← Danmark

sø- og handelsretten

sø- og handelsretten kendelse afsagt den 1. februar 2019 sag bs-33415/2018-shr eli lilly danmark a/s og eli lilly and company og icos corporation (advokat peter-ulrik plesner og advokat mikkel vittrup for alle) mod mylan ab og generics (

  1. uk)limited (advokat nicolai lindgreen og advokat nicolaj bording for alle) 2 denne afgørelse er truffet af dommer mette skov larsen og de sagkyndige dom- mere henrik peder bendiksen og karin verland. sagens baggrund og parternes påstande denne sag om midlertidigt forbud i henhold til retsplejelovens kapitel 40, der blev anlagt den 7. september 2018, vedrører, hvorvidt betingelserne for at nedlægge forbud og påbud mod mylan ab og generics (
  2. uk)limiteds fremstilling, salg og markedsføring af det generiske lægemiddel tadalafil "mylan" i tabletter med styr- ken 5 mg tadalafil er opfyldt, herunder navnlig om eli lilly danmark a/s, eli lil- ly and company og icos corporation har den rettighed, som påstås krænket. generics (
  3. uk)limited og mylan ab har gjort gældende, at dansk patent dk/ep 1 173 181 t6 (herefter stridspatentet), som indehaves af icos, er ugyldigt på grund af manglende opfindelseshøjde. det er ubestridt, at lægemidlet tadalafil ”mylan” med styrken 5 mg krænker stridspatentet, hvis det er gyldigt. 3 eli lilly danmark a/s, eli lilly and company og icos corporation har nedlagt følgende påstande: påstand 1: principalt: det forbydes sagsøgte, generics (
  4. uk)limited og mylan ab, i danmark at frem- stille, udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet tadala- fil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil, jf. epar autorisationsnummer emea/h/c/003787, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så læn- ge krav 1 i dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 t6 er i kraft. subsidiært: det forbydes sagsøgte, generics (
  5. uk)limited og mylan ab, i danmark at frem- stille, udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet tadala- fil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil til behandling af seksuel dysfunk- tion, jf. epar autorisationsnummer emea/h/c/003787, eller importere eller be- sidde det med et sådant formål, så længe en kombination af krav 1, 3, 6 og 7 og/eller krav 10 og 13 i dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 t6 (bilag 1) er i kraft. mere subsidiært: det forbydes sagsøgte, generics (
  6. uk)limited og mylan ab, i danmark at frem- stille, udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet tadala- fil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil til behandling af dysfunktion af erektion hos mænd, jf. epar autorisationsnummer emea/h/c/003787, eller im- portere eller besidde det med et sådant formål, så længe en kombination af krav 1, 4 3, 6, 7 og 8, og/eller krav 10, 13 og 16 i dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 t6 (bilag 1) er i kraft. påstand 2: principalt: det påbydes sagsøgte, generics (
  7. uk)limited og mylan ab, at tilbagekalde allere- de skete leverancer af lægemidlet tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil, jf. epar autorisationsnummer emea/h/c/003787, fra samtlige grossi- ster og apoteker, hvortil levering er foretaget af generics (
  8. uk)limited og/eller mylan ab. subsidiært: det påbydes sagsøgte, generics (
  9. uk)limited og mylan ab, at tilbagekalde alle- rede skete leverancer af lægemidlet tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil, jf. epar autorisationsnummer emea/h/c/003787, hvoraf det i læge- middelpakningernes indlægsseddel fremgår, af lægemidlet kan anvendes til be- handling af seksuel dysfunktion, fra samtlige grossister og apoteker, hvortil leve- ring er foretaget af generics (
  10. uk)limited og/eller mylan ab. mere subsidiært: det påbydes sagsøgte, generics (
  11. uk)limited og mylan ab, at tilbagekalde alle- rede skete leverancer af lægemidlet tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil, jf. epar autorisationsnummer emea/h/c/003787, hvoraf det i læge- middelpakningernes indlægsseddel fremgår, af lægemidlet kan anvendes til be- handling af dysfunktion af erektion hos mænd, fra samtlige grossister og apote- ker, hvortil levering er foretaget af generics (
  12. uk)limited og/eller mylan ab. 5 påstand 3: principalt: det påbydes sagsøgte, generics (
  13. uk)limited og mylan ab, straks at afregistere prisen for tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil i det danske pris- register (www.medicinpriser.dk). subsidiært: det forbydes sagsøgte, generics (
  14. uk)limited og mylan ab, at sælge lægemidlet tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil til danske grossister, apo- teker og apoteksfilialer, uden at der samtidig til disse fremsendes en udtrykkelig skriftlig instruktion om, at lægemidlet tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil ikke må distribueres og/eller udleveres til behandling af indikationen seksuel dysfunktion, så længe en kombination af krav 1, 3, 6 og 7 og/eller krav 10 og 13 i dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 t6 (bilag 1) er i kraft. mere subsidiært: det forbydes sagsøgte, generics (
  15. uk)limited og mylan ab, at sælge lægemidlet tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil til danske grossister, apo- teker og apoteksfilialer, uden at der samtidig til disse fremsendes en udtrykkelig skriftlig instruktion om, at lægemidlet tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil ikke må distribueres og/eller udleveres til behandling af indikationen dysfunktion af erektion hos mænd, så længe en kombination af krav 1, 3, 6, 7 og 8, og/eller krav 10, 13 og 16 i dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 t6 (bilag 1) er i kraft. 6 generics (
  16. uk)limited og mylan ab har nedlagt følgende påstande: principalt: det af eli lilly danmark a/s, eli lilly and company og icos corporation begæ- rede forbud og pålæg om tilbagekaldelse og afregistrering nægtes fremme. subsidiært: det begærende forbud og påbud fremmes alene på betingelse af etablering af sik- kerhedsstillelse på ikke under 6,5 mio. kr. oplysningerne i sagen sagens parter og de omhandlede lægemidler eli lilly and company er en farmaceutisk virksomhed med 41.000 medarbejdere verden over, som beskæftiger sig med forskning og udvikling af nye originale læ- gemidler. selskabet reinvesterer efter det oplyste omkring 25 % af sin omsætning i forsknings- og udviklingsaktiviteter. icos corporation er en biofarmaceutisk virksomhed, som også udvikler nye læge- midler. selskabet er registreret indehaver af stridspatentet og ejes i dag af eli lilly and company. i 1998 etablerede eli lilly and company og icos et joint venture kaldet lilly icos, som blandt andet havde til formål at udvikle, producere, markedsføre og sælge lægemidlet cialis, der indeholder aktivstoffet tadalafil. lilly icos eksisterer ikke i dag. 7 cialis anvendes blandt andet til behandling af erektil dysfunktion hos mænd. læ- gemidlet markedsføres i fire tabletstyrker, henholdsvis 2,5 mg, 5 mg, 10 mg og 20 mg. eli lilly danmark a/s, der er et datterselskab i eli lilly-koncernen, står for salg og markedsføring af cialis i danmark. eli lilly and company, icos corporation og eli lilly danmark a/s vil i det føl- gende samlet blive benævnt ”eli lilly”. generics (
  17. uk)limited, der tillige opererer under navnet mylan, er en del af mylan- koncernen, som er en global producent af generiske lægemidler. tadalafil "mylan" er en generisk version af cialis. lægemidlet markedsføres i tab- letform i tre styrker, henholdsvis 5 mg, 10 mg og 20 mg. det er oplyst, at generics (
  18. uk)limited og dennes repræsentant mylan ab begyndte at markedsføre tadala- fil ”mylan” med en styrke på 5 mg tadalafil den 10. september 2018 i danmark. generics (
  19. uk)limited og mylan ab vil i det følgende samlet blive benævnt ”mylan”. tadalafil er et aktivstof, som er blevet godkendt til behandling af blandt andet erek- til dysfunktion. stoffet tilhører en gruppe af lægemidler, som kaldes phosphordi- esterase type-hæmmere (pde 5-hæmmere). stoffet blev oprindeligt udviklet af læ- gemiddelkoncernen glaxo group limited, men udviklingen blev senere overtaget af icos og eli lilly. tadalafil var beskyttet som en ny kemisk forbindelse ved pa- tent nr. ep 0740 668 (daugan i). patentskriftet beskriver en række sygdomme, men 8 det var ikke rettet mod behandling af erektil dysfunktion. patentet udløb den 18. januar 2015, og det supplerende beskyttelsescertifikat nr. cr 2003 00008 for ”ta- dalafil og fysiologiske acceptable salte deraf”, udløb den 14. november 2017. det er oplyst, at lægemidlet viagra på stridspatentets prioritetsdato var et velkendt lægemiddel til behandling af erektil dysfunktion hos mænd. viagra indeholder ak- tivstoffet sildenafil, der tillige er en pde 5-hæmmer. produktet havde på prioritets- datoen været på markedet i omkring 1 år. stridspatentet den 15. oktober 2003 fik lilly icos udstedt patent ep 1 173 181 b1 på en ”com- position comprising phosphodiestrase inhibitors for the treatment of sexual dys- function.” patentet var udstedt på grundlag af pct-ansøgning nr. wo 00/66099, der blev indgivet den 26. april 2000 og havde prioritet fra 30. april 1999. af den op- rindelige ansøgning fremgik, at opfindelsen angik ”unit dosage form”. patentet havde følgende krav 1: ” a pharmaceutical unit dosage composition comprising 1 to 20 mg of a compound having the structural formula said unit dosage form suitable for oral administration up to a maxi- mum total dose of 20 mg per day” 9 der er under denne sag fremlagt følgende dokumenter fra sagsbehandlingen af den oprindelige ansøgning:  international preliminary examination report af 25. september 2001  brev af 23. april 2002 fra epo til lilly icos vedrørende prøvning af ansøgningen  brev fra lilly icos til epo af 3. september 2002 efter anmodning fra eli lilly blev kravene i ep 1 173 181 b1 begrænset den 27. april 2015, således at enhedsdoseringen blev reduceret fra 1 til 20 mg tadalafil til 1 til 5 mg tadalafil. den ændrede version af patentet blev i danmark offentliggjort som dk/ep 1 173 181 t6 (stridspatentet). af stridspatentet fremgår blandt andet: “… field of the invention [0002] the present invention relates to a highly selective phosphodiesterase (pde) enzyme inhibitor and to its use in a pharmaceutical unit dosage form. in particular, the present invention relates to a potent inhibitor of cyclic guanosine 3',5'-mono-phosphate specific phosphodiesterase type 5 (pde5) that when incorporated into a pharmaceutical product is useful for the treat- ment of sexual dysfunction. the unit dosage form described herein is charac- terized by selective pde5 inhibition, and accordingly, provides a benefit in therapeutic areas where inhibition of pde5 is desired, with minimization or elimination of adverse side effects resulting from inhibition of other phospho- diesterase enzymes. background of the invention [0003] the biochemical, physiological, and clinical effects of cyclic guanosine 3',5'-monophosphate specific phosphodiesterase (cgmp-specific pde) in- hibitors suggest their utility in a variety of disease states in which modulation of smooth muscle, renal, hemostatic, inflammatory, and/or endocrine function 10 is desired. type 5 cgmp-specific phosphodiesterase (pde5) is the major cgmp hydrolyzing enzyme in vascular smooth muscle, and its expression in penile corpus cavernosum has been reported (taher et al., j. urol., 149, p. 285a

(1993)). thus, pde5 is an attractive target in the treatment of sexual dysfunc- tion (murray, dn&p 6
(3), pp. 150-56
(1993)). [0004] a pharmaceutical product, which provides a pde5 inhibitor, is cur- rently available and marketed under the trademark viagra®. the active in- gredient in viagra® is sildenafil. the product is sold as an article of manu- facture including 25, 50, and 100 mg tablets of sildenafil and a package insert. the package insert provides that sildenafil is a more potent inhibitor of pde5 than other known phosphodiesterases (greater than 80 fold for pde1 inhibi- tion, greater than 1,000 fold for pde2, pde3, and pde4 inhibition). the ic50 for sildenafil against pde5 has been reported as 3 nm (drugs of the future, 22
(2), pp. 138-143
(1997)) and as 3.9 nm (boolel et al., int. j. of impotence, 8, pp. 47-52
(1996)). sildenafil is described as having a 4,000-fold selectivity for pde5 versus pde3, and only a 10-fold selectivity for pde5 versus pde6. its relative lack of selectivity for pde6 is theorized to be the basis for abnormali- ties related to color vision. [0005] while sildenafil has obtained significant commercial success, it has fallen short due to its significant adverse side effects, including facial flushing (10% incidence rate). adverse side effects limit the use of sildenafil in patients suffering from vison abnormalities, hypertension, and, most significantly, by individuals who use organic nitrates (welds et al., amer. j. of cardiology, 83
(5a), pp. 21(c)-28(c)
(1999)). [0006] the use of sildenafil in patients taking organic nitrates causes a clini- cally significant drop in blood pressure which could place the patient in dan- ger. accordingly, the package label for sildenafil provides strict contraindica- tions against its use in combination with organic nitrates (e.g., nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide nitrate, erythrityl tetranitrate) and other nitric oxide donors in any form, either regularly or intermittently, because sildenafil potentiates the hypotensive effects of nitrates. see c.r. conti et al., amer. j. of cardiology, 83
(5a), pp. 29c-34c
(1999). various issues surround- ing the use of the drug sildenafil are also discussed in israel, m : "viagra : the first oral treatment for impotence", pharmaceutical journal, pharmaceutical society, london, gb, vol 261, pp 164-165
(1998). thus, even with the avail- ability of sildenafil, there remains a need to identify improved pharmaceuti- cal products that are useful in treating sexual dysfunction. [0007] daugan u.s. patent 5,859,006 discloses certain tetracyclic derivatives that are potent inhibitors of cgmp-specific pde, or pde5. the ic50 of the 11 compounds disclosed in u.s. patent no. 5,859,006 is reported in the range of 1 nm to 10 µm. the oral dosage for such compounds is 0.58 mg daily for an average adult patient (70 kg). thus, unit dosage forms (tablets or capsules) are reported as 0.2 to 400 mg of active compound. significant adverse side effects attributed to compounds disclosed in u.s. patent no. 5,859,006 are not dis- closed. wo 97/03675 discloses the use of tetracyclic derivatives of us patent no 5,859,006 in the treatment of impotence. [0008] applicants have discovered that one such tetracyclic derivative, (6r,12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylene- dioxyphenyl)pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, alternatively named (6r-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2- methylpyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, and referred to herein as compound (i), can be administered in a unit dose that provides an effec- tive treatment without the side effects associated with the presently marketed pde5 inhibitor, sildenafil. prior to the present invention such side effects were considered inherent to the inhibition of pde5. … summary of the invention [0011] the present invention discloses a pharmaceutical dosage form for hu- man pharmaceutical use, comprising about 1 to about 5 mg of (6r,12ar)- 2,3,6,7,12,12ahexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylene- dioxyphenyl)pyrazino[2',1'; 6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione in a unit dosage form suitable for oral administration. [0012] the present invention further discloses a method of treating conditions where inhibition of pde5 is desired, which comprises administering to a pa- tient in need thereof an oral dosage form containing about 1 to about 5 mg of a selective pde5 inhibitor, as needed, up to a total dose of 5 mg per day. the invention further discloses the use of an oral dosage form comprising a selec- tive pde5 inhibitor at a dosage of about 1 to about 5 mg for the treatment of sexual dysfunction. [0013] specific conditions that can be treated by the present invention, include, but are not limited to, male erectile dysfunction and female sexual dysfunc- tion, particularly female arousal disorder, also known as female sexual arousal disorder. [0014] in particular, the present invention provides a pharmaceutical unit dosage composition comprising 1 to 5 mg of a compound having the struc- tural formula: 12 said unit dosage form suitable for oral administration, up to a maximum total dose of 5 mg per day. [0015] according to the present invention, there is also provided the use of a unit dose containing 1 to 5 mg of a compound having the above structure for the manufacture of a medicament for administration up to a maximum total dose of 5 mg of said compound per day in a method of treating sexual dys- function in a patient in need thereof. detailed description … [0024] the presently claimed dosage form preferably is packaged as an article of manufacture for human pharmaceutical use, comprising a package insert, a container, and a dosage form comprising about 1 to about 5 mg of com- pound (
