og side 27, linje 29 til side 28 linje 16). v. er skønsmændene enige i, at de antisense oligonukleotider, der eksperimentelt screenes i bilag 56 (se eksempel 10, tabel 1) og 57 (se eksempel 10, tabel 2), er designet til at rekruttere rnase h, og at dette er i overensstemmelse med, at man ønsker at nedregulere target mrna? skønsmændene er enige i, at de antisense oligonukleotider, der eksperimentelt screenes i bilag 56 (se eksempel 10, tabel 1) og 57 (se eksempel 10, tabel 2), er designet til at rekruttere rnase h, og at dette er i overensstemmelse med, at man ønsker at nedregulere target mrna. w. er skønsmændene enige, i at det ville være imod den generelle lære i bilag 56 og 57 at udvælge et antisense oligonukleotid, der opregulerer target mrna; hhv. ras mrna og trx mrna? skønsmændene er enige, i at det ville være imod den generelle lære i bilag 56 og 57 at udvælge et antisense oligonukleotid, der opregulerer target mrna; hhv. ras mrna og trx mrna. kendt og nærliggende teknologi i bilag 56 og 57 x. skønsmændene bedes vurdere om mekanismerne, der beskrives til at påvirke ak- tiviteten af ras mrna og trx mrna i bilag 56 og 57 (fx bilag 56, side 23, linje 37, til side 25, linje 13 og til bilag 57, side 24, linje 4, til side 25, linje 21), var kendte ved prioritetsdatoen for bilag 56 og 57 jf. bilag 56, 57, cd, ce og cf? skønsmændene vurderer, at mekanismerne, der beskrives til at påvirke aktiviteten af ras mrna og trx mrna i bilag 56 og 57 (fx bilag 56, side 23, linje 37, til side 25, linje 13 og til bilag 57, side 24, linje 4, til side 25, linje 21), var kendte ved prioritetsdatoen for bilag 56 og 57 jf. bilag 56, 57, cd, ce og cf. y. er skønsmændene enige i, at rnase h rekrutterende antisense oligonukleotider som fx gapmers rettet mod ras og trx var kendte ved prioritetsdatoen for bilag 56 og 57, og at bilag 56 og 57 derfor alene kan opfylde det patentretlige nyheds- krav ved yderligere specifikation, fx indhold af lna, jf. bilag 56 og 57 og bilag cd, ce og cf? - 21 - skønsmændene er enige i, at rnase h rekrutterende antisense oligonukleotider som fx gapmers rettet mod ras og trx var kendte ved prioritetsdatoen for bilag 56 og 57, og at bilag 56 og 57 derfor alene kan opfylde det patentretlige nyheds- krav ved yderligere specifikation. z. er skønsmændene enige i, at det før prioritetsdatoerne for 56 og 57 var kendt at udvælge potentielt terapeutisk aktive antisense-oligonukleotider ved som beskre- vet i bilag 56, eksempel 10, og bilag 57, eksempel 10, at screene et antal oligo- nukleotider, som tilsammen er komplementære til en stor del af hele længden af sekvensen af et fuldstændigt mrna-molekyle (”målsekvensen”), screenes for de- res evne til at påvirke en målt biologisk effekt, når de tilføres levende celler (jf. fx background of the invention i bilag 56 og 57 og bilag cd, ce og
- cf)skønsmændene [er] enige i, at det før prioritetsdatoerne for 56 og 57 var kendt at udvælge potentielt terapeutisk aktive antisense-oligonukleotider ved som beskre- vet i bilag 56, eksempel 10, og bilag 57, eksempel 10, at screene et antal oligo- nukleotider, som tilsammen er komplementære til en stor del af hele længden af sekvensen af et fuldstændigt mrna-molekyle (”målsekvensen”), screenes for de- res evne til at påvirke en målt biologisk effekt, når de tilføres levende celler (jf. fx background of the invention i bilag 56 og 57 og bilag cd, ce og
- cf)i hvert [fald] fra, når det drejer sig om ras og trx. æ. med henvisning til svarene på de to forudgående spørgsmål -og de i disse spørgsmål anviste referencer -spørges, hvilke områder af teknologien beskrevet i bilag 56 og 57 som var nye ved den relevante prioritetsdato, samt om sådanne om- råder af teknologien ville være nærliggende at nå frem til for fagmanden? skønsmændene vurderer ud fra sagshistorik for de europæiske patentansøgninger svarende til bilag 56 og 57, at nogle specifikke sekvenser i bilag 56 og bilag 57, er nye og ikke var nærliggende for fagmanden, især seq id no. 15 i bilag 56 og seq id no. 8 og 9 i bilag 57, og herunder især sekvenser som indeholder lna. ø. er skønsmændene enige i, at hverken bilag 56 eller 57 har ført til patent i europa (jf. bilag cd og ce)? skønsmændene er enige i, at bilag cd og ce tyder på, at hverken bilag 56 eller 57 har ført til patent i europa, dog har skønsmændene ingen dokumentation for endeligt bortfald af ansøgningerne. å. er skønsmændene enige i, at bilag cg beskriver, at santaris pharma er involveret i en retssag, hvor de beskyldes for patentkrænkelse af blandt andet patenter dæk- kende gapmer teknologi, herunder screening efter aktive stoffer som beskrevet i bilag 56, eksempel 10, og bilag 57, eksempel 10? skønsmændene er enige i, at bilag cg beskriver, at santaris pharma er involveret i en retssag, hvor de beskyldes for patentkrænkelse af blandt andet patenter dæk- kende gapmer teknologi, herunder screening efter aktive stoffer som beskrevet i bilag 56, eksempel 10, og bilag 57, eksempel 10. - 22 - aa. med henvisning til svarene på spørgsmål x-å -og de i disse spørgsmål anviste re- ferencer -spørges, om skønsmændene er enige i, at bilag 56 og 57 kan siges at rette sig mod anvendelse af: a. nye produkter (rnase h rekrutterende lna antisense oligonukleotider med specifik sekvens) i en b. kendt mekanisme (nedregulering af mrna vha. rnase rekruttering) på et c. kendt target (ras og trx mrna) til at opnå en d. kendt terapeutisk effekt (behandling af cancer)? skønsmændene er enige i, at bilag 56 og 57 kan siges at rette sig mod anvendelse af a.-d. as ansøgninger bredden af as ansøgninger skønsmændene henvises til deres besvarelse af mirrx’ spørgsmål b1-b2. bb. er skønsmændene enige i, at as opfindelser som beskrevet i as ansøgninger ((bilag 4,5 13-16, 21-23 og 27) i bredeste aspekt omhandler oligonukleotider, der binder til microrna bindingssites i target rna, typisk mrna? skønsmændene er enige i, at as opfindelser som beskrevet i as ansøgninger ((bi- lag 4,5 13-16, 21-23 og 27) i bredeste aspekt omhandler oligonukleotider, der binder til microrna bindingssites i target rna, typisk mrna. formålet med oligonukleotiderne beskrevet i as ansøgninger cc. skønsmændene bedes beskrive formålet med antisense oligonukleotiderne, speci- elt de såkaldte blockmirs jf. udførselsform tm3 beskrevet nedenunder, beskrevet i as ansøgninger, herunder eventuelle terapeutiske anvendelser? skønsmændene vurderer, at formålet med antisense oligonukleotiderne, specielt de såkaldte blockmirs jf. udførselsform tm3 beskrevet nedenunder, beskrevet i as ansøgninger, er at blokere bindingen mellem mrna og mikrorna, og at dette kan anvendes til at modificere ekspressionen af et bestemt gen. denne modifikation beskrives til at kunne anvendes ved behandlingen af cancer, virusinfektioner, hjertekarsygdomme og immunologiske lidelser. dd. er skønsmændene enige i, at det ville være imod den generelle lære i as ansøg- ninger at udvælge en blockmir (tm3 udførselsform), der nedregulerer target mrna? skønsmændene er enige i, at det ville være imod den generelle lære i as ansøg- ninger at udvælge en blockmir (tm3 udførselsform), der nedregulerer target mrna. - 23 - kendt og nærliggende teknologi i as ansøgninger ee. er skønsmændene enige i, at as ansøgninger beskriver oligonukleotider med for- skellige strukturelle features (egenskaber) såsom forskellige længder, forskellige modifikationer fx lna, morpholino, 2’o-modifikationer, med forskellige modifi- kationsmønstre (designs), og at ingen af disse strukturelle features i sig selv var nye på prioritetsdatoen for hhv. bilag 4 og 5, jf. beskrivelsen i bilag 4 og 5, samt bilag 3d, 3m og di? skønsmændene er enige i, at as ansøgninger beskriver oligonukleotider med for- skellige strukturelle features (egenskaber) såsom forskellige længder, forskellige modifikationer fx lna, morpholino, 2’o-modifikationer, med forskellige modifi- kationsmønstre (designs), og at ingen af disse strukturelle features i sig selv var nye på prioritetsdatoen for hhv. bilag 4 og 5, jf. beskrivelsen i bilag 4 og 5, samt bilag 3d, 3m og di, idet de strukturelle features var kendt i forbindelse med andre oligonukleotider. ff. er skønsmændene enige i, at as ansøgninger beskriver oligonukleotider med for- skellige funktionelle features som fx rekruttering af risc, ikke-rekruttering af risc, rekruttering af rnase h og ikke-rekruttering af rnase h, og at disse funk- tionelle features i sig selv var kendte på prioritetsdatoen for hhv. bilag 4 og 5, jf. beskrivelsen i bilag 4 og 5, samt 3d, 3m og bilag di? skønsmændene er enige i, at as ansøgninger beskriver oligonukleotider med for- skellige funktionelle features som fx rekruttering af risc, ikke-rekruttering af risc, rekruttering af rnase h og ikke-rekruttering af rnase h, og at disse funk- tionelle features i sig selv var kendte på prioritetsdatoen for hhv. bilag 4 og 5, jf. beskrivelsen i bilag 4 og 5, samt 3d, 3m og bilag di, idet de strukturelle features var kendt i forbindelse med andre oligonukleotider. gg. er skønsmændene enige i, at as ansøgninger beskriver følgende 3 foretrukne ud- førselsformer (benævnt tm1-3) af oligonukleotider, der binder til microrna bin- dingssites i mrna: a. udførelsesform tm1, hvor oligonukleotiderne rekrutterer risc (i ansøgnin- gerne også benævnt ”rnai machinery”) for derved at mediere nedbrydning af target mrna, b. udførelsesform tm2, hvor oligonukleotiderne rekrutterer rnase h for derved at mediere nedbrydning af target mrna, og c. udførelsesform tm3, hvor oligonukleotiderne (benævnt blockmirs) binder til microrna bindingssites i mrna for derved at forhindre et microrna i at binde til samme site, hvorved micrornaet forhindres i at regulere det givne mrna. oligonukleotiderne i denne udførelsesform rekrutterer ikke rnase h og rekrutterer ikke risc, da det vil have modsat effekt af det ønskede, nem- lig opregulering af target mrna. skønsmændene er enige i, at as ansøgninger beskriver ovenstående 3 foretrukne udførselsformer a.