  1. i)[0025] the package insert provides a description of how to administer a phar- maceutical product, along with the safety and efficacy data required to allow the physician, pharmacist, and patient to make an informed decision regard- ing the use of the product. the package insert generally is regarded as the la- bel of the pharmaceutical product. the package insert incorporated into the article of manufacture indicates that compound (
  2. i)is useful in the treatment of conditions wherein inhibition of pde5 is desired. the package insert also provides instructions to administer one or more about 1 to about 5 mg unit dosage forms as needed, up to a maximum total dose of 5 mg per day. [0026] preferred conditions to be treated include sexual dysfunction (includ- ing male erectile dysfunction; and female sexual dysfunction, and more preferably female arousal disorder (fad)). the preferred condition to be treated is male erectile dysfunction. … [0031] the present invention is based on detailed experiments and clinical tri- als, and the unexpected observations that side effects previously believed to 13 be indicative of pde5 inhibition can be reduced to clinically insignificant lev- els by the selection of a compound and unit dose. this unexpected observa- tion enabled the development of a unit dosage form that incorporates com- pound (
  3. i)in about 1 to about 5 mg per unit dosage forms that, when orally administered, minimizes undesirable side effects previously believed un- avoidable. these side effects include facial flushing, vision abnormalities, and a significant decrease in blood pressure, when compound (
  4. i)is administered alone or in combination with an organic nitrate. the minimal effect of com- pound (i), administered in about 1 to about 5 mg unit dosage forms, on pde6 also allows the administration of a selective pde5 inhibitor to patients suffer- ing from a retinal disease, like diabetic retinopathy or retinitis pigmentosa. [0032] compound (
  5. i)has the following structural formula: [0033] the compound of structural formula (
  6. i)was demonstrated in human clinical studies to exert a minimal impact on systolic blood pressure when ad- ministered in conjunction with organic nitrates. by contrast, sildenafil demon- strates a four-fold greater decrease in systolic blood pressure over a placebo, which leads to the contraindications in the viagra® insert, and in warnings to certain patients. [0034] the following illustrates the pde5 and pde6 ic50 values for the com- pound of structural formula (
  7. i)determined by the procedures described herein. [0035] the compound of structural formula (
  8. i)additionally demonstrates an ic50 against pde1c of 10,000, and a ratio of pde1c/pde5 of 4,000. ... example 6 [0074] in two randomized, double-blinded placebo controlled studies, com- pound (
  9. i)was administered to patients in need thereof at a range of doses, in 14 both daily dosing and for on demand therapy, for sexual encounters and in- tercourse in the home setting. doses from 5 to 20 mg of compound (
  10. i)were efficacious and demonstrated less than 1% flushing and no reports of vision abnormalities. it was found that a 10 mg dose of compound (
  11. i)was fully effi- cacious and demonstrated minimal side effects. [0075] enhanced erectile function was determined by the international index of erectile function (iief) (rosen et al., urology, 49, pp. 822-830
(1997)), di- aries of sexual attempts, and a global satisfaction question. compound (
  1. i)sig- nificantly improved the percentage of successful intercourse attempts includ- ing the ability to attain and maintain an erection in both "on demand" and daily dosing regimens. example 7 [0076] a third clinical study was a randomized, double-blind, placebo-con- trolled study of compound (
  2. i)administered "on demand" to patients with male erectile dysfunction. compound (
  3. i)was administered over a period of eight weeks in the treatment of male erectile dysfunction (ed). erectile dys- function (
  4. ed)is defined as the persistent inability to attain and/or maintain an erection adequate to permit satisfactory sexual performance. "on demand" dosing is defined as intermittent administration of compound (
  5. i)prior to ex- pected sexual activity. … [0081] at endpoint, patients who rated their penetration ability (iief ques- tion 3) as "almost always or always" were as follows: 17.5% in the placebo group, 38.1% in the 2 mg group, 48.8% in the 5 mg group, 51.2% in the 10 mg group, and 83.7% in the 25 mg group. comparisons revealed statistically sig- nificant differences in change in penetration ability between placebo and all dose levels of compound (i). [0082] at endpoint, patients who rated their ability to maintain an erection (iief question 4) during intercourse as "almost always or always" are as fol- lows: 10.0% in the placebo group, 19.5% in the 2 mg group, 32.6% in the 5 mg group, 39.0% in the 10 mg group, and 69.0% in the 25 mg group. comparison revealed statistically significant differences in change in penetration ability between placebo and the three higher dose levels of compound (i). [0083] this study also included a safety evaluation. a treatment-emergent ad- verse event is defined as a condition not present at baseline that appeared postbaseline, or a condition present at baseline that increased in severity post- baseline. the most commonly reported treatment-emergent adverse events were headache, dyspepsia, and back pain. the incidence of treatment-emer- gent adverse events appeared related to dose. 15 [0084] overall, this study demonstrated that all four doses of compound (i), namely 2 mg, 5 mg, 10 mg, and 25 mg, taken "on demand" produced signifi- cant improvement, relative to placebo, in the sexual performance of men with erectile dysfunction as assessed by the iief, by patient diaries assessing fre- quency of successful intercourse and intercourse satisfaction, and by a global assessment. [0085] the combined results from clinical studies showed that administration of compound (
  6. i)effectively treats male erectile dysfunction, as illustrated in the following table. [0086] however, it also was observed from the combined clinical studies that the percent of treatment-emergent adverse events increased with an increas- ing unit dose of compound (i), as illustrated in the following table: the above table shows an increase in adverse events at 25 mg through 100 mg unit doses. accordingly, even though efficacy in the treatment of ed was ob- served at 25 mg to 100 mg doses, the adverse events observed from 25 mg to 100 mg doses must be considered. 16 [0087] in accordance with the present invention, a unit dose of about 1 to about 5 mg of compound (i), administered up to a maximum of 5 mg per 24- hour period, both effectively treats ed and minimizes or eliminates the occur- rence of adverse side effects. importantly, no vision abnormalities were re- ported and flushing was essentially eliminated. surprisingly, in addition to treating ed, with at about 1 to about 5 mg unit dose compound (i), with a minimum of adverse side effects, individuals un- dergoing nitrate therapy also can be treated for ed by the method and com- position of the present invention. patentkrav: 1. præparat med farmaceutisk enhedsdosering omfattende 1 til 5 mg af en forbindelse, som har strukturformlen: idet denne form for enhedsdosering er egnet til oral indgivelse af op til en maksimal, total dosis på 5 mg dagligt. … 3. doseringsform ifølge krav 1 omfattende 5 mg af forbindelsen i form af en- hedsdosering. … 6. doseringsform ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3 til behandling af en tilstand, hvor inhibering af pde5 er ønskelig. 7. doseringsform ifølge krav 6, ved hvilken tilstanden er en seksuel dysfunk- tion. 8. doseringsform ifølge krav 7, ved hvilken den seksuelle dysfunktion er dys- funktion af erektion hos mænd. … 10. anvendelse af en enhedsdosis indeholdende 1 til 5 mg af en forbindelse, som har strukturen 17 til fremstilling af et lægemiddel til indgivelse af op til en maksimal, total do- sis på 5 mg af forbindelsen dagligt ved en fremgangsmåde til behandling af seksuel dysfunktion hos en patient, som har behov derfor. 11. anvendelse ifølge krav 10, ved hvilken lægemidlet er til indgivelse med én eller flere enhedsdoser indeholdende 1 til 5 mg af forbindelsen op til en maksimal, total dosis på 5 mg af forbindelsen dagligt. … 16. anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 10 til 15, ved hvilken den seksuelle dysfunktion er dysfunktion af erektion hos mænd. 17. anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 10 til 15, ved hvilken den seksuelle dysfunktion er forstyrrelse af vækkelse hos kvinder. ...” kendt teknik mylan har overordnet gjort gældende, at stridspatentet er ugyldigt på grund af manglende opfindelseshøjde i forhold til international patentansøgning nr. wo 97/03675 (daugan
  7. ii)sammenholdt med fagmandens kendskab til sildenafils egen- skaber og succes. daugan ii patentansøgning nr. wo 97/03675(daugan ii), som angår ”use of cgmp-phoshodi- esterase inhibitors to treat impotence”, blev offentliggjort den 6. februar 1997 med pri- oritet fra 14. juli 1995. parterne er enige om, at daugan ii udgør den nærmeste kendte teknik. 18 af patentansøgningen fremgår blandt andet: “… use of cgmp-phosphodiesterase inhibitors to treat impo- tence this invention relates to the use of tetracyclic derivatives which are potent and selective inhibitors of cyclic guanosine 3\5'-monophosphate specific phosphodiesterase (cgmp specific pde) in the treatment of impotence. … the compounds of the invention are potent inhibitors of cyclic guanosine 3',5- monophosphate phosphodiesterases (cgmp pdes). gb 9514464.8, which is the priority document for the present application describes the syntheses of the compounds of the invention and their utility in impotence. w095/19978, which was unpublished at the priority date of the present application, also describes the syntheses of the compounds of the invention and their utility in other diseases associated with inhibition of cgmp pdes. the compounds may be represented by the following general formula (i): … suitable individual compounds of the invention for use in the treatment of erectile dysfunction include: … (6r,12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2', 1 ':6,1 ]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione; [tadalafil] … the specific compounds of the invention are: (6r, 12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- 25 pyrazinop'.l'iö.lipyridois^-bjindole -1,4-dione (compound a); and 19 … (compound b); and physiologically acceptable salts an solvates (e.g. hydrates) thereof. unexpectedly, it has now been found that compounds of formula (i), and in particular compounds a and b, are useful in the treatment of erectile dysfunc- tion. furthermore the compounds may be administered orally, thereby obvi- ating the disadvantages associated with i.e. administration. thus the present invention concerns the use of compounds of formula (i), and in particular compounds a and b, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a phar- maceutical composition containing either entity, for the manufacture of a medicament for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunction in a male animal, including man. … it has been shown that compounds of the present invention are potent and se- lective inhibitors of cgmp specific pde. it has now been surprisingly found that human corpus cavernosum contains three distinct pde enzymes. the predominant pde has further surprisingly been found to be cgmp pde. as a consequence of the selective pde v inhibition exhibited by compounds of the present invention, the subject compounds can elevate cgmp levels, which in turn can mediate relaxation of the corpus cavernosum tissue and consequent penile erection. although the compounds of the invention are envisaged primarily for the treatment of erectile dysfunction or male sexual dysfunction, they may also be useful for the treatment of female sexual dysfunction including orgasmic dysfunction related to ciitoral disturbances … for administration to man in the curative or prophylactic treatment of the dis- orders identified above, oral dosages of a compound of formula (i), and in particular compounds a and b will generally be in the range of from 0.5- 800mg daily for an average adult patient (70kg). thus for a typical adult pa- tient, individual tablets or capsules contain from 0.2-400mg of active com- pound, in a suitable pharmaceutically acceptable vehicle or carrier, for admin- istration in single or multiple doses, once or several times per day. dosages for buccal or sublingual administration will typically be within the range of from 0.1-400 mg per single dose as required. in practice the physician will de- termine the actual dosing regimen which will be most suitable for an individ- ual patient and it will vary with the age, weight and response of the particu- lar patient. the above dosages are exemplary of the average case but there can be individual instances in which higher or lower dosage ranges may be mer- ited, and such are within the scope of this invention. 20 … thus the invention includes a pharmaceutical composition for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunction in a male animal, including man, comprising a compound of formula (i), and in particular compound a or b, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharma- ceutically acceptable diluent or carrier, … the invention also provides a method of treating a male animal, including man, to cure or prevent erectile dysfunction which comprises treating said male animal with an effective amount of a compound of formula (i), and in particular compound a or b, or a pharmaceutical^ acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing either entity. … compounds a and b have been included in pharmacy formulations and de- tails of such formulations are given below. tablets for oral administration a. direct compression the active ingredient was sieved and blended with the excipients. the resul- tant mix was compressed into tablets. 21 the active ingredient was sieved and blended with the excipients. the resul- tant mix was compressed into tablets. b. wet granulation … 22 … capsules … 23 … … inhibitory effect on cgmp-pde cgmp-pde activity of compounds of the present invention was measured us- ing a one-step assay adapted from wells at al. (wells, j. n., baird, c. e., wu, y. j. and hardman, j. g., biochim. biophys. acta 384, 430
(1975)). … the ic50 values for the compounds examined were determined from concen- tration-response curves using typically concentrations ranging from 10nm to 10|am. tests against other pde enzymes using standard methodology also showed that compounds of the invention are highly selective for the cgmp specific pde enzyme. -cgmp level measurements rat aortic smooth muscle cells (rsmc) prepared according to chamley et al. in cell tissue res. 177, 503 - 522
(1977)were used between the 10th and 25th passage at confluence in 24-well culture dishes. … 24 the compounds according to the present invention were typically found to exhibit an ic50 value of less than 500nm, and an ec50 value of less than
  1. in vitro test data for representative compounds of the invention is given in fol- lowing table 1: table 1 the above data demonstrates the ability of the subject compounds of the in- vention to inhibit cgmp pde, and hence their utility in the treatment of erec- tile dysfunction substantially as hereinbefore described. claims
  2. use of a compound of formula (i): … for the manufacture of a medicament for the curative or prophylactic treat- ment of erectile dysfunction in a male animal, including man.
  3. use of a compound selected from (6r, 12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indole -1,4-dione; and … and physiologically acceptable salts and solvates thereof for the manufacture of a medicament for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunc- tion in a male animal, including man. … 25
  4. method for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunction in a male animal, including man, comprising administration of a compound se- lected from (6r,12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indole -1,4-dione; and (3s, 6r,12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4- methylene- dioxyphenyl)-pyrazino[2',t: 6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione and physiolog- ically acceptable salts and solvates thereof. …
  5. a pharmaceutical composition for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunction in a male animal, including man, comprising a compound selected from (6r, 12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2', 1 ':6,1 ]pyrido[3,4-b]indole -1,4-dione; and 12ar)-2,3,6,7,12,12a- hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyo-pyrazino^'.l': 6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione … and physiologically acceptable salts and solvates thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  6. a process for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 5 for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunction in a male animal, including man, comprising formulating a compound of formula (i), and physiologically acceptable salts and solvates thereof, with a pharma- ceutically acceptable diluent or carrier.
  7. a process for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 6 for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunction in a male animal, including man, comprising formulating a compound selected from (6r,12ar)-2,3,6,7112,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- pyrazinojz.i'ie.llpyridois^-bjindole -1,4-dione; and … and physiologically acceptable salts and solvates thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 26
  8. a method of treating a male animal, including man, to cure or prevent erec- tile dysfunction which comprises treating said male animal with an effective amount of a pharmaceutical composition according to claim 5 or
  10. use of a pharmaceutical composition according to claim 5 or 6, for the manufacture of a medicament for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunction in a male animal, including man. …” dokumenter vedrørende sildenafil m.v. dokumenter publiceret før prioritetsdatoen til illustration af fagmandens viden som sildenafil på prioritetstidspunktet er fremlagt en række artikler vedrørende sildenafil, der alle er blevet publiceret for- ud for prioritetsdatoen for stridspatentet. i artiklen ”sildenafil: an orally active type 5 cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhi- bitor for the treatment of penile erectile dysfunction” af blandt andre mitradev boolell, der blev publiceret i international journal of impotence research i 1996, fremgår blandt andet: ”sildenafil (viagratm, uk-92,480) is a novel oral agent under development for the treatment of penile erectile dysfunction. erection is dependent on nitric oxide and its second messenger, cyclic guanosine monophosphate (cgmp). however, the relative importance of phosphodiesterase (pde) isozymes is not clear. we have identified both cgmp- and cyclic adenosine monophosphate- specific phosphodiesterases (pdes) in human corpora cavernosa in vitro. the main pde activity in this tissue was duo to pde5, with pde2 and 3 also identi- fied. sildenafil is a selective inhibitor of pde5 with a mean ic50 of 0.0039 µm. in human volunteers, we have shown sildenafil to have suitable pharmacoki- netic and pharmacodynamic properties (rapid absorption, relatively short half-life, no significant effect on heart rate and blood pressure) for an oral agent to be taken, as required, prior to sexual activity. moreover, in a clinical study of 12 patients with erectile dysfunction without an established organic cause, we have shown sildenafil lo enhance the erectile response (duration and rigidity of erection) to visual sexual stimulation, thus highlighting the im- 27 portant role of pde5 in human penile erection. sildenafil holds promise as a new effective oral treatment for penile erectile dysfunction. … clinical study the efficacy of sildenafil on penile erectile activity was evaluated in 12 pa- tients who had a history of penile erectile dysfunction of at least six months duration. on clinical evaluation there was no obvious organic cause for penile erectile dysfunction. patients were excluded from the study if there was evi- dence of neurovascular disease on clinical evaluation, diabetes, drug or alco- hol abuse, or other established causes for their penile erectile dysfunction. the study was a double-blind, placebo-controlled, ran- domised, four-way crossover design. a period of at least three days was al- lowed between consecutive treatment periods to ensure that there was ade- quate clearance of sildenafil from the circulation. on each dosing period, pa- tients were admitted to a hospital bed with complete privacy. they received a single dose of sildenafil (10, 25 or 50mg) or placebo. each dose was followed by visual sexual stimulation (vss) starting 30min post-dose and lasting for two hours. vss was provided by viewing of sexually explicit material chosen from a selection of videos and magazines. drug efficacy on penile erectile activity was evaluated by measurement of penile rigidity at the base and tip of the pe- nis by penile plethysmography (rigiscan, dacomed corporaion). the study was approved by the local ethics committee. …” i 1997 blev der i british journal of urology offentliggjort et abstract med titlen “oral sildenafil (viagratm) for the treatment of erectile dysfunction”, der vedrørte et forsøg udført af irwin goldstein og robert feldman. af det pågældende resumé fremgår blandt andet: ”…following a 2- to 4-week placebo run-in period, 416 patients from 22 sites were randomly allocated to receive placebo or 5, 25, 50, or 100 mg of sildenafil in an 8-week double-blind treatment study. efficacy was assessed by a self- administered, 15-item, erectile function questionnaire (the iief) and a global efficacy question (geq; “did treatment improve your erections?”). the iief addressed the ability to achieve (q3) and maintain (q4) an erection satisfac- tory for sexual intercourse, with responses graded on a scale from 0 (no sex- ual activity) or 1 (almost never or never) to 5 (almost always or always). safety was evaluated by routine laboratory tests and by the recording of adverse 28 events (aes). following 8 weeks of double-blind treatment, the results were as follows: responses to other iief questions showed similar dose-response relationships for other aspects of erectile and sexual functioning. the most common aes were headache (2,4-11%), flushing (0-8,5%), dyspepsia (0-8,5%), and diarrhea (0-4,9%), which were predominantly of mild severity. the results indicate that sildenafil is an effective, well-tolerated, oral treatment for patients with ed of broad-spectrum etiology.” til illustration af forskellene på forsøg med pde-inhibitorer på henholdsvis dyr og mennesker er fremlagt artiklen ”the effect of the specific phosphodiesterase (pde) inhibitors on human and rabbit cavernous tissue in vitro and in vivo” af blandt andre christian g. stief. af artiklen, der blev publiceret i the journal of urology i april 1998, fremgår: ”… abstract … conclusions: milrinone strongly relaxes human cavernous smooth muscle cells but it exhibits low relaxant effects in the rabbit cavernous tissue. in hu- man tissue, sildenafil was equieffective with milrinone in vitro. in vivo, mil- rinone induced a good erectile response in humans but a poor erectile effect in rabbits. our results support a possible potential for selective pde-iii and - v inhibitors in the treatment of impotence and give further evidence that the rabbit is an animal model of limited value to study the effects of drugs on cav- ernous smooth muscle tone regulation in vivo. … we have previously described the characterization of 3 different pde-isoen- zymes in the human cavernous tissue (pde iii, pde iv and pde v), with pde iii exhibiting the most important functional significance. the aim of the following study was to examine the effect of different pde-inhibitors on human and rabbit cavernous tissue in vitro and in vivo. …” 29 artiklen “oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction” af blandt andre m.d. irwin goldstein blev offentliggjort den
  11. maj 1998 i the new england journal of medicine. heraf fremgår blandt andet: ”… on the basis of these evaluations, the men were classified as having organic, psychogenic, or mixed erectile dysfunction. of the 861 men studied, 605 (70 percent) were judged to have organic erectile dysfunction, 99 (11 percent) to have psychogenic erectile dysfunction, and 157 (18 percent) to have mixed erectile dysfunction. men were excluded if they had penile anatomical de- fects, a primary diagnosis of another sexual disorder (e.g., premature ejacula- tion), spinal cord injury, any major psychiatric disorder not well controlled with treatment, poorly controlled diabetes mellitus, active peptic ulcer dis- ease, a history of alcohol or substance abuse, major hematologic, renal, or he- patic abnormalities, or a recent (within the previous six months) stroke or my- ocardial infarction or if they were receiving nitrate therapy. other erectile- dysfunction therapies were discontinued at the time of screening (four weeks before the subjects received the study medication). sildenafil (viagra) and an identical-looking placebo were supplied by pfizer. the men were instructed to take a dose approximately one hour before planned sexual activity but not more than once daily. the protocols were approved by the institutional re- view board at each center, and all the men gave written informed consent. … results the base-line characteristics of the men with erectile dysfunction enrolled in each study were similar, but there were differences between the studies (ta- ble 1). the men in the dose–response study had had erectile dysfunction for longer periods, and fewer of them had organic erectile dysfunction. among the 532 men in the dose–response study, 465 (87 percent) completed the 24- week study (285 of 316 in the sildenafil group and 180 of 216 in the placebo group). among the 329 men in the dose-escalation study, 307 (93 percent) completed the 12-week study (154 of 163 in the sildenafil group and 153 of 166 in the placebo group). after 12 weeks of treatment in the dose-escalation study, the proportions of men taking 25, 50, or 100 mg of sildenafil were 2 percent (4 men), 23 percent (38 men), and 74 percent (121 men), respectively. for the men taking placebo, the corresponding proportions were 0 percent, 5 percent (8 men), and 95 percent (158 men). two hundred twenty-five men who com- pleted the 12-week study were enrolled to receive open-label sildenafil for an additional 32 weeks. efficacy 30 in the dose–response study, increasing doses of sildenafil were associated with higher mean scores for the questions of the international index of erec- tile function assessing frequency of penetration (question 3) and maintenance of erections after sexual penetration (question 4) (p<0.0001) (table 2). the mean scores for these questions did not vary according to the cause of erectile dysfunction. for question 3, the percentage increases in mean score from base line to the end of treatment were 60, 84, and 100 percent for the men who re- ceived 25, 50, and 100 mg of sildenafil, respectively, as compared with an in- crease of 5 percent for the men who received placebo. for question 4, the cor- responding values were 121, 133, and 130 percent for the men who received 25, 50, and 100 mg of sildenafil, respectively, as compared with 24 percent for those who received placebo. … 31 … cessation and adverse effects of treatment … the most frequently reported adverse effects of sildenafil in the two studies were transient headache, flushing, dyspepsia, and rhinitis (table 3). transient visual disturbances (i.e., changes in the perception of color hue or brightness) were reported by some men. the frequency of these adverse effects increased with increasing doses of sildenafil, but the symptoms were usually mild and lasted a few minutes to a few hours after dosing. no man reported priapism during the studies. …” af artiklen “use of sildenafil (viagra) in patients with cardiovascular disease”, der er et “acc/aha expert consensus document” publiceret i januar 1999 fremgår: “… reported cardiovascular side effects in the normal healthy population are typ- ically minor and associated with vasodilatation (ie, headache, flushing, and small decreases in systolic and diastolic blood pressures). however, although their incidence is small, serious cardiovascular events, including significant hypotension, can occur in certain populations at risk. most at risk are individ- uals who are concurrently taking organic nitrates. organic nitrate prepara- tions are commonly prescribed to manage the symptoms of angina pectoris. the coadministration of nitrates and viagra significantly increases the risk of potentially life-threatening hypotension. therefore, viagra should not be pre- scribed to patients receiving any form of nitrate therapy. … there have now been > 3.6 million prescriptions
(10)written for sildenafil, and 4500 patients taking sildenafil have been followed up without any change in the above conclusions. a total of 69 deaths have been reported to the fda as of august 26, 1998, in patients who have used viagra (10,11). twenty-one were due to unknown causes, 2 due to stroke, and 46 related to probable car- diac events (10,11). twelve deaths involved a possible interaction between vi- agra and nitrates (10,11). … sildenafil is a potent inhibitor of pde5, with favorable selectivity (>1000-fold) for human pde5 over human pde2 (isozyme found predominantly in the adrenal cortex)
(15), pde3 (found predominantly in smooth muscles, platelets, and cardiac tissue)
(15), and pde4 (found predominantly in the brain and lung lymphocytes)
(15)and moderate selectivity (>80-fold) over pde1 (a cgmp-hydrolyzing isozyme found predominantly in the brain, kid- 32 ney, and smooth muscle)
(15). sildenafil is only 10-fold as potent for pde5 as for pde6 (an enzyme found in the photoreceptors of the human retina); this lower selectivity is presumed to be the basis for abnormalities related to color vision observed with higher doses or plasma levels of sildenafil (pfizer, un- published data). … b. pharmacokinetics and metabolism sildenafil is rapidly absorbed after oral administration, with absolute bioavailability of ≈ 40%. plasma concentrations peak within 30 to 120 minutes (median, 60 minutes) of oral dosing in the fasted state. sildenafil is primarily metabolized by the cytochrome p450 3a4 (major route) and 2c9 (minor route) hepatic microsomal isoenzymes, which convert it to an active n-desmethyl metabolite that has been shown to possess 50% of the parent drug’s potency for inhibiting pde
  1. plasma concentrations of this metabolite are ≈40% of those seen for sildenafil, so that the metabolite accounts for ≈20% of the phar- macological effects of sildenafil. sildenafil and its active metabolite are both highly bound to plasma proteins (≈96%), and their terminal half-lives are ≈4 hours each. …” dokumenter publiceret efter prioritetsdatoen der er endvidere fremlagt følgende dokumenter, der alle er publiceret efter prio- ritetsdatoen for stridspatentet: john m. tomlinson og david wright:”impact of erectile dysfunction at its subsequent treatment with sildenafil: qualitative study”, publiceret den
  2. marts
  3. raymond c. rosen, kerstin r. allen, xiao ni og andre b. araujo: “minimal clini- cally important differences in erectile function domain of the international index of erec- tile function scale”, publiceret den
  4. juli