-c. (benævnt tm1-3) af oligonukleotider, der binder til microrna bindingssites i mrna. - 24 - hh. er skønsmændene enige i, at det er sandsynligt, at oligonukleotider, der falder ind under udførselsform tm1 og tm2 uden yderligere begrænsninger var kendte på tidligste prioritetsdag for bilag 4, blandt andet fordi sådanne oligonukleotider havde været beskrevet (evt. implicit uden at man kendte til microrna eller microrna bindingssites/seed-match regioner) i forbindelse med screening efter aktive antisense oligonukleotider, jf. bilag 3d og 3m? skønsmændene er enige i, at det er sandsynligt, at nogle, specifikke oligonukleoti- der, der falder ind under udførselsform tm1 og tm2 var kendte på tidligste prio- ritetsdag for bilag 4, blandt andet fordi sådanne oligonukleotider havde været be- skrevet (evt. implicit uden at man kendte til microrna eller microrna bindings- sites/seed-match regioner) i forbindelse med screening efter aktive antisense oli- gonukleotider, jf. bilag 3d og 3m. konkurrence mellem as teknologi og santaris’ "traditio- nelle" antisenseteknologi (bilag 56 og 57) bredden af ansøgningerne ii. er skønsmændene enige i, at as ansøgninger intetsteds beskriver ras mrna eller trx mrna og ej heller antisense oligonukleotider rettet mod ras mrna eller trx mrna? skønsmændene er enige i, at as ansøgninger intetsteds specifikt beskriver ras mrna eller trx mrna og ej heller specifikt beskriver antisense oligonukleotider rettet mod ras mrna eller trx mrna; men bemærker, at skønsmændene ikke har kontrolleret, hvorvidt nogle af de specifikt nævnte sekvenser er ras mrna eller trx mrna eller antisense oligonukleotider rettet mod ras mrna eller trx mrna. jj. er skønsmændene enige i, at bilag 56 og 57 ikke beskriver oligonukleotider, som er identiske med oligonukleotiderne, der er beskrevet i as ansøgninger? i benæg- tende fald bedes de identiske oligonukleotider identificeret. skønsmændene bemærker, at de, i bilag 56 og 57, ikke har identificeret oligo- nukleotider, som er identiske med oligonukleotiderne, der er beskrevet i as an- søgninger. kk. er skønsmændene enige i, at såfremt bilag 56 og 57 måtte beskrive oligonukleoti- der, som er identiske med oligonukleotider, der overordnet er beskrevet i as an- søgninger, vil beskrivelsen i bilag 56 og 57 være nyhedsskadelig for førnævnte oligonukleotider beskrevet i as ansøgninger? skønsmændene er enige i, at såfremt bilag 56 og 57 måtte beskrive oligonukleoti- der, som er identiske med oligonukleotider, der overordnet er beskrevet i as an- søgninger, vil beskrivelsen i bilag 56 og 57 være nyhedsskadelig for førnævnte oligonukleotider beskrevet i as ansøgninger. - 25 - ll. skønsmændene bedes vurdere, hvorvidt man ud fra bilag 56 og/eller 57 eller ved udførsel af fremgangsmåderne i bilag 56 og/eller 57 vil være i en særlig position - sammenlignet med den kendte teknik inden for antisense-området - i forhold til at komme frem til oligonukleotiderne og metoderne beskrevet i as ansøgninger? skønsmændene vurderer, at man ud fra bilag 56 og/eller 57 eller ved udførsel af fremgangsmåderne i bilag 56 og/eller 57 ikke vil være i en særlig position - sam- menlignet med den kendte teknik inden for antisense-området - i forhold til at komme frem til oligonukleotiderne og metoderne beskrevet i as ansøgninger. mm. er skønsmændene enige i, at det ikke ud fra sagens bilag, inkl. bilag 56 og 57 og processkrifterne, fremgår, at santaris evt. vha. en screening som beskrevet i bilag 56 og 57, skulle have identificeret et potentielt terapeutisk aktivt oligonukleotid, der binder til et micrornas seed-match region i et mrna target for enten at op- regulere eller nedregulere mrna target? skønsmændene har ikke fundet nogen indikation i sagens bilag, inkl. bilag 56 og 57 og processkrifterne, hvor det fremgår, at santaris evt. vha. en screening som beskrevet i bilag 56 og 57, skulle have identificeret et potentielt terapeutisk aktivt oligonukleotid, der binder til et micrornas seed-match region i et mrna target for enten at opregulere eller nedregulere mrna target. formålet med oligonukleotiderne nn. har teknologierne i bilag 56 og 57 og i as ansøgninger samme formål og effekt? skønsmændene vurderer, at nogle af formålene, herunder at finde et middel til behandling af cancer, er identiske. derudover er der andre formål, som er forskellige mellem bilag 56 og 57 og as ansøgninger, og skønsmændene bemærker, at de molekylærbiologiske effekter i hvert fald ikke er ens. derimod kan en terapeutisk effekt være sammenfaldende, men vil på grund af de forskellige molekylærbiologisk effekter samt sekvensforskelle dog have forskellige bivirkninger. teknologisk overlap oo. skønsmændene bedes vurdere, om der er et overlap imellem det eventuelle tekniske område beskrevet i bilag 56 og 57, som hverken var kendt eller nærlig- gende for en fagmand at nå frem til ved prioritetsdatoen for hhv. bilag 56 og 57, og det eventuelle tekniske område beskrevet i as ansøgninger, som ikke var kendt eller nærliggende for en fagmand at nå frem til ved prioritetsdatoen for as ansøg- ninger? hvis der svares bekræftende, bedes skønsmændene beskrive dette over- lap. skønsmændene bemærker, at hvis et givet teknisk område beskrevet i as ansøg- ninger ikke var kendt eller nærliggende, så kan det per definition ikke overlappe - 26 - med tekniske områder specifikt beskrevet i bilag 56 og 57, idet disse to bilag var indleveret tidligere end as ansøgninger. beskrivelse af eventuel konkurrence pp. såfremt skønsmændene besvarer santaris’ supplerende spørgsmål 10 bekræf- tende, spørges: a. hvori konkurrencen vil kunne tænkes at bestå, herunder hvilke dele af tek- nologien i as ansøgninger der vil kunne tænkes at være i konkurrence med hvilke dele af teknologien i bilag 56 og 57, og skønsmændene vurderer, som også anført i svar på spørgsmål 10, at såvel as ansøgninger som bilag 56 og 57 angår behandling af cancersyg- domme, og især begge nævner behandling af bryst-, tarm- og levercancer. derfor vil de dele af teknologien i as ansøgninger, som angår behandling af disse cancersygdomme, være i konkurrence med de dele af teknologien i bilag 56 og 57, som kan anvendes til behandling af samme type cancer. b. vurdere i hvilket omfang det tekniske område beskrevet i as ansøgninger, det ikke var nærliggende for en fagmand at nå frem til ved prioritetsdatoen for as ansøgninger, vil kunne tænkes at konkurrere med det tekniske om- råde beskrevet i bilag 56 og 57, som det ikke var nærliggende for en fag- mand at nå frem til ved prioritetsdatoen for bilag 56 og 57. skønsmændene bemærker, at de ikke nødvendigvis har kendskab til al kendt teknik for henholdsvis as ansøgninger og bilag 56 og 57, og dermed ikke kan vurdere til fulde, hvad der ikke var nærliggende for en fagmand ved deres respektive prioritetsdatoer, og derfor må vurdere det ud fra sagshistorikken for de tilsvarende europæiske patentansøgninger. skønsmændene vurderer, at der vil være oligonukleotider beskrevet i as ansøgninger, der ikke er nærliggende for en fagmand. disse oligonukleo- tider er defineret ud fra deres evne til at binde til en bestemt position på et gen ud fra et generelt princip, der er uafhængigt af et specifikt gen. det kan derfor ikke udelukkes, at oligonukleotider i as ansøgninger, som ikke er nærliggende for en fagmand, kan binde til generne i bilag 56 og 57. derfor er det ikke usandsynligt, at de tekniske områder i såvel as ansøg- ninger som i bilag 56 og 57, som ikke er nærliggende for en fagmand, kan anvendes til behandling af samme type cancer, hvorved disse tekniske om- råder er konkurrerende defineret som i svar til spørgsmål 10. qq. finder skønsmændene, at teknologien, herunder produkter, anvendte mekanismer og formål, som beskrevet i as