  5. i artiklens konklusion er anført: “…conclusions: the contextualization of treatment-related changes in terms of clinically relevant improvement is essential to understanding treatment ef- ficacy, to interpreting results across studies, and to managing patients effec- tively. this analysis provides, for results across studies, anchor-based esti- mates of mcids in the ef domain score of the iief…” 33 produktresumé for viagra vedrørende tabletter med henholdsvis 25, 50 og 100 mg sildenafil. dokumenter vedrørende godkendelsen af markedsføring af cialis ved kommissionens beslutning af
  6. november 2002 fik eli lilly tilladelse til at markedsføre cialis som tabletter i styrkerne 10 og 20 mg. det europæiske lægemiddelagentur (emea) udarbejdede i 2005 en vurderings- rapport (epar scientific discussion). heraf fremgår blandt andet: ”this module reflects the initial scientific discussion for the approval of cialis. for information on changes after approval please refer to module
  7. … composition cialis contains 10 mg or 20 mg of tadalafil as active ingredient presented in the form of film-coated tablets. … clinical pharmacology pharmacodynamics tadalafil primary pharmacology has been assessed in four studies using “populations models”. population models were developed in three phase 2 studies (lvac, lvbf and lvbg) in which co-precipitate tablets were used. in these studies, tadalafil was administered at dosages ranging from 2 mg to 100 mg. the final model was developed in a phase 3 trial (lvce) using tadalafil mar- ket-image tablets up to 10 mg in an “as needed” dose regimen. all population pharmacodynamic modelling was based on responses to the sexual encounter profile (sep) questionnaire and the international index of erectile function (iief) questionnaire. … metabolism 34 tadalafil is predominantly metabolised by the cytochrome p450 (cyp) 3a4 isoform and several inactive metabolites have been identified in plasma, urine or faeces: the methylcatecol glucuronide that is the main circulating metabo- lite in plasma, the catechol glucuronide, two hydroxylated compounds, and the catechol derivate (in some subjects). excretion tadalafil is excreted predominantly as inactive metabolites, mainly in the fae- ces (approximately 61 % of the dose) and to a lesser extent in the urine (ap- proximately 36 % of the dose). … clinical efficacy the clinical trials were performed according to gcp standards and agreed in- ternational ethical principles. dose response studies dose finding studies have explored doses ranging from 2 mg to 100 mg. all doses have shown differences to placebo. although the 2.5 mg dose did not show efficacy so as to be considered an efficacious treatment for erectile dys- function, it does show differences to placebo in its achievement of a cmax (unbound concentration) about 8 times the ic50 after a single 2.5 mg oral dose. nonetheless a dose-related effect was observed; 100 mg appeared to be the worst tolerated. it is noted that dose-finding studies were performed using the same clinical subjective variables as those used in pivotal clinical trials. all studies tested fixed doses in parallel groups. no dose titration studies have been performed trying to explore responses to higher doses in patients without adequate response to 10-20 mg. dose titration was performed in two long-term studies that were open label extensions of the efficacy controlled clinical trials. doses of 5, 10, 25 and 50 mg (co-precipitate formulation) were used in one study, and doses of 5, 10, and 20 mg (market image formulation) were used in the other. although in these studies the expected spontaneous trend is to achieve the higher dose if toler- ated, at least one third of the patients remained on the 25 mg dose without in- creasing to 50 mg. although 5-mg, 10-mg, and 20-mg doses have not been directly compared within a single study, there have been two comparisons of 10 mg with 5 mg and two comparisons of 20 mg with 10 mg. because the results of both sets of 35 comparisons were consistent, these results are considered to be sufficient to establish a positive dose-response relationship in the range of 5 mg to 20 mg. the doses of 10 and 20 mg (final formulation) were further tested in phase iii trials. … patients were instructed to take the tadalafil dose on demand, at any time prior to anticipated sexual activity with the limit of a maximum frequency of one
(1)dose per day. it seems that the dosing instructions were deliberately non-specific and that tadalafil could be taken without regard to specific tim- ing relative to sexual activity and without regard to food or alcohol. … efficacy results … the superiority of tadalafil 20 mg versus placebo was statistically significant and clinically meaningful in all three co-primary variables and in all the tri- als. in all studies, doses of 2.5 mg, 10 mg, and 20 mg tadalfil significantly im- proved responses to sep question
  1. the 5 mg dose significantly improved the response to sep question 2 in study lvce. in all studies, all doses signifi- cantly improved patients’ ability to maintain their erection for successful in- tercourse compared with placebo. the mean improvement for all doses was at least 19%. … treatment with tadalafil 5 mg, 10 mg, and 20 mg provided significant im- provement in the overall satisfaction domain in all studies. all doses of tadalafil showed statistically significant improvement in iief question 3 com- pared with placebo in all studies. in all studies, 2.5mg, 10mg, and 20 mg tadalafil demonstrated a statistically significant improvement in the iief question 4 compared with placebo. the 5 mg dose of tadalafil significantly improved the response to question 4 in study lvce but not in study lvbn (p=0.066). … with respect to the choice of the starting dose, 20 mg or 10 mg, the applicant was of the view that the starting dose should be 20 mg and doses may be sub- sequently lowered based on individual response and tolerability. it was ar- gued that because failure of ed therapy can worsen the psychological aspects of ed, patients should be treated initially with the most effective dose that is safe and well tolerated. this method of treatment of titrating downwards has not been the rule with previously accepted pde5 inhibitors and is not neces- sarily the optimal strategy taking into account that only a few patients are ex- pected to obtain more benefit from the 20 mg dose than with the 10 mg dose. therefore a starting dose of 10 mg was finally agreed. … 36 • comparative efficacy the comparative efficacy with sildenafil 50 and 100 mg is unclear. three ac- tive comparator trials are submitted one of them with characteristics of a pi- lot study. in the first well-designed placebo controlled trial, tadalafil 5 or 10 mg ap- peared superior to placebo but it did not reach the non-inferiority margin as compared to sildenafil 50 and 100 mg. in another study, tadalafil at the maximum 20 mg is compared to sildenafil 50 mg and 100 mg, but several deficiencies in the design preclude the acceptance of non-inferiority.  as many as half of the patients suffered from mild ed and it seems that there were patients included that did not suffer from erectile dysfunction according to the baseline iief scores. scores of 27 and 30 are the upper limit of the basal iief scores (normal 26-30).  sildenafil (and tadalafil) was recommended to be taken 1-5 hours be- fore sexual activity. however spc recommends that sildenafil should be taken one hour before sexual activity, based on pk/pd and clinical considerations. a window of 5 hours is considered too large and may have resulted in a lack of efficacy with sildenafil. the comparison of the tadalafil efficacy results to those historically shown in the sildenafil trials is also very difficult because the patient populations and trial design are different. it is noted that in most studies the tadalafil popula- tion excluded those with prior lack of response to sildenafil and therefore, higher rates of response may be expected from tadalafil trials. also, some rele- vant groups of patients such as those who had radical prostatectomy (or other pelvic surgery) or spinal cord injury, with expected lower rates of success, have been excluded from tadalafil studies, while included in sildenafil trials. therefore, the comparative efficacy of tadalafil versus sildenafil is unknown. however, considering that this is a symptomatic treatment and that the as- sessment of individual responses to both products is feasible, it is considered acceptable to base the approval of efficacy only in comparison to placebo. • long term efficacy after reviewing results from the 6 months trial (lvcq), there is no evidence of the development of tolerance in efficacy. … 37 efficacy the efficacy of tadalafil at 10 and 20mg doses has been adequately demon- strated. the 20 mg has not been proven substantially more efficacious than 10 mg (which is clearly better than placebo). … the agreed posology recommends that tadalafil “can be taken up to 12 hours and as early as 30 minutes prior to sexual activity”. the maximum recom- mended dosing frequency is once per day and daily use of tadalafil is strongly discouraged. …” eli lilly ansøgte den
  2. maj 2006 om en udvidelse af tilladelsen til markedsføring af cialis, således at det tillige omfattede tabletstyrkerne 2,5 og 5 mg. kommissio- nen meddelte tilladelse hertil ved beslutning af
  3. juni
  4. emea’s vurderingsrapport (epar scientific discussion) af
  5. april 2007 har væ- ret fremlagt i sagen. af rapporten fremgår blandt andet: ”… lilly icos limited has submitted an application through the centralised pro- cedure for cialis filmcoated tablet containing 2.5 mg and 5 mg of the active substance tadalafil. the application is an extension of the existing cialis 10 mg and 20 mg film- coated tablets (eu/1/02/237/001)- (eu/1/02/237/002-005) approved in novem- ber 2002 in accordance with article 8.3 (i) of directive 2001/83/ec. as an alternative, the applicant applied for a new regimen: the new strengths (2, 5 mg and 5 mg) would be taken once daily as opposed to the current ap- proved as-needed regimen (10 mg and 20 mg) used in the general population of patients with erectile dysfunction. … 4 clinical aspects introduction … the present extension application concerned new proposed doses of 2.5 and 5 mg tadalafil film-coated tablets to be used once a day in the treatment of erectile dysfunction. the proposed recommended starting dose is 5 mg 38 tadalafil orally once a day for most patients. the 2.5 mg dose of tadalafil may provide efficacy for some men; therefore, the 5 mg tadalafil may be decreased to 2.5 mg tadalafil once a day based on individual tolerability. the clinical development program to support these new proposed doses (5mg and 2.5 mg used once a day) consisted of the 3 phase iii randomised, double- blind, placebo controlled, parallel design multicenter studies e.g: … additionally, to support the new dosing regimen ‘once a day administration’ for 2.5 and 5 mg tadalafil, the applicant provided a pharmacokinetic (pk) analysis from a subset of subjects enrolled in the phase 3 study h6d-mc- lvfp. the results from this pk analysis were compared with the results ob- tained from a subset of subject enrolled in the phase 3 study h6d-mc-lvce ‘as needed administration’, previously submitted in the original maa. … pharmacokinetics  pharmacokinetics for once-a-day dosing of tadalafil 2.5 and 5 mg. …” produktresumé og indlægsseddel for cialis har været fremlagt i sagen. dokumenter vedrørende mylans lægemiddel der er fremlagt resumé over produktkarakteristika for tadalafil ”mylan” for tab- letstyrken 5 mg. det er mellem parterne enighed om, at lægemidlet cialis og tadalafil ”mylan” er i samme substitutionsgruppe. 39 eksperterklæringer fremlagt af parterne der er til brug for denne sag og tidligere sager om samme patent afgivet en ræk- ke eksperterklæringer. dr. irwin goldstein har til brug for en tidligere sag afgivet eksperterklæring af
  6. august
  7. af denne fremgår: “…
  8. material instructions 2.1 i have been asked by hogan lovells, acting for icos corporation and eli lilly and company (“lilly”), to act as an expert in these proceedings and to provide this report, which i understand will be relied upon by lilly in these proceedings. i have been asked to prepare this report on the basis of what was known in april 1999 in relation to ep 1 173 181 b3 (“the patent”) and this is what i have done except where expressly stated oth- erwise. references throughout this document to the “priority date” mean 30 april
  9. … 2.3 for the purpose of preparing this report, i have been provided with and have read copies of the following documents, of which i am the first au- thor: a) goldstein i, feldman r and the sildenafil study group
(1997)oral sildenafil (viagra™) for the treatment of erectile dysfunction. abstract 356, br j urol 80(s2):91 (“goldstein 1997”); and b) goldstein i, lue t, padma-nathan h, rosen r, steers w and wicker p
(1998)oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunc- tion. nejm 338
(20): 1397-1404 (“goldstein 1998”). 2.4 i hereby confirm that i have no personal interest in the outcome of the abovementioned dispute. i provide this opinion on the basis of my own knowledge and convictions and i am not influenced by the compensa- tion i receive from the attorneys of lilly at my customary rates. 2.5 in this report, i set out what the above referenced documents would have taught the skilled person at the priority date and the conclusion the skilled person would have drawn in the light of these documents.
  1. the disclosure of goldstein 1997 40 3.1 goldstein 1997 is a short abstract consisting of only three paragraphs that briefly reports the results of a multicentre, double-blind, placebo-con- trolled study of 416 male outpatients with erectile dysfunction treated with 5mg, 25mg, 50mg, and l00mg sildenafil or placebo over a period of 8 weeks. due to the nature of the abstract, there are only limited details presented as regards the selection and characteristics of the treated pa- tients and the results of that treatment. efficacy was assessed using the international index of erectile function (“iief”), an erectile function questionnaire, and the global efficacy question (“geq”: did treatment improve your erections?). two key questions in the iief are question 3 (“q3”: ability to achieve an erection) and question 4 (“q4”: ability to maintain an erection). the iief uses a scale from 0 to 5 to measure erec- tile function. the grading for the scale is as follows: 3.2 as the measure of efficacy, the mean results for q3, q4 and the geq are provided in the only table in goldstein
  2. for ease of reference, the ta- ble is copied below: 3.3 as can be seen in the table, those patients that were given placebo had a mean score of 2.00 for q3 and 2.05 for q
  3. this score corresponds to pa- tients achieving and maintaining an erection less than half the time sex- ual activity was attempted. 41 3.4 those patients that were given the 5mg dose of sildenafil achieved only slightly better results as compared to placebo with a mean score of 2.69 for q3 and 2.4 for q
  4. the patients were still only achieving and main- taining an erection less than half of the time sexual activity was at- tempted. the mean scores for those patients given the 25mg dose of silde- nafil were 2.93 for q3 and 2.95 for q
  5. this is a better improvement over placebo as, on average, patients were achieving and maintaining an erec- tion about half of the tune sexual activity was attempted. 3.5 the most effective doses compared to placebo are 50mg and 100mg silde- nafil. it is only at these doses that the score for q3 (3.28 and 3.69 for 50mg and 100mg, respectively) and q4 (3.32 and 3.60 for 50mg and 100mg, re- spectively) show that, on average, patients achieve and maintain an erec- tion more than half the time. 3.6 the disclosure of goldstein 1997 is however limited to the mean iief and geq scores compared to placebo. it does not include the detail of the full study design or results, but is a brief summary of the clinical trial con- ducted, e.g. without indicating respective mean baseline values for the different treatment groups. 3.7 the most common adverse events were headache, flushing, dyspepsia and diarrhea which were predominantly mild in severity as explicitly stated in the abstract. accordingly, the abstract concludes that sildenafil was well tolerated.