ansøgninger er i direkte konkurrence med teknolo- gien som beskrevet i bilag 56 og 57, såfremt der ses bort fra de specifikke målse- kvenser i bilag 56 og 57, og i bekræftende fald bedes skønsmændene uddybe: - 27 - a. hvori konkurrencen består, herunder hvilke dele af teknologien beskrevet i as ansøgninger, der er i konkurrence med hvilke dele af teknologien be- skrevet i bilag 56 og 57, og b. vurdere i hvilket omfang det tekniske område beskrevet i as ansøgninger, det ikke var nærliggende for en fagmand at nå frem til ved prioritetsdatoen for as ansøgninger, er i konkurrence med det tekniske område beskrevet i bilag 56 og 57, som det ikke var nærliggende for en fagmand at nå frem til ved prioritetsdatoen for bilag 56 og 57. skønsmændene finder, at der ikke er nogen evidens for virkningen af oligonukleotiderne i as ansøgninger, og dermed er det ikke muligt at vurdere, om oligonukleotiderne har de effekter, som beskrives i ansøgningerne. derfor kan skønsmændene ikke vurdere, om teknologien er i konkurrence med sekvenserne fra bilag 56 og 57, som vurderes til ikke at være nærliggende for en fagmand. rr. finder skønsmændene, at teknologien, herunder produkter, anvendte mekanismer og formål, som beskrevet i as ansøgninger er i direkte konkurrence med teknolo- gien som beskrevet i bilag 56 og 57, når der ikke ses bort fra specifikke målse- kvenser i bilag 56 og 57 og i bekræftende fald bedes skønsmændene uddybe: a. hvori konkurrencen består, herunder hvilke dele af teknologien i de respektive ansøgninger der er i konkurrence, og b. vurdere i hvilket omfang det tekniske område beskrevet i as ansøgninger, det ikke var nærliggende for en fagmand at nå frem til ved prioritetsdatoen for as ansøgninger, er i konkurrence med det tekniske område beskrevet i bilag 56 og 57, som det ikke var nærliggende for en fagmand at nå frem til ved prioritetsdatoen for bilag 56 og 57. skønsmændene har til dette spørgsmål samme svar som til spørgsmål qq. konkurrence mellem as teknologi og santaris’ antimir an- søgninger (bilag 19 og 20 og tilhørende prioritetsansøgninger) helt korte fuldt lna modificerede oligonukleotider ss. idet der henvises til bilag 62 og 62a, herunder især afsnittet med overskriften ”assessment of off-target effects”, bedes skønsmændene bekræfte, at det deri po- stuleres, at korte 8-mer lna-modificerede oligonukleotider ved binding til per- fekt matchende regioner i mrna ikke påvirker protein output fra det pågældende mrna? skønsmændene bekræfter, at det i bilag 62 og 62a, herunder især afsnittet med overskriften ”assessment of off-target effects”, postuleres, at korte 8-mer lna- modificerede oligonukleotider ved binding til perfekt matchende regioner i mrna ikke påvirker protein output fra det pågældende mrna. - 28 - tt. er skønsmændene enige i, at bilag 62 og 62a ikke viser eller indikerer, at et kort lna-modificeret oligonukleotid, som udelukkende binder til seed-match regionen i et mrna, a. påvirker aktiviteten af mrna? b. vil kunne forhindre microrna binding til førnævnte seed-match region for derved at påvirke aktiviteten af mrna? c. vil kunne forhindre microrna binding til førnævnte seed-match region for derved at kunne opnå en terapeutisk virkning? skønsmændene er enige i, at bilag 62 og 62a ikke viser eller indikerer, at et kort lna-modificeret oligonukleotid, som udelukkende binder til seed-match regionen i et mrna opfylder ovenstående punkter a. – c. uu. skønsmændene er enige i ovennævnte udsagn.er skønsmændene enige i, at ikke alle microrna bindingssites for et givet microrna deler (har en identisk) en seed-match region på fx 6, 7 eller 8 nukleotider? skønsmændene er enige i, at ikke alle microrna bindingssites for et givet microrna deler (har en identisk) en seed-match region på fx 6, 7 eller 8 nukleoti- der. vv. er skønsmændene enige i, at et seed-match oligonukleotid på fx 7 eller 8 nukleo- tider ikke vil kunne binde med fuld komplementaritet til alle microrna bindings- sites for et givet microrna og dermed ikke kan forventes at kunne binde til og blokere alle microrna bindingssites for et givet microrna? skønsmændene er enige i, at et seed-match oligonukleotid på fx 7 eller 8 nukleoti- der ikke vil kunne binde med fuld komplementaritet til alle microrna bindingssi- tes for et givet microrna og dermed ikke kan forventes at kunne binde til og blo- kere alle microrna bindingssites for et givet microrna. ww. skønsmændene bedes vurdere, hvorvidt der i sagen findes evidens for, at et lna modificeret oligonukleotid med samme længde som (fx 6-mer, 7-mer eller 8-mer) og komplementaritet til seed-match regionen i et microrna bindingssite vil opnå – eller vil kunne opnå - overlappende terapeutisk virkning med en antimir rettet mod samme microrna, som det er skematisk vist i bilag 71, på side 6? skønsmændene har ikke identificeret nogen evidens for, at et lna modificeret oli- gonukleotid med samme længde som (fx 6-mer, 7-mer eller 8-mer) og komple- mentaritet til seed-match regionen i et microrna bindingssite vil opnå – eller vil kunne opnå - overlappende terapeutisk virkning med en antimir rettet mod samme microrna, som det er skematisk vist i bilag 71, på side 6. teknologisk overlap xx. skønsmændene bedes vurdere, om der er et overlap mellem det eventuelle tekniske område beskrevet i bilag 19 og 20, som hverken var kendt eller nærlig- gende for en fagmand at nå frem til ved prioritetsdatoen for bilag 19 og 20, og det eventuelle tekniske område beskrevet i as ansøgninger, som ikke var kendt eller - 29 - nærliggende for en fagmand at nå frem til ved prioritetsdatoen for as ansøgnin- ger? hvis der svares bekræftende, bedes skønsmændene beskrive dette overlap. skønsmændene har samme principielle svar som i svaret til spørgsmål oo. beskrivelse af eventuel konkurrence yy. såfremt skønsmændene besvarer santaris’ supplerende spørgsmål 13 bekræf- tende, bedes skønsmændene beskrive den overlappende terapeutiske virkning. skønsmændene bemærker, at hvis microrna kun ”rammer” en enkelt mrna, så formodes det, at den effekt som kan tilskrives det pågældende mrnas virkning hæmmes uden hæmning af andre mrna, og dermed er den terapeutiske virkning overlappende, uanset om man anvender den ene eller den anden teknologi. end- videre henvises til svaret i spørgsmål 18. zz. såfremt skønsmændene besvarer santaris supplerende spørgsmål 13 bekræftende, bedes skønsmændene vurdere: a. om konkurrence vil kunne tænkes at bestå ved anvendelse af det i a møllers ansøgninger beskrevne og ved anvendelsen af det i santaris’ antimir ansøgninger beskrevne, herunder hvilke dele af teknologien i as ansøgnin- ger der vil kunne tænkes at være i konkurrence med hvilke dele af teknolo- gien i santaris’ antimir ansøgninger, og b. vurdere i hvilket omfang det tekniske område beskrevet i as ansøgninger, det ikke var nærliggende for en fagmand at nå frem til ved prioritetsdatoen for as ansøgninger, vil kunne tænkes at konkurrere med det tekniske om- råde beskrevet i santaris’ antimiransøgninger, som det ikke var nærliggende for en fagmand at nå frem til ved prioritetsdatoen for santaris antimiransøg- ninger. skønsmændene bemærker, at de tidligere i svar på sagsøgte 3’s spørgsmål 1-22 har anført hvad der opfattes som teknologi i santaris’ antimiransøg- ninger, der ikke var nærliggende for fagmanden, samt at de ikke har kend- skab til al kendt teknik i forhold til as ansøgninger, og derfor ikke kan ud- tale sig om, hvad der ikke er nærliggende for en fagmand. men skønsmændene finder det sandsynligt, at der vil kunne tænkes at være konkurrence mellem de to teknologier i det omfang, at blockmirer og anti- mirer kan anvendes til samme formål, herunder anvendes til behandling af samme cancertyper. ææ. såfremt det foregående spørgsmål bevares bekræftende, bedes skønsmændene vurdere, om teknologien, herunder produkter, anvendte mekanismer og formål, som beskrevet i as ansøgninger, er i direkte konkurrence med teknologien som beskrevet i santaris antimir ansøgninger, og i bekræftende fald vurdere: a. hvori konkurrencen består, herunder hvilke dele af teknologien beskrevet i as ansøgninger der er i konkurrence med hvilke dele af teknologien beskre- vet i santaris’ antimir ansøgninger, og b. vurdere i hvilket omfang det tekniske område beskrevet i as ansøgninger, det ikke var nærliggende for en fagmand at nå frem til ved prioritetsdatoen - 30 - for aes ansøgninger, er i konkurrence med det tekniske område beskrevet i santaris’ antimiransøgninger, som det ikke var nærliggende for en fagmand at nå frem til ved prioritetsdatoen for santaris antimiransøgninger. skønsmændene finder, at der ikke er nogen evidens for virkningen af oligo- nukleotiderne i as ansøgninger, og dermed er det ikke muligt at vurdere, om oligonukleotiderne har de effekter, som beskrives i ansøgningerne. derfor kan skønsmændene ikke vurdere, om teknologien er i konkurrence med se- kvenserne fra santaris’ antimiransøgninger, som vurderes til ikke at være nærliggende for en fagmand. øø. i forlængelse af santaris’ supplerende skønsspørgsmål 14 spørges skønsmændene, om de er enige i, as ansøgninger ikke vil kunne blokere for santaris’ muligheder for at kunne udnytte santaris’ antimir opfindelser, dels da santaris’ antimir opfin- delser ikke er specificeret i as ansøgninger, dels da as patentansøgninger har se- nere prioritetsdato. skønsmændene er ikke enige, se svar til spørgsmål 14. ad santaris’ spørgsmål 15-18 åå. idet der henvises til santaris spørgsmål 16b, bedes skønsmændene bekræfte, at as patentansøgninger ikke beskriver specifikke oligonukleotider, der falder ind under tm1 eller tm2, som vil kunne danne basis for gyldige patentkrav. hvis dette ikke kan bekræftes, bedes skønsmændene udpege, hvor sådanne oligo- nukleotider beskrives? skønsmændene bekræfter, at as patentansøgninger ikke beskriver specifikke oli- gonukleotider, der falder ind under tm1 eller tm2, som vil kunne danne basis for gyldige patentkrav. ” forklaringer til brug for højesteret er der afgivet supplerende forklaring af sakari kauppinen, maja bojko, syns- og skønsmændene peter e. nielsen og susanne høiberg, susanna obad, troels koch, b, henrik ørum og a. sakari kauppinen har med forbehold for nogle enkelte præciseringer og små misforståelser vedstået sin forklaring, som den er gengivet i sø- og handelsrettens dom. hans ansættelse hos santaris pharma a/s (herefter ”santaris”) ophørte den 31. august 2012. han er nu ansat som professor ved aalborg universitet. det var ham, der ansatte b hos santaris. han kendte b fra panum instituttet. han kan ikke huske, at han under bs ansættelse på panum instituttet skulle have fået kendskab til as pa- - 31 - tentansøgninger. b omtalte i sin e-mail af 30. september 2006 (bilag
- cs)mir122a, som de, så vidt han husker, på daværende tidspunkt ikke beskæftigede sig med på universitetet. santaris og københavns universitet modtog en bevilling fra højteknologifonden til et to-årigt højteknologiprojekt (htf1), der startede i 2006. bevillingen blev givet til at udvikle en lna-baseret platform til udvikling af lægemidler, der kunne hæmme micrornaaktivitet. lna var kernen af kemien, og det var santaris, der havde og har rettighederne til lna. ansøgningen til højteknologi- fonden blev indleveret i 2005, og på daværende tidspunkt havde man endnu ikke bevist, at det kunne lade sig gøre at hæmme micrornaaktivitet i dyr. der var en samarbejdsaftale mellem santaris og panum instituttet, der bl.a. regulerede ip-rettighederne til de opfindelser, der måtte opstå under projektet. de valgte undervejs i projektet at bruge microrna-122 som det første mål til et lægemiddel. der står ikke noget i bs e-mail af 30. september 2006 om, at a arbejdede med en patentansøgning, og det var heller ikke sådan, at han forstod den pågæl- dende e-mail. i forbindelse med hans ansættelse af b hos santaris fik han ikke nogen oplys- ninger om as patentansøgninger. han kan ikke huske, hvad der blev drøftet på det møde, der er nævnt i bs e-mail af 15. maj 2007 (bilag co), som indeholder en mødeindkaldelse og en dagsorden. han kan af dagsorde- nen se, at de må have haft drøftet bs ph.d.-projekt. han kan ikke huske, at han har læst bs e-mail af 11. juni 2007 (bilag 81, s. 25) på det pågæl- dende tidspunkt. en mulig forklaring herpå kan være, at han på daværende tidspunkt var ansat hos santaris. han havde dog fortsat en mailboks på panum instituttet, men den tjekkede han ikke hverken dagligt eller ugentligt. så hvis e-mailen er sendt til den e-mailadresse, så har han ikke set den. på daværende tidspunkt var han desuden til keystone-konference i colorado, hvor han skulle holde et meget vigtigt foredrag, som han var meget fokuseret på. på keystone-konferencen blev blockmir-princippet præsenteret. han præsenterede endvidere selv santaris’ egen teknologi. santaris havde afprøvet sin lægemiddelkandidat, miravirsen, på afrikanske grønne aber. miravirsen er et lægemiddel, der hæmmer aktiviteten af et molekyle i leveren, der hedder microrna-122. miravirsen er en forkortet version af en antimicrorna. på det pågældende tidspunkt var der ingen, der tidligere havde afprøvet lægemidler, der havde til hensigt at hæmme microrna-aktivitet, på aber. på keystone-konferencen viste de, at mi- ravirsen sænkede kolesterolniveauet hos de afrikanske grønne aber, og at det var veltolereret - 32 - uden nævneværdige toksiske bivirkninger. så det kunne have interesse som kolesterolsæn- kende lægemiddel. miravirsen var på daværende tidspunkt i gang med at blive udviklet som lægemiddel mod smitsom leverbetændelse (hepatitis c). det var første gang, at de offentligt omtalte forskningsprojektet uden for danmark. i maj 2007 blev forskningsresultaterne offent- ligt omtalt for første gang på en konference i danmark. han kan ikke huske, om designet af lægemidlet blev vist på keystonekonferencen. han kan ikke se ud fra de detaljerede dagsordener til møderne den 10. september 2007 (bilag 76), 27. september 2007 (bilag 77) og 8. oktober 2007 (bilag 78), at as patentansøgning skulle være blevet drøftet. møderne handlede om specifikke udviklingsprojekter. hans e-mail af 8. november 2007 til lene sønderbye kjærulff og zenia m. størling (bilag
- cx)er en orienteringsmail om tre videnskabelige publikationer, der enten er blevet publiceret eller accepteret. de første to artikler er primære videnskabelige afhandlinger, mens den sidste artikel er en review-artikel, hvor der beskrives et eller flere bestemte felter baseret på publice- ret data. de pågældende to personer havde til opgave at arkivere sådanne artikler hos santaris. artiklerne vedrører primært arbejde udført på panum instituttet og ikke hos santaris. forud for bs e-mail af 12. november 2007 til a (bilag 31) afholdt sakari kauppinen i starten af november 2007 på bs foranledning et møde med b hos santaris angående as blockmir op- findelse med henblik på, at santaris skulle blive interesseret i teknologien og evt. indgå i et samarbejde omkring opfindelsen. han mener, at det blev oplyst under mødet, at der var ind- leveret en patentansøgning, og at den ikke var publiceret. han kan ikke huske, om der blev omtalt to patentansøgninger. teknologien vedrørte en anden tilgang til at manipulere microrna-aktivitet i cellen. den pågældende teknologi lå uden for santaris’ daværende ker- nefokusområde. santaris havde på daværende tidspunkt ikke ressourcer i microrna-afdelin- gen til at afprøve nye mulige opfindelser udefra. blockmir-tilgangen var som nævnt også of- fentlig kendt. der var også usikkerhed om, hvem blockmir-metoden tilhørte på daværende tidspunkt. det er muligt, at han på mødet har nævnt, at exiqon kunne have nogle patenter på det pågældende felt. dette er højst sandsynligt baggrunden for indholdet af bs e-mail af 12. november 2007. as selskab, stealth biotech, blev stiftet på baggrund af patentsansøgningen på blockmir-prin- cippet. som han husker virksomhedens hjemmeside, så var det første lægemiddelprogram - 33 - rettet mod hepatitis c og microrna-122. det var derfor, at morten lindow og han selv blev opmærksom på det, for det var i direkte konkurrence med santaris’ lægemiddel miravirsen, der også var rettet mod hepatitis c med en anden tilgang. sakari kauppinens e-mail af 1. januar 2008 (bilag dj, s. 2) var hans orientering til forsk- ningsledelsen hos santaris om den netop opståede situation. der var opstået en mulig interes- sekonflikt mellem santaris og b. han tog derfor en snak med b, hvor han præciserede, at det på grund af den opståede situation nu var ekstremt vigtigt, at der var vandtætte skotter imel- lem santaris’ microrna-program og a. efter videregivelse af oplysningerne om stealth biotech og blockmir-patentansøgningen til forskningsledelsen, overtog de hele diskussionen omkring blockmir. så han har ikke været beskæftiget hermed efterfølgende. han kan i øvrigt godkende gengivelsen i højesterets dom af 4. februar 2015 (sag 189/2013), s.15, 1. afsnit, af hans supplerende forklaring til brug for den pågældende sag. han har ikke afholdt et efterfølgende møde med joacim elmén i slutningen af 2007 om blockmir-princippet, som det fremgår af dommen, s. 94, 1. afsnit. der må være tale om en misforståelse. det pågældende afsnit i dommen må referere til mødet i starten af november 2007, hvor b deltog. hans e-mail af 20. januar 2008 til maja bojko og niels abrahamsen hos santaris (bilag