  6. the disclosure of goldstein 1998 4.1 in contrast to the 1997 abstract, goldstein 1998 is a comprehensive report on three clinical trials subsequent to that reported in goldstein 1997: a 24-week dose-response study in which 532 men were treated with doses of 25mg, 50mg, 100mg sildenafil or placebo (“dose-response study”); a 12-week dose-escalation study in which 329 men were treated initially with a 50mg dose of sildenafil or placebo and allowed to increase the dose to 100mg or decrease the dose to 25mg based on efficacy and toler- ability (“dose escalation study”); and a 32-week open label extension study with 225 men. 4.2 in the dose-response study, increasing doses of sildenafil were associ- ated with higher mean scores for q3 and q4 (page 1399, left hand col- umn and table 2) compared to baseline scores which also confirms the observation in goldstein 1997 with doses from 5mg to 100mg sildenafil compared to placebo. more specifically, the frequency of penetration and 42 the maintenance of erections after penetration increasingly improved with doses of 25mg, 50mg or 100mg sildenafil compared to baseline scores (page 1402, right hand column). after 24 weeks of treatment, im- proved erections were reported by 56%, 77% and 84% of the men taking 25, 50 and 100mg sildenafil, respectively, as compared with 25% of those taking placebo (page 1400, right hand column). 4.3 the dose escalation study, which allowed dose adjustments by the pa- tients, showed a clear preference by these patients (and their physicians) for higher doses of sildenafil. notably, after 12 weeks of treatment where patients could titrate the dose up to 100mg or down to 25mg starting from 50mg, the proportion of men taking 25, 50 or 100mg of sildenafil were 2% (4 men), 23% (38 men) and 74% (121 men), respectively (page 1399, left hand column). 4.4 the most frequently reported adverse effects of sildenafil in the dose-re- sponse study and the dose escalation study were transient headache, flushing, dyspepsia, rhinitis and transient visual disturbances. it is re- ported that the frequency of adverse effects increased with increasing doses of sildenafil, but the symptoms were usually mild and lasted a few minutes to a few hours after dosing (page 1401, left hand column). 4.5 these clinical trials are described comprehensively in goldstein
  7. they demonstrate that compared to baseline scores, better efficacy can be achieved at higher doses of sildenafil. more importantly, goldstein 1998 shows that 100mg sildenafil was the preferred dose for the vast ma- jority of the patients, with 74% of patients choosing that dose (despite a higher incidence of side effects) and very few patients (2%) choosing the 25mg dose.
  8. what goldstein 1997 and goldstein 1998 teach the skilled person 5.1 the limited results and conclusions reported in goldstein 1997 show the skilled person that even though there is a small effect for questions q3 and q4 of the iief score and the geq question at a dose of 5mg silde- nafil compared to placebo, a far better score can be achieved at higher doses, with 100mg resulting in the most improved scores for q3 and q4 with tolerable side effects. as baseline scores are not reported in gold- stein 1997 (as they are in goldstein 1998; table 2 on page 1400), the skilled person would not have drawn conclusions as to the clinical efficacy of the various doses reported in goldstein
  9. accordingly, he would not 43 have relied solely on goldstein 1997 when searching for a therapeutic dose of sildenafil when goldstein 1998 was also available. 5.2 goldstein 1998 is a peer-reviewed journal article published in the new england journal of medicine. it is a detailed report on the evaluation of efficacy and safety of the doses of 25, 50 and 100mg of sildenafil in clini- cal studies. the skilled person at the priority date would find signifi- cantly more information in this publication than in goldstein 1997 and it would be clear from the study design of clinical trials in goldstein 1998 that 5mg was not considered a therapeutically suitable dose of sildenafil; rather the focus had shifted to the higher doses of 25mg, 50mg and 100mg sildenafil. 5.3 compared with the previous study reported in goldstein 1997, the clini- cal trials reported in goldstein 1998 had longer treatment periods. in the dose escalation study, the decision of the dose was left to the patients. from goldstein 1998, the skilled person would have seen that patients clearly preferred the highest dose (100mg) of sildenafil. additionally, the skilled person would have noted that only a very small number of pa- tients chose the lower, 25mg dose, indicating that the clinical effect of such dose was insufficient for most of the patients (but may be useful for certain patient populations, such as those with an impaired metabolism which will have increased plasma levels of sildenafil when taking the same dose compared to patients with unimpaired metabolism). al- though there was a higher incidence of side effects at the higher doses, the side effects were tolerated and the preference of patients was clearly for maximum efficacy. i believe the skilled person would not have ig- nored the clear preference for 100mg sildenafil when reading goldstein
  10. 5.4 in 1999, the skilled person would have been aware of both goldstein 1997 and goldstein 1998 and would see that the clinically relevant doses of sildenafil were 25mg, 50mg and 100mg, with a clear preference for the higher doses. the skilled person would not have expected a dose of 5mg sildenafil to produce a clinically relevant level of improvement in the treatment of erectile dysfunction. 5.5 overall, at the priority date, the skilled person would have known that there was a dose-dependent increase in efficacy for sildenafil, where a better response was achieved at higher doses. the skilled person would have also known that patients preferred the highest dose, i.e. most of the patients preferred 100mg sildenafil. the skilled person would have been aware that 100mg sildenafil was effective and tolerated by the vast ma- 44 jority of the patients in the clinical trials. while using a lower dose may have minimized side effects, a lack of a clinically significant improve- ment would have rendered lower doses of sildenafil irrelevant for the vast majority of patients in clinical practice. 5.6 if the skilled person were to develop another pde5 inhibitor and the ex- perience with sildenafil at the priority date was somehow relevant, he would have been aware of both goldstein 1997 and goldstein
  11. the skilled person would have considered the patient's clear preference for higher doses, i.e. for reliable efficacy with tolerable side effects. conse- quently, he would aim for high doses to maximize efficacy in order to provide a treatment option therapeutically comparable to 100mg silde- nafil. …” dr. gerald b. brock har den
  12. november 2018 afgivet følgende erklæring: 45 ”… 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 …” md, phd annamaria giraldi har i en eksperterklæring dateret
  13. december 2018 anført følgende: 75 ”… 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 …” professor ulf simonsens har afgivet eksperterklæring af
  14. november 2018, hvoraf fremgår: 87 ”… 88 89 90 91 92 93 94 95 …” professor dr. gerald b. brock, professor dr. ph.d. annamaria giraldi og professor ulf simonsens cv’er er fremlagt i sagen. forbudssag mod sandoz a/s eli lilly har tidligere anlagt en forbudssag mod sandoz a/s ved sø-og handels- retten, der vedrørte spørgsmålet om, hvorvidt sandoz ved fremstilling, salg og markedsføring af det generiske lægemiddel tadalafil ”sandoz” i tabletterne med styrkerne 2,5 mg, 5 mg og 10 mg tadalafil krænkede eli lillys rettigheder i hen- hold til stridspatentet. den
  15. juni 2018 afsagde sø- og handelsretten kendelse om, at betingelserne for at nedlægge forbud mod tadalafil ”sandoz” i tabletter med styrkerne 2,5 og 5 mg tadalafil var opfyldt, idet retten fandt det sandsynliggjort, at stridspatentet var gyl- 96 digt, og det var ubestridt, at tabletterne med 2,5 og 5 mg tadalafil krænkede paten- tet, hvis det var gyldigt. derimod fandt retten det ikke sandsynliggjort, at tablet- ter med styrken 10 mg tadalafil udgjorde en indirekte krænkelse af eli lillys ret. forbuddet mod tadalafil ”sandoz” i tabletter med 2,5 og 5 mg tadalafil blev ned- lagt den
  16. juni 2018, efter at eli lilly havde stillet sikkerhed. forklaringer der er under sagen afgivet forklaring af professor dr. gerald b. brock, professor dr. ph.d. annamaria giraldi og professor ulf simonsen. gerald b. brock har tidligere afgivet forklaring i sø- og handelsretten i forbudssa- gen mellem eli lilly og sandoz. af forklaringen gengivet i kendelse af
  17. juni 2018 fremgår: ”gerald brock har forklaret bl.a., at han er urolog. da han havde færdiggjort sin uddannelse, fortsatte han med et fellowship i neurourologi på university of california i san francisco. han har haft en række akademiske stillinger, men de seneste 10 år har han været professor på kirurgisk afdeling. derud- over har han været program director, hvor han har undervist i urologi. han har ledet et grundvidenskabeligt forskningslaboratorium. han har haft et uaf- hængigt laboratorium siden 1993, hvor de ser på dyremodeller for erektil dys- funktion. han har udgivet mere end 200 peer reviewed artikler i medicinsk litteratur. han er pt. president of the canadian urology association og secre- tary general of the international society for sexual medicine. han har de se- neste 25 år været aktivt involveret i kliniske forsøg og udvikling og klinisk er- faring indenfor erektil dysfunktion. hans arbejde for farmaceutiske virksomheder udgør ca. 15 % af hans samle- de arbejde, og heraf udgør arbejdet for eli lilly ca. 30 %. dette har ikke påvir- ket indholdet af de eksperterklæringer, som han har afgivet. hans rolle er at optræde som ekspert i retten, hvor han skal bidrage med sin ekspertise på en ærlig måde. dette er og har altid været hans intention. han har aldrig været 97 ansat i en medicinalvirksomhed. fra 1999 og frem til 2014 deltog han i et ad- visory board hos eli lilly, og han har også i den forbindelse været involveret i nogle retssager vedrørende ”cialis”. han modtog ikke løn for sin deltagelse i det pågældende advisory board, men han blev dog kompenseret for selve dagen. han kan vedstå indholdet af sine erklæringer af
  18. januar og
  19. marts
  20. forud for afgivelse af erklæringerne havde han gjort sig bekendt med strids- patentet og 036-patentansøgningen. dernæst havde han læst al relevant litte- ratur, herunder daugan, oren, anderson og stoner, eksperterklæringer samt emea-rapporterne fra 2005 og 2007 (hhv. european public assessment re- port for cialis og epar scientific discussion cialis). som beskrevet i afsnit 4 i hans første erklæring bør fagmanden (the skilled team) i begyndelsen af processen være et team bestående af en dygtig kemi- ker, en dygtig formulator, og derudover har man brug for en, som kan eva- luere toksikologien, og en som kan vurdere farmakokinetikken. efterfølgen- de vil teamet omfatte en dygtig kliniker. klinikeren vil være nøglepersonen, som kan evaluere de data, som teamet modtager, og klinikeren vil bidrage med kliniske ideer og klinisk viden. på dette særlige terapeutiske område og særligt i 1999 vidste man ikke, hvordan man skulle evaluere patienternes re- spons. man vidste ikke, hvilken forbedring man havde brug for at se. af dis- se grunde var den kliniske ekspertise særligt vigtig. ved erektil dysfunktion skal patienten stimuleres, før medicinen virker. patientens respons kan påvir- kes af stimuli, mental tilstand og andre faktorer. lige præcis med stridspaten- tet og på dette terapeutiske område vil klinikeren spille en stor rolle. klinike- ren vil også være den rette til at bestemme den rette dosis. dette hænger sam- men med, at man ved erektil dysfunktion ofte kan se en statistisk forbedring, men hvis patienten ikke kan trænge ind i sin partner, hjælper det ikke, og man har ikke et effektivt produkt. hans baggrund for at udtale sig om teamet er, at han har arbejdet i branchen og behandlet patienter i 25 år. han har derud- over siddet i forskellige advisory boards for virksomheder og bidraget i man- ge fase 2 forsøg. det kan være svært at se på informationerne i dag og samtidigt skrue tiden tilbage til 1999, hvor man forstod nogle aspekter på området, men de vidste også, at de ikke kendte hele historien. de vidste eksempelvis, at der var 7 pde- enzymer, og at 1-6 var velbeskrevet. de vidste endvidere, at ”viagra” virke- de på pde 5, men de kunne ikke definere de øvrige pde’er. før produktet te- stes på et menneske, som samtidigt stimuleres seksuelt, kan man ikke vide, om produktet er effektivt. cross-talk kan beskrives således: “even though you are targeting one particular second messenger, it will have impact in other physio- logical bets”. 98 i slutningen af 1999 vidste de en del om ”viagra”, som blev markedsført af pfizer. de kendte til pde 1-6, til at pde 6 sad i øjet, og til at sildenafil havde omkring 10 % cross-over, hvor det var 10 % så effektivt mod pde 6 sammen- lignet med pde