- dk)er formentlig et svar på en forespørgsel om, hvorvidt de ville være i stand til rent teknologisk at afprøve blockmir-princippet. hvis forskningsledelsen og ip-afdelingen besluttede, at der skulle laves forsøg med blockmir-princippet, så kunne de gøre det, men de havde ham be- kendt ikke gjort det på daværende tidspunkt. de havde i hans afdeling på intet tidspunkt haft som målsætning at udvikle eller patentere blockmir-princippet som lægemiddel. på davæ- rende tidspunkt var blockmir-princippet ganske fint beskrevet i litteraturen som forsknings- værktøj. han havde ikke viden om blockmir-princippet, der lå ud over, hvad der var beskrevet i offentligt tilgængelig litteratur. han kan ikke huske, at b har meddelt ham specifikke detal- jer om as patentansøgninger. han kan ikke huske, hvordan han fandt ud af, at as patentan- søgning ville blive publiceret i maj. han kan ikke huske, at de på keystone-konferencen i marts 2008 havde specifikke drøftelser om as patentansøgning. - 34 - i relation til gengivelsen i dommen af jan stenvangs forklaring for sø-og handelsretten, s. 87, 2. nye afsnit, så beskæftigede microrna-afdelingen sig ikke med blockmir-princippet i de- cember 2007. susanna obads opfindelse eller den efterfølgende artikel omhandler heller ikke oligoer, der var længere end 22. susanna obads patentansøgning blev indleveret i oktober 2007. den omhandlede en variant af antimir-princippet og handler om brug af ultrakorte lna-molekyler til hæmning af microrna-familier. han har ikke kendskab til, at blockmir- princippet skulle være blevet testet først med hcv og så i cellesystemer og siden in vivo med mus i december 2007. der er i gengivelsen af forklaringen blevet blandet nogle ting sammen på en måde, som han ikke forstår. han kan huske, at de i hvert fald i 2009 brugte blockmir-princippet som et teknisk værktøj i et videnskabeligt spørgsmål. der har været nogle forsøg, hvor man har undersøgt nogle biolo- giske spørgsmål, men det har ikke haft noget direkte med lægemiddeludvikling at gøre. da han var ansat var santaris’ kerneområde at udvikle lna-baserede lægemidler rettet mod rna bredt set. santaris har beskæftiget sig med to tilgange. den første patenterede teknologi er en såkaldt lna-gapmer, hvor målet er at hæmme aktiviteten af et sygdomsrelateret pro- tein, men i stedet for at angribe proteinet, så angriber man det mrna, som koder for protei- net. det kræver enzymaktivitet, som man rekrutterer med rnaseh. gapmer er beskrevet i patentansøgningerne fremlagt som bilag 56 og bilag 57. den anden tilgang, lna-mixmer, rekrutterer ikke enzymatisk aktivitet i cellen, men har til hensigt at blokere mrna-molekyler ved at binde til rna-molekyler. en microrna er netop en antimicrorna, der binder til microrna’et og hæmmer dens biologiske aktivitet. i den sidste tilgang er der så vidt vides ingen enzymaktivitet. de grundlæggende patenter vedrørende santaris’ microrna-projekt er fremlagt som bilag 7- 12, og de er videreført i bilag 19 og 20. sanataris’ primære indikation var hepatitis c. der var også interesse for at udvikle et koleste- rolsænkende lægemiddel også rettet mod microrna-122. i starten var der også en række can- cer-relaterede projekter. som bilag 54 er fremlagt et patenteksempel, der blev indleveret i oktober 2006 i forbindelse med en af santaris’ tidligere microrna-patentansøgninger. eksemplet viser, at en lægemid- - 35 - delkandidat syntetiseret med santaris’ lna-teknologi har en farmakologisk effekt, når man sprøjter det ind i mus formuleret i fysiologisk saltvand. han var involveret i dette projekt. ek- semplet er vigtigt og viste for første gang, at man kan lave et lægemiddeldesign, der er be- tydeligt kortere end microrna122-molekylet. eksemplet viser, at lna muliggør syntesen af forkortede molekyler, som har en farmakologisk aktivitet i mus. ham bekendt fandtes der forud herfor ikke et sådan eksempel publiceret i litteraturen. denne lægemiddelkandidat var en forløber til det, der efterfølgende blev miravirsen. eksemplet vedrører ikke blockmir-prin- cippet, da det er en anden tilgang, der har til hensigt at binde effektivt på microrna-122, men indirekte viser eksemplet, at ved at bruge lna, kan man – i hvert fald for så vidt angår microrna-122, men måske også i andre tilfælde – syntetisere molekyler, som har tilstrække- lige bindingsevner til at hæmme aktiviteten af rna. ”nucleotide analog units”, som omtalt i krav 1 i susanna obads opfindelse (bilag 44, s. 78), er en kemisk modificeret syntetisk nukleobaseenhed, som man kan bygge inde i et lægemid- del, dvs. også lna. de er ret korte. der står ikke noget i krav 1 om, hvad de skal binde til. jan stenvang, markus heidenblad og susanna obad var ikke med i ledelsen af santaris. han har læst i dommen, at der ved udgangen af 2007 er blevet afholdt et møde i berlin mel- lem a og santaris, men han har intet kendskab til mødet. han har ikke kendskab til eller væ- ret involveret i den kommunikation, der måtte have været mellem forskningsledelsen i santa- ris og a. i mikrorna-afdelingen er det i hans ansættelsestid ham bekendt aldrig blevet drøftet, at man skulle udvide med blockmir som lægemiddelplatform. han har ikke haft ansvar for hele san- taris’ forskningsafdeling, så det er da muligt, at der andre steder er blevet foretaget forsøg med blockmir-metoden, men han ved det ikke. maja bojko har med forbehold af nogle små fejl og unøjagtigheder vedstået sin forklaring, som den er gengivet i sø- og handelsrettens dom. hun har arbejdet hos danisco i ca. 10 år, før hun i 2006 startede hos santaris, nu roche. hun er fortsat ansat hos santaris. - 36 - hun er ikke bekendt med de patentetiske regler i detaljer, men hun er bekendt med grundprin- cipperne, herunder habilitetssituationer. hun havde ikke en forventning om, at der ville komme en konkurrerende patentansøgning fra den samme patentagent, som de anvendte. santaris’ forretningsområde i 2006 var at udvikle lægemidler baseret på lna teknologi. det var lægemidler med oligonukleotider (oligoer) rettet imod rna, også kaldet antisense tekno- logi. santaris udvikler stadig lægemidler rettet mod rna baseret på lna teknologien. hun hørte om a (
- a)i 2006. det var i forbindelse med en indsigelsessag, som santaris havde an- lagt mod isis, en amerikansk virksomhed, imod deres patent. det var kim wagner fra plougmann & vingtoft (p&
- v)der førte sagen for santaris, og a var ansat hos p&v, og hjalp til i sagen. patentet omhandlede gapmer, som er en speciel udformning af oligoer, som bruger rnaseh, som er et enzym, som gapmer bruger til at nedbryde rna. forud for selve høringen i december 2006, var der også et formøde som a deltog i, som hun husker det. a deltog også i høringen i münchen. udover arbejdet med isis arbejdede a ikke for santaris. isis gapmer er ikke begrænsede for santaris i dag, fordi det blev begrænset under indsigelsessagen. der- udover er patentet udløbet i alle lande i dag. hun blev første gang opmærksom på as patentansøgninger i slutningen af 2007 og begyndel- sen af 2008. hun husker det ikke præcist. det var noget korridorsnak omkring nogle møder, der fandt sted vedrørende nogle opfindelser, der hedder blockmir. der var lagt op til et møde mellem troels koch og a. hun havde ikke kendskab til antallet af as patentansøgninger eller detailindholdet af dem. det eneste hun vidste, var at a havde indgivet en patentansøgning vedrørende blockmir princippet. hun kan ikke huske, om de i 2008 havde opsat en overvågning af as ansøgninger, fordi man altid kan lave adhoc søgninger, og faktum er, at ansøgningen, der blev publiceret i december 2008, blev fundet og læst af niels abrahamsen, der var santaris’ patentansvarlige for microrna området. i december 2008 blev de derfor opmærksom på ansøgningen, der blev offentliggjort (bilag 5). de blev meget chokeret over det. da niels læste ansøgningen, fandt han en bestemt beskrivelse fra en opfindelse, som var gjort på santaris, og som på det tids- punkt ikke var publiceret, og som de betragtede som en utrolig spændende ny udvikling in- denfor microrna teknologi. niels var meget forbløffet, og han spurgte hende, hvordan det kunne finde sted - at denne sætning: ”if the oligonucleotide is less than 12 or 10 units long, it - 37 - may be composed entirely of lna units” (bilag 5, side 17) var med i as patentansøgning, og som pegede på deres opfindelse. i santaris microrna patentansøgning (bilag 44), som er tiny teknologi, beskrives korte lna holdige oligoer, som virker i levende organismer imod forventning. den blev indleveret i 2007, og opfinderen var susanna obad. hun kan ikke huske, hvem der var patentagent på ansøgningen i bilag 44. det er sandsynligt, at det var [inspicos]. det blev fra appellanten side bekræftet, at det var [inspicos], der udarbejdede patentansøgningen. i as patentansøgning (bilag 4) på side 64, linje 10, ses et specifikt eksempel på en bestemt sekvens, hvor man arbejder med kortere og kortere længder, og i linje 16 anvises: ”dna, rna, lna, ina or with mixed monomers”. der er flere muligheder. sætningen i ansøgningen i bilag 5, er en generaliserende sætning, som kan blive løftet i et patentkrav. det eneste de vidste, på det tidspunkt var, at a havde arbejdet for santaris under indsigelsessagen