  21. det var årsagen til, at de så bivirkninger ved synet hos ca. 10 % af de mænd, som tog 100 mg ”viagra”. de vidste, at ”viagra” blev mar- kedsført på verdensplan i doserne, 25, 50 og 100 mg. de vidste, at 100 mg var den klart mest effektive dosis og også den dosis, som 75 % af patienterne fo- retrak. de kendte til bivirkningerne, som var velbeskrevet i goldstein-artik- len, og til at 50 mg og 100 mg var de mest anvendte doser. de fandt hurtigt ud af, og det var tillige støttet i litteraturen, at 100 mg var den bedste dosis set i forhold til effektivitet. af denne grund tolererede mange patienter mere ho- vedpine og rødmen for at opnå en bedre erektion. en mand, der lider af erektil dysfunktion, er ofte depressiv og frustreret. hvis han får en dosis, som ikke er effektiv, vil han føle sig som en fiasko. hvis man ikke opnår en funktionel erektion, har man ikke opnået ret meget. eksperter vil derfor også i dag star- te med høj dosis på 100 mg. medicinen er meget sikker, og der er ikke alvor- lige bivirkninger herved. den vigtigste publikation på området er efter hans opfattelse goldsteins arti- kel fra
  22. den var på forsiden af new england journal of medicine. det var på mange måder en god undersøgelse, da den omfattede mange patienter, og da den viste dosis, effekt og bivirkningsprofil. undersøgelsen viste bl.a., at 73 % af patienterne foretrak 100 mg, 25 % foretrak 50 mg, og kun 2-3 % foretrak 25 mg. artiklen er i overensstemmelse med hans egen kliniske erfaring med ”viagra” på dette tidspunkt. boolells artikel om sildenafil fra 1996, som så på penisvæv, indeholder gode fund. man definerede pde 3 og pde 5, og man mente, at pde 5 var den vig- tigste. der blev udført farmakokinetiske undersøgelser på raske mennesker, men de kliniske forsøg involverede kun 12 patienter. dernæst anvendte man testmetoden rigiscan, hvor to ringe presses omkring penis. i en sådan situa- tion kan det være svært at bevare en erektion, og patienten sættes i en meget unaturlig situation. testmetoden anvendes ikke længere. boolells artikel vi- ser ikke, at 10 mg viagra ville virke som et klinisk produkt. goldsteins abstract fra 1997 kommer fra en præsentation, og den er således ikke en udgivet artikel. det er forskning, som er blevet peer reviewed, men hvor data ikke er gennemgået. man så på 400 patienter, som fik tildelt forskel- lige doser på 5, 25, 50 eller 100 mg sildenafil. disse patienter blev sammenlig- net med placebo. man ved ikke ret meget om patienterne, herunder deres ud- gangspunkt. dette er kritisk, da man ikke kan måle en udvikling, når man ik- ke kender patientens udgangspunkt. man kan ikke udlede, om patienten kan 99 opnå og bevare en erektion længe nok til at kunne trænge ind i sin partner. undersøgelsen fortæller derfor ikke ret meget. man kan heller ikke udlede af undersøgelsen, at 5 mg ”viagra” ville have en klinisk effekt. foreholdt, at der deltog omkring 400 patienter i goldsteins undersøgelse fra 1997, forklarede vidnet, at der til sammenligning deltog mere end 800 patienter i goldsteins undersøgelse fra
  23. han er enig med goldsteins synspunkter i erklæringen fra
  24. august
  25. man kan ikke sammenligne goldsteins artikel fra 1998 og goldsteins abstract fra
  26. artiklen fra 1998 er en meget detaljeret artikel indeholdende omfat- tende studier, robuste data, bivirkninger m.m. både goldsteins abstract fra 1997 og 1998 artiklen viser dog, at 50 mg er den bedste dosis. goldstein 1998 viser de almindelige bivirkninger ved både 50 og 100 mg, og disse svarer til de bivirkninger, som man kendte til på prioritetstidspunktet. han mente dengang og også i dag, at der er en forbindelse mellem pde 5- hæmmere og bivirkningerne. hovedparten af bivirkningerne er vaskulære bi- virkninger såsom hovedpine, øget blodtilførsel og rødmen. effektiviteten og bivirkningerne hænger sammen på den måde, at produktet er mest effektivt, når bivirkningerne sætter ind. på prioritetstidspunktet fandtes produktet ”phentalomine”, som også skulle indtages oralt. det virkede dog på en helt anden måde end ”viagra” og ”cia- lis”. hans laboratorium har brugt 25 år på at studere forskellige dyremodeller for at forstå fysiologien ved erektion. de har bl.a. set på diabetes modeller og hy- pertension modeller, og deres forskning afspejler, at brug af dyremodeller ved stofudvikling ikke har megen validitet. dyrenes anatomi, fysiologi og meta- bolisme er ofte meget forskellige fra menneskers. dernæst var der kun dyre- modeller relateret til toksikologien, men ikke til effektiviteten. ved udvikling af lægemidler foretager man prækliniske undersøgelser. dette sker forud for fase 1 forsøg. ved de første undersøgelser på mennesker ser man på sikkerhed og tolerance. der er tale om et specielt terapeutisk område, hvor produktet kun virker ved seksuel stimulation, og hvor stoffets effektivi- tet og stoffets potens ikke er det samme. potens viser, hvor effektivt man kan hæmme enzymet. selektivitet viser, hvor effektivt man kan fokusere på det ene enzym pde 5, mens effektivitet viser, at mænd, som ikke tidligere kunne få en erektion, nu har en så forbedret erektion, at de kan gennemføre et sam- leje med deres partner. ved erektil dysfunktion kan man altså ikke sidestille stoffets potens med dets effektivitet. 100 efter fase 1 har man fået farmakokinetiske data. man har c-max og eventuelt andre sammenlignelige parametre. herefter indleder man fase 2, hvor man gerne vil se en tolerabel dosis, som også er effektiv. man vil derfor anvende en høj dosis i fase
  27. ved valget af dosis har det også betydning, hvordan stoffet absorberes og di- stribueres i blodet. han ville gerne vide, hvor høj koncentrationen er i den glatte muskel i penis, men det er ikke muligt. man må derfor læne sig op ad blodkoncentrationen, som kan give dem et billede af, hvad de mener, der sker inde i penis. dernæst ser man på de fysiologiske data, som kan give dem en ide om, hvorvidt koncentrationen i blodet stemmer med den kliniske effekt. metabolismen har også indflydelse på valget af dosis. et produkt mod erektil dysfunktion kan virke helt fantastisk på patienten, men det vil ikke blive en succes, hvis det først virker efter 5 timer. i daugan ii beskrives en dosis i intervallet 0,5 mg - 800 mg for en gennemsnit- lig voksen patient, mens der ved tabletter eller kapsler beskrives en dosis i in- tervallet 0,2 mg – 400 mg. der gives efter hans opfattelse ingen vejledning for så vidt angår dosis i daugan ii. testen, som er beskrevet i daugan ii, er en in vitro-test, hvor man har udtaget aortaceller fra rotter. der er ikke foretaget kliniske undersøgelser i daugan ii. patentet beskriver stof a og b som de foretrukne, og man vidste, at ic50 for ”viagra” lå mellem 3 og 3,9, og det så derfor ud som om, at det lå i samme område som ”viagra”, men derudover vidste man intet. efter hans opfattelse ville det ikke være åbenbart at udvikle tadalafil som et medikament mod erek- til dysfunktion alene baseret på daugan ii. han er bekendt med patentkravene i stridspatentet. patentet viser, at opfin- derne har identificeret, at en dosis på 1-5 mg, som bliver indtaget på daglig basis, er effektivt mod erektil dysfunktion og alene medfører et minimum af bivirkninger. resultatet ville absolut overraske en dygtig kliniker. han ville ikke selv have forventet, at man kunne mindske bivirkningerne med denne dosisjustering. forslaget om en daglig dosis gav ingen mening på daværende tidspunkt, og ingen ville foreslå det. man var også bekymret for, at man ved dagligt indtag ville blive resistent overfor stoffet. som beskrevet i punkt 7.13 i hans erklæring fra januar 2018 er det korrekt, at han og de øvrige deltagere i eli lillys advisory board var enige om, at det ikke gav mening at teste en daglig dosis af tadalafil. de rådgav derfor imod dette, men eli lilly lyttede ik- ke. det har så vist sig, at han og de øvrige medlemmer af advisory board tog fejl. han ved ikke, hvem der traf beslutning om at teste en daglig dosis af ta- dalafil. 101 han var selv med til at udføre de kliniske forsøg, der mundede ud i eksempel 7 i stridspatentet. han var meget overrasket over resultatet. tabellen i pa- tentskriftet ”iief funktionsdomæne af erektion” bestod af 15 spørgsmål sva- rende til de spørgsmål, som enhver kliniker ville stille sine patienter. frem til omkring 2011 vidste man ikke, om en forbedring på 3,9 var tilstrækkelig, el- ler om man var nødt til at se en forbedring på 6,
  28. rosens artikel fra 2011 vi- ste, at det tillige afhænger af patientens udgangspunkt. opfindelsen i stridspatentets patentkrav var, at man havde fundet en dosis på 1-5 mg, som kunne indtages både ved behov og dagligt, hvor patienten be- varede en robust erektil respons, og hvor man samtidig kunne minimere bi- virkningerne. daugan ii taler om et molekyle og gav et ic 50, men det var alt. daugan ii for- tæller intet nyttigt om dosering, men oplyser et meget vidt spænd. samtidigt oplyser man, at det må være op til klinikeren at vurdere dosis afhængigt af en række omstændigheder. baseret på daugan ii alene ville en dygtig kliniker formentlig forsøge sig med halvdelen af dosis for ”viagra”, og dermed 50 mg. i fase 2 ville han fortsat forsøge sig med 50 mg og muligvis en højere dosis. i fase 2b ville han afhængig af resultaterne i fase 2a se på flere patienter med andre karakteristika. mænd, som lider af erektil dysfunktion af fysiske årsa- ger, skal muligvis have en højere dosis, end mænd hvor dysfunktion skyldes psykiske årsager. han ville formentlig også teste 25 mg i fase 2b, men han ville ikke have testet 5 mg. det ville ikke give mening at teste en lavere dosis, når man vidste, at ”viagra” ikke virkede på 30 % af patienterne. han er ikke enig i cohens synspunkt om, at kliniske undersøgelser er rutine- undersøgelser. resultaterne fra fase 1 er afgørende for, hvad man skal foreta- ge sig i fase 2, og man kan ikke lave flere faser på én gang. i 1999 var det ikke sædvanligt at anvende computermodeller i forhold til erek- til dysfunktion, da der er mange variabler i forhold til patienten. han udskriver ”cialis” i daglig dosis til omkring 50 % af sine patienter. de øvrige patienter får ”cialis” efter behov. hans praksis er dog særlig på den måde, at hans patienter ofte er blevet henvist fra egen læge, og de er dermed sværere at behandle. mange af hans patienter foretrækker en daglig dosis, for- di den har mindre bivirkninger og giver patienten mulighed for spontanitet i forhold til sex. 102 i dag ved man, at den lave daglige dosis er effektiv, men i 1999 vurderede man, at det ikke ville være favorabelt bl.a. på grund af høje udgifter og øgede bivirkninger. i 1999 var der mange biologiske ubekendte ting. ved indtag af ”viagra” har man maksimal respons en time senere, og det er herefter effektivt i ca. 4-8 timer. hvis man tager en 100 mg tablet, har man ca. en koncentration på 25 % efter 8 timer. en tablet på 50 mg er også effektiv, men ikke så effektiv som en tablet på 100 mg. det afhænger dog også af, hvor- dan man definerer effektivitet. varigheden afhænger af mange ting. en af grundene til, at mange patienter vælger 100 mg, er, at de ved, at tidsvinduet i forhold til sex er smalt. med en halveringstid på 4 timer, er ”viagra” således ude af kroppen dagen efter. han hørte først om tadalafil, da han blev involveret i eli lillys udviklingspro- gram. han mener ikke, at tadalafil var offentlig kendt. dem, der kendte til det, var underlagt tavshedspligt. en lav ic 50 peger potentielt på et mere potent stof og dermed en lavere do- sis, men det skal testes, og det afhænger af en række variabler. en lav proteinbinding peger potentielt på en lavere dosis, men det afhænger også af en række andre variabler. ”viagra” blev godkendt med en startdosis på 50 mg.” gerald b. brock har vedstået sin erklæring af
  29. november 2018 samt forklaringen gengivet i kendelsen af
  30. juni 2018, dog har han tre korrektioner til sidstnævnte. den første korrektion angår afsnittet, som begynder med “det kan være svært at se på informationerne i dag…”, hvor cross-talk defineres som “even though you are tar- geting one particular second messenger, it will have impact in other physiological bets”, men dette burde retteligt være “even though you are targeting one particular second messenger, it will have impact in other physiological targets”. den anden rettelse angår afsnittet om goldsteins abstract fra 1997 og artiklen fra
  31. det angives fejlagtigt, at abstract og artikel viser, at 50 mg er den bedste do- 103 sis. han har både i sine eksperterklæringer og under vidneforklaringen fastholdt, at 100 mg er den bedste dosis. det må bero på en fejl, at det i gengivelsen er anført, at 50 mg er den bedste dosis. der burde have stået 100 mg. den sidste korrektion angår afsnittet, som begynder med ”han var selv med til at udføre de kliniske forsøg…”. det er korrekt, at iief (international index of erectile function) består af 15 spørgsmål, men spørgsmålene er opdelt i underkategorier. det er kun 6 spørgsmål, der angår området for erektil dysfunktion, nemlig spørgs- målene 1-5 og spørgsmål
  32. det var derfor alene disse 6 spørgsmål, som patien- terne med erektil dysfunktion blev anmodet om at besvare. han har endvidere supplerende forklaret blandt andet, at han anser fagmanden for at være en gruppe af fagpersoner. gruppen vil ændre sammensætning i den periode, hvor man udvikler et lægemiddel. indledningsvis vil teamet bestå af en dygtig toksikolog, en formulator og en kemiker. nøglepersonen på teamet vil dog være klinikeren, som skal drive forsøget fremad. i modsætning til mange andre områder inden for lægevidenskaben, hvor man objektivt kan måle virkningen af stoffet og dermed vurdere effektivitet, f.eks. hvis man skulle udvikle et nyt læge- middel til forhøjet blodtryk, så var dette ikke muligt indenfor erektil dysfunktion på prioritetstidspunktet. de var ikke i besiddelse af redskaber, der var særligt eg- nede til at vurdere effektiviteten af stoffet. man benyttede sig af iief, men man vidste ikke, hvad der skulle til, for at der var tale om en klinisk relevant effekt for patienten. vigtigst er dog, at man ikke havde kendskab til, hvor stor indflydelse på effektiviteten de enkelte bivirkninger kunne have. hvis en patients blodtryk falder en smule, vil det ikke påvirke effektiviteten af stoffet, idet patienten højst sandsynligt ikke vil kunne mærke dette. såfremt bivirkningerne i stedet er f.eks. 104 rødmen og perspiration, kan det have en ødelæggende effekt på effektiviteten af stoffet. patienten kan frygte, at han er ved at få et hjerteanfald grundet lægemid- let, og bekymringen vil medføre, at erektion ikke opnås. betydningen af de enkel- te bivirkningers indflydelse på stoffets effektivitet er en indsigt, som klinikeren kan tilføre teamet, og som er af altafgørende betydning indenfor et område som erektil dysfunktion. han har været involveret i udvikling af lægemidler i 25 år. han ser i gennemsnit 1.000-1.500 nye patienter om året med erektil dysfunktion. tadalafil fokuserer på et ”second-messenger” molekyle, cgmp. i et vist omfang kan det måles, hvor potent dette stof er, men det er ikke muligt at klarlægge de biologiske effekter, som forhøjelse af cgmp vil have på en variation af andre bio- logiske ”pathways”. cross-talk er et eksempel på dette. det var velkendt på prio- ritetsdatoen, at hvis man højnede niveauet af cgmp, ville det påvirke niveauet for andre ”second-messenger” molekyler som camp. i 1999 havde man omfattende erfaring med sildenafil, idet viagra havde været på markedet i omkring 1 år. de vidste, at det var en pde5-inhibitor, at sildenafil hav- de omkring 10 % cross-over, men man havde også kendskab til, at det ingen effekt havde på omkring 30 % af patienterne. der var også en del af patienterne, som op- hørte med behandlingen med sildenafil grundet bivirkningerne. den ledende publikation på området var goldsteins artikel fra 1998, der blev of- fentliggjort i new england journal of medicine. artiklen er i overensstemmelse med hans egne kliniske erfaringer med viagra. 105 der er væsentlig forskel på et videnskabeligt abstract og en artikel, som offentlig- gøres i et tidsskrift. goldsteins abstract fra 1997 er en præsentation. det er forsk- ning, som er blevet peer-reviewed, men hvor data ikke er gennemgået. det er i modsætning til en artikel, hvor det samlede forskningsarbejde indsendes til tids- skriftet, og hvor der herefter foretages en undersøgelse af den pågældende forsk- ning, herunder data, vurderinger osv. det er begrænset, hvad en fagmand kan udlede på baggrund af et abstract. der er tale om et resumé på en side, der indeholder meget få data. tabellen er det cen- trale i præsentationen. det indeholder data for patienter, som blev tildelt forskel- lige doser af sildenafil, enten 5, 25, 50 eller 100 mg sildenafil. disse patienter blev sammenlignet med placebo. vurderingen skete i forhold til iief spørgsmål 3, der omhandler, hvorvidt patienten opnåede erektion, samt spørgsmål 4, om patienten kunne bevare erektion tilpas længe til at gennemføre samleje. det kan udledes, at en stigning i dosis medførte en stigning i effektivitet. han vil sætte spørgsmåls- tegn ved, hvorvidt 5 mg er forskellig fra placebo ud fra et klinisk perspektiv. han er enig med goldsteins synspunkter i erklæringen fra
  33. august
  34. boolells artikel om sildenafil fra 1996 illustrerer, at lægemiddeludvikling er en pro- ces. artiklen angår patienter, der ikke havde organiske sygdomme, men som hav- de erektil dysfunktion og blev udsat for stoffet. de så på 10, 25 og 50 mg sildena- fil. de anvendte testmetoden rigiscan og påviste, at der var en forskel sammen- lignet med placebo. senere i udviklingsprocessen så man bort fra dosis på 10 mg og fokuserede på videreudvikling af lægemidlet med 25, 50 og 100 mg af aktivstof- 106 fet. artiklen illustrerer, at det er vanskeligt tidligt i udviklingen af et lægemiddel at vurdere, hvilken dosis der skal anvendes. på baggrund af goldsteins artikel fra 1998, som stemmer overens med hans klini- ske erfaring på prioritetsdatoen, var det klart, at bivirkningerne ved sildenafil ik- ke var skadelige eller farlige men mere en gene for patienterne. samtidig var det klart, at en dosis på 100 mg for de fleste patienter var betydeligt mere effektiv end en dosis på 50 mg. de fleste patienter ville acceptere de pågældende bivirkninger, når det muliggjorde, at de kunne have et intimt forhold til deres partner. en mand, der lider af erektil dysfunktion, er ofte depressiv og frustreret. hvis han får en do- sis viagra, som ikke er effektiv, kan det have en negativ psykologisk effekt på man- den og dermed resultere i endnu en hindring i at opnå en funktionel erektion. det vil klinikeren forsøge at undgå. klinikeren vil derfor udskrive en dosis, som med sikkerhed vil resultere i en funktionel erektion for patienten. såfremt patienten får hovedpine, rødmen, forstoppelse og lignende, vil klinikeren forsøge at nedjustere dosis. dette vil ikke have samme negative psykiske effekt på patienten, da han har kendskab til, at behandlingen er effektiv. bivirkningerne for sildenafil var på prioritetsdatoen velkendte. man havde endvi- dere kendskab til, at der var en nitroglycerin interaktion, hvorfor der var en abso- lut kontraindikation for indtagelse af stoffet, såfremt man modtog medicin inde- holdende nitroglycerin. de typiske bivirkninger ved sildenafil var hovedpine, forstoppelse, rødmen og synsforstyrrelser i farvespektret blå/grøn. ved sildenafil skyldtes en del af bivirk- ningerne hæmning af andre pde enzymer, f.eks. pde 6, hvilket resulterede i syns- 107 forstyrrelserne eller rødmen, der også skyldtes hæmning af pde
  35. på prioritets- tidspunktet anså man bivirkningerne ved at inhibere pde 5 enzymet som en ibo- ende del af løsningen på øget blodtilstrømning til penis. effekten af stoffet og bi- virkningerne hang uløseligt sammen. man havde ikke på daværende tidspunkt kendskab til eller kunne forestille sig, at det var muligt målrettet at påvirke et pde 5 enzym, uden at det tillige påvirkede de resterende pde enzymer. på prioritetstidsdatoen havde man kendskab til pde 1-6, men havde en forvent- ning om, at der var yderligere pde enzymer. det er efterfølgende blevet klarlagt, at der er 11 pde enzymer. på prioritetsdatoen var der flere igangværende udviklingsprojekter vedrørende forskellige typer af lægemidler til behandling af erektil dysfunktion. der var grup- per af forskningsprojekter, som fokuserede på at hæmme pde 5 enzymet, mens andre studier forskede i lægemidler, der kunne forøge produktionen af cgmp. man havde ikke kendskab til, hvilken forskningsretning der ville blive succesfuld. dyremodeller indenfor forskning af erektil dysfunktion havde ikke dengang – og har fortsat ikke – den store validitet. stoffet har kun effekt, såfremt man er seksu- elt stimuleret. det er muligt for eksempel at stimulere nerverne på forsøgsdyret, men det er en meget kunstig måde at teste lægemidlet på. det er et vigtigt faktum, at hvis patienten ikke er seksuelt stimuleret, produceres der ikke cgmp. indtagelse af et stof, der har til formål at nedbryde pde 5, vil derfor ikke have nogen effekt. fase 1 forsøg, der er forsøg på raske individer uden erek- 108 til dysfunktion, vil derfor ikke signalere, hvorvidt stoffet har en effekt. det er først muligt at vurdere, hvorvidt stoffet har en effekt, når man har en patient med erektil dysfunktion, som er seksuelt stimuleret, ligesom det er nødvendigt at have en me- tode til at måle, hvorvidt patienten får en forbedret erektion. dette er ikke muligt med en pde 5-inhibitor ved fase 1 forsøg. ved udviklingen af tadalafil havde man kendskab til viagra. herfra vidste man, at 75 % af patienterne foretrak en dosis på 100 mg. man ville i tillæg hertil have de farmakokinetiske data fra fase 1 forsøget. på baggrund heraf ville man foretage et kvalificeret gæt på den bedste dosis på baggrund af data for cmax og de far- makokinetiske data. herefter vil de udvalgte doser blive testet. daugan ii oplyser fagmanden om ic50 og ec50 for compound a og compound. b. der angives en dosis i intervallet 0,5 mg - 800 mg for en gennemsnitlig voksen patient, mens der ved tabletter eller kapsler beskrives en dosis i intervallet 0,2 mg – 400 mg. i patentet omtales tabletter eller kapsler med en dosis på 50 mg. han har fået oplyst, at compound a er tadalafil. hvis han havde valgt at videre- udvikle compound a på prioritetsdatoen, ville han have kendskab til, at stoffet er næsten dobbelt så potent som sildenafil, ligesom det fremgår, at de i daugan ii fo- reslår en dosis på 50 mg. det indikerer, at de finder, at 50 mg er den korrekte do- sis af aktivstoffet og derfor den dosis, som han ville anbefale i forbindelse med vi- dereudvikling af stoffet. der er begrænsede data i daugan ii, da de er baseret på in vitro test på rotteaorta. når man udfører et forsøg på en rotteaorta, er det muligt at måle ic50 og dermed 109 stoffets potens, men dette kan ikke sidestilles med stoffets effektivitet i mennesker. der er er ikke foretaget kliniske undersøgelser på mennesker i daugan ii. på pri- oritetsdatoen ville man kunne udlede, at der var tale om en potent pde- inhibitor, men potens og effektivitet af et stof er to meget forskellige aspekter. for at et stof kan anses for effektivt, skal man kende til, hvordan det tolereres, fordeles og me- taboliseres, ligesom man skal kende tidsperioden, inden effekten indtræder, varig- heden af stoffet i kroppen, samt bivirkninger. der er derfor mange variabler, der skal tages hensyn til, for at et potent stof tillige kan siges at være effektivt. daugan ii fortæller intet herom. det ville efter hans opfattelse ikke være nærliggende at udvikle tadalafil i dosis på 5 mg som et lægemiddel mod erektil dysfunktion baseret på daugan ii alene eller i kombination med den viden, man havde på prioritetstidspunktet om viagra. han er bekendt med patentkravene i stridspatentet. patentet anfører, at det med en dosis på 1-5 mg er muligt for patienten at bevare effekten, samtidig med at bi- virkninger er minimale. det er dette, der er opfindelsen. det er en ændring fra ud- gangspunktet om, at bivirkninger og effekt hænger uløseligt sammen. resultatet ville absolut overraske en dygtig kliniker. han havde ikke selv forventet dette re- sultat og blev dengang meget overrasket. forslaget om en daglig dosis var også overraskende. på daværende tidspunkt var han en del af eli lillys advisory board. samtlige medlemmer af advisory board var enige om, at det ikke gav mening at teste en daglig dosis af tadalafil. patienter- ne havde gennemsnitligt sex en gang om ugen, så hvorfor skulle de være interes- serede i at indtage en dosis dagligt. derudover ville man udsætte patienterne for 110 bivirkninger på daglig basis, der var risiko for, at patienterne ville blive resistente overfor stoffet, ligesom det omkostningsmæssigt ville blive meget dyrt at udvikle. han var den ledende forsker på de kliniske forsøg, der mundede ud i eksempel 7 i stridspatentet. patienterne, der var en gruppe af mænd med erektil dysfunktion, blev tildelt doser fra 2-25 mg on demand, og dataene herfor blev sammenlignet med dataene for placebo. det mest overraskende ved forsøget var, at på iief spørgsmål 3 (afsnit 81) svarede 17.5 % i placebogruppen ”næsten altid eller altid”, mens procentsatsen var dobbelt så stor ved patienter, der var blevet tildelt 2 mg tadalafil (38,1 %), 48,8 % i gruppen med 5 mg og så fremdeles. ved iief spørgsmål 4 (afsnit 82) svarede 10 % i placebogruppen ”næsten altid eller altid”, 19,5 % i grup- pen med 2 mg, 32,6 % i gruppen med 5 mg osv. det er hans opfattelse, at eksempel 7 viser, at tadalafil havde en effekt ved doser- ne 2 og 5 mg. det er klinisk betydningsfulde tal, selvom det kan diskuteres, om tallene er statistisk betydningsfulde. tabellen ”iief erectile function domain (change from baseline)” i stridspatentet omhandler effektiviteten af stoffet og er baseret på svar på iief spørgeskemaets spørgsmål 1-5 og spørgsmål 15, herunder blandt andet spørgsmål 3 om evnen til at opnå erektion og spørgsmål 4 om evnen til at bibeholde erektion. spørgsmålene gik på on demand brug af stoffet. efter hans opfattelse viser tabellen, at 50 mg er den mest effektive dosis, selvom der er en standardafvigelse. tallene er ikke præ- cise angivelser, så det er også muligt, at den optimale dosis for effektivitet er mel- 111 lem 25-50 mg eller mellem 50-100 mg, men det er klart, at den største effektivitet er et sted i intervallet 25-100 mg. den efterfølgende tabel ”treatment-emergent adverse event (%)” viser bivirknin- ger i forhold til placebo. det fremgår heraf, at for doserne 2 og 5 mg er hyppighe- den af bivirkningerne meget lig dataene for placebo. i modsætning hertil var ef- fektiviteten for 2 og 5 mg betydningsfuld i forhold til placebo. det illustreres af tabellen, at bivirkningerne som udgangspunkt stiger i takt med en forøgelse af dosis af tadalafil. det er dog kun det overordnede udgangspunkt, idet der for rhinitis og øjenbetændelse ikke umiddelbart er en sammenhæng mel- lem størrelse af dosis og andelen af patienter, der oplevede den pågældende bi- virkning. det er vigtigt at være opmærksom på, at enkelte af generne også er hyp- pigt forekommende i placebogruppen, for eksempel hovedpine. 