mod isis. det var først da as patent (bilag 5) blev publiceret, og at man genfandt en beskrivelse af deres tiny teknologi, at de fik mistanke om, at der foregik en uberettiget information fra santaris til a. de kontaktede derefter en advokat og foranstaltede en inhouse undersøgelse af eventu- elle lækager. i den forbindelse henvendte ole damsbo sig til p&v, og der var et møde i slut- ningen af januar 2009, som hun deltog i. på det møde fik de at vide at a, under hans ansæt- telse hos p&v, havde arbejdet med santaris patentansøgning vedrørende microrna (bilag 12). da de fik denne information, blev deres mistanke om misbrug af santaris’ erhvervshem- meligheder bestyrket. de første regninger fra p&v til santaris i 2006 (bilag 63) blev ikke godkendt af hende, da hun ikke var ansat på det tidspunkt. as navn optrådte ikke på nogen af regningerne, eller på deres patentansøgning (bilag 12). angående as tidsregistreringer hos p&v (bilag 35) vedrører den første tidsregistrering den 30-10-06 opdatering af ansøgning i bilag, hun mener, at det var eneste opdatering af deres ansøgning, der fandt sted. den registrering må derfor relatere sig til deres ansøgning (bilag 12). de følgende 3 tidsregistreringer, den 20-11-06 og 27-11-07 vedrører lna mixmers, og er det samme som i bilag 12. men hun ved ikke hvilke poster, der konteres for. perioden fra den 16-8-06 til den 12-12-06 er relateret til santaris’ indsigelsessag mod isis. tidsregistrerin- gen den 20-11-06 genkender hun ikke som en patentsag for santaris, men den 6-10-06 er ar- - 38 - bejde relateret til en af santaris sager. perioden den 10-9-2006 til 14-11-2006 er arbejde ved- rørende ras mutation og thiordexin. det er 2 cancer fremkaldende targets, som santaris pa- tentere som potentielle lægemidler. det er lna oligoer imod messengerrna. hun mener, at ansøgningen er indgivet tidligere end oktober 2006. bilag 56 er den internationale fase af ras, svarende til ovenstående, og bilag 57 er ansøgningen for trx, der svarer til thiordexoin. hun sendte en mail til henrik skødt den 27-10-2006 (bilag 54). i mailen bad hun om, at de eksempler som joacim havde sendt tidligere blev inkorporeret i patentansøgningen. det endte også med at blive inkorporeret i ansøgningen (bilag 12). det er eksempel x i bilag 54, der viser resultater fra museforsøg, som man havde udført for at vise, at bestemte designs af lna oligoer virker i levende organismer, og det var meget vigtigt for et patent, fordi sådanne eksempler er enabling for krav på terapeutiske lægemidler. man sprøjter oligoer ind i musen, og efter et stykke tid får man en udskrift af forskellige ge- ner. man måler hvordan forskellige genudtryk er påvirket og forsøget har vist oligoer rettet mod en microrna-122. det er et bevis for, at et bestemt lægemiddel virker i levende organi- ser. kolesteroltallene blev også nedreguleret, hvilket også blev målt. disse eksempler var enabling. de blå markeringer i bilag 92, viser de ændringer, der er forskellen på den tidligere patentan- søgning og bilag 12. forskellen mellem bilag 11 og bilag 12, angiver også nogle figurer, som burde være markeret, fx figur 13. rettelserne fremgår af bilag 12, side 71-76, med figurerne 9-14, markeret med gult. derudover er figurteksterne i bilag 12, side 7-8 blevet tilføjet. der var ikke figurtekster med i bilag 54. derudover er teksten i bilag 12, side 32 og 33 og eksem- plerne på side 50-53 og side 62 blevet tilføjet som 2 nye krav, henholdsvis krav 56 og krav 57, der svarer til det angivet med blåt i bilag 92. hun havde ikke givet instrukser til begge krav men alene til krav 57. da de blev bekendt med, at a havde arbejdet med bilag 12 under sin ansættelse hos p&v, blev de endnu mere forbløffet og bestyrket i, at der foregik et misbrug af santaris’ fortrolige patentansøgning. - 39 - hun mener, at p&vs arbejde er udført meget tilfredsstillende, for så vidt angår de eksempler, der blev indført fra bilag 54 til bilag 12. det, der ikke er tilfredsstillende, var, at arbejdet blev udført af en person, der havde selvstændig interesse indenfor det samme område, som patent- ansøgningen beskæftigede sig med. men det kom først frem på et senere tidspunkt. da patent- ansøgningen blev indleveret, havde de ikke kendskab til dette. a indgav en patentansøgning indenfor området med lna holdige oligoer rettet imod rna targets, og patenterne er ikke begrænset til specifikke udførelsesformer. molekyler som dem bilag 54 beskriver, kunne po- tentielt bruges som blockmir designs. artikelforsiden med overskriften ”silencing of micrornas in vivo with ”antagomirs” (bilag
- z)blev publiceret i december 2005 i nature. antagomirs er hende bekendt, en kolesterol kon- jugeret oligo, til forskel fra santaris, [der er nøgne uden ekstra strukturer]. forskellen på san- taris’ ansøgning i bilag 12, og de data der fremgår af [forsiden af artiklen i nature] er, at man ikke kan se strukturen eller længden på molekylerne, og at de ikke består af lna teknologi. kemien er forskellig fra de oligoer, santaris brugte. det er det samme target, mir 122, men hun ved ikke, om det har samme effekt. der er i artiklen også tale om data fra museforsøg. hun kan ikke se længden af oligoer i artiklen fra nature (bilag z), der alene indeholder den første side af artiklen, men hun mener, at de er længere end santaris’ opfindelse. santaris’ op- findelse i bilag 54 viser, at korte lna oligoer rettet mod mir 122 har en effekt i mus. artiklen beskriver dermed ikke den samme måde, som den santaris bruger. kolesterol konjugering er lige præcis den metode, der anses for nødvendig for at få oligoer ind i levercellen. lna virker uden kolesterol. hun skrev en mail den 4. januar 2008 til bl.a. niels (bilag dk). det var i forbindelse med et møde, der skulle finde sted mellem troels og a, hvor der var tale om en potentiel licens, men de kendte ikke indholdet at patenterne. da de bad a om at få tilsendt de publicerede patenter, fik de at vide, at der ikke var nogen publiceret, men at de kunne få indholdet at vide under en hemmeligholdelsesaftale. i mailen refererede hun til idéer vedrørende blockmir. det var en hypotetisk sætning. hun har ikke personligt kendskab til idéer om blockmir, men hvis der var, kunne de indlevere en ansøgning. det kan godt være, at der var idéer i sakaris’ gruppe, som hun ikke kendte til. der er mange mennesker, med mange ideer ansat i santaris. sakari sva- rede tilbage, at de kunne indlevere ansøgning på egne designs. hun ved ikke hvilke designs, der omtales. hun tror, at han mener designs indeholdende lna. lna blockmir design kan bruges til inhibering af hcv replikation, som han selv nævner i mailen. - 40 - indenfor antisense teknologien findes der over 1000 patentansøgninger. én patentansøgning udelukker ikke muligheden for andre patentansøgninger. hun kender ikke as ansøgninger. så længe der ikke er en publikation, så længe man ikke selv er blevet gjort opmærksom på den fortrolige viden under en hemmeligholdelsesaftale (cda), så kan man patentere. mailen er derfor også et udtryk for en hypotetisk opvejning af muligheder. de ønsker ikke at læse andres upublicerede ansøgninger, der kan begrænse deres egne muligheder. hvis microrna gruppen har nogle ideer om blockmir vil det være uhensigtsmæssigt at høre om tredje parts upublicerede opfindelser. der skulle de helst selv indlevere deres egne patentansøgninger. derfor skrev hun til niels, der var den patentansvarlige for microrna området. hun havde på daværende tidspunkt ikke kendskab til, hvad der foregik i microrna gruppen. hun gør også i mailen opmærksom på, at a tidligere havde været ansat hos p&v. det var fordi, hun var forundret over, at a som patentagent indgav egne patentansøgninger. hun ved ikke, hvad situationen ville have været, hvis santaris selv havde indleveret en ansøgning på blockmir. hun husker ikke, hvornår hun første gang så as ansøgning, der blev publiceret i maj 2008. as patentansøgninger er blevet brugt i indsigelsessager som modhold mod santaris’ tiny patent af to forskellige tredjemænd. as firma havde også [indleveret indsigelser], men det var uden henvisning til egne ansøgninger. de ansøgninger, der refererer til blockmir (bilag bø), er sædvanlig praksis, det er almindeligt at beskrive konkurrerende udførelsesformer. de har aldrig fået en ”invention disclosoure” el- ler indleveret patentansøgninger for specifikke blockmir designs eller lægemidler. hun vil ikke mene, at der er anvendt blockmir forsøg i patentansøgningerne. når man laver en patent- ansøgning, beskriver man også de udførelsesmåder, som konkurrenterne bruger. santaris har ikke fået godkendt nogle lægemidler. syn og skønsmændene peter e. nielsen og susanne høiberg har vedstået de afgivne erklæ- ringer. antisense teknologi er kort forklaret den genetiske information, der bliver udtrykt gen- nem et molekyle, der hedder messengerrna, som