10 % af testperso- nerne i placebogruppen angav hovedpine som et symptom. tallene for forsøgs- personerne i grupperne, der modtog henholdsvis 2 og 5 mg tadalafil, ses ikke at variere afgørende fra resultaterne for placebogruppen. det er korrekt, at der er en stigning i antallet af forsøgspersoner, der oplevede hovedpine ved indtag af 100 mg tadalafil, idet 46 % angav at have hovedpine. opfindelsen ifølge stridspatentet er derfor, at man havde fundet en dosis på 2-5 mg, hvor patienten bevarede en god effektivitet, og hvor man samtidig havde et minimum af bivirkninger. såfremt han kun havde været i besiddelse af dataene for 25, 50 og 100 mg, var det ikke sikkert, at han ville have anmodet om yderligere forsøg med tadalafil ved la- 112 vere dosis. faktum er, at man var i besiddelse af et lægemiddel, der var effektivt og ufarligt. der ville samtidig være et stort ønske fra medicinalvirksomheden om at få medikamentet på markedet, således at konkurrenterne ikke kom dem i forkø- bet. der er således et profithensyn, ligesom markedskræfterne har indflydelse på processen. det, der faktisk skete, var dog, at dosis på både 2, 5 og 10 mg blev te- stet. da medicinalvirksomheden efterfølgende markedsførte produktet, var det med en anbefaling på 20 mg tadalafil, som man vurderede, var den optimale do- sis. han er ikke enig i professor ulf simonsens erklæring. han forstår ikke synspunktet i afsnit 4 om, at man kan fastlægge det terapeutiske vindue på baggrund af den prækliniske fase. på tidspunktet for de prækliniske forsøg er der ingen data om effektivitet, og han er derfor uforstående overfor, at fagmanden skulle være i stand til at fastlægge det terapeutiske vindue. fase 1 studiet angår raske forsøgspersoner, der ikke har erektil dysfunktion. der er heller ikke seksuel stimulation i forbindelse med fase 1 forsøget. det er derfor ikke muligt at få data vedrørende stoffets effektivitet. formålet med fase 2a forsøg er at få data, der indikerer, at stoffet er effektivt. det er første gang, stoffet testes på patienter, der har erektil dysfunktion. det er et alt- afgørende stadie i forsøget. han har ikke kendskab til fase 2a forsøg, der anvender så stor en testgruppe som anført i ulf simonsens erklæring. 113 i fase 2a ville forskerne have en rimelig forventning om, at stoffet ville være effek- tivt med en dosis på 50 mg, dels på baggrund af erfaringerne fra de prækliniske forsøg og dels på basis af viden fra daugan ii. i fase 2b, hvor forskerne var i besid- delse af dataene for 2a, og såfremt 50 mg viste sig at være effektivt, ville han teste doserne 25 mg og 50 mg. det var ikke åbenbart, at man ville få succes med en do- sis på 1-5 mg, der var en tiendedel af startdosis på 50 mg. han er enig med konklusionen i annamaria giraldis erklæring. der var 30 % af patienterne, som ikke havde den ønskede effekt af sildenafil. det ville derfor være et naturligt ønske i forbindelse med udvikling af et nyt medika- ment til behandling af erektil dysfunktion at finde et lægemiddel, der kunne om- fatte den gruppe af patienter, der ikke hidtil kunne behandles. stofferne sildenafil og tadalafil er forskellige, hvilket betyder, at patienter, der ingen effekt har af sil- denafil, kan have effekt af tadalafil og omvendt. annamaria giraldi har tidligere afgivet forklaring i sø- og handelsretten i forbud- ssagen mellem eli lilly og sandoz. af forklaringen gengivet i kendelse af
  36. juni 2018 fremgår: ”annamaria giraldi har forklaret blandt andet, at hun kan vedstå sine afgiv- ne erklæringer under sagen. hun blev uddannet som læge på københavns universitet i
  37. hun har skrevet en ph.d.-afhandling., der handler om em- net glatte muskelceller i penis, og hvordan glatte muskelceller kommunikerer med hinanden. i den forbindelse var hun i usa på et specialiseret laboratori- um. efterfølgende arbejdede hun på universitetet med rejsningsproblematik- ker. herefter startede hun på en speciallægeuddannelse i klinisk farmakolo- gi, hvor hun efter 3 år skippede den kliniske del, og i stedet blev hun uddan- net som psykiater. hun har sidenhen arbejdet på sexologisk klinik, hvor hun siden 2011 har været overlæge. siden 2014 har hun været professor i klinisk sexologi ved københavns universitet. hun har arbejdet med forskning både 114 på mænd med rejsningsproblemer og på kvinders seksualitet. det er basal forskning med dyrestudier, laboratoriestudier og klinisk forskning. hun har ikke været ansat af eli lilly, men hun har deltaget som primary in- vestigator i danmark med afprøvning af tadalfil for kvinder. dernæst har hun siddet i advisory board og har undervist for eli lilly. omkring 2-3 % af hen- des indkomst hidrører fra medicinalvirksomheder. hun har aldrig været di- rekte ansat i en medicinalvirksomhed, men alene udført konsulentarbejde. den relevante fagmand består efter hendes opfattelse af en gruppe af specia- lister med farmakologisk viden, specialister med klinisk farmakokinetisk vi- den og klinikere inden for specialet, som typisk vil være urologer. hun me- ner, at urologen skal være den toneangivende fagmand, fordi det er et speci- elt præparat. man havde ikke megen viden om det, og det var en helt ny må- de at tænke på. på prioritetstidspunktet den
  38. april 1999 fandtes der injektionsbehandling af rejsningsproblemer. herefter kom ”viagra” (sildenafil), som blev givet ved behov. det helt store var, at man kunne indtage det som en tablet. tadalafil virker basalt set på samme måde som sildenafil, idet de begge tilhø- rer gruppen af phosphodiesterase 5 – hæmmere. ved seksuel stimulation dan- nes c-gmp, som giver rejsningen. denne c-gmp bliver nedbrudt af en phosp- hodiesterase. dette forhindrer man med tadalafil og sildenafil, der hæmmer nedbrydningen af det stof, der giver rejsningen. ”viagra” blev givet on de- mand. hovedartiklen om ”viagra” på prioritetstidspunktet var den store artikel fra dr. irwin goldstein fra
  39. artiklen viser, at man har lavet et studie, hvor man behandler med hhv. 25, 50 og 100 mg sildenafil og sammenligner med placebo. man har lavet en selekteret gruppe af mænd, som nogenlunde ligner den gruppe af patienter, som man ser ude i den kliniske hverdag, men allige- vel ikke helt, da man har fravalgt mænd med bl.a. svær sukkersyge, mavesår og misbrugsproblemer. studiet viser, at der er en effekt af præparatet med 25 mg, en bedre effekt med 50 mg og en endnu bedre effekt med 100 mg. det ty- der på, at jo højere dosis, jo bedre effekt. studier, hvor mændene selv må væl- ge, viser, at 74 % af mændene er gået over til 100 mg. hovedkonklusionen er altså, at mændene vil op i dosis, når de selv må vælge. den anbefalede dosis var 50 mg, men den kliniske virkelighed lignede meget goldsteins studie, og langt de fleste klinikere begyndte med 100 mg. patien- terne i klinikken var endvidere sværere at behandle end dem i studierne, da 115 man havde taget de mænd ud, som var sværest at behandle. i dag starter hun også selv ud med den højeste dosis og vurderer derfra. goldsteins abstract fra 1997 er ikke en ordentlig reference. den indeholder et minimum af information og evidens, hvilket generelt er tilfældet for abstra- cts. et abstract indeholder ikke alle data, og det undergår ikke en kritisk eva- luering. man har foretaget forsøg med hhv. 5, 25, 50 og 100 mg sildenafil. stu- diet viser, at der er en effekt på alle doser sammenlignet med placebo. efter hendes opfattelse er der alene tale om en statistisk forskel, når man sammen- ligner placebo og 5 mg. en stigning fra 2,0 til 2,69 er ikke klinisk relevant, da den ikke giver manden en meget bedre rejsning. man skal op omkring 3 eller 4, før det er klinisk relevant. studiet indeholder heller ikke nogen baseline. man skal ved rejsning opnå alt eller intet – man skal således blive hård, ellers kan det være lige meget. evidensen ligger i goldsteins artikel fra
  40. hun er enig i de synspunkter, som goldstein giver udtryk for i hans erklæ- ring fra august
  41. bolells artikel fra 1996 er et pilotstudie, som omfatter 12 mænd, men hvor man kun har lavet data på 10 af de 12 mænd. man laver et pilotstudie for at se, om det overhovedet har gang på jord. studiet kan ikke bruges til meget andet. man har derudover kun medtaget mænd uden fysiske rejsningsproblemer, men som på grund af psykiske problemer ikke kunne få rejsning. resultater- ne viser ikke meget om kvaliteten af mændenes rejsning men kun noget om, hvor længe rejsningen varer. man kan ikke ud fra denne artikel slutte, hvil- ken dosisstørrelse man skal gå videre med. der er ikke noget i daugan ii, der peger på, at stof a er bedre end stof b eller omvendt. det ene stof er ikke fremhævet frem for det andet. stof a er tadala- fil, men daugan ii giver ikke noget dosisforslag. den anviser et meget bredt spænd og viser, at de har lavet en pille på 50 mg. den viser dog ikke noget om effektiviteten ved behandling af erektil dysfunktion. ic 50 er en standardiseret metode, som man anvender, når man vil sammen- ligne lægemidler. ic 50 data siger noget om, hvilken koncentration der hæm- mer pde 5 til 50 % af det maksimale. forsøget er udført ved, at man har taget glatte muskelceller fra hovedpulsåren fra en rotte. forsøgene er udført i en petriskål. der er ingen forsøg i daugan ii på levende organismer. man ved altså kun, hvordan det virker på rotteceller. man har ikke prøvet effekten. ic 50 værdien siger i sig selv ikke ret meget. det siger ikke noget om effektivite- ten, men kun noget om, hvor meget man skal give af stoffet. man skal måle, om det kan hæmme. hvis man har en ic50 på 2 kontra en ic 50 på 3, skal der 116 mindre stof til for at få en hæmning. ic50 er ikke interessant, da den kun si- ger noget om mekanismen. hun ville ikke som daugan skrive, at tadalafil var anvendelig til behandling af erektil dysfunktion. hun ville graduere det og skrive, at det var en poten- tiel kandidat. potens betegnes således, at hvis man kun skal give en lille dosis af et læge- middel for at nå en lav ic50, er lægemidlet mere potent. potens siger ikke no- get om, hvor høj en effekt man kan nå. forskellen på potens og effektivitet er altså, at potens fortæller, hvor meget man skal give, og effektivitet fortæller, hvilken effekt man kan opnå. to produkter med forskellige ic50 kan være li- ge effektive. det er svært at sammenligne ic50 på væv taget forskellige steder på kroppen på forskellige dyr, og spørgsmålet er, om man overhovedet kan sammenligne dem. glatmuskulatur i aorta er ikke det samme som glatmusku- laturen i penis. hvis man sammenligner, er det ikke et stort step fra 2 til 2,
  42. målingerne på ”viagra” er lavet på human penisvæv, og de kan derfor ikke sammenlignes. de fleste lægemidler testes på flere dyr for at se, om de er giftige. hele pro- blemet med at undersøge præparater til rejsningsproblemer er, at der ikke fandtes en dyremodel, som siger noget om effekten. for det første skal man have rejsningsproblemer, og dernæst skal man stimuleres seksuelt, og ende- lig skal man kunne måle rejsningen samtidigt. oversættelse fra dyreforsøg er således meget svær, da man kun kan sige, om det virker på mekanismen, men ikke om det har en klinisk effekt. hvis man herefter går videre med kliniske forsøg til fase 1, skal man finde ud af, hvad sikkerheden er i stoffet. man vil undersøge eventuelle bivirkninger, og hvordan stoffet opfører sig, når det kommer ind i kroppen. man laver for- søget på en mindre gruppe af raske mænd eller i hvert fald en overvægt af mænd. man giver dem forskellige doser og observerer bivirkninger, tager blodprøver, og ser hvad der sker med stoffet i kroppen. sådanne forsøg giver ikke oplysninger om den kliniske effekt for netop dette stof, da der både er tale om mænd uden rejsningsproblemer, og da stoffet kræver seksuel stimu- lation. man forsøger derimod at finde frem til den maksimale dosis for at se, hvor langt man kan gå op i dosis. man opnår farmakokinetiske data i fase 1 forsøg, herunder cmax, tmax, halveringstiden og aoc. man ville ikke se på ic50, da man ikke kan se det i 12 raske mænd. man måler dog selve plasma- koncentrationen, og man ville nok også kunne regne proteinbindingen ud, men det sidste er hun ikke sikker på. hun er i det væsentlig enige med cohen 117 i, hvilke oplysninger man opnår i et fase 1 forsøg. et skilled team ville i 1999 have nogle af disse data efter fase 1 forsøg. fase 2 forsøg tilrettelægges på grundlag af resultaterne i fase
  43. i fase 2 skal man finde den dosis, der virker. i fase 2a afprøver man en dosis på en lille gruppe personer. formålet med dette er at se, om det virker. man skal lave en vurdering af stoffet med den viden, som man har. balancen med et stof som dette er at opnå en effekt med tålelige bivirkninger. på prioritetstidspunktet havde man kun en smule viden fra sildenafil. man skulle have et stof, der var mindst ligeså godt som ”viagra”. hun ville i fase 2a tage 50 mg videre. i fase 2b er det klassisk at anvende den halve dosis og den dobbelte dosis. fagmanden ville i fase 2 a og 2 b søge inspiration i ”via- gra”. de hyppigste bivirkninger var hovedpine, rødmen og sure opstød, som alle er relateret til de glatte muskelceller. de er alle relateret til pde effekt. hun mener ikke, at den relevante fagmand på prioritetstidspunktet ville for- vente, at en dosis på op til maksimum 5 mg pr. dag kunne have effekt ved be- handling af erektil dysfunktion samtidig med, at man kun oplevede minima-

🔗 Til officiel kilde

AI-forklaring ud fra den officielle lovtekst. Vejledende, erstatter ikke juridisk rådgivning.