ud fra en 4 base kode har en sekvens, som koder fra det protein, der skal laves. antisense i sin oprindelige form er generelt en teknologi, der blokerer funktionen af messengerrna ved at lave et kort oligonukleotid, en kort rna type som har den egenskab, at den ud fra sekvensen specifikt kan genkende messengerrna. den oligo, der tilsættes, er syntetisk fremstillet og kan være unaturlig i sin kemiske sammen- - 41 - sætning. intentionen er at nedregulere et givet gen på rna niveau sådan, at der ikke bliver dannet protein. sygdomme, som antisense teknologi potentielt kan behandle, er sygdomme, hvor der er en ge- netisk komponent, der er nødvendig og medvirkende til sygdomme. det skal have en effekt, at man nedregulerer et bestemt gen-produkt på sygdommen og sygdomsudviklingen. som ud- gangspunkt er der mange sygdomme, der kan behandles med denne teknologi, men ikke alle genetiske sygdomme, er sygdomme, hvor der er ændring af et enkelt gen der giver anledning til sygdommen. derudover bliver der flere mulige indikationer efterhånden, som vi forstår hvordan vores genmateriale bliver udnyttet. så man kan ikke give et absolut svar på, hvor mange sygdomme der kan behandles. intentionen med antisense i sin oprindelige form er at nedregulere. blockmir teknologien er en opregulering, fordi microrna’ere generelt set, ud fra den nuværende viden, nedregulerer det gen, som de er rettet mod. på en måde fungerer microrna’ere analogt til originalt anti- sense. at nedregulere er naturens måde at lave antisense på. blockmir blokerer den funktion, sådan at det rna, den messenger, det gen, som microrna normalt ville nedregulere, ville blive blokeret, så nedreguleringen ikke vil foregå. så opnås større syntese af produktet, af det protein. der er 2 antisense lægemidler godkendt. men der er kun et på markedet i dag – det er et kolesterol sænkende lægemiddel, som kom på markedet for ca. 1 år siden. foreholdt en søgning på wipo med en kombination af ordene ”antisense” og ”cancer”, hvor der fremkommer 9.700 patentansøgninger, og med ord i teksten, 148.000 patentansøgninger, forklarede vidnerne, at antallet for det første skyldes, at en godkendelse er meget svær at få. cancer er en meget kompliceret sygdom, hvor mange gener er disreguleret. det er svært at finde et godt enkelt target, der kan virke som antisense i cancer. den anden forklaring er, at antisense teknologien, skønt den har været kendt i 20 år, stadigvæk er i sin barndom med hen- syn til lægemidler. oligoer er meget dårlige lægemidler, de er store og de er lade. det er svært at give dem gode farmakologiske egenskaber. den tredje forklaring er tiden. fra en patentan- søgning indleveres, til et lægemiddel bliver godkendt går der typisk mellem 10-15 år. dertil kommer, at man har testet adskillige oligoer på cancer og indtil videre er alle cancer indikati- oner faldet på mangel af effekt. - 42 - foreholdt en søgning på wipo med en kombination ”p&v” og ”cancer” (bilag
- dn)frem- kommer der 235 resultater, forklarede vidnerne, at det ikke kan ses i hvilken kontekst resul- taterne fremkommer. det er ikke usædvanligt, at et patentfirma har flere forskellige klienter, der patenterer lægemidler indenfor cancer. søgningen siger ikke noget om p&v i 2006, da søgningen også medtager ansøgninger, der er indleveret langt senere. i et konflikttjek indgår først og fremmest opfindelsen, og dernæst den virksomhed/den klient man har med at gøre, herefter hvordan deres konkurrenceforhold er i forhold til andre klienter i huset. med konflikttjek af opfindelsen, kommer det an på, hvor meget kendskab man har. det ville være relevante søgekriterier, at søge efter for eksempel cancer behandling med anti- sense teknologi og lna - hvis man som patentfirma stod med en opfindelse fra santaris, der arbejder med antisense, cancer og lna. får man identificeret nogle konflikter ud fra disse sø- gekriterier, må man gå et spadestik dybere og finde ud af, om der er en reel konflikt eller ej. man må søge noget mere information. typisk vil der være en ansøgning, som man må læse igennem, og derved finde ud af, om den passer med det projekt, som man er ved at få ind i hu- set. gør den det, må man sige pænt nej tak.
- ad)spørgsmål 3, side 10: det bekræftes, at der i svar til spørgsmål 3, pkt. 5, både kan stå transskriptions regulerende og translations regulerende.
- ad)spørgsmål gg, side 23: generelt er der omtalt 3 forskellige virkningsmekanismer, fordi der er en generel beskrivelse. as patentsansøgning, bilag 4, krav 51, dækker tm2. bilag 5, krav 11-12, retter sig mod selve oligoen og ikke mod en metode til at gøre det. der er beskrevet det samme som, at den kan aktivere rnaseh, dette svarer til tm2. det kan umiddelbart bekræftes, at bilag 4, side 37, 2. afsnit, er en tm2 udførelsesform. der står at ”oligonucleotide may activate”, så det er ikke en fuldstændig begrænsning i forhold til rnaseh, men den omfatter også rnaseh. en sådan oligo kan også være en gapmer, der vil aktivere rnaseh. i moderne teknologi vil den ofte være en gapmer.
- ad)spørgsmål 4, side 10: med besvarelsen af spørgsmålet, ”men det kunne udmærket være et oligonukleotid, som bin- - 43 - der til et micrornas seedmatch region og i sig selv hæmmer translationen, f.eks. via rnaseh mrna nedbrydning.”, menes en oligo omfattet af tm2-typen. om oligoer af typen tm2 vil binde til et eller flere mikrorna’ers seedmatch region i mrna molekylet er et spørgsmål om sekvens sandsynlighed, og hvor lang den er. mere konkret er det statistisk set, sådan, at [en oligo skal op på en længde på 12-14, før den kun har en perfekt komplementaritet til et messengerrna]. hvis den er kortere vil den sandsynligvis kunne binde til flere statistisk set. den type oligoer, der binder til messengerrna og aktiverer rnaseh er essensen af bilag 56- 57. det vil sige, at tm2 oligoer vil have samme virkningsmekanisme. virkningen er afhæn- gig af messengerrna. mekanismen er en måde at regulere på, og den vil være ens for langt hovedparten af alle antisense lægemidler, der er under udvikling. der er oligoer beskrevet i as patentansøgninger i bilag 4 og 5, som vil kunne nedbryde mrna på samme måde som beskrevet i bilag 56-57 på et givent target, da as patentansøg- ninger er beskrevet bredt og generelt. bilag 56 og 57 er beskrevet som det specifikke og mo- lekylære target.
- ad)spørgsmål 9, side 12: i bilag 4, krav 51 og bilag 5, krav 11 og 12, er der også et ønske om at udnytte rnaseh-virk- ningen, fordi det står i kravet. men det er ikke hovedsigtet. når de i deres svar til spørgsmålet bl.a. skriver: ”så er det ikke det, der ønskes”, er det et spørgsmål om, hvor specifikt man de- finerer ”ønskes” – da det ikke er det, der er hovedsigtet med ansøgningen. men det kan med- gives, at man ud fra den måde kravene er opsat på, også har inkluderet rnaseh-virkningen i det, der ønskes. det er inkluderet, selvom det ikke er hovedkravet.
- ad)spørgsmål 10, side 13: det er svært at bruge ordet konkurrence i denne sammenhæng medmindre, der er tale om et specifikt lægemiddel. lægemidler, der har samme virkningsmekanismer, og andre, der har en anden virkningsmekanisme, kan konkurrere. derfor er det svært at besvare spørgsmålet. medmindre lægemidlerne er identiske, vil de i et vist omfang konkurrere om markedet. men selvom de er identiske, kan de have forskellige profiler, da det vil kunne tolereres af én - 44 - gruppe patienter og andre af en anden gruppe patienter. derfor er det ikke altid spørgsmålet om, at lægemidlet kan bruges til det samme, selvom måden de virker på, vil være det samme. man kan godt forestille sig, at der kan laves et lægemiddel omfattet af kravene i patentet i bilag 4 og bilag 5 og af gapmer patentet i 56 og 57, der begge udnytter den samme rnaseh- virkning, og som retter sig mod samme target sekvens, og som vil konkurrere mod hinanden afhængigt af bivirkningsprofil. men samtidig er der hundredvis af patenter, der på det overordnede niveau, dækker det samme, og som på samme måde er i konkurrence. det er svært at diskutere konkurrence på basis af en mekanisme. en anden ting er target, og en tredje vigtig ting er kemien, som oli- goen er lavet af. det vil i sidste ende afgøre dets medicinske virkning. de vil begge være gapmer, der indeholder lna’er. sådanne to molekyler i bilag 4-5 på den ene side og bilag 56-57 på den anden side vil kun være identiske, hvis de indeholder den samme kemiske struktur og target. i svaret på spørgsmål 10, sidste afsnit, ved brug af ordet ”såfremt”, skal ordet forstås ud fra den forudsætning, at det er den samme type cancer, der diskuteres. hvis det ikke er samme type cancer, er der ingen konkurrence. det er en forudsætning, at det virker mod samme type cancer. men det kan ikke vides ud fra det foreliggende. markedskonkurrence kan tidligst op- stå når lægemidlet er godkendt. der kan gå adskillige år, typisk 10 år.
- ad)spørgsmål 8, side 12: når de i slutningen af svaret har skrevet sætningen: ”når man ser bort fra de dele af bilag 4, hvor der diskuteres rnaseh virkning”, er det ud fra et fokus på, at hovedessensen af patentet er at opnå krav 51, som er et sub krav. det er korrekt, at der ikke er grund til at se bort fra rnaseh virkning, når det er beskrevet i kravet, og derfor kan man selvfølgelig ikke se bort fra det. vedrørende bilag 4, abstrakt side 7, side 37-38, med henvisning til krav 51 samt bilag 5, side 3, krav 11, er det korte svar, at det ikke er ”preferred embodiment”. patentet er beskrevet, så det dækker meget bredt. det er normalt for patenter at dække bredt, og at kravene efterhånden skæres væk, fordi de er så brede. det er en typisk måde at beskrive et patent på, så det ”dæk- - 45 - ker hele verden”. i de fleste antisense patenter, kan man argumentere på samme måde. det er korrekt, at rnaseh virkningen er nævnt som ”embodiment”, og at der er opstillet et krav om det. adspurgt om der i bilag 4 og 5 er angivet andre løsninger, hvor man benytter nedbrydning af mrna, er rnai nævnt som et embodiment. det er korrekt, at det ikke er en beskyttende virkning, der omtales i bilag 4, side 4, linje 9-11 og linje 14-16.
- ad)spørgsmål 12, side 13: det er ikke korrekt forstået, at meget korte blockmirer, der i længden svarer til seed-match regionen, efter bilag 4 og bilag 5, kun binder til et enkelt gen. det kan man ikke vide, før man kender sekvensen. det kræver, at man laver en sekvensanalyse. genet er det messengerrna fra det gen, det binder til. der kan godt være flere gener. det er længden af oligoen sammen- holdt med, hvad det er for en organisme og sekvensen af den organisme. jo kortere oligo, jo flere targets vil der være. i markeringerne i bilag 5, side 7, vil lna oligoer på 8-10 baser med komplementære sekven- ser kunne binde til både target 5 og 6. det samme gør sig gældende for target 14 og 15. men det betyder ikke nødvendigvis, at man får en biologisk effekt. med næsten 100 procents sikkerhed kan lna oligoerne på 8-10 baser med komplementære sekvenser i markeringerne i bilag 5, side 7, binde til yderligere targets. i bilag 4, side 45, 2. afsnit, udelukker man ikke ”off-target-effekter” i teksten.
- ad)spørgsmål 13, side 14: adspurgt om det på forhånd kan udelukkes, at man kan komme til den samme tilsigtede tera- peutiske virkning med begge patenter, når man ser bort fra bivirkning (santaris ansøgninger bilag 19 og 20 og as ansøgninger i bilag 4 og 5), så handler det i sidste ende om naturviden- skab. man kan ikke forudsige det. det kan ikke på forhånd udelukkes, at man når til samme resultat. men det er meget usandsynligt, at man opnår samme effekt. der er intet, der er ab- solut. man kan ikke på forhånd sige, hvilken af de to tilgange man skal anvende.
- ad)spørgsmål 14, side 14: - 46 - adspurgt i relation til, at as tidligste prioritetsansøgninger for henholdsvis bilag 4 og bilag 5 er indleveret efter bilag 7-12, men inden disses offentliggørelse, og om der herefter for bilag 4 og dele af bilag 5 kun kræves nyhed i forhold til bilag 7-12, er forklaret, at der kræves nyhed ved prøvelse i danmark og europa overfor det, der ikke er offentliggjort. det er korrekt forstået, at hvis der i santaris’ ansøgning er en generel beskrivelse, kan a i sin senere ansøgning få patent på en speciel udførelse, da ikke genus udelukker species. i det omfang, at as opfindelser er fuldstændig inkluderet i santaris’ patent, så længe santaris’ patenter er i kraft, er det rigtigt forstået, at en sådan patentansøgning fra a vil være afhængig af santaris’ patent, og derfor kun kan udøves ved en licens fra santaris i det nævnte omfang. i det omfang, at santaris’ ansøgninger ikke direkte beskriver det, der måtte stå i as ansøg- ning, men blot har beskrevet det under en generisk hat og ikke specificeret det, så vil a kunne tage patent på det, hvis han har gjort det specifikt og dermed blokere det specifikke område for santaris. hvis man i den situation står for at skulle indgive ansøgning, så er det korrekt, at det er en fordel at kende indholdet af en endnu ikke offentliggjort ansøgning, således at man kan søge at håndtere nyhedsproblematikken ved at skrive specifikke udførelsesformer, der ikke er nævnt i den ældre patentansøgning, ligesom man kan undlade at skrive noget, der er kendt, ind i sin senere ansøgning. man kan tilføje det kendte, alt muligt nyt, både species og genus. der er ingen tvivl om, at man vil kunne skrive en bedre ansøgning ved kendskab til prior art. der er ikke tale om, at bilag 4 og 5 er species i genus, fordi tm3 ikke kunne findes i santaris’ ansøgninger, og det var dermed et nyt aspekt. a har i sine ansøgninger ikke fået mere inspi- ration fra bilag 12, end han ellers kunne have fået fra den offentlig tilgængelige kendte tek- nologi på det tidspunkt, ansøgningen blev indleveret.
- ad)spørgsmål 15, side 15: som selskab agerer man ikke særlig klogt, hvis man begynder at udvikle lægemidler, hvor man på forhånd ved, at der er et problem med hensyn til patentdækning. det er teoretisk mu- ligt. for begge patentansøgninger, i den form de har, kan de dække det samme stof.
- ad)spørgsmål 17, side 16: - 47 - det er korrekt, at der i bilag 62 fremgår, at der er der testet 26 lna’er og ikke 16 lna’er. for argumentationens skyld gør det ingen forskel.
- ad)spørgsmål cc, side 22: det er korrekt, at hvis der anvendes meget korte lna-oligoer, vil de kunne ramme flere ge- ner.
- ad)spørgsmål dd, side 22: den generelle lære i denne sammenhæng (krav 11 og krav 12 i bilag 5) må forstås som den overordnede mekanisme. de har i svaret fokuseret på tm3 formen, da det var den, der blev spurgt til. det er ikke i strid med den generelle lære om tm1 og tm2, der kan udledes af patentet for nedregulering.
- ad)spørgsmål hh, side 23: svaret er også gældende i forhold til oligoer under tm3, da oligoer er et molekyle, så det kan være fundet i en anden sammenhæng til et andet formål.
- ad)spørgsmål åå, side 30: kravene 1-35 i bilag 4 henviser til hinanden. krav 3 angiver sekvenser. sådan som det står skrevet, er krav 23, afhængig af de foregående krav, der omfatter oligoer, der kan fremme rnaseh-kløvning. det er korrekt, at oligoer efter krav 35 kan være lna-modificerede. hvorvidt det ikke vil være muligt at opstille et krav på udførselsform tm2, afhænger af sekvenserne 1-723. hvis kravene er afhængige, kan man ikke have både rnaseh og hæmning af, hvad der svarer til tm3 udførelsen. når man læser spørgsmål åå relaterer det sig til specifikke oligoer, og når krav 3 læses, så omfatter de en sekvens der kan parre ”capable of base pairing to the complementary se- quence” udvalgt fra en gruppe, så der er i og for sig ikke specificeret en specifik sekvens i krav 3. der er specificeret noget, der kan være komplementært. det er det, som deres svar beskriver. der er ikke beskrevet specifikke oligoer, der er sekvenser, men der er ikke oligoer. - 48 - der er ikke specielle sekvenser, der ville kunne danne basis for tm2 udførelsesform ud fra en basis betragtning. krav 3 henviser til ikke specifikke sekvenser, der er komplementære. det vil sige, at de ikke har den specifikke sekvens, de ved bare, at den kan passe til det, der er be- skrevet i krav 3. derfor fastholdes svaret på spørgsmål åå på nuværende tidspunkt. hvorvidt man kan lave patentkrav, der beskriver tm2 udførelsesformer, der tager udgangs- punkt i specifikke sekvenser (bilag 4, krav 15 og 16 kombineret med krav 25 og 33), fremgår ordet ”comprises”, både i krav 15 og krav 16. det gør, at disse krav ikke er rettet mod speci- fikke sekvenser eller oligoer, men mod grupper, der er defineret ved en del af deres indhold. i forhold til krav 16 vil man ikke komme frem til en specifik kombination og en specifik oligo. den er i kombination af to forskellige positioner, der ikke angiver, hvordan de skal kombine- res. det vil man ikke kunne gøre patentmæssigt. i f